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KR20190062444A - 날트렉손의 분리 및 정제 방법 - Google Patents

날트렉손의 분리 및 정제 방법 Download PDF

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KR20190062444A
KR20190062444A KR1020197010869A KR20197010869A KR20190062444A KR 20190062444 A KR20190062444 A KR 20190062444A KR 1020197010869 A KR1020197010869 A KR 1020197010869A KR 20197010869 A KR20197010869 A KR 20197010869A KR 20190062444 A KR20190062444 A KR 20190062444A
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South Korea
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naltrexone
mixture
methyl ether
base
cyclopentyl methyl
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미로슬라브 카발라
두산 반다크
미로슬라브 팔리크
잔 가스파르
리차드 헤르체크
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사네카 파마슈티컬스 에이.에스.
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Abstract

본 발명은 농축된 반응 혼합물로부터 증발에 의해 및/또는 다른 유기 또는 무기 물질의 존재 하에 날트렉손을 함유하는 혼합물로부터 분쇄에 의해 및/또는 사이클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 선택적으로 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 유기 용매의 혼합물로부터의 추출 및 결정화에 의해 날트렉손 염기의 정제를 위한 방법을 기술한다. 이 방법에 의해 고품질의 날트렉손이 수득되고 비경구 제형으로 사용될 수 있다.

Description

날트렉손의 분리 및 정제 방법
본 발명은 약학 제조 분야의 것이다. 이는 오피오이드 진통제 길항제로 사용되는 날트렉손의 제조 및 정제에 관한 것이다.
구조 (1)의 날트렉손 (naltrexone), 및 이의 염, 예컨대 날트렉손 염산염은 약물 중독이 있는 환자에서 심리적 의존의 감소에 특히 사용되는 활성 약학 성분 (API)이다.
Figure pct00001
날트렉손 (1)
날트렉손은 결정화 또는 침전에 의해 분리되거나 정제될 수 있다. 극성, 비극성, 양성자성과 비 양성자성 용매를 사용하는 여러 가지 정제 방법이 특허 문헌(아래 특허에 기술되어 있음)에 알려져 있다.
US3332950은 아세톤으로부터의 후속 재결정화하여 물로부터의 침전에 의한 날트렉손 염기의 제조를 기술한다. 제품의 순도 또는 함량에 대한 데이터는 보고되지 않는다.
US4141897은 날트렉손 합성을 기술한다. 날트렉손은 반응 혼합물로부터 염화 용매 (디클로로메탄 및 클로로포름)로 추출하여 후속 증발시켜 건조하여 수득된다. 증류 잔류물은 아세톤으로부터 결정화된다. 순도 또는 함량에 대한 보다 자세한 데이터는 보고되지 않는다.
WO2004/108084는 벤질 알코올, 디메틸포름아미드, 메탄올, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 헥산의 날트렉손의 용매화물 및 분말 X선, DSC 데이터, IR 스펙트럼으로 특징지어지는 적절한 용매에서 날트렉손 용액을 빠르게 또는 천천히 냉각함으로써 제조된 날트렉손 일수화물을 기술한다.
WO2004/108084에서는, 날트렉손의 일수화물 염기는 수용액의 급냉에 의해 제조된다. 이 일수화물은 분말 X선, DSC 데이터, 및 IR 분광법으로 특징지어진다. 순도 또는 함량은 특허에 보다 자세히 명시되어 있지 않다.
US2010021675는 분말 X선 기록으로 특징지어지는 무용매 형태의 날트렉손을 기술한다. "무용매"라는 용어에 의해 저자들은 수화물이나 용매화물 어느 것도 아닌 형태를 의미한다. 이 발명의 주제는 높은 HPLC 순도를 갖는 안정한 산물인 날트렉손의 물리적 형태이지만, 이는 보다 자세히 명시되어 있지 않다. 적어도 하나의 에스터기를 함유하는 용매 또는 그러한 용매의 혼합물에서 더 높은 온도에서 용해되는, 날트렉손을 함유하는 임의의 기질 (바람직하게는 적어도 80%의 날트렉손을 함유하는 혼합물로부터)로부터 이러한 형태를 제조하는 방법이 또한 기술된다. 저자들은 그들의 기술에서 에스터 화합물, 예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 부티레이트, 메틸 벤조에이트 등을 보고한다.
