[go: up one dir, main page]

CZ20012638A3 - Substituované bicyklické deriváty vhodné jako protinádorové prostředky - Google Patents

Substituované bicyklické deriváty vhodné jako protinádorové prostředky Download PDF

Info

Publication number
CZ20012638A3
CZ20012638A3 CZ20012638A CZ20012638A CZ20012638A3 CZ 20012638 A3 CZ20012638 A3 CZ 20012638A3 CZ 20012638 A CZ20012638 A CZ 20012638A CZ 20012638 A CZ20012638 A CZ 20012638A CZ 20012638 A3 CZ20012638 A3 CZ 20012638A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinazolin
methyl
ylethynyl
group
piperidin
Prior art date
Application number
CZ20012638A
Other languages
English (en)
Inventor
John Charles Kath
Norma Jacqueline Tom
Zhengyu Liu
Eric David Cox
Samit Kumar Ghattacharya
Joel Morris
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20012638A3 publication Critical patent/CZ20012638A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Substituované bicyklické deriváty vhodné jako protinádorové prostředky
Oblast techniky
Vynález se týká nových bicyklických derivátů které jsou vhodné pro léčení abnormálního buněčného růstu, jako jsou nádorová onemocnění savců. Vynález se rovněž vztahuje na způsob použití uvedených sloučenin pro léčbu abnormálního buněčného růstu u savců, zejména lidí, a na farmaceutické kompozice obsahující uvedené sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že buňky se mohou přeměnit na nádorové buňky transformací části jejich DNA ná onkogen (tj. gen, který při : aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk). Mnoho onkogeny kódujících proteinů jsou aberantní tyrosinkinasy schopné vyvolat buněčnou transformaci. Alternativně může j nadměrná exprese normální proto-onkogenní tyrosinkinasy vést k proliferativním chorobám někdy vedoucím k malignímu fenotypu.
Receptorové tyrosinkinasy jsou enzymy buněčné membrány mající extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory jako je epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu, a intracelulámí část mající funkci kinasy pro fosforylaci specifických tyrosinových zbytků proteinů a proto má vliv na : proliferaci buněk. Další receptorové tyrosinkinasy zahrnují c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr a VEGFR. je známé, že ě uvedené kinasy jsou často exprimované v aberantní formě í v obvyklých zhoubných nádorech u lidí jako zhoubný nádor prsu, i zhoubný nádor gastrointestinálníhio traktu jako tlustého ,1
ViíAi
střeva, rekta nebo žaludku, leukemie, a zhoubný nádor vaječníků, bronchiální zhoubný nádor a zhoubný nádor pankreatu. Také již. bylo prokázané, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), který má aktivitu tyrosinkinasy je obsažený v mnoha zhoubných nádorech člověka jako jsou tumory mozku, plic, spinocelulární nádor, tumor měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu, ženských orgánů a thyroidní žlázy.
Je již známé, že. inhibitory receptorových tyrosinkinas jsou vhodné jako selektivní inhibitory růstu nádorových buněk u savců. Například erbstatin, inhibitor tyrosinkinasy, selektivně tlumí u athymických holých myší růst transplantovaného lidského karcinomu prsu který exprimuje receptorovou tyrosinkinasu epidermálního růstového faktoru (EGFR) ale nemá účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimuji EGF receptor. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou selektivními inhibitory některých receptorových tyrosinkinas,'jsou vhodné k léčení abnormálního růstu buněk, zejména zhoubných nádorů u savců. Kromě receptorových tyrosinkinas, sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž vykazovat aktivitu vůči různým jiným nereceptorovým tyrosinkinasam (např: lek, src, abl) nebo serin/threonin-kinasam (např.: cyklin-dependentním kinasam).
Také již bylo prokázáno, že různé další sloučeniny, jako jsou styrenové deriváty, mají inhibiční účinky na tyrosinkinasu. Později, blíže současnosti, jsou v pěti evropských patentových publikacích, jmenovitě v EP 0 566 226 Al (publikované 20.října 1993), EP 0 602 851 Al (publikované
22.června 1994), EP 0 635 507 Al (publikované 25.ledna 1995), EP 0 635 498 Al (publikované 25.ledna 1995) a EP 0 520 722 Al (publikované 30.prosince 1992), popsané určité bicyklické deriváty, zejména chinazolinové deriváty, mající protinádorové
vlastnosti na základě jejich inhibičních vlastností vůči tyrosinkinase. Rovněž ve světové patentové přihlášce WO 92/20642 (publikované 26.listopadu 1992) jsou popsané určité bis-mono- a.bicyklické aryl- a heteroarylová sloučeniny jako inhibitory tyrosinkinasy, které jsou vhodné pro inhibici abnormální proliferace buněk. Světové patentové přihlášky WO 96/16960 (publikované 6.června 1996), WO 96/09294 (publikované 6.března 1996), WO 97/30034 (publikované 21.srpna 1997), WO 98/02434 (publikované 22.ledna 1998), WO 98/02437 (publikované 22.ledna 1998), a WO 98/02438 (publikované 22.ledna 1998) a EP 837063 rovněž uvádějí substituované bicyklické heteroaromatické deriváty.jako inhibitory tyrosinkinasy, které jsou vhodné stejné účely. WO 96/28430 se týká trisubstituovaných fenylových derivátů.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (1)
a. jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty, kde
X znamená N nebo CH;
A znamená 5-, 6- nebo 7-členný kondenzovaný kruh případně obsahující 1 až 4 heteroatomy, které mohou mít stejný, nebo různý význam a které jsou zvolené ze skupiny zahrnující -N/R1)-, O, a S(O)j, kde j znamená celé číslo 0 až 2, kondenzovaný kruh obsahuje celkem 1, 2 nebo 3 dvojné vazby
včetně vazby v pyridinovém nebo pyrimidinovém kruhu ke kterému je kondenzovaný kruh připojený, kde R1 připojený k atomu dusíku nemá pokud je dvojná vazba částí výše uvedené volitelné skupiny -NÍR1)- žádný význam, a s výhradou že kondenzovaný kruh netvoří část purinu a že kondenzovaný kruh neobsahuje dva sousední atomy které znamenají O nebo (S(O)j, a kde atomy uhlíku ve skupině A jsou případně substituované 1 až 3 skupinami R5;
každý substituent R1 a R2 nezávisle znamená H nebo Ci-Cgalkylovou skupinu;
R3 znamená - (CR1R2)m-R8, kde m znamená 0 nebo 1;
nebo R1 a R3 společně tvoří skupinu vzorce
kde uvedená skupina je případně substituovaná 1 až 3 skupinami R5;
R4 znamená - (CR^2) m-C=C-(CRV) tR9, - (CR^2)m-C=C- (CR^2) tR9, -C=NOR12 nebo -X1-R12, kde m znamená celé číslo 0 až 3, t znamená celé číslo 0 až 5, a X1 znamená divalentní skupinu odvozenou od azetidinu, oxetanu nebo C3-C4karbocykl’ické sloučeniny;
nebo R4 znamená - (CR1R2) m-C^C- (CRXR2) kR13 nebo - (CR1R2)m-C=C-(CR1R2) kR13, kde k znamená celé číslo 1 až š a m znamená celé číslo 0 až 3;
βββ · · • ···· · · · •·· ·· ·· ···· ·· ···· nebo R4 znamená -(CR1R2)tR9, kde t znamená celé číslo 0 až 5 a vazba s R9 je přes atom uhlíku skupiny R9;
každý R5 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, NR1R2, Ci-Cgalkyl, trif luormethyl, Ci-Cgalkoxy, trif luormethoxy, -C (0) R6, -CO2R6, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NRsR7, -NR6C (0) NR7R7 a -NR6C(O)OR7;
každý R6 a R7 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, - (CR1R2) t (C6-Ci0aryl) , a -(CR1R2)t(4-10členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituované oxo(=0) skupinou, a alkylová, arylová a heterocyklické část předcházejících skupin R a R jsou případně substituované 1 až'3 skupinami které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, -NR1R2, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, hydroxy, a Ci-Cgalkoxy;
R8 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující - (CR^2) t (C6-Ci0aryl) a - (CR1R2) t (4-10členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo CT až 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituované oxo(=0) skupinou, a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10;
R9 znamená nearomatický monocyklický kruh, kondenzovaný nebo přemostěný bicyklický kruh, nebo spirocyklický kruh, kde uvedený kruh obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku kde .0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahrazeno hetero-částí nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující N, 0, S(O)j kde j znamená celé číslo od 0 do 2, a -NR12-, s výhradou že v rámci uvedeného ·« ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · • · ·· · · · · ····· · · · · · * • · · · · · · ·· ·· ···· ·· ···· i kruhu nejsou dva atomy 0, dvě skupiny S(O)j, atom 0 a skupina S(O)j, atom N a atom S, nebo atom N a atom 0 vzájemně spojené, a kde atomy uhlíku uvedeného kruhu jsou případně substituované 1 až 2 skupinami R11;
každý substituent R10 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-Cioalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -C(O)R6, -C(0)0R6, -OC(O)R6, NR6C(O)R7, -NR6C (O^R^7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -nr6r7, -NR6OR7, -SO2NRsR7, -S (0) j (Ci-C6alkyl) kde j znamená celé číslo 0 až 2,
- (CR1R2) t (Cg-Cioaryl) , - (CR1R2) t (4-10členný heterocyklyl),
- (CR^2) qC (0) (CR^2) t (Ce-Cioaryl) , - (CR^2) qC (0) (CRXR2) t (4-10členný heterocyklyl), - (CR1R2) t (0) (CR1R2) q (C6-Ci0aryl,
-(CR1R2)t(O) (CRXR2) q ( 4-10členný heterocyklyl),
- (CR1R2) qS (0) j (CR1R2)t(C6-C10aryl) , a
- (CR1R2) qS (0) j (ΟΗ^Ή2) t (4-10 členný heterocyklyl), kde j znamená 0, 1 nebo 2, q a t každý nezávisle znamenají celé číslo 0 až 5, a 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku uvedených heterocyklických částí výše uvedených skupin R10 jsou případně substituované oxo(=0) skupinou, a alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová arylová a heterocyklická část předcházejících skupin R10 jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR6, -C(0)R6, -C(O)OR6, -0C(0)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, Ci-C6alkyl, C2-C6a.lkenyl, C2-C6alkynyl, - (CR1R2) t (C6-Ci0aryl) a - (CR1R2) t (4-10členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5;
každý R11 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -R12, -OR1, -NR1R2, -NR6C(O)R7, -NR6C (0) NR7R1, -NR6C(0)0R7, a -NR6S02NR7R1, nebo R11 nahrazuje dva atomy vodíku na atomu uhlíku za tvorby oxo (C=0) skupiny;
Jí»,
R12 znamená R6, -C(O)R6 nebo -SO2R6, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, nebo -CO2R6;
R13 znamená -NR1R12 nebo -OR12;
a kde každý z výše uvedených substituentů obsahující skupinu CH3 (methyl), CH2 (methylen), nebo CH(methin) která není připojená k halogenu, SO nebo S02 skupině, nebo k atomu N, 0 nebo S, je na výše uvedené skupině případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy a -NR1R2.
Ve specifickém provedení vynálezu se skupina A sloučenin obecného vzorce (JL) zvolí ze skupiny zahrnující:
kde výše uvedené skupiny A jsou substituované skupinou R4 a případně 1 až 3 skupinami R5.
·* ·· ·· ·· • · · ·>··«· • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ····
Další specifická provedení sloučenin, obecného vzorce (D podle vynálezu zahrnují sloučeniny ve kterých A znamená skupinu . zvolenou ze skupiny zahrnující:.
°v
O
kde výše uvedené skupiny A jsou substituované skupinou R4 a případně 1 až 3 skupinami R5.
Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce (1) podle vynálezu zahrnují sloučeniny ve kterých A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:
• «· • · · • * • · • · • · • «· • ·· • ·
• · · · • ♦ · • • · e β
• · • · 9 • e 9
• · ·· ·· ·♦·· ·· 9999
kde výše uvedené skupiny A jsou substituované skupinou R4 a případně 1 až 3 skupinami R5.
Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce (_1) podle vynálezu zahrnují sloučeniny ve kterých A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:
kde výše uvedené skupiny A jsou substituované skupinou R4 a případně 1 až 3 skupinami R5. '
Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce (1_) podle vynálezu zahrnují sloučeniny ve kterých· A znamená
kde výše uvedené skupiny A jsou substituované skupinou R4 a případně 1 až 3 skupinami R5.
Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny ve kterých R4 znamená
- (CR1R2) m-C^C-(CR1R2) tR9 kde m znamená celé číslo 0-3 a t znamená celé číslo 0-5.
• ·* ·* ·· ·· ·· • · · » · 9 · 9 · · · ·
999 9 9 · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9999
Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny ve kterých R4 znamená
-(CRXR2) m-C=C-(CR1R2) tR9 kde m znamená celé číslo 0-3 a t znamená celé číslo 0-5.
Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny ve kterých R4 znamená
- (CR1R2) m-C=C- (CRXR2) kR13 nebo - (CRXR2) m-C=C- (CR^2) kR13 kde m znamená celé číslo 0-3 a k znamená celé číslo 1-3.
Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny ve kterých R4 znamená -C=NOR12 nebo -Xx-R12, kde X1 znamená divalentní skupinu odvozenou od azetidinu, oxetanu nebo C3-C4karbocyklické skupiny; nebo R4 znamená -(CR1R2)tR9 , kde připojení R9 je přes atom uhlíku skupiny R9.
Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny ve kterých R8 znamená, skupinu ze skupiny zahrnující - (CRXR2) t (fenyl) , - (CRXR2) t (pyridyl) ,
- (CRXR2) t (pyrimidinyl) , -(CR1R2)t (indolyl),
- (CR1R2) t (indazolyl) , a -(CR1R2)t (benzimidazolyl) , kde t znamená celé číslo 0 až 5 a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10.
t
Další specifická provedení sloučenin obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny ve kterých R9 znamená 4 až lOčlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 heteročásti jak je . uvedené výše pro sloučeninu obecného Vzorce (1), a kde uvedená skupina R9 je případně substituovaná 1 až 2 skupinami R11.
(
Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnuj ící:
»» * *· ·« * · · · • · · · · ··· « · · • · · · ··· ·· ·· «· ·· ·· • » * · * · • « · ♦ • « · · « • · · · • ••e ·« ··*·
3- [4-(1-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-yl]allylester kyseliny octové;
(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)-{6-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl) prop-l-ynyl]chinazolin-4-yl}amin;
(1-benze-nsulf onyl-1 H-indol-5-yl) - [6- (3-pyrrolidin-l-yl-prop-l-ynyl)chinazolin-4-yl]amin;
4- [4-(1-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-4-ol;
(1-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl) - (6-piperidi.n-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
[6-(4-aminotetrahydropyran-4-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)amin;
1-methyl-4-{4-[3-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)- fenyl amino] china'zolin-6-ylethynyl }piperidin-4-ol ;
1— [ 4 —(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]-4-methyl-pent-l-yn-3-ol;
4— {4—[4—(1-f enylethoxy) f enylamino]chinazolin-6-ylethynyl} tetrahydropyran-4-ol;
1-[4-(1-benzensulfonyl-lH-indol-5-yiamino)chinazolin-6-yl]-4,4-dimethyl-pent-l-yn-3-ol;
4,4-dimethyl-1-{4-[4-(1-fenylethoxy)fenylamíno]chinazolin-6-yl}pent-l-yn-3-ol;
3-{4-[1-(propan-2-sulfonyl)-lH-indoi-5-ylamino]chinazolin-6-ylethynyl}piperidin-3-ol;
l-methyl-3-[4-(4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-oi;
3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-1-pyrrolidin-2-yl-prop-2-ýn-l-ol;
5- [4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-4, 4-dimethyloxazolidin-2-on;
• · • ·
4-amino-l-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-pent-l-yn-3-ol;
4-amino-l-(4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-4-methyl-pent-l-yn-3-ol;
3—{2—(4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-y ethyl}piperidin-3-ol;
a farmaceuticky přijatelné sole a solváty výše uvedených sloučenin.
Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ze skupiny zahrnující:
(+)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-3(R)-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
(-)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-3(S)-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
methylamid 3-(S)-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny;
methylamid 3-(S)-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny;
(3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-pyrrolidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
3- [4-(5-methyl-6-fenoxypyridin-3-ylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
(-)-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyferiylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
(+)-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
4- [4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]tetrahydropyran-4-ol;
{6-[1-(2-methoxyethyl)piperidin-3-ylethynyl]chinazolin-4-yl}-(3-methy1-4-fenoxyfenyl)amin;
[4-(2—fluorfenoxy)-3-methylfenyl ]-(6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
[4- (3-fluorfenoxy) -3-methylfenyl]- (6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
(6-azetidin-3-ylethynyichinazolin-4-yl)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin;
3-{4-[4-(2-fluorfenoxy)-3-methylfenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}piperidin-3-ol;
3- {4-[4-(3-fluorfenoxy)-3-methyl-fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}piperidin-3-ol;
4- [4- (3-methyl-4-fen'oxyferíylamino) chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-4-ol;
(3-chlor-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;
(3-chloro-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-4-ylethynylchinazólin-4-yl)amin;
3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]pyrrolidin-3-ol;
3—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-7-ylethynyl]piperidin-3-ol; a farmaceuticky přijatelné sole a solváty výše uvedených sloučenin.
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny zvolené ze. skupiny zahrnující:
N-{3-[4-(3-chloro-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}acetamid;
N-{3- [4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}acetamide;
(3—{3—[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methanol;
methylamid 4-{3-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny;
{6-[3-(1,l-dioxo-l-thiomorfolin-4-yl)-prop-l-ynyl]chinazolin-4-yl}-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin;
— {3—[4-(3-methyl-4 — fenoxyfenylamino)chinazolin—6—yl] — prop-2-ynyl}piperidin-4-ol;
N-{l-methyl-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}acetamide;
N-{3-[4-(3-chloro-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-1-methyl-prop-2-ynyl}acetamíd;
N-{1, l-dimethyl-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}acetamíd;
4-[4-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-y let hynyl]-l-methy lpiperidin-ol;
3-[4-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
3-[4-(3-brom-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
3-[4-(4-benzensulfonyl-3-methylfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
3-[4-(4-cyklohexyloxy-3-methylfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
2-methyl-4-[4- (3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]but-3-yn-2-ol;
2- amino-4-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)-chinazolin-6-yl]but-3-yn-l-ol;
3- [4-(3-methyl-4-fenylsulfanylfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
a farmaceuticky přijatelné sole a solváty výše uvedených sloučenin.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují
sloučeniny ze skupiny1 zahrnující:
.3-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
3-[4-(3-ethynylfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
(3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6-(l-methylpiperidin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl}amin;
(3-Methyl-4-fenoxyfenyl)-[6-(2-piperidin-3-yl-ethyl)-chinazolin-4-yl]amin;
3— {2—[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]ethyl}piperidin-3-ol;
3— [ 4 —(4-Fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
benzylamid 3-oxo-5-(4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-1,2,3,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-karboxylové kyseliny;
a farmaceuticky přijatelné sole a solváty výše uvedených sloučenin.
Vynález se rovněž týká způsobu léčby abnormálního růstu buněk u savců, včetně člověka, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny obecného vzorce (].) popsané výše, nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo jejího solvátu, které je účinné pro léčbu abnormálního růstu buněk, danému savci. Podle jednoho provedení uvedeného způsobu abnormální růst buněk je zhoubný nádor, zahrnující, ale bez omezení jen na uvedené stavy, zhoubný nádor plic, kosti, pankreatu, kůže, hlavy nebo krku, kožní nebo nitrooční melanom, zhoubný nádor dělohy, vaječníků, rekta, anální oblasti, žaludku, tlustého střeva, prsu, dělohy, karcinom vejcovodů, karcinom endometria, karcinom děložního krčku, karcinom vagíny, karcinom vulvy,
1.6
Hodgkinovu chorobu, zhoubný nádor jícnu, tenkého střeva, endokrinního systému, štítné žlázy, příštítné žlázy, nadledvin, sarkom měkkých tkání, zhoubný nádor uretry, penisu, prostaty, chronickou nebo akutní leukémii, lymfocytické lymfomy, zhoubný nádor močového měchýře, ledvin nebo uretry, karcinom z ledvinových buněk, karcinom ledvinné pánvičky, novotvary v centrálním nervovém systému (CNS), primární lymfom CNS, spinocelulární tumory, gliom mozkového kmene, adenom hypofýzy nebo kombinaci dvou nebo více typů zhoubných nádorů popsaných výše. V dalším provedení uvedeného způsobu zahrnuje výše uvedený abnormální růst buněk benigní proliferativní choroby zahrnující, ale bez omezení jen na ně, psoriázu, benigní hypertrofii prostaty nebo restenózu.
Vynález se rovněž týká způsobu léčby abnormálního růstu buněk u savců který zahrnuje podávání danému savci takového množství sloučeniny obecného vzorce (1) popsané výše, nebo její farmaceuticky přijatelné sole.nebo jejího solvátu, které je účinné pro léčbu abnormálního růstu buněk v kombinaci s protinádorovým prostředkem zvoleným ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, alkylační prostředky, antimetabolika, interkalační antibiotika, inhitory růstového faktoru, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoisomerasy, modifikátory.biologické. odezvy, protilátky, cytotoxické prostředky, antihormony a antiandrogeny.
Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice pro léčbu abnormálního růstu buněk u savců, včetně člověka, která obsahuje takového množství sloučeniny obecného vzorce (lj popsané výše, nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo jejího solvátu, které je účinné pro léčbu abnormálního růstu buněk a farmaceuticky přijatelný nosič. Podle jednoho provedení uvedené kompozice abnormální růst buněk je zhoubný
.. . .'.4 . 5
nádor, zahrnující, ale bez omezení jen na uvedené stavy, zhoubný nádor plic, kosti, pankreatu, kůže, hlavy nebo krku, kožní nebo nitrooční melanom, zhoubný nádor dělohy, vaječníků, rekta, anální oblasti, žaludku, tlustého střeva, prsu, dělohy, karcinom vejcovodů, karcinom endometria, karcinom děložního krčku, karcinom vagíny, karcinom vulvy, Hodgkinovu chorobu, zhoubný nádor jícnu, tenkého střeva, endokrinního systému, štítné žlázy, příštítné žlázy, nadledvin, sarkom měkkých tkání, zhoubný nádor uretry, penisu, prostaty, chronickou nebo akutní leukémii, lymfocytické lymfomy, zhoubný nádor močového měchýře, ledvin nebo uretry, karcinom z ledvinových buněk, karcinom ledvinné pánvičky, novotvary v centrálním nervovém systému (CNS), primární lymfom CNS, spinocelulární tumory, gliom mozkového kmene, adenom hypofýzy nebo kombinaci dvou r
nebo více typů zhoubných nádorů popsaných výše.· V dalším provedení uvedené farmaceutické kompozice zahrnuje výše uvedený abnormální růst buněk benigní proliferativní choroby zahrnující, ale bez omezení jen na ně, psoriázu, benigní hypertrofii prostaty nebo restenózu.
Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice pro léčbu abnormálního růstu buněk u savců,, včetně člověka, která obsahuje takového množství sloučeniny obecného vzorce (1) popsané výše, nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo jejího solvátu, které je účinné pro léčbu abnormálního růstu buněk ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a protinádorovým prostředkem zvoleným ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, alkylační prostředky, antimetabolika, interkalační antibiotika, inhitory růstového faktoru, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoisomerasy, modifikátory biologické odezvy, antihormony a antiandrogeny.
- i ' iOeV.' ' *
Vynález se rovněž vztahuje obecného vzorce (1) na způsob přípravy sloučeniny
a jejích farmaceuticky přijatelných solí a jejích solvátů, kde A, X, R1, R4 a R3 mají význam popsaný výše, který zahrnuje buď a) reakci-sloučeniny obecného vzorce (11) nebo (2) se sloučeninou obecného vzorce (3)
kde Z znamená odštěpitelnou skupinu a A, X, R1, R4 a R3 mají význam popsaný výše, nebo b) reakci sloučeniny obecného vzorce (TJ se sloučeninou obecného vzorce (3)
+ HNR’R3 3 kde X, R1, A, R1 a R3 mají význam popsaný výše, a Z1 znamená aktivační skupinu> za tvorby meziproduktu obecného vzorce (5)
Ί ί Ο η kde Ζ , X, R , A, a R mají význam popsaný výše, a Z se převede na skupinu R4.
Výraz abnormální buněčný růst použitý v tomto textu znamená pokud není uvedeno jinak, růst buněk nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. ztrátou kontaktní inhibice). Vztahuje se na abnormální růst : 1) tumorových buněk (tumorů), které proliferují vlivem exprese mutované tyrosinkinasy nebo nadměrné exprese receptorové tyrosinkinasy; 2) benigních a maligních buněk v dalších proliferativních chorobách ve kterých dochází k aktivací aberantní tyrosinkinasy; 4) všech tumorů které proliferují působením receptorových tyrosinkinas; 5) všech tumorů které proliferují vlivem aktivace aberantní serin/threoninkinasy; benigních a maligních buněk v dalších proliferativních chorobách ve kterých dochází k aktivaci aberantní serin/threoninkinasy.
•Výraz léčení použitý v tomto textu se vztahuje a zahrnuje reverzi, zmírněni, inhibici progrese nebo prevenci choroby, poruchy nebo stavu nebo jednoho nebo více symptomů daného stavu; výraz léčba použitý v tomto textu se vztahuje k provedení léčení jak je definované výše.
Výraz halogen použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodně znamená fluor, chlor a brom.
Výraz alkyl použitý.v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycené monovalentní uhlovodíkové radikály obsahující přímé, rozvětvené nebo cyklické části (včetně přemostěných bicyklických a spirocyklických částí) nebo kombinaci výše uvedených částí. Například alkylová skupina obsahující cyklické části musí obsahovat nejméně tří atomy uhlíku.
Výraz alkenyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny popsané výše obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, kde alkyl má význam popsaný výše a uvedený výraz zahrnuje jak E tak Z isomery.
Výraz alkynyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny popsané výše obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, kde alkyl má význam popsaný výše.
Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, O-alkylové skupiny, kde alkyl má význam uvedený výše.
Výraz aryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, organický radikál vzniklý z aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, a zahrnuje skupiny jako je fenyl nebo naftyl.
Výraz 4-10členný heterocyklus použitý v tomto textu zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahující jeden až čtyři heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnující O, S a N, kde každá z uvedených heterocyklických skupin obsahuje v kruhovém λ , iMá.·..
systému 4-10 atomů s výhradou, že kruh uvedené skupiny neobsahuje dva sousedící atomy O nebo S. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupiny mající v kruhovém systému pouze 4 atomy, ale aromatické heterocyklické skupiny musí obsahovat v kruhovém systému nejméně 5 atomů.
Heterocyklické skupiny zahrnují rovněž benzo-kondenzované kruhové systémy. Příkladem 4členné heterocyklické skupiny je azetidinyl (skupina odvozená od azetidinu). Příkladem 5členné heterocyklické skupiny je thiazolyl, a příkladem lOčlenné heterocyklické skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl,
3-azabioyklo[3.1. Ojhexanyl, 3-azabicyklo[4.1. Ojheptanyl, azabicyklo[2.2.2]hexanyl, 3H-indolyl, a chinolizinyl.
Příklady aromatických heterocyklických skupin zahrnují •py.rid.yl, imidazolyl, pyrimidinyl., pyrazolyl, triazolyl., pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, a furopyridinyl. Výše uvedené skupiny odvozené od výše uvedených sloučenin mohou být připojené přes C- nebo přes N- kde je to možné.
• · · · e e 9
Například skupina odvozená od pyrrolu může tvořit skupinu pyrrol-l-yl (N-připojenou skupinu) nebo pyrrol-3-yl (Cpřipojenou skupinu). Dále skupina odvozená od imidazolu může být skupina'imidazol-l-yl (N-připojená skupina) nebo skupina imida z o 1 — 3 — y 1 (C—připojena skupina) . Příkladem heterocyTklicke skupiny ve které dva atomy uhlíku jsou nahrazené oxoskupinami (=0) je 1,1-dioxothiomorfolinyl.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl (sole) použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, soli vzniklé s kyselými nebo s bazickými skupinami které sloučeniny obecného vzorce (1) mohou obsahovat. Sloučeniny obecného vzorce (1), -.které jsou přirozeně bazické mohou tvořit různé sole s různými anorganickými a organickými kyselinami.
