DE2908127A1 - Verwendung von inhibitoren des abbaus von enkephalinen und endorphinen bei der bekaempfung von schmerzzustaenden sowie zur herstellung pharmazeutischer zubereitungen und arzneimittel - Google Patents
Verwendung von inhibitoren des abbaus von enkephalinen und endorphinen bei der bekaempfung von schmerzzustaenden sowie zur herstellung pharmazeutischer zubereitungen und arzneimittelInfo
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Description
Merck Patent Gesellschaft 28' Februar 1979
mit beschränkter Haftung Darmstadt
Verwendung von Inhibitoren des Abbaus von Enkephalinen und Endorphinen bei
der Bekämpfung von Schmerzzuständen sowie zur Herstellung pharmazeutischer
Zubereitungen und Arzneimittel
909836/0807
Verwendung von Inhibitoren des Abbaus von Enkephalinen und Endorphinen bei der
Bekämpfung von Schmerzzuständen sowie zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen
und Arzneimittel
Die Erfindung betrifft die Bekämpfung von Schmerzzuständen. Im einzelnen betrifft die'Erfindung die Behandlung
von Tieren und Menschen durch Verabfolgung einer Substanz, die den körpereigenen Abbau einer Klasse natürlich
vorkommender, im Körper von Tieren und Menschen gebildeter und existierender Analgetika verhindert
und/oder verzögert.
Enkephaline und Endorphine sind natürlich vorkommende, morphinähnliche Substanzen. Es wurde unlängst entdeckt,
daß sie in verschiedenen Tierarten, z.Bv in Säugetieren und auch in Menschen, endogen entstehen. Enkephaline und
Endorphine sind Peptide und/oder Polypeptide. Enkephaline kommen normalerweise im Gehirn vor.
Es ist vordem beobachtet .wprden, daß Enkephaline und
Endorphine· als".Analgetika wirken und Schmerzen lindern '
können, wenn sie verschiedenen Tieren auf bestimmten speziellen Wegen verabfolgt werden (z.B. direkt in das
Gehirn), die jedoch praktisch nicht angewendet werden : können. Diese Substanzen haben ferner den Nachteil, daß
sie süchtig machen und daß sich eine Gewöhnung an sie entwickelt.
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Sie haben den zusätzlichen Nachteil, daß ihre Wirkungsdauer sehr kurz ist, denn sie werden durch andere Substanzen,
die in Tieren, insbesondere Säugetieren und Menschen, endogen entstehen, schnell zerstört. Unter diesen
endogenen Substanzen, die die Wirkung von Enkephalinen zerstören, befinden sich mindestens zwei bekannte
Enzyme, Carboxypeptidase A und Leucin-Aminopeptidase.
D-Phenylalanin und DL-Phenylalanin sind bekannte Substanzen.
Die Verwendung von Phenylalanin wurde beschrieben von der Fakultät für Medizin, Buenos Aires, Argentinien, in
"Arzneimittelforschung11, Band 25, Nr. 1 (1975) , und Band 26, Nr. 4 (1976). Nach dem ersten Bericht wurde
DL-Phenylalanin in Tagesgaben von 50 oder 100 mg über 15 Tage, D-Pheny!alanin in Tagesgaben von 100 mg über
15 Tage verabfolgt.
Es gibt ein Handelspräparat zur Behandlung von Depressionen durch orale Einnahme von 3-4 Kapseln täglich;
jede Kapsel enthält 50 mg D-Phenylalanin, 90 mg Mannit,
4 mg Pervidon und 3 mg Magnesiumstearat.
Da Enkephaline endogen entstehen, jedoch nach ihrer Bildung und Freisetzung zur Bewirkung endogener Analgesie
schnell durch andere endogene Substanzen zerstört werden, wird hier postuliert, daß es möglich sein müßte,
· einen langer dauernden .oder verlängerten endogenen analgetischen
Effekt zu bewirken, wenn diese endogene Zerstörung der endogenen analgetischen Substanz verhindert und/
oder verzögert werden kann.
