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DE69935807T2 - Substituierte bizyclische derivate verwendbar als antitumor mittel - Google Patents

Substituierte bizyclische derivate verwendbar als antitumor mittel Download PDF

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DE69935807T2
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methyl
quinazolin
phenoxy
mmol
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DE69935807T
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John Charles Waterford Kath
Norma Jacqueline Waterford Tom
Zhengyu Waterford LIU
Eric David Mystic Cox
Samit Kumar Groton Bhattacharya
Joel East Lyme MORRIS
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OSI Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Pfizer Products Inc
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue bicyclische Derivate, die bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum, beispielsweise Krebs, bei Säugern verwendbar sind. Diese Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum bei Säugern, insbesondere Menschen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten.
  • Es ist bekannt, dass eine Zelle aufgrund der Transformation von einem Teil von deren DNA in ein Onkogen (d. h. ein Gen, das bei Aktivierung zur Bildung maligner Tumorzellen führt) kanzerös werden kann. Viele Onkogene codieren Proteine, die aberrante Tyrosinkinasen, die zum Bewirken einer Zelltransformation fähig sind, sind. Alternativ kann die Überexpression einer normalen protoonkogenen Tyrosinkinase ebenfalls zu proliferativen Störungen führen, die manchmal zu einem malignen Phänotyp führen.
  • Rezeptortyrosinkinasen sind Enzyme, die die Zellmembran durchspannen und eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren, wie epidermalen Wachstumsfaktor, eine Transmembrandomäne und einen intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von spezifischen Tyrosinresten in Proteinen und daher zur Beeinflussung der Zellproliferation wirkt, besitzen. Weitere Rezeptortyrosinkinasen umfassen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr und VEGFR. Es ist bekannt, dass derartige Kinasen bei häufigen humanen Krebserkrankungen, wie Brustkrebs, gastrointestinalem Krebs, wie Kolon-, Rektum- oder Magenkrebs, Leukämie und Eierstock-, Bron chial- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, häufig aberrant exprimiert werden. Es wurde auch gezeigt, dass der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), der Tyrosinkinaseaktivität besitzt, bei vielen humanen Krebserkrankungen, wie Hirntumor, Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom, Blasentumor, Magentumor, Brusttumor, Tumor von Kopf und Nacken, Speiseröhrentumor, gynäkologischem und Schilddrüsentumor mutiert ist und/oder überexprimiert wird.
  • Entsprechend ist bekannt, dass Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen als selektive Inhibitoren des Wachstums von Säugerkrebszellen verwendbar sind. Beispielsweise schwächt Erbstatin, ein Tyrosinkinaseinhibitor das Wachstum eines transplantierten humanen Mammakarzinoms in thymuslosen nackten Mäusen, das Tyrosinkinase von epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) exprimiert, es ist jedoch ohne Wirkung auf das Wachstum eines anderen Karzinoms, das den EGF-Rezeptor nicht exprimiert. Daher sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die selektive Inhibitoren bestimmter Rezeptortyrosinkinasen sind, bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum, insbesondere Krebs, bei Säugern verwendbar. Zusätzlich zu Rezeptortyrosinkinasen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch Hemmaktivität gegen eine Vielzahl anderer Nicht-Rezeptortyrosinkinasen (beispielsweise Ick, src, abl) oder Serin/Threoninkinasen (beispielsweise cyclinabhängige Kinasen) zeigen.
  • Für verschiedene andere Verbindungen, wie Styrolderivate, wurde ebenfalls gezeigt, dass sie Tyrosinkinasehemmeigenschaften besitzen. In der letzten Zeit betreffen fünf europäische Patentveröffentlichungen, d. h. EP 0 566 226 A1 (veröffentlicht am 20. Oktober 1993), EP 0 602 851 A1 (veröffentlicht am 22. Juni 1994), EP 0 635 507 A1 (veröffentlicht am 25. Januar 1995), EP 0 635 498 A1 (veröffentlicht am 25. Januar 1995) und EP 0 520 722 A1 (veröffentlicht am 30. Dezember 1992), bestimmte bicyclische Derivate, insbesondere Chinazolinderivate, die Antikrebseigenschaften besitzen, die sich durch deren Tyrosinkinasehemmeigenschaften ergeben. Ferner betrifft die internationale Patentanmeldung WO 92/20642 (veröffentlicht am 26. November 1992) bestimmte bis- mono- und bicyclische Aryl- und Heteroarylverbindungen als Tyrosinkinaseinhibitoren, die bei der Hemmung von anomaler Zellproliferation verwendbar sind. Die internationalen Patentanmeldungen WO 96/16960 (veröffentlicht am 6. Juni 1996), WO 96/09294 (veröffentlicht am 6. März 1996), WO 97/30034 (veröffentlicht am 21. August 1997), WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) und WO 98/02438 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) betreffen ebenfalls substituierte bicyclische heteroaromatische Derivate als Tyrosinkinaseinhibitoren, die für den gleichen Zweck verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1
    Figure 00030001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate derselben, worin:
    X für N oder CH steht;
    die A-Einheit für
    Figure 00030002
    steht, wobei die obige A-Einheit eine R4-Gruppe als Substituenten trägt und optional 1 bis 3 R5-Gruppen als Substituenten trägt;
    jedes R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl steht;
    R3 für -(CR1R2)m-R8, worin m 0 oder 1 ist, steht;
    oder R1 und R3 zusammengenommen eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001
    bilden, wobei die Gruppe optional mit 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert ist;
    R4 für -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13 oder -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13 steht, worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
    jedes R5 unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, -NR1R2, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethoxy, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1 und -NR6C(O)OR7 ausgewählt ist;
    jedes R6 und R7 unabhängig voneinander aus H und C1-C6-Alkyl ausgewählt ist und die Alkyleinheit der im Vorhergehenden genannten R6- und R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Hydroxy und C1-C6-Alkoxy ausgewählt sind;
    R8 aus -(CR1R2)t(Phenyl), -(CR1R2)t(Pyridyl), -(CR1R2)t(Pyrimidinyl), -(CR1R2)t(Indolyl), -(CR1R2)t(Indazolyl) und -(CR1R2)t(Benzimidazolyl) ausgewählt ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und jede der im Vorhergehenden genannten R8-Gruppen optional mit 1 bis 5 R10-Gruppen substituiert ist;
    jedes R10 unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Azido, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6-Alkyl), worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)t(4-10gliedriges Heterocyclyl), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10gliedriges Heterocyclyl), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10gliedriges Heterocyclyl), worin j 0, 1 oder 2 ist, q und t jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 sind, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der heterocyclischen Einheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit einer Oxo-(=O)-Einheit substituiert sind und die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und heterocyclischen Einheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4-10gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind, ausgewählt ist;
    R12 für R6, -C(O)R6 oder -SO2R6, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7 oder -CO2R6 steht;
    R13 für -NR1R12 oder -OR12 steht
    und worin jeder der oben genannten Substituenten, der eine CH3(Methyl)-, CH2(Methylen)- oder CH(Methin)-Gruppe, die nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder ein N-, O- oder S-Atom gebunden ist, umfasst, optional an der Gruppe einen Substituenten trägt, der aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C9-Alkoxy und -NR1R2 ausgewählt ist.
  • Bevorzugte Verbindungen umfassen die Verbindungen, die aus der Gruppe von
    Essigsäure-3-[4-(1-benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-allylester,
    1-[4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-4-methyl-pent-1-in-3-ol,
    1-[4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-4,4-dimethyl-pent-1-in-3-ol,
    4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(1-phenyl-ethoxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl]-pent-1-in-3-ol
    ausgewählt sind, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Andere bevorzugte Verbindungen umfassen die Verbindungen, die aus der Gruppe von
    N-{3-[4-(3-Chlor-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid,
    N-{3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid,
    N-{1-Methyl-3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid,
    N-{3-[4-(3-Chlor-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-1-methyl-prop-2-inyl}-acetamid,
    N-{1,1-Dimethyl-3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid,
    2-Methyl-4-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-but-3-in-2-ol
    ausgewählt sind, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Diese Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben, die bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum wirksam sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger. In einer Ausführungsform dieser Erfindung ist das anomale Zellwachstum eine Krebserkrankung, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Lungenkrebs, Knochenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs, Krebs des Kopfes oder Nackens, Hautmelanom oder intraokuläres Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eileiterkarzinom, Endometri umkarzinom, Zervixkarzinom, Vaginakarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin-Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierenkrebs, Weichteilsarkom, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, lymphozytische Lymphome, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs, hypernephroides Karzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralnervensystems (ZNS), primäres ZNS-Lymphom, Wirbelsäulentumore, Hirnstammgliom, Hypophysenadenom oder eine Kombination von einer oder mehreren der im Vorhergehenden genannten Krebserkrankungen umfasst. In einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist das anomale Zellwachstum eine gutartige proliferative Erkrankung, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie oder Restenose umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben in Kombination mit einem Antitumormittel, das aus der Gruppe von Mitoseinhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Strahlung, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, Modifizierungsmitteln des biologischen Ansprechens, Antikörpern, Zytotoxika, Antihormonen und Antiandrogenen ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger.
  • Diese Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben, die bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum wirksam sind, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. In einer Ausführungsform der Zusammensetzung ist das anomale Zellwachstum eine Krebserkrankung, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Lungenkrebs, Knochenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs, Krebs des Kopfes oder Nackens, Hautmelanom oder intraokuläres Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, Vaginakarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin-Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierenkrebs, Weichteilsarkom, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, lymphozytische Lymphome, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs, hypernephroides Karzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralnervensystems (ZNS), primäres ZNS-Lymphom, Wirbelsäulentumore, Hirnstammgliom, Hypophysenadenom oder eine Kombination von einer oder mehreren der im Vorhergehenden genannten Krebserkrankungen umfasst. In einer anderen Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung ist das anomale Zellwachstum eine gutartige proliferative Erkrankung, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie oder Restenose umfasst.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß der obigen Definition oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben, die bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum wirksam sind, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und einem Antitumormittel, das aus der Gruppe von Mitoseinhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, Modifizierungsmitteln des biologischen Ansprechens, Antihormonen und Antiandrogenen ausgewählt ist, umfasst.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00090001
    und pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten derselben, worin A, X, R1, R9 und R3 wie oben definiert sind, wobei das Verfahren entweder (a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 oder 2 mit einer Verbindung der Formel 3
    Figure 00090002
    worin Z für eine Abgangsgruppe steht und A, X, R1, R4 und R3 wie oben definiert sind, oder (b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 3
    Figure 00090003
    worin X, R1, A, R1 und R3 wie oben definiert sind und Z1 eine Aktivierungsgruppe ist, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel 5
    Figure 00100001
    worin Z1, X, R1, A und R3 wie oben definiert sind, und wobei Z1 in eine R4-Gruppe umgewandelt wird, umfasst.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "anomales Zellwachstum" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, ein Zellwachstum, das unabhängig von normalen regulatorischen Mechanismen ist (beispielsweise Verlust der Kontakthemmung). Dies umfasst das anomale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die durch Exprimieren einer mutierten Tyrosinkinase oder Überexpression einer Rezeptortyrosinkinase proliferieren; (2) benignen und malignen Zellen anderer proliferativer Erkrankungen, bei denen eine aberrante Tyrosinkinaseaktivierung erfolgt; (4) allen Tumoren, die durch Rezeptortyrosinkinasen proliferieren; (5) allen Tumoren, die durch aberrante Serin/Threoninkinaseaktivierung proliferieren; und (6) benignen und malignen Zellen anderer proliferativer Erkrankungen, in denen eine aberrante Serin/Threoninkinaseaktivierung erfolgt.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Behandeln" bedeutet, falls nicht anders angegeben, das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens oder die Prävention der Erkrankung oder des Zustands, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartiger Erkrankung oder eines derartigen Zustands. Der hierin verwendet Ausdruck "Behandlung" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" wie im unmittelbar Vorhergehenden definiert ist.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet, falls nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten (die kondensierte und verbrückte bicyclische und spirocyclische Einheiten umfassen) oder eine Kombination der im Vorhergehenden genannten Einheiten. Damit eine Alkylgruppe cyclische Einheiten aufweisen kann, muss die Gruppe mindestens drei Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Alkenyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, Alkyleinheiten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei Alkyl wie oben definiert ist und E- und Z-Isomere der Alkenyleinheit umfasst, werden.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Alkinyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, Alkyleinheiten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst, falls nicht anders angegeben, O-Alkylgruppen, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernen von einem Wasserstoff abgeleitet ist, wie Phenyl oder Naphthyl.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "4-10gliedriges Heterocyclyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Heteroatome, die jeweils aus O, S und N ausgewählt sind, enthalten, wobei jede heterocyclische Gruppe 4-10 Atome in deren Ringsystem aufweist und mit dem Vorbehalt, dass der Ring der Gruppe keine zwei angrenzenden O- oder S-Atome enthält. Nicht-aromatische heterocyclische Gruppen umfassen Gruppen mit nur 4 Atomen in deren Ringsystem, doch müssen aromatische heterocyclische Gruppen mindestens 5 Atome in deren Ringsystem aufweisen. Die heterocyclischen Gruppen umfassen benzokondensierte Ringsysteme. Ein Beispiel für eine 4-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Azetidinyl (von Azetidin abgeleitet). Ein Beispiel für eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Thiazolyl und ein Beispiel für eine 10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Chinolinyl. Beispiele für nicht-aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl, Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dithianyl, Dithiolanyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, Azabicyclo[2.2.2]hexanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazo-lyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopy ridinyl. Die im Vorhergehenden genannten Gruppen, die von den oben aufgelisteten Gruppen abgeleitet sind, können C-gebunden oder N-gebunden sein, wenn dies möglich ist. Beispielsweise kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein. Ferner kann eine von Imidazol abgeleitete Gruppe Imidazol-1-yl (N-gebunden) oder Imidazol-3-yl (C-gebunden) sein. Ein Beispiel für eine heterocyclische Gruppe, worin 2 Ringkohlenstoffatome mit Oxo(=O)einheiten substituiert sind, ist 1,1-Dioxothiomorpholinyl.