Kyseliny které' je možné použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami uvedených bazických sloučenin obecného vzorce (1) zahrnují kyseliny tvořící netoxické adiční sole tj. sole obsahující farmakologicky přijatelné aniony jako jsou sole ze skupiny zahrnující acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogensíran, bitartrát, borát, bromid, kalcium-edetát, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edislyát, esylát, ethylsukcinát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrochlorid, hydrobromid, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandlan, mesylát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, oleát, oxalát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sub-acetát, sukcinát, tanát, tartrát, teoklát, tosylát, triethiodod a valerát. Protože jedna sloučenina podle vynálezu může obsahovat více než jednu kyselou nebo bazickou skupinu, může být sloučenina podle vynálezu ve formě mono-, di- nebo tri-soli.
·· ·· ·« ·· ·· • e 9 β · * ·· · β ββ· «·· · · · · * • · ··· · · · ··· ·· »· ···· ·· ··»·
Sloučeniny podle vynálezu které jsou přirozeně kyselé . mohou tvořit bazické sole obsahující různé farmakologicky přijatelné kationy. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména zahrnují sole vápníku, hořčíku, sodíku a draslíku sloučenin podle vynálezu.
Ve sloučeninách obecného vzorce (1), ve kterých se vyskytuje skupina obecného vzorce (CR1R2)q nebo (CR1R2)tA se pro t nebo q vyšší než 1 může v každém opakovaném významu R1 a R2 měnit. Například jestliže q nebo t znamená 2, výrazy (CR R )q nebo (CRXR2) q .mohou znamenat -CH2CH2- nebo
-CH (CH3) C (CH2CH3) (CH2CH2CH3)- nebo jakékoliv podobné skupiny v rámci výše uvedeným významů pro R1 a R2. Dále, jak je již uvedeno výše, všechny substituenty obsahující CH3 (methyl), CH2 (methylen), nebo CH (methin), nepřipojený k halogenu, skupině SO nebo SO2 nebo k atomu N, 0 nebo S případně osahují substituent který znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, Ci-C4alkoxy a -NR1R2.
Ve výše uvedených sloučeninách obecného vzorce (I) ve kterých R4 znamená - (CR1R2) t-CR1R11R12 je skupina R12 v případě že znamená monocyklický kruh výhodně připojená přes atom uhlíku, a může být připojená přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku pokud znamená bicyklický kruh.
Určité sloučeniny obecného vzorce (1) mohou obsahovat asymetrická centra a mohou proto existovat v různých enantiomerních formách. Vynález se vztahuje na všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce (1) a jejich směsí. Z hlediska sloučenin obecného vzorce (1) vynález zahrnuje použitíracemátů, jedné nebo více enantiomerních ‘ J 4 «· ·· · • e ·· ·» ► · · I forem, jedné nebo více enantiomerních forem, jedné nebo více diastereomerních forem nebo jejich směsí. Sloučeniny obecného vzorce (1) mohou být v tautomerních formách. Vynález se vztahuje na použití všech takových tautomerů a jejich směsí.
Vynález rovněž zahrnuje isotopicky-značené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce (1) až na skutečnost, že jeden nebo více atomů je nahrazených atomem majícím atomové nebo hmotnostní číslo jiné než je atomová nebo hmotnostní číslo obvykle se v přírodě vyskytující. Příklady isotopů které je možné včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů. Některé isotopicky značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny obsahující radioaktivní isotopy jako je 3H a 14C, jsou vhodné pro stanovení léčiv a/nebo distribuci léčiv v tkáních. Zvláště výhodné, pro jejich snadnou detegovatelnost, jsou tritiované, tj . 3H isotopy a isotopy uhlíku C-14 tj . 14C isotopy. Dále může substituce těžšími isotopy jako je deuterium, tj. 2H dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z větší metabolické stability, například zvýšený in vivo poločas nebo snížené dávkování, což může. být za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu a jejich proléčiva se obecně připraví způsoby popsanými ve 'schématech a/nebo v příkladech a přípravách uvedených níže, použitím snadno dostupného isotopem značeného reakčního prostředku místo prostředku isotopem neznačeného.
• · »* ♦ · ♦ *
Schéma 1
β·· ·· ·· ·«·· »
• V · • <
• · • · • ·♦·· • · • · • · • · β ·
• ·
Podrobný popis vynálezu
Obecné způsoby přípravy vhodné k přípravě sloučenin podle vynálezu jsou popsané v US patentu 5,747,498 (vydaném 5.května 1998), v US patentové přihlášce 08/953078 (podané 17.října 1997), WO 98/02434 (publikovaném 22.ledna 1998), WO 98/02438 (publikovaném 22.ledna 1998), WO 96/40142 (publikovaném
19.prosince 1996), WO 96/09294 (publikovaném 4.března 1996),
WO 97/03069 (publikovaném 30.ledna 1997), WO 95/19774 (publikovaném 27.července 1995) a WO 97/13771 (publikovaném
17. dubna 1997). Uvedené patenty a přihlášky patentů jsou do tohoto popisu plně včleněné odkazem. Některé výchozí složky je možné připravit způsoby v oboru známými a určitými modifikacemi těchto způsobů které jsou v možnostech pracovníků zkušených v oboru. Standardní způsob přípravy
6-jodchinazolinonu je popsaný v práci autorů Stevenson Τ.Μ.,ί Kazmierczak F., Leonard N.J., J.Org.Chem., 1986, 51, 5, str. 616. Kopulační reakce s kyselinou boritou katalyzovaná palladiem je popsaná v práci autorů Miyaura N., Yanagi T., Suzuki A., Syn.Comm. 1981/ 11, 7, str.513. Heckova kopulace katalyzovaná palladiem je popsaná v práci Heck a sp., Organic Reactions 1982, 27, 345, nebo v práci Cabri a sp.,
Acc.Chem.Res., 1995, 28, 2. Příklady paladiem katalyzované kopulace-terminálních alkynů na arylhalogenidy jsou popsané v práci Castro a sp., J.Org.Chem., 1963, 28, 3136 nebo v práci Sonogashira a sp., Synthesis, 1977, 777. Přípravu činidel obsahujících alkyl- a cyklalkylzinkium mohou pracovníci v oboru nalézt v práci autorů Rieke R.D., Hanson M.V., Brown J.D., Niu Q.J., J.Org.Chem., 1996, 61, 8, str. 2726. Chemie azetidinylzinkia a k jeho přípravě lze použít způsoby popsané v práci Billotte S., Synlett., 1998, 379. Přípravu terminálních alkynů lze provést s použitím vhodně substituovaných/chráněných aldehydů jak je popsané v pracech:
« β • ο ο •
• · · • · · • · | · • · · · · • ·
Colvin E.W.J. a sp., Chem.Soc.Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert J.C. a sp., J.Org.Chem.47, 10, 1982; Hauske J.R. a sp., Tet.Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira S. a sp.,
J.Chem.Soc.Chem.Commun., 9, 1992, 721; Trošt B.M.,
J.Amer.Soc., 119, 4, 1997, 698; nebo v práci Mashall J.A. a sp., J.Org.Chem., 62, 13, 1997, 4313.
Alternativně je možné terminální alkyny připravit dvoustupňovým způsobem. Nejprve se k vhodně substituovanému/chráněnému ketonu nebo aldehydu přidá anion TMS (trimethylsilyl)acetylenlithia jak je popsané v práci Nakatani K a sp., Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. Následně se provede deprotekce baží a izoluje se meziproduktový terminální alkyn jak popsané v práci Malacria M., Tetrahedron, 33, 1977, 2813 nebo v práci White J.D. a sp., Tet.Lett., 31, 1, 1990,
59. Přípravu arylaminů jako jsou fenoxyaniliny, benzyloxyaniliny, fenylsulfonylíndoly, benzylindoly nebo benzylindazoly je možné provést redukcí odpovídajících nitroderivátů jako meziproduktů. Redukci.aromatických nitroskupin je možné provést způsoby popsanými v pracech autorů Brown R.K., Nelson N.A., J.Org.Chem., 1954, str. 5149;· Yuste R., Saldana M., Walls F. , Tet.Lett., 1982, 23, 2, str. 147; nebo ve WO 96/092934 uvedeném výše.
Nl-fenylsulfonylindoly/indazoly. substituované nitroskupinou je možné připravit způsoby popsanými v pracech autorů Sundberg R.J., Bloom J.D., J.Org.Chem., 1980, 45, 17, str. 3382; Ottoni O. a sp., Tetrahedron, 1998, 54, 13915; nebo Boger, Dále L. a sp., J.Org.Chem. 55, 4, 1990, 1379.
Nl-benzylindoly/indazoly substituované nitroskupinou je možné připravit způsoby popsanými v.pracech autorů Makosza M., Owczarczyk ., J.Org.Chem., 54, 21, 1989, 5094; Adebayo, Adelaide T.M.O. a sp., J.Chem.Soc.Perkin Trans., 1, 1989,
1415; nebo ve WO 98/02434 citovaném výše.
/
Benzyloxynítrobeňzenové meziprodukty je možné připravit způsoby popsanými ve 98/02434 citovaném výše. Alternativně je možné arylmethoxy- nebo aryloxynitrobenzenové deriváty připravit z halogennitrobenzenových prekurzorů. nukleofilní substitucí z halogenidu na vhodný alkohol způsobem popsaným v pracech autorů Dinsmore C.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett.,
7, 10, 1997, 1345; Loupy A a sp., Synth.Commun., 20, 18, 1990, 2885; nebo Brunelle D.J., Tet.Lett., 25, 32, 1984, 3383.
Výchozí složky uvedených způsobů přípravy, které nejsou popsané výše, jsou buď obchodně dostupné nebo je možné připravit způsoby pracovníkům v oboru obecně známými.
Ve všech reakcích popsaných výše nebo znázorněných ve výše.uvedených schématech není tlak pokud není uvedeno jinak kritický parametr. Obecně jsou přijatelné tlaky od asi 0,5 atmosféry (50,662 kPa) do asi 5 atmosfér (506,625 kPa) a z důvodů snadného provedení je výhodný tlak prostředí tj. asi 1 atmosféra (.101,325 kPa) .
Jestliže sloučenina obecného vzorce HNR1R3 znamená sloučeninu případně substituovanou indolovou nebo indolinovou skupinou, je možné takovou sloučeninu připravit jedním nebo více způsoby které jsou pracovníkům v oboru známé. Uvedené způsoby jsou popsané v PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 95/23141 a v práci autorů Sumpter W.C. a Mil-ler F.M,
Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems ve svazku 8 The Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Interscience Publishers lne., New York (1954). .Případné substituenty mohou být připojené jako vhodné před kopulačním stupněm znázorněným na schématu 1 nebo po něm. Před kopulačním stupněm se primární a sekundární aminové skupiny (jiné než je uvedený amin vzorce HNR1R3) výhodně chrání pomocí některé dusík
·. ♦ chránící skupiny, které jsou v oboru známé. Uvedené chránící skupiny a jejich použití je popsané v práci Greene.T.W. a Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis druhé vydání, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Podle schématu 1 uvedeného výše je možné sloučeninu obecného vzorce (1.) připravit kopulací sloučeniny obecného vzorce (2), kde X, A a R4 mají význam uvedený výše a Z znamená odštěpitelnou skupinu, jako je substituovaný fenoxy-derivát (kde substituenty mohou znamenat skupiny jako halogen, kyan, nitro a/nebo Ci-Cgalkyl) nebo chlor-, s aminm obecného vzorce (3), kde R1 a R3 mají výše uvedený význam, v bezvodém rozpouštědle, zejména v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující DMF (N,N-dimethylformamid), DME (ethylenglykoldimethylether), DCE (dichlorethen) terc-butanol, a fenol, nebo ve směsi výše uvedených rozpouštědel, při teplotě v rozmezí asi 50-150 °C, a době reakce v rozmezí od 1 hodiny do 48 hodin. Sloučeninu obecného vzorce (3) je možné připravit způsoby v oboru známými jako je redukce nitrilů, redukce iminů nebo enaminů, redukce oximů, primárních a sekundárních amidů, redukce nitroskupiny, nebo redukční ' aminace buď R1NH2 a R3CH(O) nebo R3NH2 a R1CH(O). Sloučeninu obecného vzorce (2) lze připravit zpracováním sloučeniny vzorce (A) podle*schématu 2, kde Z1 znamená aktivační skupinu jako je brom, jod, -Ně nebo OTF ( což znamená -OSO2CF3) , nebo prekurzor aktivační skupiny jako je NO2, NH2 nebo OH, s kopulačním prostředkem jako je terminálni alkyn, terminální alken, vinylhalogenid, vínylstannan, vinylboran, alkylboran, nebo činidlo typu alkyl- nebo alkenylzinkia.
Alternativně je možné sloučeniny obecného vzorce (1) připravit způsobem znázorněným na schématu 2. Podle schématu 2 je možné sloučeninu obecného vzorce (8J , kde X znamená NH • · připravit ze sloučeniny obecného vzorce (9), kde A a Z1 mají význam popsaný výše a Z3 znamená NH2, Oi-Cgalkoxylovou skupinu nebo OH, jedním nebo více způsoby popsanými ve WO 95/19774 citovaným výše, a sloučeninu obecného vzorce (8J , kde X znamená CH je možné připravit ze sloučeniny obecného vzorce (10) , kde A a Z1 mají význam popsaný výše způsobem popsaným ve WO 95/19774 citovaným výše. Sloučeninu obecného vzorce (8_) je možné převést na sloučeninu obecného vzorce (1) zpracováním výchozí sloučeniny s chloračním prostředkemjako je POCI3 nebo C1C(0)C(0)Cl/DMF v halogenovaném rozpouštědle při teplotě v rozmezí asi 60 °C až 150 °C při době reakce v rozmezí asi 1 až 24 hodin. Sloučeninu obecného vzorce (Ί) je možné převést na sloučeninu obecného vzorce (6) kde Z znamená substituovaný 'f enoxy-derivát zpracováním výchozí sloučeniny vhodným fenoxidem kovu jako natrium-fenolát, v rozpouštědle jako je DMF nebo fenol, při teplotě v rozmezí asi 0 °C až 100 °C při době reakce asi 2 až 24 hodin. Reakcí sloučeniny obecného vzorce. (j6) s kopulačním prostředkem jako je terminální alkyn, terminální alken, vinylhalogenid, vinylstannan, vinylboran, alkylboran nebo činidlu typu alkylzinkia nebo alkenylzinkia je možné připravit sloučeninu obecného vzorce (2). Sloučeninu obecného vzorce (2) je pak možné převést na sloučeninu obecného vzorce (3^) kopulací s aminm obecného vzorce (_3) . Alternativně je možné sloučeninu obecného vzorce (1) připravit reakcí terminálního alkynu, terminálního alkenu, vinylhalogenidu, vinylstannanu, vinylboranu, alkylboranu nebo činidla typu alkylzinkia nebo alkenylzinkia se sloučeninou obecného vzorce (2) a připravit tak meziprodukt obecného vzorce (11) · Meziprodukt (11) je pak možné následně kopulovat s aminm obecného vzorce (3) a získat tak sloučeninu obecného vzorce (1). Ještě další alternativní způsob přípravy derivátů vzorce (ý) zahrnuje kopulaci chlorchinazolinu obecného vzorce (2) s aminm obecného vzorce (3) a následnou kopulaci vzniklého meziproduktu vzorce (_5) s terminálním alkynem, terminálním . alkenem, vinylhalogenidem, vinylstannanem, vinylboranem, alkylboranem nebo činidlem typu alkylzinkia nebo alkenylzinkia.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Díastereomerní směsi je možné rozdělit na jejich jednotlivé diastereomery na základě jejich odlišných fyzikálně-chemických vlastností způsoby v oboru známými, jako je například chromatografie nebo frakční krystalizáce. Enantiomery je možné separovat převedením enántiomerních směsí na díastereomerní směsi reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou (např. s alkoholem), rozdělením diastereomerů a konverzí (např. hydrolýzou) jednotlivých diastereomerů na odpovídající čisté enantiomery. Vynález zahrnuje všechny uvedené isomery, včetně diastereomerních směsí a čistých
J enantiomerů.
\
Sloučeniny obecného vzorce (JI) které jsou přirozeně bazické, jsou schopné tvořit mnoho různých solí s různými anorganickými a s organickými kyselinami. Ačkoliv uvedené sole musí být pro podání živočichům farmaceuticky přijatelné, často je v praxi žádoucí nejprve izolovat sloučeninu obecného vzorce (1) z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné sole a potom ji jednoduše převést zpět na volnou bázi zpracováním s alkalickým prostředkem a následně převést volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční sole bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví zpracováním bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Opatrným odpařením rozpouštědla se pak snadno získá požadovaná sůl. Požadovanou • · o O · » · · · 9 · »
-J -J 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 «· · · · · sůl s kyselinou je také možné vysrážet z roztoku volné baze v organickém rozpouštědle přídavkem roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce (1) které jsou přirozeně kyselé jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationy. Příklady těchto solí zahrnují soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, zejména soli sodné a draselné. Uvedené soli je možné připravit obvyklými způsoby. Chemické baze vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí s bázemi podle vynálezu jsou baze tvořící netoxické bazické sole s kyselými sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce (.1) . Mezi tyto netoxické sole s bázemi patří sole vzniklé s farmakologicky přijatelnými kationy jako jsou kationty sodíku, draslík, vápník a hořčík ' atd. Uvedené sole je možné snadno připravit zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationy, a následným odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je také připravit uvedené sole smísením roztoku kyselé sloučeniny a alkoxidu alkalické kovu v nižším alkanolu a odpařením získaného roztoku do sucha stejně jako v předcházejícím případě. V každém z uvedených způsobů se výhodně použijí stechiometrická množství složek aby se zajistil úplný průběh reakce a bylo dosaženo maximálních výtěžků požadovaných konečných produktů. Protože jedna sloučenina podle vynálezu může obsahovat více než jednu kyselou nebo bazickou skupinu, sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat mono-, di- nebo tri-sole jedné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné inhibitory erbB rodiny onkogenních a protoonkogenních proteinových tyrosinkinas jako je receptor epidermálního růstového faktoru • · ·
I .· • · β··· (EGFR), erbB2, HER3 nebo HER4 a všechny tyto sloučeniny· jsou tedy prostředky pro terapeutické použití s antiproliferativním účinkem (např.protinádorovým) pro savce zejména člověka. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména k.prevenci a léčbě'různých hyperproliferativních chorob člověka jako jsou jsou maligní a benigní tumory jater, ledvin, měchýře, prsu, žaludku, vaječníků, kolorekta, prostaty, pankreatu, plic, vulvy, štítné žlázy, karcinomy jater, sarkomy, glioblastomy, nádory hlavy a krku, a další hyperplazie jako je benigní hyperplazie kůže (např. psoriasis) a benigní hyperplazie prostaty (např. BPH). Kromě toho se předpokládá, že sloučenina podle vynálezu může být účinná rovněž vůči různým leukémiím a mízním zhoubným bujením.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž vhodné k léčení dalších chorob ve kterých jsou zahrnuté aberantní exprese a interakce ligand/receptor nebo aktivace nebo signální události týkající se různých proteinových tyrosinkinas. Uvedené choroby mohou zahrnovat ty choroby mající původ v neuronech, glie, astrocytech, hypothalamu a dalších žlázách, makrofágu, epitelu, stroma a dutině blastocysty, ve kterých se vyskytuje aberantní funkce, exprese, aktivace nebo signalizace erbB tyrosinkínasy. Kromě toho mohou .mít sloučeniny podle vynálezu terapeutické využití v zánětlivých chorobách v chorobách angiogenního původu a v imunologických chorobách s účastí jak identifikovaných tak dosud neidentifikovaných tyrosinkinas, které sloučeniny podle vynálezu inhibují.
Aktivitu sloučenin obecného vzorce (ý) je možné stanovit následujícím způsobem..
·*
Stanovení c-erbB2 kinasy se provede způsobem podobným způsobu popsanému autory Schrang a sp., v Anal.Biochem., 211, 1993, str. 233-239. 96jamkové destičky Nunc Maxisorp se potáhnou pomocí 100 ml roztoku na jamku 0,25 mg/ml
Póly(Glu,Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St.Louis, MO) v PBS (fosforečnanem tlumený solný roztok). Přebytek PGT se odsaje a deska se třikrát promyje promývacím pufrem (0,1%
Tween 20 v PBS). Kinasová reakce se provede v 50 ml 50 mM HEPES (pH 7,5) s obsahem 125 mM chloridu sodného, 10 mM chloridu hořečnatého, 0,1 mM ortovanadičnanu sodného, 1 mM ATP, 0,48 mg/ml (24 ng/jamka) c-erbB2 intracelulámí domény. Intracelulámí doména erbB2 tyrosinkinasy (aminokyseliny 6741255) je exprimovaná jako GST fůzní protein Baculovirem a získá se přečištěním po navázání a po eluci z glutathionem potažených perliček. Přidá se hodnocená sloučenina v DMSO (dimethylsulfoxid) tak, aby konečná koncentrace DMSO byla asi
2,5 %. Fosforylace se zahájí přídavkem ATP (adenosintrifosfát) a nechá se probíhat 6 minut při teplotě místnosti za konstantního třepání. Reakce kinasy se ukončí odsátím reakční směsi a následným .promytím promývacím pufrem (viz výše) .
Fosforylovaný PGT se stanoví po 25 minutách inkubace s 50 ml roztoku HRP-konjugát-PY54 (Oncogene Science lne.Uniondale N.Y) antifosfotyrosin-protilátkou v ředění 0,2 mg/ml v blokujícím pufru (3% BSA.a 0,05% Tween 20 v PBS). Protilátka se odsaje a deska se čtyřikrát promyje promývacím pufrem. Kolorimetrický signál se vyvine přídavkem TMB Microwell Peroxidase Substráte (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD) v množství 50 ml na )
jamku a ukončí se přídavkem kyseliny sírové 0,09 mol/1. Množství fosfotyrosinu se zjistíxstanovením absorbance při 450 nm. Hodnota absorbance kontrolních vzorků je obvykle 0,6-1,2 absorbančních jednotek přičemž v jamkách bez PGT substrátu není v podstatě žádné pozadí a signál je po dobu 10 minut úměrný době inkubace. Inhibitory byly rozpoznány na základě’
Β Β ·
ΒΒΒΒ snížení signálu v porovnání se signálem jamek, bez inhibitoru a byly zjištěné hodnoty IC50 odpovídající koncentraci sloučeniny potřebné pro 50% inhibici.
In vivo aktivitu sloučenin obecného vzorce (1) je možné stanovit mírou inhibice růstu tumoru hodnocenou sloučeninou vůči kontrolnímu pokusu. Inhibiční účinky různých sloučenin na růst tumoru se stanoví způsobem podle Corbett T.H. a sp, Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Notě on Carcinogen Structure, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) a Corbett T.H. a sp., A Mouše Colon-tumor Model for Experimental Therapy, Cancer Chemother.Rep. (Part 2)”, 5, 169186 (1975) s menšími modifikacemi. Indukce tumorů se vyvolá v levém boku zvířat subkutánním (sc) injekčním podáním 1-5 milionů kultivovaných tumorových buněk v log fázi (myší FREErbB2 buňky nebo buňky lidského ovariálního karcinomu SK-OV3) suspendovaných v. 0,1 ml média RPMI 1640. Po době dostatečné k tomu aby tumory byly zjistitelné hmatem (100-150 mm3 při průměru 5-6 mm) se testované zvířata (athymické samice myší) ošetří testovanou sloučeninou (zpracovanou na prostředek obsahující 10 až 15 mg testované sloučeniny na ml v 5 ml Geluciru) intraperitoneálním (ipj nebo orálním (po) podáním, aplikovaným jednou nebo dvakrát denně po 7 až 10 po sobě jdoucích dnech. Pro stanovení protinádorového účinku se změří rozměry nádoru v milimetrech pomocí Vernierova měřítka ve dvou průměrech nádoru a velikost nádoru ( v mm3) se vypočte ze vzorce: velikost nádoru (mm3) = (délka x [šířka]2)/2 způsoby popsanými v práci Geran R.I. a sp., Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems, 3.vydání, Cancer Chemother.Rep., 3, 1-104, (1972). Výsledky se vyjádří jako procenta inhibice pomocí vzorce:
9< · ' 9,
Ο β • ··
inhibice (%) = (TuWkontroia -TUWvzorek) /TuWkontroia x 100· Implantace tumoru do boku poskytuje reprodúkovatelné výsledky dávka/odezva pro různá chemoterapeutika a způsob měření (průměr tumoru) je spolehlivý pro hodnocení rychlostí růstu tumorů.
Podání sloučenin podle vynálezu (dále účinné sloučeniny (sloučenin)) je možné provést každým způsobem umožňujícím podání sloučenin na místo účinku. Uvedené způsoby podání zahrnují podání orální, intraduodenální, injekční parenterální podání (zahrnující podání intravenózní, subkutanní, intramuskuíárni, intravaskulární nebo iňfúzní), podání topické a rektální.
Podávaná množství aktivní sloučeniny je závislé na subjektu léčení, závažnosti choroby nebo stavu, rychlosti podávání, vlastnostech podávané sloučeniny a rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Nicméně účinná dávka je v rozmezí od asi 0,001 do asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně, výhodně asi 1 až 35 mg/kg/den v jedné nebo v rozdělené dávce. U člověka o hmotnosti 70 kg odpovídá uvedená dávka asi 0,05 až asi 7 g/den, výhodně asi 0,2 až asi 2,5 g/den, výhodně asi 0,2 až asi 2,5 g/den. V některých případech může být vhodnější podávat dávky pod spodním limitem výše uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech je možné podávat dávky vyšší než je uvedené rozmezí aniž by tyto dávky vyvolaly škodlivé vedlejší účinky za předpokladu, že uvedené vyšší dávky se nejprve podávají rozdělené v několika menších dílčích dávkách v průběhu dne.
Účinnou sloučeninu je možné podávat v terapii samostatně nebo je možné ji použít s jedním nebo s více protinádorovými prostředky například s prostředky zvolenými například ze • 00 00 00 ·· ·· • · · · · 0 · 0 0 00 · 000 ·· 000 β
000 000 0000 © • 0000 ©00
000 00 00 0000 ·0 00·· skupiny zahrnující inhibitory mitózy jako například vinblastin; alkyiační prostředky, například cis-platinum, karboplatinum, a cyklofosfamid; antimetabolity jako například
5-fluoruracil, cytosinarabinosid a hydroxymočovina, nebo například některý z výhodných antimetabolitů uvedených v evropské patentové přihlášce č. 239362 jako je
N- (5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutamová kyselina; inhibitory růstového faktoru; inhibitory buněčného cyklu; interkalační antibiotika například adriamycin a bleomycin; enzymy, například interferon; a antihormony, například antiestrogeny jako je Nolvadex™ (tamoxifen) nebo například antiandrogeny jako Casodex™ (4'-kyan-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trif luormethyl) propionanilid) . Tuto kombinovanou léčbu lze realizovat současným, sekvenčním nebo samostatným podáváním jednotlivých složek zahrnutých v terapii.
Farmaceutická kompozice může být například ve formě vhodné pro orální podání jako jsou tablety, tobolky, pilulky, prášky, přípravky s řízeným uvolňováním, roztoky, suspenze, pro parenterální injekční podání ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro topické podání ve formě masti nebo krému nebo pro rektální podání ve formě čípků. Farmaceutická kompozice může být v jednodávkové formě vhodné pro jednotlivá podání přesných dávek. Farmaceutická kompozice obsahuje obvykle používaný nosič nebo přísadu a sloučeninu podle vynálezu jako účinnou sloučeninu. Kromě toho může obsahovat další léčivé nebo farmaceutické prostředky, nosiče, adjuvantní prostředky atd.
Příklady forem pro parenterální podání zahrnují roztoky nebo suspenze aktivních sloučenin ve sterilních vodných roztocích například ve vodných roztocích propylenglykolu nebo • 99
6 9 9 .99 9 dextrosy. Je-li to potřebné, je možné uvedené lékové formy vhodně pufrovat.
Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Farmaceutická kompozice může, je-li to žádoucí, obsahovat další přísady jako jsou prostředky pro korekci chutě a vůně, pojivá, přísady a podobně. Tablety pro orální podání tak mohou různé přísady jako je kyselina citrónová s různými prostředky ovlivňujícími ro.zpadavost jako je škrob a kyselina alginová a určité komplexní křemičitany společně s pojivý jako je sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho se k tabletování často používá kluzné prostředky jako magnesium-stearát, natriumlaurylsulfát a talek. Tuhé kompozice podobného typu lze rovněž použít k přípravě měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek. Výhodné prostředky pro uvedený účel zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Při přípravě vodných suspenzí nebo tinktur určených k orálnímu podání, se účinná sloučenina může spojovat s různými sladidly a prostředky korigujícími chuť a vůni, barvivý nebo pigmenty a je-li to potřebné, s emulgačními nebo suspendačními prostředky společně s ředidly zahrnujícími vodu, ethanol, propylenglykol, glycerin, nebo jejich kombinace.
Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozic obsahujících specifická množství účinné sloučeniny jsou známé nebo budou pracovníkům v oboru zřejmé. Viz například
Remingtoďs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing 'Company, Easter, Pa., 15.vydání (1975).