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine sichere und praktische Methode zur Verfügung zu stellen,
um in Säugetieren und Menschen einen langdauernden oder verlängerten endogenen anaigetischen Effekt durch natürlich
vorkommende Enkephaline und/oder Endorphine zu bewirken.
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Bei der Prüfung gewisser Substanzen als Inhibitoren der endogenen Zerstörung der Enkephaline vnirde gefunden,
das bestimmte Inhibitoren selbst Analgetika sind oder sich so verhalten, als wenn sie es wären, und daß sie
wichtige Eigenschaften besitzen, von denen nicht bekannt ist, daß sie in exogen applizierten Peptiden und/
oder Polypeptiden vorkommen.
Diese Substanzen bilden eine völlig neue Klasse von Analgetika, welche D-Phenylalanin, DL-Phenylalanin,
' D- und DL-Leucin und Hydrozimtsäure sowie Kombinationen
davon umfaßt. DL-Phenylalanin und DL-Leucin können
an Stelle der reinen D-Form dieser beiden Aminosäuren verwendet werden. Von den bisher untersuchten Substanzen
ist D-Phenylalanin die wirksamste. Eine andere Substanz
mit signifikanter Wirkung ist Hydrozimtsäure. Es wird gegenwärtig angenommen, daß auch Leucylvalin sich
als signifikant wirksam erweisen kann. Eine andere Substanz mit sehr signifikanter Wirkung ist D-Leucin. Es
hat sich gezeigt, daß die Kombination von D-Phenylalanin
mit D-Leucin eine Verstärkung der analgetischen Wirkung jeder der beiden Einzelsubstanzen bewirkt. Die chronische
Verabfolgung der Kombination von D-Phenylalanin und D-Leucin hat in Mäusen sehr langdauernde Analgesie ·
erzeugt. Alle vorgennannten Substanzen sind in Pulver-
form verfügbar und wasserlöslich. ' ■
. Die analgetischen Eigenschaften der neuen Substanzklasse
wurden· bestimmt, indem man die Reaktion von Versuchstieren auf eine Einzel-Behandlung (hier als "akuter" Versuch
oder Test bezeichnet) und auch auf länger dauernde Verabfolgung-(hier
als "chronischer" Versuch oder Test bezeichnet", ."zur Bestimmung einer möglichen Toleranzentwicklung)
untersuchte.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist es, pharmazeutische
Zubereitungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen zur Verfügung zu stellen, die im wesentlichen
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aus einem Inhibitor des Abbaus von endogenen Substanzen der Gruppe, die Enkephaline und Endorphine
umfaßt, bestehen.
Ein weiterer Gegenstand ist die Verwendung dieser neuen Klasse von Analgetika zur Bewirkung analgetischer Aktivität
und zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die analgetische Eigenschaften zeigen.
Es wurde ferner angenommen, daß der analgetische Effekt der neuen Substanzklasse verstärkt oder potenziert
wird durch Kombination des Wirkstoffes mit einem antipyretischen Analgetikum, das gewöhnlich
als Arzneimittel vom "Aspirin-Typ" bezeichnet- wird. Die Theorie zur Stützung dieser Annahme besteht
darin, daß diese Wirkstoffe bekannte Inhibitoren verschiedener Enzyme sind, insbesondere der Prostaglandin-Synthetase.
Es ist bekannt, daß Wirkstoffe vom Typ der Acetylsalicylsäure die Wirkung von Narkoanalgetika verstärken
oder potenzieren können, und derartige Wirkstoffe sind verwendet worden in Wirkstoff-Kombinationen
von der Art wie Codein und Acetylsalicylsäure, oder Propoxyphen und Acetylsalicylsäure.
So besteht ein anderer Gegenstand der Erfindung darin, ■
eine neue Kombination analgetischer Stoffe zur Verfügung
zu stellen, worin die analgetische Wirkung der Einzelbestandteile der Kombination erheblich potenziert
wird im Vergleich zur analgetischen Wirkung jeder der Einzelsubstanzen, unter Erzielung eines synergistischen
Effektes, der sich der analgetischen Wirkung von Morphin, nähert..