  • Die hierin verwendete Phrase "pharmazeutisch akzeptables Salz" bzw. "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst, falls nicht anders angegeben, Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den Verbindungen der Formel 1 vorhanden sein können. Die Verbindungen der Formel 1, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Die Säuren, die zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen derartiger basischer Verbindungen der Formel 1 verwendet werden können, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Acetat-, Benzolsulfonat-, Benzoat-, Bicarbonat-, Bisulfat-, Bitartrat-, Borat-, Bromid-, Calciumedetat-, Camsylat-, Carbonat-, Chlorid-, Clavulanat-, Citrat-, Dihydrochlorid-, Edetat-, Edisylat-, Estolat-, Esylat-, Ethylsuccinat-, Fumarat-, Gluceptat-, Gluconat-, Glutamat-, Glykolylarsanilat-, Hexylresorcinat-, Hydrabamin-, Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Iodid-, Isothionat-, Lactat-, Lactobionat-, Laurat-, Malat-, Maleat-, Mandelat-, Mesylat-, Methylsulfat-, Mucat-, Napsylat-, Nitrat-, Oleat-, Oxalat-, Pamoat (Embonat)-, Palmitat-, Pantothenat-, Phosphat/Diphosphat-, Polygalacturonat-, Salicylat-, Stearat-, Subacetat-, Succinat-, Tannat-, Tartrat-, Teoclat-, Tosylat-, Triethiodod- und Valeratsalze, bilden. Da eine einzelne Verbindung der vorliegenden Erfindung mehr als eine saure oder basische Einheit umfassen kann, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Mono-, Di- oder Trisalze bei einer einzelnen Verbindung umfassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Calcium-, Magnesium-, Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • In den Verbindungen der Formel 1 können, wenn Ausdrücke wie (CR1R2)q oder (CR1R2)t verwendet werden, R1 und R2 mit jeder Iteration von q oder t über 1 variieren. Beispielsweise können, wenn q oder t 2 ist, die Ausdrücke (CR1R2)q oder (CR1R2)t -CH2CH2- oder -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- oder einer beliebigen Zahl ähnlicher Einheiten, die in den Umfang der Definitionen von R1 und R2 fallen, entsprechen. Ferner tragen, wie oben angegeben ist, alle Substituenten, die eine CH3(Methyl)-, CH2(Methylen)- oder CH(Methin)gruppe umfassen, die nicht an eine Halogeno-, SO oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebunden ist, optional an der Gruppe einen Substituenten, der aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy und -NR1R2 ausgewählt ist.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel 1 können asymmetrische Zentren aufweisen und daher in verschiedenen Enantiomerenformen existieren. Alle optischen Isomere und Stereoisomere der Verbindungen der Formel 1 und Gemische derselben werden als im Umfang der Erfindung liegend betrachtet. In Bezug auf die Verbindungen der Formel 1 umfasst die Erfindung die Verwendung eines Racemats, von einer oder mehreren Enantiomerenformen, einer oder mehreren Diastereomerenformen oder Gemischen derselben. Die Verbindungen der Formel 1 können auch als Tautomere existieren. Die Erfindung betrifft die Verwendung aller derartigen Tautomere und Gemische derselben.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner isotopmenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel 1 angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Formel 1 eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salzen der Verbindungen oder der Prodrugs, die die im Vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen im Umfang dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H oder 14C, eingearbeitet ist, sind bei Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritiierte, d. h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d. h. 14C-Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge einer größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise erhöhter in-vivo-Halbwertszeit oder geringere Dosierungsanforderungen, ergeben und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel 1 und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00160001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00170001
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Allgemeine Syntheseverfahren, auf die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwiesen werden kann, sind in US-Patent 5 747 498 (erteilt am 5. Mai 1998), der US-Patentanmeldung des Aktenzeichens 08/953078 (eingereicht am 17. Oktober 1997), WO 97/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 98/02438 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 96/40142 (veröffentlicht am 19. Dezember 1996), WO 96/09294 (veröffentlicht am 6. März 1996), WO 97/03069 (veröffentlicht am 30. Januar 1997), WO 95/19774 (veröffentlicht am 27. Juli 1995) und WO 97/13771 (veröffentlicht am 17. April 1997) angegeben. Bestimmte Ausgangsmaterialien können nach dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt werden und bestimmte Synthesemodifikationen können nach dem Fachmann geläufigen Verfahren durchgeführt werden. Ein Standardverfahren zur Herstellung von 6-Iodchinazolinon ist in T. M. Stevenson, F. Kazmierczak, N. J. Leonard, J. Org. Chem. 1986, 51, 5, S. 616, angegeben. Palladiumkatalysierte Bromsäurekopplungen sind in N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki, Syn. Comm. 1981, 11, 7, S. 513, beschrieben. Palladiumkatalysierte Heck-Kopplungen sind in Heck et al., Organic Reactions, 1982, 27, 345, oder Cabri et al. in Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2, beschrieben. Für Beispiele der palladiumkatalysierten Kopplung terminaler Alkine an Arylhalogenide siehe: Castro et al., J. Org. Chem. 1963, 28, 3136, oder Sonogashira et al., Synthesis, 1977, 777. Zur Bildung von Alkyl- und Cycloalkylzinkreagenzien sei für Fachleute auf R. D. Rieke, M. V. Hanson, J. D. Brown, Q. J. Niu, J. Org. Chem, 1996, 61, 8, S. 2726, verwiesen. Azetidinylzinkchemie kann unter Verwendung von Verfahren, die in S. Billotte, Synlett, 1998, 379, zu finden sind, durchgeführt werden. Die Synthese terminaler Alkinesynthese kann unter Verwendung von entsprechend substituierten/geschützten Aldehyden gemäß der Beschreibung in E. W. J. Colvin et al., Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1977, 869 J. C. Gilbert et al., J. Org. Chem, 47, 10, 1982 J. R. Hauske et al., Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; S. Ohira et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721; B. M. Trost, J. Amer. Chem, Soc., 119, 4, 1997, 698; oder J. A. Marshall et al., J. Org. Chem, 62, 13, 1997, 4313, durchgeführt werden.
  • Alternativ können terminale Alkine durch ein Zweistufenverfahren hergestellt werden. Erstens die Addition des Lithiumanions von TMS(Trimethylsilyl)acetylen an ein entsprechend substituiertes/geschütztes Keton oder einen entsprechenden Aldehyd wie in: K. Nakatani et al., Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. Ein anschließendes Entschützen durch eine Base kann dann zur Isolierung des Zwischenprodukts des terminalen Alkins wie in M. Malacria, Tetrahedron, 33, 1977, 2813, oder J. D. White et al., Tet. Lett. 31, 1, 1990, 59, verwendet werden. Die Herstellung von Arylaminen, wie Phenoxyanilinen, Benzyloxyanilinen, Phenylsulfonylindolen, Benzylindolen oder Benzylindazolen, kann durch Reduktion der entsprechenden Nitrozwischenprodukte durchgeführt werden. Die Reduktion von aromatischen Nitrogruppen kann durch Verfahren durchgeführt werden, die in R. K. Brown, N. A. Nelson, J. Org. Chem. 1954, S. 5149; R. Yuste, M. Saldana, F. Walls, Tet. Lett. 1982, 23, 2, S. 147; oder im oben angegebenen WO 96/09294 angegeben sind. Nitrosubstituierte N1-Phenylsulfonylindole/-indazole können durch die Verfahren, die in R. J. Sundberg. J. D. Bloom, J. Org. Chem. 1980, 45, 17, S. 3382; O. Ottoni, et al., Tetrahedron, 1998, 54, 13915; oder Dale L. Boger et al., J. Org. Chem. 55, 4, 1990, 1379, gefunden werden, hergestellt werden. Substituierte Nitro-N1-Benzylindole/-indazole können durch Verfahren, die in M. Makosza, Z. Owczarczyk, J. Org. Chem, 54, 21, 1989, 5094; Adelaide T. O. M. Adebayo et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 1415; oder dem oben angegebenen WO 98/02434 gefunden werden, hergestellt werden. Benzyloxy-nitrobenzol-Zwischenprodukte können durch Verfahren, die im oben angegebenen WO 98/02434 gefunden werden, hergestellt werden. Alternativ können Arylmethoxy- oder Aryloxynitrobenzolderi vate aus Halogennitrobenzolvorstufen durch nukleophile Substitution des Halogenids durch einen entsprechenden Alkohol gemäß der Beschreibung in C. J. Dinsmore et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345 A. Loupy et al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855, oder D. J. Brunelle, Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383, hergestellt werden.
  • Ausgangsmaterialien, deren Synthese oben nicht speziell beschrieben ist, sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Verwendung von dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt werden.
  • In jeder der Reaktionen, die diskutiert wurden oder in den obigen Reaktionsschemata erläutert sind, ist der Druck, falls nicht anders angegeben, unkritisch. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind allgemein akzeptabel und Umgebungsdruck, d. h. 1 Atmosphäre, ist aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt.
  • Wenn die Verbindung der Formel HNR1R3 eine optional substituierte Indol- oder Indolineinheit ist, können derartige Verbindungen nach einem oder mehreren, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt werden. Derartige Verfahren sind in der internationalen PCT-Patentanmeldung der Veröffentlichungsnummer WO 95/23141 und in W. C. Sumpter und F. M. Miller, "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems" in Band 8 von "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Interscience Publishers Inc., New York (1954) beschrieben. Optionale Substituenten können gegebenenfalls vor oder nach der Kopplungsstufe gemäß der Erläuterung in Reaktionsschema 1 eingearbeitet werden. Vor der Kopplungsstufe werden primäre und sekundäre Aminoeinheiten (außer dem Amin der Formel HNR1R3) unter Verwendung einer dem Fachmann geläufigen Stickstoffschutzgruppe vorzugsweise geschützt. Derartige Schutzgruppen und deren Verwendung sind in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Or ganic Synthesis", zweite Auflage, John Wiley & Sons, New York, 1991, beschrieben.
  • Bezugnehmend auf das obige Reaktionsschema 1 kann die Verbindung der Formel 1 durch Kopplung der Verbindung der Formel 2, worin X, A und R4 wie oben definiert sind und Z eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein substituiertes Phenoxyderivat (derartige Substituenten können Halogen, Cyano, Nitro und/oder C1-C6-Alkylgruppen umfassen) oder Chlor, ist, mit einem Amin der Formel 3, worin R1 und R3 wie oben definiert sind, in einem wasserfreien Lösemittel, insbesondere einem Lösemittel, das aus DMF (N,N-Dimethylformamid), DME (Ethylenglykoldimethylether), DCE (Dichlorethan), tert-Butanol und Phenol ausgewählt ist, oder einem Gemisch der im Vorhergehenden genannten Lösemittel, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50-150 °C über einen Zeitraum im Bereich von 1 h bis 48 h hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 3 kann durch dem Fachmann geläufige Verfahren, beispielsweise Reduktion von Nitrilen, Reduktion von Iminen oder Enaminen, Reduktion von Oximen, primären und sekundären Amiden, Reduktion einer Nitrogruppe oder reduktive Aminierung von entweder R1NH2 und R3CH(O)oder R3NH2 und R1CH(O), hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 2 kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel 4, die in Reaktionsschema 2 angegeben ist, worin Z1 eine Aktivierungsgruppe, wie Brom, Iod, -N2 oder -OTF (das -OSO2CF3 ist), oder die Vorstufe einer Aktivierungsgruppe, wie NO2, NH2 oder OH, ist, mit einem Kopplungspartner, wie einem terminalen Alkin, terminalen Alken, Vinylhalogenid, Vinylstannan, Vinylboran, Alkylboran oder einem Alkyl- oder Alkenylzinkreagens, hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 1 gemäß der in Reaktionsschema 2 angegebenen Synthese hergestellt werden. In Reaktionsschema 2 kann eine Verbindung der Formel 8, worin X NH ist, aus einer Verbindung der Formel 9, worin A und Z1 wie oben definiert sind und Z3 für NH2, C1-C6-Alkoxy oder OH steht, nach einem oder mehreren Verfahren gemäß der Beschreibung in der oben angegebenen WO 95/19774 hergestellt werden und eine Verbindung der Formel 8, worin X CH ist, aus einer Verbindung der Formel 10, worin A und Z1 wie oben definiert sind, nach dem in der oben angegebenen WO 95/19774 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 8 kann in die Verbindung der Formel 7 durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit einem Chlorierungsreagens, wie POCl3 oder ClC(O)C(O)Cl/DMF, in einem halogenierten Lösemittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60 °C bis 150°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 bis 24 h umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel 7 kann in die Verbindung der Formel 6, worin Z ein substituiertes Phenoxyderivat ist, durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Metallphenoxid, wie Natriumphenolat, in einem Lösemittel, wie DMF oder Phenol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis 100°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 bis 24 h umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel 6 kann mit einem Kopplungspartner, wie einem terminalen Alkin, terminalen Alken, Vinylhalogenid, Vinylstannan, Vinylboran, Alkylboran oder einem Alkyl- oder Alkenylzinkreagens umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel 2 erhalten wird. Die Verbindung der Formel 2 kann dann in eine Verbindung der Formel 1 durch Kopplung mit einem Amin der Formel 3 umgewandelt werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel 1 durch Reaktion eines terminalen Alkins, terminalen Alkens, Vinylhalogenids, Vinylstannans, Vinylborans, Alkylborans oder eines Alkyl- oder Alkenylzinkreagens mit einer Verbindung der Formel 7 hergestellt werden, wobei ein Zwischenprodukt der Formel 11 erhalten wird. Das Zwischenprodukt 11 kann anschließend mit einem Amin der Formel 3 gekoppelt werden, wobei die Verbindung der Formel 1 erhalten wird. Ein weiteres alternatives Verfahren zur Synthese von Derivaten der Formel 1 umfasst die Kopplung des Chlorchinazolins 7 mit einem Amin 3 und die anschließende Kopplung des Zwischenprodukts 5 mit einem terminalen Alkin, terminalen Alken, Vinylhaloge nid, Vinylstannan, Vinylboran, Alkylboran oder einem Alkyl- oder Alkenylzinkreagens.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Diastereomerengemische können in deren individuelle Diastereomere auf der Basis von deren physikochemischen Unterschieden durch dem Fachmann geläufige Verfahren, beispielsweise Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden. Enantiomere können durch Umwandlung der Enantiomerengemische in ein Diastereomerengemisch durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (beispielsweise einem Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandlung (beispielsweise Hydrolyse) der individuellen Diastereomere in die entsprechenden reinen Enantiomere getrennt werden. Alle derartigen Isomere einschließlich von Diastereomerengemischen und reinen Enantiomeren werden als Teil der Erfindung betrachtet.