K dalšímu znázornění sloučenin podle vynálezu a způsobů jejich přípravy jsou níže uvedené příklady provedení vynálezu a související přípravy. Uvedené příklady a přípravy je však • 9 ·· • 9 '9 · «99 nutné chápat tak, že vynález v žádném případě neomezují. Sloučeniny v níže uvedených příkladech mající jedno chirální centrum jsou, pokud není uvedeno jinak, ve formě racemických směsí. Sloučeniny mající dvě nebo více chirálních center jsou, pokud není uvedeno jinak, ve formě racemické směsi diastereomerů. Jednotlivé enantiomery/diastereomery lze získat způsoby v oboru obecně známými.
Pokud se v příkladech a přípravách uvedených níže uvádí HPLC chromatografie, použijí se následující obecné podmínky. Použije se kolona ZORBAX™ RCX18 (výrobce Hewlett Packard) délky 150 mm a vnitřního průměru 4,6 mm. Chromatografie se provede v zařízení Hewlett Packard-1100. Použije se gradientově eluce mobilní fázi obsahující 100 % pufru amoniumacetát/kyselina octová (0,2 mol/1) až 100 % acetonitrilu při době gradientu 10 minut. Dále se v systému použije v promývacím cyklu 100% acetonitril po dobu 1,5 minuty a pak 100% pufr po dobu 3 minut. Průtok je během této periody konstantní, 3 ml/minuta.
V následujících příkladech a provedeních Et znamená ethylovou skupinu, Ac znamená acetylovou skupinu, Me znamená methylovou skupinu a Bu znamená butylovou skupinu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava. 3-methyl-4-fenoxynitrobenzenu
Do čisté a suché čtyřhrdlé baňky objemu 12 1 opatřené chladičem, přidávací nálevkou a mechanickým míehadlem a dvěma otvory pro vstup a výstup při zavádění dusíku se vnese hydrid sodný (95% suchý prášek)(83,62 g, 3,31 mol, 1,3 ekv.) (pozor: hydrid sodný je samozápalný, je potřebné zamezit styku s vodou • 6'
• 6 ·· ·6 ·· • · · · · · · ·
9 6 9 6 « · 6 9 6 6 O
6 6 · · 6 66 6··· 66 ···· nebo s vlhkostí). Pak se reakční baňka ochladí na 0 °C (ledová lázeň) a opatrně se přidávací nálevkou přidá bezvodý DMF (1280 ml). Reakční směs se pak míchá 30 minut při 0 °C a pak se přidávací nálevkou během 2 hodin přidá roztok fenolu (263,5 g,
2,8 mol, 1,1 ekv.) v bezvodém DMF (1280 ml) (pozor: exotermní průběh, intenzivní vývoj vodíku). Po skončeném přídavku se reakční směs míchá 40 minut při 0 °C (vzhled reakční směsi se změní na bílou kaši), načež se po kapkách během 1 hodiny přidá roztok 3-methyl-4-fluornitrobenzenu (390,0 g, 2,51 mol, 1,0 ekv.). Pak se reakční směs pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti 15-22 hodin (tmavě hnědý viskózní roztok) dokud veškerá výchozí složka není převedená na fenoxynitrotoluen (TLC, 2% ethyl-acetát v hexanech). Pak se reakční směs opět ochladí na 0 °C (ledová lázeň), opatrně se zalije v průběhu 2 hodin chladnou vodou (5000 ml)(pozor: exotermní průběh, vývoj vodíku; prvních 100 ml vody se přidá během 90 minut). Reakční směs se pak míchá 1 hodinu a pak se převede do dvou 50 1 demižonů z nichž každý obsahuje 40 1 vody. Obsah demižonů se promíchá a ponechá se 24 hodin při teplotě místnosti k vysrážení fenoxynitrotoluenu ve formě žlutého tuhého produktu. Žlutý tuhý produkt se odfiltruje, promyje se nadbytkem vody a vysušením na vzduchu se získá 3rtiethyl-4-fenoxynitrobenzen (552 g, 96 %) . Spektrometrii 1H a 13C NMR lze ověřit, že surový 3-methyl-4-fenoxynitrobenzen je čistý a použije se pak v následující reakci; t.t. 51-52 °C; FT-IR (cm 1): 1582, 1509, 1480, 1339, 1242, 1204, 1091, a 796; ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,41 (s, 3H), 6,78 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,99 (dd, 1H, J=9,15 Hz, 2,7 Hz); 13C NMR (75, 45 MHz, CDC13) 16,22, 115,93, 119,11, 123,17, 124,9, 126,79, 129,53, 130,28, 142,66, 155,44 a 161,4.
Příprava 3-methyl-4-fenoxyanilin-hydrochloridu • ·· ·· ·· ·· ·· ···· ♦ · · · · · · · ě e c ® · e · e ♦ e ··«·'· · · β· · · • · · · · · · ·
K míchanému roztoku 3-methyl-4-fenoxynitrobenzenu (2) (548 g, 3,39 mol, 1,0 ekv.) v methanolu (5 1) se přidá 10%
Pd/C (100 g, 50 % vlhkosti, 46,98 mmol, 0,02 ekv.). Pak se reakční směs míchá 15-16 hodin v atmosféře vodíku při 60-80 psi (349,2-413,7 kPa) při teplotě místnosti v Parrově hydrogenátoru objemu 2 galony (7,56 1 pro US galon ). Průběh reakce se sleduje TLC (50 % ethyl-acetátu v hexanech, menší skvrna Rf=0,69, produkt Rf=0,47, pozorovatelné v UV záření).
Pak se reakční směs zfiltruje přes Celíte a tuhý podíl se promyje přebytkem methanolu. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bledě hnědého viskózního oleje získá 3methyl-4-fenoxyanilin (451,0 g, 95 %). Spektrometrii 1H a 13C NMR lze ověřit, že surový 3-methyl-4-fenoxyanilin je čistý a použije se pak v následující reakci.
Ochlazený (0 °C) a míchaný roztoku 3-methyl-4fenoxyanilinu (451,0 g, 2,26 mol, 1,0 ekv.) v bezvodém etheru (12 1) se probublává suchým plynným HCI 40-90 minut až se všechen výchozí materiál převede na hydrochloridovou sůl anilinu. Špinavě bílý tuhý produkt se promyje etherem a sušením ve vakuu po 6 hodin při 60 °C se získá 3-methyl-4fenoxyanilin-hydrochlorid (511,8 g, 96 %); t.t. 173-174 °C; FT-IR (cm'1) : 3058, 3019, 2840, 2573, 1485, 1253, 1123 a 691;
NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,22 (s, 3H) , 6,81-6,9 (m, 3H) , 7,047,11 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,43 (d, 1H, J=2,4 Hz), 10,45 (s, 3H) ; 13C NMR (75,45 MHz, CDC13) 16,03, 118,01, 119,9, 122,12, 123,35, 124,78, 126,13, 129,93, 131,89, 155,5 a 156,96; APCI (negativní FAB) 200,3 (100 %); Analýza: pro C13H14CINO vypočteno C 66, 24; H 5,99; N 5,94. Nalezeno C 60,05; H 6,01; N 5,98.
4.3
• ·» • 9 99 ·· 99
• « · • β · 9 • ·
• 9 9 9 » • 9 9 · • • 9
• * • ♦ 9 • • 9
• 99 99 ·· • 999 99 • ••9
Příklady dalších aminů připravených výše uvedenými způsoby zahrnují:
3-chlor-4-fenoxyfenylamin, “Γηθ t hox v—4 “ £ θποχ vf sn y 1 čtini n / . 4-fenoxy-3-trifluormethylfenylamin,
3- fluor-4-fenoxyfenylamin,
5-amino-2-fenoxybenzonitril,
4- (2-methoxyfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(3-methoxyfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(4-methoxyfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(2-fluorfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(3-fluorfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(4-fluorfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(2-methylfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(3-methylfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(4-methylfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(2, 6-difluorfenoxy)-3-methylfenylamin,
3,5-dichlor-4-fenoxyfenylamin,
3- methyl-4-fenyisulfanylfenylamin,
4- fenylsulfanylfenylamin,
4-cyklohexyloxy-3-methylfenylamin,
4-cyklopentyloxy-3-methylfenylamin,
4-cyklobutyloxy-3-methylfenylamin,
2- fluor-4-fenoxyamin,
4-fluor-2-fenoxyamin,
3- brom-4-fenoxyfenylamin,
4- (2-chlorfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(2-methoxyfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(2-ethylfenoxy)-3-methylfenylamin,
4-(2-trifluormethylfenoxy)-3-methylfenylamin,
1-(5-amino-2-fenoxyfenyl)ethanon.
·* ·· ·· «· • · · · 9 · » · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 9999 ··· ·· ( + /-)-4-benzensulfinyl-3-methylfenylamin, (+/-)-4-benzensulfiny1fenylamin, 4-benzensulfonyl-3-methylfenylamin, 4-benzensulfonylfenylamin se připraví 3-methyl-4fenylsulfanylfenylaminu a z 4-fenylsulfanylfenylaminu oxidačními způsoby v oboru známými.
3-ethyl-4-fenoxyfenylamin
K roztoku 1-(5-amino-2-fenoxyfenyl)ethanonu (0,5 g, 2,20 mmol) v THF (15 ml) se přidá v atmosféře dusíku tetrahydroboritan sodný (0,4 g, 10,5 mmol) a A1C13 (bezvodý) (0,803 g, 6,02 mmol). Získaná směs se zahřívá při teplotě zpětnéhotoku 4 hodiny. Pak se směs ochladí a přidá se ledová voda. Získaná směs se extrahuje EtOAc a následně se vysuší Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla se získá nahnědlý zbytek, ze kterého se po chromatografií s použitím směsi hexan/EtOAc v poměru 4:1 získá jako produkt 3-ethyl-4-fenoxyfenylamin (15 mg, 10 %).
3-hydroxy-4-fenoxyfenylamin
3-methoxy-4-fenoxynitrobenzen (2 g, 8,15 mmol) se zpracuje s 48% HBr (20 ml) a HOAc (20 ml). Reakční směs se pak zahřívá 24 hodin při 110 °C, pak se vlije na led a extrahuje se EtOAc, organická vrstva se promyje solným roztokem a vysuší se Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla se získá ve formě — nahnědlého zbytku 2-fenoxyfenol, který se vyjme a použije v dalším stupni bez čištění (téměř kvantitativní výtěžek). 1H NMR (CDC13) : δ 7,91 (d, 1H, 2,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, Jl=8,8 Hz, J2=2,4 Hz), 7,34 (t, 2H, J=7,9 Hz), 7,28 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,9 Hz).
Ethoxy-4-fenoxyfenylamin
• ·· ·· *· • · ·· • ·· * ·
• •
< ··· · • • • • · • •
• · ·· ·· • ·· * • ·*·· • ·· • • ····
K roztoku 5-nitro-2-fenoxyfenolu (500 mg, 2,16 mmol) v acetonu (20 ml) se přidá bromethan (0,353 g, 3,26 mmol) uhličitan draselný (0,447 g, 3,26 mmol). Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se reakční směs zahřívá 4 hodiny při 50 °C. Přidá se voda a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 30 ml), organická vrstva se promyje solným roztokem a vysuší se Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla se získá 3-ethoxy4-fenoxyfenoxynitrobenzen. Produkt se pak podrobí hydrogenací na Pd/C v methanolu a získá se tak 3-ethoxy-4-fenoxyfenylamin
(0,1 g, 38 %) . M/z 230,0; XH NMR (CDC13) : 7,91 (d, ÍH, 2,7 Hz)
7,72 (dd, ÍH, Jl=8,8 Hz, J2= 4,2 Hz), 7,43 (app .t, 2H, J=7, 9
Hz) , 7,28 (d, ÍH, 7,9 Hz), 7 ,10 (d, ÍH, J=8,3 Hz), 6,78 (d 1
2H, J=8,9 Hz) , , 4,17 (dd, 2H, Jl= =13, 9 Hz, -J2=7, 1 Hz), 1,42 (t,
3H, J=7,1 Hz)
Výše uvedeným alkylačním způsobem se připraví rovněž 3isopropoxy-4-fenoxyfenylamin.
3-fenyl-lH-indazol-6-ylamin
K roztoku 2-chlor-5-nitrobenzofenonu (1,0 g) v THF (tetrahydrofuran) (15 ml) se přidá bezvodý hydrazin (120 mg). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 2-4 hodiny. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se vedou a solným roztokem a vysuší se Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla se získá produkt, 6-nitro-3-fenyl-lHindazol (5). 6-nitro-3-fenyl-lH-indazol se hydrogenuje pomocí H2/Pd a získá se tak 0,5 g 3-fenyl-lH-indazol-6-ylaminu (71,5 %)- M/z: 210,0. τΗ NMR (CD3OD): 7,86 (d, 2H, J=7, 9 Hz), 7,47 (t, J=8,l Hz), 7,35 (t, 3H, J=8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,7 Hz).
Obecný způsob navázání í-lithio-2-trimethylsilylacetylenu na karbonylovou skupinu
Ochlazený (-78 °C) míchaný roztok (trimethylsilyl)acetylenu (1,2 ekv.) v bezvodém THF se zpracuje s BuLi (1,2 ekv.) v atmosféře dusíku (v případě BOC-chráněných aminoaldehydů obsahujících volnou NH skupinu je množství (trimethylsilyl) acetylenu a BuLi - zdvojnásobené) .· Bezbarvý roztok se míchá 30 až 40 minut a pak následuje přídavek sloučenin s karbonylovou skupinou (1,0 ekv.) v bezvodém THF. Reakční směs se pak ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 2 až 4 Hodiny a pak se zalije vodou. Po odstranění THF se zbytek rozdělí mezi ether a EtOAc a vodu. Oddělená organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá surový, skupinou TMS chráněný propargylalkohol. Potom se směs surového propargylalkoholu (1,0 ekv.) a K2CO3 (2,0 ekv.) v methanolu míchá 0,5 až 1 hodinu při teplotě místnosti. Tuhé podíly se odfiltrují a promyjí se etherem. Filtrát se zahustí a rozpustí se v etheru, promyje se vodou a solným roztokem a vysuší se síranem sodným.
Odstraněním rozpouštědla se ve formě surového produktu získá terminální acetylen, který se přečistí destilací nebo chromatografii (ethyl-acetát/hexany). Celkové výtěžky v tomto způsobu jsou v rozmezí 62-97 %.
Příklady terminálních alkynů připravených,výše uvedeným způsobem zahrnují:
terc-butylester 3-ethynyl-3-hydroxypiperidin-lkarboxylové kyseliny, terc-butylester 4-ethynyl-4-hydroxypiperidin-lkarboxylové kyseliny, ϊΐ • · · · ·· · · • · · · · · ·
terc-butylester 3-ethynyl-3-hydroxypyrrolidin-lkarboxylové kyseliny, terc-butylester endo-ot-3-ethynyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-8-karboxylové kyseliny, terc-butylester exo-p-3-ethynyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-8-karboxylové kyseliny, terc-butylester 2-(l-hydroxy-prop-2-ynyl)pyrroiidin-1-karboxylové kyseliny, l-cyklobutylprop-2-yn-l-ol, pent-l-yn-3-ol,
4-aminopent-l-yn-3-ol,
1-(3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)prop-2yn-l-ol,
4-ethynyltetrahydropyran-4-ol, terc-butylester (4-ethynyltetrahydropyran-4-yl)karbamové kyseliny, terc-butylester 2-(l-hydroxyprop-2-ynyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny, terc-butylester 3-(l-hydroxyprop-2-ynyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny,
4-ethynyl-l-methylpiperidin-4-ol, terc-butylester (2-hydroxybut-3-ynyl)methylkarbamové kyseliny, terc-butylester (2-ethynyl-2-hydroxycýklohexyl)karbamové. kyseliny,
R- a S-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol.
Obecný způsob homologace aldehydů na terminálni alkyny
K ochlazenému'(-78 °C) míchanému roztoku LDA (lithiumdiisopropylamid)(1,3 ekv.) v bezvodém THF se po kapkách v atomosféře dusíku přidá roztok (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanu (1,3 ekv.)( v případě BOC-chráněných aminoaldehydů obsahujících volnou NH skupinu je
množství (trimethylsilyl)diazomethanu a LDA zdvojnásobené). Za jednu hodinu se přidá aldehyd (1,0 ekv.) v bezvodém THF a chladící lázeň se odstraní. Reakční směs se pak míchá 1 až 2 hodiny při teplotě místnosti, zalije se vodou, zahustí se a rozdělí se mezi ether a vodu. Oddělená organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá surový produkt, který se přečistí destilací nebo chromatografii (ethyl-acetát/hexany). Celkové výtěžky se při použití uvedeného způsobu pohybují v rozmezí 37-72 %.
Příklady terminálních alkynů připravených výše uvedeným způsobem zahrnují:
terc-butylester kyseliny, terc-butylester kyseliny, terc-butylester kyseliny,.
terc-butylester kyseliny, terc-butylester kyseliny, terc-butylester terc-butylester kyseliny,
4-ethynylpiperidin-1-karboxylové
3(S)-ethynylpiperidin-l-karboxylové
3(R) -ethynylpiperidin-l-karboxylové
2- ethynylpiperidin-1-karboxylové
3- ethynylpiperidin-l-karboxylové
3-ethynylazetidin-1-karboxylové kyseliny, (4-ethynyltetrahydropyran-4-yl)karbamové terc-butylester [1 pr op-2-ynyl] karboxylové
-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)kyseliny.
Terc-butylester 4-prop-2-ynylpiperazin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku N-terc-butoxykarbonylpiperazinu (5,0 g, 26,8 mmol) v acetonu (40 ml) se přidá uhličitan draselný (3,70 g,
26, 8 mmol). Pak se k získané reakčni směsi přidá po kapkách propargylbromid (2,3.9 ml, 26,8 mmol) v acetonu. Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá voda, vodná vrstva se extrahuje etherem, spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá terc-butylester 4-prop-2-ynylpiperazin-l-karboxylové kyseliny, který se ve formě surového produktu použije v kopulační reakci s použitím Pd s vhodným anilinochinazolinem.
Příklady terminálních alkynů připravených výše uvedeným způsobem zahrnují:
l-prop-2-ynylpyrrolidin, terc-butylester 3-methyl-4-prop-2-ynylpiperazin-l-karboxylové kyseliny terc-butylester 3,5-dimethyl-4-prop-2-ynylpiperazin-l-karboxylové kyseliny,
1-methyl-4-prop—ynylpiperazin,
4-prop-2-ynylmo.rfolin, (3-prop-2-ynyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)methanol, l-prop-2-ynylpiperidin-4-ol, l-prop-2-ynylpiperidin-3-ol,
1- prop-2-ynylpyrrolidin-4-ol, (l-prop-2-ynylpiperidin-4-yl)methanol, (l-prop-2-ynylpiperidin-3-yl)methanol, (l-prop-2-ynylpiperidin-2-yl)methanol, (l-prop-2-ynylpyrrolidin-2-yl)methanol,
2- (l-prop-2-ynylpiperidin-4-yl)ethanol,
2-(4-prop-2-ynylpiperidin-l-yl)ethanol,
4,4-dimethoxy-l-prop-2-ynylpiperidin,
1- prop-2-ynylpiperidin-4-ylamin,
2- (methylprop-2-ynylamino)ethanol,
methylamid 4-prop-2-ynylpiperazin-l-karboxylové kyseliny
1-(4-prop-2-ynylpiperazin-l-yl)ethanon,
4-prop-2-ynylpiperazin-1-karboxamid,
1- methansulfonyl-4-prop-2-ynylpiperazin.
2-chlor-N-prop-2-ynylacetamid
Propargylamin (250 mg, 0,34 ml, 4,6 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a ochladí se na 0 °C. K získanému roztoku se přidá po kapkách chloracetylchlorid (256 mg, 0,18 ml, 2,3 mmol), roztok se míchá 30 minut a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Pak se roztok promyje 2 x H20, vysuší se Na2SC>4 a' rozpouštědlo se odstraní. 2-chlor-N.-prop-2-ynylacetamid (385 mg) se získá ve formě bílých krystalů. ’Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,27 (1H, m) , 4,07 (2H, s), 4,09 (2H, q, J=2,5 Hz), 6,78 (1H, br s) .
Příklady terminálních acetylenů připravených výše uvedeným způsobem zahrnují:
N-prop-2-ynylacetamid,
N-prop-2-ynylpropionamid, prop-2-ynyamid kyseliny cyklopropankarboxylové,
2,2-dimethyl-N-prop-2-ynylpropionamid,
N-prop-2-ynylmethansulfonamid,
N-methyl-N-prop-2-ynylacetamid,
N-(l-methyl-prop-2-ynyl)acetamid,
N-(1,l-dimethylprop-2-ynyl)acetamid,
2- methoxy-N-prop-2-ynylacetamid.
2-(terc-butoxykarbonylamino)-2-methyl-l-propanol
Směs 2-amino-2-methyl-l-propanolu (8,9 g, 0,1 mol), diterc-butyldikarbonátu (22,0 g, 0,1 mol) a Na2CC>3 (21,0 g, 0,2 mol) ve vodě/THF (150/150 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu. Po odstranění THF se zbytek rozdělí mezi ether (200 ml) a vodu (150 ml). Oddělená organická vrstva se promyje solným roztokem (100 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 17,97 g (95 %) 2-(terc-butoxykarbonylamino)-2-methyl-l-propanolu ve formě voskovitého bílého produktu. 1H NMR (CDC13) δ 1,23 (s, 6H) , 1,41 (s, 9H) , 3,56 (s, 2H) .
2-(terc-butoxykarbonylamino)-2-methylpropionaldehyd
K roztoku 2-(terc-butoxykarbonylamino)-2-methyl-l-propanolu (5,7 g, 30,0 mmol) v triethylaminu (42 ml) se přidá při teplotě místnosti směs komplexu oxid sírový-pyridin (14,3 g, 90,0 mmol) v bezvodém DMSO, (dimethylsulfoxid) (50 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu v atmosféře dusíku a pak se zahustí. Zbytek se rozpustí v EtOAc (200 ml), promyje se vodou (100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá ve formě žlutého oleje
2-(terc-butoxykarbonylamino)-2-methyl-l-propionaldehyd. Přečištěním destilací se získá 4,90 g (87 %) voskovitého bílého produktu. 1H NMR (CDC13) δ 1,3.0 (s, 6H) , 1,41 (s, 9H) ,
4,97 (br, 1H), 9,40 (s, 1H).
4,4-dimethyl-5-trimethylsilylethynyl-2-oxazolidinon
Ochlazený (-78 °C) míchaný roztok (trimethylsilyl)acetylenu (4,42 g, 45,0 mmol) v bezvodém THF (20 ml) se zpracuje s BuLi (18 ml, 45,0 mmol) v atmosféře dusíku.
Bezbarvý roztok se míchá 30 minut a pak následuje přídavek 2-(terc-butoxykarbonylamino)-2-methylpropionaldehydu (2,80 g,
mmol) v bezvodém THF (20 ml). Reakční směs se pak ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 2 hodiny a pak se zalije vodou. Po odstranění THF se zbytek rozdělí mezi ether (150 ml) a vodu (100 ml). Oddělená organická vrstva se promyje solným roztokem (100 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá ve formě žlutého oleje surový 4,4-dimethyl-5-trimethylsilylethynyl-2-oxazolidinon (100 %) , který se použije v dalším stupni.
4,4-dimethyl-5-ethynyl-2-oxazolidinon
Směs 4,4-dimethyl-5-trimethylsilylethynyl-2-oxazolidinoriu (15,0 mmol) a K2CO3 (4,1 g, 30,0 mmol) v methanolu (30,0 ml) míchá 30 minut při teplotě místnosti. Tuhé podíly se odfiltrují a promyjí se etherem. Filtrát se zahustí a rozpustí se v etheru (100 ml), promyje se vodou (50 ml) a solným roztokem (50 ml) a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se ve formě žlutého oleje získá 1,10 g (53 %) 4,4-dimethyl-5-ethynyl-2-oxazolidinonu. NMR (CDC13) δ 1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,68 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,00 (br s, 1H). ' Příprava 4-ethynyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-karboxamidu
Ethyiester 4-oxo-3,4-dihydro-2H-2H-pyran-2-karboxylové kyseliny
V bezvodém THF (15 ml) se rozpustí ZnCl2 (0,63 g, 4,6 mmol) a získaný roztok se přidá při teplotě místnosti k roztoku l-methoxy-3-(trimethylsilyloxy)-1,3-butadienu (7,94 g, 46,0 mmol) a ethyl-glyoxalátu (7,05 g, 69,0 mmol) v toluenu (30 ml). Reakční směs se míchá 30 minut, pak se přidá voda (30 ml) a TFA (kyselina trifluoroctové) (2 ml) a směs intenzivně • ·« ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · · míchá 20 minut. Po zahuštění se zbytek rozdělí mezi EtOAc (200 ml) a vodu (100 ml). Oddělená organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 8,0 g (100 %) hnědého oleje, který se použije v následujícím stupni bez čištění. 1H NMR (CDCI3) δ 1,30 (t,
3H) , 2,85 (d, 2H), 4,26 (q, 2H), 5,00 (t, 1H), 5,48 (d, 1H), 7,39 (d, 1H) .
Ethylester 4-oxotetrahydropyran-2-karboxylové kyseliny
Směs ethylesteru 4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyran-2-karboxylové kyseliny (8,0 g, 46,0 mmol) a Pd/C (10%, 0,20 g) v EtOAc (70 ml) se protřepává v Paarově aparatuře s vodíkem tlaku 50 psi (344,74 kPa) přes noc a pak se směs zfiltruje přes vrstvu /
Celitu. Filtrát se zahustí a destilací zbytku se získá 2,62 g (33 %) žlutého oleje. XH NMR (CDC13) δ 1,29 (t, 3H), 2,40 (d,
1H), 2,58-2,75 (m, 3H), 3,79 (tt, 1H), 4,23 (q, 2), 4,28 (m,
1H), 4,40 (m, 1H).
Ethylester 4-hydroxy-4-trimethylsilanylethynyl-tetrahydropyran-2-karboxylové kyseliny
Ochlazený (-78 °C) míchaný roztok (trimethylsilyl) acetylenu (1,80 g, 18,24 mmol) v bezvodém THF (30 ml) se zpracuje s BuLi (7,3 ml v hexanu, 18,24 mmol) v atmosféře dusíku. Bezbarvý roztok se míchá 30 minut a pak následuje přídavek ethylesteru 4-oxotetrahydropyran-2-karboxylové kyseliny (2,62 g, 15,2 mmol) v bezvodém THF (30 ml)..Reakční směs se pak ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 2 hodiny a pak se zalije vodou (30 ml). Po odstranění THF se zbytek extrahuje EtOAc (2 x 60 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 2,50 g (61 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDC13) δ 0,17 (s, \
• · ·· ·· • · <
>· ····
9H) , 1,30 (t, 3H), 1,76-1,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,66 (tt, 1H), 4,11-4,21 (m, 2H), 4,24 (q, 2H).
4-ethynyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-karboxamid
Ethylester 4-hydroxy-4-trimethylsilanylethynyl-tetrahydropyran-2-karboxylové kyseliny (2,50 g, 9,25 mmol) se rozpustí v MeOH (20 ml) v tlakové reakční zkumavce a roztokem se za míchání nechá procházet 10 minut plynný NH3. Pak se zkumavka těsně uzavře a reakce se nechá probíhat 3 dny. Odstraněním rozpouštědla se získá 1,53 g (97 %) žlutého oleje.
NMR (CD3OD) 5 1,48 (t, 1H) , ,70 (td, 1H) , 1,85 (d, 1H) , 2,30 (d, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,98 (d,
1H), 4,06 (dt, 1H).
Příprava 2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-ethynyltetrahydropyran-4-olu
2-hydroxymethyltetrahydropyran-4-ol
K ochlazené (0 °C) míchané suspenzi LiAlH^ (3,42 g, 90,0 mmol) v bezvodém THf (50 ml) se po kapkách přidá roztok ethylesteru' 4-oxotetrahydropyran-2-karboxylové kyseliny · (5,17 g, 30,0 mmol). Po jedné hodině míchání se reakce přeruší pomalým a postupným přídavkem vody (3,4 ml), 15% NaOH (3,4 ml) a vody (10,0 ml) . Anorganická sůl se odfiltruje a několikrát se extrahuje EtOAc protože produkt je naabsorbován na tuhý podíl. Odstraněním rozpouštědla se získá 2,42 g (61 gú,žlutého oleje. Surová směs se použije v dalším stupni bez čištění.