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Weitere Gegenstände und Vorteile kann der Fachmann aus der weiteren Beschreibung dieser Erfindung entnehmen.
Die Ergebnisse der akuten Tests (oder Versuche) sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 wiedergegeben (Abschnitt
"A"). Die chronischen Tests und Versuche werden beschrieben im darauffolgenden Abschnitt "B". Die Resultate
der akuten Tests oder Versuche mit Wirkstoff-Kombinationen ist in der Tabelle 3 des Abschnitts "C" wiedergegeben.
Abschnitt 11D" bezieht sich auf klinische Ergebnisse.
.
A. Allgemeine Beschreibung der akuten Tests von Einzelsubstanzen und Wirkung der untersuchten
Substanzen
Mit den hier beschriebenen Tests wurde beabsichtigt, in Tieren, z.B. in Säugetieren, mindestens eine sichere und
praktische Methode zur Erzeugung einer langdauernden oder verlängerten analgetischen Wirkung von Enkephalinen und
möglicherweise von Endorphinen, die in Tieren natürlich
vorkommen, zu schaffen.
2Q Ein Test für die Fähigkeit des Tieres, über eine
längere Zeitspanne Schmerzen zu widerstehen, ist der "Hot-plate-Test". Hierbei handelt es. sich um ein herkömmliches
pharmakologisches Screening-Verfahren, bei dem mit dem Wirkstoff behandelte Mäuse auf eine heiße
Platte gesetzt werden; der analgetische Effekt des Wirkstoffes wird durch die Zeitspanne bestimmt, die vergeht,
. bis eine Maus von der heißen Platte herunterspringt. In dem hier benutzten besonderen "Hot-plate-Test"
wurde die Temperatur der Platte auf 55 0C gehalten.
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Ein anderer Test für die Fähigkeit des Tieres, Schmerzen zu widerstehen, ist der "Phenylquinone-Writhing-Test",
In Versuchstiere, z.B. Mäuse, injiziertes Phenyl-benzochinon verursacht intensive Schmerzen, die
durch Streckbewegungen, Krümmen des Beckens und Streckung der Hinterbeine angezeigt werden.
Ein der Maus verabfolgtes Analgetikum wie Morphin vermindert die Zahl solcher Reaktionen auf das Phenylchinon
oder hebt sie ganz auf, wobei die Reaktion insgesamt als "Schleifbewegungen" ("Writhing") bezeichnet
werden.
Praktisch wurden die hier beschriebenen Inhibitoren und analgetischen Substanzen den Mäusen durch intraperitoneale
Injektion verabfolgt. Die injizierte Dosierung betrug 250 mg/kg, wobei die Dosis dem Gewicht der behandelten
Maus proportional war.
Die "Kontrolle" für den "Hot-plate-Test" wird bestimmt,
indem man eine unbehandelte Maus auf eine heiße Metallplatte setzt, welche auf 55 0C gehalten
wird. Die Zeit, die bis zum Sprung der unbehandelten oder "Kontroll-"Maus vergeht, nachdem sie auf die
heiße Platte gesetzt wurde, wird notiert. Nach der " intraperitonealen Injektion wird die Maus erneut
auf die heiße Platte gesetzt, und die Zeitspanne bis zum Sprung wird abermals notiert. Dieser Test
an einer behandelten Maus wird nach mehreren bestimmten Zeitintervallen wiederholt. Insbesondere
wird die Maus nach einer einzelnen Injektion zwei Stunden lang in Intervallen von 30 Minuten getestet»
In den Versuchen mit Mäusen wurden für jede Dosierung der injizierten Substanz 6-12 Mäuse getestet. Ein
"hochsignifikanter1' analgetischer Effekt wird dadurch
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angezeigt, daß die Zeitspanne bis zum Sprung ein mehrfaches
(drei- oder vierfaches) der Kontrolle beträgt.
