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KR101019451B1 - 이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법 - Google Patents

이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법 Download PDF

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KR101019451B1
KR101019451B1 KR1020087003838A KR20087003838A KR101019451B1 KR 101019451 B1 KR101019451 B1 KR 101019451B1 KR 1020087003838 A KR1020087003838 A KR 1020087003838A KR 20087003838 A KR20087003838 A KR 20087003838A KR 101019451 B1 KR101019451 B1 KR 101019451B1
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KR
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알렉산드르 예고로프
밀로슬라프 츠디크
유디스 아로니메
알레스 가벤다
이리 파우슈트만
Original Assignee
아이박스 파마슈티컬스 에스.알.오.
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Publication date
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Abstract

이마티닙 메실레이트의 용매화물 및 결정형을 기술하고 있다. 또한, 그러한 이마티닙 메실레이트의 용매화물 및 결정형의 제조 방법을 기술하고 있다.

Description

이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형 및 α형의 제조 방법{POLYMORPHIC FORMS OF IMATINIB MESYLATE AND PROCESSES FOR PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE FORMS AS WELL AS AMORPHOUS AND FORM α}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 하기 미국 가출원 번호 60/796,253호(2006년 4월 27일 출원); 60/818,916호(2006년 7월 5일 출원); 60/837,420호(2006년 8월 10일 출원); 60/847,631호(2006년 9월 26일 출원); 60/852,349호(2006년 10월 16일 출원); 60/854,221호(2006년 10월 24일 출원); 60/861,825호(2006년 11월 29일 출원); 60/918,178호(2007년 3월 14일 출원); 60/922,034호(2007년 4월 4일 출원); 및 60/923,440호(대리인 문서 번호 13760/470P10호)(2007년 4월 12일 출원)를 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 내용은 본원에 참고 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 이마티닙 메실레이트의 형태 및 이의 제조 방법을 포함한다.
이마티닙 메실레이트인 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[(4-피리닌-3-일)피리미딘-2-일로아미노]페닐]벤즈아미드 메실레이트는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112008011916606-pct00001
이마티닙은 암의 다양한 유형의 치료에 특히 유용한 단백질 티로신 키나아제 억제제이고 또한 죽상동맥경화증, 혈전증, 재협착, 또는 섬유증의 치료에 사용될 수 있다. 따라서 이마티닙은 또한 비악성 질병의 치료에 사용될 수 있다. 이마티닙은 통상 적당한 염의 형태, 예컨대 이마티닙 메실레이트의 형태로 경구 투여된다.
국제 특허 출원 번호 WO 99/03854호, WO2005/077933호, WO 2005/095379호, WO 2004/106326호, WO 2006/054314호, WO 2006/024863호, WO 2006/048890호, US2006/0030568호, WO 2007/023182호 및 US 특허 번호 6,894,051호는 H1형, α형, α2형, β형, δ형, ε형, I형, II형, 및 비정질형을 나타내는 이마티닙 메실레이트의 결정질 형태를 분명하게 기술하고 있다.
WO 99/03854호, US2006/0030568호 및 US 특허 번호 6,894,051호는 α형 및 β형을 개시하고 있다. α형은 여기서 4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 21.6, 22.7, 23.2, 23.8, 24.9, 27.4, 28.0 및 28.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 정의된다. β형은 여기서 9.7, 13.9, 14.7, 17.5, 18.2, 20.0, 20.6, 21.1, 22.1, 22.7, 23.8, 29.8 및 30.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 정의된다.
WO 2005/077933호는 여기서 4.8, 10.4, 11.2, 11.9, 12.9, 13.8, 14.9, 16.4, 17.0, 17.6, 18.1, 18.6, 19.0, 19.8, 21.2, 21.6, 22.6, 23.1, 23.7, 24.9, 26.3, 27.3, 28.5, 31.9, 32.5 및 43.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 정의된 α2형을 개시하고 있다.
WO 2004/106326호는 여기서 9.9, 11.1, 16.3, 17.3, 18.1, 19.1, 19.6, 20.3, 21.1, 21.9, 23.2, 23.6, 24.2, 24.9, 25.6, 26.0, 27.3, 27.9, 28.9, 29.4, 30.4, 및 30.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 정의된 H1형을 개시하고 있다. WO 2004/106326호는 또한 물 함량이 2.0∼3.2 %인 비정질 수화물을 개시하고 있다.
WO 2006/054314호는 여기서 각각 9.7, 10.0, 10.8, 12.5, 13.0, 14.0, 15.2, 16.0, 17.1, 17.9, 18.9, 19.3, 20.0, 20.9, 21.7, 22.4, 23.0, 24.7, 25.2, 25.8, 27.1, 28.0, 28.7, 29.2, 30.2, 30.9, 31.4, 33.3, 36.4 및 38.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖고, 2.4, 2.8, 4.4, 4.9, 5.5, 7.9, 8.4, 8.9, 9.6, 11.1, 11.5, 12.1, 12.7, 14.1, 14.7, 15.3, 16.1, 17.0, 17.6, 18.6, 19.4, 19.6, 20.3, 20.7, 21.4, 22.0, 22.7, 23.5, 24.0, 24.6, 25.2, 25.7, 26.9, 27.7, 28.2, 28.6, 29.1, 28.5, 30.130.6, 21.8, 33.5, 34.4, 34.9, 35.7, 35.9, 37.1, 37.5, 37.9, 37.2, 39.7, 40.6, 41.3, 43.4, 43.8, 44.6, 45.2, 45.7, 46.5, 47.1 및 48.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 정의된 I형 및 II형을 개시하고 있다.
WO 2007/023182호는 δ형 및 ε형을 개시하고 있다. 여기서 δ형은 19.2, 19.4, 19.8, 20.3, 20.7, 20.9, 및 21.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 정의되고, 여기서 ε형은 13.9, 17.0, 17.9, 18.5, 19.6, 20.7, 및 24.1 ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 정의된다.
본 발명은 이마티닙 메실레이트의 고상의 물성에 관한 것이다. 이러한 성질은 이마티닙 메실레이트가 고체형으로 얻어지는 조건의 조절에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 고상의 물성은 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 물질이 약학 생성물로 가공되는 동안 취급의 용이성에 영향을 미친다. 분말형 화합물의 입자가 서로 수월하게 지나쳐서 유동하지 못하는 경우, 조제 전문가는 유동화제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 활석, 녹말, 3염기성 인산칼슘의 사용을 필요로 할 수 있는 정제 또는 캡슐 조제물의 개발을 고려해야 한다.
약학 화합물의 또다른 중요한 고상 성질은 수성액에서의 용해율이다. 환자의 위액 중 활성 성분의 용해율은 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 비율에 대한 상한을 제공하기 때문에 치료적으로 중요할 수 있다. 또한 용해율은 시럽, 엘릭시르 및 다른 액체 약체를 조제하는데 있어 고려 대상이다. 또한 화합물의 고상 형태는 이의 압축성에 대한 양상 및 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실질적인 물리적 특성은 물질의 특정 다형을 한정하는 단위 셀 내의 분자의 형태 및 배향에 의해 영향받는다. 다형은 비정질 물질 또는 또다른 다형과 상이한 열적 양상을 나타낼 수 있다. 열적 양상은 융점 측정관, 열중량 분석기(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC) 등의 기술로 실험실에서 측정하며 일부 다형을 나머지와 구별하는데 사용할 수 있다. 특정 다형은 또한 분말 X-선 결정학, 고상 13C NMR 분광분석 및 적외선 분광분석에 의해 검출될 수 있는 별개의 분광 특성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 이마티닙 메실레이트의 용매화물에 관한 것이다.
물질을 용액에서 결정화 하는 경우, 결정체 격자의 일정한 간격으로 용매의 분자를 차단할 수 있다. 용매화는 또한 유동성, 용해율과 같은 고상의 실리적인 물성에 영향을 주며 용매화물의 탈용매에 의해 신규한 형태를 제조하는 것이 가능하다.
다형태 또는 용매화물을 형성할 수 있는 약학 화합물의 가장 중요한 물성 중 하나는 수용액에의 용해성, 특히 환자의 위액에의 용해성이다. 다른 중요한 물성은, 분말형 또는 과립형의 유동 성향 및 상기 형태의 결정체가 정제로 압착될 시 상호 부착할 지의 여부를 결정하는 표면 성질과 같은, 상기 형태의 약학적 제형으로의 가공 용이성과 관련이 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형 및 용매화물의 발견은 약학 생성물의 성능 특성을 향상시키는 새로운 기회를 제공한다. 이는, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일 또는 기타 목적하는 특성을 갖는 약물의 약학 제형을 설계하기 위해 조제 전문가가 이용 가능한 물질의 레파토리를 확장시킨다.
이마티닙 메실레이트의 신규한 다형태 및 이마티닙 메실레이트 형의 제조 방법이 당분야에 필요한 실정이다.
발명의 개요
한 구체예에 있어서, 본 발명은 이마티닙 메실레이트 용매화물을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 지방족 알콜, 에테르, 디옥솔란, 니트로메탄 및 아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 용매와의 이마티닙 메실레이트 용매화물을 제공한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 약 8.1, 9.7, 17.0, 20.1, 및 21.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.1, 9.7, 13.2, 16.2, 및 17.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.1, 9.7, 16.2, 17.0 및 21.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.1, 9.7, 13.2, 14.3, 16.2, 17.0, 24.1, 24.8, 25.8, 26.6, 28.9, 30.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 1에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 162.3, 160.9, 157.1 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 56.1, 54.7 및 50.9 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 2에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및 실질적으로 도 3에 도시된 것과 같은 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 이마티닙 메실레이트 및 에탄올을 포함하는 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계; 약 10℃∼약 -5O℃로 냉각하여 상기 결정질 형태의 침전물을 얻는 단계; 및 상기 결정질 형태를 회수하는 단계를 포함하는 상기 이마티닙 메실레이트의 제조 방법을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 22.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 9.9, 11.7, 13.3, 및 16.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 18.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 18.5, 22.1, 24.0, 26.2, 26.9 ± 0.2°2θ의 예에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 4에 도시된 PXRD 패턴; 약 162.8, 161.5, 158.5 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 53.9, 52.6 및 49.6 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 5에 도시된 고상 13C NMR, 및 도 6에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 대략 실온∼약 9O℃에서 결정질 형태 VI를 건조시키는 단계를 포함하는 상기 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 16.6, 17.1, 18.6, 20.4, 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.5, 9.2, 16.6, 및 17.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.5, 16.6, 17.1, 및 18.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.5, 9.2, 16.6, 17.1, 18.6, 22.2, 24.6, 25.4 ± 0.2°2θ의 예에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 7에 도시된 PXRD 패턴; 약 162.0, 160.5 및 156.9, 153.2 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 55.8, 54.4, 50.7 및 47.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 8에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및 도 9에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 수성 1,3-디옥솔란 중 이마티닙 메실레이트 용액으로부터 이마티닙 메실레이트를 결정화시켜 침전물을 얻는 단계; 및 결정질 이마티닙 메실레이트를 회수하는 단계를 포함하는 상기 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법을 추가로 포함한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 약 10.1, 13.4, 17.7, 20.6, 24.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.1, 13.4, 15.0, 16.2, 및 17.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.2, 10.1, 13.4, 15.0, 16.2, 17.7, 19.4, 24.6, 28.5, 29.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 10에 도시된 PXRD 패턴; 약 159.0, 150.9 및 146.5 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 54.1, 46.0 및 41.6 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 11에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및 도 12에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 8.5, 9.3, 15.8, 17.1, 및 21.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.5, 9.3, 15.8, 및 17.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.5, 9.3, 15.8, 17.1 및 18.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.5, 9.3, 13.2, 13.8, 14.6, 15.8, 16.6, 17.1, 18.5, 19.4, 21.4, 22.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 13에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 162.2, 161.0, 157.1 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 55.5, 54.3 및 50.4 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 14에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 15에 도시된 및 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 10.4, 14.8, 18.2, 및 24.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 16에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 157.9, 151.3 및 148.3 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 45.6, 39.0, 36.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 17에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 도 18에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 약 6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 결정질 이마티닙 메실레이트; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6, 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 19에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 159.9, 158.2 및 153.4 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 51.5, 49.8, 및 45.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 20에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 도 21에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 2O℃∼약 3O℃에서 이마티닙 메실레이트 IV형을 유지하는 단계를 포함하는 방법에 의한 상기 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 이마티닙 메실레이트 및 물과 에탄올의 혼합물의 용액을 제공하는 단계; 및 약 0℃∼약 -30℃에서 용액을 유지시킴으로써 침전하는 단계를 포함하는 상기 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 이마티닙 메실레이트 V형 및 에탄올의 현탁액을 제공하는 단계를 포함하는 상기 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법을 추가로 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 10.4, 11.8, 14.8 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.4, 14.8, 18.6, 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.4, 11.8, 14.8, 및 18.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.4, 11.2, 11.8, 14.8, 18.6, 21.9, 22.6, 24.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 도 22에 도시된 PXRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 약 10.0, 10.8, 11.9, 12.6 및 18.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.0, 10.8, 12.6 및 14.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.0, 10.8, 12.0, 12.6, 및 16.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.0, 10.8, 11.9, 12.6, 14.3, 15.6, 17.1, 18.8, 22.7, 23.6, 24.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 도 24에 도시된 PXRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 9.7, 16.0, 17.0, 19.5, 21.1, 25.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.0, 9.7, 21.1 및 25.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD; 및 도 25에 도시된 PXRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 6.5, 8.6, 14.1, 16.7, 및 17.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.5, 8.6, 14.1, 및 16.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 26에 도시된 분말 XRD 패턴; 6.5, 8.6, 14.1, 16.7, 17.3, 22.9, 23.6, 25.4, 26.2 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 162.0, 164.0, 및 157.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 약 162.0, 164.0, 및 157.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 56.7, 54.7, 및 50.2 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 27에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및 도 28에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 6.5, 8.7, 9.6, 12.7, 14.2 및 16.7± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 도 29에 도시된 분말 XRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 메탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, N-메틸피롤리돈, 프로필렌 탄산염, 아세토니트릴, 니트로메탄, 피리딘, 디메틸설폭시드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계; 및 에틸아세테이트 부틸아세테이트, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 메틸알, 에틸알 및 1,3-디옥솔란으로 이루어진 군에서 선택된 반용매와 상기 용액을 혼합하여 비정질 형태의 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의한 이마티닙 메실레이트의 비정질 형태의 제조 방법을 추가로 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 이소부탄올, n-부탄올, 메톡시에탄올 또는 에톡시에탄올, N-메틸피롤리돈, 아세트산, 프로필렌 탄산염, 아세토니트릴, 니트로메탄, 피리딘, 디메틸설폭시드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계; 및 약 30℃∼약 -50℃로 용액을 냉각시켜 비정질 이마티닙 메실레이트를 얻는 단계를 포함하는 비정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법을 추가로 포함한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 1,2-프로필렌 탄산염, n-프로판올, 물 및 아세트산의 혼합물, 및 이의 혼합물으로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 이마티닙 메실레이트 용액으로부터 이마티닙 메실레이트를 결정화시키는 단계에 의한 결정질 이마티닙 메실레이트 α형의 제조 방법을 추가로 포함한다
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 중 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계, 및 tert-부틸 디메틸에테르와 혼합하여 상기 결정질 형태를 포함하는 현탁액을 형성하는 단계에 의한 결정질 이마티닙 메실레이트 α형의 제조 방법을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 에틸아세테이트, 아세톤, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 IX형, VIII형 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 이마티닙 메실레이트를 슬러리시키는 단계에 의한 결정질 이마티닙 메실레이트 α형의 제조 단계를 포함한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나와 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나, 및 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나와 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 약학 조제물이 제조 방법을 추가로 포함한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나와 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 약학 조제물의 제조 방법을 추가로 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나의 용도를 추가로 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 방법에 의해 제조된 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나의 용도를 추가로 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 이마티닙 메실레이트 용매화물 및 결정형, 이의 제조 절차 및 비정질과 α형의 제조 절차를 제시한다. 바람직하게는 이마티닙 메실레이트 용매화물은 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥솔란, 지방족 알콜, 니트로메탄 및 아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 용매로 제조된다. 본 발명은 IV형, V형, VI형, VII형, VIII형, IX형, X형, XI형, XII형, XIII형, XIV형, XV형 및 XVI형으로 나타내는 결정질 이마티닙 메실레이트, 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법, 및 결정질 이마티닙 메실레이트를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제시한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 약 1 중량%를 초과하는 농도로 용매를 혼입하는 임의의 결정질 형태를 포함하는 것을 의미한다. 용매 농도는 용매가 물 이외의 것인 경우 GC에 의해, 그리고 용매가 물인 경우 KF에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 실온이란 약 20℃∼약 30℃의 온도를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 제시되지 않는 한, "이마티닙 메실레이트"는 비제한적인 예로서 이마티닙 메실레이트의 모든 다형 및 비정질형을 포함한다.
