CN103784412A - 一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法和应用。本发明所述的盐酸埃克替尼分散片由如下按照重量百分数计的组分组成：盐酸埃克替尼5～50%，填充剂10～40%，崩解剂10～55%，酸化剂10～50%，粘合剂0.1～15%，润滑剂及助流剂0.1～20%。本发明所述分散片与普通片比较，本发明所述的盐酸埃克替尼分散片中不含表面活性剂，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，可在1分钟内即可崩解完全。采用本发明方法制备的盐酸埃克替尼分散片，溶出度高，生物利用度好，体内分布迅速，质量稳定，口感好，其制备方法简单易行，适用于工业生产。

Description

一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法。

发明背景

据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了46.5%。英国名肿瘤学家R.Peto预言：如果得不到及时控制，到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。

肿瘤的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体（EGFR)家族抑制剂等。

表皮生长因子受体（EGFR)为上皮细胞表面表达的170千道尔顿（kDa)膜结合蛋白质。EGFR属于蛋白质酪氨酸激酶的生长因子受体家族。EGFR为生长促进致癌基因erbBErbB或erbBl的蛋白质产物,其为家族原癌基因（protooncogenes)的ERBB家族的一个成员，据信在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成胶质细胞瘤中观察到了EGFR增强的表达。致癌基因的ERBB家族编码四种结构上相关的跨膜受体，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。临床上，已有报告肿瘤中的ERBB致癌基因扩增和/或受体过度表达与疾病的复发和患者预后差相关，以及与疗法的响应相关(L.Harris等，1999,Int.J.Biol.Markers,14:8-15和J.Mendelsohn和J.Baselga,2000,Oncogene,19:6550-6565)。

EGF或TGF-α与EGFR的结合激活信号转导通路并且导致细胞增殖。EGFR分子的二聚、构象变化和内化起传导细胞内信号的作用，引起细胞生长调节。影响生长因子受体功能调节或导致受体和/或配体过度表达的遗传学改变，引起细胞增殖。另外，已经确定EGFR在细胞分化、细胞运动性的增强、蛋白质分泌、新血管形成、癌细胞对化学治疗剂和放射线的入侵、转移和耐药性方面起作用(M.-J.Oh等，2000，Clin.Cancer Res.，6:4760-4763)。

盐酸埃克替尼（Icotinib Hydrochloride）为口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由中国贝达药业（Beta）开发，于2011年6月由CFDA批准上市，主要用于治疗非小细胞肺癌。临床前研究显示，盐酸埃克替尼是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。在对85种激酶的筛查中，盐酸埃克替尼可强有力地选择性抑制EGFR及其3个突变体，但对剩余81种激酶均无明显的抑制作用。

近期的两项Ⅰ/Ⅱa期临床试验对于盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性进行了研究。该药与国外目前已上市的两个药吉非特尼和盐酸厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但具有更好的安全性。

现市场所售仅为盐酸埃克替尼普通片，其使用的包衣剂包含表面活性剂，对机体有一定的刺激性，本发明提供的盐酸埃克替尼分散片同时也提高了其生物利用度。

发明内容

本发明提供一种新的盐酸埃克替尼分散片，是根据现有的盐酸埃克替尼普通片存在的添加表面活性剂对机体有刺激、生物利用度不高等问题。本发明提供一种盐酸埃克替尼分散片，采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，得到的分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在1分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。

一方面，本发明提供一种盐酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸埃克替尼5～50%，填充剂10～40%，崩解剂10～55%，酸化剂10～50%，粘合剂0.1～15%，润滑剂及助流剂0.1～20%。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸埃克替尼25%，填充剂30%，崩解剂30%，酸化剂10%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。

另一方面，本发明涉及一种盐酸埃克替尼分散片的制备方法，其包括如下步骤：(1)将盐酸埃克替尼和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)盐酸埃克替尼采用步骤（1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀，加入粘合剂，混合，制成软材；(3)将软材过14～30目筛、40～60℃干燥，14～30目整粒；(4)加入润滑剂，混合均匀；(5)压片，制成盐酸埃克替尼分散片。

在其中一些实施方案，本发明所述盐酸埃克替尼分散片的制备方法，其中，步骤（2)中所述用酸液包埋是将盐酸埃克替尼与酸液通过流化床包埋，或者是将盐酸埃克替尼与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。