Im "Writhing-Test" wird das injizierte Analgetikum
bestimmten Mäusen ungefähr 2 Stunden vor der Injektion des Phenylchinons verabfolgt. Anderen
Tieren, die als "Kontrolle" dienen, wird eine Kochsalzlösung ungefähr 2 Stunden vor der Injektion
des Phenylchinons injiziert. Der Prozentsatz der Tiere mit Schleifbewegungen und die Zahl der Schleifbewegungen
wird über eine Zeitspanne von 10 Minuten nach der Injektion notiert.
Die Untersuchungen an Menschen wurden an 47 Personen durchgeführt, die an akuten und chronischen Schmerzen
litten, welche durch übliche Behandlung mit Arzneimitteln
oder durch andere Behandlungen wie Akupunktur, transkutane Nervenstimulation oder Laminektomie nicht
gelindert werden konnten. D-Phenylalanin plus Acetylsalicylsäure,
D-Phenylalanin allein oder DL-Phenylalanin
wurden oral verabfolgt, und der Grad der Schmerzbefreiung wurde über eine Zeitspanne von mehreren Wochen
aufgezeichnet. . .
Die Ergebnisse.aller Tests wurden einer statistischen ·
Analyse unterworfen, um den Signifikanzgrad der Ergebnisse
zu bestimmen. '
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D-Phenylalanin- und Hydrozimtsäure zeigten beide
im "Hot-plate-Test" hoch signifikante Analgesic.
Dieses Ergebnis wird gestützt durch die Zahlen in.
Tabelle 1» Durch Injektion von Kochsalzlösung (als Kontrolle) wurde kein signifikanter Anstieg der
Zeitspanne vor dem Sprung beobachtet oder notiert, - Nach Injektion von D-Phenylalanin oder Hydrozintt«
säure wurde dagegen- ein hoch signifikanter Anstieg · der Zeitspanne vor dem Sprung beobachtet»
; Tabelle 1 - Änalgetische Wirkung von Inhibitoren
des Enkephalin-Abbaus, bestimmt nach
der "hot-plate"»Methode
Behandlung {injektion) % Anstieg, der Zeitspanne
vor dem Sprung
Kochsalzlösung 30 % ++
D-Phenylalanin 300 % * . ■
!.-Phenylalanin ' 30 % ++ :
Hydrozimtsäure 300'% +
+ hoch signifikant ++ nicht signifikant ·
Die Spezifizitat von D-Phenylalanin als lahibitorsubstanz
wurde bestimmt durch Vergleich der Ergebnisse seiner Injektion mit den Ergebnissen der Injektion
" von L-Phenylalanin,, einer natürlich vorkommenden " Aminosäure,
deren Testung keine signifikante- anal- "
getische Wirkung- zeigte. .·
Tabelle 2 zeigt, daß die Injektion von D-Phenylalanin auch die Zahl der Versuchstiere, die Schleifbewegungen ■
zeigten, signifikant verminderte. Die Herabsetzung der Gesamtintensität der Schleifbewegungen wird angezeigt
durch die Herabsetzung der Zahl der einzelnen Schleifbe-
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wegungen pro Minute, Tabelle 2 zeigt erneut, daß eine
Injektion von L-Phenylalanin einen relativ geringen
Effekt bewirkt.
Tabelle 2 - Analgetische Wirkung von Inhibitoren des Enkephalin-Abbaus, bestimmt
im "Phenylquinone-Writhing-Test"
Behandlung (Injektion) % Writhing Zahl der Schleif-
• bewegungen pro Minute
| Kochsalzlösung | 90 % | 5,4 |
| D-Phenylalanin | 60 % + | ' 2,5 + |
| L-Phenylalanin | 80 % ++ | 4,4 ++ |
+ hoch signifikant ++ nicht signifikant
Ergebnisse mit D-Leucin im "hot-plate-" und im "Writhing-Test" sind in Tabelle 3 dargestellt. Wie im Fall des
D-Phenylalanins wurde die durch D-Leucin erzeugte Analgesie
durch Naloxon aufgehoben. Ergebnisse in diesem Test sind auch für die Kombination von D-Phenylalanin mit
D-Leucin angegeben. Die Ergebnisse zeigen eine Wirkungspotenz ierung durch die Kombination dieser Aminosäuren.
