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DE60223279T2 - Verfahren für die herstellung substituierter bicyclischer derivate zur behandlung von anomalem zellwachstum - Google Patents

Verfahren für die herstellung substituierter bicyclischer derivate zur behandlung von anomalem zellwachstum Download PDF

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DE60223279T2
DE60223279T2 DE60223279T DE60223279T DE60223279T2 DE 60223279 T2 DE60223279 T2 DE 60223279T2 DE 60223279 T DE60223279 T DE 60223279T DE 60223279 T DE60223279 T DE 60223279T DE 60223279 T2 DE60223279 T2 DE 60223279T2
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DE
Germany
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integer
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methyl
alkyl
yloxy
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DE60223279T
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DE60223279D1 (de
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David H. B. Pfizer Global Research D Groton Ripin
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
OSI Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
OSI Pharmaceuticals LLC
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Description

  • Querverweis auf eine verwandte Anmeldung
  • Diese Anmeldung beansprucht den Vorteil der vorläufigen U.S. Patentanmeldung Nr. 60/334,647 , die am 30. November 2001 eingereicht wurde.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel 1
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch unbedenklicher Salze, Solvate und Prodrugs davon, worin R1, R3, R4, R5, R11, m und p die hierin angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel 1 sind in der Behandlung von anomalem Zellwachstum, wie beispielsweise Krebs, in Säugetieren nützlich und sind in der U.S. Patentanmeldung Nr. 09/883,752 beschrieben, die am 18. Juni 2001 eingereicht wurde.
  • Es ist bekannt, dass eine Zelle aufgrund der Transformation eines Abschnitts ihrer DNA zu einem Oncogen (d.h., einem Gen, das bei Aktivierung zu der Bildung von bösartigen Tumorzellen führt) kanzerös werden kann. Viele Oncogene kodieren Proteine, die anomale Tyrosin-Kinasen darstellen, die in der Lage sind, eine Zelltransformation zu verursachen. Alternativ kann eine Überexpression einer normalen proto-oncogenen Tyrosin-Kinase ebenfalls zu proliferativen Erkrankungen führen, die manchmal zu einem bösartigen Phenotyp fahren.
  • Rezeptor-Tyrosin-Kinasen stellen Enzyme dar, die sich über die Zellmembran erstrecken und eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise ein epidermaler Wachstumsfaktor, eine Transmembrandomäne und einen intrazellulären Abschnitt besitzen, der als eine Kinase fungiert, um spezifische Tyrosingruppierungen in Proteinen zu phosphorylieren und um folglich die Zellproliferation zu beeinflussen. Andere Rezeptor-Tyrosin-Kinasen schließen c-erbB-2, c-met, tle-2, PDGFr, FGFr und VEGFR ein. Es ist bekannt, dass solche Kinasen häufig anomal zu gewöhnlichen, menschlichen Krebsen, wie beispielsweise Brustkrebs, gastrointestinaler Krebs, wie beispielsweise Kolon-, Rektal- oder Magenkrebs, Leukämie und Eierstock-, Lungen- oder Pankreaskrebs, exprimiert werden. Es ist ebenfalls gezeigt worden, dass ein epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), der eine Tyrosin-Kinase-Aktivität besitzt, zu vielen menschlichen Krebsen, wie beispielsweise Gehirn-, Lungen-, squamöse Zell-, Blasen-, Magen-, Brust-, Kopf- und Hals-, Speiseröhren-, gynäkologische und Schilddrüsentumoren, mutiert und/oder überexprimiert wird.
  • Dementsprechend ist erkannt worden, dass Inhibitoren von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen als selektive Inhibitoren von dem Wachstum von Säugetierkrebszellen nützlich sind. Zum Beispiel schwächt Erbstatin, ein Tyrosin-Kinase-Inhibitor, selektiv das Wachstum in athymischen, nackten Mäusen von einem transplantierten, menschlichen Brustkarzinom ab, das eine epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosin-Kinase (EGFR) exprimiert, aber ohne Wirkung auf das Wachstum von anderen Karzinomen ist, die nicht den EGF-Rezeptor exprimieren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die selektive Inhibitoren von bestimmten Rezeptor-Tyrosin-Kinasen darstellen, sind folglich in der Behandlung von anormalem Zellwachstum, insbesondere Krebs, in Säugetieren nützlich. Zusätzlich zu Rezeptor-Tyrosin-Kinasen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls eine inhibierende Aktivität gegenüber einer Vielfalt von anderen Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (z.B.: lck, src, abl) oder Serin-/Threonin-Kinasen (z.B.: cyclinabhängige Kinasen) entfalten.
  • Es ist ebenfalls gezeigt worden, dass verschiedene, andere Verbindungen, wie beispielsweise Styrol-Derivate, Tyrosin-Kinase-inhibierende Eigenschaften besitzen. Fünf Europäische Patentveröffentlichungen, nämlich EP 0 566 266 A1 (veröffentlicht am 20. Oktober 1993), EP 0 602 851 A1 (veröffentlicht am 22. Juni 1994), EP 0 635 507 A1 (veröffentlicht am 25. Januar 1995), EP 0 635 498 A1 (veröffentlicht am 25. Januar 1995) und EP 0 520 722 A1 (veröffentlicht am 30. Dezember 1992), betreffen bestimmte, bicyclische Derivate, insbesondere Chinazolin-Derivate, als Anti-Krebs-Eigenschaften besitzend, die aus ihren Tyrosin-Kinase-inhibierenden Eigenschaften resultieren. Die weltweite Patentanmeldung WO 92/20642 (veröffentlicht am 26. November 1992) betrifft ebenfalls bestimmte Bis-mono- und bicyclische Aryl- und Heteroaryl-Verbindungen als Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, die in der Inhibierung von anormaler Zellproliferation nützlich sind. Die weltweiten Patentanmeldungen WO 96/16960 (veröffentlicht am 6. Juni 1996), WO 96/09294 (veröffentlicht am 6. März 1996), WO 97/30034 (veröffentlicht am 21. August 1997), WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) und WO 98/02438 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) betreffen ebenfalls substituierte, bicyclische, heteroaromatische Derivate als Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, die für den gleichen Zweck nützlich sind. Andere Patente, die Anti-Krebs-Verbindungen betreffen, sind U.S.A. Patentanmeldung Nummern US6284764 (eingereicht am 20. Januar 2000) und US6465449 (eingereicht am 20. Januar 2000).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00030001
    pharmazeutisch unbedenklicher Salze und Solvate davon, wobei:
    m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht;
    p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander unter H und C1-C8-Alkyl ausgewählt sind;
    R3 für -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) steht, wobei t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, die Heterocyclusgruppe gegebenenfalls an einen Benzolring oder eine C5-C8-Cycloalkylgruppe ankondensiert ist, die -(CR1R2)t-Gruppierung der obigen Gruppe R3 gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung enthält, wo t für eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 steht, und die obigen Gruppen R3, einschließlich jeglicher, oben erwähnter, fakultativer, ankondensierter Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 5 Gruppen R8 substituiert sind;
    R4 für -C≡C-(CR16R17)tR9, -C=C-(CR16R17)tR9, -C≡C-(CR16R17)kR13 oder -C=C-(CR16R17)kR13 steht, wobei die Verknüpfung mit R9 über ein Kohlenstoffatom der Gruppe R9 erfolgt, k jeweils für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, t jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, und m jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht;
    R5 jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, -NR1R2, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethoxy, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -HR6C(O)NR7R1 und
    -NR6C(O)OR7 ausgewählt ist;
    R6, R6a und R7 jeweils unabhängig voneinander unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) ausgewählt sind, wobei t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R6 und R7 gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro,
    -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Hydroxy und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind;
    oder R6 und R7 oder R6a und R7, wenn sie an ein Stickstoffatom (einschließlich desselben Stickstoffatoms oder zweier separater Stickstoffatome, die einander durch Verknüpfung durch beispielsweise -C(O)- oder -SO2- nahe stehen) gebunden sind, gemeinsam einen 4- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, welcher neben dem Stickstoff, an den R6, R6a und R7 gebunden sind, 1 bis 3 zusätzliche, unter N, N(R1), O und S ausgewählte Heterogruppierungen enthalten kann, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und ein S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind;
    R8 jeweils unabhängig voneinander unter Oxo (=O), Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Azido, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR7R1, -NR6C(O)OR7 -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6-Alkyl), worin j für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) ausgewählt sind, wobei j für 0, 1 oder 2 steht, q und t jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis 5 stehen, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R8 gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind und die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R8 gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) ausgewählte Substituenten substituiert sind, wobei t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht;
    R9 für einen nichtaromatischen, monocyclischen Ring, einen kondensierten oder verbrückten, bicyclischen Ring oder einen spirocyclischen Ring steht, wobei der Ring 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, worin 0 bis 3 Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch eine unter N, O, S(O)j, worin j für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und -NR1- ausgewählte Heterogruppierung ersetzt sind, mit der Maßgabe, dass zwei O-Atome, zwei S(O)j-Gruppierungen, ein O-Atom und eine S(O)j-Gruppierung, ein N-Atom und ein S-Atom oder ein N-Atom und ein O-Atom in dem Ring nicht direkt aneinander gebunden sind, und wobei die Kohlenstoffatome des Rings gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen R8 substituiert sind;
    R11 jeweils unabhängig voneinander unter den bei der Definition von R8 aufgeführten Substituenten ausgewählt ist, außer dass R11 nicht für Oxo (=O) steht;
    R12 für R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6SO2NR6aR7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6 oder Halogen steht, wobei j für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht;
    R13 für -NR1R14 oder -OR14 steht;
    R14 für H, R15, -C(O)R15, -SO2R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7 oder -CO2R steht;
    R15 für R18, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) steht, wobei t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind und die Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R15 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten R8 substituiert sind;
    R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander unter H, C1-C6-Alkyl und -CH2OH ausgewählt sind oder R16 und R17 gemeinsam für -CH2CH2- oder -CH2CH2CH2- stehen;
    R18 für C1-C6-Alkyl steht, wobei jeder nicht an ein N- oder O-Atom oder an -S(O)j, worin j für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, gebundene Kohlenstoff gegebenenfalls durch R12 substituiert ist;
    und wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine CH3-(Methyl-), eine CH2-(Methylen-) oder eine CH-(Methin-) Gruppe umfasst, die nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder ein N-, O- oder S-Atom gebunden ist, gegebenenfalls durch eine unter Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und -NR1R2 ausgewählte Gruppe substituiert ist, welches eine Umsetzung einer Verbindung der Formel 2
    Figure 00050001
    worin X für ein Halogenid steht und R1, R3, R5, R11, m und p die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel H-C≡C-(CR16R17)tR9, M-C=C-(CR16R17)tR9, H-C≡C-(CR16R17)kR13 oder M-C-(CR16R17)kR13, wobei die Verknüpfung mit R9 über ein Kohlenstoffatom der Gruppe R9 erfolgt, k jeweils für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, t jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und m jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, wobei M aus der Gruppe, bestehend aus H, B(R19)2, Al(R20)2, Sn(R21)3, MgW oder ZnW ausgewählt ist, wobei R19 aus der Gruppe, bestehend aus 9-BBN, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl und Halogen ausgewählt ist, wobei R20 aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl und Halogen ausgewählt ist, wobei R21 für C1-C10-Alkyl steht, und W für Cl, Br oder I steht, umfasst, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Liganden, einer Base und eines fakultativen Additivs durchgeführt wird.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, wobei R3 für -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) steht, wobei t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, und die obigen Gruppen R3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen R8 substituiert sind; worin die Heterocyclusgruppe gegebenenfalls an einen Benzolring oder eine C5-C8-Cycloalkylgruppe ankondensiert ist, und die obigen Gruppen R3, einschließlich jeglicher, oben erwähnter, fakultativer, ankondensierter Ringe, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen R8 substituiert sind.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R3 ausgewählt ist aus
    Figure 00060001
    wobei die obigen Gruppen R3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen R8 substituiert sind.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R3 für Pyridin-3-yl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen R8 substituiert ist, steht.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R4 für -C≡C-(CR16R17)tR9 steht, wobei m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R4 für -C≡C-(CR16R17)tR9 steht, wobei m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, worin R9 unter 3-Piperidinyl und 4-Piperidinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen R8, ausgewählt ist.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R4 für -C=C-(CR16R17)tR9 steht, wobei m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R4 für -C=C-(CR16R17)tR9 steht, wobei m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, wobei R9 unter 3-Piperidinyl und 4-Piperidinyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen R8) ausgewählt ist.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R4 für -C≡C-(CR16R17)kR13 steht, wobei k für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R4 für -C≡C-(CR16R17)kR13 steht, wobei k für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, worin R13 für -NR1R14 steht, worin R14 ausgewählt ist aus -C(O)R15, -SO2R15 und -C(O)NR15R7.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R4 für -C=C-(CR16R17)kR13 steht, wobei k für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R4 für -C=C-(CR16R17)kR13 steht, wobei k für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, worin R13 für -NR1R14 steht, worin R14 ausgewählt ist aus -C(O)R15, -SO2R15 und -C(O)NR15R7.