특허 RU2505542의 저자들은 반수화물 형태의 날트렉손 염기가 용해 필요 없이 대안적으로 날트렉손 반수화물의 가열 및 후속 여과에 의해, 특정 기간 동안 무수 날트렉손 염기 현탁액을 간단히 교반함으로써 높은 수율로 제조될 수 있음을 발견했다.
대부분의 경우, 수득된 날트렉손의 수율 및 순도는 보고되지 않는다.
특허 검색을 기반으로 하여, 비-오피오이드 기본 구조를 갖는 다양한 화합물의 추출 또는 결정화를 위해 사이클로펜틸 메틸 에테르를 사용하는 특허가 발견되었다 (WO2006/121106 - 피페리딘 고리를 갖는 인돌 유도체를 생산하기 위한 방법, JP2009-185187 - 알킬페놀-포름알데히드 공-응축된 수지를 제조하는 방법, JP2010-229042 - 라우로락탐을 생산하기 위한 방법, US2011/0257401 - 광학적으로 활성인 카복실산 생산을 위한 공정, US2011/0272681 - 발광 요소 물질 및 발광 요소, JP2010-195745 - γ-케토아세탈 화합물 및 피롤 유도체를 생산하기 위한 방법, JP2005-289836 - 이오 파미돌 a를 정제하기 위한 방법 JP2004-256434 - 2,5-디히드록시벤조산의 정제를 위한 방법).
날트렉손 (Naltrexone) 염기의 추출 및 결정화를 위해 에테르를 사용하지 않는 것이 문헌에 기술된다. 에테르 사용의 가능성을 조사하여, 우리는 날트렉손 염기가 낮은 용해성을 가지고, 이들 용매로부터의 결정화에 의해 잘 정제되지 않거나, 이의 수율이 낮다는 것을 발견했다. 놀랍게도, 날트렉손의 결정화를 위한 구조 2의 사이클로펜틸 메틸 에테르 (CPME)의 사용이 선행 기술을 극복하고 98% (HPLC) 이상의 고순도 및 함량을 갖는 백색 내지 밝은 베이지색 생성물의 수율을 초래한다는 것이 밝혀졌다. 이 특성은 또한 일반적으로 한 번의 결정화가 충분할 때, 중량으로 80% 미만의 순도를 갖는 날트렉손 염기의 재결정화에 이용될 수 있다; 더 높은 순도가 필요한 경우, 반복된 결정화가 사용될 수 있다. 장점은 날트렉손 염기가, 예를 들어 반응 혼합물로부터 생성물을 분리하는 데 사용될 수 있는 약간 상승된 온도 (희석된 용액) 또는 상승된 온도 (농축된 용액)에서 이미 사이클로펜틸 메틸 에테르에 좋은 용해도를 갖는다는 것이다. 날트렉손 염기가 주요 생성물 (유기 용매 이외)인 혼합물에서, 사이클로펜틸 메틸 에테르가 추출에 사용될 수 있으며, 이렇게 하여 수득된 추출물은 대안적으로 사이클로펜틸 메틸 에테르-물의 혼합물의 공비 증류로 물의 효과적인 제거 후, 추가 조정 없이 결정화에 직접 사용될 수 있다.
Figure pct00002
사이클로펜틸메틸에테르 (2) (CPME)
사이클로펜틸 메틸 에테르 자체는 환경을 위해 허용 가능한 새로운 산업 용매의 위치에 놓이게 하는 비교적 많은 장점을 가지고 있다(Watanabe, K., 유기 공정 연구 ＆ 개발, 2007, 11, 251-258). 사이클로펜틸 메틸 에테르는 공비적으로 쉽게 탈수될 수 있으며, 구조로 인해 (하이드로)퍼록사이드의 형성이 억제되고, 산성뿐만 아니라 염기성 조건에서도 비교적 안정하며, 적은 증발 에너지 및 좁은 폭발성 범위를 갖는다. 이러한 모든 특성은 산업적 이용에 적합하다.
결정화는 간단한 장치에서, 또한 대용량 및 고수율로 (80% 이상) 정상적으로 수행될 수 있다. 적은 수분 함량을 가진 (1% 미만) 생성물이 이렇게 하여 수득되고, 용액이 결정화 전에 공비적으로 탈수된다면, 날트렉손 염기 내의 수분 함량은 0.1% 이하로 감소할 수 있다.
이렇게 하여 수득된 날트렉손 염기는 제형(dosage form), 바람직하게는 패치와 같은 비경구 제형으로 사용된다. 이렇게 하여 수득된 날트렉손 염기는 제형으로 사용되는 적절한 염의 제조에 사용된다.