Tabelle 3 - Analgetische Wirkung von D-Leucin und von D-Leucin plus D-Phenylalanin, bestimmt mittels
"hot-plate-" und "Phenylquinone-Writhing-Test"
Behandlung (Injektion) "hot-plate" "Writhing-Test"
% Anstieg der Zahl der Sehleif-Zeitspanne
vor bewegungen pro
• dem Sprung Minute '
: — :
Kochsalzlösung - 5,6
D-Leucin, 250 mg/kg 300 + 3,0 +
D-Leucin, 125 mg/kg 300 + • ■+ D-Phenylalanin, 125 mg/kg
D-Leucin, 250 mg/kg - 1,0 +
. + D-Phenylalanin, 250 mg/kg
+ hoch signifikant
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D-Phenylalanin wurde Mäusen zweimal täglich 9 Tage lang
intraperitoneal injiziert, wobei die Dosis pro Injektion
250 mg/kg Körpergewicht betrug. Alle Tiere wurden mittels des "hot-plate-Tests" am 9. Tage auf das Auftreten
von Analgesie getestet und zwar sowohl vor der Injektion des Phenylalanine als auch danach. Daneben
liefen zwei Kontrollen. Der einen Kontrollgruppe von Mäusen wurde Kochsalzlösung injiziert, der anderen
L-Phenylalanin. 20 Tiere wurden in jeder der drei
Gruppen eingesetzt.
Nach ¥erabfolgung der zweiten Dosis Phenylalanin am
9. Tag wurde denjenigen Tieren, die D-Phenylalanin bekommen hatten, 20 mg/kg Naloxon injiziert. Naloxon
ist ein Morphin-Antagonist. Dieser letzte Test wurde vorgenommen, um auf EntziehungsSymptome' zu prüfen,
da bei opiat-abhängigen Tieren die injizierte Naloxon-Dosis
schwere Entziehungssymptome hervorruft, die Diarrhöe, erhebliche Gewichtsverluste und Aufregungserscheinungen
("jumping") einschließen.
Die folgenden Beobachtungen wurden an Mäusen gemacht, denen 9 Tage lang D-Phenylalanin injiziert worden war:
(a) Es entwickelte sich keine Gewöhnung an die analgetische
Wirkung. Mit anderen Worten, die Stärke :
der Analgesie bei den mit D-Phenylalanin behandelten
Mäusen war am neunten Tag im wesentlichen die gleiche wie diejenige, die am ersten Tag beobachtet
• wurde (festgestellt im "hot-plate-Test"). Wären Morphin
oder andere Opiat-Substanzen in ähnlicher Weise verabfolgt worden, dann hätte die gleiche Dosis
Morphin am neunten Tag nur einen sehr kleinen analgetischen Effekt bewirkt, als Folge der Gewöhnung.
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(b) Es scheint einen kumulativen Effekt wiederholter Injektionen des D-Phenylalariins über eine längere
Zeitspanne zu geben (d.h. ausgezeichnete Analgesie im "hot-plate-Test" wurde an Mäusen noch
bis zu 12 Stunden nach Injektion der letzten Dosis beobachtet).
(c) Die mit Kochsalzlösung oder mit L-Phenylalanin behandelte
Kontrollgruppe von Mäusen zeigte praktisch keine Analgesie.
Nach Naloxon-Injektion wurden die' folgenden Beobachtungen
an Mäusen gemacht, die vorher neun Tage lang mit Phenylalanin behandelt worden waren:
(d) Keine Anzeichen von Gewöhnung wurden nach Durchführung des Naloxon-Tests beobachtet (d.h. keine
Diarrhöe, kein Gewichtsverlust, keine Aufregungserscheinungen etc.).
