DE69922808T2

DE69922808T2 - Antivirale Zusammensetzungen enthaltend Yohimbin als therapeutischen Wirkstoff

Info

Publication number: DE69922808T2
Application number: DE69922808T
Authority: DE
Inventors: Enzo Leone
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-09-21
Filing date: 1999-09-21
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2019-09-22
Also published as: EP1086695A1; ATE285236T1; DK1086695T3; SI1086695T1; DE69922808D1; ES2235415T3; EP1086695B1; PT1086695E

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Yohimbin als aktiven Wirkstoff zur Herstellung von therapeutischen Zubereitungen mit antiviraler Wirkung. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Yohimbinsalzen für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit antiviraler Wirkung.
Stand der Technik
Yohimbin (C₂₁H₂₆N₂O₃, Methyl-17-α-hydroxy-20-α-yohimban-16-β-carboxylat, Smp. 243–244°C) ist ein Indol-Alkylaminalkaloid, welches in der Rinde von Pausinystalia johimbe, einem Baum der Rubiaceae-Familie, in der Rinde von Corynanthe johimbe und Pseudochinchona johimbe, wie auch in der Wurzel von Rauwolfia serpentina enthalten ist, aus dessen alkoholischem Extrakt es zusammen mit anderen in der chemischen Zusammensetzung ähnlichen Alkaloiden isoliert wurde (Chatterjee, Experientia, Vol. X/6 246–247 (1954)). Die Verwendung von Yohimbin als Wirkstoff ist seit dem letzten Jahrhundert wohlbekannt (R. Benigni et al., PIANTE MEDICINALI – Chimica, Farmacologia, Terapia, Vol. II – Inverni della Beffa, Mailand 1964), und zwar sowohl als Vasodilatator wie auch, in hohen Dosen, als Vasokonstriktor. Seine Wirkung auf das vaskuläre System wurde ausreichend beschrieben und die Spezifität der Wirkung von Yohimbin, seine Pharmakokinetik wie auch seine Selektivität gegenüber α2-adrenergenRezeptoren machen es zu einem idealen Instrument bei pharmakologischen Dissektionen zur Untersuchung der tierischen und menschlichen Physiologie wie auch zur Untersuchung des Wirkungsmechanismus von anderen Wirkstoffen, insbesondere Anästhetika und Antihypertensiva. Es wurde zur Behandlung von Impotenz auf organischer Basis verwendet. Yohimbinhydrochlorid wurde darüber hinaus erfolgreich zur Behandlung von Folgeerkrankungen von chirurgischen Eingriffen am Abdomen (intestinelle Atonie) verwendet.
WO 98/29101 beschreibt, dass Glutathion oder Glutathionderivate Potential zur Behandlung von Impotenz aufweisen und auch mit Yohimbin gemeinsam verabreicht werden können, was zu einem synergetischen Effekt führt.
In einer großen Studie untersuchten I.T. Kusumoto et al. (Shoyakugaku Zasshi, 1991, 45/3 240–245) Flavonoide und Alkaloide an Reverser Transkriptase und schlossen, dass von den untersuchten Alkaloiden Isochinolinalkaloide und andere Alkaloide mit Indoleinheit (darunter Yohimbin), steroidale, Chinolizidin-, Pyridin- und Imidazolalkaloide ohne quartären Stickstoff keine deutliche Reverse-Transkriptase-Aktivität aufwiesen.
In einer anderen Untersuchung führten B. Alarcon et al (Antiviral Research 1984, 4, 231–243) ein Screening einer Anzahl an Verbindung auf Antiherpes-Aktivität durch und fanden, dass sich Yohimbinhydrochlorid in ihrem Screeningsystem gegen HSV-1 als inaktiv erwies.
Bisher wurden keine Wirkungen von Yohimbin als antivirales Mittel berichtet.
Gegenwärtig greift die antivirale Therapie auf hoch toxische Produkte zurück, welche immer wieder schlecht vertragen werden, gegenüber der Entwicklung der Infektion unwirksam sind und sehr teuer sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun, in Bezug auf den Stand der Technik überraschenderweise, gefunden, dass Yohimbin in all seinen isomeren Formen und insbesondere α-Yohimbin, effiziente antivirale Eigenschaften besitzt, insbesondere antivirale Eigenschaften bezogen auf die Herpesviren 1 und 2 in ihren multiformen kutanen und keratokonjunktivalen Manifestationen, wie auch bezogen auf Influenza- und Parainfluenza-Syndrome.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Yohimbin, seinen pharmakologisch annehmbaren Salzen, insbesondere Yohimbinhydrochlorid, und entsprechenden Mischungen, zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit antiviraler Wirkung. Insbesondere wurde gefunden, und dies stellt einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar, dass es möglich ist, pharmazeutische Zubereitungen herzustellen, die Yohimbin und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten und bezogen auf die Herpesviren 1 und 2, Influenzaviren und Parainfluenzaviren wirksam sind.
Weitere Gegenstände werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung deutlich werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die pharmazeutischen Zubereitungen mit antiviraler Wirkung, die Yohimbin und/oder seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere Yohimbinhydrochlorid, als aktiven Wirkstoff umfassen, können andere aktive Wirkstoffe mit einer anderen und gegensätzlichen Wirkung zur Wirkung der genannten Zubereitungen enthalten, zur Behandlung von gegebenen Zuständen (zum Beispiel Eleutherococcus, Johanniskraut (Hyperikum) und andere Derivate). Die Zubereitungen können Yohimbin und/oder seine Salze als alleinigen Wirkstoff, vermischt mit geeigneten Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthalten. Geeignete Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind, zum Beispiel, Magnesiumstearat, Reisstärke und Talkum.