본 발명은 특허 청구범위에서 정의된다.
용어 정의
분쇄 (Trituration) - 현탁액의 형태로 용매에서 화합물을 교반하는 것을 의미하는 것으로, 용해성 불순물이 용액에 잔류하고 결정질 물질은 이의 주요 난용성 성분에 의해 농축된다.
중량으로 약 75%를 함유하는 날트렉손 염기의 결정화를 위한 사이클로펜틸 메틸 에테르의 사용이 좋은 결과를 제공한다 (중량으로 95 내지 96%를 함유하는 생성물이 수득된다). 이러한 품질이 충분하지 않은 경우, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 결정화를 반복할 수 있고, 이렇게 하여 재결정된 생성물의 함량이 중량으로 98% 또는 그 이상으로 증가한다. 이렇게 하여 수득된 날트렉손은 출발 물질의 순도 및 함량에 따라 HPLC 순도 및 함량을 가지지만, 바람직하게는 93% 이상이다. 최상의 경우, 선택적으로 반복된 결정화에 의해, 날트렉손의 HPLC 순도 99.8% 및 그 이상을 가지고 중량으로 99.0% 초과의 함량을 가지는 생성물이 수득된다. 결정화를 위해, 건식 또는 습식 사이클로펜틸 메틸 에테르가 사용될 수 있다. 결정화 수율은 40 내지 95%의 범위에서 달성된다.
에테르 그룹으로부터 동일한 용매인 분리 및 정제에 사용된 용매로 날트렉손을 제조, 분리 및 정제하기 위한 절차는 문헌에 기술되어 있지 않다. 놀랍게도, 우리는 다른 에테르 (예: 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르)와 비교되어 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 날트렉손 염기의 상대적으로 우수한 용해도가 또한 반응 혼합물로부터의 날트렉손의 분리에서도 유리하게 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 추가의 놀라운 사실은 현저하게 더 나은 정제 능력 및 더 나은 수율이다 (표 1 참조). 주요 생성물 또는 생성물 중 하나가 날트렉손 염기인 반응에서, 반응 혼합물은 이의 분리를 위해 사이클로펜틸 메틸 에테르로 추출될 수 있다. 사이클로펜틸 메틸 에테르로 날트렉손 염기를 추출하는 이점은 매우 극성 물질 (불순물)을 추출하지 않으며, 추출 자체가 정제 단계를 제공한다는 것이다. 분리 후, 유기 상이 직접적으로 결정화하도록 방치될 수 있고, 선택적으로 용매의 일부가 증발되어 결정화 수율 및 탈수를 증가시킬 수 있다.
상기 언급된 두 경우 모두, 날트렉손 용액은 자발적으로 결정화하도록 방치 될 수 있지만, 결정화는 또한 접종에 의해 유도될 수 있다.
추출의 경우에서처럼, 건식 뿐만 아니라 습식일 수 있는 (수분 함량 0.01 내지 2%) 순수한 사이클로펜틸 메틸 에테르 또한 결정화에 사용될 수 있다. 사이클로펜틸 메틸 에테르가 용해될 수 있는 상대적으로 적은 물의 함량은 정제 선택성 또는 추출의 수율 또는 결정화에 유의한 영향을 미치지 않는다.
날트렉손 염기의 추출시 사이클로펜틸 메틸 에테르의 사용에서, 염기는 이미 수성 환경에서 현탁액으로서 존재할 수 있고 이어서 사이클로펜틸 메틸 에테르에 용해되거나 날트렉손 염의 수용액으로부터 염기를 방출하기 전에 사이클로펜틸 메틸 에테르가 첨가될 수 있다.
필요하다면, 사이클로펜틸 메틸 에테르는 또다른 적합한 용매, 예컨대 알코올 또는 케톤 또는 이들의 조합과 혼합될 수 있다. 추가 성분의 함량은 0.5% 내지 95.0%의 범위일 수 있다. 그들의 더 높은 극성 때문에, 더 많은 극성 불순물들을 제거하기에 도움이 되는, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올, 2-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아밀 알코올, 이소아밀 알코올, tert-아밀 알코올, 4-메틸-2-펜탄올로 이루어진 군으로부터의 알코올, 또는 아세톤, 부타논, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤으로 이루어진 군으로부터의 케톤을 사용하는 것이 바람직하다.