(e) Naloxon hob nur die Analgesie auf (dies war zu erwarten, wenn die Analgesie in der Tat auf einer
Beteiligung des Enkephalins und/oder Endorphins am Reaktionsprozeß beruht).
Die vorstehenden Ergebnisse aus mehreren Tests zeigen, daß Inhibitoren des Enkephalinabbaus als Analgetika
wirksam verwendet werden können. Die Substanzen sind
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wirksam, sie rufen keine Gewöhnung oder Abhängigkeit
hervor, und sie sind äußert sicher« Auch nach sehr hohen Dosen D-Pheny!alanin,. die über eine ausgedehnte
Zeitspanne gegeben wurden, wurden keine Todesfälle oder pathologischen Veränderungen im Gewebe irgendeines
der Versuchstiere beobachtet» Es wird angenommen, daß D-Phenylalanin oder eines seiner Äquivalente, z.B. ein
starker Inhibitor des Enkepha3,'in-Äbbaus p als Analgetikum
am Menschen äußerst nützlich wäre.
Der Grad der mit D-Phenylalanin erhaltenen Änalgesie
ist anfänglich nicht so stark wie der durch Morphin und andere Narkoanalgetika hervorgebrachte. Jedoch
ist die durch Kombination von D-Phenylalanin mit D-Leucin hervorgerufene Änalgesie derjenigen äquivalent,
die mit ziemlich großen Dosen (15 - 20 mg/kg) Morphin erhalten wird.
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C. Kombinationen von Inhibitoren des Enkephalinabbaus
mit antipyretisch-analgetischen Wirkstoffen des Aspirin-Typs
. ._ ■
Es wurde gefunden, daß die Wirksamkeit von Inhibitoren des Enkephalinabbaus, wie D-Phenylalanin, erheblich verstärkt
oder potenziert werden kann durch Kombination mit Antipyretika-Analgetika. D|ese umschließen Acetylsalicylsäure,
Indometacin, Diclofenac-Natrium,
Ibuprofen, Tolmetin-Natriuin, Naproxen und äguivalente
Substanzen. Solche Antipy~retika-Analgetika werden normalerweise als "Wirkstoffe von Aspirin-Typ"
bezeichnet. Diese Wirkstoffe sind selbst Inhibitoren verschiedener Enzyme, insbesondere der Prostaglandin-Synthetase.
Der "hot-plate-Test" zeigt signifikant, daß
Injektionen von Indometacin oder Diclofenac-Natrium in Dosierungen , welche an der Maus selbst keinen
signifikanten Anstieg der Zeitspanne vor dem Sprung hervorriefen, in Kombination mit D-Phenylalanin ungewöhnlich
hochwirksame Analgesie hervorriefen, wie in Tabelle 4 gezeigt wird. Vor dem Zeitpunkt der vorliegenden
Erfindung konnte nicht vorausgesagt werden, daß diese Kombination solch einen ungewöhnlichen Effekt
hervorrufen würde. In der Tat ist die durch eine Korn-. bination dieser Substanzen erzielte analgetische Wir- ·
kung annähernd so groß wie diej enige, die durch eines
der stärksten bekannten Anaigetika, Morphin, erzeugt
■ wird. .
Für Versuche mit Kombinationen unter Beteiligung von D-Phenylalanin und. Prostaglandin-Synthetase-Hemmern
wurde folgendes Verfahren benutzt: Einer Reihe von Mäusen wurde zuerst entweder Indometacin oder Diclofenac-Natrium
verabfolgt. Die Tiere wurden zu verschiedenen Zeiten nach der "hot-plate-Methode" getestet.
