DE69912441T2

DE69912441T2 - Injizierbare wässerige propofoldispersionen

Info

Publication number: DE69912441T2
Application number: DE69912441T
Authority: DE
Inventors: Awadhesh K. Verdun MISHRA; Gary W. Pace; G. Michael Vachon
Original assignee: Skyepharma Canada Inc
Current assignee: Skyepharma Canada Inc
Priority date: 1998-08-19
Filing date: 1999-08-18
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2019-08-19
Also published as: IL141095A0; US20020006442A1; AU5570599A; CN1221249C; DK1105096T3; ES2211151T3; WO2000010531A1; HK1040195A1; EP1105096B1; CA2338703A1; KR20010099624A; SE0100254D0; IL141095A; KR100777647B1; DE69912441D1; US20030165544A1; AU759641B2; JP4198318B2; JP2002523356A; US7041705B2

Description

Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen von Propofol (2,6-Diisopropylphenol), die einen niedrigen Lipidgehalt aufweisen und die begrenzt dampfsterilisiert werden können. Diese Formulierungen können als anästhetische Mittel verwendet werden, in denen das Potenzial des mikrobiellen Wachstums entweder sehr niedrig oder eliminiert ist. Der niedrige Lipidgehalt dieser Formulierungen führt zu einem niedrigen oder nicht-existenten Risiko des Auftretens von Hyperlipidämie. Darüber hinaus verursachen diese Formulierungen wenig oder keine Reizung rund um die Injektionsstelle.
HINTERGRUND
Stand der Technik
Propofolformulierungen sind als anästhetische Mittel verwendet worden. Zusammensetzungen aus Propofol und ihre klinische Verwendung wurde in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben. In einer Reihe von Patenten beschreiben Glen und James Zusammensetzungen enthaltend Propofol, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, um eine Anästhesie in warmblütigen Tieren hervorzurufen, wie beschrieben in US Patent 4,056,635 (1977); US Patent 4,452,817 (1984); und US Patent 4,798,846 (1989).
Diese Zusammensetzungen, die von Glen und James in dem US Patent 4,056,635 und 4,452,817 beschrieben wurden, sind Mischungen von Propofol mit oberflächenaktiven Stoffen wie Cremophor-RH40 oder Cremophor-EL oder Tween-80 in wässrigem Medium, das auch Ethanol oder andere pharmazeutisch akzeptable Bestandteile enthalten kann.
In einer "Continuation"-Anmeldung des Patents US 4,452,817 beschreiben Glen und James Propofolzusammensetzungen enthaltend 1% bis 2% Propofol entweder alleine oder gelöst in Öl wie Arachisöl oder Ethyloleat (US Patent 4,798,846). Von diesen Formulierungen wurde behauptet, dass sie durch eine ausreichende Menge von oberflächenaktiven Stoffen stabilisiert sind, die ausgewählt sind aus Polyoxyethylenlaurat, Stearat oder Oleat, einem Kondensationsprodukt aus Ethylenoxid mit Casteröl, einem Polyoxyethylencetyl-, Lauryl-, Stearyl- oder Oleylether, einem Polyoxyethylensorbitan monolaurat, Monopalmitat, Monostearat oder Monooleat, einem Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockcopolymer, einem Lecithin und einem Sorbitanmonolaurat, Monopalmitat, Monostearat oder Monooleat.
Basierend auf den oben genannten Patenten steht eine Propofolpräparation für die klinische Verwendung (PDR 1996) im Handel zur Verfügung (Diprivan^® 1% Injektion), die Propofol gelöst in Sojabohnenöl enthält, und die mit Ei-Lecithin stabilisiert ist. Jeder Milliliter dieser Formulierung besteht aus 10 mg/mL Propofol, 100 mg/mL Sojabohnenöl, 22,5 mg/mL Glycerol, 12 mg/mL Ei-Lecithin, Natriumhydroxid, um den pH zwischen 7 und 8,5 einzustellen, und einer ausreichenden Menge an Wasser. Obwohl es klinisch sinnvoll ist, benötigt diese Formulierung die Anwendung von strikt aseptischen Techniken während ihrer Handhabung wegen der Abwesenheit von antimikrobiellen Konservierungsmitteln und dem gleichzeitigen Potenzial von Wachstum von Mikroorganismen. Tatsächlich sind viele Vorfälle von ernsten Injektionen in menschlichen Patienten mit der Verwendung der im Handel erhältlichen Propofolformulierung Diprivan^® verbunden (Nichols et al. (1995), Tessler et al. (1992), Ardulno et al. (1991), Sosis and Braverman (1993), Sosis et al. (1995), Crowther et al. (1996)).