사이클로펜틸 메틸 에테르는 분쇄에 의해 날트렉손 염기의 정제를 위해 사용될 수 있는 것으로, 이는 결정화의 경우와 거의 동일한 정도로 불순물을 처리하여, 순수한 생성물이 수득된다. 건식 사이클로펜틸 메틸 에테르, 습식 사이클로펜틸 메틸 에테르, 뿐만 아니라 주요 비율의 사이클로펜틸 메틸 에테르와 다른 적절한 용매 (50.1% 내지 99.5%의 사이클로펜틸 메틸 에테르의 함량) 또는 적은 함량의 사이클로펜틸 메틸 에테르가 있는 다른 용매와의 혼합 용매 (그러나, 적어도 날트렉손 염기 1몰 당량의 양)를 사용하는 것이 가능하다. 다른 적합한 용매는 메탄올; 에탄올; 2-프로판올; n-프로판올; 2-부탄올; n-부탄올; 이소부탄올; tert-부탄올; 아밀 알코올; tert-아밀 알코올; 4-메틸-2-펜탄올; 또는 아세톤, 부탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤으로 이루어진 군으로부터의 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택적인 용매 또는 조합일 수 있다.
고순도 및 함량 (98% 이상)을 갖는 생성물은 사이클로펜틸 메틸 에테르로 추출 및 이러한 용액의 후속 결정화 (또한 증발에 의해 가능한 농축 후)에 의해, 반응 혼합물로부터 날트렉손 염기의 분리 후에 수득된다.
날트렉손 염기의 추가 생성물은 결정화 후 모액의 가공에 의해 수득될 수 있다.
또 다른 적합한 용매 (예를 들어 10% 메탄올)와의 혼합물에서 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 결정화는 또한 고순도 및 함량 (98% 이상), 및 80% 이상의 수율을 가지는 생성물을 초래한다.
마지막으로, 그렇지만 앞에 말한 것들과 마찬가지로 중요한, 사이클로펜틸 메틸 에테르 (약 10%의 사이클로펜틸 메틸 에테르, 그러나, 날트렉손에 대해 적어도 1몰 당량의 사이클로펜틸 메틸 에테르)가 첨가된 극성 용매 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올, 2-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아밀 알코올, 이소아밀 알코올, tert-아밀 알코올, 4-메틸-2-펜탄올, 또는 아세톤, 부탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤으로 이루어진 군으로부터의 케톤)로부터 날트렉손 염기의 결정화는 고수율(> 80%) 뿐만 아니라 좋은 순도 및 함량을 가진 생성물을 제공한다.
반응 혼합물로부터 날트렉손 염기의 추출은 순수한 사이클로펜틸 메틸 에테르로 또는 위에서 언급한, 사이클로펜틸 메틸 에테르의 함량은 적어도 1당량의 날트렉손 염기인 또 다른 용매와의 조합으로 수행될 수 있다.
날트렉손 염기는 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 용액으로부터 농축된 염산 또는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2- 프로판올 등)에서의 염산 또는 케톤 (예를 들어, 2-부탄온)을 첨가함으로써 염산염의 형태로 침전될 수 있다. 날트렉손은 이렇게 하여 정량적 수율로 수득된다.
상기 언급된 절차에 따라 제조된 날트렉손 염기는 패치와 같은 비경구 제형의 제조에 사용될 수 있다. 그것은 또한 다른 제형의 제조에 사용되는 날트렉손 염의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예의 실시예
표 1은 날트렉손 염기 77%를 함유하는 혼합물의 정제 결과를 나타낸다. 이 실험은 높은 정제 능력 외에도, 사이클로펜틸 메틸 에테르가 생성물의 좋은 수율을 또한 제공한다는 것을 가리킨다.
77%의 날트렉손을 함유하는 날트렉손 염기의 혼합물의 정제
용매 수율 (날트렉손 함량에 대하여) HPLC 순도(영역 %)
1. 메틸 이소부틸 케톤 13% ---
2. 2- 프로판올 69% 90.34
3. 2-부탄올 53% 89.93
4. 테트로하이드로퓨란 0% ---
5. 메틸테트라하이드로퓨란 19% ---
6. 사이클로펜틸 메틸 에테르 75% 99.14
7. 메틸 tert-부틸 에테르 64% 94.81
8. 디부틸 에테르 녹지 않는 ---
9. 디부틸 에테르/2-프로판올 5/1 45% 96.26
실시예 1
분쇄를 목적으로 날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 > 90%)를 사이클로펜틸 메틸 에테르 (40 mL)에 교반한다. 혼합물을 날트렉손 염기의 분쇄 후 10℃ 이하로 냉각시키고, 생성물을 흡입(suction)에 의해 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 8.05 g의 날트렉손 염기 (87% 수율)를 수득한다.