전반에 걸쳐 사용된 이마티닙 염기는, 예를 들어 US 특허 출원 번호 5,521,184호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 특허는 본원에 참고 인용된다. 요컨대, 이마티닙 염기는 실온에서 질소 하에 피리딘 320 ㎖ 중 4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일 클로라이드 및 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 용액을 교반하는 단계, 생성된 혼합물을 농축하는 단계, 상기 혼합물에 물을 첨가하는 단계, 및 얻어진 혼합물을 냉각시키는 단계에 의해 제조된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 화학적 이동차란 동일한 NMR 스펙트럼에서 기준 신호와 다른 신호 간의 화학적 이동의 차이를 의미한다. 본 특허 출원에 있어서, 화학적 이동차는 100∼180ppm의 범위의 고상 13CNMR 스펙트럼에서 가장 낮은 화학적 이동(기준 신호)을 나타내는 신호의 화학적 이동값을 100∼180ppm의 범위의 동일한 13CNMR 스펙트럼에서 또다른(관찰된) 신호의 화학적 이동값에서 제함으로써 계산된다. 이러한 화학적 이동차는 사용된 기계, 온도, 및 교정 방법에 따라 고상 NMR "핑거프린트"의 이동이 관찰되는 NMR 분광기의 현상을 보정하는, 물질, 예를 들어 본 발명의 이마티닙 메실레이트에 대한 측정값을 제공한다. 특정 위치에서 화학적 이동 공명을 갖는 고상 NMR "핑거프린트"에서의 이러한 이동은, 신호의 개별적인 화학적 이동이 변화되었다 하더라도, 각 신호와 또다른 신호 간의 화학적 이동차는 유지되도록 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 약자 PXRD란 분말 X-선 회절을 의미하고 용어 NMR이란 핵 자기 공명을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 실온이란 약 20℃∼약 25℃의 온도를 의미한다.
본 발명은 이마티닙 메실레이트 용매화물을 제공한다.
본 발명은 지방족 알콜, 에테르, 디옥솔란, 니트로메탄 및 아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 용매와의 이마티닙 메실레이트 용매화물을 제공한다. 바람직하게는, 지방족 알콜은 C2-4 지방족 알콜, 더욱 바람직하게는 C2-4 지방족 알콜은 에탄올 또는 이소-프로판올이다. 바람직하게는, 에테르는 C3-5 에테르, 더욱 바람직하게는 C3-5 환형 에테르, 가장 바람직하게는 테트라히드로퓨란이다. 바람직하게는, 디옥솔란은 1,3-디옥솔란이다.
본 발명은 약 8.1, 9.7, 17.0, 20.1, 및 21.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.1, 9.7, 13.2, 16.2, 및 17.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.1, 9.7, 16.2, 17.0 및 21.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.1, 9.7, 13.2, 14.3, 16.2, 17.0, 24.1, 24.8, 25.8, 26.6, 28.9, 30.3 ± 0.2°2θ에서 피크로 이루어진 예에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 1에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 162.3, 160.9, 157.1 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 56.1, 54.7 및 50.9 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 2에 도시된 13C NMR 스펙트럼, 및 도 3에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 IV형을 나타내는 결정질 이마티닙 메실레이트를 제공한다. 100∼180ppm의 화학적 이동 영역에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호는 통상 약 106.2 ± 1 ppm에서 나타난다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 9.5, 13.2, 14.3, 16.2, 24.1, 24.8 및 25.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 152.0, 147.9 및 145.7 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 45.8, 41.7 및 39.5 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 20.3 및 17.3 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 100 ± 0.1 ppm 미만의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 2개의 화학적 이동을 나타내는 2개의 신호간의 화학적 이동차를 갖는 약 3.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다. 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호는 통상 약 106.2 ± 1 ppm에서 나타난다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 이마티닙 메실레이트의 에탄올 용매화물이다. 바람직하게는, 결정질 형태는 GC로 측정된 에탄올 중 약 5%∼약 9%, 더욱 바람직하게는 약 7 중량%∼약 8 중량%을 포함한다. 또한, 용매화물의 구조에서 에탄올의 존재는 또한 고상 13C NMR 스펙트럼 중 약 20.3 ppm (메틸) 및 56.6 ppm (메틸렌)에서 뚜렷한 신호의 존재를 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 이마티닙 메실레이트, 예컨대 하기 기술된 XIII형의 다른 형태의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다. 또한, 종래 기술 분야는 대부분 이마티닙 메실레이트의 무수 형태를 개시하고 있는 반면, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 100 미크론 미만의 작은 입경을 특징으로 하는 에탄올 용매화물이기 때문에 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 따라서, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 조제 가능성을 확장시킨다.
본 발명은 또한 이마티닙 메실레이트 및 에탄올의 용액을 제공하는 단계; 및 상기 용액을 약 10℃∼약 -50℃로 냉각시켜 상기 결정질 형태의 침전물을 얻는 단계; 및 상기 결정질 형태를 회수하는 단계를 포함하는 이마티닙 메실레이트 IV형의 제조 방법을 포함한다.
이마티닙 메실레이트 용액은 에탄올 중에 이마티닙 메실레이트를 현탁하는 단계 및 상기 현탁액을 약 25℃∼약 환류 온도, 바람직하게는 약 50℃∼약 78℃, 더욱 바람직하게는 약 50℃∼6O℃로 가열하는 단계에 의해 이마티닙 메실레이트로부터 제조하여 용액을 얻을 수 있다. 에탄올 중 이마티닙 메실레이트의 적당한 농도는 바람직하게는 중량(g) 이마티닙 메실레이트 대 부피(㎖) 에탄올로서 약 1:5∼약 1:30의 범위일 수 있다.
대안적으로, 이마티닙 메실레이트 용액은 이마티닙 염기, 에탄올 및 메탄설폰산을 배합하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 방법은 0℃ 이하에서 에탄올 중에 이마티닙 염기를 현탁하는 단계; 화학량론적 양으로 메탄설폰산과 혼합시키는 단계; 및 상기 혼합물을 0℃ 이하에서 유지시켜, 바람직하게는 이마티닙 메실레이트 용액을 얻는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 이마티닙 염기는 약 0℃∼약 -40℃, 더욱 바람직하게는, 약 -5℃∼약 -20℃, 가장 바람직하게는 약 -10℃에서 에탄올 중에 현탁시킨다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 약 0℃∼약 -20℃, 바람직하게는 약 0℃∼약 -1O℃, 더욱 바람직하게는 약 -5℃에서 유지시킨다. 바람직하게는, 유지 단계는 연속적인 교반에 의한 것이다. 이러한 경우, 용액은 수명이 짧을 수 있고 직후에 결정화가 발생한다는 것을 유념해햐 한다.
바람직하게는, 이마티닙 메실레이트의 결정질 형태를 침전시키는 단계는 약 0℃∼약 -40℃, 더욱 바람직하게는, 약 0℃∼약 -20℃, 더욱 바람직하게는 약 -5℃∼약 -20℃, 가장 바람직하게는 약 -5℃∼약 -15℃로 냉각시키는 단계에 의해 수행된다. 바람직하게는, 침전 단계는 교반 단계가 없다. 바람직하게는, 침전 동안, 이마티닙 메실레이트가 불용성인 용매, 예를 들어 tert-부틸메틸 에테르를 첨가하여 결정화 수율을 향상시킬 수 있다. 결정질 이마티닙 메실레이트 IV형의 회수는, 바람직한 경우, 당분야에 공지된 임의 수단, 예컨대 여과, 세척 및 건조 단계에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 세척 단계는 페트롤에테르 또는 t-부틸 메틸 에테르를 사용한다.
본 발명은 또한 약 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 22.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 9.9, 11.7, 13.3, 및 16.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 18.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 18.5, 22.1, 24.0, 26.2, 26.9 ± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 4에 도시된 PXRD 패턴; 약 162.8, 161.5, 158.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 53.9, 52.6 및 49.6 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 5에 도시된 고상 13C NMR, 및 도 6에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트 V형을 제공한다. 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호는 통상 약 108.9 ± 1 ppm에서 제시된다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 18.5, 19.5, 20.9, 및 24.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 19.5, 22.1, 및 24.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 151.1 및 149.2 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 42.2 및 40.3 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 15.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 GC에 의해 측정된 잔류량의 1,3-디옥솔란을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 잔류량은 GC에 의해 측정된 바와 같이 약 1000 ppm 미만, 더욱 바람직하게는, 최대 약 200 ppm이다. 또한, 결정질 형태는 KIF에 측정된 바와 같이 물의 최대 3 중량%, 바람직하게는, 최대 1 중량%를 포함한다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 하기 기술된 VI형과 같은 이마티닙 메실레이트의 다른 형태를 가열하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 또한, 상기 형태는 도 32에 도시된 작은 입경을 특징으로 하며, 따라서, 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 또한, 상기 형태는 압력 및 최대 80℃에서의 가열 단계 하에서 안정한 것을 발견하였다. 따라서, 상기 형태는 조제용으로 적당하다.
결정질 형태 V는 대략 실온∼약 90℃에서 결정질 형태 VI을 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 바람직하게는, 건조 온도는 약 40℃∼약 90℃, 더욱 바람직하게는, 약 55℃∼약 70℃, 가장 바람직하게는 약 60℃이다. 건조 공정은 약 12시간∼약 24시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 수행된다.
본 발명은 약 16.6, 17.1, 18.6, 20.4, 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.5, 9.2, 16.6, 및 17.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.5, 16.6, 17.1, 및 18.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.5, 9.2, 16.6, 17.1, 18.6, 22.2, 24.6, 25.4 ± 0.2°2θ에서 피크로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 7에서 도시된 PXRD 패턴; 약 162.0, 160.5 및 156.9, 153.2 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 55.8, 54.4, 50.7 및 47.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 8에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및 도 9에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트 VI형을 제공한다. 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호는 통상 약 106.2 ± 1 ppm이다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 8.5, 9.2, 22.2, 및 24.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 20.4, 21.2, 22.2, 및 24.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 148.2 및 144.7 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 42.0 및 38.5 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 16.7 ± 0.2ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 이마티닙 메실레이트의 1,3-디옥살란 용매화물이다. 바람직하게는, 결정질 형태는 GC에 의해 측정된 1,3-디옥살란 중 약 6 중량%∼약 13 중량%, 더욱 바람직하게는 약 7 중량%∼약 8 중량%를 포함한다. 또한, 용매화물 구조의 1,3-디옥살란의 존재는 또한 고상 13CNMR 스펙트럼 중 64.8 ppm (메틸렌) 및 94.6 ppm (메틸렌)에서 뚜렷한 피크의 존재를 특징으로 할 수 있다. VI형 중 1,3-디옥솔란 함량은 온화한 가열에 의해 GC에 의해 측정된 바와 같이 6%로 감소될 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 V형과 같은 다른 형태의 이마티닙 메실레이트를 위한 중간체일 수 있다. 또한, 상기 형태는 100 미크론 미만의 작은 입경을 특징으로 하기 때문에, 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 따라서, 상기 형태는 조제용으로 적당하다.
본 발명은 또한 수성 1,3-디옥솔란 중 이마티닙 메실레이트 용액으로부터 이마티닙 메실레이트를 결정화하여 침전물을 얻는 단계; 및 결정질 이마티닙 메실레이트를 회수하는 단계를 포함하는 결정질 이마티닙 메실레이트 VI형의 제조 방법을 추가로 포함한다.
이마티닙 메실레이트 용액은 이마티닙 염기 또는 이마티닙 메실레이트로부터 제조할 수 있다. 하나의 예에 있어서, 방법은 1,3-디옥솔란 중 이마티닙 염기의 현탁액을 제조하는 단계 및 메탄설폰산과의 혼합 단계를 포함한다. 바람직하게는, 이마티닙 염기의 현탁액은 약 10℃∼약 78℃, 바람직하게는 약 10℃∼약 30℃, 더욱 바람직하게는 약 10℃∼약 20℃에서 수성 1,3-디옥솔란 중에 이마티닙 염기를 현탁하는 단계에 의해 제조된다. 메탄설폰산의 첨가는 이마티닙 염기의 용해를 촉진한다. 바람직하게는, 메탄설폰산은 1,3-디옥솔란 중에 용해된다. 바람직하게는, 메탄설폰산의 화학량론적 양을 첨가한다. 바람직하게는, 결정화 단계는 용액을 냉각시키는 단계에 의해 수행된다.
바람직하게는, 냉각 단계는 약 -2O℃∼약 20℃, 더욱 바람직하게는 약 -10℃∼약 10℃, 가장 바람직하게는 약 0℃∼약 10℃에서 실시된다. 용액은 바람직하게는 약 1시간∼약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 4시간∼약 16시간, 가장 바람직하게는 약 4시간∼약 8시간 동안 냉각시켜 결정질 이마티닙 메실레이트를 얻는다.
대안적으로, 용액은 약 10℃∼약 78℃, 더욱 바람직하게는 약 50℃∼약 78℃, 더욱 더 바람직하게는 약 60℃∼약 75℃, 가장 바람직하게는 약 71℃에서 수성 1,3-디옥솔란 중에 이마티닙 메실레이트를 용해시키는 단계에 의해 제조할 수 있다. 1,3-디옥솔란 중 이마티닙 메실레이트의 적당한 농도는 바람직하게는 중량(g) 이마티닙 메실레이트 대 부피(㎖) 에탄올로 약 1:5∼약 1:30의 범위일 수 있다.
그리고나서 얻어진 이마티닙 메실레이트 VI형은 당분야에 알려진 임의 수단, 예컨대 여과, 및 세척 단계에 의해 회수될 수 있다. 바람직하게는, 회수 단계는 건조 단계를 포함하지 않는데, 그 이유는 VI형에서 V형으로 전환시키기 때문일 수 있다. 바람직하게는, 세척 단계는 1,3-디옥솔란을 이용한다. 당업자는 VI형을 얻기 위해 필요한 시간이 다른 요인, 가열될 침전물 양 및 가열 온도에 따라 달라질 수 있음을 알 것이며, 주기성 XRD 판독을 실시하여 측정할 수 있다.
본 발명은 약 10.1, 13.4, 17.7, 20.6, 및 24.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.1, 13.4, 15.0, 16.2, 및 17.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.2, 10.1, 13.4, 15.0, 16.2, 17.7, 19.4, 24.6, 28.5, 29.7 ± 0.2°2θ에서 피크로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 10에 도시된 PXRD 패턴; 약 159.0, 150.9 및 146.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 54.1, 46.0 및 41.6 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 11에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및 도 12에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트 VII형을 제공한다. 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호는 통상 약 104.9 ± 1 ppm이다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 15.0, 16.2, 19.4 및 21.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 20.6, 및 24.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 141.6 및 139.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 36.7 및 34. 1 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 18.7 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 이마티닙 메실레이트의 니트로메탄 용매화물이다. 바람직하게는, 결정질 형태는 GC에 의해 측전된 니트로메탄의 약 7 중량%∼약 12 중량%, 더욱 바람직하게는 약 7 중량%을 포함한다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 β형과 같은 이마티닙 메실레이트의 다른 형태를 위한 중간체일 수 있다. 또한, 상기 형태는 100 미크론 미만의 작은 입경을 특징으로 하기 때문에, 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 따라서, 상기 형태는 조제용으로 적당하다.
본 발명은 니트로메탄 중 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계; 및 상기 용액을 냉각하여 결정질 이마티닙 메실레이트 VII형을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 이마티닙 메실레이트 VII형을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
이마티닙 메실레이트 용액은 이마티닙 메실레이트 또는 이마티닙 염기로부터 제조할 수 있다. 상기 방법은 이마티닙 염기 용액 및 니트로 메탄을 제공하는 단계 및 메탄설폰산과 혼합하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 이마티닙 염기 용액은 약 6O℃∼약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 70℃∼약 90℃, 가장 바람직하게는 약 9O℃의 온도에서 니트로메탄 중에 이마티닙 염기를 용해시키는 단계에 의해 제조된다. 바람직하게는, 화학량론적 양의 메탄설폰산을 첨가한다.
바람직하게는, 냉각 단계는 약 2O℃∼약 0℃, 더욱 바람직하게는 약 10℃∼약 0℃, 가장 바람직하게는 약 10℃로 수행한다. 바람직하게는, 냉각 단계는 결정질 이마티닙 메실레이트 VII형을 얻기 위한 시간 동안 실시된다. 당업자는 결정질 이마티닙 메실레이트를 얻기 위해 필요한 시간이 다른 요인, 가열될 침전물 양 및 가열 온도에 따라 달라질 수 있음을 알 것이며, 방법을 관찰하여 측정할 수 있다. 바람직하게는, 결정질 이마티닙 메실레이트 VII형을 얻기 위한 시간은 니트로메탄 중 이마티닙 메실레이트 용액을 냉각시 약 3시간∼약 10시간, 더욱 바람직하게는 약 5시간∼약 10시간, 가장 바람직하게는 약 5시간이다. 그리고나서 얻어진 이마티닙 메실레이트 VII형은 당분야에 공지된 임의 수단, 예컨대 여과, 세척 및 건조 단계에 의해 회수될 수 있다. 바람직하게는, 세척 단계는 t-부틸 메틸 에테르를 사용한단. 바람직하게는, 건조 단계는 질소, 더욱 바람직하게는, 진공 하에서 수행한다.
본 발명은 약 8.5, 9.3, 15.8, 17.1, 및 21.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.5, 9.3, 15.8, 및 17.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.5, 9.3, 15.8, 17.1 및 18.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.5, 9.3, 13.2, 13.8, 14.6, 15.8, 16.6, 17.1, 18.5, 19.4, 21.4, 22.3 ± 0.2°2θ에서 피크로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 13에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 162.2, 161.0, 157.1 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 55.5, 54.3 및 50.4 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 14에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및 도 15에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트 VIII형을 제공한다. 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호는 통상 약 106.7± 1 ppm이다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 16.6, 18.5, 19.4, 및 22.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 약 19.4, 및 21.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 152.1, 148.1 및 143.7 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 45.3, 41.4 및 37.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 17.1 및 26.2 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트 이마티닙 메실레이트의 이소프로판올 용매화물이다. 바람직하게는, 결정질 형태는 GC에 의해 측정된 바와 같이 이소프로판올의 약 7 중량%∼약 11 중량% , 더욱 바람직하게는 약 7 중량%∼약 8 중량%를 포함한다. 또한 결정질 형태는 KF에 의해 측정된 바와 같이 물의 1 중량% 미만을 포함한다. 또한, 용매화물의 구조 중 이소프로판올의 존재는 또한 고상 13CNMR 스펙트럼 중 26.2 ppm (메틸) 및 58.5 ppm (메틴)에서 뚜렷한 신호의 존재를 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 비정질형과 같은 이마티닙 메실레이트의 다른 형태를 위한 중간체일 수 있다. 변형은 가열에 의해 실시할 수 있다. 또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 100 미크론 미만의 작은 입경을 특징으로 하기 때문에, 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 따라서, 상기 형태는 조제용으로 적당하다.