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Nach einer Stunde wurde D-Phenylalanin in einer Dosierung von 250 mg/kg gegeben, und die Tiere wurden
weitere 2 Stunden lang auf Analgesie getestet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4.gezeigt. Wenn D-Phenylalanin
Mäusen verabfolgt wurde, die vorher mit einem Synthetase-Hemmer behandelt worden waren, dann bewirkte
die Kombination einen Anstieg der Zeitspanne vor dem Sprung von 1100 oder 1200 %, dfh. auf das 11- oder
12-fache. In einigen Fällen entsprach der Anstieg dem Maximum der verfügbaren Test-Prozedur, dementsprechend
war die Analgesie äquivalent derjenigen von Morphin oder anderen Narkoanalgetika. In Tabelle 1 (oben) wurde
gezeigt, daß die gleiche Dosis D-Phenylalanin einen Anstieg der Zeitspanne vor dem Sprung von nur 300 %
bewirkte, während die Synthetase-Hemmer im wesentlichen keine analgetische Wirkung zeigten, wie in Tabelle 4
dargestellt ist. So führt die Kombination der beiden Substanzen zu einem echten Synergismus oder einer Wirkstoffpotenzierung.
Tabelle 4 - Analgetische Wirkung von Kombinationen von
D-Phenylalanin mit Indometacin oder Diclofenac-Natrium
Behandlung (Injektion)
"hot-plate" - % Anstieg:der Zeitspanne vor dem Sprung
D-Phenylalanin, 250 mg/kg Indometacin, 20 mg/kg
Indometacin, 20 mg/kg, dann D-Phenylalanin, 250 mg/kg
Diclofenac-Natrium, 40 mg/kg
Diclofenac-Natrium, 40 mg/kg, dann D-Phenylalanin, 250 mg/kg
300 0
1100 33
1200
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D-Phenylalanin (DPA)'in reiner Form oder als Bestandteil
von DL-Phenylalanin (DLPA) wurde an 47 Patienten
mit sowohl akuten (4) als auch chronischen (43) Schmerzen verabfolgt. Analgesie wurde in mindestens 28 Fällen
(60%) erhalten. ,'
Vorläufige Versuche bei der Schmerzbehandlung an Menschen mit DPA, DPA + Äcetylsalicylsäure (ASS) oder
DLPA auf oralem Wege zeigten, daß die Wirksamkeit dieser Substanzen als Analgetika am Menschen bestätigt wurde.
In Tabelle 5 sind repräsentative Ergebnisse aufgeführt; wie dort gezeigt wird, kann lang andauernde
Schmerζlinderung mit jeder der oben genannten Substanzen
erzielt werden, wenn sie 3 oder 4 Tage lang gegeben wird. Weder Nebenwirkungen noch Gewöhnung noch Zeichen
von Sucht wurden an irgendeinem Patienten beobachtet.
Vorläufige Erfolge bei der Schmerzbehandlung an Menschen
wurden auch mit der Verwendung von D-Leucin erzielt.
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-49-
Tabelle 5 - Änalgesie mit DPA an Menschen
| Zustand | Dauer | Voraus | Zeit der | Ergebnis | DPA-Behand | völlige Lin |
| gehende | lung | derung, | ||||
| Behand | 1 Monat | |||||
| lung | 3 Tage | ausgezeich | ||||
| Peitschen- | 2 Jahre | ASS, | nete Linde | |||
| schlag- | Diazepam | ring } Gelenk | ||||
| SyndroiE | auf | steife ver | ||||
| Osteoarthritis, | 5 Jahre | ASS, | rechter | mindert | ||
| Finger, Daumen | Diazepam | halten | beträchtliche | |||
| beider Hände | Linderung | |||||
| I Woche | ||||||
| Rhepmatoide | mehrere | ASS + | ||||
| Arthritis (lin- | Jahre.. | Codein | ||||
kes Knie}/ Osteoarthritis der Hände
Schmerzen am mehrere 90 Äkuunteren Rücken Jahre punktu-
Hals ren
Tage Schmerzen an
unterem Rücken verschwunden;
ging eine Meile
Sehmerzen am unteren Rücken
Schmerzen am unteren Rücken
Fibrositis der Muskeln
Migräne
mehrere Spinalfu- 3 Tage Jahre sionf perkutane
Nervenstimtala™ tion
mehrere Laminekto- 3 Tage Jahre mien, Methylprednisolonacetat,
perkutane Neryen-" stimulation
ASS
viel geringere Schmerzen
gute bis aus-r