실시예 2
사이클로펜틸 메틸 에테르 (36 mL) 및 에탄올 (4 mL)의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서의 절차에 의해, HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 7.14 g의 날트렉손 염기 (77% 수율)를 수득한다 .
실시예 3
사이클로펜틸 메틸 에테르 (30 mL) 및 아세톤 (10 mL)의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서의 절차에 의해, HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 7.88 g의 날트렉손 염기 (85% 수율)를 수득한다.
실시예 4
분쇄를 목적으로 사이클로펜틸 메틸 에테르 (80 mL)와 에탄올 (35 mL)의 혼합물에 날트렉손 염산염 (10.0 g, 중량 함량 > 95%)를 교반한다. 혼합물을 날트렉손 염산염의 분쇄 후 10℃ 이하로 냉각시키고, 생성물을 흡입에 의해 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. 고순도의 9.25 g의 날트렉손 염기 (97% 수율)를 수득한다.
실시예 5
날트렉손 용해까지 교반 및 서서히 가열 하에 사이클로펜틸 메틸 에테르(10 - 150 mL)를 날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 75%)의 용해를 위해 사용한다. 불용성 부분은 날트렉손 염기의 용해 후 더 높은 온도에서 여과하여 제거하고 사이클로펜틸 메틸 에테르에 용해된 날트렉손 용액을 수득한다.
실시예 6
날트렉손 용해까지 교반 및 서서히 가열 하에 사이클로펜틸 메틸 에테르 (10 - 150 mL)를 날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 90%)의 용해를 위해 사용한다. 불용성 부분은 날트렉손 염기의 용해 후 더 높은 온도에서 여과하여 제거하고 사이클로펜틸 메틸 에테르에 용해된 날트렉손 용액을 수득한다.
실시예 7
날트렉손 용해까지 교반 및 서서히 가열 하에 사이클로펜틸 메틸 에테르 (10 - 150 mL) 및 메탄올 (1 - 15 mL)의 혼합물을 날트렉손 염기 (10.0 g)의 용해를 위해 사용한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 사이클로펜틸 메틸 에테르와 메탄올의 혼합물에 용해된 날트렉손 용액을 수득한다.
실시예 8
날트렉손 용해까지 교반 및 서서히 가열 하에 사이클로펜틸 메틸 에테르 (10 - 150 mL) 및 메틸 이소부틸 케톤 (1 - 15 mL)의 혼합물을 날트렉손 염기 (10.0 g)의 용해를 위해 사용한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 사이클로펜틸 메틸 에테르와 메틸 이소부틸 케톤의 혼합물에 용해된 날트렉손 용액을 수득한다.
실시예 9
날트렉손 용해까지 교반 및 서서히 가열 하에 사이클로펜틸 메틸 에테르 (10 - 40 mL)와 메탄올 (40 - 60 mL)의 혼합물을 날트렉손 염산염 (10.0 g)의 용해를 위해 사용한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물에 용해된 날트렉손 염산염의 용액을 수득한다.
실시예 10
사이클로펜틸 메틸 에테르 (60 mL)를 무기 염을 함유하는 물에서의 날트렉손 염기 (10.0 g)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 2상이 형성될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 수상을 분리하고 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 날트렉손 용액을 추출에 의해 수득한다.
실시예 11
사이클로펜틸 메틸 에테르 (60 mL)를 날트렉손 염산염의 수용액에 첨가한다. 수상을 서서히 중화/알칼리화 시키고 중화/알칼리화 후에, 이종 혼합물을 2개의 균질상이 형성될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 수상을 분리하고 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 날트렉손 용액을 추출에 의해 수득한다.
실시예 12
무기 염을 함유하는 물에서의 날트렉손 염기 (10.0 g)의 현탁액에 메탄올 (10 mL) 및 사이클로펜틸 메틸 에테르 (60 mL)를 첨가하고 혼합물을 2상이 형성될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 수상을 분리하고 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물에서의 날트렉손 용액을 추출에 의해 수득한다.