본 발명은 또한 최대 7 중량%의 물을 포함하는 이소프로판올 중 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계; 및 약 -20℃∼약 20℃로 냉각시킴으로써 침전시켜 이마티닙 메실레이트 VIII형의 침전물을 얻는 단계를 포함하는 이마티닙 메실레이트 VIII형의 제조 방법을 추가로 포함한다.
이마티닙 메실레이트 및 이소프로판올 용액은 이마티닙 염기 및 최대 7 중량%의 물을 포함하는 이소프로판올의 현탁액을 제공하는 단계; 상기 현탁액을 냉각된 메탄설폰산과 혼합하는 단계; 및 상기 혼합물을 냉각된 온도에서 유지하여 이마티닙 메실레이트 용액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 바람직하게는, 이마티닙 염기의 현탁액은 약 -10℃∼약 -5℃, 더욱 바람직하게는, 약 -10℃에서 최대 7 중량%의 물을 포함하는 이소프로판올 중에 이마티닙 염기를 현탁하여 제조한다. 바람직하게는, 이소프로판올 최대 5 중량%의 물을 포함한단. 바람직하게는, 메탄설폰산은 약 0℃∼약 -10℃, 더욱 바람직하게는 약 -10℃에서, 가장 바람직하게는 화학량론적 양으로 현탁액에 첨가한다. 바람직하게는, 용액은 약 0℃∼약 -20℃, 더욱 바람직하게는, 약 -15℃에서 유지한다. 바람직하게는, 용액은 약 10시간∼약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 12시간∼약 16시간, 가장 바람직하게는 약 12시간 동안 유지한다.
대안적으로, 이마티닙 메실레이트 및 이소프로판올 용액은 이소프로판올 중에 이마티닙 메실레이트를 현탁하는 단계 및 상기 현탁액을 약 30℃∼약 83℃로 가열하여 용액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 바람직하게는, 현탁액은 약 50℃∼약 83℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃∼약 80℃로 가열된다. 바람직하게는, 이소프로판올은 이소프로판올 95 중량% 및 5 중량% 물을 포함한다. 이소프로판올 중 이마티닙 메실레이트의 적당한 농도는 바람직하게는 중량(g) 이마티닙 메실레이트 대 부피(㎖) 에탄올로 약 1:5∼약 1:30의 범위일 수 있다.
바람직하게는, 냉각 단계는 약 0℃∼약 -20℃, 더욱 바람직하게는 약 -10℃∼약 15℃, 가장 바람직하게는 약 -5℃∼약 15℃로 수행한다.
바람직하게는, 결정화 단계 동안 연속적인 교반을 수행한다. 바람직하게는, 결정화 단계 동안 이마티닙 메실레이트가 불용성인 용매를 첨가한다. 바람직하게는, 이마티닙 메실레이트가 불용성인 용매는 에테르 및 지방족 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 에테르는 고급 알킬에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸에테르, 디이소프로필에테르 및 디이소부틸에테르이다. 바람직하게는, 지방족 탄화수소는 헥산 또는 헵탄이다.
그리고나서 얻어진 이마티닙 메실레이트 VIII형은 당분야에 공지된 임의의 수단, 예컨대 여과, 세척 및 건조 단계에 의해 회수될 수 있다.
본 발명은 약 10.4, 14.8, 18.2, 및 24.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 16에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 157.9, 151.3 및 148.3 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 45.6, 39.0, 36.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 17에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 도 18에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트 IX형를 제공한다. 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호은 통상 약 112.3 ± 1 ppm이다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 142.1 및 138.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 29.8 및 25.7 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가의 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 14.1 ± 0.2에서 화학적 이동을 갖는 고상 13C NMR을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 KF에 의해 측정된 바와 같이 약 1 중량% 물을 포함한다. 또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 GC 및 고상 13C NMR에 의해 측정된 바와 같이 물 이외에 잔류 용매 1 중량% 미만을 포함할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 α형과 같은 이마티닙 메실레이트의 다른 형태를 위한 중간체일 수 있다. 또한, 상기 형태는 100 미크론 미만의 작은 입경을 특징으로 하기 때문에, 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 따라서, 상기 형태는 조제용으로 적당하다.
본 발명은 또한 에탄올, 이소프로판올, 디옥솔란, 테트라히드로퓨란, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 이마티닙 메실레이트 용매화물을 포함하는 현탁액, 및 이마티닙 메실레이트가 불용성인 에테르를 제공하여 현탁액을 얻는 단계; 및 상기 현탁액을 약 -30℃∼약 25℃에서 유지하는 단계를 포함하는 방법에 의해 이마티닙 메실레이트 IX형을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
바람직한 출발 이마티닙 메실레이트 용매화된 형태는 IV형 또는 V형이 수 있다.
이마티닙 메실레이트가 불용성인 에테르는 바람직하게는 C2-6 에테르, 더욱 바람직하게는, 테트라히드로퓨란, 메틸tert부틸 에테르, 디이소프로필에테르 및 디이소부틸에테르, 가장 바람직하게는, 메틸tert부틸 에테르이다. 당업자는 IX형을 얻기 위해 필요한 시간이 다른 요인, 특정 용매화물의 다형 안정성, 온도, 용매화물 중 용매의 화학량론적 함량, 및 용매의 극성에 따라 달라질 수 있음을 알 것이며, 주기성 PXRD 판독을 실시하여 측정할 수 있다.
출발 이마티닙 메실레이트 용매화물과 이마티닙 메실레이트가 불용성인 에테르를 포함하는 현탁액은 이마티닙 염기 및 테트라히드로퓨란의 현탁액을 제공하는 단계; 메탄설폰산과 혼합하는 단계; 및 유지하여 이마티닙 메실레이트를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 바람직하게는 테트라히드로퓨란은 실질적으로 퍼옥사이드를 함유하지 않는다. 퍼옥사이드는 예를 들어 염기성 알루미나를 통해 여과에 의해 당업자에게 공지된 임의 수단으로 제거할 수 있다. 바람직하게는, 메탄설폰산은 테트라히드로퓨란 중에 존재한다. 더욱 바람직하게는, 테트라히드로퓨란 중 메탄설폰산의 농도는 약 10 중량%이다. 바람직하게는, 유지 단계는 교반을 수행한다.
바람직하게는, 현탁액을 유지하는 단계는 연속적인 교반에 의해 수행한다. 바람직하게는, 현탁액은 약 -2O℃∼약 25℃, 바람직하게는 약 0℃∼약 25℃, 더욱 바람직하게는 약 10℃∼약 25℃, 가장 바람직하게는 약 20℃∼약 25℃에서 충분한 시간 동안 유지하여 이마티닙 메실레이트 IX형을 얻는다. 바람직하게는 시간은 약 12시간∼약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 16시간∼약 24시간, 가장 바람직하게는 약 20시간이다. 그리고나서 결정질 이마티닙 메실레이트 IX형은 당업자에게 공지된 임의 수단, 예컨대 여과, 세척 및 건조 단계에 의해 회수될 수 있다. 바람직하게는, 건조 단계는 약 60℃∼약 90℃이다. 바람직하게는, 건조 단계는 질소, 더욱 바람직하게는, 감압 하에서, 가장 바람직하게는 진공 하에 실시된다.
본 발명은 약 6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6, 24.8 ± 0.2°2θ에서 피크로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 19에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 159.9, 158.2 및 153.4 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 51.5, 49.8, 및 45.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 20에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 도 21에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트인 X형을 제공한다. 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호은 통상 약 108.4 ± 1 ppm이다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 19.9, 20.5, 21.6 및 22.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 약 10.2, 20.5 및 21.6 ± 0.2°2θ에서 분말 XRD 패턴; 약 146.2, 140.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 37.8 및 32.2 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 19.4 및 17.7 ± 0.1 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 결정질 이마티닙 메실레이트는 이마티닙 메실레이트의 에탄올 용매화물이다. 바람직하게는, 결정질 형태는 GC에 의해 측정된 바와 같이 에탄올 약 6 중량%∼약 10 중량% , 더욱 바람직하게는 약 7 중량%∼약 8 중량%를 포함할 수 있다. 결정질 형태는 또한 KF에 의해 측정된 바와 같이 물을 최대 6 중량%를 포함한다. 또한, 용매화물의 구조 중 에탄올의 존재는 또한 고상 13CNMR 스펙트럼 중 19.4 ppm (메틸) 및 57.7 ppm (메틴)에서 뚜렷한 신호의 존재를 특징으로 할 수 있다. 에탄올의 함량은 GC에 의해 측정된 바와 같이 또는 가열에 의해 2 중량% 감소될 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 놀랍게도 도 33에 도시된 이마티닙 메실레이트의 모든 다른 형태와 구별되는 일반적인 장사방형의 특정 형태를 갖는다. 따라서, 탁월한 유동성을 가질 것으로 기대된다. 또한, X형은 입경이 100 미크론 미만이고, 도 33에 도시된 바와 동일한 형태를 갖는 작은 결정체를 제공한다. 따라서, 탁월한 유동성 성질은 그러한 작은 입자도 그대로 유지할 수 있다. 따라서, 이러한 형태는 조제물에 적당하다.
본 발명은 약 20℃∼약 30℃에서 이마티닙 메실레이트 IV형을 유지하는 단계를 포함하는 방법에 의해 이마티닙 메실레이트 X형을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
이마티닙 메실레이트 IV형을 건조시킨 후 유지하여 X형을 제공한다. 바람직하게는, 건조 단계는 약 -5℃∼약 -30℃에서 실시된다. 바람직하게는, 이마티닙 메실레이트 IV형은 약 6∼약 10시간 동안 약 -5℃∼약 -30℃에서 유지한다. 바람직하게는, 이마티닙 메실레이트는 약 25℃에서 유지한다. 바람직하게는, 가열 단계는 약 4∼약 48시간, 바람직하게는 약 8∼약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 10시간 동안 실시한다. 상기 방법은 바람직하게는 이마티닙 메실레이트 IV형의 0.5g∼약 2g을 적용하지만, 당업자는 기간에 따라 적량할 것임을 알 것이다. 바람직하게는, 상기 방법은 질소 소인 하에서 수행된다.
본 발명은 이마티닙 메실레이트 용액 및 물과 에탄올의 혼합물을 제공하는 단계; 및 상기 용액을 약 0℃∼약 -30℃에서 유지함으로써 침전시켜 이마티닙 메실레이트 X형을 포함하는 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 결정질 이마티닙 메실레이트 X형을 제조하는 또다른 방법을 추가로 포함한다.
물과 에탄올의 혼합물 중 이마티닙 메실레이트 용액을 이마티닙 염기와 에탄올을 배합하여 현탁액을 제공하는 단계; 물을 첨가하여 신규한 현탁액을 제공하는 단계; 신규한 현탁액을 냉각시키는 단계; 메탄설폰산을 신규한 현탁액에 첨가하는 단계, 및 약 -30℃∼약 0℃, 바람직하게는 약 -5℃∼약 -25℃, 더욱 바람직하게는 약 -5℃∼약 -15℃에서 유지하는 단계에 의해 제공한다. 바람직하게는, 신규한 현탁액이 냉각되는 온도는 메탄 설폰산의 첨가 후 유지되는 온도와 동일하다. 바람직하게는, 메탄설폰산의 에탄올계 용액을 첨가한다. 통상, 메탄설폰산의 첨가 후 포함된 혼합물을 얻는다. 상기 혼합물을 유지하여 이마티닙 메실레이트의 형성을 완료할 수 있다. 모든 고체가 용해되는 경우 반응이 완료된 것이다.
경우에 따라, 용액의 시드 접종을 실시한다.
일반적으로, 용액을 저온에서 유지하여 상기 결정질 형태의 침전물을 제공한다. 우선, 용액은 약 1시간∼약 4시간, 바람직하게는 약 3시간∼약 4시간, 더욱 바람직하게는 약 190분 동안 약 -1O℃∼약 0℃, 바람직하게는 약 -5℃에서 유지한 후, 약 2시간∼약 18시간, 바람직하게는 약 6시간∼약 16시간, 더욱 바람직하게는 12시간 동안 약 -30℃∼약 -15℃, 바람직하게는 약 -30℃∼약 -20℃, 더욱 바람직하게는 약 -27℃에서 유지한다.
경우에 따라, 이마티닙 메실레이트가 용해되지 않는 제2 용매는 결정질 형태를 포함하는 현탁액에 첨가할 수 있다. 상기 용매를 사용하여 이마티닙 메실레이트의 용해를 피한다.
X형의 제조 방법은 상기 결정질 형태를 회수하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 회수 단계는 당업자에게 공지된 임의 방법에 의해 실시될 수 있다. 바람직하게는, 상기 회수 단계는 현탁액을 여과하는 단계, 여과된 생성물을 세척하는 단계 및 이를 건조하는 단계에 의해 실시된다.
본 발명은 이마티닙 메실레이트 V형과 에탄올의 현탁액을 제공하는 단계를 포함하는 결정질 이마티닙 메실레이트 X형의 또다른 제조 방법을 추가로 포함한다.
현탁액은 약 25℃에서 이마티닙 메실레이트 V형과 에탄올을 배합하여 제조한다. 통상, 현탁된 V형은 X형으로 변형된 후 회수될 수 있다. 회수 단계는 현탁액을 여과하고, 세척하고 건조하는 단계 등의 당분야에 공지된 임의 방법에 의해 실시될 수 있다.
본 발명은 약 10.4, 11.2, 11.8, 14.8 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.4, 14.8, 18.6, 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.4, 11.8, 14.8, 및 18.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.4, 11.2, 11.8, 14.8, 18.6, 21.9, 22.6, 24.9 ± 0.2°2θ에서 피크로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 22에 도시된 PXRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트인 XI형을 제공한다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 18.6, 19.0, 21.9, 및 22.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 약 21.2, 및 21.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 α형과 같은 이마티닙 메실레이트의 다른 형태를 위한 중간체일 수 있다. 또한, 상기 형태는 100 미크론 미만의 작은 입경을 특징으로 하기 때문에, 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 따라서, 상기 형태는 조제용으로 적당하다.
본 발명은 이마티닙 메실레이트 용액 및 테트라히드로퓨란을 제공하는 단계; 및 결정화시켜 이마티닙 메실레이트 XI형을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 이마티닙 메실레이트 XI형을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
이마티닙 메실레이트 용액은 이마티닙 염기 및 테트라히드로퓨란의 현탁액을 제공하는 단계; 메탄설폰산과 혼합하는 단계; 및 유지시켜 이마티닙 메실레이트를 얻는 단P를 포함하는 방법에 의해 제조한다. 테트라히드로퓨란 중 이마티닙 메실레이트의 적당한 농도는 바람직하게는 이마티닙 메실레이트 대 부피(㎖) 에탄올로 약 1:5∼약 1:30 중량(g)의 범위일 수 있다. 바람직하게는 테트라히드로퓨란은 실질적으로 퍼옥사이드를 포함하지 않는다. 퍼옥사이드는 예를 들어 염기성 알루미나를 통해 여과에 의해 당업자에게 공지된 임의 수단으로 제거할 수 있다. 바람직하게는, 메탄설폰산은 테트라히드로퓨란 중에 존재한다. 더욱 바람직하게는, 테트라히드로퓨란 중 메탄설폰산의 농도는 약 10 중량%이다. 바람직하게는, 유지 단계는 교반을 수행한다.
바람직하게는, 결정화 단계는 30℃ 이하, 더욱 바람직하게는, 약 -3O℃∼약 20℃, 더욱 더 바람직하게는 0℃∼약 10℃에서 용액을 유지함으로써 수행된다. 그리고나서 여과 및 세척 단계 등의 당업자에게 공지된 임의 수단에 의해 결정질 이마티닙 메실레이트 XI형을 회수할 수 있지만 과잉 건조 단계는 거의 IX형을 유도할 것이다.
본 발명은 이마티닙 메실레이트 IV형으로 표시되는 이마티닙 메실레이트의 비정질 α형 및 결정질 형태의 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 약 8.1, 9.7, 13.2, 16.1, 및 17.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 및 도 23에 도시된 PXRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 한다.
상기 조성물은 PXRD에 의해 측정된 바와 같이 약 1:1의 비율로 비정질 이마티닙 메실레이트 및 IV형을 포함한다.
상기 조성물은 GC에 의해 측정된 바와 같이 에탄올 1 중량% 미만을 포함할 수 있다.
본 발명은 지방족 탄화수소 중에 이마티닙 메실레이트 IV형을 현탁하는 단계, 및 상기 현탁액을 약 40℃∼약 100℃로 가열하여 상기 조성물을 얻는 단계를 포함하는 이마티닙 메실레이트의 상기 조성물을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 가열 단계는 약 6O℃∼약 9O℃, 더욱 바람직하게는 약 80℃이다. 더욱 바람직하게는, 사용된 지방족 탄화수소는 C5-8 지방족 탄화수소, 특히 n-헵탄, n-헥산, n-옥탄, 또는 시클로헥산이다. 상기 방법은 회수 단계를 포함할 수 있다. 결정질 이마티닙 메실레이트의 회수 단계는 여과, 세척 및 건조 단계 등의 당분야에 공지된 임의 수단에 의해 수행된다. 바람직하게는, 세척 단계에는 페트롤에테르를 사용한다.