2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-tetrahydropyran-4-ol ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · ···· ··· · · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·»·· ·· ·♦··
K roztoku 2-hydroxymethyltetrahydropyran-4-olu (2,42 g,
18,3 mmol), DMAP (4-dimethylaminopyridin) (90 mg, 0,74 mmol) a Et3N (2,04 g, 20,1 mmol) v bezvodém CH2C12 (50 ml) se při teplotě místnosti přidá terc-butyldimethylsilylchlorid (2,76 g, 18,3 mmol). Po míchání přes noc se reakční roztok zalije solným roztokem (30 ml), vodná vrstva se oddělí a extrahuje se CH2C12 (40 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí se. Přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím 30 % EtOAc v hexanu se získá 2,27 g (50 %) bezbarvého oleje. 1 H NMR (CDC13) δ 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H),
1,21 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,82 (dt, 1H), 2,00 (dt, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,51 (q, 1H), 3,66 (q, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,01 (m,
1H) .
2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-tetrahydropyran-4-on
Roztok 2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-tetrahydropyran-4-olu (2,27 g, 9,21 mmol) v bezvodém DMSO/Et3N (15/13 ml) se zpracuje s komplexem oxid sírový-pyridin (7,33 g, 46,1 mmol) přidávaným po kapkách při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se zahustí a zbytek se rozdělí mezi EtOc (100 ml) a vodu (50 ml). Oddělená organická vrstva se promyje solným roztokem (70 ml), vysuší se síranem sodným a zahustí se. Přečištěním chromatografii.na silikagelu s použitím 10-20 % EtOAc v hexanu se získá .1,48 g (66 %) bezbarvého oleje. 1 H NMR (CDC13) δ 0,05 (s, 6H) , 0,88 (s, 9H) , 2,32 (dt, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,58 (m, 1), 3,62 (m, 2H), 3,70 (d, 2H), 4,31 (m, ,1H) .
2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trimethylsílanylethynyltetrahydropyran-4-ol <« 6· »· »· ·· 9 · · · · · β e β · ·· · · e ··· · · · · · · • · · · · · ··· ·· »» ···« ·· •r ·· « · 6 ·*··
Ochlazený (-78 °C) míchaný roztok (trimethylsilyl)acetylenu (1,01 g, 10,3 mmol) v bezvodém THF (25 ml) se zpracuje s. BuLi (4,12 ml v hexanu, 10,3 mmol) v atmosféře dusíku. Bezbarvý roztok se míchá 30 minut a pak následuje přídavek 2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl' tetrahydropyran-4-onu (1,48 g, 6,06 mmol) v bezvodém THF (25 ml). Reakční směs se pak ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 2 hodiny a pak.se zalije vodou (30 ml). Po odstranění THF se produkt extrahuje do EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 1,75 g (84 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3) δ 0,05 (s, 6H), 0,16 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,43 (m, 1H), 1,78 (td, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,94 (d, 1H), 3,52-3,70 (m, 4), 4,00 (m, 1H) .
2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-ethynyltetrahydropyran-4-ol
Směs 2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trimethylsilanylethynyltetrahydropyran-4-olu (1,75 g, 5,1 mmol) a K2CO3 (1,4 g, 10,2 mmol) se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po zahuštění se zbytek ..rozdělí mezi. EtOAc .. (5.0 ml) a. vodu (30 ml) a oddělená vodná vrstva se extrahuje EtOAc. Spojené organické λ
podíly se vysuší síranem sodným a zahuštěním.se získá 1,33 g
(96 %) světle žlutého oleje. ΧΗ NMR (CDCI3) δ 0,05 (s, 6H) ,
0,88 (s, 9Hj , 1,50 (m, 1H) , . 1,78 (m, 1H), 1 ,78 (m, 1H) , 1/84
(d, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 3,55-3 /70 (m, 4H) , 4,00
(m, 1H) .
6-jpd-4-chinazolin
Roztok kyseliny 2-amino-5-jodbenzoové (26,3 g, 100 mmol) a formamidin-acetát (13,5 g, 130 mmol) v ethanolu (400 ml) se
• · · · zahřívá při teplotě zpětného toku 20 hodin. Po ochlazení na 0 °C se tuhý produkt oddělí filtrací. Po vysušení ve vakuu se ve fromě šedého krystalického produktu získá 6-jod-4-chinazolin (22,0 g, 81 %) . 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,38 (br s, 1H) , 8,35 (d, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H) . LRMS: 272,9 (MH+) .
6-jod-4-chlorchinazolin (12)
K míchanému roztoku DMF (6,3 ml) v DCE (20 ml), ochlazenému na 0 °C, se přidá po kapkách roztok oxalylchloridu (60 ml roztoku 2 mol/1 v DCE). Po ukončení přídavku se odstraní chladící lázeň a přidá se 6-jod-3H-chinazolinon v tuhé formě (10 g, 36,8 mmol). Získaná směs se zahřívá v atmosféře dusíku 3 hodiny. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakce přeruší opatrným přídavkem H20. Pak se přidá CH2C12 a vzniklá dvoufázová směs se převede do dělící nálevky. Vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (2 x 50 ml) a spojené organické podíly se vysuší (Na2SO4) . Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se tak žlutá tuhá hmota která se trituruje s diethyletherem k odstranění zbývajících nečistot. Zbylý žlutý ..tuhý produkt ..se. odfiltruje a podle, výsledků NMR je čistý. XH NMR (CDC13, 400 MHz); δ: 9,05 (s, 1H), 8,65 (d, 1H),
8,21 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H).
6-jod-4-fenoxychinazolin (13) Suspenze NaH (promytého k odstranění minerálního oleje) v DMF (40 ml) se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok fenolu (5,65 g, 60 mmol) v DMF (20 ml). Po skončeném přídavku se v malých dávkách přidá 6-jod-4-chlorchinazolin (14,6 g,
50,3 mmol) v tuhé formě. Pak se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se • · • · pak zalije vodou (200 ml), zředí se EtOAc (300 ml) a převede se do dělící nálevky. Organická vrstva se promyje zředěným vodným NaOH, vodou a solným roztokem, a vysuší se Na2SO4. Odfiltrováním tuhých složek a odstraněním rozpouštědla se získá chinazolin (13) ve formě žlutého tuhého produktu (17,2 g, 98 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) ; δ: 8,74 (d, 1H), 8,14 (s,
1H) , 8,12 (dd, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,49 (dd, 2H) , 7,32 (t, 1H)’,
7,22 (m, 2H).
Způsob A (1-benzensulfonyl-1H-indol-5-yl)-[6-(3-imidazol-1-ylprop-1-ynyl) chinazolin-4-yl]amin (15) (1-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)-(6-jodchinazolin-4-yl-amin (14)
Chinazolin (14) (150 mg, 0,28 mmol), l-N-2propynylimidazol (200 mg, 1,89 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,016 mmol) a PPh3 (9 mg, 0,033 mmol) se smísí v NEt3 (1,25 ml) a DMF (0,5 ml) . Směs se pak zahřívá 16 hodin při. 80 °C v atmosféře N2. Za chlazení se černá suspenze zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v MeOH. Přidá se silikagel (1 g) a methanol se odstraní ve vakuu. Zpracovaný silikagel se vnese na vrchol sloupce silikagelu (40 g) a elucí 200 ml směsi CH2Cl2:MeOH v poměru 50:1 a potom 300 ml směsi 25:1 se získá alkyn (15)
(72 mg, 51 %) ve formě žluté pěny. XH NMR (CDC1B, 4 0C l MHz) ; δ:
8,95 (br, 1H, NH) , 8,63 (s, 1H) , 8,62 1 (s, 1H), 8,24 (s, 1H),
7,96 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,84 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,51 (m,
3H), 7,41 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,55 (d, 1H,
J=3,5 Hz), 5,01 (s, 2H).
Způsob A' •·· · · · · (3-methyl-4-fenoxyfenyl) -[6- (3-piperazin-l-ylprop-l-ynyl) chinazolin-4-yl]amin (6-jodchinazolin-4-yl)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin
4-chlor-6-jodchinazolin (5,0 g, 17,2 mmol) a 3-methyl-4fenoxyanilin (17,2 mmol) se smísí ve směsi dichlormethanu a terc-butanolu v poměru 1:1 (50 ml). Reakční směs se zahřívá 4 hodiny při 90 °C přičemž se vylučuje žlutá sraženina. Pak se reakční směs ochladí a sraženina se oddělí a získá se tak (6-jodchinazolin-4-yl)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin (8,0 g, 94 %) . M/z 454. NMR (CD3OD) ; δ: 9,12 (s, IH) , 8,83 (s, IH) ,
8,39 (d, IH, J=8,8 Hz), 7,63 (d, IH, J=8,8 Hz), 7,55 (d, IH, J=2,l Hz), 7,35 (dd, IH, J1=J2=8,5 Hz), 7,28 (t, 2H, J=8,l Hz), 7,05 (t, J=8,5 Hz), 6,87 (d, IH, J=8,l Hz), 3,81 (s, 3H).
(3-methyl-4-fenoxyfenyl) -[6- (3-piperazin-l-ylprop-l-ynyl) chinazolin-4-yl]amin
Terc-butylester 4-prop-2-ynylpiperazin-1-karboxylové kyseliny (2,37 g, surový) a ( 6-jodchinazolin-4-yl)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin (800 mg, 1,76 mmol), Pd(OAc)2 (23,7 mg, 0,105 mmol) a PPh3 (55,3 mg, 0,21 mmol) se smísí v NEt3 '(8 ml) a DMF (3 ml). Směs se pak zahřívá přes noc při 80 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá dichlormethan a tmavá směs se promyje solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se zpracuje chromatografii na silikagelu (hexan + ethyl-acetát 1:1) a získá se tak produkt (2). Produkt (2) rozpustí v dichlormethanu a roztokem se 5 minut probublává plynný HCI, a oddělením sraženiny se tak získá produkt (400 mg, 46,7 %) (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6- (3-piperazin-l-ylprop-l-ynyl) chinazolin-4-yl]amin. M/z 450; 1H • · · ·
NMR (DMSO), 6 (ppm), 9,52 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,20 (dd, IH, Jl=8,7 Hz, J2=l,3 Hz), 7,99 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,60 (dd,
Jl=8,7 Hz, J2=2,7 Hz), 7,36 (app t, 2H, J=8,5 Hz), 7,11 (t, .
IH, J=7,5 Hz), 6,92 (d, IH, J=8,8 Hz), 6,91 (d, IH, J=7,9 Hz), 3,55 (br, 4H), 3,44 (br, 4H), 3,30 (s, 2H) , 2,19 (s, 3H) .
i
Způsob B (6-cyklobutylchinazolin-4-yl)-(4-fenoxyfenylamin (17)
6-cyklobutyl-4-fenoxychinazolin (16)
K míchanému roztoku naftalenu (3,85 g, 30 mmol) v suchém THF (tetrahydrofuran) (20 ml) se při teplotě místnosti přidá po malých dávkách jemně nařezané kovové lithium (0,21 g, 30 mmol). Směs získá tmavě zelené zbarvení a míchá se další dvě hodiny. Pak se po kapkách pomocí injekční stříkačky přidá roztok ZnCl2 (33 ml roztoku 0,5 mol/1 v THF, 16,5 mmol) přičemž se barva změní na černou. Za 3 hodiny se míchání přeruší a zinek ve formě jemného prášku se nechá usadit. Supernatant (~ 40 ml) se odstraní suchou pipetou a nahradí se čerstvým THF (10 ml). Pak se přidá cyklobutylbromid (2,0 g, 14,8 mmol) a vzniklá tmavá směs se míchá .při teplotě místnosti- 16 hodin.
Pak se míchání znovu přeruší a supernatant se použije jako organozinečnaté činidlo bezprostředně v následující reakci.
K roztoku 6-jod-4-fenoxychinazolinu· (1,75 g, 5,03 mmol), Pd2 (dba) 3[tris(dibenzylidenacetamid)dipalladia(0) ] (90 mg, 0,1 mmol) trifurylfosfinu (185 mg, 0,8 mmol) v THF (10 ml) se přidá cyklobutylzinkium připravené jak výše uvedeným způsobem. Získaná směs se míchá 6 hodin, pak se zředí THF (30 ml) a potom se zalije nasyceným roztokem NH4C1 (40 ml) . Vytvořené dvě vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem a pak se vysuší (Na2SO4) . Odstraněním tuhých • · · ·· ··· · složek a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá hnědý olej. Přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi EtOAc:hexany 1:1 se ve formě žlutého oleje získá
6-cyklobutyl-4-fenoxychinazolin (0,78 g, 56 %). 1H NMR (400 MHz, CDC13) ; δ: 8,71 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,78 (dd, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 3,78 (m,
1H), 2,43 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
(6-cyklobutyxlchinazolin-4-yl)-(4-fenoxyfenyl)amin (17)
Chinazolin (16)(50 mg, 0,18 mmol) se spojí s 4fenoxyanilinem (67 mg, 0,36 mmol) ve fenolu (0,45 g). Směs se zahřívá při 100 °C celkem 17 hodin. Pak^se přebytek fenolu
2K odstraní destilací za sníženíého tlaku, zbytek se trituruje
s CH2CI2 a v žluté tuhé formě se tak získá požadovaný
chinazolin (17)(20 mg, 30 %) . 4H NMR (DMSO d6, 4 00 MHz) ; δ:
9,76 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (s, 1H) , 7,77 (d, 2H), 7,69
(m, 2H), 7,36 (t, 2H) , 7,11 (t, 1H) , 7,03 (d, 2H), 6,98 (d,
2H), 3,69 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,0+ (m, 1H) ,
1,8 6 (m, 1H.) .
Způsob C ...
Ethylester cis-'a trans-3-[4-(1-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-yl]cyklobutankarboxylové kyseliny (19a/19b)
Ethylester cis- a trans-3-(4-fenoxychinazolin-6-yl)cyklobutankarboxylové kyseliny (18a,b)
K roztoku naftalenu (1,92 g, 15 mmol) v suchém THF se v atmosféře N2 přidá po malých dávkách jemně nařezané kovové lithium (104 mg, 15 mmol) za vzniku zelené směsi která se míchá 2 hodiny. Pak se po kapkách z injekční stříkačky přidá • ·.
chlorid zinečnatý (16 ml roztoku 0,5 mol/1) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se míchání přeruší a supernatant se odstraní a nahradí se roztokem ethyl-3jodcyklobutan-l-karboxylátu (790 mg, 3 mmol). Získaná suspenze se míchá 20 hodin, pak se míchání přeruší a zbylý kovový zinek se nechá usadit. Supernatant se pak převede do suché baňky obsahující chinazolin (13) (520 mg, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol) a tri—furylfosfin (56 mg, 0,24 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Pak se směs zahustí a zbytek se vyjme do EtOAc (30 ml), promyje se nasyceným vodným NH4C1, solným roztokem a H2O a vysuší se (Na2SO4) . Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu se získají příslušné cyklobutylestery (18a a 18b) ve formě směsi cis trans isomerů (300 mg, 57 %). LRMS: 349,2 (MH+) · HPLC: 7,31 min (28 %); 7,44 min (72 %).
Ethylester cis- a trans-3-[4-(1-benzensulf onyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-yl]cyklobutankarboxylové kyseliny (.19a/19b)
Estery (18a) a (18b) (300 mg, 0,86 mmol) se spojí s 5amino-l-fenylsulfonylindolem (270 mg, 1,0 mmol) a fenolem (1,0
g). Směs se zahřívá 48 hodin při teplotě 100 °C. Přebytek fenolu se pak odstraní destilací, zbytek se rozpustí v CH2C12, převede se do dělící nálevky a promyje se H2O a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a odpařením rozpouštědla se získá tmavý zbytek, ze kterého se přečištěním preparátivní TLC s použitím EtOAc získají estery (19a) a (19b) ve (0,20 g, 44 %) ve voskovité tuhé formě. LRMS: 527,2 (MH+) . HPLC: 7,54 min (16 %); 7,64 min (84 %).
Způsob D • ·
Cis- a trans-{3-[4-(1-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]cyklobutyl}methanolu (20a/b)
K ochlazenému (-78 °C) míchanému roztoku ethylesterů (í9a/19b) (70 mg, 0,13 mmol) v bezvodém toluenu (5 ml) se přidá injekční stříkačkou 0,78 ml DIBAL-H (diisobutylaluminiumhydrid)(1 mol/1 v toluenu). Reakční směs se pak ohřeje na 0 °C a míchá se 3 hodiny, načež se reakce přeruší zředěním s vodným NH4C1. Směs se pak převede do dělící nálevky a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) , tuhé podíly se odstraní a zahuštěním filtrátu se získá olej, jehož přečištěním preparativní TLC (eluce pomocí ethyl-acetátu) se získá 7 mg (11 %) alkoholů (20a/20b) ve formě žlutého tuhého produktu. MS m/z (MH+) 485,2; HPLC 5,97 min.
Způsob E
Cis- a trans-{3-[4-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl]cyklobutyl}pyrrolidin-l-yl.-methanonu (2la/b)
Ethylestery (19a/19b) (60 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) a zahřívají se 1.hodinu při teplotě zpětného toku aby došlo ke konverzi ethylesterů na methyíester. Po odstranění methanolu se zbytek rozpustí v pyrrolidinu (5 ml) a zahřívá se 20 hodin při teplotě zpětného toku. Odstraněním pyrrolidinu se olejovitý směšný hnědý produkt který se přečistí preparativní TLC (eluce ethylacetátem) a získá se tak 22 mg (36 %) amidů (21a/21b) ve formě voskovité tuhé hmoty. MS m/z (MH+) 552,2; HPLC 6,447 min.
Způsob F
4-[4-(l-benzyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-l-methylpiperidin-4-ol (23) • · l-methyl-4-(4-fenoxychinazolin-6-ylethynyl)piperidin-4-ol (22) ·
Do 100 ml baňky s kulovým dnem se v atmosféře dusíku vnese chinazolin (13) (1,32 g, 3,80 mmol), 4-ethynyl-l-methyl-piperidin-4-ol (1,06 g, 7,6 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0,23 mmol), PPh3 (120 mg, 0,46 mmol) a triethylamin (18 ml). Baňka se opatří zpětným chladičem a se směs se zahřívá 16 hodin při teplotě 100 °C. Tmavý roztok se pak ochladí a triethylamin se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se zředí EtOAc (75 ml) a H2O (25 ml) a převede se do dělící nádobky. Organická vrstva se postupně promyje H2O (2 x 25.ml) a spojené vodné, promývací roztoky se reextrahují EtOAc (25 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaná černá pěna se přečistí na silikagelu s použitím 250 ml směsi CH2Cl2:MeOH v poměru 30:1 a a potom CH2C12: MeOH: NEt3 v poměru 30:1:1 a získá se tak ve formě žluté pěny požadovaný produkt (930 mg, 68 %). ’ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8,71 (s, IH) , 8,36 (d, IH, J=l,9 Hz), 7,89 (d, IH, J=8,7 Hz), 7,80 (dd, IH, J=8,7 Hz, 1,9 Hz), 7,45 (t, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (m, IH), 7,21 (m, 2H), 2,72 (br, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
4-[4-(l-benzyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-l-methylpipéridin-4-oT (23)
V 1 ml Wheatonově lahvičce se spojí chinazolin (22) (80 mg, 0,22 mmol) s 5-amino-l-benzylindolem (54 mg, 0,24 mmol), pyridinium-hydrochloridem (5 mg, 0,04 mmol) a fenolem (104 mg, 1,11 mmol). Lahvička se uzavře a zahřívá se 16 hodin při 100 °C. Po ochlazení se obsah lahvičky solvatuje minimálním množstvím EtOAc a vnese se na vrchol sloupce silikagelu (5 g).
• ·
Eluce se provede směsí hexany:EtOAc/NEt3 v poměru 1:1:0,1 k odstranění nečistot o vysokých hodnotách Rf. Požadovaný produkt (23) (Rf 0,05, CH2Cl2:MeOH 10:1) se eluuje směsi CH2Cl2:MeOH v poměru 10:1 a získá se ve formě žlutého tuhého produktu (65 mg, 60 %). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ: 9,88 (s, 1H, NH), 8,67 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (d, 1,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,50 (d, 1H, J=3,l
Hz), 7,42 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,35 (dd, 1H, J=8,9 Hz, 1,9 Hz),
7,31-7,18 (m, 6H), 6,48 (dd, 1H, J=3,l Hz, 0,8 Hz), 5,41 (s,
2H) , 2,97 (br, 2H) , 2,67 (br, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 1,92 (br,
2H) , 1,82 (br, 2H) . LRMS: 488,2 (MH+) , 126,1.
Způsob G:
3—[4—(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-yl]allylester kyseliny octové (27)
Methylester 3-(4-fenoxychinazolin-6-yl)akrylové kyseliny (24;
Do tlakové baňky se vnese chinazolin (13) (3,5 g, 10,0 mmol), methylakrylát (6,0 g, 70,0 mmol), Pd(OAc)2 (140 mg, 0,62 mmol), PPh3 (320 mg, 1,22 mmol), DMF (4 ml) a NEt3 (15 ml). Baňka se propláchne dusíkem, uzavře se a zahřívá se 3 hodiny při teplotě 110 °C za míchání. Pak se směs ochladí a zředí se EtOAc a převede se do dělící nálevky, promyje se H2O a solným roztokem a vysuší se (MgSOD · Zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu za sníženého tlaku na žlutý tuhý zbytek, který se rekrystalizuje (EtOAc) za výtěžku esteru (24) ve formě bledého
žlutého tuhého produktu ( 2,2 g, 72 %) . XH NMR (CDCla, 400 MHz) :
δ 8,76 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H), 8, 06 (d, 1H) , 7,87
(dd, J=16 Hz, 1 Hz), 7,48 (t, 2H, 7,35 (t, 1H) , 7,25 (m, 2H) ,
6,60 (d, J=16 Hz, 1 Hz), 3,83 (s, 3H).
• ·
3-(4-fenoxychinazolin-6-yl)prop-2-en-l-ol (25)
K roztoku esteru (24) (1,35 g, 4,41 mmol) v toluenu (60 ml) se v atmosféře N2 při -78 °C přidá po kapkách DIBAL-H (8,8 ml roztoku 1 mol/1 v toluenu, 8,8 mmol). Reakční směs se pak ohřeje na 0 °C, míchá se 30 minut a pak se zalije 30 ml nasycené Rochellovy sole a směs se míchá přes noc. Dvouvrstvá směs se převede do dělící nálevky a organická vrstva se promyje H20 a solným roztokem a vysuší se (MgSO4) . Pak se směs zfiltruje a zahuštěním za sníženého tlaku se získá žlutý olej, který se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:EtOAc v poměru 1:1 a pak EtOAc. Derivát allylalkoholu (25) (900 mg, 73 %) se pak izoluje jako bledý,, žlutý olej. 4H NMR (CDC13, 400 MHz): δ: 8,72 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (m, 2H) , 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,34 (m, 1H) ,
7,24 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,41 (dd, 1H).
3-(4-fenoxychinazolin-6-yl)allylester kyseliny octové
(26)
K alkoholu (25) (900 mg, 3,23 mmol) a pyridinu (0,8 ml, mmol) v suchém ΟΗ2Ο12 (15 ml) se přui 0 °C přidá acetylchlorid (Ó,3 ml, 4,2 mmol). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny a pak se zředí CH2C12 (10 ml) a 5% HCI (10 ml). Pak se směs -převede do dělící nálevky a organická vrstva se promyje H2O a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) , tuhé složky se odfiltrují a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá požadovaný acetát (26) ve formě žlutého voskovitého produktu ( + ,04 g, 100 %). XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ: 8,72 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,84- (d, 1H, J=16,0 Hz), 6,46 (m, 1H) , 4,79 (dd, 2H, J=6,2 Hz, 1,2 Hz), 2,11 (s, 3H).
··· 9 ♦ ♦
9« 9999
9999
3-[4-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-yl]allylester kyseliny octové (27)
Směs esteru (26) (630 mg, 1,97 mmol) a 5-amino-lfenylsul.fonylindoiu ve fenolu (3,0 g) se zahřívá 20 hodin při 100 °C. Pak se přebytek fenolu odstraní destilací a získaný hnědý olej se přečistí chromatografii na silikagelu s použitím směsi ethyl-acetát/hexany v poměru 1:1 a potom ethyl-acetátu. Chinazolin (27) (430 mg, 43 %) se získá ve formě špinavě , bílého voskovitého produktu, ’ή NMr (CDC13, 400 MHz): δ: 8,61 f (s, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,82 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,43 (m, > 3H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,45 (dt, 1H), 4,74 (dd, 2H), ( 2,09 (s, 3H).
£t iř l· Způsob G'
Methylester 3—[4—(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)chinazolin-6-yl]akrylové kyseliny (28) a 3-[4-(4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-en-l-ol (29)
Stejný způsob jaký je popsaný pro transformaci meziproduktu (26) na (27) se použije pro konverzi 4fenoxychinazolinových meziproduktů (24) a (25) na jejich odpovídající 4-arylaminochinazolinové deriváty (28) a (29).
Způsob H {6—[3— (6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl) propenyljchinazolin-4-yl}-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)amin (30)
Směs palladium-acetátu (6 mg, 0,027 mmol) a P (C6H4-/n-SO3Na) 3. (30 mg, 0,053 mmol) ve vodě (0,3 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, a pak se přidá derivát allylacetátu (16) (150 mg, 0,30 mmol) a (la,5a,6a)-6-terc-butylt
·· ·· • · · e © • · ·· ···· karbonylamino-3-azabicyklo[3.1. O]hexan (připraví se podle práce Brighty a sp., Synlett 1996, str.1097-1099)(71 mg, 0,36 mmol) v CH3CN (3 ml). Získaná reakční směs se míchá 1,5 hodiny při 50 °C, vyjme se do ethylacetátu (10 ml) a promyje se vodným NH4C1 a vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší Na2SO4 a zahuštěním se získá hnědý olej. Přečištěním preparativní TLC (eluce pomocí ethyl-acetátu) se získá 31 mg zžlutého tuhého produktu. Získaný BOC-chráněný produkt se rozpustí v methanolu (5 ml) a chránící skupina se sejme zaváděním plynného HCI do roztoku za míchání. Po zahuštění a vysušení za vysokého vakuu se ve formě HCI soli získá amin (30) (18 mg, 11 %); MS m/z (MH+) 537,2; HPLC 4,423 min.
Způsob I
4-[4-4-f enoxyf enyl amino) china zolin-6-ylet hynyl]tet rahydropyran-4-ol-hydrochlorid (32)
4-(4-chlorchinazolin-6-ylethynyl)tetrahydropyran-4-ol (31)
Směs 4-ethynyl-4-hydroxytetrahydropyranu (70 mg, 0,55 mmol), 4-chlor-6-jodchinazolinu (145 mg, 0,50 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu (24 mg, 7 % mol.), jodidu měďného (6,6 mg, 7 % mol.) a diisopropylaminu (56 mg, 0,55 mmol) v bezvodém THF (5 ml) se propláchne N2 a míchá se 2 hodiny v atmosféře N2. Po naředění ethyl-acetátem (30 ml) se směs promyje vodným NH4C1, H2O a solným roztokem, vysuší se Na2SO4 .a zahuštěním se ve formě žluté tuhé hmoty získá produkt. Krystalizací z ethyl-acetátu/hexanu se ve formě tříslově hnědé tuhé hmoty získá 0,13 g (90 %) produktu. τΗ NMR (CD3OD) δ 1,88 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 8,04 (s,
1H), 8,05 (s, 1H) , 8,36 (s.', 1H) ,. 9,00 (s,lH).
ta ·· ·· ·· ·· e* .··. ♦ · · · · · · · ····· · · · · . ·»···· · · · * · • · ♦··.··· ··· ·· ·· ···· ·· ····
4-[4-(4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]tetrahyďropyran-4-ol-hydrochlorid (32)
Směs 4-(4-chlorchinazolin-6-ylethynyl)tetrahydropyran-4-olu (43 mg, 0,15 mmol) a 4-fenoxyanilínu (28 mg, 0,15 mmol) v 2 ml směsi t-BuOH/1,2-dichlorethan (1:1) se zahřívá v reakční nádobce za míchání 1 hodinu při 90 °C. Pak se reakční směs ochladí, zředí se CH2CI2 filtrací se ve formě žluté tuhé hmoty oddělí 52 mg (73%) produktu (32). 4H NMR (CD3OD) δ 1,86 (m, 2H), 2,02 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,92 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,15 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 8,75 (s, 2H); HPLC: 6,36 min.
Způsob J (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin
Terc-butylester 4-(-chlorchinazolin-6-ylethynyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Směs terc-butylesteru 4-ethynylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,12 g, 5,35 mmol), 4-chlor-6-jodchinazolinu (1,35 g, 4,65 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (II) (0,16 g, 0,23 mmol), jodidu měďného (0,044 g, 0,23 mmol) a diisopropylaminu (0,47 g, 4,65 mmol) v bezvodém THF (20 ml) se míchá 2 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po zahuštění se zbytek rozpustí v CH2CI2 (100 ml), promyje se vodným NH4CI a solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se ve formě hnědého oleje získá surový produkt. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím 20% EtOAc v hexanu se získá 1,63 g (94 %) lepkavého žlutého oleje. 4Η NMR (CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 1, 67-1,75 (m, 2H) , 1, 87-1,92 (m, 2H) , ·· ·· ·· .··.
e 9 9 9 9 « « e ο
2,84 (m, 1H)·, 3,20-3,26 (m, 2H) , 3,78 (br d, 2H) , 7,88 (dd,
1H), 7,97 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,00 (s, 1H) .