  • Andere spezifische Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin R4 für -C≡C-(CR16R17)kR13 oder -C=C-(CR16R17)kR13 steht, wobei k für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, worin R13 für -NR1R14 oder -OR14 steht, R14 für R15 steht, R15 für R18 steht und R18 für C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch -OR6, -S(O)jR8, -NR8R7, -NR8C(O)R7, -NR6SO2R7, NR6CO2R7, CN, -C(O)R6 oder Halogen substituiert ist.
  • Spezifische, bevorzugte, unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindungen schließen jene ein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    (±)-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-piperidin-3-ylethinylchinazolin-4-yl)-amin;
    2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl)-prop-2-inyl)-acetamid;
    (±)-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-piperidin-3-ylethinyl-chinazolin-4-yl)-amin;
    [3-Methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-piperidin-4-ylethinyl-chinazolin-4-yl)-amin;
    2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl)-acetamid;
    2-Fluor-N-(3-{4-[3-methyl-4-{6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl)-acetamid;
    E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-acetamid;
    [3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-piperidin-4-ylethinyl-chinazolin-4-yl)-amin;
    2-Methoxy-N-(1-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamin]-chinazolin-6-ylethinyl}-cyclopropyl)-acetamid;
    E-N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-2-methoxy-acetamid;
    N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl)-acetamid;
    N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl)-acetamid;
    E-N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methyl-pyrydin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-acetamid;
    E-2-Ethoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-acetamid;
    1-Ethyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl}-harnstoff;
    Piperazin-1-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy}-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl)-amid;
    (±)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl)-amid;
    2-Dimethylamino-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl-oxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl}acetamid;
    E-N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-methansulfonamid;
    Isoxazol-5-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl)-amid;
    1-(1,1)-Dimethyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin-6-yl}-prop-2-inyl)-3-ethyl-harnstoff;
    und den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Solvaten der obigen Verbindungen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel 2
    Figure 00080001
    durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2a
    Figure 00090001
    worin Y für ein Halogenid steht und X, R5 und m die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel E
    Figure 00090002
    hergestellt, worin R1, R3, R11 und p die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin X für Br oder I steht, R4 für -C=C-(CR16R17)tR9 oder -C=C-(CR16R17)kR13 steht, und die Reaktion wird in der Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators durchgeführt, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3-CHCl3, Ni(PPh3)4, Pd(dppb),
    Figure 00090003
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist der Palladiumkatalysator ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 und Pd(PPh3)4.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist der Palladiumkatalysator ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pd(OAc)2 und Pd(PPh3)4.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist der Ligand ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem an ein Polymer gebundenes Phosphin,
    Figure 00100001
  • 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, 2-Dimethylamino-2'-(dicyclohexophosphino)biphenyl und P(R22)3, worin R22 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, 2-Dimethylamino-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, Phenyl, o-Toluyl, OMe und Furyl.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist der Ligand ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PPh3, P(o-Tol)3, P(o-OMePh)3, P(2-Furyl)3,
    Figure 00100002
    und
    Figure 00110001
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist der Ligand ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PPh3, P(o-Tol)3 und P(2-Furyl)3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist M ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Al(R20)2, Sn(R21), MgW und ZnW, und wobei die Base ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (R)3N, (R)2NH, RNH2, QX, Q2CO3, Q3PO4, QO2CR, worin Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd und Ce, und worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, Cl-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und (CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-A1kyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Base ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus R4NF, R4NCl, R4NBr, Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, CuI, CdCl, CsF, K2CO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaOAc, DABCO und 1,8-(Dimethylamino)naphthalin, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Base ausgewählt aus der Gruppe, bestehend am NaOEt, NaOMe, NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, TlOH, Ba(OH)2, Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, CuI, CdCl, CsF, KF, KCl, K2CO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaOAc, DABCO, 1,8-(Dimethylamino)naphthalin, R4NF, R4NCl und R4NBr, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und Cl-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Base ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, CuI, CdCl, CsF, R4NF, R4NCl, R4NBr, K2CO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaOAc, DABCO und 1,8-(Dimethylamino)naphthalin, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  • In einer noch bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Base ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Et3N, Me2NEt, K2CO3, Na3PO4 und NaOAc.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, das ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Benzol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan, CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, N(C1-C6-Alkyl)3, N(Benzyl)3 und Mischungen davon.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidinon, Dimethoxyethan, ClCH2CH2Cl, N(C1-C6-Alkyl)3, N(Benzyl)3 und Mischungen davon.
  • In einer noch bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist das Lösungsmittel ausgewählt aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Mischungen davon.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung steht das Lösungsmittel für Tetrahydrofuran, Wasser oder eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt, die von etwa 25°C bis etwa 175°C reicht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist M B(R19)2 und wobei die Base ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (R)3N, (R)2NH, RNH2, DABCO, 1,8-(Dimethylamino)naphthalin, QX, Q2CO3, Q3PO4, Q2HPO4, QO2CR, QOH und QOR, worin Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd und Ca, und worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel H-C≡C-(CR16R17)kR13 hergestellt, worin -(CR16R17)kR13 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH2NHC(O)R15, -CH2NHSO2R15 und -CH2NHCO2R15, worin die HC≡CCH2NHC(O)R15, HC≡CCH2NHSO2R15 und HC≡CH2NHCO2R15 durch Umsetzung von HC≡CCH2NH2 jeweils mit einer Verbindung der Formel ClC(O)R15, ClSO2R15 oder ClCO2R15 hergestellt werden.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel M-C=C-(CR16R17)kR13 hergestellt, worin -(CR16R17)kR13 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend am -CH2NHC(O)R15, -CH2NHSO2R15 und -CH2NHCO2R15, worin die H2C=CCH2NHC(O)R15, H2C=CCH2NHSO2R15 und H2C=CCH2NHCO2R15 durch Umsetzung von HC=CCH2NH2 jeweils mit einer Verbindung der Formel ClC(O)R15, ClSO2R15 oder ClCO2R15 hergestellt werden.
  • In einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel 1 hergestellt, worin X für Cl steht, worin R4 für -C=C-(CR16R17)tR9 oder -C=C-(CR16R17)kR13 steht, worin M für B(R19)2 steht, und die Reaktion in der Gegenwart eines Kataly sators, eines Ligands, einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt wird, worin der Katalysator, der Ligand, die Base und das Lösungsmittel ausgewählt sind aus einer der folgenden Gruppen:
    • (i) der Katalysator steht für Pd2(dba)3 oder Pd(OAc)2, der Ligand steht für 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, 2-Dimethylamino-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl und P(R22)3, worin R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl und 2-Dimethylamino-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, die Base ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (R)4N, M2CO3, M3PO4, und MX, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Na, K, Cs, und X für Halogenid steht, und das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC, NMP und ACN; oder
    • (ii) der Katalysator ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2 und PdCl2(PPh3)2, der Ligand steht für Ph4PX, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cl, Br, und I, die Base steht für NaOAc oder N,N-Dimethylglycin, und das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN und NMP; oder
    • (iii) der Katalysator ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2 und Pd(PhCN)2Cl2, der Ligand steht für P(OR)3, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Et, iPr, Ph, 2,4-dit-BuPh und Ar, die Base ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (R)4N, M2CO3 und MO2CR, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Na, K und Cs, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind, und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen, und das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN und NMP; oder
    • (iv) der Katalysator ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
      Figure 00150001
      wobei der Ligand für P(R22)3 steht, worin R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl und 2-Dimethylamino-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, die Base für (R)4N oder M2CO3 steht, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Na, K und Cs, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind, und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen, und das Lö sungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC und NMP; und
    • (v) der Katalysator steht für Pd2(dba)3, der Ligand steht für Ligand 4 oder 5, die Base steht für (R)4N oder M2CO3, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Na, K, und Cs, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen, und das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC und NMP.
  • In einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel 1 hergestellt, worin X für Chlor steht, R4 für -C=C-(CR16R17)t-R9 oder -C=C-(CR16R17)kR13 steht und M für H steht, und die Reaktion wird in der Gegenwart einer Katalysator, Ligand-, Basen-, und Lösungsmittelmischung durchgeführt, die eine der Folgenden beinhaltet:
    • (i) der Katalysator steht für Pd2(dba)3 oder Pd(OAc)2 , der Ligand steht für 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, 2-Dimethylamino-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl und P(R22)3, worin R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl und 2-Dimethylamino-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, die Base ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus M2CO3, M3PO4 und MX, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Na, K, Cs und (R)4N, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind, und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen und das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC, NMP und ACN; oder
    • (ii) der Katalysator ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2 und PdCl2(PPh3)2, der Ligand steht für Ph4PX, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cl, Br und I, die Base steht für NaOAc oder N,N- Dimethylglycin, und das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN und NMP; oder
    • (iii) der Katalysator ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
      Figure 00170001
      die Base steht für NaOAc, Bu4NBr, Hydrazin oder NaOCHO, und das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC und NMP; und
    • (iv) der Katalysator steht für Pd2(dba)3, der Ligand steht für
      Figure 00180001
      die Base ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NaOAc, Bu4NBr, Hydrazin und NaOCHO, und das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC und NMP.
  • In einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel 1 hergestellt, worin X für Chlor steht, R4 für -C=C-(CR16R17)t-R9 oder -C=C-(CR16R17)kR13 steht und M für Sn(R)3 steht, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Katalysator-, Ligand-, Basen- und Lösungsmittelmischung durchgeführt, worin der Katalysator für Pd2(dba)3 oder Pd(OAc)2 steht, der Ligand für P(R22)3 steht, worin R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl und 2-Dimethylamino-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl, die Base ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus M2CO3, M3PO4, MOH und MX, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Na, K, Cs und (R)4N, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind, und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen und das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus DME DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN und NMP.
  • In einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel 1 hergestellt, worin X für Br oder I steht, R4 für -C≡C-(CR16R17)tR9 oder -C≡C-(CR16R17)kR13 steht, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Katalysator-, Ligand-, Basen- und Lösungsmittelmischung durchgeführt, worin der Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pd(OAc)2, Pd2(dba)3- PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3-CHCl3 und Pd(dppb), der Ligand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus PPh3, P(o-Tol)3, P(o-OMePh)3, P(2-Furyl)3, die Base ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (R)2NH, RNH2 und (R)3N, worin R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind, und worin R1 und R2 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen und das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Benzol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidinon, Dimethoxyethan, Aceton, CH2Cl2, CHCl3 und ClCH2CH2Cl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Suzuki-Reaktion eingesetzt, um die Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel M-C=C-(CR16R17)t-R9 oder M-C=C-(CR16R12)kR13 herzustellen, worin M für B steht. Die folgenden Übersichtsartikel, die hiermit unter Bezugnahme mit einbezogen sind, identifizieren eine Pd-Katalyse und Reagenzien, die in der Suzuki-Reaktion eingesetzt werden können, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen: (a) Suzuki, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Deiderich, F., Stang, P.J., Eds. Wiley, New York, 1998, Kapitel 2; und (b) Miyamura, N.; Suzuki, A.
  • Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. Die folgenden Artikel sind hiermit durch Bezugnahme für Suzuki-Reaktionen unter Verwendung von Arylchloriden mit einbezogen: (a) Litike, A.F., Fu, G.C., Angew.
  • Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 3387-3388, (b) Wolfe, J.P., Buchwald, S.L., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 2413-2416 und (c) Litike, A.F., Dai, C., Fu, G.C., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-4028.
  • Die folgende Tabelle listet bevorzugte Kombinationen von der Pd-Katalyse, Liganden, Basen und Lösungsmitteln auf, die verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung der Suzuki-Reaktion herzustellen.
    Pd-Quelle Ligand Base Lösungsmittel
    Pd(PPh3)4 PdCl2(PPh3)2 Pd(OAc)2 Pd (Pd/C, Pdschwarz) PdCl2(dppf) PAr3, bevorzugt PPh3, P(o-Tol)3 oder P(o-OMePh)3, P(R)(Ar)2 P(R)2(Ar) P(R)3 Dppf, dppe, dppb oder dppp. An Polymer gebundene Phosphine Q(OR)n, worin n für 1-3 steht, bevorzugt NaOEt Q(OH)n, bevorzugt NaOH, KOH, LiOH, CaOH2, TlOH2, Ba(OH)2 (R)3N bevorzugt Et3N oder Me2NEt. QF oder QCl Q(CO3) QH(PO4) Q(OCOR), zum Beispiel NaOAc. Toluol, Benzol, oder Xylol, DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN, NMP, MeOH, EtOH, iPrOH, DME oder Aceton.
  • Die folgenden Borane können eingesetzt werden, um den Vinylboran-Kupplungspartner in der Suzuki-Reaktion aus dem entsprechenden Acetylen herzustellen: Catecholboran, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan [9-BBN], Dithexylboran, Diisoamylboran, Dicyclohexylboran oder HB(OR)2, worin R für C1-C10Alkyl, Phenyl und Benzyl oder H steht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wenn X für Cl steht, listet die folgende Tabelle den Pd-Katalysator, Liganden, Base und Lösungsmittel auf, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 eingesetzt werden können. Die Anmelderinnen haben ebenfalls durch Bezugnahme die verwandte Information mit einbezogen, die in Buchwald, S.L.; Fox, J.M. The Strem Chemiker, Bd. 18, Nr. 1. S. 1-14, 2000 offenbart ist.
    Pd-Quelle Ligand Base Lösungsmittel
    Pd2(dba)3 oder Pd(OAc)2 P(R)3, bevorzugt P(t-Bu)3 oder P(i-Pr)3. Q(CO3) bevorzugt Cs2(CO3). Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC, NMP oder ACN.
    Pd2(dba)3 oder Pd(OAc)2 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)-biphenyl oder 2-Dimethylamino- 2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl Q(CO3), bevorzugt Cs2(CO3), QF, bevorzugt CsF, und QPO4, bevorzugt K3PO4. Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC, NMP oder CAN.
    Pd(Oac)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2 oder PdCl2(PPh3)2. Ph4PX, worin X für Cl, Br oder I steht. NaOAc oder N,N-Dimethylglycin DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN oder NMP
    Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2 oder Pd(PhCN)2Cl2. P(OR)3, worin R für Et, iPr, Ph, 2,4-dit-BuPh, Ar oder Dippb steht. Q(OCOR), bevorzugt NaOAc, und Q(CO3), bevorzugt Na(CO3). DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN oder NMP.
    Palladacycle 1 oder Katalysatoren 1 oder 2. Kein Ligand QCO3, bevorzugt Cs2CO3 und K2CO3. Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan. DMF, DMAC oder NMP.
    Pd2(dba)3 Ligand 4 oder 5 Keine Base Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC oder NMP.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Heck-Reaktion eingesetzt, um die Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel M-C=C-(CR16R17)t-R9 oder M-C=C-(CR16R17)kR13 herzustellen, worin M für H steht, eingesetzt wird, um die Verbindung der Formel 1 herzustellen. Die folgenden Übersichtsartikel, die hiermit durch Bezugnahme mit einbezogen sind, identifizieren Reagenzien, die in der Heck-Reaktion eingesetzt werden können, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen: (a) Heck, R.F. in Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York, 1991; Bd. 4, Kapitel 4.3; 5 (b) Bräse, S.; deMeijere, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, Kapitel 3; (c) Cabri, W.; Candiani, I. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2-7; und (d) deMeijere, A.; Meyer, F.E. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2379-2411.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung setzen die Heck-Reaktionen Arylchloride ein. Die folgenden Artikel offenbaren die Verwendung von Arylchloriden in der Heck-Reaktion, die hiermit durch Bezugnahme mit einbezogen sind: (a) Riermeier, T.H.; Zapf, A.; Geller, M. Top. Catal. 1997, 4, 301-309; (b) Littke, A.F.; Fu, G.C. J. Org. Chem. 1999, 64, 10-11; (c) Reetz, M.T.; Lohmer, G.; Schwickardi, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 481-483; (d) Geller; M.; Zapf, A. Synlett 1998, 792-793; (e) Ben-David, Y.; Portnoy, M.; Gozin, M.; Milstein, D. Organometallics 1992, 11, 1995-1996; (f) Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Milstein, D. Organometallics 1993, 12, 4734-4735: (g) Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Rousso, I.; Milstein, D. Organometallics 1994, 13, 3465-3479; (h) Hemmann, W.A.; Brossmer, C.; Öfele, K.; Reisinger, C.-P.; Priermeier, T.; Geller, M.; Fischer H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1844-1848; (i) Herrmann, W.A.; Elison, M.; Fischer J.; Köcher, C.; Artus, G.R.J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2371-2374; und (j) Herrmann, W.A.; Brossmer, C., Reisinger, C.-P.; Riermeier, T.H.; Öfele, K.; Geller, M. Chem. Eur. J. 1997,3, 1357-1364.
  • Die folgende Tabelle listet bevorzugte Pd-Katalysatoren, Liganden, Basen und Lösungsmittel aus Bräse, S.; deMeijere, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions: Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998; Kapitel 3, Seiten 108-109 zur Verwendung in der Heck-Reaktion auf.
    Pd-Quelle Ligand Base Lösungsmittel
    Pd(PPh3)4 PdCl2(PPh3)2 oder BnPdCl(PPh3)2. Pd(OAc)2, Pd(O2CCf3)2 oder Pd(PPh3)2(O2CCF3)2. Pd (Pd/C, Pd-schwarz, Pd auf anderen, festen Trägern, wie beispielsweise Kieselerde, Graphit, Ton) PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2 oder Pd(PhCN)2Cl2. PdCl2(dppf), Pd(acac)2. Pd2(dba)3, Pd(dppb), Pd2(dba)3- oder CHCl3. P(Ar)3, bevorzugt PPh3, P(o-Tol)3, P(o-OMePh)3, P(2-Furyl)3. PAr3, bevorzugt PPh3. P(o-Tol)3, P(o-OMePh)3, P(2-Furyl)3. BINAP, dppf, dppe, dppb oder dppp. An Polymer gebundene Phosphine DABCO, Protonenschwamm, (R)2NH, (R)NH2, (R)3N, QX, worin X für F, Cl oder Br steht, Q(CO3) QH(PO4) Q(OCOR), bevorzugt NaOAc. Toluol, Benzol, Xylol, DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN, NMP, DMSO, MeOH, EtOH, iPrOH, DME, Aceton, CH2Cl2, CHCl3, C1CH2CH2C1, NR3, bevorzugt NEt3 oder iPr2NEt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wenn X für Cl steht, listet die folgende Tabelle den Pd-Katalysator, Liganden, Base und Lösungsmittel auf, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 unter Verwendung der Heck-Reaktion eingesetzt werden können.
    Pd-Quelle Ligand Base Lösungsmittel
    Pd2(dba)3 oder Pd(OAc)2 P(R)3, bevorzugt P(t-Bu)3 oder P(i-Pr)3. Q(CO3), bevorzugt Cs2(CO3). Toluol, Benzol, Xylol, DME, Aceton, Dioxan, DMF, DMAC, NMP oder ACN.
    Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2 oder PdCl2(PPh3)2 Ph4PX, worin X für Cl, Br oder I steht. NaOAc oder N,N-Dimethylglycin DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN oder NMP.
    Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2 oder Pd(PhCN)2Cl2, P(OR)3, worin R für Et, iPr, Ph, 2,4-dit-BuPh, Ar oder dippb steht. Q(OCOR), bevorzugt NaOAc, und Q(CO3), bevorzugt Na2CO3. DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN oder NMP.
    Palladacycle 1, Katalysatoren 1-2 Kein Ligand NaOAc, Bu4NBr, Hydrazin oder NaOCHO. DMAC, DMF oder NMP.
    Pd2(dba)3 Ligand 1 NaOAc, Bu4NBr, Hydrazin oder NaOCHO. DMAC, DMF oder NMP.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Stille-Kupplungsreaktion eingesetzt, um die Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel M-C=C-(CR16R17)t-R9 oder M-C=C-(CR16R17)kR13, worin M für Sn steht, in der Gegenwart von einem Liganden, einer Base und einem Lösungsmittel herzustellen. Die folgende Übersicht, Mitchell, T.N. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, Kapitel 4, die hiermit durch Bezugnahme mit einbezogen ist, identifiziert Reagenzien, die in der Stille-Kupplungsreaktion eingesetzt werden können, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Die folgende Tabelle listet bevorzugte Kombinationen von Pd-Katalysatoren, Liganden, Basen und Lösungsmitteln auf, die verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung der Stille-Kupplungsreaktion herzustellen.
    Pd-Quelle Ligand Base Lösungsmittel
    Pd(PPh3)4 PdCl2(PPh3)2 oder BnPdCl(PPh3)2, Pd(Oac)2, Pd(O2CCF3)2 oder Pd(PPh3)2(O2CCF3)2. Pd (Pd/C, Pd-schwarz, Pd auf anderen, festen Trägern, wie beispielsweise Kieselerde, Graphit, Ton). PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2. PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dppb) oder Pd2(dba)3-CHCl3. P(Ar)3, bevorzugt P(Ph)3, P(o-Tol)3, P(o-OMePh)3, oder P(2-Furyl)3, BINAP, As(Ph)3. Dppf, dppe, dppb oder dppp. DABCO, Protonenschwamm, (R)2NH, RNH2, (R)3N, bevorzugt Et3N oder Me2NEt. QX, worin X für F, Cl oder Br steht. CuBr, CuI oder CdCl. Q(CO3) QH(PO)4 Q(OCOR), bevorzugt NaOAc. Toluol, Benzol, Xylol, DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN, NMP, DMSO, MeOH, EtOH, iPrOH, DME, Aceton. CH2Cl2, CHCl3, C1CH2CH2Cl, N(R)3, bevorzugt NEt3 oder iPr2NEt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wenn X für Cl steht, listet die folgende Tabelle den Pd-Katalysator, den Liganden, die Base und das Lösungsmittel auf, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 unter Verwendung der Stille-Kupplungsreaktion eingesetzt werden können.
    Pd-Quelle Ligand Base Lösungsmittel
    Pd2(dba)3 oder Pd(OAc)2. P(R)3, bevorzugt P(t-Bu)3 oder P(i-Pr)3. QF, bevorzugt CsF, Q(CO3), bevorzugt Cs2(CO3), (R)3N oder QOH. DME, DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN oder NMP.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine metallkatalysierte Kreuzkupplungsreaktion eingesetzt, um Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel M-C=C-(CR16R17)t-R9 oder M-C=C-(CR16R17)kR1, worin M für Mg, Zn, Zr oder Al steht, mit einer Verbindung der Formel 2 in der Gegenwart von einem Liganden, einer Base und einem Lösungsmittel herzustellen. Die folgende Tabelle listet bevorzugte Kombinationen von Pd-Katalysatoren, Liganden, Basen und Lösungsmitteln auf, die verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung einer metallkatalysierten Kreuzkupplungsreaktion herzustellen, worin M für Mg, Zn, Zr oder Al steht. Die Anmelderinnen ziehen ebenfalls durch Bezugnahme Negishi, Ei.; Liu, F. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, Kapitel 1 mit ein.