본 발명은 이마티닙 메실레이트 IV형을 약 40℃∼약 100℃로 가열하여 상기 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 상기 조성물의 또다른 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 가열 단계는 약 50℃∼약 8O℃로 수행한다. 바람직하게는, 가열 단계는 약 2∼약 24시간, 더욱 바람직하게는, 약 4∼약 12시간 동안 수행한다.
본 발명은 약 10.0, 10.8, 11.9, 12.6 및 18.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.0, 10.8, 12.6 및 14.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.0, 10.8, 12.0, 12.6, 및 16.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.0, 10.8, 11.9, 12.6, 14.3, 15.6, 17.1, 18.8, 22.7, 23.6, 24.4 ± 0.2°2θ에서 피크로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 도 24에 도시된 PXRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트인 이마티닙 메실레이트 XIII형을 제공한다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 16.7, 21.0, 21.5, 23.6, 및 24.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD, 및 약 18.8, 및 24.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 GC에 의해 측정된 바와 같이 에탄올 1 중량% 미만을 포함한다. 또한, KF에 의해 측정된 바와 같이 물 최대 2 중량%를 포함한다.
본 발명은 IV형을 약 4O℃∼약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 5O℃∼약 70℃, 가장 바람직하게는 약 6O℃로 가열하는 단계를 포함하는 이마티닙 메실레이트 XIII형의 제조 방법을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 가열 단계는 질소류와 같은 불활성 대기 조건 하에서 실시된다. 당업자는 XIII형을 얻기 위해 필요한 시간이 다른 요인, 출발 IV형의 양 및 가열 온도에 따라 달라질 수 있음을 알 것이며, 주기성 PXRD 판독을 실시하여 측정할 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 9.7, 16.0, 17.0, 19.5, 21.1, 및 25.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.0, 9.7, 21.1, 및 25.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 도 25에 도시된 PXRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트인 이마티닙 메실레이트 XIV형을 제공한다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 29.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 이마티닙 메실레이트의 이소프로판올 용매화물이다. 바람직하게는, 결정질 형태는 GC에 의해 측정된 바와 같이 이소프로판올 약 7 중량%∼약 11 중량% , 더욱 바람직하게는 약 9 중량%를 포함한다.
또한, 상기 이마티닙 메실레이트는 100 미크론 미만의 작은 입경을 특징으로 하기 때문에, 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 따라서, 상기 형태는 조제용으로 적당하다.
본 발명은 이소프로판올과 물의 혼합물(이때 이소프로판올과 물의 혼합물 중 물의 함량은 약 10 중량%∼약 20 중량%임) 중 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계; 및 상기 용액을 냉각시켜 이마티닙 메실레이트 XIV형을 포함하는 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 이마티닙 메실레이트 XIV형의 제조 방법을 추가로 포함한다.
이소프로판올과 물의 혼합물 중 이마티닙 메실레이트 용액은 이마티닙 염기, 이소프로판올 및 물의 현탁액을 제공하는 단계; 현탁액과 메탄설폰산을 혼합하여 혼합물을 얻는 단계; 및 상기 혼합물을 약 -20℃∼약 0℃, 바람직하게는 약 -5℃로 유지하여 이마티닙 메실레이트 용액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다.
바람직하게는, 이소프로판올 및 물의 혼합물은 물 약 12 중량%를 포함한다. 바람직하게는, 약 0℃∼약 -10℃, 더욱 바람직하게는 약 -5℃에서 메탄설폰산을 현탁액에 첨가한다. 바람직하게는, 메탄설폰산을 첨가 후 혼합물은 약 10분∼약 1시간, 바람직하게는 약 20분∼약 30분, 더욱 바람직하게는 약 20분 동안 동일한 온도를 유지한단. 바람직하게는, 약 0℃∼약 -20℃, 더욱 바람직하게는, 약 -15℃에서 용액을 유지한다. 바람직하게는, 용액은 약 10시간∼약 24시간, 바람직하게는 밤새 유지한다.
대안적으로, 이소프로판올 및 물의 혼합물 중 이마티닙 메실레이트 용액은 이소프로판올 및 물이 혼합물 중에 이마티닙 메실레이트를 현탁하는 단계, 및 현탁액을 가열하여 용액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다. 바람직하게는, 가열 단계는 약 30℃∼약 환류 온도, 바람직하게는 약 60℃∼약 83℃으로 수행한다. 바람직하게는, 이소프로판올 및 물의 혼합물은 물 약 12 중량%를 포함한다. 이소프로판올 및 물의 혼합물 중 이마티닙 메실레이트의 적당한 농도는 바람직하게는 용매 혼합물 5 ㎖ 당 이마티닙 메실레이트 약 1 g 내지 용매 혼합물 30 ㎖ 당 이마티닙 메실레이트 약 1 g의 범위일 수 있다.
바람직하게는, 냉각 단계는 약 0℃∼약 -20℃, 더욱 바람직하게는 약 -15℃이다. 바람직하게는, 침전 공정 동안 연속적인 교반을 수행한다. 바람직하게는, 이마티닙 메실레이트가 불용성인 용매는 결정화 단계 동안 첨가될 수 있다. 이마티닙 메실레이트가 불용성인 용매는 바람직하게는 에테르 및 지방족 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 에테르는 고급 알킬에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸에테르, 디이소프로필에테르 및 디이소부틸에테르이다. 바람직하게는, 지방족 탄화수소는 헥산 또는 헵탄이다. 그리고나서 얻어진 이마티닙 메실레이트 XIV형은 여과, 세척 및 건조 단계 등의 당분야에 공지된 임의 수단에 의해 회수된다.
본 발명은 약 6.5, 8.6, 14.1, 16.7, 및 17.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.5, 8.6, 14.1, 및 16.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 26에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 6.5, 8.6, 14.1, 16.7, 17.3, 22.9, 23.6, 25.4, 26.2 ± 0.2°2θ에서 피크로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 162.0, 164.0, 및 157.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 약 56.7, 54.7, 및 50.2 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 27에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및 도 28에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트인 이마티닙 메실레이트 XV형을 제공한다. 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호는 통상 약 107.3 ± 1 ppm이다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 19.8, 20.1, 23.0, 및 23.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 19.8, 및 23.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 약 140.3, 149.5, 및 154.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 16.7 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트 이마티닙 메실레이트의 아세트산의 단일 용매화물이다. 바람직하게는, 아세트산 대 이마티닙 메실레이트의 비율은 용액 1HNMR 분석에 의해 측정된 바와 같이 약 1:1이다. 또한, 용매화물의 구조에서 아세트산의 존재는 또한 고상 13C NMR 스펙트럼 중 20.7 ppm (메틸) 및 175.7 ppm (카르보닐)에서 뚜렷한 신호의 존재를 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 100 미크론 미만의 작은 입경을 특징으로 하기 때문에, 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 따라서, 상기 형태는 조제용으로 적당하다.
본 발명은 아세트산을 포함하는 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계, 및 이마티닙 메실레이트를 침전시킬 수 있는 유기 용매와 용액을 혼합하여 이마티닙 메실레이트 XV형을 포함하는 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 이마티닙 메실레이트 XV형의 제조 방법을 추가로 포함한다.
아세트산 중 이마티닙 메실레이트의 적당한 농도는 아세트산 3 ㎖ 당 이마티닙 메실레이트 1 g 내지 아세트산 30 ㎖ 당 이마티닙 메실레이트 약 1 g, 바람직하게는 아세트산 5㎖ 당 이마티닙 메실레이트 약 1 g이다.
대안적으로, 용액은 이마티닙 염기, 메탄설폰산, 및 아세트산을 배합하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이마티닙 염기를 아세트산 중에 용해시킨 후 메탄설폰산을 첨가한다. 대안적으로, 이마티닙 염기는 아세트산을 포함하는 유기 용매 중에 용해되거나 또는 현탁된 후 메탄설폰산을 첨가할 수 있다. 이마티닙 염기와 용매를 배합하는 경우, 용매는 현탁액을 제공하며, 아세트산의 첨가는 용해시 도움이 된다.
바람직하게는, 이마티닙 메실레이트가 침전될 수 있는 적당한 유기 용매는, 비제한적인 예로서, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 또는 이소부틸아세테이트, 및 에테르, 예컨대 tert-부틸 메틸 에테르 등의 유기산의 에스테르 중 하나일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 유기 용매는 부틸아세테이트이다.
현탁액의 냉각 단계는 침전된 생성물의 수율을 증가시키기 위해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 냉각 단계는 약 1O℃∼약 -3O℃, 더욱 바람직하게는, 약 O℃∼약 -15℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃로 수행된다. 바람직하게는, 냉각 단계는 교반 없이 실시한다. 경우에 따라, 침전 동안, 이마티닙 메실레이트가 불용성인 용매를 첨가하여 결정화 수율을 향상시킬 수 있다. 용매는 상기 예에서 선택할ㄴ 수 있다.
상기 결정질 형태의 제조 방법은 회수 공정을 추가로 포함할 수 있다. 회수 단계는 여과, 세척 및 건조 단계 등의 당분야에 공지된 임의 수단에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는 건조 단계는 질소류 하에서 실시된다.
본 발명은 약 6.5, 8.7, 12.7, 14.2 및 16.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 도 29에 도시된 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트 XVI형을 제공한다..
이러한 상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 약 19.8 및 23.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 이마티닙 메실레이트는 아세트산의 반-용매화물일 수 있다. 바람직하게는, 아세트산 대 이마티닙 메실레이트의 비는 1HNMR 분석에 의해 측정된 바와 같이 약 0.5:1이다.
또한, 상기 결정질은 100 미크론 미만의 작은 입경을 특징으로 하기 때문에, 용해율이 상당히 빠를 것으로 예상되며 따라서 보다 양호한 생체이용성을 가지게 된다. 따라서, 상기 형태는 조제용으로 적당하다.
본 발명은 이마티닙 메실레이트 XV형을 가열하여 이마티닙 메실레이트 XVI형을 얻는 단계를 포함하는 이마티닙 메실레이트 XVI형의 제조 방법을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 이마티닙 메실레이트 XV형은 약 30℃∼약 12O℃, 더욱 바람직하게는 약 6O℃로 가열된다. 경우에 따라, 이마티닙 메실레이트 XV형은 기체류, 또는 감압 또는 이의 조합 하에서 가열된다.
또한, 본 발명은 이마티닙 메실레이트 α형, 또는 β형의 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 5 중량% 이하, 가장 바람직하게는 1 중량% 이하를 갖는 IV형, V형, VI형, VII형, VIII형, IX형, X형, XI형, XIII형, XIV형, XV형 및 XVI형으로 표시된 이마티닙 메실레이트의 상기 형태를 제공한다. 상기 결정질 형태의 순도는 α형 함량을 측정시 α형의 피크를 사용 또는 β형 함량을 측정시 β형의 피크를 사용하여 PXRD에 의해 측정할 수 있다. α형 함량을 측정시 피크는 약 5.0, 10.5, 12.0, 15.0, 16.6, 17.8, 18.1, 18.7, 19.1, 21.4, 21.7 ± 0.2°2θ의 피크의 예에서 선택될 수 있고; β형 함량을 측정시 피크는 약 9.7, 11.0, 11.7, 13.9, 14.7, 15.7, 17.5, 18.2, 20.0, 20.6, 21.1, 22.1, 22.7 및 23.8 ℃ ± 0.2°2θ의 피크의 예에서 선택될 수 있다.
대안적으로, 상기 결정질 형태의 순도는 α형 함량의 측정시 α형의 피크를 사용 또는 β형 함량의 측정시 β형의 신호를 사용하여 고상 13CNMR에 의해 측정할 수 있다. α형 함량의 측정시 신호는 약 165.9, 164.7, 158.0, 151.5, 142.0, 137.9, 135.7, 134.7, 131.7, 130.1, 129.7, 126.7, 126.2, 125.3, 117.3, 112.2 ppm ± 0.2 ppm의 신호 예에서 선택될 수 있고, β형 함량 측정시 신호는 약 168.6, 158.9, 150.9, 146.5, 141.7, 139.0, 136.4, 134.9, 131.0, 128.6, 126.8, 125.9, 124.8, 123.2, 121.5, 104.8 ppm ± 0.2 ppm의 신호의 예에서 선택될 수 있다.
본 발명은 1,2-프로필렌 카르보네이트, n-프로판올 및 아세트산의 혼합물, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 이마티닙 메실레이트 용액으로부터 이마티닙 메실레이트를 결정화시키는 단계에 의해 결정질 이마티닙 메실레이트 α형의 제조 방법을 추가로 포함한다.
이마티닙 메실레이트 및 1,2-프로필렌 카르보네이트 용액은 약 5O℃∼약 9O℃, 바람직하게는 약 60℃∼약 80℃에서 1,2-프로필렌
카르보네이트 중에 이마티닙 메실레이트를 용해시키는 단계에 의해 제조된다. n-프로판올 및 아세트산 혼합물이 용매인 경우, 용액은 이마티닙 메실레이트 또는 이마티닙 염기 및 이소로판올 및 아세트산의 혼합물을 배합하여 현탁액을 제공하는 단계 및 현탁액을 가열하여 용액을 얻는 단계에 의해 제조되고; 이때 이마티닙 염기가 출발 물질인 경우 공정은 용액을 얻은 후 메탄설폰산의 첨가를 포함한다. 바람직하게는, 현탁액은 약 30℃∼약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃∼약 80℃, 더욱 더 바람직하게는 약 70℃로 가열한다.
통상, 결정화 단계는 용액으로부터 상기 결정질 형태를 침전하는 단계를 포함한다. 침전물은 용액을 냉각시키는 단계, 용액을 농축시키는 단계, 또는 이의 조합 단계에 의해 유도될 수 있다. 바람직하게는, 냉각 단계는 약 30℃∼약 O℃, 더욱 바람직하게는 약 10℃∼약 0℃에서 수행된다.
당업자는 α형을 얻기 위해 필요한 시간이 다른 요인, 냉각될 침전물의 양 및 냉각 온도에 따라 달라질 수 있음을 알 것이며, 주기성 XRD 판독을 실시하여 측정할 수 있다. 이마티닙 메실레이트 α형의 회수 단계는 여과, 세척 및 건조 단계 등의 당분야에 공지된 임의 수단에 의해 수행된다. 바람직하게는, 건조 단계는 약 6O℃∼약 8O℃에서, 더욱 바람직하게는 진공 하에서 수행된다.
본 발명은 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 중 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계, 및 용액과 tert-부틸 디메틸에테르를 혼합하여 상기 결정질 형태를 포함하는 현탁액을 형성하는 단계를 제공하여 결정질 이마티닙 메실레이트 α형을 제조하는 방법을 포함한다.
에틸렌글리콜 디메틸 에테르 중 이마티닙 메실레이트 용액은 이마티닙 염기 및 에틸렌글리콜 디메틸 에테르의 배합물을 가열하여 용액을 얻는 단계, 및 용액과 메탄설폰산을 혼합하는 단계에 의해 제조된다. 바람직하게는, 가열 단계는 약 0℃∼약 7O℃, 더욱 바람직하게는 약 25℃∼약 60℃, 더욱 더 바람직하게는 약 40℃로 수행된다. 그리고나서 용액은 tert-부틸 디메틸에테르를 첨가하기전에 냉각된다. 바람직하게는, 냉각 단계는 약 20℃∼약 0℃, 더욱 바람직하게는 약 1O℃로 수행된다.
당업자는 α형 이마티닙 메실레이트를 얻기 위해 필요한 시간이 다른 요인, 냉각될 침전물의 양 및 냉각 온도에 따라 달라질 수 있음을 알 것이며, 주기성 XRD 판독을 실시하여 측정할 수 있다. 이마티닙 메실레이트 α형의 회수 단계는 여과, 세척 및 건조 단계 등의 당분야에 공지된 임의 수단에 의해 수행된다. 바람직하게는, 건조 단계는 약 6O℃∼약 80℃에서, 더욱 바람직하게는 진공 하에 수행된다.
본 발명은 에틸아세테이트, 아세톤, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 IX형, VII형 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 이마티닙 메실레이트를 슬러리화시켜 결정질 이마티닙 메실레이트 α형을 제조하는 방법을 포함한다.
통상, 슬러리는 약 -5℃∼약 20℃, 바람직하게는 약 0℃∼약 5℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃에서 유지되어 출발 결정질 형태에서 α형으로 전이된다. 바람직하게는, 슬러리는 약 4시간∼약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 10시간∼약 18시간, 더욱 바람직하게는 약 12시간 동안 유지된다.
당업자는 α형 이마티닙 메실레이트를 얻기 위해 필요한 시간이 다른 요인, 냉각될 침전물의 양 및 냉각 온도에 따라 달라질 수 있음을 알 것이며, 주기성 XRD 판독을 실시하여 측정할 수 있다. 이마티닙 메실레이트 α형의 회수 단계는 여과, 세척 및 건조 단계 등의 당분야에 공지된 임의 수단에 의해 수행된다. 바람직하게는, 건조 단계는 약 6O℃∼약 80℃에서, 더욱 바람직하게는 진공 하에 수행된다.
본 발명은 메탄올, 메톡시에탄올 또는 에톡시에탄올, N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카르보네이트, 아세토니트릴, 니트로메탄, 피리딘, 디메틸설폭시드, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계; 및 에틸아세테이트 부틸아세테이트, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 메틸알, 에틸알 및 1,3-디옥솔란으로 이루어진 군에서 선택된 반용매와 혼합하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 이마티닙 메실레이트의 비정질형을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
용액은 약 2O℃∼약 100℃, 바람직하게는 약 O℃∼약 80℃, 더욱 바람직하게는 약ㄴ 20℃∼약 60℃에서 용매 중에 이마티닙 메실레이트를 용해시키는 단계에 의해 제조된다.