Um die Wahrscheinlichkeit einer Infektion, die durch die Handhabung von Propofolformulierungen während der intravenösen Verabreichung zu minimieren, haben Jones und Platt kürzlich eine neue Propofolformulierung eingeführt, die im Wesentlichen auf der früheren Zusammensetzung mit dem hinzugefügten Bestandteil eines antimikrobiellen Konservierungsmittels, basiert. Dieses Produkt ist in den US Patenten 5,714,520; 5,731,355, und 5,731,356 beschrieben. Das antimikrobielle Konservierungsmittel, das zu dieser neuen Formulierung hinzugefügt wurde, ist Dinatriumedetat. In dem US Patent Nr. 5,714,520 wird beansprucht, dass das Hinzufügen einer Menge an Edetat das bakterielle Wachstum auf nicht mehr als einen 10-fachen Anstieg beschränkt, wie bestimmt durch das Wachstum von jeweils Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Candida albicans ATCC 10231 für wenigstens 24 Stunden, wie gemessen durch einen Test, in dem eine gewaschene Suspension jedes der Organismen zu einem separaten Aliquot der Zusammensetzung bei ca. 50 koloniebildenden Einheiten (engl.: "colony forming units" (CFU)) pro mL bei einer Temperatur im Bereich von 20–25°C hinzugefügt wurde, wonach die Aliquots bei 20–25°C inkubiert werden und hinsichtlich der Überlebenszahl des Organismus nach 24 Stunden getestet werden, wobei die Menge an Edetat nicht mehr als 0,1 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
Jedoch wird, unabhängig von der Gegenwart von Edetat als ein Konservierungsmittel gegen das Wachstum von Mikroorganismen, das Produkt unter dem US-Patent 5,714,520 (Diprivan^®) von einigen Autoren, wie beispielsweise Sklar (1997) nicht als ein antimikrobiell konserviertes Produkt unter USP-Standards erachtet. Während Edetat in der Menge, in der es vorliegt wirksam gegen das Wachstum von einigen Typen von Mikroorganismen, die in dem Patent beansprucht sind, sein kann, ist es möglich, dass es gegen eine Vielzahl von anderen Organismen nicht so wirksam ist, die in den klinischen Situationen, in denen Propofol verabreicht wird, häufig vorkommen, wie beispielsweise, C. albicans ATCC 10231, wie in dem Patent 5,714,520 beschrieben. Tatsächlich wurde in dem Patent 5,714,520 beschrieben, dass das formulierte Propofol gegen C. albicans ATCC 10231 nicht bakterizid war, wo ein ungefähr 10-faches Wachstum in der Inokulumkonzentration nach 48 Stunden beobachtet wurde. Dieses Ergebnis weist auf die Möglichkeit der Unwirksamkeit von Edetat als ein Konservierungsmittel gegen das Wachstum von Mikroorganismen in Diprivan^®-Formulierungen hin, wenn es durch andere Organismen als die oben beschriebenen oder durch eine höhere Beladung von Organismen oberhalb 100 CFU/mL getestet wurde. Tatsächlich liefert das Hinzufügen von Edetat zu der Formulierung wenig an wirklicher Verbesserung. Diese "verbesserte" Formulierung bleibt hinsichtlich der antibakteriellen Wirksamkeit gegenüber der Erfindung, die in dem Haynes-Patent ( US 5,637,625 , siehe unten) beschrieben ist, überlegen.
Die Formulierung basierend auf den Patenten US 5,714,520 ; US 5,731,355 , und US 5,731,356 besteht immer noch aus einer großen Menge an Sojabohnenöl (10%), die mit dem Auslösen von Hyperlipidämie in einigen Patienten in Verbindung gebracht wird. Mit der Ausnahme des Hinzufügens von Edetat, ist diese Formulierung im Wesentlichen dieselbe wie die seit kurzem im Handel befindliche Diprivan^®-Formulierung. Tatsächlich besitzt sie die gleiche Rate an nachteiligen Wirkungen wie das vorherige Produkt, wie durch die zitierte Inzidenzrate dieser Symptome in der gegenwärtigen PDR, 1999 bewiesen wird.