本发明所述盐酸埃克替尼分散片的处方比例并非通过教材或其他参考资料所得，而是通过大量符合规定的试验方案所得，所制成的分散片进行了质量研究，符合《中国药典》2010版二部关于分散片及其它自定质量标准的要求。研究中发现本发明技术方案的溶出度明显已有的普通片剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明将盐酸埃克替尼制成分散片剂型，属于全球首创，这样可以提高其生物利用度；

(2)本发明在盐酸埃克替尼分散片制备中采用酸化剂处理后制粒，大大提高其生物利用度；

(3)本发明制成的分散片剂型，与普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在2分钟内可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性质稳定；

(4)本发明制成的分散片剂型，制作过程中没有使用表面活性剂增溶，减少对机体刺激，降低了药物的不良反应，增加了病人的顺应性。

本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMCCorporation制造的Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、Avicel PH105和Avicel PH200。

本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙（CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。

本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚（BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。

本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇（PVA)和聚乙二醇（PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的。

本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

盐酸埃克替尼 250g

乳糖 120g

交联聚乙烯吡咯烷酮 25g

羧甲淀粉钠 50g

羟丙甲基纤维素 4g

微粉硅胶 15g

硬脂酸镁 10g

水 60g

95%乙醇 122g

制成1000片。

制备方法：

步骤1：将已粉碎的盐酸埃克替尼和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到70%。

步骤2：按处方量将盐酸埃克替尼、乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶混合均勻，加入步骤1中所述羟丙甲纤维素溶液制成软材。

步骤3：将步骤2中所制软材过18目筛制粒，50℃干燥，水分为2.7%，18目筛整粒。

步骤4：将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。

步骤5：半成品检测，确定片重，压片，即得盐酸埃克替尼分散片。

实施例1分散片外观光滑，分散性符合相关规定，但是溶出度较差。

实施例2

盐酸埃克替尼 250g

乳糖 80g

交联聚乙烯吡咯烷酮 14g

羧甲淀粉钠 20g

羟丙甲基纤维素 4g

柠檬酸 100g

微粉硅胶 15g

硬脂酸镁 7.5g

水    250

95%乙醇 125g

制成1000片。

制备方法：

步骤1：将已粉碎的盐酸埃克替尼和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到70%。另取上述的羟丙甲基纤维素溶液50g，加入170g水，加入柠檬酸混合均匀。

步骤2：处方量盐酸埃克替尼与步骤1中柠檬酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均匀，加入步骤1中所述剩余羟丙甲纤维素溶液制成软材。

步骤3：将步骤2中所制软材过16目筛制粒，50℃干燥，水分为2.5%，16目筛整粒。

步骤4：将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。

步骤5：半成品检测，确定片重，压片，即得盐酸埃克替尼分散片。

实施例2加入了酸化剂，减少了崩解剂的量，并且在实施例1的基础上工艺加以优化，先酸化处理后再制粒，发现分散片外观光滑，溶出度较好，但是分散性一般，在3min内不能完全崩解。

实施例3

盐酸埃克替尼 250g

交联聚乙烯吡咯烷酮 40g

羧甲淀粉钠 40g

羟丙甲基纤维素 3.5g

柠檬酸 100g

微粉硅胶 15g

硬脂酸镁 7.5g

水    250

95%乙醇 125g

制成1000片。

制备方法同实施例2。

实施3增加交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠含量，分散片分散性符合2010版药典要求，并且溶出度较好。

实施例4

实施例4与实施例3处方相同，选用不同酸化包埋方式，即盐酸埃克替尼和酸化剂溶液放入胶体磨剪切，再喷雾干燥。分散片的各项指标与实施例3处方所制分散片无显著性差异。

实施例5

盐酸埃克替尼 250g

乳糖 80g

交联聚乙烯吡咯烷酮 30g

羧甲淀粉钠 50g

淀粉 3.5g

柠檬酸 70g

苹果酸 30g

微粉硅胶 15g

硬脂酸镁 7.5g

水 370g

制成1000片。

制备方法：

步骤1：将已粉碎的盐酸埃克替尼和药用辅料分别过120目筛，淀粉加水制成淀粉浆。取制备好的淀粉浆50g，搅拌加入180g水，然后加入柠檬酸，混合均勻。

步骤2：处方量盐酸埃克替尼与步骤1中部分酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、苹果酸混合均匀，加入步骤1中所述剩余的淀粉浆制成软材。