대안적으로, 용액은 이마티닙 염기, 메탄설폰산 및 메탄올, 메톡시에탄올 또는 에톡시에탄올, N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카르보네이트, 아세토니트릴, 니트로메탄으로 이루어진 군에서 선택된 용매를 혼합시켜 혼합물을 얻는 단계; 및 혼합물을 가열하여 이마티닙 메실레이트 용액을 얻는 단계에 의해 제조할 수 있다. 이마티닙 메실레이트 용액을 얻기 위해 혼합물을 가열하는 단계는 바람직하게는 약 20℃∼약 85℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃∼약 80℃으로 수행한다. 바람직하게는, 얻어진 용액은 반용매를 첨가하기 전에 약 20℃∼약 0℃으로 추가 냉각된다. 바람직하게는 이마티닙 메실레이트 용액은 교반하면서 반용매에 점차적으로 첨가한다. 바람직하게는, 이마티닙 메실레이트 용액을 과잉 반용매에 첨가한다.
상기 방법은 회수 방법을 추가로 포함할 수 있다. 비정질 이마티닙 메실레이트의 회수 방법은 여과, 세척 및 건조 단계 등의 당분야에 공지된 임의 수단에 의해 수행된다. 본 발명에 따른 비정질 α형은 실질적으로 각각 도 30 및 도 31에 도시된 PXRD 패턴 및 13C NMR 스펙트럼과 일치할 수 있다.
본 발명은 이소부탄올, n-부탄올, 메톡시에탄올 또는 에톡시에탄올, N-메틸피롤리돈, 아세트산, 프로필렌 카르보네이트, 아세토니트릴, 니트로메탄, 피리딘, 디메틸설폭시드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 이마티닙 메실레이트 용액을 제공하는 단계; 상기 용액을 약 3O℃∼약 -5O℃, 바람직하게는 약 0℃∼약 -50℃, 더욱 바람직하게는 약 -30℃∼약 -50℃로 냉각하여 비정질 이마티닙 메실레이트를 얻는 단계를 포함하는 비정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법을 추가로 포함한다.
상기 용액은 바람직하게는 사용된 용매에 따라 상승 온도에서 이마티닙 메실레이트를 용해시켜 제조된다. 바람직하게는, 용매는 n-부탄올 또는 이소부탄올이다. 바람직하게는, 상승 온도는 약 40℃∼용매의 비점이다. 바람직하게는, 냉각 단계는 점차적으로 수행된다. 바람직하게는, 점차적인 냉각 단계는 상기 용액을 약 0℃∼약 -2O℃로 냉각시키고, 약 -30℃∼약 -5O℃로 추가로 냉각시키는 것을 포함한다.당업자는 비정질 이마티닙 메실레이트를 얻기 위해 필요한 시간이 다른 요인, 냉각될 침전물의 양 및 냉각 온도에 따라 달라질 수 있음을 알 것이며, 주기성 XRD 판독을 실시하여 측정할 수 있고, 바람직하게는 용액을 냉각시키기 위한 시간은 약 4시간∼약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 14시간∼약 18시간이다. 결정질 이마티닙 메실레이트의 회수 단계는 여과, 세척 및 건조 단계 등의 당분야에 공지된 임의 수단에 의해 수행된다.
본 발명은 본 발명의 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나 및
1종 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 공정에 의해 제조된 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나의 이마티닙 메실레이트, 및 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나와 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 약학 조제물의 제조 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나와, 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 약학 조제물의 제조 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나의 용도를 추가로 포함한다.
본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 방법에 의해 제조된 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나의 용도를 추가로 포함한다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 방법은 환자의 연령, 성별, 및 증상에 따라 다양한 제제물로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 약학 조성물은, 예를 들어 정제, 알약, 분말, 액체, 현탁액, 유화액, 과립, 캡슐, 좌약, 주사 제제물(용액 및 현탁액) 등으로서 투여할 수 있다. 약학 조성물이 상기 결정질 이마티닙 메실레이트 형태 중 임의의 하나를 포함하는 경우 액체 약학 조성물은 현탁액 또는 유화액이며, 이때 이마티닙 메실레이트는 이의 결정질 형태를 그대로 유지한다.
본 발명의 약학 조성물은 경우에 따라 이마티닙 메실레이트의 다른 형태 및/또는 다른 활성 성분과 혼합될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 희석제, 담체, 충전제, 팽화제, 바인더, 붕해제, 붕해 억제제, 흡수 촉진제, 습윤제, 윤활제, 유동화제, 표면 활성제, 향미제, 등과 같은 불활성 성분을 포함할 수 있다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키고 조성물을 포함하는 약학 제형을 환자 및 간병인에게 보다 용이하게 취급할 수 있도록 한다. 고체 조성물용 희석제는, 예를 들어 미정질 셀룰로스 (예, Avicel®), 마이크로파인 셀룰로스, 유당, 녹말, 미리 젤라틴화된 녹말, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당류, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예, Eudragit®), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 또는 활석을 포함한다.
약학 조성물에 사용하기 위한 담체는, 비제한적인 예로서, 유당, 백설탕, 염화나트륨, 글루코스, 요소, 녹말, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로스, 또는 규산을 포함한다.
바인더는 압착 후 함께 활성 성분과 다른 부형제의 결합을 돕는다. 고체 약학 조성물용 바인더는, 예를 들어 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, carbopol), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 경화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (예, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예, Methocel®), 지질 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Kollidon®, Plasdone®), 미리 젤라틴화된 녹말, 알긴산나트륨, 또는 녹말을 포함한다.
붕해제는 용해를 증가시킬 수 있다. 붕해제는, 예를 들어 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 미리 젤라틴화된 녹말, 알긴산나트륨, 나트륨 녹말 글리콜레이트(예, Explotab®) 및 녹말을 포함한다.
붕해 억제제는, 비제한적인 예로서, 백설탕, 스테아린, 코코넛 버터, 경화유 등을 포함한다.
흡수 촉진제는, 비제한적인 예로서, 4차 암모늄 염기, 라우릴황산나트륨 등을 포함한다.
습윤제는, 비제한적인 예로서, 글리세린, 녹말 등을 포함한다. 습윤제는, 비제한적인 예로서, 녹말, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산 등을 포함할 수 있다.
윤활제는 조성물에 첨가하여 타정 동안 생성물의 부착을 제거하고 펀치 또는 다이로부터 생성물을 용이하게 방출시킬 수 있다. 윤활제는 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자유, 경화 식물유, 무기유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아링푸마르산나트륨, 스테아르산, 활성 및 스테아르산아연을 포함한다.
유동화제를 첨가하여 비압착된 고체 조성물의 유동성을 향상시키고 투여량의 정확성을 향상시킬 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제는, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 3규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 녹말, 활석 및 3염기성 인산칼슘을 포함한다.
향미제 및 향 강화제는 제형을 환자에게 보다 비위에 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약학 생성물을 위한 일반적인 향미제 및 향 강화제는, 예를 들어 만니톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 만니톨, 및 타르타르산을 포함한다.
정제는 당 코팅 정제, 젤라틴 막 코팅 정제, 장용성 코팅이 코팅된 정제, 막으로 코팅된 정제, 이중 층 정제, 및 다중 층 정제와 같은 일반적으로 공지된 코팅 물질로 추가로 코팅할 수 있다. 캡슐은, 예를 들어 젤라틴으로 제조된 껍질로 코팅될 수 있고 경우에 따라 글리세린 및 소르비톨, 및 불투명화제 또는 착색제 등과 같은 가소제를 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 임의의 약학적 허용 착색제를 사용하여 염색하여 이의 외관을 향상시키고/시키거나 생성물의 확인 및 단위 용량 수준을 환자에게 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물에 있어서, 본 발명의 이마티닙 메실레이트는 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 등의 액체 담체 중에 용해 또는 현탁될 수 있는 임의의 기타 고체 성분과 함께 현탁한다. 현탁액에 있어서, 이마티닙 메실레이트는 이의 결정질 형태를 그대로 유지한다.
액체 약학 조성물은 유화제를 포함하여 액체 담체에 용해되지 않는 기타 부형제 또는 활성 성분의 조성물 전반에 걸쳐 불균일하게 분산된다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 유화제는, 예를 들어 젤라틴, 달걀 흰자, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.
본 발명의 액체 약학 조성물은 또한 점도 강화제를 포함하여 생성물의 입맛을 향상시키고/시키거나 위장관 내막을 코팅한다. 그러한 제제는, 예를 들어 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 녹말 트래거캔스 및 잔탄검을 포함한다.
감미료, 예컨대 소르비톨, 사카린, 사카린나트륨, 당류, 아스파테임, 과당, 만니톨 및 불활성 당류를 첨가하여 미각을 향상시킬 수 있다.
방부제 및 킬레이트제, 예컨대 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산을 안전한 수준에서 첨가하여 보관 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따른 액체 약학 조성물은 또한 완충제, 예컨대 구콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 구콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨을 포함한다.
부형제 및 사용할 양의 선택은 당분야에 공지된 표준 절차 및 기준 실험의 측면에서 숙력된 조제 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
타정용 조성물 또는 캡슐 충전물은 습윤 과립으로 제조할 수 있다. 습윤 과립에 있어서, 분형 중 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 혼합한 후 액체, 통상 물의 존재 하에서 추가로 혼합하여 분말을 과립으로 덩어리화시킨다. 목적하는 입경으로 과립을 선별하고/하거나 분쇄하고, 건조한 후 선별하고/하거나 분쇄한다. 그리고나서 과립을 타정하거나 다른 부형제, 예컨대 유동화제 및/또는 윤활제를 타정 전에 첨가할 수 있다.
타정 조성물은 통상적으로 건식 혼합에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 부형제의 혼합된 조성물은 슬러그 또는 시트로 압착한 후 압착된 과립으로 분쇄시킬 수 있다. 압착된 과립은 실질적으로 정제로 압착할 수 있다.
건식 과립화로의 대안적인 방법으로서, 혼합된 조성물은 직접 압착법을 사용하여 압착된 제형으로 바로 압착시킬 수 있다. 직접 압착은 과립 없이 더욱 균일한 정제를 생산한다. 직접 압착 타정에 특히 매우 적당한 부형제는 미정질 셀룰로스, 스프레이 건조된 유당, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직접 압착 타정 중 다른 부형제 및 이러한 것의 적당한 용도는 직접 압착 타정의 특정 조제물에 있어서 당업자 및 숙련자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전물은 타정에 대해 기술하였던 상기 언급된 혼합물 및 과립 중 임의의 것을 포함할 수 있고, 이들은 최종 타정 단계에만 실시하지는 않는다.
약학 조성물을 알약 형태로 만드는 경우, 당분야에 사용된 통상적으로 임의 공지된 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 담체는, 비제한적인 예로서, 유당, 녹말, 코코넛 버터, 경화 식물유, 카올린, 활석 등을 포함한다. 바인더는, 비제한적인 예로서, 검 아라브형 분말, 트래거캔스 검 파우더, 젤라틴, 에탄올 등을 포함한다. 사용된 붕해제는, 비제한적인 예로서, 한천, 라미날리아 등을 포함한다.
좌약의 형태로 약학 조성물을 형성하는 경우, 당분야에 사용된 임의의 통상적인 공지된 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 부형제는, 비제한적인 예로서, 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 버터, 고급 알콜, 고급 알콜읜 에스테르, 젤라틴, 반합성된 글리세라이드 등을 포함한다.
주사가능한 약학 조성물을 제조하는 경우, 용액 및 현탁액은 멸균되며 바람직하게는 혈액에 등장성이도록 한다. 주사 조제물은 당분야에 통상적으로 공지된 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 주사가능한 조제물용 담체는, 비제한적인 예로서, 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르를 포함한다. 당업자 중 하나는 주사가능한 등장성인 조제물이 필요한 염화나트륨, 글루코스, 또는 글리세린의 양을 약간의 실험 또는 실험없이 용이하게 결정할 수 있다. 추가 성분, 예컨대 용해제, 완충제, 및 진통제를 첨가할 수 있다. 필요한 경우, 정신분열증 치료 동안 목적하는 조제물에 책색제, 방부제, 향수, 조미료, 감미제, 및 기타 약제를 또한 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함된 본 발명의 이마티닙 메실레이트의 양은 특별히 제한되지 않으나, 투여량은 치료, 개선 또는 병태의 감소에 충분해야 한다.
특정 바람직한 구체예와 관련하여 본 발명을 기술하였으나, 기타 구체예는 본 명세서를 고려할 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 특허 출원에 나타내는 참고 개시물은 본원에 참고 인용된다. 본 발명은 본 발명의 방법 및 조성물을 기술하고 있는 하기 실시예에 기준으로서 상세하게 추가로 정의된다. 본 발명의 범위에서 벗어나지 않도록 물질 및 방법 모두에서 다수의 변형이 실시될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
도 1은 이마티닙 메실레이트 IV형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 2는 100∼180 ppm 범위에서 이마티닙 메실레이트 IV형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 3은 이마티닙 메실레이트 IV형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 4는 이마티닙 메실레이트 V형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 5는 100∼180 ppm 범위에서 이마티닙 메실레이트 V형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 6은 이마티닙 메실레이트 V형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 7은 이마티닙 메실레이트 VI형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 8은 100∼180 ppm 범위에서 이마티닙 메실레이트 이마티닙 메실레이트 VI형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 9는 이마티닙 메실레이트 VI형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 10은 이마티닙 메실레이트 VII형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 11은 100∼180 ppm 범위에서 이마티닙 메실레이트 이마티닙 메실레이트 VII형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 12는 이마티닙 메실레이트 VII형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 13은 이마티닙 메실레이트 VIII형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 14는 100∼180 ppm 범위에서 이마티닙 메실레이트 이마티닙 메실레이트 VIII형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 15는 이마티닙 메실레이트 VIII형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 16은 이마티닙 메실레이트 IX형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 17은 100∼180 ppm 범위에서 이마티닙 메실레이트 이마티닙 메실레이트 IX형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 18은 이마티닙 메실레이트 IX형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 19는 이마티닙 메실레이트 X형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 20은 100∼180 ppm 범위에서 이마티닙 메실레이트 이마티닙 메실레이트 X형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 21은 이마티닙 메실레이트 X형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 22는 이마티닙 메실레이트 XI형에 대한 분말 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 23은 비정질 및 결정질 IV형을 포함하는 이마티닙 메실레이트 조성물에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 24는 이마티닙 메실레이트 XIII형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 25는 이마티닙 메실레이트 XIV형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 26은 이마티닙 메실레이트 XV형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 27은 이마티닙 메실레이트 XV형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 28은 100∼180 ppm 범위에서 이마티닙 메실레이트 이마티닙 메실레이트 XV형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 29는 이마티닙 메실레이트 XVI형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 30은 비정질 이마티닙 메실레이트에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 31은 비정질 이마티닙 메실레이트의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 32은 형광 모드의 광학 현미경으로부터 이마티닙 메실레이트 V형의 광학 현미경 사진을 도시하고 있다.
도 33은 이마티닙 메실레이트 X형의 광학 현미경 사진을 도시하고 있다.
도 34는 100∼180 ppm 범위에서 α형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 35는 100∼180 ppm 범위에서 β형의 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
기계
XRD
XRD 회절은 X-선 분말 회절 분석기 상에서 수행하였다:
Philips X'pert Pro powder 회절 분석기, Cu-튜브, 스캐닝 변수: CuKα 방사선, λ = 1.5418 Å. 0.02°2θ/0.3초의 비율에서 연속 스캔.
13 C NMR
CP/MAS 13C NMR 측정은 4-mm ZrO2 로터의 Bruker Avance 500 NMR US/WB 분광광도계에서 실시하였다. 매직 앵글 스피닝(MAS) 속도는 10 kHz였다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "13C NMR 화학적 이동"이란 상기 특정 조건 하에서 측정된 이동을 의미하지만, 이러한 이동은 기계마다 약간씩 상이할 수 있고 상이한 기기 설정과 사용된 교정으로 인해 상계 또는 하계로 이동할 수 있다. 하지만 각 피크의 순서는 동일하다.
물 함량
물 함량은 Karl Fischer 적정기 TITRANDO 841, 소프트웨어 Tiamo 1.1 (Metrohm)에 의해 측정되었다. 측정에 사용된 용액: Hydranal Composite 2 (Riedel de Haen). 샘플링: 100.00 mg, 2회 반복.
잔류 용매 측정 - 기체 크로마토그래피
잔류 용매는 헤드 스페이스 샘플링을 사용하여 기체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. Gas chromatograph A6890과 함께 헤드스페이스 기기 Tecmar HT3은 FID 검출기(Agilent technologies)가 구비되었다. N,N-디멘틸포름아미드 1 ㎖와 샘플량 100 mg을 20 ㎖ 헤드스페이스 병에서 혼합하고, 헤드스페이스 오븐(80℃)에서 평형(30분)시킨 후 증기상 1 ㎖를 GC에 주입한다. GC 컬럼: Equity-5: 30 m x 0.53 mm ID x 5μm (5% - 페닐메틸폴리실록산); 주입기 온도: 200℃, 분할 1 : 4; FID 검출기 온도: 250℃; GC 오븐: 40℃(10분.) - 10℃/분 내지 120℃(0분) - 40℃/분 내지 220℃(2분), He: 23 kPa (40℃), 33 cm/초, 일정 유동.
용액 중 NMR 분광기
중수소화된 디메틸설폭시드 중 용액의 NMR 스펙트럼은 30℃에서 13C에 대해 100.55 MHz 및 1H에 대해 399.87 MHz를 사용하여 Varian INOVA-400 분광광도계 상에서 측정하였다.