Probleme bei der klinischen Verwendung von im Handel befindlichen Propofolformulierungen
Viele Autoren haben die klinische Verwendung von Propofolformulierungen besprochen. Beispielsweise beschreiben Smith et al. (1994), dass eine Propofolinjektion verwendet wurde zur Auslösung und Aufrechterhaltung von vorübergehender Anästhesie, neurochirurgischer und pädiatrischer Anästhesie, für die überwachende Anästhesienachsorge, für die intensivmedizinische Beruhigung und andere klinische Situationen. Über Schmerzen nach der Injektion von handelsüblichen Formulierungen von Propofol wurde in 28–90% der Patienten berichtet, z. B. siehe Berichte von Mirakhur (1988), Stark et al. (1985, Mangar und Holak (1992). Selbst mit niedrig dosiertem Propofol, das zur Beruhigung verabreicht wird, kann das Auftreten von Schmerzen 33– 50% betragen (White und Negus, 1991; Ghouri et al. 1994). Der Mechanismus, der für den venösen Schmerz nach der Propofolverabreichung verantwortlich ist, ist unbekannt. Von dem Originalträgerstoff, Cremophor EL, der früheren Propofolpräparationen wurde ursprünglich angenommen, dass er das verursachende Mittel ist. Jedoch wurde keine messbare Reduktion des Schmerzes nach dem Wechsel von der Cremophor EL basierten Propofolformulierung zu der marktüblichen Sojabohnenöl und Lecithin basierten Formulierung beobachtet (z. B. siehe Mirakhur (1988), Stark et al. (1985), Mangar und Holak (1992), White und Negus (1991), Ghouri et al. (1994)). Es wird angenommen, dass der Schmerz eher eine Funktion des Arzneimittels selbst als der Formulierung ist (Smith et al. (1994).
Um die Neigung zu Schmerz nach der Injektion von Propofolformulierungen zu verringern, haben Babl et al. (1995) über die Verwendung von 1% und 2% Propofolpräparationen mit einer Mischung von mittelkettigen Triglyceriden (MCT) und langkettigen Triglyceriden (LCT) in einer fein verteilten Ölphase berichtet. In ähnlicher Weise haben Doenicke et al. (1996, 1997) in freiwilligen Probanden gezeigt, dass die Verwendung von MCT in der Propofolformulierung zu einer geringeren Rate an schweren oder moderaten Schmerzen nach der Injektion (9%) im Vergleich zu jener nach der Injektion einer handelsüblichen Formulierung (59%) führt. Diese Autoren haben die geringere Schmerzinzidenz als Ergebnis auf eine niedrigere wässrige Phasenkonzentration von freiem Propofol zurückgeführt, die durch den Anstieg der Ölkonzentration in der Formulierung erreicht wurde.
Obwohl das Ansteigen der Menge an Öl dazu beitragen mag, die wässrige Propofolkonzentration zu erniedrigen und dadurch den Schmerz nach der Injektion zu reduzieren, scheint die Ölmenge in der Höhe von 20%, wie sie von diesen Autoren verwendet wurde (Babl et al. 1995 und Doenicke et al. 1996 und 1997) eher jene Patienten zu gefährden, die eine fortgesetzte Verabreichung von Propofol in intensiv medizinischen Einheiten benötigen, die möglicherweise zu Hyperlipidämie führen.
Während der Injektionsschmerz mit einer Injektionsstellengewebeirritation oder der Thrombogenität der verabreichten Formulierung in Zusammenhang stehen mag oder auch nicht, sind diese Nebenwirkungen immer noch häufig, und über die Symptome wird in der klinischen Verwendung von Propofol fortgesetzt berichtet. Beispielsweise umfassen diese Symptome im Falle von Diprivan^® den Bereich von Thrombose und Phlebitis und schließen bis zu 17,6% an Vorfällen von brennendem/stechendem Schmerz ein (PDR 1999, S. 3416).
Es besteht eindeutig immer noch die Notwendigkeit für eine klinisch akzeptable Propofolformulierung, welche die drei am häufigsten zitierten Nachteile der gegenwärtig verkauften und zuvor genannten experimentellen Formulierungen befriedigt, nämlich,

– Wachstum von Mikroorganismen,
– überschüssiger Lipidgehalt, und
– Reizung an der Injektionsstelle und/oder Injektionsschmerz.