(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin
Roztok terc-butylesteru 4-(-chlorchinazolin-6-yiethynyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (131· mg, 0,304 mmol) a 3-methoxy-4-fenoxyanilin-hydrochloridu (77 mg, 0,306 mmol) v 1BuOH/C1CH2CH2C1 (1,0/1,0 ml) se zahřívá v těsně uzavřené reakční nádobce při 90 °C 30 minut. Po ochlazení se žlutá směs zředí MeOH a nechá se jí procházet plynný HCI po 10 minut. Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se přidá EtOAc k vysrážení dalšího tuhého podílu, který odfiltruje s pomocí sání, promyje se EtOAc a vysušením se získá 105 mg (66 %) žlutého tuhého produktu. XH NMR (CD3OD) δ 1,93-2,02 (m, 2H) , 2,18-2,24 (m,
2H), 3,12-3,21 (m, 2H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,87 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,27 (t, 2H) , 7,33 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) ; MS m/z (MH+) 451,3.
Způsob K (3-methyl-4-fenoxyfenyl) -[6- (l-propylpiperidin-3-ylethynyl) chinazolin-4-yl]amin (3-methyl-4-fenoxyfenyl) -[6- (l-propylpiperidin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]amin (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-píperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin (114 mg, 0,2 mmol) a propionaldehyd (116 mg, 2,0 mmol) se rozpustí v MeOH/H2O (5/0,5 ml) a pH se upraví pomocí AcOH na 5. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se během 1 hodiny přidá NaB^CN (13 mg, 0,2
mmol). Reakčni směs se míchá další hodinu, pak se zahustí a zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (30 ml) a nasycený Na2CO3 (20 ml) .
Oddělená organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se. Přečištěním preparativní TLC s použitím 10% MeOH v EtOAc se získá produkt ve formě volné baze, který se převede na HCI sůl která se získá ve výtěžku 42 mg (38 %) ve formě žluté tuhé hmoty. 1HNMR (CD3OD) δ 1,03 (t, 3H), 1,78-1,87 (m, 4H), 2,012,08 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,96 (t, IH), 3,07-3,19 (m, 3H),
3,31 (br, IH), 3,59 (d, IH), 3,80 (d, IH), 6,94 (m, 3H), 7,09 (t, IH), 7,34 (t, 2H), 7,53 (d, IH), 7,63 (s, IH), 7,80 (d,
IH), 8,05 (dd, IH) , 8,73 (s, IH), 8,75 (s, IH); MS m/z (MH+) 477,1.
Způsob K' {6—[1— (2-aminoethyl) piperidin-3-ylethynyl]chinazolin-4-yl}- (3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin {6-[l-2-aminoethyl) piperidin-3-ylethynyl]chinazolin-4-yl}-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin (3-methyl-4-fen.oxyfenyl) - (6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin (114 mg, 0,2 mmol) a terc-butyl-N- (2-oxoethyl)-karbamát (320 mg, 2,0 mmol) se rozpustí, v Me0H/H2O (5/0,5 ml) a hodnota pH se upraví na 5 pomocí AcOH. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a. pak se přidá během 1 hodiny NaBH3CN (13 mg, 0,2 mmol). Reakčni směs se míchá další jednu hodinu, pak se zahustí a zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (30 ml) a nasycený Na2CO3 (20 ml) . Oddělená organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím 5% MeOH v EtOAc se získá volná baze která se rozpustí v MeOH. Do roztoku se pak zavádí plynný HCI a produkt s odstraněnou chránící skupinou se sráží jako HCI sůl. Směs se pak zředí EtOAc a tuhý • ·
^. ,==.==..--: iť:. 4ίφ(Κ_·=<».-
produkt se oddělí filtrací za pomoci sání a sušením se získá 83 mg (71 %) žlutého tuhého produktu. 1H NMR (CD3OD) δ 1,71-
1, 82 (br, 2H) , 2,0-2,12 (br, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,00 (t, IH)
3, 03- 3, 19 (br, 2H), 3,40 (br, IH) , 3,50 (s, 2H) , 3,62 (br d,
1H) , 3,70 (m, IH), 3,89 (br d, IH 3, 6,93 (m, 3H), 7,08 (t,
IH) , 7,33 (t, 2H), 7,52 (d, IH), 7,64 (s, IH), 7,79 (d, IH),
8,05 (d, IH) , 8,75 (s, IH), 8,77 (s, IH) ; MS m/z (MH+) 476,1
Způsob L
3-{2-[4- (3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]ethyl}piperidin-3-ol
3-{2-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]ethyl}piperidin-3-ol
Směs 3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol-dihydrochloridu (100 mg, 0,19 mmol) a Pd/C (10%, 6 mg) se protřepává v Paarově aparatuře s vodíkem o tlaku 50 psi (344,74 kPa) přes noc a pak se zflitruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zahustí na malý objem a zamíchání se po kapkách přidá EtOAc. Tuhý podíl se se oddělí filtrací za pomoci odsávání, promyje se EtOAc a vysušením se získá 89 mg (89 %) žlutého tuhého produktu. XH NMR (CD3OD) δ 1,69 (dt, IH) , 1,81 (br d, IH), 1,95 (t, 3H), 2,15 (m, IH), 2,28 (t, 3H),
2,93 (t, IH), 3,02 (m, 3H), 3,18 (d, IH), 3,31.(br, IH), 6,94 (m, 3H), 7,08 (t, IH), 7,34 (t, 2H), 7,55 (d, IH), 7,66 (d,
IH), 7,78 (d, IH), 8,02 (d, IH), 8,58 (s, IH), 8,73 (s, IH) ;
MS m/z (MH+) 455,2.
Způsob M
N-{3-[4- (3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}-2-morfolín-4-ylacetamid
2-chlor-N-[3- (4-chlorchinazolin-6-yl) prop-2-ynyl]acetamid
2-chlor-N-prop-2-ynylacetamid (385 mg, 2,93 mmol) a
4-chlor-6-jodchinazoiin (850 mg, 1 ekv.) se rozpustí v suchém THF a diisopropylaminu (269 mg, 0,41 ml, 1 ekv.). K této směsi se přidá 0,04 ekvivalentů jodidu měďného (22 mg) a Pd(PPh3)2Cl2 (82 mg). Reakční směs se pak míchá přes noc (~20 hodin) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v CH2C12. Získaný roztok se pak převede do dělící nálevky a 1 x se promyje nasyceným NH4C1, solným roztokem, vysuší se Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hex./EtOAc v poměru 1:1 a jímají se frakce s Rf = 0,25. Ve formě špinavě bílé tuhé hmoty se tak získá 2-chlor-N-[3-(4-chlorchinazolin-6-yl)prop-2-ynyljacetamid 454 mg, 53 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 4,12 (2H, s), 4,40 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,91-7,93 /1H, dd, J=2, 6,8 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,34 (1H, d, J=l,6 Hz), 9,03 (1H,
s) ; Irms (M+) : 294,0, 296, 0, 298,1.
2-chlor-N-{3-[4- (3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}acetamid
Roztok 2-chlor-N-[3-(4-chlorchinazolin-6-yl)prop-2-ynyljacetamidu (50 mg, 0,17 mmol) a 3-methyl-4-fenoxyanilinu (36 mg, 0,9 ekv.) v 1,2-dichlorethanu (1 ml) a terc-butanolu (1 ml) se zahřívá 30 minut při 87 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethyl-acetátem aby se usnadnilo další srážení. Pak se roztok zfiltruje a ve formě žlutého prášku se tak získá kopulovaný produkt (73 mg, 90 %). 2,28 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,30 (2H, s), 6,93 (3H, d) , 7,09 (1H,
t) , 7,34 (2H, t), 7,50-7,53 (1H, dd, J=2,6, 6 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J=8 Hz), 8,06-8,08 (1H, dd, J=l,4, 7,2 Hz), 8,68 (1H, d,. J=l,2 Hz), 8,75 (1H, s). Irms (M+) : 457,0, 459, 1; (M-) : 455, 7, 419, 6.
N-{3-[4- (3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yljprop-2-ynyl}-2-morfolin-4-ylacetamid
K roztoku 2-chlor-N-{3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}acetamidu (63 mg, 0,12 mmol) v toluenu (10 ml)se přidají 3 ekvivalenty morfolinu (31 mg) a· směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, morfolinové sole se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v CH2C12 s malým podílem methanolu a roztokem se probublává 2-3 minuty plynný HCl. Pak se roztok zahustí na 2-3 ml, zředí se ethyl-acetátem a filtrací se získá ve formě žluté/hnědé tuhé hmoty (65 mg, 94 %) N-{3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl·}-2-morfolin-4-ylacetamid- XH NMR (400 MHz, CDsOf δ 2,27 (3H, s) , 3,21 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,87 (2H, m), 4,04 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,36 (2H, s), 6,93 (3H, d, J=8,4), 7,09 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,34 (2H, t, J=8 Hz), 7,54 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,76 (1H, s),.8,80 (1H, s) ; Irms (M+) : 508,0; M) : 506, 0.
Způsob N (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-4-ylethynylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl) amin
4,6-dichlorpyrido[3, 4-d]pyrimidin
K 6-chlor-3H-pyrido[3, 4-d]pyrimidin-4-onu se přidá DMF (0,1 ml) a potom po kapkách thionylchlorid (10 ml). Baňka se opatří chladičem a sušící trubičkou a obsah se zahřívá -20 minut po kterých se tuhé složky rozpustí. V zahřívání se pokračuje další jednu hodinu a pak se reakční směs ochladí.
Pak se přidá k omytí bočních stěn baňky toluen a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Azeotropní odpaření s toluenem se dvakrát opakuje a a surový produkt se použije v dalším stupni.
(6-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin
4,6-dicňlorpyrido[3, 4-d]pyrimidin získaný v předcházející reakci se vyjme do dioxanu (50 ml), přidá se 3-methyl-4fenoxy-anilin-hydrochlorid (2,8 g, 12 mmol) a obsah se zahřívá při teplotě vnější lázně ~80 °C 3 hodiny přičemž vzniká žlutá sraženina. Pak se přidá další dioxan a obsah se zahřívá 12 hodin při -75 °C. Pak se 'roztok zfiltruje a žlutý tuhý produkt se podrobí vakuu a získá se tak požadovaný 6-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin-hydrochlorid (3,6 g, -100 %). NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 9,05 (s, ÍH), 8,87 (s, ÍH), 8,64 (s, ÍH), 7,69 (d, J=2,5 Hz, ÍH), 7,58 (dd,
J=8,7, 2,5 Hz, ÍH), 7,35 (dd, J=8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,10 (t, J=7,2 Hz, ÍH), 6,94 (d, J=8,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H); MS m/z (MH+) :363,2.
(3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-4-ylethynylpyrido[3, 4-d]pyrimidin-4-yl) amin l
Do plamenem vysušené baňky hruškovitého tvaru se vnese
6-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin-hydrochlorid (200 mg, 0,5 mmol), terc-butylester • 9 ·· • » · ·
4-ethynylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (314 mg, 1,5 mmol), Pd(PhCN)2Cl2 (19 mg, 0,05 mmol), 1,4-bis(difenylfosfino)butan (32 mg, 0,075 mmol) a Cul (4,8 mg, 0,025 mmol). Pak se přidá dioxan (5 ml) a k míchané suspenzi se v atmosféře Ar přidá diisopropylamin (0,32 ml, 2,28 mmol) až se velký podíl tuhých složek rozpustí. Pak se baňka (opatřená chladičem) umístí do předem vyhřáté olejové lázně a zahřívá se při teplotě lázně 104 °C 14 hodin, kde po uvedené době není již možné pomocí LC/Ms zjistit výchozí složku. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého, zahustí se a chromatografii s použitím gradientově eluce pomocí 20-80 % EtOAc v hexanech se získá v tuhé formě požadovaný produkt kopulace (165 mg, 62 %). Tuhý produkt se vyjme do CH2C12 (a malého množství MeOH pro zvýšení rozpustnosti), probublává se HCI (g), a potom se přidá ether, přičemž se vysráží tuhý podíl který se odfiltruje a ponecháním ve vakuu se tak získá požadovaný (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-4-ylethynylpyrido-[3, 4-d]pyrimidin-4-yl)amin jako dihydrochloridová sůl. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,70 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,3, 7,5 Hz,
2H), 7,10 (app t, J=7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,7 Hz, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (m, 2H) , 2,0 (m,
2H) ; MS m/z (MH+) : 436, 3.
Způsob O
4-amino-4-methy1—1-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]pent-l-yn-3-ol
5-(4-chlorchinazolin-6-ylethynyl)-4,4-dimethyloxazolidin-2-on
Směs 4,4-dimethyl-5-ethynyl-2-oxazolidinonu (1,10 g, 7,90 mmol), 4-chlor-6-jodchinazolinu (1,63 g, 5,60 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (II) (200 mg, 0,28 mmol), jodidu měďného (53 mg, 0,28 mmol) a diisopropylmainu (0,57 g, 5,60 mmol) v bezvodém THF (30 ml), se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Po zahuštění se zbytek rozpustí v CH2C12 (80 ml), promyje se vodným NH4CI a solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se ve formě hnědého oleje získá surový produkt. Přečištěním chromatogragií na sloupci silikagelu s použitím směsi 50-70 % EtOAc v hexanu se získá 1,22 g (72 %) žlutého tuhého produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,49 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 5,57 (br s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,0 Hz), 9, 05 (s, 1H) .
4-amino-4-methyl-l-[4- (3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]pent-l-yn-3-ol
Roztok 5-(4-chlorchinazolin-6-ylethynyl)-4,4-dimethyloxazolidin-2-onu (151mg, 0,5 mmol) a 3-methyl-4-fenoxyanilinhydrochloridu (130 mg, 0,55 mmol) v 1BuOH/clCH2CH2Cl (1:1, 2,0 ml) se zahřívá v těsně uzavřené reakční nádobce 30 minut při 90 °C. Po ochlazení se žlutá směs zředí EtOAc aby se vysráželo více tuhého podílu který se oddělí filtrací, promyje se EtOAc a vysušením se získá 215 mg (86 %) žlutého tuhého podílu.
Tento produkt (215 mg, 0,43 mmol) se ihned spojí s KOH (0,51 g, 9,0 mmol) v MeOH/H2O (9/3 ml) a zahřívá se při teplotě zpětného toku 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs zneutralizuje 0,60 g (10,0 mmol) AcOH a zahustí še. Zbytek se suspenduje v CH2C12 a přečistí se na sloupci silikagelu s použitím 20 % MeOH v CH2C12. Přečištěná baze se převede na HCI sůl a získá se tak 46 mg (22 %) žlutého tuhého produktu. 1H NMR (CD3OD) δ 1,49 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 4,64 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,55 (dd, ·· l>9 9~~9 * ♦' · 9 9 · · «
9 9 β β β 9 9 4 β 999 9 · 9 999« <
9 9 9 9 9 9 9 »β · «· 69 9 999 9 9 9994
1Η), 7,65 (d, 1Η), 7,83 (d, 1Η), 8,13 (dd, 1Η), 8,77 (s, 1Η), 8,87 (s, 1Η) ; MS m/z (ΜΗ+) 439,2.
Následující příklady jsou příklady přípravy sloučenin ;ím výše popsaných způsobů. V níže uvedené tabulce výraz min znamená minuty. Čísla příkladů v následující tabulce neodpovídají číslům sloučenin v předcházející experimentální sekci.
Tabulka
přík- lad způsob přípra- vy název IUPAC LRMS (MH+) HPLC retenční čas (min)
1 I 2-methyl-4-[4-(4-fenoxyfenyl- amino) chinazolin-6-yl]but-3-yn- 2-ol 396,1 i 6, 88
2 G' 3-[4-(4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-yl]- (E) -prop-2-en— l-ol 370,1 6,06
3 B (6-cyklobutylchinazolin-4-yl)- - -(4-fenoxyfenyl)amin 368,2 8,35
4 B (6-cyklopropylchinazolin-4-yl)- -(4-fenoxyfenyl)amin 354,2 7,62
5 I l-methoxy-2-methyl-4-[4- (4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]but-3-yn-2-ol 426,1 6,66
6 . I 4—[4—(4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-yl]-2-pyridin-4- -yl-but-3-yn-2-ol 459, 0 6,56
• · · • ··
7 I l-[4-(4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- cyklohexanol 436,1 7,80
8 G N-methyl-3-[4-(4-fenoxy- fenylamino)-chinazolin-6- -yl]akrylamid 397,2 Λ 5,81
9 G' 3-[4-(4-benzylfenylamino)- chinazolin-6-yl]- (E) -prop-2-en- -l-ol 368,2 6, 20
10 G' N,N-diethyl-3-[6- (3-hydroxy- -(E)-propenyl)chinazolin-4- -ylamino]benzamid 377,2 4,28
11 I 4-[4-(4-benzyloxyfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]-l- -methylpiperidin-4-ol 465,1 4,88
12 I 4—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]-l-methylpiperidin- -4-ol 538,2 445,0 4,86
13 I 4—[4 —(4-benzylfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]-l- -methylpiperidin-4-ol..... 449.2 356.2 5,11
14 I l-methyl-4-[4-(4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-4-ol 451.2 143.2 4,89
• ·0 9 9 β β
15 Β 3-(6-cyklobutylchinazolin-4- -ylamino)-Ν,N-diethyl- k/θπ. z amid 375,3 6,24 |
16 Β (4-benzylfenyl)-(6-cyklobutyl- chinazolin-4-yl)amin 366, 3 8,49
17 Β (6-cyklobutylchinazolin-4-yl)- -(lH-indol-5-yl)amin 315,3 5, 63
18 Β (4-benzyloxyfenyl)-(6-cyklo- butylchinazolin-4-yl)amin 382,2 7,98
19 G' 3—[4 —(lH-indol-5-ylamino)- chinazolin-6-yl]- (E)-prop-2-en- -l-ol 317,3 3, 66
20 G' 3-[4-(4-benzyloxyfenylamino)- chinazolin-6-yl]- (E) -prop-2-en- -l-ol 384,3 5,85
21 I 4-[4-(4-fenoxyfenylamino)- china zolin-6-y let hynyl]tetra- hydropyran-4-ol 438,1 6,34
22 I 4-[4-(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -yl]-2-methylbut-3-yn-2-ol 483,2 6, 55
23 I 4—[4 —(lH-indol-5-ylamino)- chinazolin-6-yl]-2-methylbut-3- -yn-2-ol 343,2 4,61
·· · ·» • · · · « ·· · • · · · · · «4» » · · · · • · · · - ♦ · ·· ···· ·· ··<·
24 I 4-[4-(4-benzylfenylamino)- china zolin-6-y l]-2-methyl-but- -3-yn-2-ol 394,2 7,06
25 C ethylester 3-[4-(4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-yl]- cyklobutankarboxylové kyseliny 440,2 7,93/ 7,83
26 Β (1-benzensulfonyl-lH-indol-5- yl)-(6-cyklobutylchinazolin-4- yl)amin 455,2 7,80
27 I 4-[4-(4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-yl)-2-pyridin-3- yl-but-3-yn-2-ol 459,2 6, 64
28 I 4—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- yl]-2-pyridin-3-ylbut-3-yn-2-ol 546,2 6, 27
29 G' 3—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)-chinazolin-6- -yl]-(E)-prop-2-en-l-ol 457,2 5, 80
30 G' 3—[4—(l-benzyl-lH-indol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl]- (E) - -prop-2-en-l-ol 407,3 5,72
31 G' 3—[4—(l-benzyl-lH-indazol-5- -ylamino) chinazolin-6-yl]- (E.) - . prop-2-en-l-ol 408,2 5,15
32 I 4-[4-(l-benzyl-lH-indol-5-yl- -amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -l-methylpiperidin-4-ol 488,2 4,84
γ
• · · «'· 9 · «· • ·' «· • · ·.· • <9 • ·' •
• · · · • · • • · • •
• · • • • • • •
··· ·· • · • · · · • · • · · ·
33 I 4-[4-(4-benzylfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- tetrahydropyran-4-ol 525, 1 6,11
34 I 4-[4-(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]tetrahydropyran-4-ol 436,2 6, 56
35 A (1-benzensulfonyl·-IH-indol-5- yl) -[6-(3-imidazol-l-ylprop-l- -ynyl)chinazolin-4-yl) amin 505,2 5,80
36 I 5-methoxy-3,5-dimethyl-l-[4- (4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl)hex-l-yn-3-ol 468,3 8,01
37 I l-[4-(4-benzylfenylamino)- chinazolin-6-yl]-5-methoxy-3,5— -dimethylhex-l-yn-3-ol 466,3 8,21
38 I l-[4-(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)-chinazolin-6- -yl]-5-methoxy-3,5-dimethylhex- -l-yn-3-ol 555,2 7,55
39 I 4-[4-(4-benzylfenylamino)- china zolin-6-yl]-2-pyr idin-3- -yl-but-3-yn-2-ol 457,4 6,79
40 I 4-[4-(4-benzylfenylamino)- chinazolin-6-ylJ-2-pyr idin-4- -yl-but-3-yn-2-ol 457,3 6,71
·· ··· ·· ···«
41 A (1-benzensulfonyl-lH-indol-5- -yl) -[6-(3-dimethylaminoprop- -1-ynyl)chinazolin-4-yl]amin 482,2 5,16
42 G 3—[4 —(1-benzen-sulfonyl-lH- -indol-5-ylamino) chinazolin-6- -yl]-(E)-allylester kyseliny octové 499,2 7,01
43 C ethylester 3-[4-(1-benzen- sulfonyl-lH-indol-5-ylamino)- chinazolin-6-yl)cyklobutan- karboxylové kyseliny 527,2 7,54/ 7,64
44 I l-methyl-4-{4-[l- (propan-2- -sulfonyl)-lH-indol-5- -ylamino]chinazolin-6- -ylethynyl}piperidin-4-ol 504,3 4,41
4 5 H {6—[3—(6-amino-3-azabicyklo- [3.1.0]hex-3-yl(la,5a,6a)- propenyl]chinazolin-4-yl}-l- -benzensulfonyl-lH-indol-5- yl)amin 537,2 4,42
46 I 2-methyl-4-{4-[l- (propan-2- -sulfonyl)-lH-indol-5-ylamino]- chinazolin-6-yl}but-3-yn-2-ol 449, 2 6, 11
47 I 4 - [4-(4-benzyloxyfenylamino)- china zolin-6-yl]-2-methylbut-3- -3-yn-2-ol 410,3 6, 63
9 ·» ···· ··»«
4 8 I N,N-diethyl-3-[6-(3-hydroxy-3- -methylbut-l-ynyl)chinazolin-4- -ylaminojbenzamid 403,3 5,06
49 I 4-[4-(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -yl]-2-pyridin-4-ylbut-3-yn-2- -ol 546, 3 6,26
50 D { 3—[4 —(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -yl)cyklobutyljmethanol 485, 2 5, 97
51 A (1-benzensulfonyl-lH-indol-5- -yl) -{6-[3- (2-methoxyethyl- amino) prop-l-yhyl]chinazolin-4- -yl}amin 512,2 5,11
52 A (1-benzensulfonyl-1H-indol-5- -yl) —{ 6—[3— (2-piperidin-l-yl- -ethylamino)prop-l-ynyl]- chinazolin-4-yl}amin 563, 2 5,23
53 E {3—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -yl]cyklobutyl}pyrrolidin-l-yl- -methanon 552,2 6,45/ 6, 64
54 A (1-benzensulfonyl-lH-indol-5- -yl) -[6-(3-morfolin-4-ylprop-l- -ynyl) chinazolin-4-yr]amin 524,2 6,45
999
9
9· 9999
55 Α (1-benzensulfonyl-lH-indol-S- yD-íe-tS-Url-dioxo-l- -thiomorf olin.-4-yl) prop-1- -ynyl)chinazolin-4-yl]amin 572,2 6, 36
56 Α (1-benzensulfonyl-lH-indol-5- -yl) -[6-(3-methylaminoprop-l- -ynyl)chinazolin-4-yl]amin 468,2 4,89
57 ζ Α (1-benzensulfonyl-lH-indol-5- -yl) —{ 6—[3— (2-morfolin-4- -ylethylamino)prop-1- -ynylchinazolin-4-yl}amin 567,2 5,05
58 Α (1-benzensulfonyl-1H-indol-5- -yl) - (6-{3-[3- (4- methylpiperazin-l-yl)propyl- amino]prop-1-ynyl}-chinazolin-4- -yl)amin P 594,2 4,41
59 Α (1-benzensulfonyl-1H-indol-5- -yl)-[6-(3-pyrrolidin-l-yl- -pxop-l-ynyl)-chinazolin-4- -yl}amin 508,3 5,21
60 I 4-[4-(l-benzyl-lH-indazol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl- -ethynyl]tetrahydropyran-4-ol 476,2 5, 55
61 I 4-[4-(l-benzyl-lH-indol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl- -ethynyl]tetrahydropyran-4-ol 475,2 6,16
»· íí · α β ··· ·· ·« ·* ·Α • · · · 9 9 9 9 • · · · · · • · ♦ · · · · · · · · · ·· ·*·· 99 9999
62. I 4-[4-(1-cyklopropylmethyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolinyl- ethynyl]tetrahydropyran-4-ol 439,3 5,82
63 I 4-[4-(1-ethansulfonyl-lH-indol- -5-ylamino)chinazolin-6-yl- -ethynyl]tetrahydropyran-4-ol 477,2 5,34
64 I 4-[4-(1-methansulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -y lethynyl]tet rahydropyran-4-ol 463,2 4,99
65 G' methylester 3—[4—(1-benzyl-lH- -indazol-5-ylamino)chinazolin- -6-yl]-(E)karylové kyseliny 436,2 6,59
66 I Α 1—[4—(l-benzyl-lH-indol-5- -ylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]cyklohexanol 473,3 7,51
67 I l-[4-(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]cyklohexanol 523,3 7,37
68 I 4-[4-(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -yl]-l-methoxy-2-methylbut-3- -yn-2-ol 513,3 6, 37
69 I 4-[4-(l-benzyl-lH-indol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl]-l- -methoxy-2-methylbut-3-yn-2-ol 463,3 6,43
• 00 «60 « «00
000 0 0
0 «« •0 0000
0000
70 I 4—[4—(l-benzyl-lH-indol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl]-2- -pyridin-3-ylbut-3-yn-2-ol 496,2 6, 38
71 J 4—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-4-ol 524,2 4,78
72 J (1-benzensulfonyl-1H-indol-5- -yl)-(6-piperidin-4- -ylethynylchinazolin-4-yl)amin 508,1 5,67
73 J [6-(4-aminotetrahydropyran-4- -ylethynyl)chinazolin- -4-yl]-(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-yl)amin 524,3 5,00
74 I 4-[4-(4-benzyloxyfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- tetrahydropyran-4-ol 452,3 6,26
75 I 4-{4-[3-methyl-4- (pyridin-2-yl- -methoxy) fenylaminojchinazolin- -6-ylethynyl]tetrahydropyran-4- -ol 467,3 5,24
76 I l-methyl-4-{4-[3-methyl-4- -(pyridin-2-ylmethoxy)fenyl- amino]chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-4-ol 480,3 4,07
77 J 3—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 524,2 5, 6
« ·· e β o «
9 9 • 999 9
9
999 99 ·
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
99
9 9 9 « 9 9
9 9
9 9
9999
78 I 1-cyklopropyl-3-{4-[1- (propan-2- -sulfonyl)-lH-indol-5—yl- -amino]chinazolin-6-yl}prop-2- -yn-l-ol 461,1 6, 23
79 I l-cyklopropyl-3-[4-(4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6- -yl]prop-2-yn-l-ol 408,2 7,00
80 I 4-methyl-l-[4-(4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6- -yl]pent-l-yn-3-ol 410, 3 7,48
81 I l-[4-(1-benzensulfonyl-lH- -iňdol-5-ylamino)chinazolín-6- -yl]-4-methylpent-l-yn-3-ol 497,2 7,09
82 I 1—[4 —(l-benzyl-lH-indazol-5- -ylamino)chinazolin-6- -yl]-4-methylpent-l-yn-3-ol 448,3 6, 58
83 I 4-methyl-l-{4-[l- (propan-2- -sulfonyl)-lH-indol-5-yl- amino) chinazolin-6-yl]pent-l- -yn-3-ol 463, 2 6, 69
84 I 1—[4—(4-benzyloxyfenylamino)- china zolin-6-y 1]-4-methy lpent- -l-yn-3-ol 424,2 7,31
85 I 4 —[4 —(4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-yl]piperidin-4-ol 437,2 4,81
9· 9 ·♦ ·· « 9 9 9
9 9
9 9
9 9 ····
9999
86 I 4 —{4—[4— (1-fenylethoxy) - fenylamino]chinazolin-6-yl- ethynyl}tetrahydropyran-4-ol 4 66,2 6,46
87 I l-[4-(l-benzyl-lH-indazol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl]- -4,4-dimethylpent-l-yn-3-ol 462,3 7,00
88 I 4, 4-dimethyl-l-[4-(4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6- -yl]pent-l-yn-3-ol 424,2 7,89
89 I 4,4-dimethyl-l-{4-[l-propan-2- -sulfonyl-lH-indol-5-ylamino]- chinazolin-6-yl}pent-l-yn-3-ol 477,2 7,12 c
90 I 1—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -yl]-4,4-dimethylpent-l-yn-3-ol 511,2 7,51
91 I l-[4 =(benzyloxyfenylamino)- chi.nazolin-6-yl]-4, 4-dimethyl- pent-l-yn-3-ol 438,1 7,74
92 I 4,4-dimethyl-l-{4-[4- (1-fenylethoxy) fenylamino]chinazolin-6- -yl}pent-l-yn-3-ol 452,3 7,95
93 J ' 3—[4 —(l-benzyl-lH-indazol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl- ethynyl]piperidin-3-ol 475,2 4,42
94 J N, N-diethyl-3-[6-(3-hydroxy- piperidin-3-ylethynyl)- -chinazolin-4-ylamíno]benzamid 444,3 3, 74
·· li
9
9
999 · •
999 99
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ·
9. 9 9 9 9
9999 99 9999
95 J 3—[4—(4-fenoxyfenylamino)- -chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 437,2 4,97
96 J 3—[4 —(4-benzyloxyfenylamino)- -chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 451,3 4,94
97 J 3—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chínazolín-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 471,2 5, 38
98 J- 3—[4 —(4-benzylfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 4 35, 2 5,16
99 J 3—[4—(lH-indol-5-ylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 384,2 3,22
100 I 3-[4-(1-benzensulfonyl-lH- indol-5-ylamino)chinazolin-6- -yl]-l-cyklobutylprop-2-yn-l-ol 509, 1 7,21
101 I .. l-cyklobutyl-3-{4-[l- (propan-2- -sulfonyl)-lH-indol-5-ylamino]- chinazolin-6-yl}prop-2-yn-l-ol 475,2 6, 81
102 I 3—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-yl]-l- -cyklobutylprop-2-yn-l-ol 456,2 8,11
103 . I l-cyklobutyl-3-[4-(3-methyl-4- . fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-yn-l-ol 436,2 7,95
·· ··· · • · · · · ·
104 I 3-[4-(l-benzyl-lH-indazol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl]-l- -cyklobutylprop-2-yn-l-ol 4 60,2 6, 69
105 I l-cyklob.utyl-3-[4-(4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-yn-l-ol 422,2 7,59
106 J 3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]-l- -pyrrolidin-2-yl-prop-2-yn-l-ol 451,2 5,26
107 I 3—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -y lethynyl]-l-methy lpiperidin- -3-ol 538,2 4,92
108 J 3—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- pyrrolidin-3-ol 437,2 ( 5,08
109 J 3—[4 —(l-benzyl-lH-indol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl]-l- -pyrrolidin-2-ylprop-2-yn-l-ol 474,2 5,00
110 I 5-[4-(4-benzylfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]-4, 4- -dimethyloxazolidin-2-on 449,2 7,03
111 I 4,4-dimethyl-5-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6-. -ylethynyljoxazolidin-2-on 465,2 7,17
112 V I 5—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -4,4-dimethyloxazolídin-2-on 485,1 7,34
• · ··· ·
113 I 5-[4-(l-benzyl-lH-indazol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl- ethynyl]-4,4-dimethyl- oxazolidin-2-on 489, 2 6,00
114 I 5-[4-(l-benzyl-lH-indol-5-yl- amino)chinazolin-6-yl- ethynyl]-4,4-dimethyl- oxazolidin-2-on 488,2 6, 58
115 I 5—[4—(1-benzensulfonyl-lH- indol-5-ylamino)chinazolin-6- ylethynyl]-4,4-dimethyl- oxazolidin-2-on 538,1 6,21
116 J 3—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-ylethynyl]- pyrrolidin-3-ol 457,1 5,27
117 J 3-[4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl- -amino)chinazolin-6-ylethynyl]- pyrrolidin-3-ol 461,2 4,31