    Pd-Quelle Ligand Base Lösungsmittel
    Pd(PPh3)4PdCl2(PPh3)2, oder BnPdCl(PPh3)2. Pd(OAc)2, Pd(O2CCF3)2, oder Pd(PPh3)2(O2CCF3)2. Pd (Pd/C, Pd-schwarz, Pd auf anderen, festen Trägern, wie beispielsweise Kieselerde, Graphit, Ton) PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, oder Pd(PhCN)2Cl2. PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dppb) oder Pd2(dba)3-CHCl3. Ni(PPh3)4 PAr3, bevorzugt P(Ph)3, P(o-Tol)3, P(o-OMePh)3, oder P(2-Furyl)3. BINAP. As(Ph)3 dppf, dppe, dppb, oder dppp. An Polymer gebundene Phosphine Keine oder QX, worin X für F, Cl oder Br steht, CuBr, Cul, CdCl oder ZnCl2. Toluol, Benzol oder Xylol. Dioxan oder THF. DME CH2Cl2, CHCl3 oder ClCH2CH2Cl. N(R)3, bevorzugt NEt3 oder iPrNEt.
  • In einer eingesetzten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Sonogashira-Kupplungsreaktion eingesetzt, um Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel H-C≡C-(CR16R17)tR9 oder H-C=C-(R16R17)kR13 mit einer Verbindung der Formel 2 in der Gegenwart von CuI oder CuBr herzustellen. Ein Ligand, eine Base und ein Lösungsmittel werden ebenfalls eingesetzt. Die folgende Übersicht, Sonogashira, K. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998; Kapitel 5, die hiermit durch Bezugnahme mit einbezogen ist, identifiziert Reagenzien, die in der Sonogashira-Kupplungsreaktion eingesetzt werden können, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Die folgende Tabelle listet bevorzugte Kombinationen von Pd-Katalysatoren, Liganden, Basen und Lösungsmitteln auf, die verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung der Sonogashira-Kupplungsreaktion herzustellen.
    Pd-Quelle Ligand Base Lösungsmittel
    Pd(PPh3)4PdCl2(PPh3)2 Pd(OAc)2, Pd(O2CCF3)2, oder Pd(PPh3)2(O2CCF3)2. Pd(Pd/C, Pd-schwarz, Pd auf anderen, festen Trägern, wie beispielsweise Kieselerde, Graphit, Ton) PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, oder Pd(PhCN)2Cl2 PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd,(dba)3, Pd(dppb) oder Pd2(dba)3-CHCl3. P(Ar)3, bevorzugt P(Ph)3 , An Polymer gebundene Phosphine (R)2NH, bevorzugt, Et2NH oder iPr2NH. Piperidin oder Pyrrolidin. RNH2, bevorzugt BuNH2 oder iPrNH2. (R)3N, bevorzugt (Et)3N oder (Me)2NEt. Toluol, Benzol oder Xylol. DMF, DMAC, Wasser, Dioxan, THF, ACN, NMP oder DMSO. MeOH oder EtOH. DME oder Aceton. CH2Cl2, CHCl3 oder ClCH2CH2Cl. N(R)3, bevorzugt NEt3 oder iPrNEt.
  • Bevorzugt stellt der in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Palladium-Katalysator ein Palladium(0)-Katalysator dar, bevorzugter stellt der Palladium(0)-Katalysator Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) dar. Dieser kann zu der Reaktionsmischung direkt zugegeben werden oder durch Zugabe von Triphenylphosphin und Palladiumacetat in situ erzeugt werden, das in eine Palladium(0)-Spezies unter den Reaktionsbedingungen umgewandelt wird.
  • Diese Verbindungen der Formel 1 können verwendet werden, um anormales Zellwachstum in einem Säugetier, einschließlich eines Menschen, zu behandeln, umfassend eine Verabreichung zu dem Säugetier einer Menge einer Verbindung der Formel 1, die die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, Solvats oder Prodrug davon, die in der Behandlung von anormalen Zellwachstum wirksam ist. Das anormale Zellwachstum stellt Krebs dar, einschließlich Lungenkrebs, Knochenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs, Krebs an dem Kopf oder Hals, kutane oder intraokulare Melanome, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektalkrebs, Krebs in der Analregion, Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Karzinome in den Eileitern, Karzinome des Endometriums, Karzinome des Gebärmutterhalses, Karzinome der Vagina, Karzinome der Vulva, Hodgkin's Krankheit, Krebs der Speiseröhre, Krebs des Dünndarms, Krebs des endokrinen Systems, Krebs der Schilddrüse, Krebs der Nebenschilddrüse, Krebs der Nebenniere, Sarkom des Weichgewebes, Krebs der Harnröhre, Krebs des Penis, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, lymphotische Lymphomas, Krebs der Blase, Krebs der Niere oder des Harnleiters, Nierenzellkarzinom, Karzinome des Nierenbeckens, Neoplasma des zentralen Nervensystems (CNS), primäre CNS-Lymphoma, Wirbelsäulentumoren, Gehirnstammgliom, Hypophagenadenom oder eine Kombination von einem oder mehreren der obigen Krebsen, aber nicht darauf beschränkt. In anderen Ausführungsformen unter Einsatz der Verbindungen der Formel 1 stellt das anormale Zellwachstum eine gutartige, proliferative Krankheit dar, einschließlich Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie oder Restinose, aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können in der Behandlung einer Erkrankung verwendet werden, die mit Angiogenese in einem Säugetier, einschließlich eines Menschen, assoziiert ist, umfassend eine Verabreichung zu dem Säugetier einer Menge einer Verbindung der Formel 1, die die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, Solvats oder Prodrug davon, die in der Behandlung der Erkrankung wirksam ist. Solche Erkrankungen schließen kanzeröse Tumoren, wie beispielsweise Melanome; okulare Erkrankungen, wie beispielsweise altersbedingte Makulardegeneration, mutmaßliches, okulares Histoplasmose-Syndrom und Netzhaut-Neovaskularisation aus proliferativer, diabetischer Retinopathie; rheumatoide Arthritis; Knochenverlust-Erkrankungen, wie beispielsweise Osteoporose, Paget's Krankheit, humorale Hyperkalzämie eines bösartigen Tumors, Hyperkalzämie von Tumoren, die zu Knochen metastatisch sind, und Osteoporose, induziert durch Glucocorticoidbehandlung; koronäre Restinose; und bestimmte mikrobiologische Infektionen, einschließlich jener, die mit mikrobiologischen Pathogenen assoziiert sind, die ausgewählt sind unter Adenovirus, Hantaviruses, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella Pertussis und Streptococcus von Gruppe A.
  • „Anormales Zellwachstum", wie es hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibition). Dies schließt das anormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die durch Exprimieren einer mutierten Tyrosin-Kinase oder Überexpression einer Rezeptor-Tyrosin-Kinase wachsen; (2) gutartige und bösartige Zellen von anderen proliferativen Erkrankungen, in denen eine anomale Tyrosin-Kinase-Aktivierung auftritt; (4) jegliche Tumoren, die durch Rezeptor-Tyrosin-Kinasen wachsen; (5) jegliche Tumoren, die durch anomale Serin-/Threonin-Kinase-Aktivierung wachsen; und (6) gutartige und bösartige Zellen von anderen proliferativen Erkrankungen, in denen eine anomale Serin-/Threonin-Kinase-Aktivierung auftritt, ein.
  • Der Ausdruck „behandeln", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Umkehrung, Linderung, Inhibierung des Fortschritts von oder Vorbeugung vor der Erkrankung oder des Zustands, auf den sich solch ein Ausdruck anwendet, oder eines oder mehrere Symptome einer solchen Erkrankung oder Zustands. Der Ausdruck „Behandlung", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bezieht sich auf die Tätigkeit des Behandeln, so wie „behandeln" unmittelbar vorstehend definiert ist.
  • Der Ausdruck „Halogen", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, schließt Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein. Bevorzugte Halogengruppen stellen Fluor und Chlor dar.
  • Der Ausdruck „Alkyl", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, schließt gesättigte monovalente Kohlenwasserstoffradikale mit geradkettigen, cyclischen (einschließlich mono- oder multi-cyclischer Gruppierungen) oder verzweigten Gruppierungen ein. Es sollte klar sein, dass die Alkylgruppe zum Umfassen von cyclischen Gruppierungen mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten muss.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, schließt gesättigte monovalente Kohlenwasserstoffradikale mit cyclischen (einschließlich mono- oder multicyclischer) Gruppierungen ein.
  • Der Ausdruck „Alkenyl", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, schließt Alkylgruppen ein, die die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen.
  • Der Ausdruck „Alkinyl", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, schließt Alkylgruppen ein, die die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen.
  • Der Ausdruck „Aryl" oder „Ar", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, schließt ein organisches Radikal, das von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung von einem Wasserstoffabgeleitet ist, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, ein. „Aryl" oder „Ar" sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -(CR1R2)t(C6-C10Aryl) und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, worin t, R1, R2, R6 und R7 die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  • Der Ausdruck „Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, schließt -O-Alkylgruppen ein, worin Alkyl die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  • Der Ausdruck „4 bis 10-gliedriger Heterocyclus", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, schließt aromatische und nicht-aromatische Heterocyclusgruppen ein, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die jeweils unter O, S und N ausgewählt sind, worin die Heterocyclusgruppe jeweils 4 bis 10 Atome in ihrem Ringsystem aufweist. Nicht-aromatische Heterocyclusgruppen schließen Gruppen ein, die nur 4 Atome in ihrem Ringsystem aufweisen, aber aromatische Heterocyclusgruppen müssen mindestens 5 Atome in ihrem Ringsystem aufweisen. Die Heterocyclusgruppen schließen Benzo-ankondensierte Ringsysteme und Ringsysteme ein, die mit einer oder mehreren Oxo-Gruppierungen substituiert sind. Ein Beispiel einer 4-gliedrigen Heterocyclusgruppe stellt Azetidinyl (abgeleitet von Azetidin) dar. Ein Beispiel einer 5-gliedrigen Heterocyclusgruppe stellt Thiazolyl dar und ein Beispiel einer 10-gliedrigen Heterocyclusgruppe stellt Chinolinyl dar. Beispiele von nicht-aromatischen Heterocyclusgruppen stellen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl, Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dithianyl, Dithiolanyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl dar. Beispiele von aromatischen Heterocyclusgruppen sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl dar. Die obigen Gruppen, wie sie von den vorstehend aufgelisteten Verbindungen abgeleitet sind, können mit C verbunden oder mit N verbunden sein, wenn solches möglich ist. Zum Beispiel kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (mit N verbunden) oder Pyrrol-3-yl(mit C verbunden) darstellen.
  • Der Ausdruck „Me" bedeutet Methyl, „Et" bedeutet Ethyl, und „Ac" bedeutet Acetyl.
  • Der Ausdruck „DME", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Dimethoxyethan.
  • Der Ausdruck „DMF", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Dimethylformamid.
  • Der Ausdruck „DMAC", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Dimethylacetamid.
  • Der Ausdruck „ACN", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Acetonitril.
  • Der Ausdruck „NMP", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet N-Methylpyrrolidinon.
  • Der Ausdruck „DMSO", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Dimethylsulfoxid.
  • Der Ausdruck „BINAP", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, ist durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00280001
  • Der Ausdruck „DABCO", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan.
  • Der Ausdruck „DBA", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Dibenzanthracen.
  • Der Ausdruck „dppe", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Ph2P(CH2)2PPh2.
  • Der Ausdruck „dppp", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Ph2P(CH2)3PPh2.
  • Der Ausdruck „dppb", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet Ph2P(CH2)4PPh2.
  • Der Ausdruck „dippb", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet iPr2P(CH2)4PiPr2.
  • Der Ausdruck „dppf", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, ist durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00290001
  • Der Ausdruck „Paladacycle 1", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, ist durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00290002
  • Der Ausdruck „Proteinschwamm", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin.
  • Der Ausdruck „Katalysator 1", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, ist durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00300001
  • Der Ausdruck „Katalysator 2", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, ist durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00300002
  • Der Ausdruck „Ligand 1", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, ist durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00300003
  • Der Ausdruck „Ligand 4", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, ist durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00310001
  • Der Ausdruck „Ligand 5", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, ist durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00310002
  • Der Ausdruck "Otfa", wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet O2CCF3.