Alternative Propofolformulierungen, die einige der oben genannten klinischen Probleme angegangen sind, die mit den handelsüblichen (Diprivan^®) oder experimentellen (z. B. jene beschrieben bei Babl et al. 1995 und Doenicke et al. 1996 und 1997) injizierbaren Propofolprodukten verbunden sind, wurden beschrieben bei Haynes in dem US Patent 5,637,625. Beispielsweise hat Haynes zwei Probleme erkannt, die mit Verwendung von großen Mengen von pflanzlichem Öl in einer handelsüblichen Formulierung bestehend aus 1% Propofol und 10% Sojabohnenöl assoziiert sind:

(1) Hyperlipidämie in Patienten, die einer Langzeitberuhigung in intensiv medizinischen Einheiten (engl.: "intensiv care unit" (ICU)), und
(2) das Risiko der bakteriellen Kontamination sekundär nach dem hohen Lipidgehalt und der Abwesenheit von antimikrobiellen Konservierungsstoffen.

Haynes beschrieb die Formulierungen aus phospholipid-beschichteten Mikrotropfen aus Propofol, die keine Fette und Triglyceride aufweisen, die Anästhesie und chronische Beruhigung über verlängerte Zeiträume ohne eine Fettüberladung liefern. Vor den Lehren von Haynes wurden keine ölbasierten Propofolformulierungen beansprucht, die weniger als 10% (w/w) des Ölvehikels enthielten. Haynes beanspruchten, dass diese Mikrotropfenformulierungen bakterizid (z. B. selbststerilisierend) sind, weil sie frei von dem Material sind, welches das bakterielle Wachstum unterstützen kann, und sie somit eine verlängerte Haltbarkeit besitzen.
Wenn man die Beobachtungen, die in der klinischen Literatur über Propofol zitiert sind, betrachtet, insbesondere die oben genannten, scheint es, dass es Haynes gelungen ist, zwei von drei Nachteilen anzugehen, jedoch besteht immer noch das Bedürfnis nach einer sterilen Propofolpräparation, die als eine Bolus intravenöse Injektion verabreicht oder als eine Infusion gegeben werden kann, z. B. in der ICU, und die insbesondere alle der folgenden Eigenschaften besitzt:

– besitzt keine überschüssige Menge an Ölen oder Triglyceriden, um die Neigung eines Patienten ein Opfer von Hyperlipidämie zu werden, zu reduzieren,
– besitzt ausreichend bakterizide oder bakteriostatische Eigenschaft, um verstärkte Patientensicherheit und verlängerte Haltbarkeit während der Verwendung in einer klinischen Umgebung zu liefern, und
– verursacht wenig oder keine Gewebeirritation an der Injektionsstelle.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde überraschend gefunden, dass gewisse Propofolzusammensetzungen, hergestellt als eine injizierbare wässrige Dispersion einer wasserunlöslichen Matrix bestehend aus Propofol und propofol-löslichen Mitteln, die Fähigkeit besaßen, das Wachstum von gewissen Mikroorganismen wesentlich zu limitieren oder zu inhibieren und die keine Vorfälle von Irritation an der Injektionsstelle zeigten, wie durch die in vivo Experimente bewiesen wurde.
Es war darüber hinaus ein weiterer überraschender Befund, dass die Eigenschaft der Inhibition des Mikroorganismenwachstums in dieser Formulierung nicht das Hinzufügen irgendeines antimikrobiellen Konservierungsmittels benötigte.
Noch überraschender war die Tatsache, dass die wässrige Dispersion von Propofol als ein begrenzt dampfsterilisierbares und stabiles Produkt hergestellt werden konnte, enthaltend verschiedene Polyhydroxyverbindungen in seiner wässrigen Phase. Diese Polyhydroxyverbindungen werden für gewöhnlich in intravenösen Infusionen verwendet. Es wurde gefunden, dass Propofolformulierungen, die mit den Polyhydroxyverbindungen hergestellt wurden, zu Zusammensetzungen mit relativ hoher Viskosität führten.