실시예 1: 이마티닙 메실레이트 IV 형의 제조
이마티닙 염기(3 g)는 -10℃에서 에탄올(60 ㎖, 96 %) 중에 현탁하였다. 메탄설폰산(0.375 ㎖)을 교반하면서 첨가하고 현탁액을 -5℃에서 추가 20분 동안 교 반하여 이마티닙 메실레이트 용액을 얻었다. 그리고나서 3시간 동안 -5℃에서 교반 없이 용액을 결정화하였다. t-부틸 메틸 에테르(50 ㎖)를 첨가하고, 백색 고체를 여과하고, 페트롤에테르(50 ㎖)로 세척하고 1시간 동안 질소류 중에서 건조시켜 이마티닙 메실레이트 IV형을 얻었다(3.18 g, 수율: 89 %).
실시예 2: 이마티닙 메실레이트 IV 형의 제조
이마티닙 메실레이트 α형(3 g)을 에탄올(40 ㎖) 중에 현탁시키고 이 현탁액을 5O℃에서 가열하였다. 그리고나서 이마티닙 메실레이트가 용해될 때까지 물을 첨가하였다(대략 1 ㎖). 따라서 용액은 밤새 0℃에서 결정화되었다. t-부틸 메틸 에테르(50 ㎖)를 첨가하고, 백색 고체를 여과하고, 페트롤에테르(50 ㎖)로 세척하고 1시간 동안 질소류 중에서 건조시켜 이마티닙 메실레이트 IV형을 얻었다(2.70 g, 수율: 90 %).
실시예 3: 이마티닙 메실레이트 IV 형의 제조
이마티닙 염기(3 g, 0.0061몰)을 건조 에탄올(60 ㎖) 중에 현탁하였다. 현탁액을 -40℃로 냉각시킨 후 에탄올-메탄설폰산 용액(3.59 ㎖ 중 0.591 g; 0.0061몰)을 한번에 첨가하였다. -40℃에서 교반하면서 정확히 5분 후, 접종 시드인 결정체(IV형, 0.1 g)를 현탁액에 주입하였다. -40℃∼-35℃의 온도에서 추가 25분 동안 교반을 유지하였다. 그리고나서 현탁액을 14시간 동안 -28℃에서 냉동고에 저장하였다. 정치 과정 동안, 결정질 층의 주요부를 생성하였다-중요 요구 조건은 움직임의 부재이다. 정치시킨 후, 현탁액을 MTBE(50 ㎖)로 희석시키고 결정질 생성물을 여과하였다. 고형물을 MTBE(20 ㎖)로 세척하고 2시간 동안 필터를 통해 질소의 유 동에 의해 건조하였다(생성물은 수분 민감성임). 이마티닙 메실레이트(IV형)를 얻었다(3.61 g; 수율: 90.1 %).
실시예 4: 이마티닙 메실레이트 V형의 제조
이마티닙 염기(1 g)를 15℃에서 1,3-디옥솔란(4.5 ㎖) 중에 현탁하였다. 수성 메탄설폰산(물 0.5 ㎖ 중 0.125 ㎖)을 첨가하여 이마티닙 메실레이트 용액을 얻었다. 따라서 형성된 용액을 약 10℃로 냉각하고 1,3-디옥솔란(15 ㎖)의 추가 부분을 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 5℃에서 교반하여, VI형을 제공하였다. 백색 고체를 여과하고, 1,3-디옥솔란으로 세척하고, 고체 물질을 질소의 유동 하에서 우선 RT에서 6시간 동안 건조시킨 후 60℃에서 6시간 동안 건조하여 이마티닙 메실레이트 V형을 얻었다(1.0 g, 수율: 84 %).
실시예 5: 이마티닙 메실레이트 V형의 제조
디옥솔란 용매화물 VI형(81 g)을 그라인딩하여, 실험실 오븐에 배치시키고 온화한 질소류(150 ℓ/시간) 하에 65℃∼70℃에서 가열하였다. 탈용매를 DSC (90℃에서 용매화물의 피크는 사라짐) 및 GC에 의해 모니터링하였다. 마지막에 (GC에 따른) 1,3-디옥솔란 함량은 890 ppm 하에서 감소하였다. 건조 시간은 약 8시간이었다. 이마티닙 메실레이트(V형; 무수화물)를 얻었다(72 g; 수율: 100 %).
실시예 6: 이마티닙 메실레이트 V형의 제조
18시간 동안 진공 하에 필터 상에서 이마티닙 메실레이트 VI형을 건조하였다. 그리고나서 GCL 분석에 의한 디옥솔란 양이 890 ppm을 얻을 때까지 진공 하에서 60℃ 오븐에서 생성물을 건조하였다.
실시예 7: 이마티닙 메실레이트 VI 형의 제조
이마티닙 염기(1 g)을 15℃에서 수성 1,3-디옥솔란 (5 ㎖, 물 10%, v/v) 중에 현탁하였다. 메탄설폰산(0.125 ㎖)을 첨가하여 이마티닙 메실레이트 용액을 얻었다. 따라서 형성된 용액을 약 10℃로 냉각시키고 1,3-디옥솔란(15 ㎖)의 추가 부분을 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 5℃에서 교반하고 백색 고체를 여과하고, 1,3-디옥솔란으로 세척하고, 고체 물질을 N2 유동 하에 25℃에서 건조하여 이마티닙 메실레이트 VI형을 얻었다(0.6 g, 수율: 50 %).
실시예 8: 이마티닙 메실레이트 VI 형의 제조
이마티닙 염기(75 g, 0.152몰)를 이중 자켓 유리 반응기에 배치시키고 물-1,3-디옥솔란 혼합물(37.5 ㎖ : 712.5 ㎖)로 현탁하였다. 반응기의 내용물을 온화한 질소류 하에서 (계속하여) 유지하였다. 온도를 20℃에서 조정하고, 비희석된 메탄설폰산(14.21 g, 0.148몰)을 (한번에 또는 수분 동안 적하하여) 첨가하였다. 2상 액체를 20℃에서 약 50분 동안 교반하였다. 그리고나서 반응기 내부 온도를 +10℃에서 조정하고 용액을 1시간 상기 온도로 유지하였다. 교반 과정에서 조밀한 결정질 현탁액을 형성하였다. 온도를 +5℃에서 낮추고 다음 4시간 동안 교반을 계속하였다. 마지막에서 현탁액을 건조 디옥솔란(750 ㎖)의 추가량으로 희석시키고 대략 +5℃에서 밤새 냉장고에서 저장하였다. 그리고나서 결정질 상을 여과 제거하고 디옥솔란(150 ㎖)으로 세척하였다. 여과 고형물을 분쇄하고 고형물을 통해 온화한 질소류를 공급하여 건조하였다(고체상은 매우 흡습성임). 건조 공정은 LOD (건조 손 실량)를 측정함으로써 모니터링하였다 - LOD가 11∼12 %에 도달시 종료하였다.
이마티닙 메실레이트(VI형; 1,3-디옥솔란-용매화물)를 얻었다(81 g; 수율: 80,5 %).
실시예 9: 이마티닙 메실레이트 VI형의 제조
이마티닙 염기(600 g), 1,3-디옥솔란 5.7 ℓ 및 물 300 ㎖를 용기에 첨가하였다. 15분 동안 20℃에서 현탁액을 교반한 후 메탄설폰산 113.3 g을 첨가하였다. 첨가 후, 1시간 내에 용액을 20℃에서 10℃로 냉각하고 1시간 교반 후 용액을 다시 1시간 내에 10℃에서 5℃로 냉각하였다. 현탁액은 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고나서 5℃를 유지하면서 디옥솔란 6 ℓ를 30분 내에 첨가하였다. 교반 없이 5℃에서 2.5 시간 동안 현탁액을 남겼다. 현탁액을 여과하고 생성물을 1,3-디옥솔란 6 ℓ로 세척하였다.
실시예 10; 이마티닙 메실레이트 VI형의 제조
이마티닙 메실레이트(8 g, 0.0136 몰)를 물-1,3-디옥솔란 혼합물(5 ㎖ + 45 ㎖)이 있는 비커에 투입하였다. 최대 65℃로 가열함으로써 투명 용액에서 염을 용해시켰다. 또다른 부피의 1,3-디옥솔란 (50 ㎖)을 냉각 배쓰에서 둥근 바닥 플라스크에 배치하고 -5℃로 냉각하였다. 고온의 이마티닙 메실레이트 용액을 +20℃가 초과하지 않도록 하면서 냉각된 1,3-디옥솔란에 투여하였다. 이 후 플래스크 내 용액의 온도를 +5℃에서 조정하였고 내용물을 3시간 동안 교반하였다. 교반하는 동안 결정질 VI형이 생성되었다. 그리고나서 밀도가 높은 현탁액을 건조 1,3-디옥솔란(100 ㎖)으로 희석시키고, 결정질 고체를 여과 제거하고 1,3-디옥솔란(20 ㎖)으 로 씻어내었다. 실온에서 질소류 하에 필터 상에서 건조시켜 프리 용매를 제거하였다(고체 상은 매우 흡습성임).
이마티닙 메실레이트 (VI형; 1,3-디옥솔란-용매화물)을 얻었다(6.53 g; 수율: 81.6 %).
실시예 11: 이마티닙 메실레이트 VII형의 제조
90℃에서 니트로메탄 (20 ㎖) 중에 이마티닙 염기(1 g)를 용해시키고 메탄설폰산(0.125 ㎖)을 첨가하였다. 따라서 형성된 용액은 5시간 동안 10℃에서 결정화될 수 있었다. 백색 고체를 여과하고 t-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 4시간 동안 질소류에서 고체 물질을 건조시켜 이마티닙 메실레이트 VII형을 얻었다(1.1 g, 수율: 93 %).
실시예 12: 이마티닙 메실레이트 VIII형의 제조
-1O℃에서 이마티닙 염기(1 g)를 이소프로판올과 물의 혼합물(30 ㎖, 95:5 V/V) 중에 현탁시켰다. 메탄설폰산(0.125 ㎖)을 교반하면서 첨가하고 현탁액을 -5℃에서 추가 20분 동안 교반하여 이마티닙 메실레이트 용액을 얻었다. 그리고나서 용액은 밤새 -15℃에서 교반 없이 결정화되었다. t-부틸 메틸 에테르(30 ㎖)를 첨가하고, 백색 고체를 여과하고, 페트롤에테르(50 ㎖)로 세척하고 1시간 동안 질소류에서 건조시켜 이마티닙 메실레이트 VIII형을 얻었다(1.0 g, 수율: 85 %).
실시예 13: 이마티닙 메실레이트 VIII형의 제조
이소프로판올(723 ㎖) 중에서 이마티닙 염기(20 g; 0.0405 몰)를 현탁시키고 물(24.1 ㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 -10℃로 냉각하였다. 그리고나서 메탄설폰산 의 이소프로판올계 용액(이소프로판올 19.3 ㎖ 중 3.7g; 0.385 몰)을 약 10분 동안 현탁액에 적하하였다. 메탄설폰산의 투여를 종료하였을 때 온도를 -1℃에서 조정하고 현탁액을 약 1시간 동안 교반하고 혼합물을 -28℃의 냉동고 내에서 밤새 배치하였다. 그리고나서, 결정질 생성물을 여과하였다. 고형물을 MTBE (20 ㎖)로 씻어내고 2시간 동안 필터를 통해 질소를 발포시켜 건조하였다. 이마티닙 메실레이트 VIII형을 얻었다(22.90 g; 수율: 88.2 %).
실시예 14: 이마티닙 메실레이트 IX형의 제조
이마티닙 메실레이트 IV형(530 mg)을 t-부틸 메틸 에테르(20 ㎖) 중에 현탁시키고 20시간 동안 20℃에서 교반하였다. 백색 고체를 여과시키고, t-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 고체 물질을 2시간 동안 60℃에서 진공 하에 건조시켜 이마티닙 메실레이트 IX형을 얻었다(595 mg, 수율: 93 %).
실시예 15: 이마티닙 메실레이트 IX형의 제조
10℃에서 이마티닙 염기(20 g)를 테트라히드로퓨란 (350 ㎖) 중에 현탁하였다. 사용 이전에 염기성 알루미나를 통해 여과시켜 미량의 퍼옥사이드를 제거하였다. 20분 내에 강한 교반과 함께 메탄설폰산(냉각된 테트라히드로퓨란의 50 ㎖ 중 2.5 ㎖)을 첨가하였다. 추가 20분 동안 현탁액을 교반하였다. 온도는 20℃를 초과하지 않도록 유지하였다. 백색 고체를 여과하고, 테트라히드로퓨란으로 세척하고, 고체 물질을 2시간 동안 진공 하에 90℃에서 건조하여 이마티닙 메실레이트 IX형을 얻었다(18.2 g, 수율: 76 %).
실시예 16: 이마티닙 메실레이트 IX형의 제조
이마티닙 메실레이트 V형(1 g) t-부틸 메틸 에테르(20 ㎖) 중에 현탁하고 20시간 동안 20℃에서 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, t-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 고체 물질을 2시간 동안 진공 하에 60℃에서 건조하여 이마티닙 메실레이트 IX형을 얻었다(1 g, 수율: 100 %).
실시예 17: 이마티닙 메실레이트 X형의 제조
이마티닙 메실레이트 IV형(1 g)을 0∼5℃로 자동 온도 조절되는 Buchner 깔대기에 배치하였다. 8시간 동안 0∼5℃에서 이마티닙 메실레이트 IV형을 건조시키기 위해 질소류를 공급한 후 온도를 25℃로 올리고 추가 10시간 동안 질소류를 공급하여 이마티닙 메실레이트 X형을 얻었다.
실시예 18: 이마티닙 메실레이트 X형의 제조
이마티닙 염기(60 g; 0.1216 몰)를 에탄올 1200 ㎖ 중에 현탁시키고 교반하였다. 모든 실험 동안 질소의 유동 하에서 반응기를 유지하였다(1시간 당 6 ℓ). 그리고나서, 물 24 ㎖를 현탁액에 첨가하고 온도를 -15℃에서 조정하였다. 2분 동안 반응 혼합물에 메탄설폰산의 에탄올계 용액(79.8 ㎖ 10% V/V; 0.1213 몰)을 첨가하였다. 용액의 온도는 10분 동안 -10℃에서 설정하였고, 이마티닙 염기를 용해시키고 X형의 시드 접종 물질(2 g)을 첨가하였다. 190분 동안 교반하면서 결정화 공정을 계속하고 온도를 연속해서 -5℃로 올렸다. 현탁액을 대략 -27℃의 냉동고에서 밤새 저장하였다. 그리고나서, 현탁액을 TBME 1000 ㎖에 의해 희석시키고, 질소압에 의해 여과하고 얻어진 결정질 부분을 TBME 400 ㎖로 세척하였다. 필터를 통해 질소의 유동에 의해 생성된 결정질 형태 X를 건조시켜 프리 에탄올을 제거하였다. 에탄올 함량은 약 7.5 %였다. (수율은 67.95 g임; 85%)
실시예 19: 이마티닙 메실레이트 X형의 제조
이마티닙 염기(12 g, 0.0243 몰)를 에탄올 240 ㎖ 중에 현탁시키고 물 4.8 ㎖를 교반 하에서 첨가하였다. 모든 실험 동안 질소의 유동 하에서 반응기를 유지하였다(1시간 당 6 ℓ). 혼합물의 온도를 -15℃에서 조정하였고 메탄설폰산의 에탄올계 용액(10 % V/V 15.9 ㎖; 0.0241 몰)을 현탁액에 한번에 첨가하였다. 염기를 서서히 용해시키고 15분 동안 이마티닙 메실레이트의 신규한 고체 상의 결정화가 시작되었다. 3시간 동안 현탁액을 교반하고 온도를 -10℃∼-5℃를 유지하였다. 그리고나서 현탁액을 대략 -27℃의 냉동고에서 밤새 저장하였다.
이후, 현탁액을 TBME 200 ㎖에 의해 희석시키고 10분간 교반 후 결정질 상을 질소압에 의해 여과하고 얻어진 결정질 부분을 TBME 80 ㎖에 의해 세척하였다. 생성된 결정질 형태 X는 필터를 통해 질소의 유동에 의해 건조시켜 프리 에탄올을 제거하였다. 에탄올 함량은 약 7.5 %였다.
실시예 20: 부분적으로 건조된 이마티닙 메실레이트 X형의 제조
이전 실시예로부터 얻어진 이마티닙 메실레이트 X형은 80℃의 질소 유동 하에서 실험실 오븐 내에서 건조하고 있다. 질소의 유동은 1시간 당 150 ℓ에서 조정하였다. 대안적으로, X형은 질소의 대기압 유동 하에서 건조 플라스크가 장비된 회전 증류기 내에서 건조할 수 있었다(1시간 당 150 ℓ). 배쓰 온도는 80℃에서 조정하였다. 건조 공정은 GC에 의해 모니터링되었고 최종 에탄올 함량은 통상 약 6 % 이하였다.
실시예 21: 이마티닙 메실레이트 X형의 제조
이마티닙 염기(1926 g)는 에탄올 38.5 ℓ 중에 현탁하고 물 2 ℓ를 교반 하에 첨가하였다. 모든 실험 동안 반응기를 질소의 유동 하에서 유지하였다. 혼합물의 온도는 -15℃에서 조정되었고 메탄설폰산의 에탄올계 용액(에탄올 2278 ㎖ 중 메탄설폰산 375 g)을 현탁액에 첨가하였다. 약 -13℃로 온도를 올렸다. 15분 내에 생성물을 부분적으로 용해시키고 재결정화하였다. 15분 후, X형의 시드 접종 물질(냉각된 에탄올 중에 현탁된 20 g)을 첨가하였다. 3시간 내 최대 -5℃로 온도를 약간 올린 후 TBME 32 ℓ를 45분 내 적하하였다. 30분 동안 혼합물을 교반한 후 여과하고 추가 TBME 5 ℓ로 세척하였다. 필터를 통해 질소의 유동에 의해 필터 상에서 생성된 결정질 형태 X를 건조하여 프리 에탄올을 제거하였다. 에탄올 함량은 약 7.5 %였다.