118 J 3-{4-[l- (propan-2-sulfonyl) -1H- -indol-5-ylamino]chinazolin-6- -ylethynyl}pyrrolidin-3-ol 476, 1 4,35
119 J 3-[4-(3-benzyloxyfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- pyrrolidin-3-ol 437,2 4,85
120 J 3—[4 —(3-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- pyrrolidin-3-ol 423,2 •4,87
• ·
121 J 3-[4-(l-benzyl-lH-indol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl- ethynyi]pyrrolidin-3-ol 460,0 4,81.
123 J 3—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-yl-amino)chinazolin-6- -ylethynyl]pyrrolidin-3-ol 510,2 4,82
124 J 3—[4—(l-benzyl-lH-indol-5- -ylamino)chinazolin-6-yl- ethynyljpiperidin-3-ol 474,2 4,92
125 J 3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-2-yl- methoxy) fenylamino]chinazolin- -6-ylethynyl}piperidin-3-ol 466,2 4, 14
126 J 3—{ 4 —[1—(propan-2-sulfonyl)-1H- -indol-5-ylamino]chinazolin- -6-ylethynyl}piperidin-3-ol 4 90,1 4,46
127 J 3—[4 —(4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-yl]-l-pyrrolidin- -2-yl-prop-2-yn-l-ol 437,2 5,08
128 J 3-[4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl- amino)chinazolin-6-yl]-l- -p'yrrolidin-2-yl-prop-2-yn-l-ol 475,2 4,45
129 J 3-{4-[1-(propan-2-sulfonyl)-1H- -indol-5-ylamino]chinazolin-6- -yl}-l-pyrrolidin-2-yl-prop-2- yn-l-ol 490,2 4,52
130 J 3—[4 —(4-benzyloxyfenylamino)- chinazolin-6-yl]-l-pýrrolidin- -2-ylprop-2-yn-l-ol 451, 2 4,99
131 J 3—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -yl]-l-pyrrolidin-2-yl-prop-2- -yn-l-ol 524,2 4,94
132 0 4-amino-l-[4-(3-chlor-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6-yl]-4- -methylpent-l-yn-3-ol 459,1 5,41
133 J 3—[4—(3-fluor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 455,2 5,19
134 J 3—[4—(4-fenoxy-3-trifluor- methylfenylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]piperidin-3-ol 505,1 5, 61
1.35 J 4-amono-l-[4-(1-benzen- sulfonyl)-lH-indol-5-ylamino)- chinazolin-6-yl]pent-l-yn-3-ol 498,1 4,82
136 J 3-{4-[4-(3-methoxyfenoxy)-3- -methyl feny lamino] chinazolin-6- -ylethynyl}piperidin-3-ol 481,2 5,15
137 J 3-[4-(3-methyl-4-m-tolyloxy- fenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 465,1 5,56
138. J 3—{4—[4—(2-methoxyfenoxy)-3- -methylfenylamino]chinazolin-6- -ylethynyl}piperidin-3-ol 481,1 4,94
139 Tr 3-[4-(3-methyl-4-o-tolyloxy- fenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 465,2 5,50
140 L 3-{2-[4- (3-methyl-4-fenoxy- -f enylamino]chinazolin-6- -ylethyl}piperidin-3-ol 455, 2 4,93
141 j 3-{4-[3-chlor-4- (pyridin-2- -ylmethoxy.) fenylamino]- chinazolin-6-ylethynyl}- piperidin-3-ol 486, 0 4,38
142 j 3-[4-(5-methyl-6-fenoxypyridin- -3-ylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]piperidin-3-ol 452,0 4,70
143 L 3-{2-[4-'(4-benzylfenylamino) - chinazolin-6-yl]ethyl}- piperidin-3-ol 439, 2 4,81
144 I 5—[4—(3-methoxy-4-fenoxyfenyl- amino]chinazolin-6-yléthynyl]- -4,4-dimethyloxazolidin-2-on 481,2 6, 64
145 I l-methyl-3-[4- (3-méthyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 465,2 5,34
999^9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 «
146 L - 3-{2-[4-(lH-indol-5-ylamino)- chinazolin-6-yl]ethyl}- piperidin-3-ol 388,3 2,86
147 I 3—[4—(3-methoxy-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -l-methylpiperidin-3-ol 481,1 4,96
148 I 3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -l-methylpiperidin-3-ol 485,1 5,48
149 J endo-a-3-[4- (3-chlor-4-. -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]-8-azabicyklo[3.2.1]- oktan-3-ol 497,1 5,47
150 J endo-a-3-[4-(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]-8-azabicyklo[3.2.1]- oktan-3-ol 493,2 4,95
151 J endo-a-3-[4- (3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]-8-azabicyklo[3.2.1]- oktan-3-ol 477,2 5,29
152 J βχο-β-3-[4-(3-chlor-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]-8-azabicyklo[3.2.1]- oktan-3-ol 497,1 5,35
153 J βχο-β-3-[4-(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]-8-azabicyklo[3.2.1]- oktan-3-ol 493,2 4,86
154 J θχο-β-3-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]-8-azabicyklo[3.2.1]- oktan-3-ol 477,2 5,21
155 J exo-p-3-[4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]-8- azabicyklo[3.2 . l]oktan-3-ol 463,2 4,96
156 J (-)3-[4-(3-methyl-4-fenoxy- -fenylamino)chinazolin-6- -yÍethynyl]piperidin-3-ol 451,2 5, 22
157 J (+)3-[4-(3-methyl-4-fenoxy- -fenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 451,2 5, 22
158 J endo-ot-3-[4- (4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-ylethynyl]- -8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-3-ol 463, 2 5,02
159 J 4 —[4—(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-4-ol 467,2 4,77
160 J 4 —[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-4-ol 471,1 5,26
161 J 4-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yiethynyl]- piperidin-4-ol 451,2 5,09
·· ·* ··
162 I 4—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-7- -ylethynyl]tetrahydropyran-4-ol 525,1 6, 02
163 I 4—[4—(4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-7-ylethynyl]- tetrahydropyran-4-ol 438,1 6,25
164 J 1- (3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl- - (la, 5a,6a))3-[4-(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-yn-l-ol 479,1 5,73
165 J 1- (3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl- -(la,5a,6a) ) 3-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-yn-l-ol 463,1 5,16.
166 J 1- (3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl- - (la, 5a, 6a) ) 3-[4- (4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-yn-l-ol 449, 0 4,89
167 J 3-[4-(4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 437,2 5,09
168 J 3-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-7-ylethynyl]- piperidin-3-ol 467,2 4,97
169 J 3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-7-ylethynyl]- piperidin-4-ol 471,1 5,48
í
170 J 3—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-7-ylethynyl]- piperidin-3-ol 451,2 5,35
171 0 4-amino-1-[4-.(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- yl]-4-methylpent-l-yn-3-ol 455, 2 4,91
172 0 4-amino-4-methyl-l-[4- (3- -methyl-4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-yl]pent-l-yn-3-ol 439,2 5, 26
173 J 3-[4-(3-ethynylfenylamino)- chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 369, 2 4,11
174 J 3-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino) chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 397,1 4,43
175 J [6-(4-aminotetrahydropyran-4- -ylethynyl)chinazolin-4-yl]- -(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin 451,2 5,43
176 J [6-(4-aminotetrahydropyran-4- -ylethynyl)chinazolin-4-yl]- -(4-fenoxyfenyl)amin 437,2 5,15
177 J [6-(4-aminotetrahydropyran-4- -ylethynyl)chinazolin-4-yl]- (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin 467,2 5,00
178 J (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)- -(6-piperidin-2-ylethynyl- chinazolin-4-yl)amin 451,0 5,25
100
999 9 · · · · · · · • 9 9 9 9 9 · • «9 ·· «··· ·· 9999
179 J (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6- -piperidin-2- -ylethynylchinazolin-4-yl)amin 435, 0 5, 71
180 J (4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-2- -ylethynylchinazolin-4-yl)amin /101 o “1 X f £ oo f í-
181 J (3-chlor-4-fenoxyfenyl)-(6- -piperidin-2- -ylethynylchinazolin-4-yl)amin 455, 0 5,84
182 J \ 3—[4—(4-fenoxyfenylamino)- china zolin-6-yl]-l-piperidin-2- -ylprop-2-yn-l-ol 451,2 5,16
183 J 3—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-yl]-l- -piperidin-2-ylprop-2-yn-l-ol 465,2 5,44 f
184 J 3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]-l- -piperidin-2-ylprop-2-yn-l-ol 485,1 5,58
185 J 3-[4-,( 3 -methoxy-4- fenoxy fenylamino) chinazolin-6-yl]-l- -piperidin-2-ylprop-2-yn-l-ol 481,2 5,05
18 6 J (4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-3- -ylethynylchinazolin-4-yl)amin 421,2 5,27.
187 . J (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)-(6- -piperidin-3-ylethynyl- chinazolin-4-yl)amin 451,2 5,21
188 J (3-chlor-4-fenoxyfenyl)-(6- -piperidín-3-ylethynyl- chinazolin-4-yl)amin 455,0 5,79
101 ·· ·· ·· ··
189 J 3-[4-(4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-y 1]-1-piperidin-3- -ylprop-2-yn-l-ol 451,0 5,00
190 J 3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-yl]-l- -piperidin-3-ylprop-2-yn-l-ol 465,0 5,26
191 J 3-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-yl]-l- -piperidin-3-ylprop-2-yn-l-ol 481,0 4,86
192 J 3—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-yl]-l- -piperidin-3-ylprop-2-yn-l-ol 485,0 5, 34
193 I l-methyl-4-[4-(3-methyl-4- fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-4-ol 465,0 5,18
194 I 4—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -l-methylpiperidin-4-ol 485,0 5, 34
195 I 4-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -l-methylpiperidin-4-ol 481,0 4,81
196 I N, Ň-diethyl-3-[6-(4-hydroxy- tetrahydropyran-4-ylethynyl)- chinazolin-4-ylamino]benzamid 445,3 4,66
197 A (3 —{3—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylaminochinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}-3-azabicyklo- [3.1.0]h'ex-6-yl)methanol 550,3 5,38
ΒΒ
102 • Β ·· ·· • · ΒΒΒΒ • Β · β ·
Β Β» · · · ®
Β Β Β Β
Β ΒΒ ·· ΒΒΒΒ
198 I 4—{4—[1—(propan-2-sulfonyl)-1Η- -indol-5-ylamino]chinazolin-6- -ylethynyl}tetrahydropyran-4-ol 491,2 5,66
199 I 4—[4—(lH-indol-5-ylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- tetrahydropyran-4-ol 385, 2 4,22
200 Ά l-methyl-3-[4-(4-fenoxyfenyl- aminoj chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 451,3 5,04
201 J 3—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyi- amino)chinazolin-6-yl]-l- pyrrolidin-2-ylprop-2-yn-l-ol 471,0 5,40
202 I 1—[4—(1-benzensulfonyl-lH- -indol-5-ylamino)chinazolin-6- -yl]pent-l-yn-3-ol 430,1 7,57
203 I 1—{4—[1—(propan-2-sulfonyl)-1H- -indol-5-ylamino]chinazolin-6- -yl}pent-l-yn-3-ol 449,2 6,28
204 I 1—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino) chinazolin-6-yl]pent-l- -yn-3-ol 430,1 7,57
205 I 1—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenyl- amino) chinazolin-6-yl]pent-l- -yn-3-ol 410,2 7,39
206 I 1—[4—(l-benzyl-lH-indazol-5-yl- amino) chinazolin-6-yl]pent-l- -yn-3-ol 434,2 6,16
103 • «0 ·· ·· • 0 · 0 0 0 ·· • β · · ® · • ··· · · · · • · · · · ··· 00 ·· ····
0000
207 I 1—[4— (4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]pent-l- -yn-3-ol 396,2 7,04
208 I 3-{4-[4-(3-fluorfenoxy)-3- methylfenylamino]chinazolin-6- -ylethynyl}piperidin-3-ol 469,1 5,32
209 J 3—{4—[4—(4-methoxyfenoxy)-3- -methylfenylamino]chinazolin-6- -ylethynyl}piperidin-3-ol 481,2 5,10
210 J 4-amino-l-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]pent-l-yn-3-ol 425,2 5,13
211 J 4-amino-l-[4- (4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]pent-l-yn-3-ol 410,3 4,86
,212 J 4-amino-l-[4-(3-chlor-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]pent-l-yn-3-ol 445,2 5, 27
213 J 4-amino-l-{4-[l- (propan-2- -sulfonyl)-lH-indol-5-ylamino]- chinazolin-6-yl}pent-l-yn-3-ol 464,1 4,37
214 J 4-amino-l-{4-[4- (3-fluorfenoxy) - fenylamino]chinazolin-6- -yl}pent-l-yn-3-ol 443,2 5,25
215 J 3-{4-[4-(4-fluorfenoxy)-3- -methylf enylamino]chinazolin-6- -ylethynyl}piperidin-3-ol 469,2 5,28
104
• ·· »· ·· ·· »·
·· · · • · • · • • • · •
• ··· · • · • β β e β
• * ··· ·· • » ·· • ·*·· • • ·· • ····
216 J 3 —{ 4—[4—(2-fluorfenoxy)-3- methylfenylamino]chinazolin-6- -ylethynyl}piperidin-3-ol 469, 2 5,22
217 J 3—[4—(3-methoxy-4-fenoxyfenyl- amino) chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 467,2 4,85
218 J 3 —{ 4—[1 —(3-fluorbenzyl)-1H- -indazol-5-ylamino]chinazolin- -6-ylethynyl}piperidin-3-ol 493,2 4,23
219 J 3 —{4—[1—(3-methoxybenzyl)-1H- -indazol-5-ylamino]chinazolin- -6-ylethynyl}piperidin-3-ol 505,11 4,41
22 0 J 3—{4 —[1—(3-methylbenzyl)-1H- -indazol-5-ylamino]chinazolin- x -6-ylethynyl}piperidin-3-ol 489, 2 4,70
221 J 3—{4 —[1—(2-fluorbenzyl)-1H- -indazol-5-ylamino]chinazolin- -6-ylethynyl}piperidin-3-ol 493, 2 4/47
222 J 2-chlor-N,N-diethyl-4-[6- (3- -hydroxypiperidin-3-ylethynyl)- chinazolin-4-ylamino]benzamid 478,2 4,08
223 J 3—[4 —(3-brom-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 516, 0 5,41
224 J 3—[4—(3,5-dichlor-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6-yl- -ethynyl]piperidin-3-ol 506,1 5, 64
β ·
105 ··· ·· *· ·«·· ·· » 9 β e • β • · · ·· ····
225 J 3-[4-(3-methyl-4-fenylsulfanyl- fenylamino)chinazolin-6- -yleťhynyl]piperidin-3-ol 467,2 . 5, 64
226 J 3-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6- -ylethynyl]pyrrolidin-3-ol 453, 2 4,76
227 J 4-amino-l-[4-(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]pent-l-yn-3-ol 441,2 4,78
228 J l-[4-(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]pent-l-.yn-3-ol 426,2 6, 83
229 J 3-[4-(4-benzensulfinyl-3- / -methylfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 483,1 4,08
230 J 3—[4—(4-benzensulfonylfenylamino) chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 485,1 4,49
231 J 3-[4-(4-benzensulfinylfenylamino) chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 469,1 3,89
232 J 3-[4-(4-benzensulfonyl-3- -methylfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 499, 1 4,65
233 J 3—[4—(4-cyklopentyloxy-3- -methylfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 443,2 5,30
106
234 J 3-[4-(4-cyklobutoxy-3- -methylfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 429,2 4,97
235 J 5-[6-(3-hydroxypiperidin-3- -ylethynyl)chinazolin-4- -ýlamino]-2-fenoxybenzonitril 462,2 4,86
236 J 3-[4-(4-cyklohexyloxy-3- -methylfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 457,3 5, 62
237 ί J 3-[4-(4-fenylamino- -fenylamino)chinazolin-^- -ylethynyl]piperidin-3-ol 436, 2 4,58
238 J 3-[4-(3-fenyl-lH-indazol-6-yl- -amino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 461,2 3,86
239 I 4-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-yl]-2- -methylbut-3-yn-2-ol 410,2 7,22
240 I 4 —[4 —(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-yl]-2- -methylbut-3-yn-2-ol 430,1 7,39
241 I 4-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-yl]-2- -methylbut-3-yn-2-ol 426,2 6, 67
242 I [6-(3-methylbut-l-ynyl) - chinazolin-4—yl]- (3-methyl-4- -fenoxyfenyl)amin 394,2 9,08
• « · · · · 9 9 · ·
107 • ··· « · · ··'·· · • · · · · ··· ··· ·· ·· · · · · ·· ····
243 I (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)- -[6-(3-methylbut-l-ynyl)- chinazolin-4—yl]amin 410,2 8,47
244 I (3-chlor~4-fenoxyfenyl)- -[6-(3-methylbut-l-ynyl) - china zol in-4—yl]amin 414,1 9,21
245 J 3-[4-(4-benzyl-3-methyl- fenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 449, 2 5,37
246 J [6-(3-amino-3-methylbut-l- -ynyl) chinazolin-4-yl]- (3-, -methyl-4-fenoxyfenyl)amin 395,2 5,13
247 · J [6-(3-amino-3-methylbut-l- -ynyl)chinazolin-4-yl]- (4- -fenoxyfenyl)amin 409,2 5,45
248 J [6-(3-amino-3-methylbut-l- -ynyi)chinazolin-4-yl]- (3- -methoxy-4-fenoxyfenyl)amin 425,2 5,04
249 J [6-(3-amino-3-methylbut-l- -ynyi)chinazolin-4-yl]- (3- -chlor-4-fenoxyfenyl)amin 429,1 5,56
250 J [6-(3-aminoprop-l-ynyl)- chinazolin-4-yl]- (4- -fenoxyfenyl)amin 367,2 4,78
251 J [6-(3-aminoprop-l-ynyl) - chinazolin-4-yl]- (3-methyl-4- -fenoxyfenyl)amin 381,2 5,09
108
252 J [6-(3-aminoprop-l-ynyl)- chinazolin-4-yl]- (3-methoxy-4- -fenoxyfenyl)amin 397,2 4,72
253 J [6-(3-aminoprop-l-ynyl) - chinazolin-4-yl]- (3-chlor-4- -fenoxyfenyl)amin 401,1 5,28
254 J [6-(3-methylaminoprop-l-ynyl)- chinazolin-4-yl]- (4- -fenoxyfenyl)amin 381,2 5,05
255 J [6-(3-methylaminoprop-l-ynyl)- chinazolin-4-yl]- (3-methyl-4- -fenoxyfenyl)amin 395,2 5, 32
256 J (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)-[6- -(3-methylaminoprop-l-ynyl)- chinazolin-4-yl]amin 411,2 4,87
257 J (3-chlor-4-fenoxyfenyl)-[6- -(3-methylaminoprop-l-ynyl) - chinazolin-4-yl]amin 415,1 5,45
258 A [6-(3-dimethylaminoprop-l- -ynyl)chinazolin-4-yl]- (3- -methyl-4-fenoxyfenyl)amin 409,3 5,94
259 J 3—[4—(3-ethyl-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 465,2 5, 54
260 J 3-[4-(3-methyl-4-p-tolyl- oxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 465,2 5,52
• ·· ·» ·· ·· ·· ··· · ··· · · ♦,' · ·
109 • ··· · · · * ·· · · • ···· · · · ··« ·· ·· ·»·· ·· ····
261 J 3—[4 —(3-hydroxy-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 453, 1 4,34
262 J 2-amino-4-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]but-3-yn-l-ol 411,2 4,95
263 J 2-amino-4-[4-(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]but-3-yn-l-ol 427,1 4,60
264 J 3—[4 —(3-ethoxy-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-y.lethynyl]- piperidin-3-ol 481,1 5,59
265 J 3-[4-(3-isopropoxy-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 495,2 5,40
266 J 3-[4-(2-fluor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 455,2 4,9
267 J 3—[4—(4-fluor-2-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 455,2 4,61
268 J 3-[4-(4-pyridin-2-ylmethyl- fenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]piperidin-3-ol 436, 2 3,59
269 J 2-amino-l-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyl]cyklohexanol 465,1 5,45
110 • 99 99 99 99 99 • · · 9 · ·· 9 · · ·' · ·
4t 9 99 9 9 · 9 99 · ·
9999 999
999 99 99 9999 9« 9999
270 J 2 - amino-1-[4- (3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -ylethynyljcyklohexanol 481,2 5,10
271 J l-methylamino-4-[4- (3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]but-3-yn-2-ol 425,2 5, 08
272 J 4 —[4 —(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]-l- -methylaminobut-3-yn-2-ol 441,2 4,76
273 A' (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6- (3- -piperazin-l-ylprop-l-ynyl)- chinazolin-4-yl]amin 450,0 5,25
274 A (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6- (3- -pyrrolidin-l-ylprop-l-ynyl)- chinazolin-4-yljamin 435,0 5, 95
275 A' (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)-[6- -(3-piperazin-l-ylprop-l-ynyl)- chinazolin-4-yl]amin 466, 3 4,95
27 6 I 3—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol 477,2 5,31
277 J 3—{4—[4—(2, 6-difluorfenoxy)-3- -methylfenylamino]chinazolin-6- -ylethynyl}piperidin-3-ol 487,0 5,22
278 A' { 6-[3-(6-amino-3-azabicyklo- [3.1.0]hex-3-yl(la,5a,6a))prop- -l-ynyl]chinazolin-4-yl}- (3- -methyl-4-fenoxyfenyl)amin 462,3 5, 38
111
279 A [3-methyl-4-fenoxyfenyl) -[6- (3- morfolin-4-ylprop-l-ynyl)- chinazolin-4-yl]amin 451,0 7,27
280 A (3—{3—[4—(3-methyl- 4-f enoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]- prop-2-ynyl}-3-azabicyklo- [3.1.0]hex-6-yl (la, 5a,6a))- methanol 477,3 5, 70
281 A' (3-methyl-4-fenoxyfenyl)—{6—[3 — -(2-methylpiperazin-l-yl)prop- -l-ynyl]chinazolin-4-yl}amin 464,1 5,49
282 A' {6-[3-(2,6-dimethylpiperazin-l- -yl) prop-l-ynyl]chinazolin-4- -yl}-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)- amin 478,3 5,57
28 3 A (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-{6-[3- -(4-methylpiperazin-l-yl)prop- -l-ynyl]chinazolin-4-yl}amin 464,0 5, 60
284 A 1 — {3—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]prop-2- -ynyl}piperidin-4-ol 465,0 5,45
285 A l-{3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]prop-2- -ynyl}pyrrolidin-3-ol 451,3 5,38
286 K (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6- (1- -methylpiperidin-3ylethynyl)- S chinazolin-4-yl]amin 449, 5 5,86
• ·
112
287 A (l-{3-[4- (3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6-yl]- prop-2-ynyl}pyrrolidin-2-yl)- methanol 465,3 5,51
288 A (1—{3—[4 — (3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6-yl]- prop-2-ynyl}piperidin-2-yl)- methanol 479, 1 5,58
289 A (l-{3-[4- (3-methyl-4-fenoxy- fenylamíno)chinazolin-6-yl]- prop-2-ynyl}piperidin-3-yl)- methanol 478, 9 5,59
290 A 2- (methyl-{3-[4- (3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]-prop-2-ynyl}amino)ethanol 439, 1 5,45
291 A' 3-methyl-2-{3-[4- (3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]-prop-2-ynyl}butan-l-ol 467,4 5,72
292 A (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6- (2- -piperidin-3- -ylethyl)chinazolin-4-yl]amin 439,3 5,33
293 A 4-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- tetrahydropyran-4-ol 452,1 6,76
294 A 4—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- tetrahydropyran-4-ol 471,9 6, 94
r
113
295 Κ 4-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-ylethynyl]- tetrahydropyran-4-ol 467,9 6,23
296 A 4-methyl-2-{3-[4- (3-methyl-4- . -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]-prop-2-ynylamino}pentan-l- -ol 481,0 5,99
297 A' 3 —{3—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]- prop-2-ynylamino}propan-l,2- diol 495,0 4,94
298 A methylester 1—{3—[4—(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}pyrrolidin- karboxylové kyseliny 493,3 7,90
299 K (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6- (1- -propylpiperidin-3-ylethynyl)- china zolin-4-yl]amin 477,1 6,24
300 A' {6-[3-(4-aminopiperidin-l- -yl)prop-l-ynyl]chinazolin-4- -yl}-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)- amin 464,3 5,10
301 K' {6-[l-(2-aminoethyl)piperidin-3- -ylethynyl]chinazolin-4-yl}- (3- -methyl-4-fenoxyfenyl)-amin 478,1 5,84
302 A methylester 1—{3—[4—(3-methoxy- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-yl]prop-2-ynyl}pyrrolidin- -karboxyiové kyseliny 509,0 7,37
114 • ·« ·· ·· ·· *· « « · · * · · · * 9 · ····· · · · · • ··· « · · · · · · » • · · · · ··· «·· ·· ·· ···· ·» ····
303 A 1 —{3—[4— (3-methyl-4-f enoxyf enylamino) chinazolin-6-yl]prop-2- -ynyl}piperidin-4-yl)methanol 479, 3 ' 5,40
304 A 1—{3—[4— (3-methoxy-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6-yl·]- prop-2-ynyl}piperidin-4-yl)- methanol 495,3 4,99
305 A {6-[3-(4,4-dimethoxypiperidin-l- -yl)prop-l-ynyl]chinazolin-4- -yl}-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)- amin 509,2 V 7,33
306 A { 6—[3—(3-dimethylamino- pyrrolidin-l-yl)prop-l-ynyl]- chinazolin-4-yl}-(3-methyl-4- -fenoxyfenyl)amin 478,3 5,85
307 A 2 - (1—{3—[4 — (3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6-yl]- prop-2-ynyl}piperidin-4-yl)- ethanol 493,1 5,50
308 K' {6-[l-(2-aminopropyl)piperidin- -3-ylethynyl]chinazolin-4-yl}- -(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin 492,4 6,28
309 K 2—{3—[4 — (3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6-yl- -ethynyl]piperidin-l-yl}ethanol 479, 3 5, 66
310 J 3—[4 —(4-brom-2-fluorfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 442,9 440, 9 4,26
115
311 J 3—[4—(4-brom-2,6-difluorfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-3-ol 460,9 459,1 4,24
312 K {6-[l-(2-methoxyethyl)piperidin- -3-ylethynyl]chinazolin-4-yl}- -(3-methyl-4-fenoxyfenyl) amin 493,1 6, 05
314 J 6-hydroxymethyl-3-[4- (3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- - 6-ylethynyl]piperidin-3-ol 424> 2 8,64
315 A' {6—[3— (2,5-diazabicyklo[2.2.1]- hept-2-yl)prop-l-ynyl]- chinazolin-4-yl}-(3-methoxy-4- -fenoxyfenyl)amin 478,2 4,92
316 A {6-[3-(6-dimethylamino-3-aza- bicyklo[3.1.0]hex-3- -yl (la, 5a, 6a) ) prop-l-ynyl]- chinazolin-4-yl}-(3-methoxy-4- -fenoxyfenyl)amin 506,1 5,28
317 J 5-hydroxy-5-[4-(3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]piperidin-2- -karboxamid 494,0 5,11
318 A 2- (4-(3-(4- (3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}piperazin-l-yl)- ethanol 494,4 5,17
116
319 A 2- (4 —{3—[4— (3-methoxy-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}piperazin-l-yl)- ethanol 510,1 4,89
320 J 3-hydroxymethyl-4-[4- (3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]piperidin-4-ol 481,0 4,94
321 J 3-hydroxymethyl-4-[4- (3- -methoxy-4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-4-ol 497,0 / 4,63
322 A 1 — { 3—[4 —(3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]prop-2- -ynyl}piperidin-4-on 463, 1 7,17
323 ' J (3-methyl-4-fenoxyfenyl) [6- (3- -thiomorfolin-4-ylprop-l- -ynyl)chinazolin-4-yl]amin 4 67,3 8,06
324 J 5-hydroxymethyl-3-[4- (3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]pyrrolidin-3-ol 466, 9 5,04
325 J 5-hydroxymethyl-3-[4- (3- ί -methoxy-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl- -ethynyl]pyrrolidin-3-ol 482,9 4,72
«9 9'
117
9999
326 A l-{3-[4-(3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}piperidin-4-on- -oxim 478,3 6,43
327 J 2-hydroxymethyl-3-[4- (3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]tetrahydropyran- -3-ol 482,0 6,13
328 A ethyiester 4-{3-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}piperazin-l- -karboxylové kyseliny 522,1 7,78
329 A ethyiester 4 —{3—[4—(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}piperazin-l- -karboxylové kyseliny 538,3 7,16
330 J 4-hydroxy-4-[4-(3-methoxy- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]pyrrolidin-2- -karboxamid 496,1 4,70
331 J· 4-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -4-hydroxypyrrolidin-2- -karboxamid 500,2 5,21
