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Diese Erfindung betrifft ein antirheumatisches Mittel,
mehr besonders betrifft sie die Verwendung eines
spezifischen Glycolipides.
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Rheumatische Arthritis (RA) ist eine Allgemeinerkrankung,
die von den spezifischen Gelenkentzündungen begleitet wird
und derartige Entzündungen entwickeln sich zahlreich und
verursachen die damit zusammenhängenden Syndrome.
Derartige Syndrome führen normalerweise zu chronischen
Erkrankungen aufgrund der Wiederholungen der Remissionen
und des Rückfalls, und in den meisten Fällen führt
rheumatische Arthritis zur Zerstörung und Deformation der
Gelenke. (Cf. "RINSHO-TO-KENKYU" (Clinic and Research),
Band 54, Nr. 10, Seiten 7 (3143) bis 13 (3149), Oktober
1977.).
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Die Ursachen von rheumatischer Arthritis werden noch nicht
verstanden und die wesentlichen Methoden zur Behandlung
und zum Ausheilen von rheumatischer Arthritis wurden zum
gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht ermittelt, einige
nosotrope Pharmacotherapien werden lediglich als die
hauptsächliche medizinische Behandlung angewandt (vgl.
"HAIFA-MOOK" (Internal Medicine Mazine-book), Nr. 13, ein
spezieller Artikel, bezeichnet mit "Chronical Rheumatoid
Arthritis of the Joints", Seiten 123-130 (1980);
"RIHSHO-TO-KENKYU" (Clinic and Research), Bd. 54, Nr. 10,
Seiten 14 (3150) bis 19 (3155), Oktober, 1977.).
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Unter diesen Umständen waren neue pharmazeutische
Präparate, die beachtliche Wirkungen für die Behandlung
und Heilung von rheumatischer Arthritis aufweisen, sehr
stark erwünscht.
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Es ist ein Ziel dieser Erfindung, ein neues
antirheumatisches Mittel zur Verfügung zu stellen, das in
der Lage sein kann, eine Kausalbehandlung zu schaffen und
rheumatische Arthritis zu heilen.
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Ein anderes Ziel dieser Erfindung liegt darin, die
Verwendung eines spezifischen Glycolipides anzugeben, um
ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung und zum
Heilen von rheumatischer Arthritis herzustellen.
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Die oben genannten Ziele dieser Erfindung können durch
Verabreichung antirheumatischer Arzneimittel erreicht
werden, die als den aktiven Bestandteil ein Glycolipid
umfassen, dargestellt durch die allgemeine Formel (1),
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(worin n 1 oder 2 ist).
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In dieser Beschreibung werden die Abkürzungen, die zur
Erläuterung des Glycolipides, das durch die allgemeine
Formel (1) dargestellt ist, und anderer Substanzen
verwendet werden, durch die Nomenklatur und Symbole
angezeigt, die von der International Pure and Applied
Chemistry (IUPAC) und International Union of Biology (IUB)
angegeben sind. Die Beispiele für diese Abkürzungen sind
wie folgt:
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Gal: Galactose
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Fuc: Fucose
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Glc: Glucose
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Cer: Ceramid
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GlcNAc: N-Acetylglucosamin.
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Diese Erfinder haben ein intensives Studium im Hinblick
auf die Nosogenese und pathogene Physiologie von
rheumatischer Arthritis, insbesondere die Beziehung der
immunologischen Abnormalität zur rheumatischen Arthritis
durchgeführt. Im Hinblick auf die Ergebnisse dieser
Untersuchungen haben diese Erfinder die Tatsachen
festgestellt, daß die spezifischen Glycolipide, die durch
die allgemeine Formel (1) dargestellt werden,
überraschende pharmacologische Aktivitäten zur Lösung der
oben genannten Ziele dieser Erfindung aufweisen.
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Derartige pharmacologische Aktivitäten der Glycolipide
sind für die Behandlung von rheumatischer Arthritis bei
der klinischen Verwendung ziemlich aktiv, wodurch diese
Erfindung auf der Grundlage dieser Feststellungen
vollendet wurde.