  • Der Ausdruck „R" wie er hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, bedeutet, dass er unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl); und -(CR1R2)t(4 bis 10-gliedriger Heterocyclus), worin t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind, worin R1 und R2 die vorstehend für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die Formulierung „pharmazeutisch unbedenkliches Salz(e)", wie sie hierin verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, schließt Salze von sauren oder basischen Gruppen ein, die in den Verbin dungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein können. Die Verbindungen der Formel 1, die in Natur basisch sind, sind in der Lage, eine breite Vielfalt an Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Die Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch unbedenkliche Säure-Addition-Salze von solchen basischen Verbindungen herzustellen, sind jene, die ungiftige Säure-Addition-Salze enthalten, d.h., Salze, die pharmakologisch unbedenkliche Anionen bilden, wie beispielsweise die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Säurephosphat-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, Säurecitrat-, Tartrat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucuronat-, Saccharat-, Formiat-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)-] Salze. Die Verbindungen der Formel 1, die eine basische Gruppierung einschließen, wie beispielsweise eine Aminogruppe, können pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit verschiedenen Aminosäuren zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Säuren bilden.
  • Jene Verbindungen der Formel 1, die in Natur sauer sind, sind in der Lage, basische Salze mit verschiedenen pharmakologisch unbedenklichen Kationen zu bilden. Beispiele solcher Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Calcium-, Magnesium-, Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der Formel 1 ein.
  • Bestimmte funktionelle Gruppen, die in den Verbindungen der Formel 1 enthalten sind, können durch bioisosterische Gruppen, das heißt, Gruppen, die ähnliche räumliche oder elektronische Anforderungen an die Vorgängergruppe aufweisen, aber unterschiedliche oder verbesserte physikochemische oder andere Eigenschaften zeigen, substituiert sein. Geeignete Beispiele sind den Fachleuten wohl bekannt sind schließen Gruppierungen ein, die in Patini at al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176 und darin zitierten Bezugnahmen beschrieben sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindungen der Formel 1 weisen asymmetrische Zentren auf und existieren deshalb in unterschiedlichen enantiomeren und diastereomeren Formen. Diese Erfindung betrifft die Verwendung von allen optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel 1 und Mischungen davon und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, die sie einsetzen oder enthalten können. Die Verbindungen der Formel 1 können ebenfalls als Tautomere vorhanden sein. Diese Erfindung betrifft die Verwendung von allen solchen Tautomeren und Mischungen davon.
  • Isotopisch markierte Verbindungen und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Solvate und Prodrugs davon sind zu jenen identisch, die in Formel 1 wiedergegeben sind, aber mit der Tatsache, dass eines oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, das eine atomare Masseneinheit oder Massenzahl aufweist, die zu der atomaren Masseneinheit oder Massenzahl unterschiedlich ist, die in Natur gewöhnlich gefunden wird. Beispiele von Isotopen, die in Verbindungen der Erfindung einge baut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie beispielsweise 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 16F und 38Cl, jeweils ein. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel, jene, in die radioaktive Isotope, wie beispielsweise 3H und 14C eingebaut sind, sind in Medikament- und/oder Substrat-Gewebe-Verteilung-Assays nützlich. Tritierte, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind aufgrund ihrer Leichtigkeit der Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie beispielsweise Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile bringen, die aus einer größeren, metabolischen Stabilität, zum Beispiel erhöhter in vivo Halbwertszeit oder reduzierten Dosierungsanforderungen resultieren, und können folglich in einigen Umständen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel 1 und Prodrugs davon können im Allgemeinen durch Durchführung der Prozeduren, die in den Schemen und/oder in den Beispielen und nachfolgenden Präparaten offenbart sind, durch Substituieren eines sofort verfügbaren, isotopisch markierten Reagens für ein nicht isotopisch markiertes Reagens hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 1 mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs schließen Verbindungen ein, worin eine Aminosäurengruppierung oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehreren (z.B., zwei, drei oder vier) Aminosäuregruppierungen durch ehre Amid- oder Esterbindung mit einer freien Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppe von Verbindungen der Formel 1 kovalent verbunden ist. Die Aminosauregruppierungen schließen die 20 natürlich auftretenden Aminosäuren, die üblicherweise mit Symbolen aus drei Buchstaben angezeigt sind, ein, sind aber nicht darauf beschränkt, und schließen ebenfalls 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma Aminobutyrsäure, Citrullinhomocystein, Homoserin, Omithin und Methioninsulfon ein. Zusätzliche Typen von Prodrugs sind ebenfalls umfasst. Zum Beispiel können freie Carboxylgruppen als Amide oder Alkylester derivatisiert sein. Freie Hydroxygruppen können unter Verwendung von Gruppen derivatisiert sein, die Hemisuccinate, Phosphatester, Dimethylaminoacetate und Phosphoryloxymethyloxycarbonyle, wie sie in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115 umrissen sind, einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind. Carbamat-Prodrugs von Hydroxy- und Aminogruppen sind ebenfalls enthalten sowie Carbonat-Prodrugs, Sulfonatester und Sulfatester von Hydroxygruppen. Eine Derivatisierung von Hydroxygruppen, wie beispielsweise (Acyloxy)methyl- und (Acyloxy)ethylether, worin die Acylgruppe einen Alkylester darstellen kann, der gegebenenfalls mit Gruppen substituiert ist, die Ether-, Amin- und Carbonsäure-Funktionalitäten einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, oder worin die Acylgruppe einen Aminosäureester darstellt, wie er vorstehend beschrieben ist, ist ebenfalls umfasst. Prodrugs dieses Typs sind in J. Med. Chem. 1996, 39, 10 beschrieben. Freie Amine können ebenfalls als Amide, Sulfonamide oder Phosphonamide derivatisiert sein. Alle von diesen Prodrug-Gruppierungen können Gruppen enthalten, die Ether-, Amin- und Carbonsäure-Funktionalitäten einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • SCHEMA I
    Figure 00340001
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Allgemeine Syntheseverfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 genannt werden können, sind in dem U.S.A. Patent 5,747,498 (erschienen am 5. Mai 1998), U.S.A. Patentanmeldung mit der Seriennummer 08/953078 (eingereicht am 17. Oktober 1997), WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 98/02438 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 96/40142 (veröffentlicht am 19. Dezember 1996), WO 96/09294 (veröffentlicht am 6. März 1996), WO 97/03069 (veröffentlicht am 30. Januar 1997), WO 95/19774 (veröffentlicht am 27. Juli 1995) und WO 97/13771 (veröffentlicht am 17. April 1997) zur Verfügung gestellt. Zusätzliche Verfahren sind in den U.S.A. Patentanmeldung Nummern 09/488,350 (eingereicht am 20. Januar 2000) und 09/488,378 (eingereicht am 20. Januar 2000) genannt. Die obigen Patente und Patentanmeldungen sind hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit mit einbezogen. Bestimmte Ausgangsmaterialien können gemäß Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten geläufig sind, und bestimmte Synthesemodifikatio nen können gemäß Verfahren durchgeführt werden, die den Fachleuten geläufig sind. Eine Standardprozedur zur Herstellung von 6-Iodchinazolinon ist in Stevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, S. 616 zur Verfügung gestellt. Palladium-katalysierte Borsäure-Kupplungen sind in Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, S. 513 beschrieben. Palladium-katalysierte Heck-Kupplungen sind in Heck et, al. Organic Reactions, 1982, 27, 345 oder Cabri et. al. in Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2 beschrieben. Für Beispiele der Palladiumkatalysierten Kupplung von terminalen Alkinen mit Arylhalogeniden siehe: Castro et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136 oder Sonogashira et. al. Synthesis, 1977, 777. Eine terminale Alkin-Synthese kann unter Verwendung von geeigneten substituierten/geschützten Aldehyden durchgeführt werden, wie es in: Colvin, E. W. J. et. al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et. al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. et. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721; Trost, B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997, 698 oder Marshall, J. A. et. al. J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313 beschrieben ist.
  • Alternativ können terminale Alkine durch eine zweistufige Prozedur hergestellt werden. Zuerst die Zugabe des Lithiumanions von TMS-(Trimethylsilyl-)acetylen zu einem geeigneten substituierten/geschützten Aldehyds wie in: Nakatani, K. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. Eine anschließende Entschützung durch eine Base kann dann verwendet werden, um das intermediäre, terminale Alkin wie in Malacria, M; Tetrahedron, 33, 1977, 2813 oder White, J. D. et. at. Tet. Lett., 31, 1. 1990, 59 zu isolieren.
  • Ausgangsmaterialien, deren Synthese nicht vorstehend spezifisch beschrieben ist, sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten wohlbekannt sind.
  • In jeder der Reaktionen, die in dem vorstehenden Schema diskutiert oder veranschaulicht sind, ist ein Druck nicht kritisch, wenn nicht anders angegeben. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen unbedenklich, und ein Umgebungsdruck, d.h. etwa 1 Atmosphäre, ist der Einfachheit halber bevorzugt.
  • Unter Bezugnahme auf das vorstehende Schema 1 kann die Verbindung der Formel 2 durch Kupplung der Verbindung der Formel C, worin X und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel E, worin R1, R3 und R11 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in einem wasserfreien Lösungsmittel, insbesondere einem Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus DMF (N,N-Dimethylformamid), DME (Ethylenglykoldimethylether), OCE (Dichlorethan) und t-Butanol und Phenol oder einer Mischung aus den obigen Lösungsmitteln, einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa 50-150°C für eine Zeitdauer hergestellt werden, die von 1 Stunde bis 48 Stunden reicht. Die Heteroaryloxyaniline der Formel E können durch Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten bekannt sind, wie beispielsweise Reduktion der entsprechenden Nitro-Intermediate.
  • Eine Reduktion von aromatischen Nitrogruppen kann durch Verfahren durchgeführt werden, die in Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, S. 5149; Yuste, R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, S. 147 oder in WO 96/09294 umrissen sind, die vorstehend genannt ist. Geeignete Heteroaryloxynitrobenzol-Derivate können aus Halonitrobenzol-Vorläufern durch nukleophile Ersetzung des Halogenids mit einem geeigneten Alkohol hergestellt werden, wie es in Dinsmore, C.J. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345; Loupy, A. et. al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855 oder Brunelle, D. J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383 beschrieben ist. Verbindungen der Formel E, in der R1 für eine C1-C6-Alkylgruppe steht, kann durch reduktive Aminierung des Vorgängeranilins mit R1CH(O) hergestellt werden. Die Verbindung der Formel C kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel B mit einem Chlorierungsmittel, wie beispielsweise POCl3, SOCl2 oder C1C(O)C(O)C1/DMF in einem halogenierten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die von etwa 60°C bis 150°C reicht, über eine Zeitdauer hergestellt werden, die von etwa 2 bis 24 Stunden reicht. Verbindungen der Formel B können aus einer Verbindung der Formel A, worin X wie vorstehend beschrieben ist und Z2 für NH2, C1-C6-Alkoxy oder OH steht, gemäß einer oder mehrerer Prozeduren hergestellt werden, die in WO 95/19774 beschrieben sind, die vorstehend genannt ist.