실시예 22: 부분적으로 건조된 이마티닙 메실레이트 X형의 제조
실시예 21에 따라 얻어진 이마티닙 메실레이트 X형은 질소의 유동 하에서 최대 90℃로 가열된 필터 드라이어 상에서 건조되었다. 건조 절차를 실시하여 약 4 %(수율 2276 g)의 잔류 에탄올 함량을 얻었다. 건조 공정은 GC에 의해 모니터링되었다.
실시예 23: 부분적으로 건조된 이마티닙 메실레이트 X형의 제조
이마티닙 염기(6Og, 0.1216 몰)를 EtOH (900-1200 ㎖) 중에 현탁시키고 물(2-5% v/v vs EtOH)을 교반 하에서 첨가하였다. 온도를 -10/-5℃로 조정하고 EtOH 중 MeSO3H 용액(79.8 ㎖ 10% v/v; 0.1213 몰)을 2분 내 첨가하고 온도를 -10/-5℃에서 유지하였다.
반응 혼합물에 이마티닙 메실레이트 X형 (300-500 mg)을 시드 접종하고 3시간 동안 -5℃에서 교반 하에 유지하였다. 현탁액을 MTBE (750-1000 ㎖)로 희석시키고 온도를 0℃ 이하로 유지하였다. 고체를 여과 제거하고, MTBE로 세척하고 질소 대기 중 필터 상에서 진공 하에 건조시켜 프리 EtOH를 제거하였다. 약 7 % EtOH를 포함하는 결정질 이마티닙 메실레이트 X형을 92-95% 수율로 얻었다.
실시예 24: 부분적으로 건조된 이마티닙 메실레이트 X형의 제조 절차
상기 기술된 절차 중 하나에 따라 제조된 이마티닙 메실레이트는 30℃∼90℃에서 고온의 질소의 유동에 의해 건조되어 순수한 X형을 얻었다(용매 EtOH 7.3%; MTBE < 100 ppm; Py < 200 ppm). EtOH 함량은 계속적으로 미리 가열된 질소 유동 하에서 12-24시간의 범위 내에 30℃∼90℃에서 간헐적 교반 하에 생성물을 서서히 가열함으로써 추가로 감소시켰다.
실시예 25: 이마티닙 메실레이트 X형의 제조
이마티닙 메실레이트 V형(500mg)은 에탄올 0.5 ㎖ 중에 현탁하고 25℃에서 10분 동안 혼합하였다. 물질을 고체 형태로 결정화시키고 60℃에서 1시간 동안 질소 소인 하에서 건조하였다. 생성된 X형을 건조시키기 전 후에 결정체의 PXRD 분석.
실시예 26: 이마티닙 메실레이트 XI형의 제조
이마티닙 염기 (20 g)를 10℃에서 테트라히드로퓨란 (350 ㎖) 중에 현탁하였다. 사용하기 전 염기성 알루미나를 통해 여과하여 테트라히드로퓨란에서 미량의 퍼옥사이드를 제거하였다. 메탄설폰산 (냉각된 테트라히드로퓨란 50 ㎖ 중 2.5 ㎖)을 20분 내에 강하게 교반하면서 첨가하였다. 현탁액을 추가 20분 동안 교반하였다. 온도가 20℃를 넘지 않도록 유지하였다. 그리고나서 온도를 다시 10℃로 내렸다. 백색 고체를 여과하고, 테트라히드로퓨란으로 세척하고, 추가 건조 없이 회수하여 이마티닙 메실레이트 XI형을 얻었다.
실시예 27: 이마티닙 메실레이트의 비정질형 및 IV형의 조성물의 제조
실시예 1에 따른 이마티닙 메실레이트 IV형 (1 g)을 n-헵탄 (40 ㎖) 중에 현탁하였다. 현탁액을 15분 동안 98℃로 가열하였다. 백색 고체를 여과하고 고체 물질을 2시간 동안 진공 하에 60℃에서 건조하여 이마티닙 메실레이트 XII형을 얻었다(0.9 g, 수율: 97 %).
실시예 28: 이마티닙 메실레이트 XIII형의 제조
실시예 1에 따른 이마티닙 메실레이트 IV형 (1 g)은 질소류 중에서 온도 조절 장치가 구비된 오븐에 배치하고(150 ℓ/분), 20시간 동안 6O℃에서 건조하여 이마티닙 메실레이트 XIII형을 얻었다(0.9 g, 수율: 97 %).
실시예 29: 이마티닙 메실레이트의 비정질형 및 IV형의 조성물의 제조
이마티닙 메실레이트 IV형 (2 g)을 실험실 오븐 내 패트리 디쉬 상에 배치시키고 온화한 질소류 하에 2시간 동안 80℃에서 가열하여 이마티닙 메실레이트 XII형을 얻었다(1.84 g; 수율: 92 %).
실시예 30: 이마티닙 메실레이트 XIV형의 제조
-10℃에서 이마티닙 염기 (4 g)를 이소프로판올 (80 ㎖) 및 물(11 ㎖) 중에 현탁하였다. 메탄설폰산 (이소프로판올 4 ㎖ 중 0.5 ㎖)을 교반하면서 첨가하고 현탁액을 -5℃에서 추가 20분 동안 교반하여 이마티닙 메실레이트 용액을 얻었다. 그리고나서 -20℃에서 밤새 교반 없이 용액을 결정화시켰다. 백색 고체를 -10℃에서 여과하고, 이소프로판올 (10 ㎖)로 세척하고 1시간 동안 질소류 중에서 건조시켜 이마티닙 메실레이트 XIV형을 얻었다(3 g).
실시예 31: 이마티닙 메실레이트 XV형의 제조
이마티닙 메실레이트 (1.6 g)를 아세트산 (8 ㎖) 중에 용해시켰다. 부틸아세테이트 (78 ㎖)를 교반하면서 용액에 첨가하여 이마티닙 메실레이트 XV형의 결정화를 촉진시켰다. 그리고나서 이마티닙 메실레이트 XV형의 현탁액을 밤새 0℃에서 교반없이 결정화시켰다. 이마티닙 메실레이트 XV형의 결정체를 여과시키고, t-부틸 메틸 에테르 (20 ㎖), 페트롤에테르 (20 ㎖)로 세척하고, 25℃에서 1시간 동안 질소류 중에서 건조시켜 이마티닙 메실레이트 XV형을 얻었다(1.2 g, 수율: 68 %). 이마티닙:아세트산 비로 대략 1:1을 제공하여 고상 NMR 및 용액에 의해 샘플을 측정하였다.
실시예 32: 이마티닙 메실레이트 XVI형의 제조
이마티닙 메실레이트 XV형 (250 mg)을 1시간 동안 60℃에서 5 mBar의 진공 오븐에서 가열하여 이마티닙 메실레이트 XVI형을 얻었다(230 mg, 수율: 97 %). 이마티닙:아세트산 비로 대략 1:1/2을 제공하여 용액 NMR에 의해 샘플을 측정하였다.
실시예 33: 이마티닙 메실레이트 α형의 제조
비정질 이마티닙 메실레이트 (1 g)를 70℃에서 1,2-프로필렌 카르보네이트(8 ㎖) 중에 용해시켰다. 따라서 형성된 용액을 밤새 20℃에서 결정화시켰다. 백색 고체를 여과하고, t-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 고체 물질을 2시간 동안 진공 하에 60℃에서 건조시켜 이마티닙 메실레이트 α형을 얻었다(0.94 g, 수율: 94 %).
실시예 34; 이마티닙 메실레이트 α형의 제조
이마티닙 메실레이트 VI형(3.67 g)을 n-프로판올 (150 ㎖) 및 아세트산 (370 ㎕)을 포함하는 용액에 첨가하였다. 현탁액을 60℃로 가열하여 투명한 용액이 제공되었다. 용액의 부피는 20 mBar의 진공 증발기에서 증발에 의해 35 ㎖로 감소시키고 생성된 용액을 15℃에서 밤새 결정화시켰다. 이마티닙 메실레이트 α형은 여과에 의해 회수되고 질소류로 건조하였다. 수율 3.01 g (92 %).
실시예 35: 이마티닙 메실레이트 α형의 제조
n-프로판올 (30 ㎖) 및 아세트산 (0.5 ㎖)의 용액에 이마티닙 염기 (3 g)를 첨가하였다. 15분 동안 환류 온도(82℃) 하에서 가열하여 이마티닙 아세테이트의 투명한 용액을 얻었다. 메탄설폰산 (375 ㎕)을 첨가하여 약 아세트산을 강 메탄설폰산으로 치환하고 용액의 부피는 20 mBar의 진공 증발기에서 증발시켜 1/2로 감소시켰다. 이마티닙 메실레이트 α형의 시드를 첨가하고(20 mg) 용액을 밤새 결정화시켰다. 이마티닙 메실레이트 α형의 결정체를 여과에 의해 회수하고, n-프로판올, n-헥산으로 세척하고, 질소류 하에 80℃에서 건조시켰다. 수율 2.97 g (83 %).
실시예 36: 이마티닙 메실레이트 α형의 제조
40℃에서 이마티닙 염기 (0.5 g)를 에틸렌글리콜디메틸에테르 (4 ㎖) 중에 용해시키고 메탄설폰산을 첨가하였다(63 ㎕). 용액을 10℃로 냉각시키고 tert-부틸 디메틸 에테르를 교반하면서 첨가하였다. 이마티닙 메실레이트 α형을 여과에 의해 회수하고, tert-부틸 디메틸 에테르로 세척하고 질소류 하에 80℃에서 건조시켰다. 수율 570 mg (95 %).
실시예 37: 이마티닙 메실레이트 α형의 제조
이마티닙 메실레이트 IX형 (500 mg)을 에틸아세테이트 (10 ㎖) 중에 현탁시키고 현탁액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 이마티닙 메실레이트 α형을 여과에 의해 회수하고, 에틸아세테이트로 세척하고 질소류 하에 80℃에서 건조시켰다. 수율 480 mg (96 %).
실시예 38: 이마티닙 메실레이트 α형의 제조
이마티닙 메실레이트 IX형 (500 mg)을 아세톤 (10 ㎖) 중에 현탁시키고 현탁액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 이마티닙 메실레이트 α형을 여과에 의해 회수하고, 에틸아세테이트로 세척하고 질소류 하에 80℃에서 건조시켰다. 수율 470 mg (94 %).
실시예 39: 이마티닙 메실레이트 α형의 제조
이마티닙 메실레이트 VIII형 (500 mg)을 아세톤 (10 ㎖)에 첨가하고 현탁액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 이마티닙 메실레이트 α형을 여과에 의해 회수하고, 에틸아세테이트로 세척하고 질소류 하에 80℃에서 건조시켰다. 수율 430 mg (95 %).
실시예 40: 이소-부탄올에서의 비정질 이마티닙 메실레이트의 제조
이마티닙 메실레이트 (2.5 g)를 가열 하에 이소-부탄올 (120 ㎖) 중에 용해 시켰다. 용액을 상온(20℃)으로 냉각시킨 후 15시간 동안 -30℃로 냉각시켰다. 그리고나서 침전된 비정질 이마티닙 메실레이트를 소량의 tert-부틸 메틸 에테르 및 페트롤에테르로 후속 세척하고 건조하여 비정질 이마티닙 메실레이트 1.9 g을 얻었다.
실시예 41: 비정질 이마티닙 메실레이트의 제조
이마티닙 메실레이트 (2 g)을 가열 하에 n-부탄올 (50 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 상온(2O℃)으로 냉각시킨 후 15시간 동안 -5O℃로 냉각시켰다. 그리고나서 침전된 비정질 이마티닙 메실레이트를 소량의 tert-부틸 메틸 에테르 및 페트롤에테르로 후속 세척하고 건조하여 비정질 이마티닙 메실레이트 1.5 g을 얻었다.
실시예 42: 메탄올/디에틸 에테르로부터의 비정질 이마티닙 메실레이트의 제조
이마티닙 메실레이트 (3 g)를 가열 하에 메탄올 (15 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 상온(2O℃)으로 냉각시킨 후 교반된 디에틸 에테르 (300 ㎖)에 첨가하였다. 그리고나서 침전된 비정질 이마티닙 메실레이트를 여과하고, 소량의 페트롤에테르로 세척하고 건조하여 비정질 이마티닙 메실레이트 2.8 g을 얻었다.
실시예 43: 메탄올/tert-부틸 메틸 에테르로부터의 비정질 이마티닙 메실레이트의 제조
이마티닙 메실레이트 (1 g)를 가열 하에 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 상온(2O℃)으로 냉각시킨 후 교반된 tert-부틸 메틸 에테르 (80 ㎖)에 첨가하였다. 그리고나서 침전된 비정질 이마티닙 메실레이트를 여과하고, 소량의 페트롤 에테르로 세척하고 건조하여 비정질 이마티닙 메실레이트 0.8 g을 얻었다.
실시예 44: 이마티닙 염기의 제조
피리딘 320 ㎖ 중 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 8.0 g (28.85 몰) 및 4-(4-메틸- 피페라지노메틸)-벤조일 클로라이드 10.68 g (32.8 몰)의 용액은 23시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 HV 하에서 농축시키고; 물 200 ㎖를 첨가하고, 0℃로 냉각 후, 혼합물을 여과한다. HV 하에 80℃에서 건조 후, CH2Cl2 /메탄올 (95:5)로 미정제 생성물을 슬러리로 제조하고 여과하여 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 얻었다. 크로마토그래피에 의한 분리 후 상기 생성물의 추가량을 얻는다; m.p. 211℃∼213℃, Rf=0.33 (메틸렌 클로라이드:메탄올:25% 암모니아 수용액=95:5:1).
출발 물질 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민은 다음과 같이 얻어진다:
엡솔루트 에탄올 50 ㎖ 중 65% 질산 9.1 ㎖ (0.13 몰)을 5분 동안 2-아미노-4-니트로톨루엔 황색 현탁액 20.0 g (0.13 몰)에 적하하였다. 발열성 반응이 끝나가는 경우, 물 8.3 ㎖ 중에 용해된 시안아미드 8.32 g (0.198 몰)를 첨가하였다. 갈색 반응 혼합물을 25시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 에탄올/디에틸 에테르(1:1) 100 ㎖로 4회 세척하고 건조시켜 2-메틸-5-니트로페닐-구아니딘 니트레이트를 얻는다; m.p. 219℃∼226℃.
2-메틸-5-니트로페닐구아니딘 니트레이트 248.2 g (0.96 몰)을 이소프로판올 2.0 ℓ 중 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 170 g (0.96 몰) 용액에 첨가하였다. 수산화나트륨 42.5 g의 첨가 후, 적색 현탁액을 12시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 0℃로 냉각 후, 여과하고, 이소프로판올 2.0 ℓ로 세척하고 메탄올 400 ㎖로 3회 세척하고 건조하여 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 얻는다, m.p. 195℃∼198℃, Rf=0.68 (메틸렌 클로라이드:메탄올=9.1).
에틸 아세테이트 7.15 ℓ 중 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 143.0 g (0.46 몰) 용액을 6.5 시간 동안 정상압에서 수소 대기 하에 활성 탄소(10% Pd) 상에서 팔라듐 14.3 g과 교반한다. 현탁액을 여과하고 여과물을 회전 증발기에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하고, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 얻는다; m.p. 138℃∼140℃, Rf=0.36 (메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1).
실시예 45; V형 약학 조제물의 제조
9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 22.1 ± 0.2°2θ에서 주요 PXRD 피크를 갖는 V형, 및 하기 표에 존재하는 모든 성분이 함께 칭량되었고 혼합되어 정제를 얻었다.
콜로이드성 이산화규소 1 mg
크로스포비돈 16 mg
클루셀 9 mg
스테아르산마그네슘 2 mg
아비셀 86 mg
이마티닙 메실레이트 물질 86 mg
총량 200 mg
그리고나서, 정제를 압착시키고 PXRD에 의해 분석하여 V형에 속하는 다음과 같은 주요 PXRD 피크를 얻었다: 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 22.1 ± 0.2.
실시예 46: X형 약학 조제물의 제조
6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 및 18.3 ± 0.2°2θ에서 주요 PXRD 피크를 갖는 X형, 및 하기 표에 존재하는 모든 성분이 함께 칭량되었고 혼합되어 정제를 얻었다.
콜로이드성 이산화규소 1 mg
크로스포비돈 16 mg
클루셀 9 mg
스테아르산마그네슘 2 mg
아비셀 86 mg
이마티닙 메실레이트 물질 86 mg
총량 200 mg
그리고나서, 정제를 압착시키고 PXRD에 의해 분석하여 X형에 속하는 다음과 같은 주요 PXRD 피크를 얻었다: 6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 및 18.3 ± 0.2.
실시예 47: 비정질 이마티닙 메실레이트 약학 조제물의 제조
비정질 이마티닙 메실레이트 및 하기 표에 존재하는 모든 성분이 함께 칭량되었고 혼합되어 정제를 얻었다
콜로이드성 이산화규소 1 mg
크로스포비돈 16 mg
클루셀 9 mg
스테아르산마그네슘 2 mg
아비셀 86 mg
이마티닙 메실레이트 물질 86 mg
총량 200 mg
그리고나서, 정제를 압착시키고 PXRD에 의해 분석하여 회절 피크가 없이 비정질 형태를 그대로 유지하는 것을 제시하였다.

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  31. 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 22.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 9.9, 11.7, 13.3, 및 16.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 18.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 18.5, 22.1, 24.0, 26.2, 26.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴;
    하기 도면에 도시된 PXRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00037
    162.8, 161.5, 158.5 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 53.9, 52.6 및 49.6 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼,
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR, 및
    Figure 112010061630438-pct00038
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00039
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  32. 제31항에 있어서, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 22.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  33. 제31항에 있어서, 9.9, 11.7, 13.3, 및 16.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트 .
  34. 제31항에 있어서, 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 18.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  35. 제31항에 있어서, 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 18.5, 22.1, 24.0, 26.2, 26.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  36. 제31항에 있어서, 하기 도면에 도시된 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트:
    Figure 112010061630438-pct00040
    .
  37. 제31항에 있어서, 162.8, 161.5, 158.5 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  38. 제31항에 있어서, 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 53.9, 52.6 및 49.6 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  39. 제31항에 있어서, 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트:
    Figure 112010061630438-pct00041
    .
  40. 제31항에 있어서, 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트:
    Figure 112010061630438-pct00042
    .
  41. 제32항 또는 제33항에 있어서, 18.5, 19.5, 20.9, 및 24.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  42. 제32항 또는 제33항에 있어서, 19.5, 22.1, 및 24.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  43. 제37항에 있어서, 151.1 및 149.2 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  44. 제38항에 있어서, 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 42.2 및 40.3± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  45. 제43항에 있어서, 15.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  46. 16.6, 17.1, 18.6, 20.4, 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.5, 9.2, 16.6, 및 17.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.5, 16.6, 17.1, 및 18.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.5, 9.2, 16.6, 17.1, 18.6, 22.2, 24.6, 25.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 하기 도면에 도시된 PXRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00043
    162.0, 160.5 및 156.9, 153.2 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 55.8, 54.4, 50.7 및 47.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및
    Figure 112010061630438-pct00044
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00045
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 실온 내지 90℃에서 건조시키는 단계를 포함하는,
    9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 22.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 9.9, 11.7, 13.3, 및 16.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 및 18.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 18.5, 22.1, 24.0, 26.2, 26.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 하기 도면에 도시된 PXRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00046
    162.8, 161.5, 158.5 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 53.9, 52.6 및 49.6 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼, 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR, 및
    Figure 112010061630438-pct00047
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00048
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법.
  47. 제46항에 있어서, 건조 온도는 40℃∼90℃인 방법.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6, 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 하기 도면에 도시된 분말 XRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00049
    159.9, 158.2 및 153.4 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 51.5, 49.8, 및 45.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및
    Figure 112010061630438-pct00050
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00051
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  70. 제69항에 있어서, 6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  71. 제69항에 있어서, 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  72. 제69항에 있어서, 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6, 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  73. 제69항에 있어서, 하기 도면에 도시된 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트:
    Figure 112010061630438-pct00052
    .
  74. 제69항에 있어서, 159.9, 158.2 및 153.4 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  75. 제69항에 있어서, 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 51.5, 49.8, 및 45.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  76. 제69항에 있어서, 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트:
    Figure 112010061630438-pct00053
    .
  77. 제69항에 있어서, 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트:
    Figure 112010061630438-pct00054
    .
  78. 제70항 또는 제71항에 있어서, 19.9, 20.5, 21.6 및 22.4 ± 0.2°2θ에 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  79. 제70항에 있어서, 10.2, 20.5 및 21.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  80. 제74항에 있어서, 146.2, 140.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트
  81. 제75항에 있어서, 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 37.8 및 32.2 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  82. 제80항에 있어서, 19.4 및 17.7 ± 0.1 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼을 추가 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  83. 제69항에 있어서, 이마티닙 메실레이트의 에탄올 용매화물인 결정질 이마티닙 메실레이트.
  84. 8.1, 9.7, 17.0, 20.1, 및 21.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.1, 9.7, 13.2, 16.2, 및 17.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.1, 9.7, 16.2, 17.0 및 21.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 8.1, 9.7, 13.2, 14.3, 16.2, 17.0, 24.1, 24.8, 25.8, 26.6, 28.9, 30.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 하기 도면에 도시된 분말 XRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00055
    162.3, 160.9, 157.1 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 56.1, 54.7 및 50.9 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼, 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼, 및
    Figure 112010061630438-pct00056
    실질적으로 하기 도면에 도시된 것과 같은 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00057
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 20℃∼ 30℃에서 유지하는 단계를 포함하는,
    6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6, 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 하기 도면에 도시된 분말 XRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00058
    159.9, 158.2 및 153.4 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 51.5, 49.8, 및 45.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및
    Figure 112010061630438-pct00059
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00060
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법.
  85. a) 물 및 에탄올의 혼합물 중 이마티닙 메실레이트의 용액을 제공하는 단계; 및
    b) 상기 용액을 -5℃∼ -30℃에서 유지시켜 이마티닙 메실레이트를 침전시키는 단계를 포함하는,
    6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6, 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 하기 도면에 도시된 분말 XRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00061
    159.9, 158.2 및 153.4 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 51.5, 49.8, 및 45.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및
    Figure 112010061630438-pct00062
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00063
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법.
  86. 제85항에 있어서, 물 및 에탄올의 혼합물 중 이마티닙 메실레이트의 용액은
    a) 이마티닙 염기와 에탄올을 배합하여 제1 현탁액을 형성하는 단계;
    b) 상기 제1 현탁액에 물을 첨가하여 제2 현탁액을 얻는 단계;
    c) 상기 제2 현탁액을 냉각시키는 단계;
    d) 상기 냉각된 제2 현탁액에 메탄설폰산을 첨가하는 단계
    에 의해 제공하는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 제2 현탁액은 -30℃∼ 0℃의 온도로 냉각하는 방법.
  88. 제85항에 있어서, 단계 b)의 침전 단계는 -10℃∼ 0℃의 온도에서 용액을 냉각시키는 제1 냉각 단계, 및 -30℃∼ -15℃의 온도로 용액을 더욱 냉각시키는 제2 냉각 단계를 포함하는 것인 방법.
  89. 에탄올 중에 제31항에 따른 이마티닙 메실레이트를 현탁시키는 단계를 포함하는, 6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6, 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 하기 도면에 도시된 분말 XRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00064
    159.9, 158.2 및 153.4 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 51.5, 49.8, 및 45.0 ± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및
    Figure 112010061630438-pct00065
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00066
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법.
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 10.4, 14.8, 18.2, 및 24.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 하기 도면에 도시된 분말 XRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00067
    157.9, 151.3 및 148.3 ± 0.2 ppm에 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 45.6, 39.0, 36.0± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및
    Figure 112010061630438-pct00068
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00069
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  93. 10.4, 11.2, 11.8, 14.8 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.4, 14.8, 18.6, 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.4, 11.8, 14.8, 및 18.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.4, 11.2, 11.8, 14.8, 18.6, 21.9, 22.6, 24.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 하기 도면에 도시된 PXRD 패턴
    Figure 112010061630438-pct00070
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  94. 10.0, 10.8, 11.9, 12.6 및 18.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.0, 10.8, 12.6 및 14.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.0, 10.8, 12.0, 12.6, 및 16.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 10.0, 10.8, 11.9, 12.6, 14.3, 15.6, 17.1, 18.8, 22.7, 23.6, 24.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 피크에서 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 하기 도면에 도시된 PXRD 패턴
    Figure 112010061630438-pct00071
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  95. 삭제
  96. 삭제
  97. 삭제
  98. 제31항 또는 제69항에 있어서, 이마티닙 메실레이트 α형, 또는 β형을 10 중량% 이하로 갖는 결정질 이마티닙 메실레이트.
  99. 1,2-프로필렌 카르보네이트, n-프로판올과 아세트산의 혼합물, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 이마티닙 메실레이트의 용액으로부터 이마티닙 메실레이트를 결정화시키는 단계에 의해 결정질 이마티닙 메실레이트 α형을 제조하는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 1,2-프로필렌 카르보네이트 중 이마티닙 메실레이트의 용액은 50℃∼ 90℃의 온도에서 1,2-프로필렌 카르보네이트 중에 이마티닙 메실레이트를 용해시켜 제조하는 것인 방법.
  101. 제99항에 있어서, n-프로판올과 아세트산의 혼합물 중 용액은 이마티닙 메실레이트 또는 이마티닙 염기 및 n-프로판올과 아세트산의 혼합물을 배합하여 현탁액을 제공하고, 상기 현탁액을 가열하여 용액을 얻음으로써 제공되며, 이때 이마티닙 염기가 출발 물질인 경우, 상기 용액을 얻은 후 메탄설폰산을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  102. 제101항에 있어서, 현탁액은 3O℃∼ 100℃의 온도로 가열하는 방법.
  103. 제99항에 있어서, 결정화 단계는 용액을 냉각시키거나, 용액을 농축시키거나 또는 이의 조합을 통해서 용액으로부터 상기 결정질 형태를 침전시키는 것을 포함하는 방법.
  104. 제103항에 있어서, 냉각 단계는 30℃∼ 0℃의 온도로 냉각하는 것인 방법.
  105. 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 중 이마티닙 메실레이트의 용액을 제공하는 단계, 및 상기 용액과 tert-부틸 메틸 에테르를 혼합하여 결정질 이마티닙 메실레이트 α형을 포함하는 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 결정질 이마티닙 메실레이트 α형의 제조 방법.
  106. 제105항에 있어서, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 중 이마티닙 메실레이트의 용액은 이마티닙 염기와 에틸렌글리콜 디메틸 에테르의 배합물을 가열하여 용액을 얻고, 상기 용액과 메탄설폰산을 혼합하여 제공되는 방법.
  107. 제105항에 있어서, 가열 단계는 O℃∼ 7O℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  108. 제105항에 있어서, tert-부틸 메틸 에테르의 첨가 전에 용액을 냉각하는 방법.
  109. 제108항에 있어서, 냉각 단계는 20℃∼ 0℃의 온도로 수행하는 방법.
  110. 에틸아세테이트, 아세톤, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에, 10.4, 14.8, 18.2, 및 24.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 하기 도면에 도시된 분말 XRD 패턴;
    Figure 112010061630438-pct00072
    157.9, 151.3 및 148.3 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 가장 낮은 화학적 이동을 나타내는 신호 및 다른 신호 간의 화학적 이동차가 45.6, 39.0, 36.0± 0.1 ppm인 고상 13C NMR 스펙트럼; 하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼; 및
    Figure 112010061630438-pct00073
    하기 도면에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼
    Figure 112010061630438-pct00074
    으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 결정질 이마티닙 메실레이트를 슬러리화시키는 단계를 포함하는 결정질 이마티닙 메실레이트 α형의 제조 방법.
  111. 제110항에 있어서, -5℃∼ 20℃의 온도에서 슬러리를 유지시켜 α형을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  112. 메탄올, 메톡시에탄올 또는 에톡시에탄올, N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카르보네이트, 아세토니트릴, 니트로메탄, 피리딘, 디메틸설폭시드, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 이마티닙 메실레이트의 용액을 제공하는 단계; 및 에틸아세테이트 부틸아세테이트, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 메틸알, 에틸알 및 1,3-디옥솔란으로 이루어진 군에서 선택된 반용매와 혼합하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 형태의 이마티닙 메실레이트를 제조하는 방법.
  113. 제112항에 있어서, 용액은 20℃∼ 100℃의 온도에서 용매 중에 이마티닙 메실레이트를 용해시켜 제조하는 방법.
  114. 제112항에 있어서, 용액은 이마티닙 염기, 메탄설폰산, 및 메탄올, 메톡시에탄올 또는 에톡시에탄올, N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카르보네이트, 아세토니트릴, 니트로메탄으로 이루어진 군에서 선택된 용매를 혼합하여 혼합물을 얻고, 상기 혼합물을 가열하여 이마티닙 메실레이트 용액을 얻는 것을 통해 제조하는 방법.
  115. 제112항에 있어서, 혼합물은 20℃∼ 85℃의 온도로 가열하는 방법.
  116. 제113항에 있어서, 용액은 반용매의 첨가 전에 20℃∼ 0℃의 온도로 추가 냉각시키는 방법.
  117. 이소부탄올, n-부탄올, 메톡시에탄올 또는 에톡시에탄올, N-메틸피롤리돈, 아세트산, 프로필렌 카르보네이트, 아세토니트릴, 니트로메탄, 피리딘, 디메틸설폭시드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 이마티닙 메실레이트의 용액을 제공하는 단계; 및 상기 용액을 30℃∼ -5O℃의 온도로 냉각시켜 비정질 이마티닙 메실레이트를 얻는 냉각 단계를 포함하는 비정질 이마티닙 메실레이트의 제조 방법.
  118. 제117항에 있어서, 용액은 40℃∼용매의 비점에서 이마티닙 메실레이트를 용해시켜 제조하는 방법.
  119. 제117항에 있어서, 용매는 n-부탄올 또는 이소부탄올인 방법.
  120. 제117항에 있어서, 냉각 단계는 용액을 O℃∼ -20℃의 온도로 냉각시키고, -30℃∼ -5O℃의 온도로 추가 냉각시키는 것을 포함하는 방법.
  121. 제31항 내지 제40항, 제43항 내지 제45항, 제69항 내지 제77항, 제79항 내지 제83항, 또는 제92항 내지 제94항 중 어느 하나의 항에 따른 결정질 이마티닙 메실레이트, 및 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  122. 제46항, 제47항, 제84항 내지 제89항, 또는 제99항 내지 제111항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 이마티닙 메실레이트, 및 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  123. 이마티닙 메실레이트 V형, IX형, X형, XI형, 및 XIII형으로 이루어진 군에서 선택된 결정질 이마티닙 메실레이트와 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 배합시키는 단계를 포함하는 약학 조제물의 제조 방법.
  124. 제46항, 제47항, 제84항 내지 제89항, 또는 제99항 내지 제111항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 이마티닙 메실레이트와 1종 이상의 약학적 허용 부형제를 배합시키는 단계를 포함하는 약학 조제물의 제조 방법.
  125. 삭제
  126. 삭제
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090012296A1 (en) * 2007-05-29 2009-01-08 Alexandr Jegorov Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate
EP2086520A1 (en) * 2007-09-25 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
US7947699B2 (en) 2008-01-10 2011-05-24 Actavis Group Ptc Ehf Anhydrous amorphous imatinib mesylate
WO2009147626A2 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Alembic Limited Anhydrous amorphous form of imatinib mesylate
US20100330130A1 (en) 2009-05-22 2010-12-30 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CZ2009570A3 (cs) * 2009-08-26 2011-03-09 Zentiva, K. S. Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem
KR101138840B1 (ko) * 2009-12-28 2012-05-10 주식회사 셀트리온화학연구소 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물
WO2011095835A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2011158255A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Aptuit Laurus Private Limited Process for preparation of stable imatintb mesylate alpha form
SI2582689T1 (sl) * 2010-06-18 2017-05-31 Krka, D.D., Novo Mesto Nova polimorfna oblika imatinib baze in priprava njenih soli
EP2621941A1 (en) * 2010-09-28 2013-08-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Method for isolating a cyclohexapeptide
CN102477031B (zh) * 2010-11-30 2015-07-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
CN102552268A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂
CN102816145B (zh) * 2011-06-11 2014-09-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物
CN102302464B (zh) * 2011-08-04 2015-12-16 上海创诺制药有限公司 一种甲磺酸伊玛替尼片剂
EP2604596A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-19 Deva Holding Anonim Sirketi Polymorphs of imatinib
CN102584787B (zh) * 2012-01-19 2015-01-07 山东金城医药化工股份有限公司 甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法
CN102617549A (zh) * 2012-03-02 2012-08-01 瑞阳制药有限公司 甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法
WO2013136141A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
CN102633775B (zh) * 2012-04-06 2013-07-17 江南大学 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
JP5928159B2 (ja) * 2012-05-28 2016-06-01 ニプロ株式会社 医薬組成物
CN103450153A (zh) * 2012-05-29 2013-12-18 广东东阳光药业有限公司 一种无水无定形甲磺酸伊马替尼的制备方法
WO2013189910A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Basf Se Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers
CN103570676B (zh) * 2012-08-04 2016-03-16 正大天晴药业集团股份有限公司 甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物
US9439903B2 (en) * 2012-10-25 2016-09-13 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous imatinib mesylate
CN104163812A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 浙江九洲药业股份有限公司 一种无定型的伊马替尼甲磺酸盐及其制备方法
US20160122315A1 (en) * 2013-06-12 2016-05-05 Shilpa Medicare Limited Crystalline imatinib mesylate process
CN103989683A (zh) * 2014-05-28 2014-08-20 海南锦瑞制药股份有限公司 一种甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制剂
WO2017078647A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi Pharmaceutical compositions of imatinib
WO2017129624A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Krka, D.D., Novo Mesto Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor
CN111351874A (zh) * 2020-03-16 2020-06-30 山东省药学科学院 一种异丁司特原料药中残留溶剂的检测方法
CN111487340A (zh) * 2020-04-24 2020-08-04 山东省药学科学院 一种奥贝胆酸原料药中有机残留溶剂的检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106326A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-09 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of imatinib mesylate

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
ES2565078T3 (es) 2004-02-11 2016-03-31 Natco Pharma Limited Forma polimorfa novedosa de mesilato de imatinib y un proceso para su preparación
UA84462C2 (ru) * 2004-04-02 2008-10-27 Институт Фармацевтични Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой
TR200701870T1 (tr) 2004-09-02 2007-05-21 Cipla Limited İmatinib mesilatın kararlı kristal formu ve bu formun hazırlanması için işlem.
WO2006048890A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof
WO2006054314A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
AR055613A1 (es) 2005-08-26 2007-08-29 Novartis Ag Formas cristalinas delta y epsilon de mesilato de imatinib

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106326A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-09 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of imatinib mesylate

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