步骤3：将步骤2中所制软材过24目筛制粒，60℃干燥，水分为2.8%，24目筛整粒。

步骤4：将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。

步骤5：半成品检测，确定片重，压片，即得盐酸埃克替尼分散片。

实施例5用淀粉替代羟丙甲基纤维素，其余不变，发现在同等压力条件下压片，所制成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版药典分散片标准。

实施例6

盐酸埃克替尼 250g

淀粉 80g

交联聚乙烯吡咯烷酮 25g

羧甲淀粉钠 50g

羟丙甲基纤维素 3g

草酸 100g

微粉硅胶 15g

硬脂酸镁 8g

水 250g

95%乙醇 125g

制成1000片。

制备方法同实施例2。

实施例6将填充剂变化，用淀粉代替乳糖，并将草酸代替柠檬酸，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。

实施例7

盐酸埃克替尼 250g

糖粉 80g

交联聚乙烯吡咯烷酮 25g

羧甲淀粉钠 50g

羟丙甲基纤维素 3.5g

柠檬酸 100g

微粉硅胶 15g

硬脂酸镁 7.5g

水 250g

95%乙醇 125g

制成1000片。

制备方法同实施2。

实施例7将填充剂变化，用糖粉代替乳糖，其余与实施例3同，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。

实施例8

盐酸埃克替尼 250g

淀粉 80g

交联聚乙烯吡咯烷酮 25g

羧甲淀粉钠 50g

羟丙甲基纤维素 3.5g

苹果酸 100g

微粉硅胶 15g

硬脂酸镁 7.5g

水 255g

95%乙醇 120g

制成1000片。

制备方法同实施例7。

实施例8所制分散片外观光滑、溶出度好，分散性比采用柠檬酸的分散片稍差，但较采用草酸的分散片要好。

生物测试

(一）表1为盐酸埃克替尼分散片和市场所售盐酸埃克替尼普通片的溶出度比较结果。

参照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC二法)。

表1盐酸埃克替尼分散片与市场所售普通片累积百分溶出度比较

从表1可以看出，盐酸埃克替尼分散片在10-30min内的体外溶出度明显优于普通片。

(二）盐酸埃克替尼分散片含量测定

参照高效液相法（中国药典2010年版二部附录VD)测定。

表2盐酸埃克替尼分散片含量测定

批次	盐酸埃克替尼分散片含量（%）
		批次1	100.56
批次2	100.21

批次3

100.34

从表2可以看出，盐酸埃克替尼分散片的含量符合规定要求。

(三）盐酸埃克替尼分散片的质量稳定性比较

盐酸埃克替尼分散片加速试验：将泡罩包装的盐酸埃克替尼分散片置温度40℃士2℃、相对湿度75%士5%的条件下放置六个月，结果质量稳定，各项指标如表3所示。

表3盐酸埃克替尼分散片六个月加速试验检测结果

检查批次	外观	崩解时限	分散均匀性	溶出度%	含量%
						批次1	淡黄色光滑	39	符合规定	101.01	109.97
批次2	淡黄色光滑	42	符合规定	100.23	100.14
						批次3	淡黄色光滑	40	符合规定	99.98	99.98

Claims (9)

1.一种盐酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸埃克°尼5～50%，填充剂10～40%，崩解剂10～55%，酸化剂10～50%，粘合剂0.1～15%，润滑剂及助流剂0.1～20%。

2.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸埃克替尼25%，填充剂30%，崩解剂30%，酸化剂10%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。

3.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。

4.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。

5.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的混合物。

6.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。

7.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。

8.一种权利要求1-7中任意一项权利要求所述盐酸埃克替尼分散片的制备方法，其包括如下步骤：(1)将盐酸埃克替尼和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)盐酸埃克替尼采用步骤（1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀，加入粘合剂，混合，制成软材；(3)将软材过14～30目筛、40～60℃干燥，14～30目整粒；(4)加入润滑剂，混合均匀；(5)压片，制成盐酸埃克替尼分散片。

9.根据权利要求8所述的盐酸埃克替尼分散片的制备方法，其中，步骤（2)中所述用酸液包埋是将盐酸埃克替尼与酸液通过流化床包埋，或者是将盐酸埃克替尼与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。