실시예 13
날트렉손 염산염 수용액에 에탄올 (15 mL) 및 사이클로펜틸 메틸 에테르 (50 mL)를 첨가한다. 수상을 서서히 중화/알칼리화시키고 중화/알칼리화 후에, 이종 혼합물을 2개의 균질상이 형성될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 수상을 분리하고 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 에탄올의 혼합물에서의 날트렉손 용액을 추출에 의해 수득한다.
실시예 14
35% 수성 염산을 사이클로펜틸 메틸 에테르 (50 mL)에서의 날트레손 용액 (5.0 g)에 적가하여 날트렉손 염산염을 침전시킨다. 침전된 혼합물을 공비적으로 탈수시키고 침전물을 흡입으로 여과한다. 날트렉손 염산염을 정량적 수율로 수득한다.
실시예 15
사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 염산의 3 M 용액을 사이클로펜틸 메틸 에테르 (50 mL)에서의 날트렉손 용액 (5.0 g)에 적가하여, 날트렉손 염산염을 침전시켰다. 침전된 혼합물을 흡입으로 여과한다. 날트렉손 염산염을 정량적 수율로 수득한다.
실시예 16
이소프로판올에서의 염산 용액을 사이클로펜틸 메틸 에테르 (50 mL)에서의 날트렉손 용액 (5.0 g)에 적가하여 날트렉손 염산염을 침전시켰다. 침전된 혼합물을 흡입으로 여과한다. 날트렉손 염산염을 정량적 수율로 수득한다.
실시예 17
메틸 에틸 케톤에서의 염산 용액을 사이클로펜틸 메틸 에테르 (50 mL)에서의 날트렉손 용액 (5.0 g)에 적가하여 날트렉손 염산염을 침전시킨다. 침전된 혼합물을 흡입으로 여과한다. 날트렉손 염산염을 정량적 수율로 수득한다.
실시예 18
날트렉손 용해까지 교반 및 서서히 가열 하에 사이클로펜틸 메틸 에테르 (40 mL)를 날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 75%)의 용해를 위해 사용한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 불용성 부분을 더 높은 온도에서 여과하고 여과액을 서서히 냉각 하에 (결정화가 일어남) 교반한다. 결정화된 생성물을 흡입으로 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 97% 및 중량 함량 > 96%를 가지는 날트렉손 염기 6.25 g (기질에서의 날트렉손 함량에 대하여 81%의 수율)를 수득한다.
실시예 19
날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 > 95%)를 사이클로펜틸 메틸 에테르 (40 mL)에서 교반하고, 날트렉손이 용해될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 날트렉손의 따뜻한 용액을 온도를 실온으로 감소시키면서 (결정화가 발생한다) 교반한다. 현탁액을 10℃ 이하로 냉각시키고 결정화 된 생성물을 흡입으로 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 8.05 g의 날트렉손 염기 (기질에서의 날트렉손의 함량에 대하여 85% 수율)를 수득한다.
실시예 20
사이클로펜틸 메틸 에테르 (60 mL)를 무기 염을 함유하는 물에서의 날트렉손 염기 (10.0 g)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 2상이 형성될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 날트렉손의 따뜻한 용액을 수상으로부터 분리한다. 필요한 경우, 수상을 추가의 사이클로펜틸 메틸 에테르로 추출한다. 20 mL의 사이클로펜틸 메틸 에테르를 유기층으로부터 증류 제거하고 (물을 공비적으로 분리한다) 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 날트렉손 용액을 10℃ 이하로 냉각시킨다 (결정화가 일어난다). 결정화된 생성물을 흡입으로 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 8.14 g의 날트렉손 염기 (81% 수율을 나타냄)를 수득한다.
실시예 21
사이클로펜틸 메틸 에테르 (60 mL)를 날트렉손 염산염의 수용액에 첨가한다. 수상을 서서히 중화/알칼리화 시키고 중화/알칼리화 후에, 이종 혼합물을 2개의 균질상이 형성될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 날트렉손의 따뜻한 용액을 수상으로부터 분리한다. 필요한 경우, 수상을 추가의 사이클로펜틸 메틸 에테르로 추출한다. 분리된 유기층을 10℃ 이하로 냉각시킨다 (결정화가 일어난다). 결정화된 생성물을 흡입으로 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 8.31 g의 날트렉손 염기 (85% 수율)를 수득한다.