  • Die Verbindungen der Formel 1, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst die Verbindung der Formel 1 aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann einfach das letztere in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens zurück umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandlung der Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Löse mittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösemittel durch Zugabe einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die mit den sauren Verbindungen der Formel 1 nicht-toxische Basesalze bilden. Derartige nicht-toxische Basesalze umfassen die von pharmakologisch akzeptablen Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dergleichen abgeleiteten. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Mischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und dann Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem Fall werden stöchiometrische Mengen der Reagenzien vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen. Da eine einzelne Verbindung der vorliegenden Erfindung mehr als eine saure oder basische Einheiten umfassen kann, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Mono-, Di- oder Trisalze in einer einzelnen Verbindung umfassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame Inhibitoren der erbB-Familie von onkogenen und protoonkogenen Proteintyrosinkinasen, wie epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), erbB2, HER3 oder HER4, und sie sind daher alle zur therapeutischen Verwendung als antiproliferative Mittel (beispielsweise Antikrebsmittel) bei Säugern, insbesondere Menschen angepasst. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Prävention und Behandlung einer Vielzahl humaner hyperproliferativer Störungen, wie maligne und benigne Tumore von Leber, Niere, Blase, Brust, Magen, Eierstock, kolorektale Tumore, Tumore von Prostata, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Vulva, Schilddrüse, Leberkarzinome, Sarkome, Glioblastome, Tumore von Kopf und Nacken, und anderer hyperplastischer Zustände, wie benigne Hyperplasie der Haut (beispielsweise Psoriasis) und benigne Hyperplasie der Prostata (beispielsweise BPH), verwendbar. Zusätzlich wird erwartet, dass eine Verbindung der vorliegenden Erfindung Aktivität gegenüber einem Bereich von Leukämien und bösartigen Lympherkrankungen besitzen kann.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch bei der Behandlung weiterer Störungen, an denen aberrante-Expression-Ligand/Rezeptor-Interaktionen oder Aktivierung oder Signalisierungsereignisse in Bezug auf verschiedene Proteintyrosinkinasen beteiligt sind, verwendbar sein. Derartige Störungen können solche neuronaler, glialer, astrozytaler, hypothalamusbedingter und anderer glandulärer, makrophagenbedingter, epithelialer, stromaler und blastocelbedingter Natur sein, an denen eine aberrante Funktion, Expression, Aktivierung oder Signalisierung der erbB-Tyrosinkinasen beteiligt ist. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutische Verwendbarkeit bei entzündlichen, angiogenen und immunologischen Störungen, die sowohl identifizierte als auch noch nicht identifizierte Tyrosinkinasen umfassen, die durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt werden, aufweisen.
  • Die in-vitro-Aktivität der Verbindung der Formel 1 kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
  • Der c-erbB2-Kinase-Assay ist ähnlich dem zuvor in Schrang et al., Anal. Biochem. 211, 1993, S. 233-239, beschriebenen. Nunc Maxi-Sorp-96-Vertiefungen-Platten werden durch Inkubation mit 100 ml pro Vertiefung von 0,25 mg/ml Poly(Glu,Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) in PBS (phosphatgepufferter Kochsalzlösung) über Nacht bei 37°C beschichtet. Überschüssiges PGT wird durch Absaugen entfernt und die Platte wird 3-mal mit Waschpuffer (0,1% Tween 20 in PBS) gewaschen. Die Kinasereaktion wird in 50 ml 50 mM HEPES (pH 7,5), das 125 mM Natriumchlorid, 10 mM Magnesiumchlorid, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 1 mM ATP, 0,48 mg/ml (24 ng/Vertiefung) c-erbB2-intrazelluläre-Domäne enthält, durchgeführt. Die intrazelluläre Domäne der erbB2-Tyrosinkinase (Aminosäuren 674-1255) wird als GST-Fusionsprotein in Baculovirus exprimiert und durch Binden an glutathionbeschichtete Perlen und Elution von diesen gereinigt. Die Verbindung in DMSO (Dimethylsulfoxid) wird so zugegeben, dass eine DMSO-Endkonzentration von etwa 2,5% erhalten wird. Die Phosphorylierung wird durch Zugabe von ATP (Adenosintriphosphat) begonnen und 6 min bei Raumtemperatur unter konstantem Schütteln durchgeführt. Die Kinasereaktion wird durch Absaugen des Reaktionsgemischs und anschließendes Waschen mit Waschpuffer (siehe oben) beendet. Phosphoryliertes PGT wird durch 25 min Inkubation mit 50 ml pro Vertiefung von HRP-konjugiertem PY54 (Oncogene Science Inc., Uniondale, NY)-Antiphosphotyrosin-Antikörper, der auf 0,2 mg/ml in Blockierungspuffer (3% BSA und 0,05% Tween 20 in PBS) verdünnt ist, ermittelt. Der Antikörper wird durch Absaugen entfernt und die Platte wird 4-mal mit Waschpuffer gewaschen. Das kolorimetrische Signal wird durch Zugabe von TMB Microwell Peroxidase Substrate (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD), 50 ml pro Vertiefung, entwickelt und durch Zugabe von 0,09 M Schwefelsäure, 50 ml pro Vertie fung, gestoppt. Phosphotyrosin wird durch Messung der Extinktion bei 450 nm bestimmt. Das Signal für Kontrollen beträgt typischerweise 0,6-1,2 Extinktionseinheiten mit im Wesentlichen keinem Hintergrund in Vertiefungen ohne das PGT-Substrat und es ist proportional zur Inkubationszeit während 10 min. Inhibitoren wurden durch Verringerung des Signals in Bezug auf Vertiefungen ohne Inhibitor identifiziert und IC50-Werte, die der Konzentration einer Verbindung, die für 50% Hemmung erforderlicht ist, entsprechen, werden bestimmt.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel 1 in vivo kann durch die Menge der Hemmung von Tumorwachstum durch eine Testverbindung in Bezug auf eine Kontrolle bestimmt werden. Die Tumorwachstumshemmwirkungen verschiedener Verbindungen werden nach dem Verfahren von T. H. Corbett et al., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) und T. H. Corbett et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2)", 5, 169-186 (1975) mit leichten Modifikationen ermittelt. Tumore werden in der linken Flanke durch subkutane (sc) Injektion von 1-5 Millionen kultivierten Tumorzellen der logarithmischen Phase (murine FRE-ErbB2-Zellen oder humane SK-OV3-Eierstockkarzinomzellen), die in 0,1 ml RPMI 1640-Medium suspendiert sind, induziert. Nach Verstreichen von ausreichend Zeit, bis die Tumore tastbar werden (Größe von 100-150 mm3/Durchmesser von 5-6 mm) werden die Testtiere (thymuslose weibliche Mäuse) mit Testverbindung (die mit einer Konzentration von 10 bis 15 mg/ml in Gelucire formuliert ist) auf intraperitonealem (ip) oder oralem (po) Verabreichungsweg einmal oder zweimal täglich während 7 bis 10 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Um die Antitumorwirkung zu bestimmen, wird der Tumor in Millimetern mit einem Vernier-Tastzirkel über zwei Durchmesser gemessen und die Tumorgröße (mm3) unter Verwen dung der Formel: Tumorgröße (mm3) = (Länge × [Breite]2)/2 nach dem Verfahren von R. I. Geran et al., "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", 3. Auflage, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972), berechnet. Die Ergebnisse werden als% Hemmung nach der Formel: Hemmung (%) = (TUWControl – TuWTest)/TuWControl × 100%ausgedrückt. Die Flankenstelle der Tumorimplantation ergibt reproduzierbare Dosis/Ansprechen-Wirkungen für eine Vielzahl chemotherapeutischer Mittel und das Messverfahren (Tumordurchmesser) ist ein zuverlässiges Verfahren zur Feststellung von Tumorwachstumsraten.
  • Die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (hierin im Folgenden die "aktive Verbindung" bzw. "aktiven Verbindungen") kann durch ein beliebiges Verfahren, das eine Abgabe der Verbindungen am Wirkort ermöglicht, bewirkt werden. Diese Verfahren umfassen orale Wege, intraduodenale Wege, parenterale Injektion (die intravenöse, subkutane, intramuskuläre, intravaskuläre Injektion oder Infusion umfasst), topische und rektale Verabreichung.
  • Die Menge der verabreichten aktiven Verbindung hängt von dem zu behandelnden Subjekt, der Schwere der Störung oder des Zustands, der Verabreichungsrate, der Disposition der Verbindung und den Kenntnissen des verschreibenden Arztes ab. Jedoch liegt eine wirksame Dosierung im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 35 mg/kg/Tag in Einzel- oder geteilten Dosen. Für einen Menschen von 70 kg macht dies etwa 0,05 bis etwa 7 g/Tag, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 2,5 g/Tag aus. In einigen Fällen können Dosierungsmengen unter der Untergrenze des im Vorhergehenden genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne das Bewirken einer schädlichen Nebenwirkung verwendet werden können, vorausgesetzt, derarti ge Dosen werden zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt.
  • Die aktive Verbindung kann als einzige Therapie verwendet werden oder sie kann eine oder mehrere andere Antitumorsubstanzen, die beispielsweise aus Mitoseinhibitoren, beispielsweise Vinblastin, Alkylierungsmitteln, beispielsweise Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder beispielsweise einem der bevorzugten Antimetaboliten gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung 239362, wie N-(5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminsäure; Wachstumsfaktorinhibitoren; Zellzyklusinhibitoren; interkalierenden Antibiotika, beispielsweise Adriamycin und Bleomycin; Enzymen, beispielsweise Interferon; und Antihormonen, beispielsweise Antiöstrogenen, wie NolvadexTM (Tamoxifen), oder beispielsweise Antiandrogenen, wie CasodexTM (4'-Cyano-3-(4-fluorphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid), ausgewählt sind, umfassen. Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mittels gleichzeitiger, aufeinanderfolgender oder getrennter Dosierung der individuellen Komponenten der Behandlung erreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form, wie eine Tablette, Kapsel, Pille, ein Pulver, Formulierungen mit nachhaltiger Freisetzung, eine Lösung, Suspension, in einer zur parenteralen Injektion geeigneten Form, wie eine sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer zur topischen Verabreichung geeigneten Form, wie eine Salbe oder Creme, oder in einer zur rektalen Verabreichung geeigneten Form, wie ein Suppositorium, sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Einheitsdosierungsformen sein, die zur Einzelverabreichung genauer Dosierungen geeignet sind. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder ein herkömmliches pharmazeutisches Streckmittel und eine Verbindung gemäß der Erfindung als Wirkstoff. Ferner kann sie andere medizinische oder pharmazeutische Mittel, Träger, Adjuvantien und dergleichen umfassen.
  • Beispiele für parenterale Verabreichungsformen umfassen Lösungen oder Suspensionen aktiver Verbindungen in sterilen wässrigen Lösungen, beispielsweise wässrigen Propylenglykol- oder Dextroselösungen. Derartige Dosierungsformen, können, falls gewünscht, in geeigneter Weise gepuffert werden.
  • Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, Wasser und verschiedene organische Lösemittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls gewünscht, weitere Wirkstoffe, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Streckmittel und dergleichen enthalten. Daher können zur oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Citronensäure, enthalten, zusammen mit verschiedenen Desintegrationsmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, und mit Bindemitteln, wie Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke günstige. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann die aktive Verbindung darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und falls gewünscht, Emulgatoren oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer spezifischen Menge einer aktiven Verbindung sind dem Fachmann bekannt oder offensichtlich. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Auflage (1975).
  • Die im Folgenden angegebenen Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen weiter und geben Beispiele hierfür an. Es ist selbstverständlich, dass der Umfang der vorliegenden Erfindung in keinster Weise durch den Umfang der im Folgenden angegebenen Beispiele und Herstellungsbeispiele beschränkt ist. In den folgenden Beispielen existieren Moleküle mit einem einzigen chiralen Zentrum, falls nicht anders angegeben, als racemisches Gemisch. Moleküle mit zwei oder mehreren chiralen Zentren existieren, falls nicht anders angegeben, als racemisches Diastereomerengemisch. Einzelne Enantiomere/Diastereomere können durch dem Fachmann geläufige Verfahren erhalten werden.