332 J 4-hydroxy-4-[4-(3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-ylethynýl]pyrrolidin-2- -karboxamid 480,3 5,03
ΦΦ φφ φφ φφ φ «φ β β φφ φ
118
Φ·φ φφφφ φ • φ φ φφφ
ΦΦ ΦΦΦΦ Φ· ΦΦΦΦ
333 Α i Ν-{3-[4- (3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazoiin-6- -yl]prop-2-ynyl}methansulfonamid 459, 0 6,85
334 Α 1- (4 —{3—[4 — (3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6-yl]- prop—2-ynyl}piperazin-l- -ylethanon 492,3 6, 39
335 I 4-hydroxy-4-[4-(3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]tetrahydropyran- -2-karboxamid 495,3 5,90
336 J 4-hydroxy-4-[4-(3-methoxy- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]tetrahydropyran- -2-karboxamid 511,1 5,49
337 J 4—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -4-hydroxytetrahydropyran- -2-karboxamid 515,2 6,09
338 Α N-{3-[4-(3-methoxy-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}methansulfonamid 475,1 6,40
339 Α {6-[3-(4-methansulfonyl- piperazin-l-yl)prop-1- -ynyl]china zol in-4-yl}- -(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin 528,1 7,08
·· »· ·1 ·» • · * · « · · ·
119 ·« · • · • · » · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ····
340 A methylamid 4-{3-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}piperazin-l- -karboxylové kyseliny 507,3 6,12
341 A methylamid 4-{3-[4-(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- - yl]prop-2-ynyl}piperazin-1- -karboxylové kyseliny 523,2 5, 64
342 A {6—[3—(4-methansulfonyl- piperazin-l-yl)prop-1- -ynyl]chinazolin-4-yl}- -(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin 544,1 6, 54
343 J 2-hydroxymethyl-4-[4- (3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- - 6-ylethynyl]tetrahydropyran-4- -ol 482,3 5,85
344 J 2-hydroxymethyl-4-[4- (3- -methoxy-4-fenoxyfenylamino)- china zolin-6-ylethynyl]tetra- hydropyran-4-ol 498,3 5,43
345 J 4-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)chinazolin-6-ylethynyl]- -2-hydroxymethyltetrahydro- pyran-4-ol 502,2 6, 04
346 A {6-[3-(1,l-dioxo-l&- -isothiazolidin-2-yl)prop-1- -ynyl]chinazolin-4-yl}- -(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin 485,3 7,30
120
• ·· • 9 · ** • • 99 ·« • · · • ·· • 9
• ··· β • • • • · - • •
• 9 • • • • © •
·· ·· 99 ·Μ· ·· ····
347 Α { 6-[3-(1,l-dioxo-l&- -isothiazolidin-2-yl)prop-1- -ynyl]chinazolin-4-yl}- -(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin 501,3 6, 69
348 I N-{3-[4-(4-fenoxyfenylamino)- china zolin-6-yl]prop-2- -ynyl}acetamid 409, 0 . 6, 03
349 I N-{3-[4-(3-chlor-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl} acetamid 442,9 6, 55
350 Α { 6—[3—(1,l-dioxo-l&- -thiomorfolin-4-yl)prop-1- -ynyl]chinazolin-4-yl}- -(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin 515,2 6,40
351 Α ethylester 4-{3-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynylamino}piperidin- -1-karboxylové kyseliny 536, 6 6, 04
352 Α ethylester 4-{3-[4-(3-methoxy-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -y l]prop-2-ynylaminojpiperidin- -1-karboxylové kyseliny 552,3 5, 97
353 J N-{3-[4-(3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}isobutyramid 451,3 7,09
121
354 J [4-(2-fluorfenoxy)-3- -methylf enyl]- (6-piperidin-3- -ylethynylchinazolin-4-yl)amin 453,4 5,55
355 J [4- (3-fluorfenoxy) -3- -methylfenyl]- (6-piperidin-3- -ylethynylchinazolin-4-yl)amin 453,4 5,75
356 I N-methyl-N-{3-[4- (4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl} acetamid 423,3 6,53
357 I N-methyl-N-{3-[4- (3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl] acetamid 437,3 6,86
.3.58 I N-{3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenyl- amino)-chinazolin-6-yl]prop-2- -ynyl}-N-methylacetamid 457,3 7,05
359 I 2,2-dimethyl-N-{3-[4- (3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-yl]prop-2-ynyl}propionamid 465,0 7,57
360 J (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6- -pyrrolidin-3-ylethynyl- chinazolin-4-yl)amin 421,3 5,43
361 J [4-(2-fluorfenoxy)-3-methyl- fenyl]-(6-pyrrolidin-3- -ylethynylchinazolin-4-yl)amin 439, 0 5, 39
362 J (3-chlor-4-fenoxyfenyl)-(6- -pyrrolidin-3-ylethynyl- chinazolin-4-yl)amin 441,0 5, 61
122
• · · · · • · · · ·· ·· • · · 9 9 9 β • · · · · · • · · · · • · · · · · · · · · · ·
363 J (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)-(6- -pyrrolidin-3-ylethynyl- chinazolin-4-yl)amin 437,1 5,06
364 I 2-chlor-N-{3-[4- (3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}acetamid 457,0 7,00
365 I amid {3—[4— (3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6- -ýl]prop-2-ynyl} karboxylové kyseliny 449,1 6, 97
366 I N-{3-[4-(3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}propionamid 437,1 6,74 j
367 I N-methoxy-N-{3-[4- (3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}acetamid 453,2 6, 69
368 Μ N—{3 —[4 — (3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin- -6-yl]prop-2-ynyl}-2-morfolin-4- -yl-acetamid 508,0 6, 49
369 Α' methylester l-{3-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}piperazin-2- -karboxylové kyseliny 508,0 5, 66
370 Α 4 —{3—[4 — (3-methyl-4-fenoxy- fenylamino)chinazolin-6- -yl]prop-2-ynyl}piperazin-l- -karboxamid 493,5 5,87
ΜΑ
123
371 J (-)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)- -(6-piperidin-3(S)-ylethynyl- chinazolin-4-yl)amin 435,1 5, 61
372 7\ Z 4-aminomethyl-l-{3-[4- (3 -methy i - -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-yl]prop-2-ynyl}pyrrolidin-3- -ol . 480,3 4,95
373 ' J methylamid 4-hydroxy-4-[4-(3- -methyl-4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny 494,0 5,18
37 4 N (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6- -piperidin-3-ylethynylpyrido- [3, 4-d]pyrimidin-4-yl) amin 436, 3 5,40
375 N (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6- -piperidin-4-ylethynylpyrido- [3,4-d]pyrimidin-4-yl) amin 436, 3 5,32
37 6 J (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)- -(6-piperidin-4-ylethynyl- chinazolin-4-yl) amin · 451,3 5,17
377 J (3-chlor-4-fenoxyfenyl)- -(6-piperidin-4-ylethynyl- chinazolin-4-yl)amin. 455,0 5,73
378 J (3-methyl-4-fenoxyfenyl)- -(6-piperidin-4-ylethynyl- chinazolin-4-yl]amin 435,1 5, 56
• 9
124
9 9 9
999 9 9 9999
379 P A methylamid 3 (S)-[4-(3-methyl-4- -fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-ylethynyl]piperidin-l- karboxylové kyseliny 492,3 7,15
380 I methylamid 3 (S) -[4-(3-methoxy- -4-fenoxyfenylamino)- chinazolin-6-ylethynyl]- piperidin-1-karboxylové kyseliny 509,4 6, 65
381 I N-{1, l-dimethyl-3-[4- (3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-yl]prop-2-ynyl}-2,2,2- -trifluoracetamid 505,0 8,15
382 I (+)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)- (6-piperidin-3(R)-ylethynyl- chinazolin-4-yl)amin 4 35,3 5, 61
383 I N-{1, l-dimethyl-3-[4- (3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- -6-yl]prop-2-yny l}acet amid 451,2 7,00
384 I N-{3-[4>- (3-chlor-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-6-yl]-l, 1- -dimethylprop-2-ynyl}acetamid 471,1 7,22
385 J [4-(2-chlorfenoxy)-3-methyl- fenyl]-(6-piperidin-3-yl- -ethynylchinazolin-4-yl)amin 469,0 5, 97
386 J [4-(2-methoxyfenoxy)-3-methyl- fenyl·]- (6-piperidin-3-yl- -ethynylchinazolin-4-yl)amin 465,1 5, 31
125
0 0 0 0 0 · 0 000 00 00 0000 00 0000
387 J [3-methyl-4-(2-trifluormethyl- fenoxy)fenyl]-(6-piperidin-3- -ylethynylchinazolin-4-yl)amin 503,0 6, 17
388 J [4-(2-ethylfenoxy)-3-methyl- fenyl]-(6-píperidin-3-yl- -ethynylphinazolin-4-yl)amin 463, 0 6, 38
389 J (6-azetidin-3-ylethynyl- chinazolin-4-yl)-(3-methyl-4- -fenoxyfenyl)amin 407,3 5,31
390 I. N-{l-methyl-3-[4-(3-chlor- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- - 6-y l]prop-2-yny ljacet amid 456, 9 6,84
391 I N-{l-methyl-3-[4- (3-methyl- -4-fenoxyfenylamino)chinazolin- - 6-y l]prop-2-yny l}acet amid 437,1 6, 65
392 I N-{3-[4- (3-methy 1-4-f enoxy fenylamino) chinazolin-6-yl]prop-2- -ynyl}acetamid 422,8 6, 36
S použitím způsobu (I) a vhodných výchozích složek (připravených způsobu známými v oboru je možné připravit následující sloučeniny podle vynálezu (a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty):
1—{ 3—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]azetidin-l-yl}ethanon,
1—{3—[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]azetidin-l-yl} ethanon,
1—{3—[4—(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]azetidin-l-yl}ethanon, ife
KťL
Řfr·
126 ·« ·» ·* ·· · · • · » · · · ·. · · · · · ·····« · · · · · · ···· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···· [6-(l-methansulfonylazetidin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(l-methansulfonylazetidin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin, [ 6 ~ (1 ~~ ir.91 hansu lfonylazetióiri“~3 — yl ethy nyl) chlnazolin~4“ -yl]-(3-chlor-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(1-methanesulfonylpyrrolidin-3-ylethynyl)chinazolin-4· -yl]-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(l-methansulfonylpyrrolidin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin, [ 6 — (1-methansulfonylpyrrolidin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-chlor-4-fenoxyfenyl)amin,
1-[3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]pyrrolidin-l-yl}ethanon,
1-(3-(4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]pyrrolidin-l-yl} ethanon,
1-{3-[4-(3-Chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]pyrrolidin-l-yl}ethanon,
1-{3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)-chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-l-yl} ethanon,
1-{3-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-l-yl}ethanon,
1- { 3- [4- ( 3-chlor-4-fenoxyfenylami.no) chinazolin-6-ylethynyl}piperidin-l-yl}ethanon, (6-(1-methansulfonylpiperidin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(1-methansulfonylpiperidin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin [6-(l-methansulfonylpiperidin3-ylethynyl)chinazolin-4-yl] -(3-chloro-4-fenoxyfenyl)amin,
5-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidiri-2-on,
5-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6127
4 4 44 44 ·· 4 4 • 4 4 · · * · · · · · · · · 4 4 · 4 · ·· · 4
44 4 4 444
444 44 44 4444 44 4444
-ylethynyl]piperidin-2-on
5- [4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-2-on,
4-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]pyrrolidin-2-on,
4-(4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]pyrrolidin-2-on,
4- [4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl] · pyrrolidin-2-on,
1- { 2- [.4- (3-methyl-4-fenoxyfenylamino) chinazolin-β-ylethynyl]morfolin-4-yl}ethanon,
1-(2-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]morfolin-4-yl} ethanon,
1—{2—[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]morfolin-4-yl}ethanon, [6-(4-methansulfonylmorfolin-2-ylethynyl)chinazolin-4-yl] -(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(4-methansulfonylmorfolin-2-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(4-methansulfonylmorfolin-2-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-chlor-4-fenoxyfenyl)amin,
6- [4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]morfolin-3-one,
6-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]morfolin-3-on,
6-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl] morfolin-3-on,
5- [4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperazin-2-on,
5-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperazin-2-on,
5-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl] piperazin-2-on, ·· ·· ·· ·· • · · β e · o
128
6-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]pipera zin-2-on,
6-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-y let hynyljpipera zin-2-on,
6-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenyiamino)chinazolin-6-ylethynyl]-piperazin-2-on, l-{5-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-yl}ethanon,
1—(5—[4—(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl)-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-yl}ethanon,
1—{5—[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-3,4-dihydro-2H-pyridin-1-y1}ethanon, [6-(1-methansulfonyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(1-methansulfonyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(1-methansulfonyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-chlor-4-fenoxyfenyl)amin,
1—{5—[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl}ethanon,
1—{5—[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl}ethanon, l-{5-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl}ethanon, [6-(1-methansulfonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(1-methansulfonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(1-methansulfonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-. -ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-chlor-4-fenoxyfenyl)amin,
1-{4-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl}ethanon,
129
—{4-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl}ethanon l-{4-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl}ethanon, [6-(1-methansuffonyl-1,2,3,o-tetrahydropyridin-4-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(1-methansulfonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(1-methansulfonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethynyl)-chinazolin-4-yl]-(3-chlor-4-fenoxyfenyl)amin,
N-{1, l-dimethyl-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}acetamid,
N-{1,l-dimethyl-3-[4-(3-methoxy-4-fěnoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}acetamid,
N-(1,l-dimethyl-3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}acetamid,
N-(1,l-dimethyl-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynylJmethansulfonamid,
N-{1, l-dimethyl-3-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)china zolin-6-yl]-prop-2-ynyl }methansulfonamid,
N-{1,l-dimethyl-3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl[methansulfonamid,
N-{1-methyl-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin -6-yl]prop-2-ynyl}acetamid
N-{l-methyl-3-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)-chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}acetamid,
N-{l-methyl-3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}acetamid,
N-{l-methyl-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin -6-yl·] -prop-2-ynyl Jmethansulfonamid,
-N-{l-methyl-3-[4 - (3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)-chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl Jmethansulf onamid,
130
N-{l-methyl-3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}methansulfonamid,
1—{3—[4—(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}piperidin-2-on,
1—{3—[4—(3 —methoxy—4 — fenoxyfenylamino)chinazolin—6—yl] — prop-2-ynyl}piperidin-2-on,
1-{3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}-piperidin-2-on,
1-{3-(4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-β-yl]prop-2-ynyl}pyrrolidin-2-on,
1- { 3-(4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}pyrrolidin-2-on,
1- { 3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}pyrrolidin-2-on.
Způsobem (J) as vhodnými výchozími složkami (které se připraví způsoby známými v oboru) je možné připravit následující sloučeniny podle vynálezu (a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty):
(7-methoxy-6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin, (3-chlor-4-fenoxyfenyl)-(7-methoxy-6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin, (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)-(7-methoxy-6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin, [7-(2-methoxyethoxy)-6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl]-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin, (3-chlor-4-fenoxyfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl]amin, [7-(2-methoxyethoxy)-6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl]-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl)amin, i
131 • *9 ·· ·· 99 99 ···· · · · · 9 9 9 9 • Φ* ΦΦ Φ φφ 9 • ΦΦΦ ΦΦ Φ Φ φφ φφ • ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ ·· ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ
3-[7-(2-methoxyethoxy)-4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol,
3-[7-(2-methoxyethoxy)-4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl)piperidin-3-ol,
3-[7-(2-methoxyethoxy)-4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl)piperidin-3-ol,
3-[7-methoxy-4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol,
3-[7-methoxy-4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol,
3-[7-methoxy-4-(3-methoxy-4~fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-piperidin-3-ol, (6-azetidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl}-(3-methoxy-4-fenoxyfenyl}amin, (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-morfolin-2-ylethynylchinazolin-4-yl)amin, (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)-(6-morfolin-2-ylethynylchinazolin-4-yl)amin, (3-chlor-4-fenoxyfenyl)-(6-morfolin-2-ylethynylchinazolin-4-yl)amin, (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6- (1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]amin, (3-methoxy-4-fenoxyfenyl) -[6- (1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)-chinazolin-4-yl]amin, (3-chlor-4-fenoxyfenyl)-[6-(1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]amin, (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]amin, (3-methoxy-4-fenoxyfenyl) -[6- (1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]amin, (3-chlor-4-fenoxyfenyl)-[6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl]amin
132 • 99 99 99 ·· ·· • •9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 *9 « β β β ··· 999 9999 9 • 9999 999
999 99 99 9999 99 9999 (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4ylethynyl)chinazolin-yl]amin, (3-methoxy-4-fenoxyfenyl)-[6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-ylethynyl)chinazolin-4-yl]amin, \ -7 -i j. viijy x ; £ v Lc lr αηγ ux vp_y ± -L tlin i ylethynyl) chinazolin-4-yl]amin, [6-(3-amino-3-methylbut-l-ynyl)chinazolin-4-yl]-(3methyl-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(3-amino-3-methylbut-l-ynyl)chinazolin-4-yl]-(3methoxy-4-fenoxyfenyl)amin [6-(3-amino-3-methylbut-l-ynyl)chinazolin-4-yl]-(3chlor-4-fenoxyfenyl)amin, [6-(3-aminobut-l-ynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4fenoxyfenyl)amin, [6- (3-aminobut-l-ynyl) chinazolin-4-yl]- (3-methyl-4-fenoxy fenyl)amin, [6-(3-aminobut-l-ynyl)chinazolin-4-yl]-(3-methyl-4fenoxyfenyl)amin.

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-{3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-ynyl}-piperidin-4-ol;
s146
N-{l-methyl-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}acetamid;
N-{3-[4-(3-chloro-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-1-methyl-prop-2-ynyl}acetamid;
N-{1,l-dimethyl-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}acetamid;
1-methyl-3-[4-(4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6ylethynyl]piperidin-3-ol;
1-[4-(1-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-yl]-4,4-dimethyl-pent-l-yn-3-ol;
1-[4-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-yl]-4-methyl-pent-l-yn-3-ol;
1-methyl-4-{4-[3-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}piperidin-4-ol;
(1-benzensulfonyl-l H-indol-5-yl)-[6-(3-pyrrolidin-l-ylprop-l-ynyl)chinazolin-4-yl]amin;
1. Slotičonirici obecného vzorce (1)
NR1R3 nebo její farmaceuticky přijatelné sole a solváty, kde
X znamená N nebo CH;
A znamená 5-, 6- nebo 7-členný kondenzovaný kruh případně obsahující 1 až 4 heteroatomy, které mohou mít stejný nebo různý význam a které jsou zvolené ze skupiny zahrnující -N(RX)-, O, a S(O)j, kde j znamená celé číslo 0 až 2, kondenzovaný kruh obsahuje celkem 1, 2 nebo 3 dvojné vazby včetně vazby v pyridinovém nebo pyrimidinovém kruhu ke kterému je kondenzovaný kruh připojený, kde R1 připojený k atomu dusíku nemá pokud je dvojná vazba částí výše uvedené volitelné skupiny -N(RX)- žádný význam, a s výhradou že kondenzovaný kruh netvoří část purinu a že kondenzovaný- kruh neobsahuje dva sousední atomy které znamenají 0 nebo (S(O)j, a kde atomy uhlíku ve skupině A jsou případně substituované 1 až 3 skupinami R5;
každý substituent R1 a R2 nezávisle znamená H.nebo Ci-Cgalkylovou skupinu;
134 • ·· «0 ·· 00 00 β β · «0 β « * « 0 «00 0· · · « 0 • ··· ··· · 0 « 0 · • 0 0 0 0 ··· ··· ·· »« ···· ·· 0··0
R3 znamená - (CR1R2) m-R8, kde m znamená O nebo 1;
nebo R1 a R3 společně tvoří skupinu vzorce kde uvedená skupina je případně substituovaná 1 až 3 skupinami R5;
R4 znamená - (CR^2) m-C=C- (CR^2) tR9, - (CRXR2) m-C=C- (CR4R2) tR9, -C=NOR12 nebo -X1-R12, kde m znamená celé číslo 0 až 3, t znamená celé číslo 0 až 5,, a X1 znamená divalentní skupinu odvozenou od azetidinu, oxetanu nebo C3-C4karbocyklické sloučeniny;
nebo R4 znamená - (CRXR2) m-C=c- (CR^2) kR13 nebo - (CR1R2)m-C=C-(CR1R2) kR13, kde k znamená celé číslo 1 až š a m znamená celé číslo 0 až 3;
nebo R4 znamená -(CR1R2)tR9, kde t znamená celé číslo Ó až 5 a vazba s R9 je přes atom uhlíku skupiny R9;
každý R5 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, NR1R2, Ci-Cgalkyl, trifluormethyl, Ci-C6alkoxy, trif luormethoxy, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NRsR7, -NR6C (0) NR7R3 a -NR6C(O)ÓR7;
každý R6 a R7 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, - (CR^2) t (C6-Ci0aryl) , a 12
-(CRR )t(4-10členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku uvedené heterocyklické
135 skupiny jsou připadne substituované oxo(=0) skupinou, a alkylová, arylová a heterocyklická část předcházejících skupin R6 a R7 jsou případně substituované 1 až 3 skupinami které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, -NR1R2, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, hydroxy, a Ci-C6alkoxy;
o
R znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny \ zahrnující - (CR^2) t (C6-Ci0aryl) a - (CRXR2) t (4-10členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5, 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituované oxo(=0) skupinou, a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10;
g
R znamena nearomatický monocyklický kruh, kondenzovaný nebo přemostěný bicyklický kruh, nebo spirocyklický kruh,' kde uvedený kruh obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku kde 0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahrazeno hetero-částí nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)j kde j znamená celé číslo od 0 do 2, a -NR12-, s výhradou že v rámci uvedeného kruhu nejsou dva atomy 0, dvě skupiny S(O)j, atom 0 a skupina S(0)j, atom N a atom S, nebo atom N a atom 0 vzájemně spojené, a kde atomy uhlíku uvedeného kruhu jsou případně substituované 1 až 2 skupinami. R11;
každý substituent R10 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethoxy, trif luormethyl, azido, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-C10alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, NR6C(O)R7, -NR6C (O) ^R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -nr6r7, -nr5or7, -SO2NRsR7, -S (0) j (Ci-C6alkyl) kde j znamená celé číslo 0 až 2,
- (CR^2) t (Cg-Cioaryl) , - (CR1R2) t (4-10členný heterocyklyl),
136
- (CR1R2) qC (O) (CR1R2)t(C6-C10aryl) ,-(CR1Rz)qC(O) (CR1R2)t heterocyklyl) , - (CRXR2) t (O) (CR1R2) q (C6-Ci0aryl, -(CR1R2)t(O) (CR1R2) q(4-10členný heterocyklyl) ,
- (CR1R2) qS (O) j (CR1R2) t (C6-Cioaryl) , a ; 4-10členný ,ln2 i vl i — (CRXR2) qS (O) j (CR±RZ) t (4 —10 členný heterocyk 0, 1 nebo 2, q a t každý nezávisle znamenají celé číslo 0 až 5, a 1 nebo 2 kruhové atomy uhlíku uvedených heterocyklických částí výše uvedených skupin R10 jsou případně substituované oxo(=0) skupinou, a alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová arylová a heterocyklická část předcházejících skupin R10 jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, - (CRXR2) t.(C6-C10aryl) a - (CRXR2) t (4-10členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5;
každý R11 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -R12, -OR1, -NR1R2, -NR6C(O)R7, -NR6C (0.) NR7RX, -NR6C(O)OR7, a -NR6SO2NR7R1, nebo R11 nahrazuje dva atomy vodíku na atomu uhlíku za tvorby oxo (C=0) skupiny;
R12 znamená R6, -C(O)R6 nebo -SO2R6, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, nebo -CO2R6;
znamená -NRXR12 nebo -0Ri2;
a kde každý z výše uvedených substituentů obsahující skupinu CH3 (methyl), CH2 (methylen) , nebo CH(methin) která není připojená k halogenu, SO nebo S02 skupině, nebo k atomu N, 0 nebo S, je na výše uvedené skupině případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, C1-C4alkyl, Ci-C4alkoxy a -NRXR2.