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Die Glycolipide, dargestellt durch die allgemeine Formel
(1), nämlich Difucosylneolactonorhexaosylceramid (d. h. n
in der allgemeinen Formel (1) ist 1); und
Trifucosylneolactonoroctanosylceramid (d. h. n in der
allgemeinen Formel (1) ist 2) sind bekannte Verbindungen,
die von menschlichen Adenocarcinomen isoliert worden sind
(vgl. "The Journal of Biological Chemistry", Bd. 259, Nr.
7, S. 4672 bis 4680, (1980).)
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Die spezifischen chemischen Strukturen dieser Glycolipide
wurden als die spezifischen antigenen Strukturen gegen
menschlichen Krebs angesehen. EP-A-0 157 427 offenbart die
Verwendung der oben genannten Glycolipide als ein
Antikrebsmittel. Doch wurden keine Hinweise dahingehend
veröffentlicht, ob diese Glycolipide irgendeine Wirkung in
Bezug auf die rheumatische Arthritis aufweisen.
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Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten
Glycolipide, von denen irgendeines als aktiver Bestandteil
in dem erfindungsgemäßen antirheumatischen Mittel
enthalten ist, sind aus dem oben genannten Stand der
Technik bekannt, wodurch diese Glycolipide durch Verfahren
hergestellt werden können, die in dem genannten Stand der
Technik offenbart sind.
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Weiterhin wurde bereits von den monoclonalen Antikörpern,
die in der Lage sein können, die Zuckerstrukturen von
diesen Glycolipiden zu erkennen, bereits berichtet, und
somit können in dem Fall der Herstellung dieser
Glycolipide derartige Antikörper verwendet werden (vgl.
"The Journal of Biological Chemistry", Bd. 259, Nr. 7,
Seiten 4681 bis 4685, (1984).).
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Die pharmazeutische Zusammensetzung, die als den aktiven
Bestandteil das oben erwähnte Glycolipid enthält, wird
durch Formulieren desselben mit geeigneten pharmazeutisch
akzeptablen Trägern hergestellt, um so die gewünschten
pharmazeutischen Zusammensetzungen zu erhalten.
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Beispiele von derartigen pharmazeutisch akzeptablen
Trägern werden in Abhängigkeit von der gewünschten Form
der pharmazeutischen Zusammensetzungen einschließlich
Verdünnungsmittel und Exzipienten wie Füllstoffe,
Verdünnungsmittel, Bindemittel, Benetzungsmittel,
Auflösungsmittel und oberflächenaktive Mittel ausgewählt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können von irgendeiner
gewünschten Verabreichungseinheitsform ausgewählt werden
und es gibt nicht irgendeine spezifische Beschränkung. Im
allgemeinen sind in dem rheumatischen Mittel entsprechend
dieser Erfindung Injektionspräparate, wie Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen bevorzugt.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen können in Form eines
getrockneten Produktes hergestellt werden, das durch
Zugabe eines geeigneten flüssigen Trägers vor der
Verwendung in einen flüssigen Zustand verwendet werden
kann. Falls erforderlich, können irgendwelche Additive wie
Auflösehilfstoffe, Puffermittel, Analgetika,
Konservierungsmittel und Färbemittel ebenfalls zu den
gewünschten pharmazeutischen Präparaten zugegeben werden.
Zusätzlich zu dem oben genannten ist die Liposomform der
pharmazeutischen Zusammensetzungen für das
antirheumatische Mittel für diese Erfindung insbesondere
bevorzugt.
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Das antirheumatische Mittel entsprechend dieser Erfindung
kann in verschiedenen Formen von pharmazeutischen
Präparaten ohne irgendeine Beschränkung verabreicht
werden. Beispielsweise können Injektionspräparate des
antirheumatischen Mittels intravenös alleine oder in
Kombination mit üblichen injizierbaren Transfusionen wie
die Linger's Lösung und Glucoselösung verabreicht werden.
Falls erforderlich, werden die Injektionspräparate alleine
intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal
verabreicht.