  • Jede Verbindung der Formel 1 kann in eine andere Verbindung der 1 durch Standardmanipulationen an der Gruppe R4 umgewandelt werden. Diese Verfahren sind den Fachleuten wohl bekannt und schließen a) Entfernung einer Schutzgruppe durch Verfahren, die in T. W. Greene und P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Zweite Auflage, John Wiley und Sons, New York, 1991; b) Ersetzung einer Abgangsgruppe (Halogenid, Mesylat, Tosylat usw.) mit einem primären oder sekundärem Amin, Thiol oder Alkohol zur Bildung von jeweils einem sekundären oder tertiären Amin, Thioether oder Etrer, c) Behandlung von Phenyl- (oder substituierten Phenyl-)carbamaten mit primären oder sekundären Aminen zur Bildung der entsprechenden Harnstoffe wie in Thavonekham, B. et al. Synthesis (1997), 10, S. 1189; d) Reduktion von Propargyl- oder Homopropargylalkoholen oder N-BOC-geschützten, primären Aminen zu den entsprechenden E-Allyl- oder E-Homoallyl-Derivaten durch Behandlung mit Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminumhydrid (Red-A1) wie in Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 oder van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370; e) Reduktion von Alkinen zu den entsprechenden Z-Alken-Derivaten durch Behandlung von Wasserstoffgas und einem Pd-Katalysator wie in Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, S. 1201; f) Behandlung von primären und sekundären Aminen mit einem Isocyanat, Säurechlorid (oder anderem, aktiviertem Carbonsäure-Derivat), Alkyl-/Arylchloroformiat oder Sulfonylchlorid zur Bereitstellung des entsprechenden Harnstoffs, Amids, Carbamats oder Sulfonamids; g) reduktive Aminierung eines primären oder sekundären Amins unter Verwendung von R1CH(O); und h) Behandlung von Alkoholen mit einem Isocyanat, Säurechlorid (oder anderen, aktivierten Carbonsäure-Derivat), Alkyl-/Arylchloroformiat oder Sulfonylchlorid zur Bereitstellung des entsprechenden Carbamats, Esters, Carbonats oder Sulfonsäureesters ein.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Diasteromere Mischungen können in ihre individuellen Diastereomere auf der Basis ihrer physikalischen, chemischen Unterschiede durch Verfahren getrennt werden, die den Fachleuten bekannt sind, zum Beispiel durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Enantiomere können durch Umwandlung der enantiomeren Mischungen in eine dastereomere Mischung durch Reaktion mit einer geeigneten, optisch aktiven Verbindung (z.B., Alkohol), Trennung der Diastereomere und Umwandlung (z.B., Hydrolysieren) der individuellen Diastereomere in die entsprechenden reinen Enantiomere getrennt werden. Alle solchen Isomere, einschließlich diastereomerer Mischungen und reiner Enantiomere, werden als Teil der Erfindung betrachtet.
  • Die Verbindungen der Formel 1, die in Natur basisch sind, sind in der Lage, eine breite Vielfalt an unterschiedlichen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch unbedenklich sein müssen, ist es in der Praxis oft wünschenswert, die Verbindung der Formel 1 aus der Reaktionsmischung als ein pharmazeutisch bedenkliches Salz anfänglich zu isolieren und dann das Letztere in die freie, basische Verbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens einfach zurück umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure-Addition-Salz umzuwandeln. Die Säure-Addition-Salze der basischen Verbindungen der Formel 1 werden durch Behandlung der basischen Verbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten, anorganischen oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, sofort hergestellt. Bei vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte, feste Salz sofort erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann ebenfalls aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel durch Zugabe einer geeigneten, anorganischen oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
  • Jene Verbindungen der Formel 1, die in Natur sauer sind, sind in der Lage, basische Salze mit verschiedenen, pharmakologisch unbedenklichen Kationen zu bilden. Beispiele von solchen Salzen schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch unbedenklichen, basischen Salze dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die ungiftige, basische Salze mit den sauren Verbindungen der Formel 1 bilden. Solche ungiftigen, basischen Salze schließen jene ein, die von solchen pharmakologisch unbedenklichen Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw. derivatisiert sind. Diese Salze können durch Behandlung der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässerigen Lösung, die die gewünschten, pharmakologisch unbedenklichen Kationen enthält, und dann Verdampfung der resultierenden Lösung zur Trockne, bevorzugt unter reduziertem Druck, leicht hergestellt werden. Alternativ können sie ebenfalls durch Zusammenmischung von niederen alkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und dann Verdampfung der resultierenden Lösung zur Trockne auf die gleiche Weise wie vorher hergestellt werden. In jedem Fall werden bevorzugt stöichiometrische Mengen an Reagenzien eingesetzt, um eine Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen. Weil eine einzelne Verbindung der Formel 1 mehr als eine saure oder basische Gruppierung einschließen kann, schließen die Verbindungen der Formel 1 Mono-, Di- oder Trisalze in einer einzelnen Verbindung ein.
  • Eine Verabreichung der Verbindungen der Formel 1 (hierin nachstehend der „Wirkstoff(e)") kann durch irgendein Verfahren bewirkt werden, das eine Zufuhr der Verbindungen zu der Wirkstelle ermöglicht. Diese Verfahren schließen orale Wege, intraduodenale Wege, parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskularer oder Infusion), topische und rektale Verabreichung ein.
  • Die Menge des verabreichten Wirkstoffs wird von dem zu behandelnden Probanden, der Ernsthaftigkeit der Erkrankung oder des Zustands, der Verabreichungsrate, der Bestimmung der Verbindung und dem Ermessen des verschreibenden Arztes abhängig sein. Eine wirksame Dosierung liegt jedoch in dem Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt etwa 1 bis etwa 35 mg/kg/Tag, in einzelnen oder getrennten Dosen. Für einen Menschen mit 70 kg wird sie etwa 0,05 bis etwa 7 g/Tag, bevorzugt etwa 0,2 bis etwa 2,5 g/Tag betragen. In einigen Fällen können Dosierungsniveaus, die unter der unteren Grenze des vorstehend erwähnten Bereichs liegen, mehr als angemessen sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen eingesetzt werden können, ohne eine schädliche Nebenwirkung zu verursachen, mit der Maßgabe, dass solche größeren Dosen zuerst in mehrere, kleine Dosen zur Verabreichung während des ganzen Tag getrennt werden.
  • Der Wirkstoff kann als eine alleinige Therapie angewendet werden oder kann eine oder mehrere, andere Anti-Tumor-Substanzen, zum Beispiel jene einschließen, die ausgewählt sind unter, zum Beispiel, Mitose-Inhibitoren, zum Beispiel Vinblastin; Alkylierungsmittel, zum Beispiel cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, zum Beispiel 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder, zum Beispiel, einem der bevorzugten Antimetaboliten, die in der Europäischen Patenanmeldung Nr. 239362 offenbart sind, wie beispielsweise N-(5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminsäure; Wachstumsfaktor-Inhibitoren; Zellzyklus-Inhibitoren; interkalierende Antibiotika, zum Beispiel Adriamycin und Bleomycin; Enzyme, zum Beispiel Interferon; und Anti-Hormone, zum Beispiel, Anti-Östrogene, wie beispielsweise NolvadexTM (Tamoxifen) oder, zum Beispiel, Anti-Androgene, wie beispielsweise CasodexTM (4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid). Solch eine gemeinsame Behandlung kann mittels der gleichzeitigen, sequenziellen oder getrennten Dosierung der individuellen Komponenten der Behandlung erreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann, zum Beispiel, in einer Form vorliegen, die zur oralen Verabreichung wie eine Tablette, Kapsel, Pille, Pulver, Formulierungen mit fortwährender Freisetzung, Lösung, Suspension, zur parenteralen Injektion wie eine sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Verabreichung wie eine Salbe oder Creme oder zur rektalen Verabreichung wie ein Zäpfchen geeignet ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Einheitsdosierungsformen vorliegen, die zur einzelnen Verabreichung von präzisen Dosierungen geeignet sind. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird einen herkömmlichen, pharmazeutischen Träger oder Arzneiträger und eine Verbindung gemäß der Erfindung als einen Wirkbestandteil einschließen. Zudem kann sie andere, medizinische oder pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsmittel usw. einschließen.
  • Beispielhafte, parenterale Verabreichungsformen schließen Lösungen oder Suspensionen von Wirkstoffen in sterilen, wässerigen Lösungen, zum Beispiel, wässerigen Propylenglykol- oder Dextroselösungen, ein. Solche Dosierungsformen können geeignet gepuffert sein, wenn gewünscht.
  • Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, Wasser und verschiedene, organische Lösungsmittel ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie beispielsweise Geschmacksstoffe, Bindemittel, Arzneiträger und dergleichen enthalten. Zur oralen Verabreichung können folglich Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Zitronensäure, zusammen mit verschiedenen Desintegrationsmitteln, wie beispielsweise Stärke, Alginsäure, und bestimmten komplexen Silikaten und mit Bindemitteln, wie beispielsweise Sucrose, Gelatine und Akazie, eingesetzt werden. Zusätzlich sind oft Schmiermittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, für Tablettierzwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls in weichen und harten, gefüllten Gelatinekapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Materialien schließen. deshalb Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässerige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht sind, kann der Wirkstoff darin mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, Farbmitteln oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, Emulgatoren oder Suspensionsmitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Verfahren zur Herstellung von verschiedenen, pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer spezifischen Menge des Wirkstoffs sind bekannt oder werden den Fachleuten offensichtlich sein. Für Beispiele, siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Auflage (1975).
  • Die nachstehend zur Verfügung gestellten Beispiele und Präparate veranschaulichen und beschreiben beispielhaft weiterhin die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. Es sollte klar sein, dass der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht auf irgendeine Weise auf die folgenden Beispiele und Präparate eingeschränkt ist. In den folgenden Beispielen existieren Moleküle mit einem einzelnen chiralen Zentrum, wenn nicht anders angegeben, als eine racemische Mischung. Jene Moleküle mit zwei oder mehreren chiralen Zentren, wenn nicht anders angegeben, existieren als eine racemische Mischung aus Diastereomeren. Einzelne Enantiomere/Diastereomere können durch Verfahren erhalten werden, die den Fachleuten bekannt sind.
  • Wo eine HPLC-Chromatographie in den nachstehenden Präparaten und Beispielen genannt wird, sind die allgemeinen, verwendeten Bedingungen, wenn nicht anders angegeben, wie folgt. Die verwendete Säule ist eine ZORBAXTM RXC18 Säule (hergestellt von Hewlett Packard) mit einem Abstand von 150 mm und einem Innendurchmesser von 4,6 mm. Die Proben werden auf einem Hewlett Packard-1100-System laufen gelassen. Ein Gradient-Lösungsmittel-Verfahren wird verwendet, das 100 Prozent Ammoniumacetat-/Essigsäurepuffer (0,2 M) bis 100 Prozent Acetonitril 10 Minuten lang laufen lässt. Das System fährt mit einem Waschzyklus mit 100 Prozent Acetonitril über 1,5 Minuten und dann 100 Prozent Pufferlösung über 3 Minuten fort. Die Fließrate über diese Zeitdauer ist eine Konstante von 3 ml/Minute.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es wird jedoch klar werden, dass die Erfindung nicht durch die spezifischen Details der folgenden Beispiele eingeschränkt ist.
  • Beispiel 1
  • 6-Iod-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin
    Figure 00400001
  • Ein 3-Halsrundkolben wurde mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet und unter N2 gehalten. Der Kolben wurde mit dem Chlorchinazolin (10,0 g, 34,43 mol) und trockenem THF (35 ml) befüllt. Das 3-Amino-4-methylpyridin (7,38 g, 34,43 mmol) und trockene THF (45 ml) wurden zugegeben, und die gelbe Suspension wurde am Rückfluss erhitzt. Nach 15 Min. war das Meiste der Reaktanden in Lösung gegangen, und eine feine, gelbe Suspension wurde erhalten. Nach 25 Min. betrug die Innentemperatur der Reaktionsmischung 56°C, und eine Präzipitation des gewünschten Produkts begann. Eine Erhitzung wurde für weitere 2 Stunden fortgeführt, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur während Verbleibens in dem Ölbad abkühlen gelassen. Gelbe Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen, mit kaltem (0°C) THF (1 × 10 ml) gewaschen und bei 50°C, p < 200 mbar getrocknet. Die Titelverbindung wurde als leicht gelbe Kristalle erhalten (15,75g, 98%). Rf = 0,45 (EtOAC/MeOH = 9/1). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 11,40 (br, s, 1H, NH), 9,29 (d, J = Hz, 1H, H-2), 8,91 (s, 1H, H-2''), 8,36-8,32 (m, 2H, H-7, H-8), 7,74-7,73 (m, 2H, H-4'', H-5), 7,62 (dd, J1 = 8,7Hz, J2 = 2,6Hz, 1H, H-5'') 7,49-7,46 (m, 2H, H-6', H-5), 7,06 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-2'), 2,54 (s, 3H, CH 3), 2,26 (s, 3H, CH 3). 13C NMR (CDCl3+ D6-DMSO, 75 MHz): δ = 159,51, 153,63, 153,17, 152,82, 152,70, 145,26, 141,37, 138,01, 134,75, 134,65, 131,05, 129,10, 128,74, 126,77, 124,86, 124,43, 120,41, 116,98, 94,89, 23,54, 17,67.