  • Wenn HPLC-Chromatographie in den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen angegeben wird, sind, falls nicht anders angegeben, die allgemein verwendeten Bedingungen die folgenden. Die verwendete Säule ist eine ZORBAXTM RXC18-Säule (hergestellt von Hewlett Packard) einer Länge von 150 mm und eines Innendurchmessers von 4,6 mm. Die Proben werden auf einem Hewlett Packard-1100-System laufengelassen. Ein Gradientenlösemittelverfahren wird verwendet, wobei 100% Ammoniumacetat/Essigsäurepuffer (0,2 M) bis 100 % Acetonitril über 10 min gefahren wird. Das System geht dann weiter mit einem Waschzyklus mit 100% Acetonitril während 1,5 min und dann 100% Pufferlösung während 3 min. Die Durchflussrate beträgt über diesen Zeitraum konstant 3 ml/min.
  • In den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen bedeutet "Et" Ethyl, "Ac" Acetyl, "Me" Methyl und "Bu" Butyl.
  • Herstellung von 3-Methyl-4-phenoxynitrobenzol Natriumhydrid (95%iges trockenes Pulver) (83,62 g, 3,31 mol, 1,3 eq) wurde unter Stickstoffatmosphäre in einen sauberen und trockenen, mit einem Kühler, einem Tropftrichter, einem mechanischen Rührer und zwei Stickstoffeinlass/auslass-Waschflaschen ausgestatteten 12-l-Vierhalskolben eingetragen (Vorsicht: Natriumhydrid ist pyrophor, man vermeide Kontakt mit Wasser oder Feuchtigkeit). Der Reaktionskolben wurde auf 0°C gekühlt (Eisbad), und dann wurde wasserfreies DMF (1280 ml) vorsichtig unter Verwendung eines Tropftrichters zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt und dann wurde eine Lösung von Phenol (263,5 g, 2,8 mol, 1,1 eq) in wasserfreiem DMF (1280 ml) unter Verwendung eines Tropftrichters über 2 h zugegeben (Vorsicht: exotherm, kräftige Wasserstoffentwicklung). Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 40 min bei 0°C gerührt (das Reaktionsgemisch wandelte sich in eine weiße Aufschlämmung um), und dann wurde eine Lösung von 3-Methyl-4-fluornitrobenzol (390,0 g, 2,51 mol, 1,0 eq) in wasserfreiem DMF (Dimethylformamid) (1280 ml) tropfenweise über 1 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 15-22 h bei Raumtemperatur gerührt (dunkelbraune viskose Lösung), bis das gesamte Ausgangsmaterial in das Phenoxynitrotoluol umgewandelt war (DC, 2% Ethylacetat in Hexanen). Erneut wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt (Eisbad) und dann vorsichtig mit kaltem Wasser (5000 ml) über 2 h gequencht (Vorsicht: exotherm, Wasserstoffentwicklung; die ersten 100 ml Wasser wurden über 90 min zugegeben). Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, dann in zwei 50-l-Ballons, die jeweils 40 1 Wasser enthielten, überführt. Der Inhalt wurde gerührt und 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei das Phenoxynitrotoluol als weißgelber Feststoff erhalten wurde. Der gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser im Oberschuss gewaschen und luftgetrocknet, wobei 3-Methyl-4-phenoxynitrobenzol erhalten wurde (552 g, 96% Ausbeute). Das rohe 3-Methyl-4-phenoxynitrobenzol wurde durch 1H- und 13C-NMR-Spektren als reinermittelt und als solches in der nächsten Reaktion verwendet.
    Fp 51-52°C; FT-IR (cm–1): 1582, 1509, 1480, 1339, 1242, 1204, 1091 und 796; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,41 (s, 3H), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,99 (dd, 1H, J = 9,15 Hz, 2,7 Hz); 13C-NMR (75, 45 MHz, CDCl3) 16,22, 115,93, 119,11, 123,17, 124,9, 126,79, 129,53, 130,28, 142,66, 155,44 und 161,4.
  • Herstellung von 3-Methyl-4-phenoxyanilinhydrochlorid Zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-4-phenoxynitrobenzol (2) (548 g, 2,39 mol 1,0 eq) in Methanol (5 1) wurde 10% Pd/C (100 g, 50% feucht, 46, 98 mmol, 0, 02 eq) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasserstoffatmosphäre (60-80 psi) 15-16 h bei Raumtemperatur in einer 2-Gallonen-Parr-Hydriervorrichtung gerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC überwacht (50% Ethylacetat in Hexanen, sm Rf = 0,69, pr Rf = 0,47, UV-sichtbar). Dann wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und der Feststoff wurde mit Methanol im Oberschuss gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3-Methyl-4-phenoxyanilin als blassbraune viskose Flüssigkeit erhalten wurde (451,0 g, 95%). Das 3-Methyl-4-phenoxyanilin wurde durch 1H- und 13C-NMR-Spektren als reinermittelt und als solches in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Zu einer gekühlten (0°C) und gerührten Lösung von 3-Methyl-4-phenoxyanilin (451,0 g, 2,26 mol, 1,0 eq) in wasserfreiem Ether (12 l) wurde trockenes HCl-Gas 40-90 min perlen gelassen, bis das gesamte Ausgangsmaterial in das Anilinhydrochloridsalz umgewandelt war. Der weißliche Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumofen 6 h bei 60°C getrocknet, wobei 3-Methyl-4-phenoxyanilinhydrochlorid erhalten wurde (511,8 g, 96%).
    Fp 173-174°C; FT-IR (cm–1): 3058, 3019, 2840, 2573, 1485, 1253, 1223 und 691; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,22 (s, 3H), 6,81-6,9 (m, 3H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,45 (s, 3H); 13C-NMR (75, 45 MHz, CDCl3) 16,03, 118,01, 119,9, 122,12, 123,35, 124,78, 126,13, 129,93, 131,89, 155,5 und 156,96; APCI (negatives FAB) 200,3 (100%). Anal. berechnet für C1 3H14ClNO: 66,24; H, 5,99; N, 5,94. Gefunden: C, 60,05; H, 6,01; N, 5,98.
  • Beispiele für andere Amine, die nach den obigen Verfahren hergestellt wurden, sind:
    3-Chlor-4-phenoxy-phenylamin
    3-Methoxy-4-phenoxy-phenylamin
    4-Phenoxy-3-trifluormethyl-phenylamin
    3-Fluor-4-phenoxy-phenylamin
    5-Amino-2-phenoxy-benzonitril
    4-(2-Methoxy-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(3-Methoxy-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(4-Methoxy-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(2-Fluor-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(3-Fluor-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(4-Fluor-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(2-Methyl-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(3-Methyl-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(4-Methyl-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(2,6-Difluor-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    3,5-Dichlor-4-phenoxy-phenylamin
    3-Methyl-4-phenylsulfanyl-phenylamin
    4-Phenylsulfanyl-phenylamin
    4-Cyclohexyloxy-3-methyl-phenylamin
    4-Cyclopentyloxy-3-methyl-phenylamin
    4-Cyclobutyloxy-3-methyl-phenylamin
    2-Fluor-4-phenoxyamin
    4-Fluor-2-phenoxyamin
    3-Brom-4-phenoxy-phenylamin
    4-(2-Chlor-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(2-Methoxy-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(2-Ethyl-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    4-(2-Trifluormethyl-phenoxy)-3-methyl-phenylamin
    1-(5-Rmino-2-phenoxy-phenyl)-ethanon

    (±)-4-Benzolsulfinyl-3-methyl-phenylamin, (±)-4-Benzolsulfinyl-phenylamin, 4-Benzolsulfonyl-3-methyl-phenylamin, 4-Benzolsulfonyl-phenylamin wurden aus 3-Methyl-4-phenylsulfanyl-phenylamin und 4-Phenylsulfanyl-phenylamin durch dem Fachmann geläufige Oxidationsverfahren hergestellt.
  • 3-Ethyl-4-phenoxy-phenylamin
  • Zu einer Lösung von 1-(5-Amino-2-phenoxy-phenyl)-ethanon (0,5 g, 2,20 mmol) in THF (15 ml) wurden Natriumborhydrid (0,4 g, 10,5 mmol) und (wasserfreies) AlCl3 (0,803 g, 6,02 mmol) unter Stickstoff gegeben. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und mit Eiswasser versetzt. Das gebildete Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Entfernen des Lösemittels ergab einen bräunlichen Rückstand, der mit 4:1 Hexan/EtOAc chromatographiert wurde, wobei das Produkt 3-Ethyl-4-phenoxy-phenylamin erhalten wurde (15 mg, 10%).
  • 3-Hydroxy-4-phenoxy-phenylamin
  • 3-Methoxy-4-phenoxynitrobenzol (2 g, 8,15 mmol) wurde mit 48 % HBr (20 ml) und HOAc (20 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h auf 110°C erhitzt und dann wurde das Reak tionsgemisch in Eis gegossen und mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet. Entfernen des Lösemittels ergab einen bräunlichen Rückstand, 5-Nitro-2-phenoxy-phenol, das für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung genommen wurde (fast quantitative Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,91 (d, 1H, 2,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,28 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,9 Hz).
  • Ethoxy-4-phenoxy-phenylamin
  • Zu einer Lösung von 5-Nitro-2-phenoxy-phenol (500 mg, 2,16 mmol) in Aceton (20 ml) wurden Bromethan (0,353 g, 3,26 mmol) und Kaliumcarbonat (0,447 g, 3,26 mmol) gegeben. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch 4 h auf 50°C erhitzt. Wasser wurde zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Entfernen des Lösemittels ergab 3-Ethoxy-4-phenoxy-nitrobenzol (0,3 g, 53%). Das Produkt wurde einer Hydrierung über% Pd-C in Methanol unterzogen, wobei 3-Ethoxy-4-phenoxy-phenylamin erhalten wurde (0,1 g, 38%).
    M/z, 230,0. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,91 (d, 1H, 2,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,43 (scheinbar t, 2H, J = 7,9 Hz), 7, 28 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6, 78 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,17 (dd, 2H, J1 = 13,9 Hz, J2 = 7,1 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • 3-Isopropoxy-4-phenoxy-phenylamin wurden ebenfalls durch das obige Alkylierungsprotokoll hergestellt.
  • 3-Phenyl-1H-indazol-6-ylamin
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-5-nitro-benzophenon (1,0 g) in THF (Tetrahydrofuran) (15 ml) wurde wasserfreies Hydrazin (120 mg) gegeben. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde 2-4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet. Entfernen des Lösemittels ergab das Produkt 6-Nitro-3-phenyl-1H-indazol (5) (0,8 g, 88%). 6-Nitro-3-phenyl-1H-indazol wurde über H2/Pd hydriert und ergab 0,5 g 3-Phenyl-1H-indazol-6-ylamin (71,5%).
    M/z: 210,0. 1H-NMR (CD3OD): 7,86 (d, 2H, J = 0 7,9 Hz), 7, 47 (t, J = 8,1 Hz), 7,35 (t, 3H, J = 8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz).
  • Allgemeines Verfahren zur Addition von 1-Lithio-2-trimethylsilylacetylen an ein Carbonyl
  • Eine kalte (–78°C) gerührte Lösung von (Trimethylsilyl)acetylen (1,2 eq) in wasserfreiem THF wurde mit nBuLi (1,2 eq) unter Stickstoff behandelt (Im Falle von BOC-geschützten Aminoaldehyden, die ein freies NH enthalten, wird die Menge an (Trimethylsilyl)acetylen und n-BuLi verdoppelt). Die farblose Lösung wurde 30 bis 40 min gerührt worauf die Zugabe von Carbonylverbindungen (1,0 eq) in wasserfreiem THF erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 2 bis 4 h gerührt und mit Wasser gequencht. Nach Entfernen von THF wurde der Rückstand zwischen Ether oder EtOAc und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei der rohe TMS-geschützte Propargylalkohol erhalten wurde. Anschließend wurde ein Gemisch des rohen Propargylalkohols (1,0 eq) und von K2CO3 (2,0 eq) in Methanol 0,5 bis 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, in Ether gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösemittels ergab das rohe Produkt eines terminalen Acetylens, das durch Destillation oder Chromatographie gereinigt wurde (Ethylacetat/Hexane). Die Gesamtausbeuten für dieses Verfahren liegen im Bereich von 62-97%.
  • Beispiele für terminale Alkine, die durch das obige Verfahren hergestellt wurden, sind:
    3-Ethinyl-3-hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    4-Ethinyl-4-hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    3-Ethinyl-3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    endo-α-3-Ethinyl-3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-tert-butylester
    exo-β-3-Ethinyl-3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-tert-butylester
    2-(1-Hydroxy-prop-2-inyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    1-Cyclobutyl-prop-2-in-1-ol
    Pent-1-in-3-ol
    4-Amino-pent-1-in-3-ol
    1-(3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-prop-2-in-1-ol
    4-Ethinyl-tetrahydro-pyran-4-ol
    (4-Ethinyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-carbamidsäure-tert-butylester
    2-(1-Hydroxy-prop-2-inyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    3-(1-Hydroxy-prop-2-inyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    4-Ethinyl-1-methyl-piperidin-4-ol
    (2-Hydroxy-but-3-inyl)-methyl-carbaminsäure-tert-butylester
    (2-Ethinyl-2-hydroxy-cyclohexyl)-carbamidsäure-tert-butylester
    R und S-3-Ethinyl-1-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-ol
  • Allgemeines Verfahren der Homologierung von Aldehyden zu terminalen Alkinen
  • Zu einer kalten (–78°C) gerührten Lösung von LDA (Lithiumdiisopropylamid) (1,3 eq) in wasserfreiem THF wurde eine Lösung von (Trimethylsilyl)diazomethan in Hexan (1,3 eq) tropfenweise unter Stickstoff gegeben. (Im Falle von BOC-geschützten Aminoaldehyden, die ein freies NH enthalten, wird die Menge an (Trimethylsilyl)diazomethan und LDA verdoppelt). Nach 1 h wurde der Aldehyd (1,0 eq) in wasserfreiem THF eingeführt und das Kühlbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 bis 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gequencht, eingeengt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Destillation oder Chromatographie gereinigt wurde (Ethylacetat/Hexane). Die Gesamtausbeuten für dieses Verfahren liegen im Bereich von 37-72%.