Es wird ebenfalls angenommen, dass aufgrund des reduzierten Lipidgehalts diese neuen Formulierungen sehr viel weniger dazu neigen, Hyperlipidämie in menschlichen Patienten auszulösen, denen intravenös Formulierungen dieser Erfindung verabreicht wurden. Darüber hinaus ist es bekannt, dass Mischungen aus LCT und MCT einer schnelleren metabolischen Aufarbeitung unterliegen, und deshalb kann ihre Verwendung in den erfindungsgemäßen Propofolformulierungen klinisch vorteilhaft sein (Cairns et al., 1996; Sandstrom et al., 1995). Demzufolge sind Mischungen von LCT und MCT eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Darüber hinaus wird die Machbarkeit der Herstellung sehr hochwirksamer Propofolzusammensetzungen, enthaltend z. B. 10% w/w Propofol, in dieser Erfindung gezeigt.
Zusammensetzung
Die neuen Zusammensetzungen, die in dieser Endung beschrieben sind, bestehen aus einer Nanometer bis Mikrometer großen wasserunlöslichen Matrix enthalten bis zu ungefähr 15%, oder vorzugsweise bis zu 10% Propofol, dispergiert in einer wässrigen Phase umfassend wie folgt:
Die wasserunlösliche Matrix besteht aus dem anästhetischen Propofol mit lipophilen Mitteln, gelöst um den Bereich der antimikrobiellen Aktivität und den Grad der lokalen Injektionsreaktion einzustellen. Beispiele solcher lipophilen Mittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eines oder mehrere ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten Fettsäureestern wie Isopropylmyristat, Cholesteryloleat, Ethyloleat, Squalen, Squalan, Alphatocopherol und/oder Derivate von Alphatocopherol, Estern oder Triglyceriden von entweder mittellangen und/oder langkettigen Fettsäuren synthetischen oder natürlichen Ursprungs. Die natürlichen Triglyceride können vorzugsweise ausgewählt werden aus den pflanzlichen oder tierischen Quellen, z. B. pharmazeutisch akzeptable pflanzliche Öle oder Fischöle. Die letztgenannten sind auch bekannt als Omega-3 mehrfach ungesättigte Öle. Die lipophilen Mittel können auch als propofol-lösliche Mittel oder Verdünnungsmittel betrachtet werden.
An der Oberfläche der wasserunlöslichen Matrix sind amphiphile Mittel, welche die Dispersion stabilisieren, und sie besitzen eine mögliche Bedeutung, den Grad der lokalen Injektionsreaktion zu beeinflussen. Beispiele solcher amphiphilen Mittel schließen geladene oder ungeladene Phospholipide natürlicher Quellen, z. B. Ei oder Sojalecithin oder hydrogeniertes Lecithin (z. B. Phospholipon-90H oder Phospholipon-100H von Nattermann), oder synthetische Phospholipide, wie Phosphatidylcholine oder Phosphatidylglycerole, pharmazeutisch akzeptable nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe wie Poloxamere (pluronische Serien von oberflächenaktiven Stoffen), Poloxamine (tetronische Serien von oberflächenaktiven Stoffen), Polyoxyethylensorbitanester (z. B. Tween^® Serien von oberflächenaktiven Stoffen), Cholesterol oder andere Oberflächenmodifikatoren, die für gewöhnlich in pharmazeutischen Produkten verwendet werden oder Kombinationen dieser Oberflächenmodifikatoren, ein.
Die wässrige Phase besteht im Wesentlichen aus einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen Polyhydroxytonizitätsmodifikatoren, wie jenen, die für gewöhnlich in intravenösen Infusionen verwendet werden, beispielsweise Sucrose, Dextrose, Trehalose, Mannitol, Lactose, Glycerol, etc. Vorzugsweise liegen die Polyhydroxyverbindungen in einer Menge vor, die ausreichend ist, um die Endzusammensetzung isotonisch mit Blut oder geeignet zur intravenösen Injektion zu machen. Falls die Menge dieser Hydroxyverbindungen in der Formulierung so ausgewählt ist, dass sie nicht-isotonisch mit Blut ist, kann sie mit geeigneten Verdünnungsmitteln vor der Injektion verdünnt werden, um die Tonizität einzustellen. Die wässrige Phase kann zusätzlich eine Menge an pH einstellenden Mitteln wie Natriumhydroxid und/oder pharmazeutisch akzeptable Säuren und/oder verwandte Salze davon, enthalten.