  • Die Titelverbindung wies eine tR (Min.) von 12,13 unter den folgenden RP-HPLC-Bedingungen auf: Symmetrieschild RP18, 75 × 4,6 mm; Fluss 1,0 ml/Min.; 205/210/220/245 nm; Temp. 25°C; Injektionsvolumen: 10 μl einer ca. 0,5% Lösung in ACN/H2O 9/1; Eluierungsmittel: B: ACN, C: 0,01 mmol NH4OAc in H2O pH = 6.0; und Gradient: 0 Min.: B = 30%, C = 70%; und 20Min.: B = 85%, C = 15%.
  • Beispiel 2
  • 2-Methoxy-essigsäurepropargylamid
    Figure 00410001
  • Eine Lösung aus Methoxyacetylchlorid (12,5 ml, 0,137 mol, 1,2 Äquiv.) in trockenem CH2Cl2 (45 ml), die unter N2 gehalten wurde, wurde auf –40°C gekühlt. Eine Lösung aus Propargylamin (7,98 ml, 0,125 mol, 1,0 Äquiv.) in trockenem CH2Cl2 (40 ml) wurde über 45 Minuten während Haltens der Temperatur auf weniger als –25°C zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Triethylamin (17,4 ml, 0,125 mol, 1,0 Äquiv.) über 45 Minuten während Haltens der Temperatur auf weniger als –25°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Dünnschichtchromatographie nach 3 Stunden zeigte eine vollständige Umsetzung. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O (50 ml) gequencht, und die organische Phase wurde mit halbgesättigter NaCl-Lösung gewaschen, durch Watte filtriert und bei einer Temperatur von 40°C und einem Druck von größer als 650 mbar konzentriert. Die rohe Verbindung wurde durch Kurzwegdestillation (Siedepunkt von 49°C und p von 0,09 mbar) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als eine farblose Flüssigkeit erhalten (7,84 g, 50 %), die beim Stehen kristallisierte.
    Rf = 0,36 (Heptan/EtOAc = 7/3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 6,72 (br, s, 1H, N-H), 4,09 (dd, J1 = 5,5 Hz, J2 = 2,6 Hz, 2H, CH 2-NH), 3,92 (5, 2H, CH 2-OMe), 3,43 (5, 3H, OCH 3), 2,24 (t, J = 2,6 Hz, 1H, Alkin-CH).
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ = 169,14 (C=O), 79,11 (C-2'), 71,63 (C-2), 71,41 (C-3'), 59,04 (OCH3), 28,26 (C-1')
  • Eine Gaschromatographie wurde verwendet, um die tR (Min.) von 6,42 unter den in der nachstehenden Tabelle gezeigten Bedingungen zu bestimmen.
    Säule DB-5 (30 m × 0,32 mm, 0,25 μm Filmdicke)
    Injektor Trennung, anfängliche Temp. 250°C
    Trennverhältnis 60,243:1
    Trennfluss 108,3 ml/Min., Gastyp: Wasserstoff
    Ofen 60°C, 1 Min., 10°C/Min., 290°C. 10 Min.
    Injekt: Temp 250°C
    Detektor (FID) Detektor-Temp. 250°C
    Detektorfluss H2: 40,0 ml/Min., Luft: 450 ml/Min.
    Aufbaufluss N2: 45,0 ml/Min.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 6-(N-Methoxyacetyl-3-amino-propen-1-yl)-4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin unter Verwendung der Suzuki-Kupplungs-Reaktion
    Figure 00420001
  • 2-Methyl-2-buten (0,59 ml, 5,60 mmol, 2,8 Äquiv.) wurde über 1 Stunde zu einer kalten (0-5°C) Lösung aus BH3*THF-Komplex (1,0 M Lsg., 3,0 ml, 3,0 mmol, 1,5 Äquiv.) zugegeben, die unter N2 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von 2-Methoxyessigsäurepropargylamid (255 mg, 2 mmol, 1,0 Äquiv.), das in trockenem THF (1 ml) gelöst war, über 15 Minuten. Das Eisbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur über 20 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 35°C 1 Stunde lang erhitzt. K2CO3 (0,55 g, 4 mmol, 2,0 Äquiv.), das in entgastem H2O (1,2 ml) gelöst war, wurde über 30 Minuten zu der Reaktionsmischung zugegeben. Während der Zugabe der ersten Hälfte wurde eine Gasentwicklung beobachtet, die sich während weiterer Zugabe fortsetzte. 6-Iod-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin (1,41 g, 3 mmol, 1,5 Äquiv.) wurde in drei Portionen zugegeben, eine gelbe Suspension ergebend. PPh3 (21 mg, 0,08 mmol, 4 Mol-%) und Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmol, 1 Mol-%) wurden jeweils in einer Portion zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss erhitzt (65-68°C). Nach etwa 30 Minuten wurde eine gelbe Lösung erhalten, und die Reaktion wurde durch ein HPLC-Assay überwacht. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt, gefolgt von der Zugabe einer halbgesättigten NaCl-Lösung (10 ml) und EtOAc (10 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O (5 ml) gewaschen und bei 50°C und einem Druck von weniger als 200 mbar konzentriert.
  • Reinigung durch Pfropffiltration, SiO2, EtOAc/MeOH = 9/1. Die Titelverbindung wurde als leicht gelbe Kristalle (0,55 g, 59 %) erhalten. Rf = 0,16 (EtOAc/MeOH = 9/1). 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ = 8,71 (s, 1H, H-2), 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H-8), 7,90 (s, 1H, H-7), 7,82 (s, 1H, NH), 7,79 (s, 1H, H-5), 7,66 (d, J = 2,5Hz, 1H, H-4''), 7,54 (dd, J1 = 8,7Hz, J2 = 2,6Hz, 1H, H-5''), 7,15-7,07 (m, 2H, H-5', H-6'), 6,91 (d, J = 8,7Hz, 1H, H-2'), 6,83 (bt, 1H, NH), 6,65 (d, J = 15,9Hz, 1H, H-9), 6,34 und 6,29 (dt, J1 = 15,9Hz, J2 = 6,1Hz, 1H, H-10), 4,14 (dt, J = 6,1 Hz, 2H, CH 2OMe), 3,97 (s, 2H, CH 2NH), 3,45 (s, 3H, OCH 3), 2,53 (s, 3H, CH 3), 2,29 (s, 3H, CH 3). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ = 169,76 (C=O), 157,90, 154,93, 152,367, 152,23, 150,90, 149,74, 139,34, 134,73, 134,63, 131,16, 130,77, 130,36, 128,85, 129,98, 125,47, 124,66, 123,65, 121,32, 119,51, 119,13, 115,39, 71,96, 59,26, 40,84, 23,57, 16,41.
  • Unter Verwendung von Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie wurde festge stellt, dass tR (Min.) 6,02 für die Titelverbindung unter den in der folgenden Tabelle gezeigten Bedingungen ist.
    Symmetrieschild RP18 75 × 4,6 mm
    Fluss 1,0 ml/Min.
    Wellenlänge 205/210/220/245 nm
    Temp. 25°C
    Injektionsvolumen 10 μl einer ca. 0.5% Lösung in ACN/H2O 9/1
    Eluienmgsmittel B ACN
    Eluierungsmittel C 0,01 mmol NH4OAC in H2O pH = 6,0
    Gradient 0 Min. B = 30%. C = 70%
    Gradient 20 Min. B = 85%. C = 15 %
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 2-Methoxyessigsäurepropargylamid-9-BBN
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung aus 18,88 g 9-Borabicyclononan (9-BBN) in 242 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde eine Lösung aus 19,67 g 2-Methoxyessigsäurepropargylamid und 48,3 ml THF über 18 Minuten bei 19°C bis 25°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 21 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 6-(N-Methoxyacetyl-3-amino-propen-1-yl)-4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin unter Verwendung der Suzuki-Kupplungsreaktion
    Figure 00440002
  • Die Reaktionsmischung aus Beispiel 4 wurde auf 8,5°C gekühlt, und eine Lösung aus 42,77 g Kaliumcarbonat in 348 ml Wasser wurde über 42 Minuten unter Aufrechterhaltung der Gefäßtemperatur zwischen 8°C und 10°C zugegeben. Zu dieser Reaktion wurden 24,15 g (6-Iod-chinazolin-4-yl)-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy}-phenyl]-amin, 541 mg Triphenylphosphin und 116 mg Palladium(II)acetat zugegeben, und die Mischung wurde auf 50°C 21 Stunden lang erhitzt. Die vollständige Reaktion wurde zurück auf Umgebungstemperatur gekühlt, und 290 ml Ethylacetat (EtOAc) wurden zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Das Produkt wurde dann aus der organischen Phase in 140 ml 1 N Salzsäure extrahiert, und die produktreiche, wässerige wurde 4 Mal mit 145 ml EtOAc gewaschen. Ein 1l-Rundkolben wurde mit der produktreichen, wässerigen Phase, 290 ml neuem EtOAc, 2,42 g of KBB Darco (Aktivkohle, Aldrich, Inc.), 2,42 g Filterhilfe (Celite, Aldrich, Inc.) und 150 ml 1N Natriumhydroxid befüllt. Die Mischung wurde 26 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und dann wurden die Feststoffe durch eine Filterhilfe abfiltriert und mit 24 ml EtOAc gewaschen. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die produktreiche, organische Phase wurde mit 145 ml Wasser gewaschen. Als Nächstes wurden 140 ml 30% Wasserstoffperoxid zu der organischen Phase gefüllt und 20 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus 1 g Natriumchlorid in 4 ml Was ser wurde zu der Peroxidmischung zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde in einem Eis-Wasser-Bad auf 12°C gekühlt, und eine Lösung aus 14,5 g Natriumbisulfit in 131 ml Wasser wurde über 23 Minuten unter Aufrechterhaltung der Gefäßtemperatur auf weniger als 26°C zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und zu der Produkt-reichen, sauren Natriumbisulfit-Phase wurden 300 ml EtOAc zugegeben. Der pH der wässerigen Phase wurde auf einen pH von 10-10,5 mit 160 ml 1N Natriumhydroxid eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die produktreiche, organische Phase wurde mit 100 ml Wasser gewaschen, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde im Vakuum auf ein Volumen von 125 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde unter Vakuum mit 483 ml EtOAc gesetzt, und die Feststoffe wurden filtriert. Die Feststoffe wurden mit 24 ml EtOAc gewaschen und dann im Vakuum bei 46°C 20 Stunden lang getrocknet, um 10,70 g leicht gelbe Feststoffe zur Verfügung zu stellen. Ein analytischer HPLC-Assay zeigt an, dass die Feststoffe 95,6% 6-(N-Methoxyacetyl-3-amino-propen-1-yl)-4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin pro Flächenprozent darstellen.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 6-(N-Methoxyacetyl-3-amino-propen-l-yl)-4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin unter Verwendung der Heck-Kupplungsreaktion In einen Rundkolben mit Stickstoffatmosphäre, Rückflusskühler, Ölbad und Rühren von oben wurden 5 Vol. wasserfreies DMF eingefüllt, und das Lösungsmittel wurde mit Stickstoff gespült. Zu dem Kolben wurden 0,04 äq. Palladiumacetat zugegeben, die Mischung wurde mit Stickstoff gespult, dann wurden 0,08 äq. Triphenylphosphin zugegeben, und die Mischung wurde wieder mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde gerührt, um eine rote Lösung (-30-60 Minuten) zu erzielen. Nach der Rührzeitdauer wurde die Lösung mit Stickstoff gespült, und 2 äq. Natriumacetat, 1 äq. (6-Iodchinazolin-4-yl)-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin und 1,1 äq. N-Allyl-2-methoxyacetamid wurden in den Kolben eingefüllt. Die Mischung wurde wieder mit Stickstoff gespült und auf 100°C 4-6 Stunden lang erhitzt. Nach Reaktionsvollendung (wie sie durch HPLC bestimmt wurde) wurde die Reaktion mit 10 Vol. 1 N HCl gequencht. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und noch einmal mit 20 Vol. EtOAc rückextrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 6 N NaOH auf pH 9 basisch gemacht. Das Produkt wurde aus der wässerigen Phase unter Verwendung von EtOAC (1 × 20 Vol. und dann 1 × 10 Vol.) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und auf ein geringes Volumen konzentriert, und das verbleibende Ethylacetat wurde durch Acetonitril ersetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, und das Produkt 6-(N-Methoxyacetyl-3-amino-propen-1-yl)-4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy]-phenylamino]-chinazolin fiel aus. Die Feststoffe wurden dann granuliert und filtriert.