  • Beispiele für terminale Alkine, die durch dieses Verfahren hergestellt wurden, sind:
    4-Ethinyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    3(S)-Ethinyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    3(R)-Ethinyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    2-Ethinyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    3-Ethinyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    3-Ethinyl-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    (4-Ethinyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-carbamidsäure-tert-butylester
    [1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-prop-2-inyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • 4-Prop-2-inyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonylpiperazin (5,0 g, 26,8 mmol) in Aceton (40 ml) wurde Kaliumcarbonat (3,70 g, 26,8 mmol) gegeben. Propargylbromid (2,39 ml, 26,8 mmol) in Aceton (10 ml) wurde tropfenweise zu dem obigen Reaktionsgemisch gegeben. Das gebildete Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 4-Prop-2-inyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester erhalten wurde, das als Rohmaterial für eine Pd-Kopplungsreaktion mit dem entsprechenden Anilinochinazolin weiterverwendet wird.
  • Beispiele für terminale Alkine, die durch dieses Verfahren hergestellt wurden, sind:
    1-Prop-2-inyl-pyrrolidin
    3-Methyl-4-prop-2-inyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    3,5-Dimethyl-4-prop-2-inyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    1-Methyl-4-prop-2-inyl-piperazin
    4-Prop-2-inyl-morpholin
    (3-Prop-2-inyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-methanol
    1-Prop-2-inyl-piperidin-4-ol
    1-Prop-2-inyl-piperidin-3-ol
    1-Prop-2-inyl-pyrrolidin-3-ol
    (1-Prop-2-inyl-piperidin-4-yl)-methanol
    (1-Prop-2-inyl-piperidin-3-yl)-methanol
    (1-Prop-2-inyl-piperidin-2-yl)-methanol
    (1-Prop-2-inyl-pyrrolidin-2-yl)-methanol
    2-(1-Prop-2-inyl-piperidin-4-yl)-ethanol
    2-(4-Prop-2-inyl-piperazin-1-yl)-ethanol
    4,4-Dimethoxy-1-prop-2-inyl-piperidin
    1-Prop-2-inyl-piperidin-4-ylamin
    2-(Methyl-prop-2-inyl-amino)-ethanol
    4-Prop-2-inyl-piperazin-1-carbonsäuremethylamid
    1-(4-Prop-2-inyl-piperazin-1-yl)-ethanon
    4-Prop-2-inyl-piperazin-1-carboxamid
    1-Methansulfonyl-4-prop-2-inyl-piperazin
  • 2-Chlor-N-prop-2-inyl-acetamid
  • Propargylamin (250 mg, 0,34 ml, 4,6 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Chlor-acetylchlorid (256 mg, 0,18 ml, 2,3 mmol) wurde tropfenweise zu dieser Lösung gegeben und die Lösung wurde 30 min gerührt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde mit 2 × H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wurde entfernt. 2-Chlor-N-prop-2-inyl-acetamid (385 mg) wurde als weiße Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,27 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 2,5 Hz), 6,78 (1H, br s).
  • Beispiele für terminale Acetylene, die durch das obige Verfahren erhalten wurden, sind:
    N-Prop-2-inyl-acetamid
    N-Prop-2-inyl-propionamid
    Cyclopropancarbonsäure-prop-2-inylamid
    2,2-Dimethyl-N-prop-2-inyl-propionamid
    N-Prop-2-inyl-methansulfonamid
    N-Methyl-N-prop-2-inyl-acetamid
    N-(1-Methyl-prop-2-inyl)-acetamid
    N-(1,1-Dimethyl-prop-2-inyl)-acetamid
    2-Methoxy-N-prop-2-inyl-acetamid
  • 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-1-propanol
  • Ein Gemisch von 2-Amino-2-methyl-1-propanol (8,9 g, 0,1 mol), Di-tert-butyldicarbonat (22,0 g, 0,1 mol) und Na2CO3 (21,0 g, 0,2 mol) in Wasser/THF (150/150 ml) wurde 1 h refluxiert. Nach Entfernen von THF wurde der Rückstand zwischen Ether (200 ml) und Wasser (150 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 17,97 g (95%) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-1-propanol als wachsartiger weißer Feststoff erhalten wurden:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,23 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 3,56 (s, 2H).
  • 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-1-propanol (5,7 g, 30,0 mmol) in Triethylamin (42 ml) wurde ein Gemisch von Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (14,3 g, 90,0 mmol) in wasserfreiem DMSO (Dimethylsulfoxid) (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Stickstoff gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (200 ml) gelöst, mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei roher 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionaldehyd als gelbes Öl erhalten wurde. Reinigung durch Destillation ergab 4,90 g (87%) eines wachsartigen weißen Feststoffs:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,30 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 4,97 (br, 1H), 9,40 (s, 1H).
  • 4,4-Dimethyl-5-trimethylsilylethinyl-2-oxazolidinon
  • Eine kalte (–78°C) gerührte Lösung von (Trimethylsilyl)acetylen (4,42 g, 45,0 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde mit nBuLi (18 ml, 45,0 mmol) unter Stickstoff behandelt. Die farblose Lösung wurde 30 min gerührt und darauf folgte die Zugabe von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionaldehyd (2,80 g, 15 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 2 h gerührt und mit Wasser gequencht. Nach Entfernen von THF wurde der Rückstand zwischen Ether (150 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das rohe 4,4-Dimethyl-5-trimethylsilylethinyl-2-oxazolidinon (100%) als gelbes Öl erhalten wurde, das in die nächste Stufe weitergeführt wurde.
  • 4,4-Dimethyl-5-ethinyl-2-oxazolidinon
  • Ein Gemisch von 4,4-Dimethyl-5-trimethylsilylethinyl-2-oxazolidinon (15, 0 mmol) und K2CO3 (4, 1 g, 30, 0 mmol) in Methanol (30,0 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, in Ether (100 ml) gelöst, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösemittels ergab 1,10 g (53%) 4,4-Dimethyl-5-ethinyl-2-oxazolidinon als gelbes Öl:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,68 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,00 (br s, 1H).
  • Herstellung von 4-Ethinyl-4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureamid
  • 4-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyran-2-carbonsäureethylester:
  • ZnCl (0,63 g, 4,6 mmol) wurde in wasserfreiem THF (15 ml) gelöst und zu einer Lösung von 1-Methoxy-3-(trimethylsilyloxy)-1,3-butadien (7,94 g, 46,0 mmol) und Ethylglyoxalat (7,05 g, 69,0 mmol) in Toluol (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 min Rühren wurden Wasser (30 ml) und TFA (Trifluoressigsäure) (2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 20 min kräftig gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand zwischen EtOAc (200 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 8,0 g (100%) eines braunen Öls erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe weitergeführt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,30 (t, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,26 (q, 2H), 5,00 (t, 1H), 5,48 (d, 1H), 7,39 (d, 1H).
  • 4-Oxo-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureethylester:
  • Ein Gemisch von 4-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyran-2-carbonsäureethylester (8,0 g, 46,0 mmol) und Pd/C (10%, 0,20 g) in EtOAc (70 ml) wurde in einer Parr-Flasche mit Wasserstoff bei 50 psi über Nacht geschüttelt und über einen Celite-Pfropfen filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde destilliert, wobei 2,62 g (33%) eines gelblichen Öls erhalten wurden:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (t, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,58-2,75 (m, 3H), 3,79 (tt, 1H), 4,23 (q, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,40 (m, 1H).
  • 4-Hydroxy-4-trimethylsilanylethinyl-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureethylester
  • Eine kalte (–78°C) gerührte Lösung von (Trimethylsilyl)acetylen (1,80 g, 18,24 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wurde mit nBuLi (7,3 ml in Hexan, 18,24 mmol) unter Stickstoff behandelt. Die farblose Lösung wurde 30 min gerührt und darauf folgte die Zugabe von 4-Oxo-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureethylester (2,62 g, 15,2 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 2 h gerührt und mit Wasser (30 ml) gequencht. Nach Entfernen von THF wurde das Produkt mit EtOAc (2 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2,50 g (61%) eines gelben Öls erhalten wurden:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,17 (s, 9H), 1,30 (t, 3H), 1,76-1,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,66 (tt, 1H), 4,11-4,21 (m, 2H), 4,24 (q, 2H).
  • 4-Ethinyl-4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureamid:
  • 4-Hydroxy-4-trimethylsilanylethinyl-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureethylester (2,50 g, 9,25 mmol) wurde in MeOH (20 ml) in einem Druckreaktionsrohr gelöst und NH3-Gas wurde 10 min durch die Lösung unter Rühren geleitet. Das Rohr wurde fest verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels wurden 1,53 g (97%) eines gelben Öls erhalten:
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,48 (t, 1H), 1,70 (td, 1H), 1,85 (d, 1H), 2,30 (d, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,06 (dt, 1H).
  • Herstellung von 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-ethinyl-tetrahydro-pyran-4-ol
  • 2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-4-ol:
  • Zu einer gekühlten (0°C) gerührten Suspension von LiAlH4 (3,42 g, 90,0 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Oxo-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureethylester (5,17 g, 30,0 mmol) gegeben. Nach Rühren während 1 h wurde das Reaktionsgemisch durch langsame aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (3,4 ml), 15% NaOH (3,4 ml) und Wasser (10,0 ml) gequencht. Das anorganische Salz wurde abfiltriert und es wurde wiederholt mit EtOAc extrahiert, da das Produkt an dem Feststoff absorbiert war. Entfernen des Lösemittels ergab 2,42 g (61%) eines gelben Öls. Das rohe Gemisch wurde ohne Reinigung zur nächsten Stufe weitergeführt.
  • 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-tetrahydro-pyran-4-ol:
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-4-ol (2,42 g, 18,3 mmol), DMAP (4-Dimethylaminopyridin) (90 mg, 0,74 mmol) und Et3N (2,04 g, 20,1 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (2,76 g, 18,3 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionslösung mit Kochsalzlösung (30 ml) gequencht und die abgetrennte wässrige Schicht mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von 30% EtOAc in Hexan ergab 2,27 g (50%) eines farblosen Öls:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,21 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,82 (dt, 1H), 2,00 (dt, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,51 (q, 1H), 3,66 (q, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,01 (m, 1H).
  • 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-tetrahydro-pyran-4-on:
  • Eine Lösung von 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-tetrahydro-pyran-4-ol (2,27 g, 9,21 mmol) in wasserfreiem DMSO/Et3N (15/13 ml) wurde mit Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (7,33 g, 46,1 mmol) portionsweise bei Raumtemperatur behandelt und nach Rühren während 1 h wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von 10-20% EtOAc in Hexan ergab 1,48 g (66%) eines farblosen Öls.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 2,32 (dt, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,70 (d, 2H), 4,31 (m, 1H).
  • 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-trimethylsilanylethinyl-tetrahydro-pyran-4-ol:
  • Eine kalte (–78°C) gerührte Lösung von (Trimethylsilyl)acetylen (1,01 g, 10,3 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wurde mit nBuLi (4,12 ml in Hexan, 10,3 mmol) unter Stickstoff behandelt. Die farblose Lösung wurde 30 min gerührt und darauf folgte die Zugabe von 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-tetrahydro-pyran-4-on (1,48 g, 6,06 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 2 h gerührt und mit Wasser (30 ml) gequencht. Nach Entfernen des THF wurde das Produkt mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,75 g (84%) eines gelben Öls erhalten wurden:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,05 (s, 6H), 0,16 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,43 (m, 1H), 1,78 (td, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,94 (d, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 4,00 (m, 1H).
  • 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-ethinyl-tetrahydro-pyran-4-ol:
  • Ein Gemisch von 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-trimethylsilanylethinyl-tetrahydro-pyran-4-ol (1,75 g, 5,1 mmol) und K2CO3 (1,4 g, 10,2 mmol) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (30 ml) verteilt und die abgetrennte wässrige Schicht mit EtOAc extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,33 g (96%) eines hellgelben Öls erhalten wurden:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,50 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 3,55 -3,70 (m, 4H), 4,00 (m, 1H).
  • 6-Iod-4-chinazolinon
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-iodbenzoesäure (26,3 g, 100 mmol) und Formamidinacetat (13,5 g, 130 mmol) in Ethanol (400 ml) wurde 20 h refluxiert. Nach Kühlen auf 0°C wurde das feste Produkt durch Filtration gewonnen. Weiteres Trocknen unter Vakuum ergab 6-Iod-4-chinazolinon (22,0 g, 81%) als grauen kristallinen Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 12,38 (br s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H). LRMS: 272,9 (MH+).
  • 6-Iod-4-chlorchinazolin (12):
  • Zu einer gerührten Lösung von DMF (6,3 ml) in DCE (20 ml), die auf 0°C gekühlt war, wurde tropfenweise eine Lösung von Oxalylchlorid (60 ml einer 2M Lösung in DCE) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und 6-Iod-3H-chinazolinon (10 g, 36,8 mmol) als Feststoff zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde 3 h unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Bei Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig mit H2O gequencht. CH2Cl2 wurde zugegeben und die Doppelschicht wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben wurde, um etwaige verbliebene Verunreinigungen zu entfernen. Der gebildete gelbe Feststoff, der durch Filtration erhalten wurde, wurde durch NMR als rein ermittelt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,05 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H).