137
2- amino-4-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)-chinazolin-6-yl]-but-3-yn-l-ol;
2-methyl-4-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-but-3-yn-2-ol;
2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina A se zvolí ze skupiny zahrnující:
kde výše uvedené skupiny A jsou substituované skupinou R4 případně 1 až 3 skupinami R5
138 kde výše uvedené skupiny Ά jsou substituované skupinou R4 a připadne 1 až 3 skupinami R5.'
3-[4-(4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
benzylamid 3-oxo-5-(4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-1,2,3,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-karboxylové kyseliny;
a farmaceuticky přijatelné sole a solváty výše uvedených sloučenin.
30. Způsob léčeni abnormálního buněčného růstu u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu abnormálního buněčného růstu danému savci.
31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že uvedený abnormální růst buněk je zhoubný nádor.
32. Způsob podle nároku 31 vyznačující se tím, že uvedený zhoubný nádor je ze skupiny zahrnující zhoubný nádor plic, kosti, pankreatu, kůže, hlavy nebo krku, kožní nebo nitrooční melanom, zhoubný nádor dělohy, vaječníků, rekta,, anální oblasti, žaludku, tlustého střeva, prsu, dělohy, karcinom vejcovodů, karcinom endometria, karcinom děložního krčku, karcinom vagíny, karcinom-vulvy, Hodgkinovu chorobu, zhoubný nádor jícnu, tenkého střeva, endokrinního systému, stitne zlazy, příštítné žlázy, nadledvin, sarkom měkkých tkání, zhoubný nádor uretry, penisu, prostaty, chronickou nebo
148
A A A · . A α·Α
AAA ·· ·· ···· AA AAAA akutní leukémii, lymfocytické lymfomy, zhoubný nádor močového měchýře, ledvin nebo uretry, karcinom z ledvinových buněk, karcinom ledvinné pánvičky, novotvary v centrálním nervovém systému (CNS), primární lymfom CNS, spinocelulární tumory, . gliom mozkového kmene, adenom hypofýzv nebo kombinaci dvou nebo více typů zhoubných nádorů popsaných výše.
33. Způsob léčení abnormálního buněčného růstu u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu abnormálního růstu buněk v kombinaci s protinádorovým prostředkem zvoleným ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, alkylační prostředky, antimetabolika, interkalační antibiotika, inhitory růstového faktoru, ozařování, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoisomerasy, modifikátory biologické odezvy, protilátky, cytotoxické prostředky, antihormony a antiandrogeny, danému savci.
34. Farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro léčbu abnormálního buněčného růstu a farmaceuticky přijatelný nosič.
35. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje buď
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (11) nebo (2) se
sloučeninou obecného vzorce (3) Cl Z R V Í|^X R1 A\ v A\Í nebo LU + HNR1R3 \ N N 3 11 2
f
149
3-{2-[4-(3-methyl—4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6—yl]— ethyl)piperidin-3-ol;
(3-Methyl-4-fenoxyfenyl)-[6-(2-piperidin-3-yl-ethyl)-chinazolin-4-yl]amin;
3-[4-(3-ethynylfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
147 ·· ···· «· ···» (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-[6-(l-methylpiperidin-3-ylethynyl)chinazolin-4-yl}amin;
3-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
3- [4-(3-methyl-4-fenylsulfanylfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
a farmaceuticky přijatelné sole a solváty výše uvedených sloučenin.
29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
3-[4-(4-cyklohexyloxy-3-methylfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
3— [ 4 —(4-benzensulfony1-3-methylfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
3-[4-(3-brom-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-piperidin-3-ol;
3-[4-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
(3—{3—[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methanol;
methylamid 4-{3-[4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}piperazin-l-karboxylové. kyseliny {6-[3-(1,l-dioxo-l-thiomorfolin-4-yl)-prop-l-ynyl]chinazolin-4-yl}-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin;
3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-7-ylethynyl]piperidin-3-ol;
a farmaceuticky přijatelné sole a solváty výše uvedených sloučenin.
v
28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina zvolená z skupiny zahrnující:
N-{3-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}acetamid;
N-{3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}acetamid;
3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]pyrrolidin-3-ol;
(3-chlor-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-4-ylethynyl-chinazolin-4-yl)amin;
3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;
3— {4—[4—(3-fluorfenoxy)-3-methylfenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}-piperidin-3-ol;
3-{4-[4-(2-fluorfenoxy)-3-methylfenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}piperidin-3-ol;
145
(+)-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
(-)-3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
3- [4-(5-methyl-6-fenoxypyridin-3-ylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-3-ol;
(-)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-piperidin-3(S)-ylethynylchinazolin-4-yl)-amin;
methylamid 3- (S)- [4- (3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny;
methylamid 3-(S)- [4-(3-methoxy-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny; (3-methyl-4-fenoxyfenyl)-(6-pyrrolidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
(+) — (3-methyl-4 — fenoxyfenyl) — (6—piperidin—3(R)—ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
3-{2-(4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]ethyl}piperidin-3-ol;
a farmaceuticky přijatelné sole a solváty výše uvedených sloučenin.
144
27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
3- [4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-1-pyrrolidin-2-yl-prop-2-yn-l-ol;
3-[4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-piperidin-3-ol;
3-{4-[1-(propan-2-sulfonyl)-lH-indol-5-ylamino]chinazolin-6-ylethynyl}piperidin-3-ol;
3- [4-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-yl]-allylester kyseliny octové;
(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)-{6-[3-(4-methylpiperazin-l-yl) prop-l-ynyl]chinazolin-4-yljamin;
4-[4-(1-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)-chinazolin-6-y lethynyl]-l-methy lpiperidin-ol; '
4- [4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-4-ol;
f 3 — ch 1 ox—4 — f enoxyf snyl) ~ ρϊρΘίτΐόΐτχ-3*-yiothynyl“ chinazolin-4-yl)amin;
[4- (3-fluorfenoxy) -3-methylfenyl]- (6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
[4-(2-fluorfenoxy)-3-methylfenyl]-(6-piperidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
4- [4-(3-methyl-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-ylethynyl]tetrahydropyran-4-ol;
4-amino-l-(4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-4-methyl-pent-l-yn-3-ol;
4- amino-1-[4-(3-chlor-4-fenoxyfenylamino)chinazolin-6-yl]-pent-l-yn-3-ol;
4,4-dimethyl-1-{4-[4-(1-fenylethoxy)fenylamino]chinazolin-6-yl}-pent-l-yn-3-ol;
4- { 4- [4- (1-fenylethoxy) fenylamino]chinazolin-6-ylethynyl}tetrahydropyran-4-ol;
4- [4-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-ylamino)chinazolin-6-ylethynyl]piperidin-4-ol;
• 999 ··· · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9999
143 (1-benzensulfony1-1Η-indol-5-yl)-(6-piperídin-4-ylethynylchinazolin-4-yl)amin;
4. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina A se zvolí ze skupiny zahrnující:
kde výše uvedené skupiny A jsou substituované skupinou R4 a případně 1 až 3 skupinami R5.
5- [4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)chinazolin-6-ylethynyl]-4,4-dimethyloxazolidin-2-on;
5. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina A se zvolí ze skupiny zahrnující:
kde výše uvedené skupiny A jsou substituované skupinou R4 a případně 1 až 3 skupinami R5.
(6-azetidin-3-ylethynylchinazolin-4-yl)-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin;
{ 6-[1-(2-methoxyethyl)piperidin-3-ylethynyl]chinazolin-4-yl}-(3-methyl-4-fenoxyfenyl)amin;
[6-(4-aminotetrahydropyran-4-ylethynyl)chinazolin-4-yl] -(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)amin;
6. Sloučenina podle nároku 1 kde A znamená skupinu· vzorce • · • · · · · « kde výše uvedené skupiny Ά jsou substituované skupinou R4 a případně 1 až 3 skupinami R5.
7. Sloučenina podle nároku 5, kde R4 znamená
- (CR1R2) m-CsC- (CR1R2) tR9 kde m znamená celé číslo 0 až 3 a t znamená celé číslo 0 až 5.
8. Sloučenina podle nároku 6, kde R4 znamená
- (CR1R2) m-CsC- (CR1R2) tR9 kde m znamená celé číslo 0 až 3 a t znamená celé číslo 0 až 5.
9. Sloučenina podle nároku 5, kde R4 znamená
-(CR1R2)m-C=C-(CR1R2) tR9 kde m znamená celé číslo 0-3 a t znamená celé číslo 0-5.
10. Sloučenina podle nároku 6, kde R4 znamená
- (CR1R2) m-C=C-(CR1R2) tR9 kde m znamená celé číslo 0-3 a t znamená celé číslo 0-5.
11. Sloučenina podle nároku 5, kde R4 znamená
- (CRXR2) m-CsC-(CR1R2) kR13 nebo - (CR^2) m-C=C- (CRXR2) kR13 kde m znamená celé číslo 0 až 3 a k znamená celé číslo 1 až 3. 12
12. Sloučenina podle nároku 6, kde R4 znamená
- (CR1R2)m-C=C- (CR1R2) kR13 nebo - (CRXR2) m-C=C- (CR^2) kR13 kde m znamená celé číslo. 0 až 3 a k znamená celé číslo 1 až 3.
\
140
13. Sloučenina podle nároku 5, kde R4 znamená -C=NOR12 nebo -X1-R12, kde X1 znamená divalentní skupinu odvozenou od azetidinu, oxetanu nebo C3-C4karbocyklické skupiny; nebo R4 znamená -(CR1R2)tR3 , kde připojeni Rs j e přes atom uhlíku skupiny R9.
14. Sloučenina podle nároku 6, kde R4 znamená -C=NOR12 nebo -X1-R12, kde X1 znamená divalentní skupinu odvozenou od azetidinu, oxetanu nebo C3-C4karbocyklické skupiny; nebo R4 znamená ~(CR1R2)tR9 , kde připojení R9 je přes atom uhlíku skupiny R9.
15. Sloučenina podle nároku 7, kde R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující - (CR1R2) t (fenyl) , - (CRXR2) t (pyridyl) ,
- (CR1R2) t (pyrimidinyl) , -(CR1R2)t (indolyl) ,
- (CR1R2) t (indazolyl) , a '-(CR1R2)t (benzimidazolyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5 a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10.
16. Sloučenina podle nároku 8, kde R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující - (CRXR2) t (fenyl) , - (CRXR2) t (pyridyl) ,
- (CR1R2) t (pyrimidinyl) , -(CR1R2)t (indolyl),
- (CR1R2) t (indazolyl) , a -(CRxR2)t (benzimidazolyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5 a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10.
17. Sloučenina podle nároku 9, kde R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující - (CRXR2) t (fenyl) , - (CRXR2) t (pyridyl) ,
- (CRXR2) t (pyrimidinyl) , -(CR^^t (indolyl), (CRXR2) t (indazolyl) , a -(CR1R2)t (benzimidazolyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5 a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10.
141
18. Sloučenina podle nároku 10, kde R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující - (CRXR2) t (fenyl) , - (CR1R2) t (pyridyl) ,
- (CRXR2) t (pyrimidinyl) , -(CRxR2)t (indolyl),
- (CR1R2) t (indazolyl) , a -(CRxR2)t (benzimidazolyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5 a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10.
19. Sloučenina podle nároku 11, kde R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující - (CR1R2) t (fenyl) , - (CR1R2) t (pyridyl) ,
- (CRXR2) t (pyrimidinyl) , -(CR1R2)t (indolyl) ,
- (CR1R2) t (indazolyl) , a -(CRxR2)t (benzimidazolyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5 a každá z výše uvedených skupin R8 je •případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10.
20. Sloučenina podle nároku 12, kde R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující - (CR1R2 )t (fenyl), - (CR1R2) t (pyridyl) ,
- (CR1R2) t (pyrimidinyl) , -(CR1R2)t (indolyl),
- (CR1R2) t (indazolyl) , a -(CR1R2)t (benzimidazolyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5 a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10.
21. Sloučenina podle nároku 13, kde R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující - (CRXR2) t (fenyl), - (CRXR2) t (pyridyl) ,
- (CRXR2) t (pyrimidinyl) , -(CRxR2)t (indolyl),
- (CRXR2) t (indazolyl) , a -(CRxR2)t (benzimidazolyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5 a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10.
22. Sloučenina podle nároku 14, kde R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující - (CRXR2) t (fenyl) , - (CRXR2) t (pyridyl) ,
- (CRXR2) t (pyrimidinyl) , -(CRxR2)t (indolyl),
- (CRXR2) t (indazolyl) , a -(CRxR2)t (benzimidazolyl), kde t znamená celé číslo 0 až 5 a každá z výše uvedených skupin R8 je případně substituovaná 1 až 5 skupinami R10.
142
• • · 9 9 9 9 99 «9 • 999 · 9 9 9 9 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9999
23. Sloučenina podle nároku 16, kde proměnná m ve skupině R3 4 znamená 0, t ve skupině R8 znamená celé číslo 0 až 2 a R9 znamená 4 až lOčlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 heteročásti jak je uvedené výše pro sloučeninu podle nároku . 1, kde uvedená skupina R9 je případně substituovaná 1 až 2 skupinami R
24. Sloučenina podle nároku 20, kde R4 znamená
- (CR1R2)m-C^c-(CR1R2) kR13, kde m znamená 0 a k znamená celé číslo 1 nebo 2.
25. Sloučenina podle nároku 22, kde R4 znamená -(CR1R2)tR9, kde připojení k R9 je přes atom uhlíku skupiny R9; t znamená celé číslo 0 až 2, a R9 znamená 4 až lOčlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 heteročásti jak je uvedené výše pro sloučeninu podle nároku 1, kde uvedená skupina R9 je případně substituovaná 1 až 2 skupinami R11.
26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
9· ···· kde Z znamená odštěpitelnou skupinu a A, X, R1, R4 a R3 mají význam popsaný výše, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce (ý) se sloučeninou obecného vzorce (3)
HNR1R3 ~ r kde X, R1, A,. R1 a R3 mají význam popsaný výše, a Z1 znamená aktivační skupinu, za tvorby meziproduktu obecného vzorce (5) kde Z1, X, R1, A, a R3 mají význam popsaný výše, a Z1 se převede na skupinu R4, kterou je možné případně převést na další skupinu R4.
CZ20012638A 1999-01-27 1999-12-06 Substituované bicyklické deriváty vhodné jako protinádorové prostředky CZ20012638A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11734699P 1999-01-27 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012638A3 true CZ20012638A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=22372402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012638A CZ20012638A3 (cs) 1999-01-27 1999-12-06 Substituované bicyklické deriváty vhodné jako protinádorové prostředky

Country Status (45)

Country Link
US (3) US6284764B1 (cs)
EP (1) EP1147093B1 (cs)
JP (2) JP2002535391A (cs)
KR (1) KR100471953B1 (cs)
CN (1) CN1182123C (cs)
AP (1) AP1307A (cs)
AR (1) AR023346A1 (cs)
AT (1) ATE359275T1 (cs)
AU (1) AU775163B2 (cs)
BG (1) BG105842A (cs)
BR (1) BR9916980A (cs)
CA (1) CA2358998C (cs)
CO (1) CO5080774A1 (cs)
CR (1) CR6404A (cs)
CZ (1) CZ20012638A3 (cs)
DE (1) DE69935807T2 (cs)
DZ (1) DZ2963A1 (cs)
EA (1) EA006107B1 (cs)
EE (1) EE200100393A (cs)
ES (1) ES2284273T3 (cs)
GE (1) GEP20033140B (cs)
GT (1) GT200000005A (cs)
HK (1) HK1043795B (cs)
HR (1) HRP20010542A2 (cs)
HU (1) HUP0203425A3 (cs)
ID (1) ID29276A (cs)
IL (1) IL143284A0 (cs)
IS (1) IS5949A (cs)
MA (1) MA26712A1 (cs)
MY (1) MY124390A (cs)
NO (1) NO322297B1 (cs)
NZ (1) NZ511707A (cs)
OA (1) OA11752A (cs)
PA (1) PA8487601A1 (cs)
PE (1) PE20001363A1 (cs)
SK (1) SK10182001A3 (cs)
SV (1) SV1999000252A (cs)
TN (1) TNSN99236A1 (cs)
TR (1) TR200102136T2 (cs)
TW (1) TW519541B (cs)
UA (1) UA71945C2 (cs)
UY (2) UY25887A1 (cs)
WO (1) WO2000044728A1 (cs)
YU (1) YU43001A (cs)
ZA (1) ZA200105867B (cs)

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100860295B1 (ko) 1998-10-08 2008-09-25 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
SI1154774T1 (en) 1999-02-10 2005-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
CZ2002934A3 (cs) * 1999-09-17 2002-07-17 Abbott Gmbh & Co. Kg Inhibitory kinázy jako terapeutická činidla
CA2413424C (en) * 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NZ523358A (en) 2000-08-09 2004-09-24 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
JP3712393B2 (ja) 2000-10-20 2005-11-02 エーザイ株式会社 含窒素芳香環誘導体
MXPA03008659A (es) * 2001-03-23 2005-04-08 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
JP4329003B2 (ja) * 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
ES2263743T3 (es) * 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
MXPA04004219A (es) * 2001-11-03 2004-09-10 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
CN1639149A (zh) * 2001-11-30 2005-07-13 辉瑞产品公司 制备用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物的方法
MXPA04004107A (es) * 2001-12-12 2004-07-23 Pfizer Prod Inc Moleculas pequenas para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
JP2005516023A (ja) * 2001-12-19 2005-06-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのチエノピリミジン化合物
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
JP4608215B2 (ja) 2002-02-01 2011-01-12 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
TW200302722A (en) * 2002-02-13 2003-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
WO2003094830A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel azacyclic ethynyl derivatives
US8313760B2 (en) * 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
AU2003234670B2 (en) * 2002-05-24 2010-06-10 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
MXPA05001389A (es) 2002-08-06 2005-04-28 Astrazeneca Ab Piridinas y pirimidinas condensadas con actividad tie2 (tek).
EP1567506A4 (en) 2002-11-20 2007-06-20 Array Biopharma Inc CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
WO2004054585A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Pfizer Products Inc. 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BR0317548A (pt) * 2002-12-19 2005-11-22 Pfizer Compostos de indazole e composições farmacêuticas para a inibição de proteìnas-cinases e métodos para o seu uso
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007501854A (ja) * 2003-05-27 2007-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク 受容体型チロシンキナーゼ阻害薬としてのキナゾリン類およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジン類
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
NZ544472A (en) 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP1667991B1 (en) 2003-09-16 2008-05-14 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CA2539022A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20050152941A1 (en) * 2003-11-20 2005-07-14 Angiotech International Ag Soft tissue implants and anti-scarring agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP5032851B2 (ja) 2004-02-03 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US20080269238A1 (en) * 2004-04-01 2008-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazolopyrimidine Derivative
NZ551938A (en) * 2004-06-02 2010-07-30 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compound
EP1756088A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
US7601725B2 (en) 2004-07-16 2009-10-13 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as Aurora kinase inhibitors
WO2006017443A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
BRPI0514537B8 (pt) * 2004-08-26 2021-05-25 Pfizer compostos de aminoeteroarila substituídos com pirazol e composição farmacêutica que os compreende
MX2007002312A (es) 2004-08-26 2007-04-16 Pfizer Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina quinasa.
BRPI0514687A (pt) * 2004-08-26 2008-06-17 Pfizer compostos amino heteroarila como inibidores de proteìna tirosina cinase
KR20070053205A (ko) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
WO2006074187A2 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2413735C2 (ru) 2005-03-31 2011-03-10 Эдженсис, Инк. Антитела и родственные молекулы, связывающиеся с белками 161p2f10b
MX2007012477A (es) 2005-04-14 2007-11-08 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirazol, su fabricacion y uso como agentes farmaceuticos.
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2610655A1 (en) 2005-06-03 2006-12-14 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
RS54393B1 (en) 2005-09-07 2016-04-28 Amgen Fremont Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES ON KINASE-1 SIMILAR TO ACTIVE RECEPTOR
WO2007034143A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as anticancer agents
DK1926996T3 (da) 2005-09-20 2012-01-23 Osi Pharmaceuticals Llc Biologiske markører, som er prædiktive for anti-cancer-reaktion på insulinlignende vækstfaktor-1-receptorkinasehæmmere
ATE488513T1 (de) * 2005-09-20 2010-12-15 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
US7576110B2 (en) 2005-09-22 2009-08-18 Abbott Laboratories Benzothiazole cyclobutyl amine derivatives
CN101321739A (zh) * 2005-12-02 2008-12-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作erbB酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
TW200730527A (en) * 2005-12-02 2007-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
EP1963320A1 (en) * 2005-12-07 2008-09-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP2009521480A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2007076034A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
JP4383525B2 (ja) 2006-05-09 2009-12-16 ファイザー・プロダクツ・インク シクロアルキルアミノ酸誘導体およびその医薬組成物
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
UA98772C2 (ru) 2006-06-23 2012-06-25 Эбботт Леборетриз Производные циклопропиламина как модуляторы н3-гистаминового рецептора
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009006315A (es) * 2006-12-12 2009-10-13 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico fusionado.
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU2008239594B2 (en) 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
US20100255004A1 (en) * 2007-04-13 2010-10-07 Dana Farber Cancer Institute Receptor tyrosine kinase profiling
EP2170859A1 (en) 2007-06-25 2010-04-07 F. Hoffmann-Roche AG Benzimidazole amido derivatives as kinase inhibitors
PL2185574T3 (pl) 2007-09-07 2013-09-30 Agensys Inc Przeciwciała i powiązane cząsteczki, które wiążą się do białek 24P4C12
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
TW200944528A (en) * 2008-03-12 2009-11-01 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compound
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US20110086834A1 (en) * 2008-06-26 2011-04-14 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
US20100029675A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Hwang Soo-In Pyrimidine-2, 4-diamine JAK2 Kinase inhibiting anti-inflammation use
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
AR073501A1 (es) 2008-09-08 2010-11-10 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa
EP2241565A1 (en) 2009-01-15 2010-10-20 Universität Leipzig Aurora kinase inhibitors compounds
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
CN106244707A (zh) 2010-07-28 2016-12-21 维里德克斯有限责任公司 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
EP2630134B9 (en) 2010-10-20 2018-04-18 Pfizer Inc Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
SG190784A1 (en) * 2010-11-09 2013-07-31 Fujian Haixi Pharmaceuticals Inc Compound for increasing kinase active and application thereof
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
MX2013009931A (es) 2011-04-18 2013-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Agentes terapeuticos contra tumores.
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US20140286959A1 (en) 2011-11-08 2014-09-25 Pfizer Inc. Methods of Treating Inflammatory Disorders Using Anti-M-CSF Antibodies
TWI577671B (zh) * 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
EP3590932B1 (en) 2013-03-14 2023-05-03 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
WO2014185540A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN103784412A (zh) * 2014-01-15 2014-05-14 青岛市肿瘤医院 一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
PL3137460T3 (pl) 2014-04-30 2020-04-30 Pfizer Inc. Pochodne diheterocyklu połączonego cykloalkilem
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
SG10202100272RA (en) 2014-08-28 2021-02-25 Eisai R&D Man Co Ltd High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
MX385403B (es) 2015-02-25 2025-03-18 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir el amargor de un derivado de quinoleína.
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
RU2717829C2 (ru) 2015-04-20 2020-03-26 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Прогнозирование ответа на альвоцидиб с помощью анализа профиля митохондрий
TR201911032T4 (tr) 2015-05-18 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları.
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
JP6914860B2 (ja) 2015-07-01 2021-08-04 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー カチオン性粘液酸ポリマー系デリバリーシステム
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
KR102587702B1 (ko) 2015-08-20 2023-10-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
MX2020002944A (es) 2017-09-14 2020-09-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuesto que tiene estructura ciclica.
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
WO2019126136A2 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
JP7483193B2 (ja) 2018-06-13 2024-05-15 カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー 血脳バリアを越えるためのナノ粒子とそれを用いた治療法
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
CN113382986A (zh) 2018-09-25 2021-09-10 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
KR102195348B1 (ko) 2018-11-15 2020-12-24 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
AU2020435503B2 (en) * 2020-03-13 2025-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag ErbB receptor inhibitors as anti-tumor agents
KR102234530B1 (ko) * 2020-09-01 2021-03-31 대한민국 신규 톨트라주릴 유도체 및 이를 포함하는 쿠도아충 예방·치료를 위한 약학 조성물
AU2022257621A1 (en) 2021-04-13 2023-11-23 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0222274A (ja) * 1988-01-23 1990-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピリダジノン誘導体
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
ES2105920B1 (es) * 1991-10-09 1998-07-01 Syntex Inc Procedimiento para preparar compuestos de benzo-y piridopiridazinona y piridazinationa.
US5256781A (en) 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5283242A (en) 1991-10-24 1994-02-01 American Home Products Corporation Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DK40192D0 (da) 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5736534A (en) 1994-02-23 1998-04-07 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0815087B1 (en) * 1995-03-14 2001-11-14 Novartis AG Trisubstituted phenyl derivatives
ES2161290T3 (es) 1995-03-30 2001-12-01 Pfizer Derivados de quinazolina.
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
DE69619114T2 (de) * 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag, Basel Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EA000710B1 (ru) 1995-12-08 2000-02-28 Жансен Фармасетика Н.В. (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A1 (de) * 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1998002437A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ATE227283T1 (de) * 1996-07-13 2002-11-15 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
AU720429B2 (en) * 1996-08-23 2000-06-01 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
ATE480521T1 (de) 1996-10-01 2010-09-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Stickstoff enthaltende heterocyclische verbindungen
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
KR20000057228A (ko) * 1996-11-27 2000-09-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 축합된 비사이클릭 피리미딘 유도체
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
AU9454198A (en) * 1997-11-11 1999-05-31 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
SV1999000252A (es) 2000-10-16
DE69935807T2 (de) 2007-12-27
HUP0203425A3 (en) 2003-07-28
MA26712A1 (fr) 2004-12-20
ATE359275T1 (de) 2007-05-15
AR023346A1 (es) 2002-09-04
HK1043795B (zh) 2005-08-12
UY25887A1 (es) 2001-08-27
HUP0203425A2 (en) 2003-05-28
HK1043795A1 (en) 2002-09-27
AP1307A (en) 2004-09-10
YU43001A (sh) 2004-09-03
EA200100553A1 (ru) 2001-12-24
ID29276A (id) 2001-08-16
AP2001002223A0 (en) 2001-09-30
CA2358998A1 (en) 2000-08-03
EP1147093A1 (en) 2001-10-24
TNSN99236A1 (fr) 2005-11-10
IL143284A0 (en) 2002-04-21
SK10182001A3 (sk) 2002-11-06
CR6404A (es) 2004-03-24
AU775163B2 (en) 2004-07-22
ES2284273T3 (es) 2007-11-01
EE200100393A (et) 2002-10-15
US6541481B2 (en) 2003-04-01
GT200000005A (es) 2001-07-19
CN1182123C (zh) 2004-12-29
TR200102136T2 (tr) 2001-11-21
UA71945C2 (en) 2005-01-17
HRP20010542A2 (en) 2002-08-31
PA8487601A1 (es) 2000-09-29
DZ2963A1 (fr) 2004-03-15
US20030186995A1 (en) 2003-10-02
JP2005002125A (ja) 2005-01-06
WO2000044728A1 (en) 2000-08-03
OA11752A (en) 2005-07-19
MY124390A (en) 2006-06-30
KR20010101774A (ko) 2001-11-14
US6284764B1 (en) 2001-09-04
GEP20033140B (en) 2003-12-25
US20010034351A1 (en) 2001-10-25
BG105842A (bg) 2002-04-30
IS5949A (is) 2001-05-22
NO20013671D0 (no) 2001-07-26
AU1291600A (en) 2000-08-18
BR9916980A (pt) 2001-11-06
EP1147093B1 (en) 2007-04-11
NZ511707A (en) 2004-01-30
CO5080774A1 (es) 2001-09-25
CA2358998C (en) 2007-11-27
PE20001363A1 (es) 2000-12-14
NO322297B1 (no) 2006-09-11
KR100471953B1 (ko) 2005-02-21
UY25889A1 (es) 2000-08-21
DE69935807D1 (de) 2007-05-24
JP2002535391A (ja) 2002-10-22
CN1333758A (zh) 2002-01-30
NO20013671L (no) 2001-09-26
EA006107B1 (ru) 2005-08-25
TW519541B (en) 2003-02-01
ZA200105867B (en) 2002-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012638A3 (cs) Substituované bicyklické deriváty vhodné jako protinádorové prostředky
US6465449B1 (en) Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
US7585869B2 (en) Substituted heterocylces for the treatment of abnormal cell growth
JP4522635B2 (ja) 抗増殖剤として有用な新規ベンゾイミダゾール誘導体
DE60108754T2 (de) Substituierte bizyklische derivate für die behandlung von unnormalem zellwachstum
EP1396489A1 (en) Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
MXPA01007585A (en) Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents