CN102584787B - 甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼晶体的制备方法，属于抗肿瘤药物技术领域。所述的甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法是在超声条件下，向含有伊马替尼碱的酮悬浊液中滴加甲磺酸的酮溶液，经降温、过滤、洗涤、真空干燥制得；所述酮的总体积与甲磺酸伊马替尼的重量比值为5～50∶1，酮的体积以ml计，甲磺酸伊马替尼的重量以g计。本发明使用溶剂超声协同成核的方法，能够得到粒度均匀、杂质吸附小的甲磺酸伊马替尼晶体晶体，晶体稳定性好、结合状态较牢固、溶剂残留低、工艺成本低、易操作且可以在较经济的条件下长时间贮存。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，属于抗肿瘤药物技术领域。
背景技术
甲磺酸伊马替尼，商品名：格列卫，中文名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，化学结构式：
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)由瑞士诺华公司(Novartis)发明研制的新型抗癌药物，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物。甲磺酸伊马替尼是根据结构——活性关系设计的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的一种特异性抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶来有效治疗胃肠基质肿瘤和血癌，即慢性骨髓性白血病。
专利WO2005077933A1和专利WO2006054314A1公开了一种甲磺酸伊马替尼制备方法，方法如下：将伊马替尼碱加入到有机溶剂中，滴加甲磺酸的有机溶液，直接制备甲磺酸伊马替尼。
但这种方法制备的甲磺酸伊马替尼，无论是在反应过程中，还是在贮存过程中容易变质，颜色变黄，使产品失效。
可能的原因是伊马替尼碱为一不均匀的颗粒，甲磺酸的溶液不能与伊马替尼碱充分接触，从而使甲磺酸过量，而游离的甲磺酸在反应过程中使伊马替尼变质。在贮存过程中甲磺酸伊马替尼在分子中含有等当量的甲磺酸，如果得到的晶体结构中甲磺酸结合的不够牢固，在一定时间内长期存放，甲磺酸不断的释放出来，致使产品分解，使产品的稳定性变差。特别是在结晶过程中含有醇类的溶剂，可以加速分子中的甲磺酸释放出来，不利于甲磺酸伊马替尼的流通。
发明内容
针对以上甲磺酸伊马替尼晶体以上的不足，本发明的目的是提供一种甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，成本低、易操作，制备出的晶体纯度高、溶液残留低、稳定性好且贮存时间长。
所述的甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，在超声条件下，向含有伊马替尼碱的酮悬浊液中滴加甲磺酸的酮溶液，经过滤、洗涤、真空干燥制得；所述酮的总体积与甲磺酸伊马替尼的重量比值为5～50∶1，酮的体积以ml计，甲磺酸伊马替尼的重量以g计。
所述的超声的条件为20～24KHz。
所述的酮为丙酮、丁酮或甲基异戊酮中的一种或多种。
所述的滴加时间为1～4小时。
所述的滴加温度为0～70℃。
本发明的有益效果如下：
本发明使用溶剂超声协同成核的方法，能够得到粒度均匀、杂质吸附小的晶体，制备的甲磺酸伊马替尼稳定性好、结合状态较牢固、溶剂残留低、工艺成本低、易操作且可以在较经济的条件下长时间贮存。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备出的晶体的XRD图。
图2是本发明实施例1中制备出的晶体的DSC图。
图3是本发明实施例4中制备出的晶体的XRD图。
图4是本发明实施例4中制备出的晶体的DSC图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
在2000mL的反应瓶中，加入50.0g伊马替尼碱和1200ml丙酮，开启超声波设备，超声的条件为24KHz，水浴升温至50℃，2小时滴加4.96g甲磺酸的50ml丙酮溶液，滴加完毕后，缓慢降温至0～5℃，过滤，滤饼用丙酮洗涤，50℃真空(-0.095MPa)干燥，得到57.1g甲磺酸伊马替尼白色晶体，纯度99.9％，收率95.6％。制备出的晶体的XRD图和DSC图分别见图1和图2，符合α-晶型。
实施例2
在1000mL的反应瓶中，加入50.0g伊马替尼碱和200ml丁酮，开启超声波设备，超声的条件为23KHz，水浴升温至60℃，2小时滴加4.96g甲磺酸的50ml丁酮溶液，滴加完毕后，缓慢降温至0～5℃，过滤，滤饼用丁酮洗涤，50℃真空(-0.095MPa)干燥，得到56.6g甲磺酸伊马替尼白色晶体，纯度99.9％，收率94.8％，符合α-晶型。
实施例3
在2000mL的反应瓶中，加入50.0g伊马替尼碱和1200ml甲基异戊酮，开启超声波设备，超声的条件为21KHz，水浴升温至70℃，1小时滴加4.96g甲磺酸的50ml甲基异戊酮溶液，滴加完毕后，缓慢降温至0～5℃，过滤，滤饼用甲基异戊酮洗涤，50℃真空(-0.095MPa)干燥，得到57.9g甲磺酸伊马替尼白色晶体，纯度99.9％，收率97.0％，符合α-晶型。
实施例4
在2000mL的反应瓶中，加入50.0g伊马替尼碱和1200ml丙酮，开启超声波设备，超声的条件为22KHz，水浴控温25℃，2小时滴加4.96g甲磺酸的50ml丙酮溶液，滴加完毕后，缓慢降温至0～5℃，过滤，滤饼用丙酮洗涤，50℃真空(-0.095MPa)干燥，得到57.5g甲磺酸伊马替尼白色晶体，纯度99.9％，收率96.3％。XRD图和DSC图分别见图3和图4，符合β-晶型。
实施例5
在2000mL的反应瓶中，加入50.0g伊马替尼碱和2000ml甲基异戊酮，开启超声波设备，超声的条件为22KHz，水浴控温10℃，2小时滴加4.96g甲磺酸的500ml甲基异戊酮溶液，滴加完毕后，缓慢降温至0～5℃，过滤，滤饼用甲基异戊酮洗涤，50℃真空(-0.095MPa)干燥，得到57.4g甲磺酸伊马替尼白色晶体，纯度99.9％，收率96.1％，符合β-晶型。
实施例6
在2000mL的反应瓶中，加入50.0g伊马替尼碱和1200ml丁酮，开启超声波设备，超声的条件为23KHz，水浴控温0℃，4小时滴加4.96g甲磺酸的50ml丁酮溶液，滴加完毕后，缓慢降温至0～5℃，过滤，滤饼用丁酮洗涤，50℃真空(-0.095MPa)干燥，得到57.7g甲磺酸伊马替尼白色晶体，纯度99.9％，收率96.6％，符合β-晶型。
Claims (1)
1.一种甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法，其特征在于：在2000mL的反应瓶中，加入50.0g伊马替尼碱和1200ml甲基异戊酮，开启超声波设备，超声的条件为21 KHz，水浴升温至70℃，1小时滴加4.96g甲磺酸的50ml甲基异戊酮溶液，滴加完毕后，缓慢降温至0~5℃，过滤，滤饼用甲基异戊酮洗涤，50℃、-0.095MPa真空干燥，得到57.9g甲磺酸伊马替尼白色晶体，纯度99.9%，收率97.0 %，为α-晶型。
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