Die antivirale Aktivität von Yohimbin wurde aus Gründen der Löslichkeit und Stabilität des Moleküls, und so auf Grund der bequemen Verwendung, unter Verwendung des Hydrochlorids geprüft, aber diese wird ebenso von freiem Yohimbin und anderen Yohimbinsalzen gezeigt. Es wurde gefunden, dass Dosen, bei denen Yohimbin als antiviraler Wirkstoff effizient ist, zwischen 3–10 mg/Tag, ausgedrückt als freie Base, betragen. Die bevorzugte Dosis beträgt 5 mg/Tag vom Auftreten der ersten Anzeichen einer viralen Infektion bis zur Heilung. Bei Langzeitbehandlungen ist es bevorzugt, einem Schema mit einem Zwei- oder Dreimonatszyklus mit Ruhephasen von 10–15 Tagen zu folgen. Höhere Dosen als im angegebenen Bereich resultieren in einem Versagen der heilenden Wirkung. Dies liegt an einer Eigenart von Yohimbin, die an verschiedenen Organen und Apparaten beobachtet wurde, nämlich einer stimulierenden Wirkung (zum Beispiel, Splenokontraktion) bei einem gewissen Dosierungsniveau und der gegensätzlichen Wirkung (Splenodilation) bei höheren Dosierungsniveaus. Dosen unter dem angegebenen Wert können therapeutisch wirkungslos sein.
In der Literatur werden keinerlei Fälle von Vergiftungen durch Yohimbin (entweder von Yohimbin allein oder von dessen Salzen), entweder auf Grund einer Überempfindlichkeit auf das Produkt oder wegen Einnahme einer zu großen Dosis dieser Substanz, berichtet. Auf Yohimbin basierende Wirkstoffe sind sicher und bei den angegebenen Dosen gut verträglich. Zubereitungen basierend auf Yohimbin und/oder seinen Salzen mit antiviraler Wirkung sind im Wesentlichen frei von Nebenwirkungen bei den verwendeten Dosierungen, was einen entscheidenden Vorteil verglichen mit den herkömmlich verwendeten antiviralen Wirkstoffen darstellt. Tatsächlich greift die gegenwärtige antivirale Therapie auf hoch hepatotoxische Produkte zurück, die oft nur schlecht vertragen werden und gegenüber der Entwicklung der Infektion nicht wirksam sind. Um nur ein paar zu nennen: Amantadin (Mantadan), Rimantadin und Aciclovir (Zovirax).
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können für topische Verwendungen geeignet sein, zum Beispiel für die Behandlung von Hautleiden, oder können als Lösungen für orale und parenterale Administration formuliert werden. Im letzteren Fall sind Yohimbinsalze bevorzugt, insbesondere Yohimbinhydrochlorid.
Die Zubereitungen für orale Verwendung werden so verdünnt, dass 0,01 bis 0,1 g/l Yohimbin erhalten werden.
Die Phiolen für parenterale Verwendung enthalten 3 bis 5 mg aktiven Wirkstoff. Unten sind Ergebnisse aufgeführt, die aus Gründen der Einfachheit eine Anzahl an klinischen Tests zusammenfassen, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen durchgeführt wurden.
Die angegebenen Beispiele dienen ausschließlich der Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Behandlung von Herpes
Im Verlauf von 7 Jahren wurden 30 an Herpesvirus 1 oder 2 leidende Patienten behandelt, wobei genannte Patienten noch immer überwacht werden.
Die Behandlung beinhaltete die Verwendung von 5 mg/Tag Yohimbin·HCl bis zur Resolution der dermatologischen Krankheit.
In allen Fällen trat die Resolution in einem Zeitraum von 1 bis 6 Monaten der Behandlung auf, mit einer deutlichen Verminderung der Zahl an Rückfällen; nur in einigen Fällen trat erst nach einigen wenigen Jahren ein Rückfall auf und war dann von geringerem Ausmaß.
Beispiel 2
Behandlung von Keratitis herpetica
Zehn (10) Testpersonen, die mit Keratokonjunktivitis herpetica infiziert waren und sich einer herkömmlichen Behandlung (Aciclovir) unterzogen hatten, ohne irgendeine Besserung zu erreichen, was sowohl schmerzhaft wie auch langwierig war, wurden mit Yohimbin·HCl mit einer Dosis von 5 mg/Tag behandelt. Mit dieser Behandlung kam es zu weniger häufigen und kürzeren Rückfällen und auch die mit der Krankheit verbundenen Schmerzen wurden in den akuteren Perioden erträglicher. Dieses Wiederauftreten von akuten Schüben wurde jedoch mit einem dreiwöchigen Behandlungszyklus mit dreiwöchigen Ruhephasen zwischen den Behandlungszyklen unter Verwendung des fraglichen Wirkstoffs erfolgreich bekämpft. Die Behandlung dauert nun bereits einige Jahre an, ohne das irgendwelche Probleme auftraten.
Beispiel 3
Behandlung von Influenzasyndromen
Alle behandelten Formen von Influenza, einschließlich solcher, die ältere Patienten und Kinder betrafen, profitierten von einer 7–10-tägigen Behandlung mit Yohimbin·HCl bei einer Dosis von 5 mg/Tag, was zu einer vollständigen Resolution führte.
Beispiel 4
Behandlung von Herpes progenitalis in einer ernsten Form
Eine 39 jährige Frau, die seit zwanzig Jahren an Herpes progenitalis mit ein- bis zweimaligen Rückfällen pro Monat leidet, wurde unerfolgreich mit jedem spezifischen Wirkstoff (Zovirax, Idustatin) behandelt und es wurden sogar nicht offizielle Therapieformen versucht (Homöopathie und Phytotherapie), jedoch ohne jede Wirkung. Die Patientin nahm länger als ein Jahr 5 mg/Tag Yohimbin·HCl mit dreiwöchigen Ruhephasen alle drei Monate, unter Verwendung einer galenischen Zubereitung bestehend aus:

Yohimbin·HCl 5 mg

Carboxymethylcellulose 50 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Reisstärke 50 mg

Talkum 90 mg

pro Tablette
Diese Behandlung zeigte keinerlei Nebenwirkungen und führte nach etwa sechs Monaten zu einem Verschwinden der Läsionen und der vesikulären Ausbrüche. Eine zyklische Behandlung wurde für weitere sechs Monate aufrechterhalten, bis das Leiden als erfolgreich bekämpft betrachtet wurde.
Nur eine kleine Rückfallepisode trat fünf Jahre später auf. Darüber hinaus bekam die Patientin ein Kind, ohne das irgendwelche Probleme auftraten. Bei der auf Yohimbin basierenden Therapie wurden keine anderen Wirkstoffe verwendet.

Claims

Verwendung von Yohimbin, dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder ihren Mischungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die antivirale Wirkung haben.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch annehmbare Salz Hydrochlorid ist.
Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Yohimbin in einer seiner isomeren Formen vorliegt.
Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die isomere Form alpha-Yohimbin ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die antivirale Wirkung gegen Herpesvirus, Influenzavirus und Parainfluenzavirus ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die antivirale Wirkung gegen Keratitis herpetica ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass diese pharmazeutischen Zubereitungen zur Verabreichung einer Yohimbindosis von 3 bis 10 mg/Tag sind.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese pharmazeutischen Zubereitungen zur Verabreichung einer Yohimbindosis von 3 bis 5 mg/Tag sind.
Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese pharmazeutischen Zubereitungen zur topischen Verabreichung oder als Lösungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung formuliert sind.
Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass diese pharmazeutischen Zubereitungen Yohimbin als einzigen Wirkstoff enthalten.
Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass diese pharmazeutischen Zubereitungen in Form von 5 mg Yohimbinhydrochlorids enthaltenden Tabletten zur Behandlung von Herpes progenitalis vorliegen.