Vorzugsweise wird der pH zwischen ungefähr 9 und ungefähr 4 eingestellt, und weiter bevorzugt zwischen ungefähr 8 bis 5. Pharmazeutisch akzeptable Puffersysteme können verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wahlweise andere pharmazeutisch akzeptable Mittel enthalten, beispielsweise andere antimikrobielle Mittel, lokale oder lang wirksame Anästhetika, Chelatmittel oder Antioxidanzien. Beispiele davon schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Parabene oder Sulfit oder Edetat, Lidocain oder Metabisulfit.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen so ausgewählt, dass sie stabil gegenüber begrenzter Sterilisierung unter pharmazeutisch akzeptablen Bedingungen sind.
Es wurde herausgefunden, dass Propofolformulierungen, die mit Polyhydroxyverbindungen hergestellt wurden, Zusammensetzungen mit relativ hoher Viskosität lieferten. Die Viskosität dieser Präparationen liegt zwischen ungefähr 1,5 bis 8 Centipoises und weiter bevorzugt von ungefähr 4 bis 6 Centipoises. Ohne an irgendeiner besonderen Theorie haften zu wollen, wird angenommen, dass solche hohen Viskositäten zum Teil für die Minimierung der gewebeirritierenden Wirkung der Formulierung verantwortlich sind.
VERFAHREN
Propofol ist eine Flüssigkeit, die sehr schlecht in Wasser löslich ist. Um stabile injizierbare Propofolformulierungen mit den gewünschten antimikrobiellen Eigenschaften, niedrigem Lipidgehalt und niedriger Injektionsstellenreaktivität und mit wenig oder keiner Phasentrennung des Propofols während der Mischung oder der Lagerung herzustellen, wurde es für notwendig befunden, nicht nur eine geeignete Zusammensetzung der Formulierung auszuwählen, sondern auch geeignete Verarbeitungsbedingungen zu verwenden. Beispiele von geeigneten Verarbeitungsbedingungen sind solche, die intensive mechanische Bewegung oder hohe Scherkräfte liefern, siehe beispielsweise die Verfahren, die von Haynes (US Patent 5,637,625) beschrieben sind. Die Formulierung wird in geeigneter Weise durch die anfängliche Herstellung einer lipophilen Phase und einer wässrigen Phase hergestellt, die anschließend gemischt werden, jedoch wird der Fachmann begrüßen, dass alternative Ansätre geeignet sein können, und er wird in der Lage sein, diese Ansätze zu bestimmen. Beispielsweise haben sich die Einheit-Verfahren, die in den folgenden Absätzen kurz beschrieben werden, als geeignet herausgestellt.
Prämixherstellung
Propofol, andere lipophile Mittel und amphiphile Mittel wurden gemischt, um die lipophile Phase herzustellen. Der Lösungsvorgang wurde durch Erhitzen der Mischung beschleunigt, während sie mit einem Hochgeschwindigkeitshomogenisator gemischt wurde. Die wässrige Phase war für gewöhnlich eine Mischung aus Polyhydroxyverbindungen in Wasser, und in einigen Fällen enthielt sie auch gut gelöste Phospholipide, die unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitshomogenisators hergestellt wurden. Das Prämix wurde durch Hinzufügen der lipophilen Phase zu der wässrigen Phase unter Rühren mit einem Hochgeschwindigkeitshomogenisator hergestellt, und der pH wurde eingestellt. Alle diese Vorgänge wurden unter einer im allgemeinen inerten Atmosphäre, beispielsweise einer Stickstoffdecke, durchgeführt, und die Temperatur wurde kontrolliert, um die Oxidation zu minimieren.
Homogenisierung
Die Dispersionen der wasserunlöslichen Matrix in wässrigem Medium wurden durch eine von mehreren Homogenisierungsverfahren hergestellt. Beispielsweise wurden die Dispersionen durch Hochdruckhomogenisierung des Prämix hergestellt, z. B. durch Verwendung eines Rannie MINI-LAB, Typ 8.30H Homogenisators, APV Homogenizer Division, St. Paul, MN. Alternativ dazu wurden die Dispersionen durch Mikrofluidisierung des Prämix mit einem Mikrofluidisator M110EH (Microfluidics, Newton, MA) hergestellt. Die Temperatur der Arbeitsflüssigkeit steigt schnell aufgrund der Homogenisierung bei einem hohen Druck. In einigen Fällen führte die Hochdruckhomogenisierung bei hohen Temperaturen (Homogenisatoreinlasstemperatur oberhalb ungefähr 30°C) zu einer Dispersion, mit einer Tendenz Phasentrennung zu erleiden. Deshalb wurde der Abfluss des Homogenisators gekühlt, um eine akzeptable Temperatur an dem Einlass des Homogenisators zu erhalten.