  • Beispiel 7
  • 6-Chlor-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin
    Figure 00460001
  • Ein 3-Halsrundkolben wurde mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet und unter Stickstoff gehalten. In den Kolben wurden trockenes THF (400 ml), Dichlorchinazolin (18,6 g, 93,3 mmol) und 3-Amino-4-methylpyridin (20,0 g, 93,3 mmol) eingefüllt. Die leichte, dünne, gelbe Aufschlämmung wurde auf 50°C erhitzt, und nach ungefähr 4 Stunden war die Reaktion nach HPLC vollständig. Die nun dunklere und viel dickere, gelbe Aufschlämmung wurde langsam auf 20°C abkühlen gelassen. Das gewünschte Produkt wurde durch Fitration aufgefangen und mit THF (1 × 100 ml) gewaschen. Die gelben Feststoffe wurden bei 20°C mit p-23 Inch Hg getrocknet. Die gelben Kristalle wurden in 64 % Ausbeute (22,41 g) erhalten. H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,80 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12-8,10 (dd, 1H, J = 2,0, 2,4), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,76-7,66 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8), 2,68 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
  • Die Titelverbindung wies eine tR (Min.) von 7,213 unter den folgenden RP-HPLC-Bedingungen auf: SB-CN 4,6 × 150 mm; Fluss = 2 ml/Min.; λ = 237 nm; Temp. = 20°C; Injektionsvolumen = 5μl; Eluierungsmittel = 0,1 % Phosphorsäure, 0,3 % Triethylamin in DI Wasser/MeCN (60:40); Gradient bei 5 Minuten bis 90 % in 5 Minuten und dann bei 10 m.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 6-(N-Methoxyacetyl-3-amino-propen-1-yl)-4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin unter Verwendung der Heck-Kupplungsreaktion
  • Die Heck-Reaktion wurde durch Befüllen eines Reaktionskolbens mit DMF (5 Volumen), Tri-t-butylphosphin (0,06 Äquiv.) und Palladiumacetat (0,04 Äquiv.) durchgeführt. Die Reaktion wurde mit Stickstoff befüllt und 30 Minuten lang rühren gelassen. Nach dem Rühren wurde die Reaktion mit 10,0 g (6-Chlor-chinazolin-4-yl)-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin und 1,1 äq. N-Allyl-2-methoxy-acetamid und Natriumacetat (2 Äquiv.) befüllt. Die Reaktion wurde gespült und auf 100°C 24 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde durch HPLC angenommen, dass die Reaktion vollständig ist. Die Aufarbeitung wurde durch Befüllen mit 1 N HCl (10 Volumen) und Ethylacetat (20 Volumen) betrieben. Nach einer Abtrennung wurde die wässerige Phase mit 1 × 20 Vol. Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Phase wurde dann mit 0,05 Gew.-Äquiv. Celite, 0,05 Gew.-Äquiv. Darco, 10 Vol. Ethylacetat, 0,76 Vol. THF und 15 Volumen 3 N NaOH befüllt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und über Celite filtriert. Die Phasen wurden getrennt, und die Produktphase (organisch) wurde mit 1 × 20 Volumen Salzlösung gewaschen. Die Produktphase wurde dann auf ein geringes Volumen konzentriert, und jegliches restliches Wasser wurde azeotrope Destillation mit überschüssigem Ethylacetat entfernt. Die Endlösung wurde auf ein geringes Volumen konzentriert. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, und das Produkt 6-(N-Methoxyacetyl-3-amino-propen-1-yl)-4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-phenylamino]-chinazolin fiel aus. Die Feststoffe wurden dann granuliert und filtriert.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00480001
    pharmazeutisch unbedenklicher Salze und Solvate davon, wobei: m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht; p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander unter H und C1-C6-Alkyl ausgewählt sind; R3 für -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) steht, wobei t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, die Heterocyclusgruppe gegebenenfalls an einen Benzolring oder eine C5-C8-Cycloalkylgruppe ankondensiert ist, die -(CR1R2)t-Gruppierung der obigen Gruppe R3 gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung enthält, wo t für eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 steht, und die obigen Gruppen R3 einschließlich jeglicher oben erwähnter fakultativer ankondensierter Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 5 Gruppen R8 substituiert sind; R4 für -C≡C-(CR16R17)tR9, -C=C-(CR16R17)tR9, -C≡C-(CR16R17)kR13 oder -C=C-(CR16R17)kR13 steht, wobei die Verknüpfung mit R9 über ein Kohlenstoffatom der Gruppe R9 erfolgt, k jeweils für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, t jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und m jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht; R5 jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, -NR1R2, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethoxy, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1 und -NR6C(O)OR7 ausgewählt ist; R6, R6a und R7 jeweils unabhängig voneinander unter H, C1-C6-Alkyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) ausgewählt sind, wobei t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind, die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R6 und R7 gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -NR1R2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Hydroxy und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind; oder R6 und R7 oder R6a und R7, wenn sie an ein Stickstoffatom (einschließlich desselben Stickstoffatoms oder zweier separater Stickstoffatome, die einander durch Verknüpfung durch beispielsweise -C(O)- oder -SO2- nahe stehen) gebunden sind, gemeinsam einen 4- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, welcher neben dem Stickstoff, an den R6, R6a und R7 gebunden sind, 1 bis 3 zusätzliche, unter N, N(R1), O und S ausgewählte Heterogruppierungen enthalten kann, mit der Maßgabe, daß zwei O-Atome, zwei S-Atome oder ein O- und ein S-Atom nicht direkt aneinander gebunden sind; R8 jeweils unabhängig voneinander unter Oxo (=O), Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Azido, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR7R1, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6-Alkyl), worin j für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) ausgewählt sind, wobei j für 0, 1 oder 2 steht, q und t jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis 5 stehen, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R8 gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind und die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R8 gegebenenfalls durch 1 bis 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl) und -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) ausgewählte Substituenten substituiert sind, wobei t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht; R9 für einen nichtaromatischen monocyclischen Ring, einen kondensierten oder verbrückten bicyclischen Ring oder einen spirocyclischen Ring steht, wobei der Ring 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, worin 0 bis 3 Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch eine unter N, O, S(O)3, worin j für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und -NR1- ausgewählte Heterogruppierung ersetzt sind, mit der Maßgabe, daß zwei O-Atome, zwei S(O)j-Gruppierungen, ein O-Atom und eine S(O)j-Gruppierung, ein N-Atom und ein S-Atom oder ein N-Atom und ein O-Atom in dem Ring nicht direkt aneinander gebunden sind, und wobei die Kohlenstoffatome des Rings gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen R8 substituiert sind; R11 jeweils unabhängig voneinander unter den bei der Definition von R8 aufgeführten Substituenten ausgewählt ist, außer daß R11 nicht für Oxo (=O) steht; R12 für R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6SO2NR6aR7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6 oder Halogen steht, wobei j für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; R13 für -NR1R14 oder -OR14 steht; R14 für H, R15, -C(O)R15, -SO2R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7 oder -CO2R15 steht; R15 für R18, -(CR1R2)t(C6-C10-Aryl), -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) steht, wobei t für eine ganze Zahl von Q bis 5 steht, 1 oder 2 Ringkohlenstoffatome der Heterocyclusgruppe gegebenenfalls durch eine Oxogruppierung (=O) substituiert sind und die Aryl- und Heterocyclusgruppierungen der obigen Gruppen R15 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten R8 substituiert sind; R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander unter H, C1-C6-Alkyl und -CH2OH ausgewählt sind oder R16 und R17 gemeinsam für -CH2CH2- oder -CH2CH2CH2- stehen; R18 für C1-C6-Alkyl steht, wobei jeder nicht an ein N- oder O-Atom oder an -S(O)3, worin j für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, gebundene Kohlenstoff gegebenenfalls durch R12 substituiert ist; und wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine CH3-Gruppe (Methylgruppe), eine CH2- Gruppe (Methylengruppe) oder eine CH-Gruppe (Methingruppe) umfaßt, die nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder ein N-, O- oder S-Atom gebunden ist, gegebenenfalls durch eine unter Hydroxy, Halogen, C1-C9-Alkyl, C1-C9-Alkoxy und -NR1R2 ausgewählte Gruppe substituiert ist, bei dem man eine Verbindung der Formel 2
    Figure 00520001
    worin X für ein Halogenid steht und R1, R3, R5, R11, m und p die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel H-C≡C-(CR16R17)tR9, M-C≡C- (CR16R17)tR9, H-C≡C-(CR16R17)kR13 oder M-C=C-(CR16R17)kR13, wobei die Verknüpfung mit R9 über ein Kohlenstoffatom der Gruppe R9 erfolgt, k jeweils für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, t jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und m jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, wobei M aus der Gruppe bestehend aus H,. B(R19)2, Al(R20)2 , Sn(R21)3, MgW oder ZnW ausgewählt ist, wobei R19 aus der Gruppe bestehend aus 9-BBN, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl und Halogen ausgewählt ist, wobei R20 aus der Gruppe bestehend aus C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl und Halogen ausgewählt ist, wobei R21 für C1-C10-Alkyl steht und W für Cl, Br oder I steht, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Liganden, einer Base und eines fakultativen Additivs umsetzt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R3 für -(CR1R2)t(4- bis 10-gliedriger Heterocyclus) steht, wobei t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, und die obigen Gruppen R3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen R8 substituiert sind.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Heterocyclusgruppe gegebenenfalls an einen Benzolring oder eine C5-C8-Cycloalkylgruppe ankondensiert ist und die obigen Gruppen R3 einschließlich jeglicher oben erwähnter fakultativer ankondensierter Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen R8 substituiert sind.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R3 unter
    Figure 00530001
    ausgewählt ist, wobei die obigen Gruppen R3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen R8 substituiert sind.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R3 für Pyridin-3-yl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen R8 substituiert ist, steht.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R4 für -C≡C-(CR16R17)tR9 steht, wobei m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R4 für -C≡C-(CR16R17)tR9 steht, wobei m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, wobei R9 unter 3-Piperidinyl und 4- Piperidinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen R8, ausgewählt ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R4 für -C=C-(CR16R17)tR9 steht, wobei m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R4 für -C=C-(CR16R17)tR9 steht, wobei m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und t für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, wobei R9 unter 3-Piperidinyl und 4-Piperidinyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen R8) ausgewählt ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R4 für -C≡C-(CR16R17)kR13 steht, wobei k für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die hergestellte Verbindung aus der Gruppe bestehend aus: (±)-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-(6-piperidin-3-ylethinylchinazolin-4-yl)amin; 2-Methoxy-N-(3-{4-(3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)-phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)acetamid; (±)-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenyl]-(6-piperidin-3-ylethinylchinazolin-4-yl)amin; [3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenyl]-(6-piperidin-4-ylethinylchinazolin-4-yl)amin; 2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)-acetamid; 2-Fluor-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)-acetamid; E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-acetamid; [3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-(6-piperidin-4-ylethinylchinazolin-4-yl)amin; 2-Methoxy-N-(1-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]chinazolin-6-ylethinyl}cyclopropyl)acetamid; E-N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-phenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)-2-methoxy-acetamid; N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)acetamid; N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)acetamid; E-N-(3-{4-[3-Chlor-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)-phenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid; E-2-Ethoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]chinazolin-6-yl}allyl)acetamid; 1-Ethyl-3-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)-harnstoff; Piperazin-1-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)amid; (±)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-l-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]-chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)amid; 2-Dimethylamino-N-(3-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl-oxy)phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)-acetamid; E-N-(3-{4-[3-Methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)]-phenylamino)chinazolin-6-yl}allyl)methansulfon amid; Isoxazol-5-carbonsäure-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)amid; 1-(1,1-Dimethyl-3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]chinazolin-6-yl}prop-2-inyl)-3-ethylharnstoff und den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Solvaten der obigen Verbindungen ausgewählt wird.
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