실시예 22
날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 > 95%)를 사이클로펜틸 메틸 에테르 (21 mL) 및 메탄올 (19 mL)의 혼합물에서 교반하고 염기가 용해될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 온도를 실온으로 감소시키면서 (결정화가 일어난다) 혼합물에서의 날트렉손의 따뜻한 용액을 교반한다. 현탁액을 10℃ 이하로 냉각시키고 결정화된 생성물을 흡입으로 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 7.77 g의 날트렉손 염기 (82% 수율)를 수득한다.
실시예 23
날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 > 95%)를 사이클로펜틸 메틸 에테르 (40 mL) 및 메탄올 (0.2 mL)의 혼합물에서 교반하고 염기가 용해될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 온도를 실온으로 감소시키면서 (결정화가 일어난다) 날트렉손의 따뜻한 용액을 교반한다. 현탁액을 10℃ 이하로 냉각시키고 결정화된 생성물을 흡입으로 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 7.98 g의 날트렉손 염기 (84% 수율)을 수득한다.
실시예 24
날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 > 95%)를 사이클로펜틸 메틸 에테르 (3.3 mL, 날트렉손 염기에 대해 1몰 당량) 및 메탄올 (33 mL)의 혼합물에서 교반하고 날트렉손이 용해될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 온도를 실온으로 감소시키면서 (결정화가 일어난다) 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 날트렉손의 따뜻한 용액을 교반한다. 현탁액을 10℃ 이하로 냉각시키고 결정화된 생성물을 흡입으로 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 가지는 7.49 g의 날트렉손 염기 (79% 수율)를 수득한다.
실시예 25
사이클로펜틸 메틸 에테르 (95%) 및 메탄올 (5%)의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 절차에 의해, HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98% 를 가지는 날트렉손 염기 8.01 g (80% 수율)를 수득한다.
실시예 26
사이클로펜틸 메틸 에테르 (10%) 및 아밀 알코올 (90%)의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 절차에 의해, HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 가지는 7.96 g의 날트렉손 염기 (80% 수율)를 수득한다.
실시예 27
날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 > 90%)를 건식 사이클로펜틸 메틸 에테르 (40 mL)에서 교반한다. 현탁액을 날트렉손 염기의 분쇄 후 10℃ 이하로 냉각시키고 생성물을 흡입으로 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 8.05 g의 날트렉손 염기 (87% 수율)를 수득한다.
실시예 28
습식 사이클로펜틸 메틸 에테르 (수분 함량 0.35%)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27에서의 절차에 의해, HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 8.35 g의 날트렉손 염기 (90% 수율)를 수득한다.
실시예 29
사이클로펜틸 메틸 에테르 및 메탄올 (50.1/49.9)의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27에서의 절차에 의해, HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98% 인 7.14 g의 날트렉손 염기 (77% 수율)를 수득한다.
실시예 30
사이클로펜틸 메틸 에테르 및 메틸 에틸 케톤 (75/25)의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27에서의 절차에 의해, HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 8.44 g의 날트렉손 염기 (91% 수율)를 수득한다.
실시예 31
사이클로펜틸 메틸 에테르 및 메탄올 (99.5/0.5)의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27에서의 절차에 의해, HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 7.88 g의 날트렉손 염기 (85% 수율)를 수득한다.
실시예 32
사이클로펜틸 메틸 에테르 (날트렉손 염기의 함량에 대해 1몰 당량) 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27에서의 절차에 의해, HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 7.31 g의 날트렉손 염기 (79% 수율)를 수득한다.
실시예 33
날트렉손 염기 (10.0 g, 중량 함량 > 95%)를 사이클로펜틸 메틸 에테르 (40 mL)에서 교반하고, 날트렉손이 용해될 때까지 가열한다. 날트렉손 염기의 용해 후, 사이클로펜틸 메틸 에테르에서의 날트렉손의 따뜻한 용액을 온도를 실온으로 감소시키면서 (결정화가 일어난다) 교반한다. 현탁액을 10℃ 이하로 냉각시키고 결정화 된 생성물을 흡입으로 여과하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. HPLC 순도 > 99% 및 중량 함량 > 98%를 갖는 8.05 g의 날트렉손 염기 (기질에서의 날트렉손 함량에 대해 85% 수율)를 수득한다. 이렇게 하여 수득된 날트렉손 염기는 패치와 같은 비경구 제형에 사용된다. 이렇게 하여 수득된 날트렉손 염기는 패치 이외의 제형으로 유용한 날트렉손 염의 제조에 사용된다.

Claims (22)

  1. 날트렉손 (Naltrexone) 및 이의 염의 분리 또는 정제를 위한 사이클로펜틸 메틸 에테르의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 날트렉손 또는 이의 염과의 혼합물에서의, 바람직하게는 날트렉손 염기와의 혼합물에서의 사이클로펜틸 메틸 에테르가 하기 단계들 중 적어도 하나를 포함하는 공정을 거치는 것인, 용도.
    - 분쇄,
    - 용해,
    - 추출,
    - 침전,
    - 결정화.
  3. 제1항에 있어서, 사이클로펜틸 메틸 에테르가 추가의 용매, 바람직하게는 알코올, 케톤 또는 이들의 조합의 군으로부터와 조합하여 사용되는 것인, 용도.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 추가 용매가 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올, 2-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아밀 알코올, 이소아밀 알코올, tert-아밀 알코올, 4-메틸-2-펜탄올, 아세톤, 부탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 이소프로필 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매인, CPME의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서, 날트렉손, 이의 염기 또는 이의 염이 CPME를 함유하는 용매의 혼합물에서 분쇄되는 것인, 용도.
  6. 제1항 내지 제4항에 있어서, 날트렉손, 이의 염기 또는 이의 염이 CPME를 함유하는 용매의 혼합물에 현탁되는 것인, 용도.
  7. 제1항 내지 제4항에 있어서, 날트렉손, 이의 염기 또는 이의 염이 CPME를 함유하는 용매의 혼합물에 용해되는 것인, 용도.
  8. 제1항 내지 제4항에 있어서, 날트렉손, 이의 염기 또는 이의 염이 CPME를 함유하는 용매의 혼합물로 추출되는 것인, 용도.
  9. 제1항 내지 제4항에 있어서, 날트렉손, 이의 염기 또는 이의 염이 CPME를 함유하는 용매의 혼합물로부터 침전하는 것인, 용도.
  10. 제1항 내지 제4항에 있어서, 날트렉손, 이의 염기 또는 이의 염이 CPME를 함유하는 용매의 혼합물로부터 결정화되는 것인, 용도.
  11. 날트렉손 또는 이의 염이 사이클로펜틸 메틸 에테르, 대안적으로 추가 용매와의 혼합물에서 공정을 거치는 것을 특징으로 하는, 날트렉손 또는 이의 염의 정제를 위한 방법.
  12. 제11항에 있어서, 공정이 날트렉손, 이의 염, 바람직하게는 사이클로펜틸 메틸 에테르와의 혼합물, 대안적으로 추가 용매와의 혼합물에서의 이의 염기의 분쇄, 용해, 추출, 침전 또는 결정화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 무수 환경에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 물의 존재하의 환경에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제11항 내지 제14항에 있어서, 사이클로펜틸 메틸 에테르와의 혼합물 중의 추가의 용매가 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올, 2-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아밀 알코올, 이소아밀 알코올, tert-아밀 알코올, 4-메틸-2-펜탄올, 아세톤, 부탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 또는 메틸 이소프로필 케톤인 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 날트렉손 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 염기로 이루어진 혼합물.
  17. 제16항에 있어서, 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 날트렉손 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 염기 외에, 적어도 하나의 추가 용매를 함유하는 것을 특징으로 하는, 결정화 혼합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 추가 용매가 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올, 2-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아밀 알코올, 이소아밀 알코올 , tert-아밀 알코올, 4-메틸-2-펜탄올, 아세톤, 부탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 또는 메틸 이소프로필 케톤인 것을 특징으로 하는, 결정화 혼합물.
  19. 제16항에 있어서, 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 날트렉손 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 염기 외에, 적어도 하나의 추가 용매를 함유하는 것을 특징으로 하는, 분쇄 혼합물.
  20. 제16항 또는 제19항에 있어서, 추가의 용매가 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올, 2-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아밀 알코올, 이소아밀 알코올, tert-아밀 알코올, 4-메틸-2-펜탄올, 아세톤, 부탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 또는 메틸 이소프로필 케톤인 것을 특징으로 하는, 분쇄 혼합물.
  21. 제1항 내지 제9항에 따른 용도에 의해, 제10항 내지 제13항에 따른 방법에 의해, 또는 제16항 내지 제20항에 따른 혼합물로부터 제조된 날트렉손, 이의 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 날트렉손, 이의 염 또는 이의 염기를 함유하는 제형.
  22. 제21항에 따른 비경구 제형.
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