gezeichnete
Linderung
mehrere + Jahre
Tage Schmerzen
verschwunden, kehrten nach 2 Tagen zurück
Tage gute Linderung
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Zustand Dauer Voraus- Zeit der Ergebnis
gehende DPA-Behand-
1 " Behänd- lung
lung
cervicale + + 2 Tage sehr gerin-Osteo- ge Schmerarthritis plus zen
post-operative
Schmerzen
Schmerzen
starke Schmer- mehrere ASS, 3 Tage ausgezeich-
zen am unte- Jahre Diaze- nete Lin-
ren Rücken (stoß- pam ' derung
weise)
+ keine Information verfügbar
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Bei der Schmersbehandlung am Menschen,, wie in Tabelle
geschildert, lag die Dosis des verabfolgten DPA im Bereich
von 800 - 1000 mg pro Tag, verabfolgt in 4 gleichen Einzelwesen von je 200 - 250 mg. Diese Dosierungen ·
waren konservativ gewählt worden« In den Fällen einer zusätzlichen Verabfolgung von ASS wurden jeweils 300 mg
ASS dem DPA zugefügt.
Bei der ¥erabfolgung von DLPA wurden jeweils doppelte
Mengen gegeben, mit der Annahme, daß der DPA-Anteil
in DLPA 50% betrug. ■
Der bevorzugte Dosis-Bereich, für die ¥erabfolgung von
DPA liegt zwischen 100 und 750 mg pro Dosiertmgseinfaeit*
viermal täglich eingenommen, so daß die bevorzugte Gesamtdosis pro Tag zwischen 400 und 3000 mg liegt.
Wenn ÄSS zusätzlich zu dieser Dosierung gegeben wird,
dann wird die ASS-Koiaponente bevorzugt in einer Menge
"von 300 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt.
Ähnliches gilt für D-Leucin, DL-Leucin und Hydrozimtsäure.
Die Herstellung· pharmazeutischer Zubereitungen mit'den
Wirkstoffen D- und DL-Phenylalanin r D- und DL-Leucin ·■
und Hydrozimtsäure erfolgt nach konventionellen Methoden.
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Claims (10)
1. Verwendung mindestens einer Verbindung aus der Gruppe bestehend aus
D- und DL-Phenylalanin, D- und DL-Leucin
und Hydrozimtsäure
zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit analgetischer Wirkung.
2. Verwendung von D-Phenylalanin in einer Menge von
100 - 750 mg pro Dosierungseinheit zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit analgetischer
Wirkung.
3.- Verwendung von D-Phenylalanin in Kombination mit
D-Leucin zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit analgetischer Wirkung.
4. Verwendung der in Anspruch 1 genannten Substanzen in Kombination mit einem Prostaglandin-Synthetasa-Hemmer
zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit analgetischer Wirkung.
909836/0807
5. Verwendung von Inhibitoren des Abbaus von Enkephalinen und Endorphinen bei der Bekämpfung von Schmerzzustän-■
den.
6. Verwendung mindestens einer Verbindung aus der Gruppe bestehend aus
D- und DL-Phenylalanin, D- und DL-Leucin
und Hydrozimtsäure
bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen.
7. Verwendung nach den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Prostaglandin-Synthetase-Hemmer
verwendet wird.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Prostaglandin-Synthetase-Hemmer Acetylsalicylsäure,
Indometacin und/oder Diclofenac-Natrium ist.
9. Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzzuständen,,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung aus der Gruppe bestehend aus
D- und DL-Phenylalanin, D- und DL-Leucin und"Hydrozimtsäure · · ·
in einer Menge von 100 - 750 mg pro Dosierungseinheit.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Acetylsalicylsäure, Indometacin
und/oder Diclofenac-Natrium enthält.
909836/0807
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