  • 6-Iod-4-phenoxychinazolin (13):
  • Eine Suspension von NaH (von Mineralöl freigewaschen) in DMF (40 ml) wurde auf 0°C gekühlt und eine Lösung von Phenol (5,65 g, 60 mmol) in DMF (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde 6-Iod-4-chlorchinazolin (14,6 g, 50,3 mmol) als Feststoff in kleinen Portionen zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser (200 ml) gequencht, mit EtOAc (300 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde mit verdünntem wässrigem NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Filtration der Feststoffe und Entfernen des Lösemittels ergaben Chinazolin 13 (17,2 g, 98%) als gelben Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,74 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (m, 2H).
  • Verfahren A: (1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-yl)-[6-(3-imidazol-1-yl-prop-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-amin (15)
  • (1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-yl)-[6-iod-chinazolin-4-yl)-amin (14):
  • 6-Iod-4-chlorchinazolin (2,38 g, 8,20 mmol) und 5-Amino-1-benzolsulfonylindol (2,46 g, 9,00 mmol) wurden in DCE (20 ml) und tert-Butanol (20 ml) kombiniert. Das gebildete Gemisch wurde 18 h unter Stickstoff unter Refluxieren erhitzt, wobei eine leuchtendgelbe Suspension gebildet wurde. Nach Abkühlen wurden die Feststoffe abfiltriert und mit CH2Cl2 gespült und unter Hochvakuum gesetzt, um etwaiges überschüssiges Lösemittel zu entfernen. Chinazolin 14 (3,23 g, 75%) wurde als gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ: 9,24 (s, 1H, NH), 8,84 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H, 8,9 Hz, 1,7 Hz), 8,01 (m, 4H), 7,90 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 6,92 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, 0,6 Hz).
  • (1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-yl)-[6-(3-imidazol-1-yl-prop-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-amin (15):
  • Chinazolin 14 (150 mg, 0,28 mmol), 1-N-2-Propinylimidazol (200 mg, 1,89 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,016 mmol) und PPh3 (9 mg, 0,033 mmol) wurden in NEt3 (1,25 ml) und DMF (0,5 ml) gemischt. Das Gemisch wurde 16 h bei 80°C unter N2 erhitzt. Nach Abkühlen wurde die schwarze Suspension unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in MeOH gelöst. Silicagel (1 g) wurde zugegeben und das Methanol wurde unter Vakuum entfernt. Das gebildete Silicagel wurde oben auf eine Silicagel(40 g)-Säule gegeben, die dann mit 200 ml 50:1 CH2Cl2:MeOH, dann 300 ml 25:1 CH2Cl2 eluiert wurde, wobei das Alkin 15 (72 mg, 51%) als gelber Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8,95 (br, 1H, NH), 8,63 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,84 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,01 (s, 2H).
  • Verfahren A': (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-[6-(3-piperazin-1-yl-prop-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-amin
  • (6-Iod-chinazolin-4-yl)-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin:
  • Das 4-Chlor-6-iod-chinazolin (5,0 g, 17,2 mmol) und das 3-Methyl-4-phenoxyanilin (17,2 mmol) wurden in 1:1 Dichlorethan und tert-Butanol (50 ml) zusammengemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 90°C erhitzt, wonach dann ein gelber Niederschlag beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Niederschlag wurde gewonnen und er ergab (6-Iod-chinazolin-4-yl)-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin (8,0 g, 94%):
    M/z, 454. 1H-NMR (CD3OD): δ 9,12 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,35 (dd, 1H, J1 = J2 = 8,5 Hz), 7,28 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,05 (t, J = 8,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,81 (s, 3H).
  • (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-[6-(3-piperazin-1-yl-prop-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-amin:
  • Der 4-Prop-2-inyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,37 g, roh) und (6-Iod-chinazolin-4-yl)-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin (800 mg, 1,76 mmol), Pd(OAc)2 (23,7 mg, 0,105 mmol), PPh3 (55,3 mg, 0,21 mmol) in Et3N (8 ml) und DMF (3 ml) wurden zusammengemischt. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das dunkle Gemisch mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (1:1 Hexan + Ethylacetat), wobei das Produkt 2 erhalten wurde. 2 wurde in Methylenchlorid gelöst und HCl-Gas wurde 5 min durchperlen gelassen, der Niederschlag wurde gewonnen und ergab das Produkt (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-[6-(3-piperazin-1-yl-prop-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-amin (400 mg, 46,7%).
    M/z, 450. 1H-NMR (DMSO), δ (ppm), 9,52 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 1,3 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,60 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,7 Hz), 7,36 (scheinbares t, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 3,55 (br, 4H), 3,44 (br, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
  • Verfahren B: (6-Cyclobutyl-chinazolin-4-yl)-(4-phenoxy-phenyl)amin (17)
  • 6-Cyclobutyl-4-phenoxychinazolin (16):
  • Zu einer gerührten Lösung von Naphthalin (3,85 g, 30 mmol) in trockenem THF (Tetrahydrofuran) (20 ml) bei Raumtemperatur wurde fein zerschnittenes Lithiummetall (0,21 g, 30 mmol) in kleinen Portionen gegeben. Das Gemisch wurde dunkelgrün und das Rühren wurde 2 h fortgesetzt. Eine Lösung von ZnCl2 (33 ml einer 0,5 M Lösung in THF, 16,5 mmol) wurde dann tropfenweise über eine Spritze zugegeben, wobei eine schwarze Farbe erhalten wurde. Nach 3 h wurde das Rühren unterbrochen und der feine Zn-Staub absetzen gelassen. Der Überstand (~ 40 ml) wurde mit einer trockenen Pipette entfernt und durch frisches THF (10 ml) ersetzt. Cyclobutylbromid (2,0 g, 14,8 mmol) wurde dann zugegeben und das gebildete dunkle Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Rühren wurde erneut gestoppt und der Überstand des Organozinkreagens wurde unmittelbar in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Zu einer Lösung von 6-Iod-4-phenoxychinazolin (1,75 g, 5,08 mmol), Pd2(dba)3 [Tris(dibenzylidenacetamid)dipalladium(0)] (90 mg, 0,1 mmol) und Tributylphosphin (185 mg, 0,8 mmol) in THF (10 ml) wurde Cyclobutylzink, das wie oben hergestellt wurde, gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 6 h gerührt, dann mit THF (30 ml) verdünnt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung (40 ml) gequencht. Die zwei Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Entfernen der Feststoffe und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergaben ein braunes Öl. Reinigen durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 1:1 EtOAc:Hexanen ergab 6-Cyclobutyl-4-phenoxychinazolin (0,78 g, 56%) als gelbes Öl.
    1H-NMR (400 MHz: CDCl3) δ: 8,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
  • (6-Cyclobutyl-chinazolin-4-yl)-(4-phenoxy-phenyl)amin (17):
  • Das Chinazolin 16 (50 mg, 0,18 mmol) wurde mit 4-Phenoxyanilin (67 mg, 0,36 mmol) in Phenol (0,45 g) kombiniert. Das Gemisch wurde insgesamt 17 h bei 100°C erhitzt. Überschüssiges Phenol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit CH2Cl2 verrieben wurde, wobei das gewünschte Chinazolin 17 (20 mg, 30%) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,76 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,36 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,69 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
  • Verfahren C: cis- und trans-3-[4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-cyclobutancarbonsäureethylester (19a/19b).
  • cis- und trans-3-(4-Phenoxy-chinazolin-6-yl)-cyclobutancarbonsäureethylester (18a, b):
  • Zu einer Lösung von Naphthalin (1,92 g, 15 mmol) in trockenem THF unter N2 wurde fein zerschnittenes Li-Metall (104 mg, 15 mmol) in kleinen Portionen gegeben, was zu einem grünen Gemisch führte, das 2 h gerührt wurde. Zinkchlorid (16 ml einer 0,5 M Lösung in THF, 8 mmol) wurde dann tropfenweise über eine Spritze zugegeben und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Rühren wurde gestoppt und der Überstand wurde entfernt und durch eine Lösung von Ethyl-3-iodcyclobutan-1-carboxylat (790 mg, 3 mmol) ersetzt. Die gebildete Suspension wurde 20 h gerührt, wonach dann das Rühren gestoppt wurde und das verbliebene Zn-Metall absetzen gelassen wurde. Die verbliebene Lösung wurde dann in einen trockenen Kolben überführt, der Chinazolin 13 (520 mg, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol) und Tri-2-furylphosphin (56 mg, 0,24 mmol) enthielt. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in EtOAc (30 ml) aufgenommen und mit gesättigtem wässrigem NH4Cl, Kochsalzlösung und H2O gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei die Cyclobutylester 18a und 18b als Gemisch der cis- und trans-Isomere erhalten wurden (300 mg, 57%).
    LRMS: 349,2 (MH+). HPLC: 7,31 min (28%); 7,44 min (72%).
  • cis- und trans-3-[4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-cyclobutancarbonsäureethylester (19a, b):
  • Die Ester 18a und 18b (300 mg, 0,86 mmol) wurden mit 5-Amino-1-phenylsulfonylindol (270 mg, 1,0 mmol) und Phenol (1,0 g) kombiniert. Das Gemisch wurde 48 h auf 100°C erhitzt. Das überschüssige Phenol wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, in einen Scheidetrichter überführt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösemittel wurde entfernt, wobei ein dunkler Rückstand erhalten wurde, der durch präparative DC unter Elution mit EtOAc gereinigt wurde, wobei die Ester 19a und 19b (0,20 g, 44%) als wachsartiger Feststoff erhalten wurden.
    LRMS: 527,2 (MH+). HPLC: 7,54 min (16%); 7,64 min (84%).
  • Verfahren D: cis- und trans-{3-[4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-cyclobutyl}-methanol (20 a, b):
  • Zu einer kalten (–78°C), gerührten Lösung der Ethylester 19a/19b (70 mg, 0,13 mmol) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wurden 0,78 ml DIBAL-H (Diisobutylaluminiumhydrid) (1 M in Toluol) tropfenweise über eine Spitze gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C erwärmt, 3 h gerührt, dann durch Verdünnen mit wässriger NH4Cl gequencht. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), die Feststoffe wurden entfernt und das verbliebene Filtrat wurde eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch präparative DC gereinigt wurde (Elution W/Ethylacetat), wobei 7 mg (11%) der Alkohole 20a/20b als gelber Feststoff erhalten wurden: MS m/z (MH+) 485,2; HPLC 5,97 min.
  • Verfahren E: cis- und trans-{3-[4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-cyclobutyl}-pyrrolidin-1-yl-methanon (21a, b):
  • Die Ethylester 19a/19b (60 mg, 0,11 mmol) wurden in Methanol (5 ml) gelöst und 1 h refluxiert, um den Ethylester in den Methylester umzuwandeln. Nach Entfernen von Methanol wurde der Rückstand in Pyrrolidin (5 ml) gelöst und 20 h unter Refluxieren erhitzt. Entfernen von Pyrrolidin ergab ein öliges braunes Produktgemisch, das durch präparative DC (Ethylacetatelution) gereinigt wurde, wobei 22 mg (36%) der Amide 21a/21b als wachsartiger gelber Feststoff erhalten wurden: MS m/z (MH+) 552,2; HPLC 6,447 min.
  • Verfahren F: 4-[4-(1-Benzyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-ylethinyl]-1-methyl-piperidin-4-ol (23)
  • 1-Methyl-4-(4-phenoxy-chinazolin-6-ylethinyl)-piperidin-4-ol (22):
  • Zu einem 100-ml-Rundkolben unter Stickstoff wurden Chinazolin 13 (1,32 g, 3,80 mmol), 4-Ethinyl-1-methyl-piperidin-4-ol (1,06 g, 7,6 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0,23 mmol), PPh3 (120 mg, 0,46 mmol) und Triethylamin (18 ml) gegeben. Der Kolben wurde mit einem Rückflusskühler ausgestattet und das Gemisch wurde 16 h auf 100°C 16 h erhitzt. Die dunkle Lösung wurde dann gekühlt und das Triethylamin wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde mit EtOAc (75 ml) und H2O (25 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit H2O (2 × 25 ml) gewaschen und die vereinigten wässrigen Waschflüssigkeiten wurden mit EtOAc (25 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete schwarze Schaum wurde auf Silicagel (50 g) unter Elution mit 250 ml 30:1 CH2Cl2:MeOH, dann 400 ml 30:1:1 CH2Cl2:MeOH:Net3 gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als gelber Schaum erhalten wurde (930 mg, 68%).
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8,71 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,9 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 2,72 (br, 2H), 2,47 (br, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
  • 4-[4-(1-Benzyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-ylethinyl]-1-methyl-piperidin-4-ol (23):
  • In einer 1-ml-Wheaton-Ampulle wurde Chinazolin 22 (80 mg, 0,22 mmol) mit 5-Amino-1-benzylindol (54 mg, 0,24 mmol), Pyridiniumhydrochlorid (5 mg, 0,04 mmol) und Phenol (104 mg, 1,11 mmol) kombiniert. Die Ampulle wurde verschlossen und bei 100°C 16 h erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Inhalt der Wheaton-Ampulle in einer minimalen Menge EtOAc gelöst und oben auf eine Silicagel(5 g)-Säule gegeben. Elution der Säule mit 1:1:0,1 Hexane:EtOAc/NEt3 entfernte Verunreinigungen eines hohen Rf-Werts. Das gewünschte Produkt 23 (Rf 0,05, 10:1 CH2Cl2:MeOH) wurde mit 10:1 CH2Cl2:MeOH herauseluiert und ergab einen gelben Feststoff (65 mg, 60%).
    1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ: 9,88 (s, 1H, NH), 8,67 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (d, 1,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 1,9 Hz), 7,31-7,18 (m, 6H), 6,48 (dd, 1H, J + 3,1 Hz, 0,8 Hz), 5,41 (s, 2H), 2, 97 (br, 2H), 2,67 (br, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,92 (br, 2H), 1,82 (br, 2H). LRMS: 488,2 (MH+), 126,1.
  • Verfahren G: Essigsäure-3-[4-(1-benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-allylester (27)
  • 3-(4-Phenoxy-chinazolin-6-yl)-acrylsäuremethylester (24): Eine Druckflasche wurde mit Chinazolin 13 (3,5 g, 10,0 mmol), Methylacrylat (6,0 g, 70,0 mmol), Pd(OAc)2 (140 mg, 0,62 mmol), PPh3 (320 mg, 1,22 mmol), DMF (4 ml) und NEt3 (15 ml) beschickt. Das Rohr wurde mit Stickstoff gespült, verschlossen und 3 h unter Rühren bei 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit EtOAc verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt, dann mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der umkristallisiert wurde (EtOAc), wobei der Ester 24 als blassgelber Feststoff erhalten wurde (2,2 g, 72%).
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8,76 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,87 (dd, J = 16 Hz, 1 Hz), 7,48 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16 Hz), 3,83 (s, 3H).
  • 3-(4-Phenoxy-chinazolin-6-yl)-prop-2-en-1-ol (25):
  • Zu einer Lösung des Esters 24 (1,35 g, 4,41 mmol) in Toluol (60 ml) unter N2 bei -78°C wurde tropfenweise DIBAL-H (8,8 ml einer 1 M Lösung in Toluol, 8,8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C erwärmt und 30 min gerührt, dann mit 30 ml gesättigtem Rochelle-Salz gequencht und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Doppelschicht wurde in einen Scheidetrichter überführt und die organische Schicht wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Filtration wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 1:1 Hexanen:EtOAc, dann EtOAc gereinigt wurde. Der Allylalkohol 25 (900 mg, 73%) wurde als blassgelbes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,41 (dd, 1H).
  • Essigsäure-3-(4-phenoxy-chinazolin-6-yl)-allylester (26):
  • Zu Alkohol 25 (900 mg, 3,23 mmol) und Pyridin (0,8 ml, 10 mmol) in trockenem CH2Cl2 (15 ml) bei 0°C wurde Acetylchlorid (0,3 ml, 4,2 mmol) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 2 h gerührt, dann mit CH2Cl2 (10 ml) und 5% HCl (10 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und die organische Schicht wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), die Feststoffe wurden abfiltriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Acetat 26 als gelber wachsartiger Feststoff erhalten wurde (1,04 g, 100 %).
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,79 (dd, 2H, J = 6,2 Hz, 1,2 Hz), 2,11 (s, 3H).
  • Essigsäure-3-[4-(1-benzolsulfonyl-1H-indo-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-allylester (27).
  • Ein Gemisch von dem Ester 26 (630 mg, 1,97 mmol) und 5-Amino-1-phenylsulfonylindol in Phenol (3,0 g) wurde 20 h bei 100°C erhitzt. Überschüssiges Phenol wurde durch Destillation entfernt und das gebildete braune Öl wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexanen, dann Ethylacetat gereinigt. Das Chinazolin 27 (430 mg, 43%) wurde als weißlicher wachsartiger Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ: 8,61 (s, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,82 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,45 (dt, 1H), 4,74 (dd, 2H), 2,09 (s, 3H).
  • Verfahren G': 3-[4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-acrylsäuremethylester (28) und 3-[4-(4-Phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-en-1-ol (29).
  • Ein zu dem zur Umwandlung von Zwischenprodukt 26 in 27 identisches Verfahren wurde zur Umwandlung der 4-Phenoxychinazolinzwischenprodukte 24 und 25 in deren jeweilige 4-Arylaminochinazolinderivate 28 bzw. 29 verwendet.
  • Verfahren H: {6-[3-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-propenyl]-chinazolin-4-yl}-(1-benzolsulfonyl-1H-indol-5-yl)-amin (30)
  • Ein Gemisch von Palladiumacetat (6 mg, 0,027 mmol) und P (C6H4-m-SO3Na)3 (30 mg, 0, 053 mmol) in Wasser (0,3 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, worauf die Zugabe von Allylacetat 16 (150 mg, 0,30 mmol) und (1a,5a,6a)-6-tert-Butyloxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (hergestellt wie in Brighty et. al, Synlett 1996, S. 1097-1099) (71 mg, 0,36 mmol) in CH3CN (3 ml) folgte. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde bei 50°C 1,5 h gerührt, in Ethylacetat (10 ml) aufgenommen und mit wässrigem NH4Cl und Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Reinigung durch präparative DC (Ethylacetatelution) ergab 31 mg eines gelben Feststoffs. Das erhaltene, BOC-geschützte Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst und durch Hindurchleiten von HCl-Gas durch die Lösung unter Rühren entschützt. Nach Einengen und Trocknen unter Hochvakuum wurde das Amin 30 als dessen HCl-Salz erhalten (18 mg, 11%). MS m/z (MH+) 537,2; HPLC 4,423 min.
  • Verfahren I: 4-[4-(4-Phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-ylethinyl]-tetrahydro-pyran-4-ol-hydrochlorid (32) 4-(4-Chlor-chinazolin-6-ylethinyl)-tetrahydro-pyran-4-ol (31)
  • Ein Gemisch von 4-Ethinyl-4-hydroxytetrahydropyran (70 mg, 0,55 mmol), 4-Chlor-6-iodchinazolin (145 mg, 0,50 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (24 mg, 7 Mol-%), Kupfer(I)iodid (6,6 mg, 7 Mol-%) und Diisopropylamin (56 mg, 0,55 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde mit N2 gespült und 2 h unter N2-Atmosphäre gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat (30 ml), wurde das Gemisch mit wässrigem NH4Cl, H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt als gelber Feststoff erhalten wurde. Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab 0,13 g (90%) eines lohfarbenen Feststoffs:
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,88 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
  • 4-[4-(4-Phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-ylethinyl]-tetrahydro-pyran-4-ol-hydrochlorid (32)
  • Ein Gemisch von 4-(4-Chlor-chinazolin-6-ylethinyl)-tetrahydro-pyran-4-ol (43 mg, 0,15 mmol) und 4-Phenoxyanilin (28 mg, 0,15 mmol) in 2 ml tert-BuOH/1,2-Dichlorethan (1:1) wurde bei 90°C unter Rühren in einer Reaktionsampulle 1 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt und das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, wobei 52 mg (73%) von 32 als gelber Feststoff erhalten wurden:
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,86 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H); HPLC: 6,36 min.
  • Verfahren J: (3-Methoxy-4-phenoxy-phenyl)-(6-piperidin-4-ylethinyl-chinazolin-4-yl)-amin
  • 4-(4-Chlor-chinazolin-6-ylethinyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
  • Ein Gemisch von 4-Ethinyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,12 g, 5,35 mmol), 4-Chlor-6-iodchinazolin (1,35 g, 4,65 mmol),
  • Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,16 g, 0,23 mmol), Kupfer(I)iod (0,044 g, 0,23 mmol) und Diisopropylamin (0,47 g, 4,65 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde 2 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand in CH2Cl2 (100 ml) gelöst, mit wässrigem NH4Cl und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das rohe Produkt als braunes Öl erhalten wurde. Reinigung durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von 20% EtOAc in Hexan ergab 1,63 g (94%) eines klebrigen gelben Öls:
    1H-NMR (CDCl3)δ 1,45 (s, 9H), 1,67-1,74 (m, 2H), 1,87 -1,92 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,78 (br d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).
  • (3-Methoxy-4-phenoxy-phenyl)-(6-piperidin-4-ylethinyl-chinazolin-4-yl)-amin:
  • Eine Lösung von 4-(4-Chlor-chinazolin-6-ylethinyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (131 mg, 0,304 mmol) und 3-Methoxy-4-phenoxyanilinhydrochlorid (77 mg, 0,306 mmol) in t-BuOH/ClCH2CH2Cl (1,0/1,0 ml) wurde in einer fest verschlossenen Reaktionsampulle 30 min bei 90°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das gelbe Gemisch mit MeOH verdünnt und HCl-Gas 10 min durch das Gemisch geleitet. Nach Rühren während 2 h wurde EtOAc zugegeben, um weiteren Feststoff auszufällen, der durch Saugfiltration gewonnen wurde, mit EtOAc gespült wurde und ferner getrocknet wurde, wobei 105 mg (66%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden:
    1H-NMR (CD3OD) δ 1, 93-2,02 (m, 2H), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,12-3,21 (m, 2H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,87 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); MS m/z (MH+) 451,3.
  • Verfahren K: (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-[6-(1-propyl-piperidin-3-ylethinyl)-chinazolin-4-yl]-amin
  • (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-[6-(1-propyl-piperidin-3-ylethinyl)-chinazolin-4-yl]-amin:
  • (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-(6-piperidin-3-ylethinyl-chinazolin-4-yl)-amin (114 mg, 0,2 mmol) und Propionaldehyd (116 mg, 2,0 mmol) wurden in MeOH/H2O (5/0,5 ml) gelöst und der pH-Wert wurde mit AcOH auf 5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend folgte die Zugabe von NaBH3CN (13 mg, 0,2 mmol) über einen Zeitraum von 1 h. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand zwischen CH2Cl2 (30 ml) und gesättigtem Na2CO3 (20 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung durch präparative DC unter Verwendung von 10% MeOH in EtOAc ergab das Produkt der freien Base, das in das HCl-Salz umgewandelt wurde, wobei 42 mg (38%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden:
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,03 (t, 3H), 1,78-1,87 (m, 4H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2, 28 (s, 3H), 2,96 (t, 1H), 3,07-3,19 (m, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); MS m/z (MH+) 477,1.
  • Verfahren K': {6-[1-(2-Amino-ethyl)-piperidin-3-ylethinyl]-chinazolin-4-yl}-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin
  • {6-[1-(2-Amino-ethyl)-piperidin-3-ylethinyl]-chinazolin-4-yl}-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin:
  • (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-(6-piperidin-3-ylethinyl-chinazolin-4-yl)-amin (114 mg, 0,2 mmol) und tert-Butyl-N-(2-oxoethyl)carbamat (320 mg, 2,0 mmol) wurden in MeOH/H2O (5/0,5 ml) gelöst und der pH-Wert wurde mit AcOH auf 5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend folgte die Zugabe von NaBH3CN (13 mg, 0,2 mmol) über einen Zeitraum von 1 h. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand zwischen CH2Cl2 (30 ml) und gesättigtem Na2CO3 (20 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von 5% MeOH in EtOAc ergab die freie Base, die in MeOH gelöst wurde. HCl-Gas wurde 5 min durch die Lösung geleitet und das entschützte Produkt fiel als HCl-Salz aus. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, und der Feststoff wurde durch Saugfiltration gewonnen, mit EtOAc gespült und des Weiteren getrocknet, wobei 83 mg (71%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden:
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,71-1,82 (br, 2H), 2,0-2,12 (br, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,00 (t, 1H), 3,03-3,19 (br, 2H), 3,40 (br, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,62 (br d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,89 (br d, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); MS m/z (MH+) 476,1.
  • Verfahren L: 3-{2-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-ethyl}-piperidin-3-ol:
  • 3-{2-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-ethyl}-piperidin-3-ol:
  • Ein Gemisch von 3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-ylethinyl]-piperidin-3-ol-dihydrochlorid (100 mg, 0,19 mmol) und Pd/C (10%, 6 mg) wurde in einer Parr-Flasche mit Wasserstoff mit 50 psi über Nacht geschüttelt und über einen Celite-Pfropfen filtriert. Das Filtrat wurde zu einem kleinen Volumen eingeengt und unter Rühren tropfenweise in EtOAc gegeben. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration gewonnen, mit EtOAc gespült und des Weiteren getrocknet, wobei 89 mg (89%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden.
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,69 (dt, 1H), 1,81 (br d, 1H), 1,95 (t 3H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (t, 3H), 2,93 (t, 1H), 3,02 (m, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,31 (br, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); MS m/z (MH+) 455,2.
  • Verfahren M: N-{3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-2-morpholin-4-yl-acetam
  • 2-Chlor-N-[3-(4-chlor-chinazolin-6-yl)-prop-2-inyl]-acetamid:
  • 2-Chlor-N-prop-2-inyl-acetamid (385 mg, 2,93 mmol) und 4-Chlor-6-iodchinazolin (850 mg, 1 equiv.) wurden in trockenem THF und Diisopropylamin (296 mg, 0,41 ml; 1 equiv.) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 0,04 Aquivalente Kupferiodid (22 mg) und Pd(PPh3)2Cl2 (82 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur (~ 20 h) gerührt. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Diese Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit 1 × gesättigter NH4Cl, Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 1:1 Hex/EtOAc gereinigt und Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,25 wurden gewonnen. Dies ergab das 2-Chlor-N-[3-(4-chlor-chinazolin-6-yl)-prop-2-inyl]-acetamid als weißlichen Feststoff (454 mg, 53%).
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 4,12 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,91-7,93 (1H, dd, J = 2 = 6,8 Hz), 8, 00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,03 (1H, s). LRMS (M+) 294, 0,296, 0, 298,1.
  • 2-Chlor-N-{3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid:
  • Eine Lösung von 2-Chlor-N-[3-(4-chlor-chinazolin-6-yl)-prop-2-inyl]-acetamid (50 mg, 0,17 mmol) und 3-Methyl-4-phenoxyanilin (36 mg, 0,9 equiv.) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) und tert-Butanol (1 ml) wurde 30 min bei 87°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt, um die Ausfällung weiter zu erleichtern.
  • Die Lösung wurde dann filtriert, wobei das gekoppelte Produkt als gelbes Pulver erhalten wurde (73 mg, 90%).
    2,28 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,30 (2H, s), 6,93 (3H, d), 7,09 (1H, t), 7,34 (2H, t), 7,50-7,53 (1H, dd, J = 2,6, 6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,06-8,08 (1H, dd, J = 1,4, 7,2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,75 (1H, s). LRMS (M+): 457,0, 459,1; (M–): 455,7, 419,6.
  • N-{3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-2-morpholin-4-yl-acetamid:
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-N-{3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid (63 mg, 0,12 mmol) in Toluol (10 ml) wurden 3 Äquivalente Morpholin (31 mg) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Morpholinsalze wurden abfiltriert und das Lösemittel wurde von dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 mit einer kleinen Menge Methanol erneut gelöst und HCl-Gas wurde 2-3 min durch die Lösung perlen gelassen. Die Lösung wurde dann auf 2-3 ml eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert, wobei N-{3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-2-morpholin-4-yl-acetamid als gelber/brauner Feststoff erhalten wurde (65 mg, 94%).
    1H-NMR (400 MHz; CD3OD) δ 2,27 (3H, s), 3,21 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,87 (2H, m), 4,04 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,36 (2H, s), 6,93 (3H, d, J = 8,4), 7,09 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,34 (2H, t, J = 8 Hz), 7,54 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,76 (1H, s), 8,80 (1H, s). LRMS (M+): 508,0; (M–): 506,0.
  • Verfahren N: (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-(6-piperidin-4-ylethinyl-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin
  • 4,6-Dichlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin:
  • DMF (0,1 ml) wurde zu 6-Chlor-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (1,82 g, 10 mmol) gegeben, worauf die tropfenweise Zugabe von Thionylchlorid (10 ml) folgte. Der Kolben wurde mit einem Kühler und einem Trockenröhrchen ausgestattet und der Inhalt wurde ~ 20 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei sich die Feststoffe lösten. Das Erhitzen wurde eine weitere Stunde fortgesetzt und dann wurde gekühlt. Toluol wurde zum Waschen der Kolbenseiten zugegeben und die Lösemittel wurden unter Vakuum abgedampft. Die Azeotropbildung mit Toluol wurde zweimal wiederholt und das so erhaltene Rohprodukt wurde in die nächste Stufe übernommen.
  • (6-Chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin:
  • Das aus der vorherigen Reaktion erhaltene 4,6-Dichlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin wurde in Dioxan (50 ml) aufgenommen, das 3-Methyl-4-phenoxy-anilinhydrochlorid (2,8 g, 12 mmol) wurde zugegeben und der Inhalt wurde 3 h auf eine Außenbadtemperatur von –80°C erhitzt, wobei eine gelbe Ausfällung erfolgte. Weiteres Dioxan (20 ml) wurde zugegeben und der Inhalt wurde 12 h bei ~ 75°C erhitzt. Die Lösung wurde dann filtriert und der gelbe Feststoff wurde unter Vakuum gesetzt, wobei das gewünschte (6-Chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-aminhydrochlorid erhalten wurde (3,6 g, ~ 100%).
    1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 9,05 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7 69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H). MS m/z (MH+): 363,2.
  • (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-(6-piperidin-4-ylethinyl-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin:
  • Ein flammgetrockneter birnenförmiger Kolben wurde mit dem (6-Chlor-pyrido[3,4-d)pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-aminhydrochlorid (200 mg, 0,5 mmol), dem 4-Ethinyl- piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (314 mg, 1,5 mmol), Pd(PhCN)2Cl2 (19 mg, 0,05 mmol), 1,4-Bis(diphenylphosphino)-butan (32 mg, 0,075 mmol) und CuI (4,8 mg, 0,025 mmol) beschickt. Dioxan (5 ml) wurde zugegeben und zu dieser gerührten Suspension unter Ar wurde Diisopropylamin (0,32 ml, 2,28 mmol) gegeben, wobei sich eine Menge des Feststoffs löste. Der Kolben (der mit einem Kühler ausgestattet war) wurde dann in ein vorgeheiztes Ölbad gegeben und bei einer Badtemperatur von 104°C 14 h erhitzt, wonach dann LC/MS das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde dann über einen Siliciumdioxidpfropfen filtriert, eingeengt und unter Verwendung einer Gradientenelution von 20-80% EtOAc-Hexanen chromatographiert, wobei das gewünschte gekoppelte Produkt als Feststoff erhalten wurde (165 mg, 62%). Der Feststoff wurde in CH2Cl2 (und geringen Mengen MeOH zur Unterstützung der Auflösung) aufgenommen, HCl (g) wurde durchperlen gelassen und darauf folgte die Zugabe von Ether, wobei ein Feststoff ausfiel, der abfiltriert wurde und unter Vakuum gesetzt wurde, wobei das gewünschte (3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-(6-piperidin-4-ylethinyl-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin als Dihydrochloridsalz erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 2H), 7,10 (app t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,19 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,0 (m, 2H). MS m/z (MH+) 436,3.
  • Verfahren O: 4-Amino-4-methyl-1-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-pent-1-in-3-ol
  • 5-(4-Chlor-chinazolin-6-ylethinyl)-4,4-dimethyl-oxazolidin-2-on
  • Ein Gemisch von 4,4-Dimethyl-5-ethinyl-2-oxazolidinon (1,10 g, 7,90 mmol), 4-Chlor-6-iodchinazolin (1,63 g, 5,60 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (200 mg, 0,28 mmol), Kupferiodid (53 mg, 0,28 mmol) und Diisopropylamin (0,57 g, 5,60 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wurde 4 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand in CH2Cl2 (80 ml) gelöst, mit wässrigem NH4Cl und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das rohe Produkt als braunes Öl erhalten wurde. Reinigung durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von 50-70% EtOAc in Hexan ergab 1,22 g (72%) eines gelben Feststoffs:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,49 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 5,57 (br s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,05 (s, 1H).
  • 4-Amino-4-methyl-1-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-pent-1-in-3-ol:
  • Eine Lösung von 5-(4-Chlor-chinazolin-b-ylethinyl)-4,4-dimethyl-oxazolidin-2-on (151 mg, 0,5 mmol) und 3-Methyl-4-phenoxyanilinhydrochlorid (130 mg, 0,55 mmol) in t-BuOH/ClCH2CH2Cl (1:1, 2,0 ml) wurde in einer fest verschlossenen Reaktionsampulle 30 min bei 90°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das gelbe Gemisch mit EtOAc verdünnt, um weiteren Feststoff auszufällen, der durch Saugfiltration gewonnen, mit EtOAc gespült und ferner getrocknet wurde, wobei 215 mg (86%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Dieses Material (215 mg, 0,43 mmol) wurde unmittelbar mit KOH (0,51 g, 9,0 mmol) in MeOH/H2O (9/3 ml) kombiniert und 20 h refluxiert. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 0,60 g (10,0 mmol) AcOH neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 suspendiert und auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von 20% MeOH in CH2Cl2 gereinigt. Die gereinigte freie Base wurde in ein HCl-Salz umgewandelt, wobei 46 mg (22%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden:
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,49 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,64 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,55 (dd, 1), 7,65 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,87 (s, 1H),; MS m/z (MH+) 439,2.
  • Die folgenden Beispiele wurden unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren hergestellt. In der folgenden Tabelle bezeichnet der Ausdruck "min" Minuten. Die Beispielnummern in der folgenden Tabelle entsprechen nicht den Verbindungsnummern, die im vorhergehenden experimentellen Abschnitt angegeben sind.
  • Tabelle
    Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Unter Verwendung von Verfahren I und den entsprechenden Ausgangsmaterialien (die nach einschlägig bekannten Verfahren hergestellt werden) können die im Folgenden angegebenen Verbindungen (und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate derselben), die Teil der vorliegenden Erfindung sind, hergestellt werden:
    N-{1,1-Dimethyl-3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid
    N-{1,1-Dimethyl-3-[4-(3-methoxy-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid
    N-{1,1-Dimethyl-3-[4-(3-chlor-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid
    N-{1,1-Dimethyl-3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-methansulfonamid
    N-{1,1-Dimethyl-3-[4-(3-methoxy-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-methansulfonamid
    N-{1,1-Dimethyl-3-[4-(3-chlor-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-methansulfonamid
    N-{1-Methyl-3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid
    N-{1-Methyl-3-[4-(3-methoxy-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid
    N-{1-Methyl-3-[4-(3-chlor-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid
    N-{1-Methyl-3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-methansulfonamid
    N-{1-Methyl-3-[4-(3-methoxy-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-methansulfonamid
    N-{1-Methyl-3-[4-(3-chlor-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-methansulfonamid
  • Unter Verwendung von Verfahren J und den entsprechenden Ausgangsmaterialien (die nach einschlägig bekannten Verfahren hergestellt werden) können die im Folgenden angegebenen Verbindungen (und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate derselben), die Teil der vorliegenden Erfindung sind, hergestellt werden:
    [6-(3-Amino-3-methyl-but-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin
    [6-(3-Amino-3-methyl-but-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-(3-methoxy-4-phenoxy-phenyl)-amin
    [6-(3-Amino-3-methyl-but-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-(3-chlor-4-phenoxy-phenyl)-amin
    [6-(3-Amino-but-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin
    [6-(3-Amino-but-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin
    [6-(3-Amino-but-1-inyl)-chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-phenoxy-phenyl)-amin

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel 1
    Figure 00770001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben, worin: X für N oder CH steht; die A-Einheit für
    Figure 00770002
    steht, wobei die obige A-Einheit eine R4-Gruppe als Substituenten trägt und optional 1 bis 3 R5-Gruppen als Substituenten trägt; jedes R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für -(CR1R2)m-R8, worin m 0 oder 1 ist, steht; oder R1 und R3 zusammengenommen eine Gruppe der Formel
    Figure 00770003
    bilden, wobei die Gruppe optional mit 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert ist; R4 für -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13 oder -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13 steht, worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; jedes R5 unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, -NR1R2, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethoxy, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1 und -NR6C(O)OR7 ausgewählt ist; jedes R6 und R7 unabhängig voneinander aus H und C1-C6-Alkyl ausgewählt ist und die Alkyleinheit der im Vorhergehenden genannten R6- und R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Hydroxy und C1-C6-Alkoxy ausgewählt sind; R8 aus -(CR1R2)t(Phenyl), -(CR1R2)t(Pyridyl), -(CR1R2)t(Pyrimidinyl), -(CR1R2)t(Indolyl), -(CR1R2)t(Indazolyl) und -(CR1R2)t(Benzimidazolyl) ausgewählt ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und jede der im Vorhergehenden genannten R8-Gruppen optional mit 1 bis 5 R10-Gruppen substituiert ist; jedes R10 unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Azido, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6-Alkyl), worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)t(4-10gliedriges Heterocyclyl), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10-gliedriges Heterocyclyl), -(CR1R2)t(O)(CR1R2)q(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10gliedriges Heterocyclyl), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10gliedriges Heterocyclyl), worin j 0, 1 oder 2 ist, q und t jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 sind, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der heterocyclischen Ein heiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit einer Oxo(=O)-Einheit substituiert sind und die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und heterocyclischen Einheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4-10gliedriges Heterocyclyl), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, ausgewählt sind; R12 für R6, -C(O)R6 oder -SO2R6, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7 oder -CO2R6 steht; R13 für -NR1R12 oder -OR12 steht und worin jeder der oben genannten Substituenten, der eine CH3(Methyl)-, CH2(Methylen)- oder CH(Methin)-Gruppe, die nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder ein N-, O- oder S-Atom gebunden ist, umfasst, optional an der Gruppe einen Substituenten trägt, der aus Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und -NR1R2 ausgewählt ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 für -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13, worin m 0 ist und k eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe von Essigsäure-3-[4-(1-benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-allylester, 1-[4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-4-methyl-pent-1-in-3-ol, 1-[4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-4,4-dimethyl-pent-1-in-3-ol, 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(1-phenyl-ethoxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl]-pent-1-in-3-ol, N-{3-[4-(3-Chlor-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid, N-{3-[4-(3-Methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid, N-{1-Methyl-3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid, N-{3-[4-(3-Chlor-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-1-methyl-prop-2-inyl}-acetamid, N-{1,1-Dimethyl-3-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-prop-2-inyl}-acetamid, 2-Methyl-4-[4-(3-methyl-4-phenoxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-but-3-in-2-ol ausgewählt ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das anomale Zellwachstum eine Krebserkrankung ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Krebserkrankung aus Lungenkrebs, Knochenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs, Krebs des Kopfes oder Nackens, Hautmelanom oder intraokulärem Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, Vaginakarzinom, Vulvakarzinom, Hodgkin-Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems, Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierenkrebs, Weichteilsarkom, Harnröhrenkrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronischer oder akuter Leukämie, lymphozytischen Lymphomen, Blasenkrebs, Nieren- oder Harnleiterkrebs, hypernephroidem Karzinom, Nierenbeckenkarzinom, Neoplasmen des Zentralnerven systems (ZNS), primärem ZNS-Lymphom, Wirbelsäulentumoren, Hirnstammgliom, Hypophysenadenom oder einer Kombination von einer oder mehreren der im Vorhergehenden genannten Krebserkrankungen ausgewählt ist.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Antitumormittel, das aus der Gruppe von Mitoseinhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Strahlung, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, Modifizierungsmitteln des biologischen Ansprechens, Antikörpern, Zytotoxika, Antihormonen und Antiandrogenen ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger, die eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das entweder (a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 oder 2 mit einer Verbindung der Formel 3
    Figure 00810001
    worin Z für eine Abgangsgruppe steht und A, X, R1, R4 und R3 wie oben definiert sind, oder (b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 3
    Figure 00820001
    worin X, R1, A, R1 und R3 wie oben definiert sind und Z1 eine Aktivierungsgruppe ist, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel 5
    Figure 00820002
    worin Z1, X, R1, A und R3 wie oben definiert sind, und wobei Z1 in eine R4-Gruppe umgewandelt wird, die optional in eine andere R4-Gruppe umgewandelt werden kann, umfasst.
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