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Die Menge an dem aktiven Bestandteil, der in dem
erfindungsgemäßen antirheumatischen Mittel enthalten sein
soll, ist nicht spezifisch beschränkt, sie kann
angemessenerweise von einem großen Umfang in Abhängigkeit
von dem Verfahren für die Verabreichungen, der Art der
Verabreichung, dem Verwendungszweck, dem Zustand des
Patienten und dem Grad der Symptome ausgewählt werden. Im
allgemeinen wird der aktive Bestandteil in einer Menge von
50 bis 1000 ng pro Tag einem erwachsenen Patienten
verabreicht, und der Gehalt des aktiven Bestandteils in
dem antirheumatischen Mittel kann angemessenerweise in
Abhängigkeit von der Dosis des aktiven Bestandteils, der
dem Patienten verabreicht werden soll, ausgewählt werden.
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Das erfindungsgemäße antirheumatische Mittel ist ein
nützliches Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von
rheumatischer Arthritis. Somit kann durch Verabreichung
des antirheumatischen Mittels eine Abnahme des
rheumatoiden Faktors (RF) beobachtet werden. Weiterhin
wird das Normalisieren von verschiedenen
Entzündungsmarkern bestätigt, wie der
Erythrocytensedimentationsreaktionswert (ESR) und der
C-reaktive Proteinwert (CRP). Als die Ergebnisse der
Normalisierung dieser Entzündungsmarker werden die
Schmerzen, die durch Arthritis verursacht werden,
gelindert, so daß es möglich ist, die Dosierung zu
vermindern oder die Antientzündungsmittel und Analgetica
abzusetzen. Zusätzlich zu den oben erwähnten Wirkungen ist
die Wirkung für die Inhibition der Entwicklung von
Diaclasis oder den Bruch der Knochen ebenfalls vorhanden
und kann erwartet werden. Weiterhin werden durch
Verabreichen des antirheumatischen Mittels gemäß dieser
Erfindung Wirkungen zur Verbesserung dieser systemischen
Syndrome wie ein leichtes Gefühl oder Ermüdung und ebenso
Wirkungen für die Verbesserung von Aktivitäten im
täglichen Leben des Patienten beobachtet. Wie oben
erläutert ist das erfindungsgemäße antirheumatische Mittel
klinisch ein wirksames Mittel zur Vorbeugung und
Behandlung rheumatischer Arthritis.
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Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Beispiele
zum Zweck der Offenbarung des erfindungsgemäßen
antirheumatischen Mittels und der klinischen Wirkung davon
erläutert. Jedoch wird diese Erfindung nicht nur auf diese
Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Pharmazeutisches Präparat gemäß dieser Erfindung
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Ein pharmazeutisches Präparat in der Form von Liposomen
wurde durch ein Verfahren entsprechend einem Artikel, der
von Batzri und Korn geschrieben ist: Biochimica et
Biophysica Acta, 298, (1973), S. 1015 1019, unter
sterilen Bedingungen hergestellt.
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200 Mikrogramm Difucosylneolactonorhexaosylceramid
(nachfolgend mit "F-2" bezeichnet) wurden mit einer
Lösung, hergestellt durch Auflösen von 8,5 mg Lecithin in
1 ml Ethanol, und einer Lösung, hergestellt durch Auflösen
von 5 mg Cholesterin in 1 ml Ethanol, vermischt, dann
wurde die resultierende Mischung heftig in 20 ml
phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS), die bei etwa
50ºC erwärmt war, unter Verwendung eines Wirbelmischers
gegossen. Die resultierende Mischung wurde in
physiologischer Natriumchloridlösung über Nacht
dialysiert, dann filtriert (indem ein Membranfilter mit
5 um verwendet wurde). 0,2 Milliliter eines jeden
Filtrates wurde in eine Ampulle gefüllt, zur Herstellung
eines antirheumatischen Mittels, das 500 ng des aktiven
Bestandteils (F-2) pro Ampulle enthält.
Beispiel 2
Klinische Testergebnisse
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Klinische Versuche wurden bei den folgenden 8 Patienten
mit rheumatischer Arthritis durchgeführt
(Durchschnittsalter: 53,6 Jahre und durchschnittliche
Morbiditätsrate: 6,7 Jahre), die als schwerer als der
definierte Zustand bezeichnet wurde.
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0,2 Milliliter des antirheumatischen Mittels gemäß dieser
Erfindung (hergestellt in Beispiel 1, umfassend 500 ng F-2
als den aktiven Bestandteil pro 1 Ampulle) wurde durch
subkutane Injektion in den Unterarm eines jeden Patienten
verabreicht (gezählt als ein Schuß). Kontinuierliche
Verabreichungen für zwei Tage wurden als eine Einheit des
Behandlungsverlaufes (eine Kur) durchgeführt. Eine Einheit
des Behandlungsverlaufes wurde alle 2 Wochen durchgeführt
und diese Einheit des Behandlungsverlaufes wurde 7 bis
9mal wiederholt. Etwa 4 Monate nach dem Beginn der
Verabreichung wurden die Patienten klinisch untersucht und
ausgewertet. Die Testergebnisse, die erhalten wurden, sind
wie folgt gezeigt.
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1) Fall 1: Weiblich, Alter 53; Morbiditätsperiode 8
Jahre. Eingeschätzt als definierter Zustand
von RA, Klasse II. Schmerzhafte Schwellungen
wurden in einer Anzahl von Gelenken in beiden
Händen, beiden Beinen und beiden Ellbogen
beobachtet. Beachtliche, angreifende
Änderungen wurden ebenfalls in den Gelenken
durch Röntgenuntersuchungen beobachtet.
(1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 5 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (a) (3) Nach Beendigung von 8 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (b)
Bemerkung:
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(a) Zusammen mit der Abnahme der arthritischen Symptome
wurden die Verabreichungsmengen des
entzündungshemmenden, analgetischen Suppositoriums,
das üblicherweise verwendet wurde, vermindert und
beachtliche Verbesserungen von RA wurden deutlich
beobachtet.
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(b) Die Remission von aktiven Entzündungen wurde
beobachtet.
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2) Fall 2: Weiblich, Alter 46, Morbiditätsperiode 1,5
Jahre. Eingestuft als definierter Zustand von
RA, Klasse II.
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Bei der ersten medizinischen Untersuchung wurden
Schwellungen in den Händen, Fingern und Zehen beobachtet,
ebenso klagte sie über Schmerzen und morgendlicher
Steifheit. Im Hinblick auf die täglichen Lebensaktivitäten
waren hauptsächlich die Handfunktionen gestört. Die durch
rheumatische Arthritis verursachten Störungen, und die
angreifenden Änderungen in den Gelenken wurden durch
Röntgenstrahlenuntersuchungen beobachtet.
(1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2:(2) Nach Beendigung von 3 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (c)
Bemerkung:
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(c) Arthritische Symptome verschwanden und eine
vollständige Remission wurde beobachtet.
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Ein Jahr nach den Behandlungen wurde weder ein erneutes
Auftreten noch ein Wiederausbruch von RA beobachtet, und
der Patient beklagte sich nicht über irgendeine Steifheit
der Finger und er kann nun Golf und andere Sportarten
spielen. Dieser Fall wird als ein ausgezeichnetes Beispiel
für die Wirkungen angesehen, die durch das
erfindungsgemäße antirheumatische Mittel gezeigt werden.
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Fall 3: Weiblich, Alter 66, Morbiditätsperiode 5 Jahre,
eingestuft als klassischer Zustand von RA,
Klasse III.
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Die medizinische Untersuchung wurde mit den Beschwerden
bei den Beugungskontrakturen von beiden Knien mit
Schmerzen ebenso wie mit Gehstörungen und der steifen
Kontraktion von Fingern und Händen mit Schmerzen an den
Gelenken der rechten Hand durchgeführt. Die erhaltende
Therapie wurde an beiden Knien durch Strecken
durchgeführt, und die Fixierung der Gelenke der rechten
Hand wurde ebenfalls vorgenommen.
(1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 4 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (d)
Bemerkung:
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(d) Im Anschluß an die Verminderung der
Entzündungssymptome wurden die Verbesserungen von
systemischen Syndromen beobachtet, die durch RA
verursacht wurden. Ebenso wurden deutliche
Verbesserungen bei den täglichen Lebensaktivitäten
beobachtet, so daß der Patient einen Löffel verwendet
konnte.
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4) Fall 4: Weiblich, Alter 54, Morbiditätsperiode 8
Jahre. Eingestuft als definierter Zustand von
RA, Klasse II.
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Ödeme in einer Anzahl von Gelenken von beiden Knien,
beiden Schultern, beiden Ellbogen ebenso wie beiden Händen
wurden beobachtet. Die Patientin klagte über Schmerzen mit
funktionellen Störungen bei ihren täglichen
Lebensaktivitäten. Angreifende Zerstörungen von vielen
Gelenken wurde durch Röntgenstrahlenuntersuchung
festgestellt. Die Patientin wurde mit einer Goldtherapie
(Goldnatriumthiosulfat und -thiomalat) für etwa 4 Jahre
behandelt, aber es wurden keine Wirkungen beobachtet.
(1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (e) (2) Nach Beendigung von 7 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (f)
Bemerkung:
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(e) Klagte über morgendliche Steifheit über mehr als 4
Stunden pro Tag.
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(f) Es wurden klare Verbesserungen bei den arthritischen
Entzündungssyndromen beobachtet, wie die Reduktion von
Schmerzen in den Gelenken und das Verschwinden der
morgendlichen Steifheit.
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5) Fall 5: Weiblich, Alter 54, Morbiditätsperiode 8
Jahre. Bestimmt als definierter Zustand von
RA, Klasse II.
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Ödeme in den Gelenken von beiden Händen, Fingern, Zehen
und beiden Ellbogen. Die Patientin klagte über Schmerzen
ebenso wie über funktionelle Störungen. Erosionen in den
Gelenken wurden durch Röntgenstrahlenuntersuchung
beobachtet.
(1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 9 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (g)
Bemerkung:
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(g) Keine beachtliche Änderungen in den rheumatischen
Markern wurde beobachtet, aber es wurde eine Reduktion
von RF (kontinuierlich) als Folge der Reduktion der
arthritischen Syndrome beobachtet.
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6) Fall 6: Weiblich, 51 Jahre, Morbiditätsperiode 10
Jahre. Eingestuft als definierter Zustand von
RA, Klasse II.
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Die Patientin klagte über Ödeme in den Gelenken der Hände,
Fingern der Hände und in den Füßen unter Schmerzen.
(1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 8 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (h)
Bemerkung:
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(h) Als Folge der Normalisierung der ESR- und RF-Gehalte
verminderten sich die Schmerzen in den Gelenken, und
die Aktivitäten im täglichen Leben, wie das
Heruntergehen von Treppen wurde verbessert.
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7) Fall 7: Weiblich, Alter 56, Morbiditätsperiode 10
Jahre. Eingestuft als definierter Zustand von
RA, Klasse II.
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Ödeme in einer Anzahl von Gelenken bei beiden Schultern,
beiden Händen, Fingern von beiden Händen, beiden Knien und
beiden Füßen wurden beobachtet und der Patient litt an
Schmerzen. Erosive Zerstörungen in den Gelenken wurden
durch Röntgenstrahlenuntersuchung beobachtet.
(1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2:
(2) Nach Beendigung von 7 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (i)
Bemerkung:
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(i) Als Folge der Verbesserungen der Entzündungssyndrome
in den Gelenken und den systemischen Syndromen wurden
die Aktivitäten in dem täglichen Leben wie das
Heruntergehen von Treppen sichtlich verbessert.
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8) Fall 8: Männlich, Alter 49, Morbiditätsperiode 3
Jahre. Bestimmt als definitiver Zustand von
RA, Klasse II.
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Ödeme in den Gelenken von beiden Händen, Fingern der Hände
und den Füßen wurde beobachtet, und der Patient klagte,
daß die täglichen Lebensaktivitäten durch Hände und Füße
gestört wurden. Erosive Zerstörungen wurden durch
Röntgenuntersuchungen beobachtet, und schmerzhafte
Anschwellungen wurden in einer Anzahl von Gelenken
ebenfalls beobachtet.
(1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 7 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (j)
Bemerkung:
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(j) Als Folge der Remission der aktiven Entzündungen und
des Abbruchs der Verwendung von entzündungshemmenden
analgetischen Suppositorien wurden signifikante
Verbesserungen in den Aktivitäten des täglichen Lebens
beobachtet.