Verpackung und Sterilisierung
Die wässrige Dispersion, die nach einem der oben genannten Verfahren hergestellt wurde, wurde in Glasgefäße bis ungefähr 70–90% Volumenkapazität gefüllt, mit einer im allgemeinen inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff, gereinigt, und mit passenden Stopfen und Dichtungen verschlossen. Die verpackten neuen Propofolformulierungen wurden als im allgemeinen stabile pharmazeutisch akzeptable Dampfsterilisationszyklen befunden.
Rattenschwanzvenen-Reizungsexperimente
Die Propofolformulierungen, die unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit, Reizungen an den venösen Geweben durch intravenöse Injektion in Ratten hervorzurufen, untersucht. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, ungefähr 11 bis 12 Wochen alt, wurden von Charles River, St Constant, PQ, bezogen. Nach einer Akklimatisierungszeit wurden Ratten, die gesund erschienen und zwischen 200 und 250 Gramm wogen, verwendet.
Die zu testenden Formulierungen wurden als eine einzelne tägliche Bolusinjektion für 2 Tage verabreicht, d. h. an Tag 1 und Tag 2. Die Injektionen wurden über einen Zeitraum von ungefähr 30 Sekunden in die Schwanzvene an eine Stelle, die ungefähr 5 cm von dem distal gelegenen Schwanzende entfernt liegt, verabreicht. Die Propofoldosis von 12,5 mg/kg wurde auf der Basis der Körpergewichte, die am Tag 1 bestimmt wurden, verabreicht. Die Ratten wurden täglich an den Untersuchungstagen 1 bis 3 wie folgt untersucht.
I. Allgemeine Untersuchung:
Die Tiere wurden hinsichtlich des allgemeinen Gesundheitszustands/Mortalität und Morbidität einmal täglich für drei aufeinanderfolgende Tage untersucht. Detaillierte klinische Beobachtungen wurden täglich aufgezeichnet. Die Tiere wurden hinsichtlich offenkundiger toxischer Wirkungen anschließend an die intravenöse Dosierung untersucht.
II. Schwanzvenenreizung:
Der Umfang des Rattenschwanzes wurde ungefähr 2,5 Inch proximal zum Tierkörper vor der Verabreichung der Testformulierung gemessen. Diese Messung diente als Bezugswert zur Beurteilung möglicher Schwellung des Schwanzes nach der intravenösen Verabreichung der Formulierung. An jedem Studientag wurde die Behandlungsstelle vorsichtig untersucht, um alle Reaktionen zu bestimmen, und der Umfang des Rattenschwanzes wurde gemessen. Veränderungen im Umfang des Rattenschwanzes wurden bewertet, indem die Messungen von Tag 2 und Tag 3 mit dem Bezugswert verglichen wurden, der vor der Verabreichung der Testproben erhalten wurde.
Pharmakodynamische Indikatoren
Jede Ratte des oben genannten Experiments wurde während und nach der Injektion untersucht. Die Zeit, die für den Bewusstseinsverlust (Induktionszeit) benötigt wurde, wurde aufgezeichnet. Die Erholungszeit (Antwortzeit bis zur Aufrichtung), die durch spontane Versuche auf vier Füßen zu stehen angezeigt wurde, wurde ebenfalls bestimmt. Die Dauer der Anästhesie wurde gemessen als die Differenz zwischen der Zeit, zu der das Aufrichten stattfand minus der Zeit, an der das Bewusstsein verloren war.
Hämolysepotenzial
Die in vitro Bewertung des hämolytischen Einflusses der erfindungsgemäßen Präparationen auf humanes Vollblut wurde als ein weiterer Maßstab bestimmt, um Formulierungen mit einer niedrigen Tendenz Reizungen rund um die Injektionsstelle hervorzurufen, auszuwählen. Das hämolytische Potenzial der Formulierungen auf Blut wurde bewertet durch den Assay des Erythrozyten cytoplasmatischen Markerenzyms, Lactatdehydrogenase (LDH). Die Messung des Erythrozyten cytoplasmatischen Markerenzyms, LDH, das aus undichten oder zerrissenen Erythrozyten in den Plasmabereich des Blutes ausfließt, ist einer der für gewöhnlich verwendeten quantitativen Assays, die in der Literatur für die Bewertung des hämolytischen Potenzials von injizierbaren Formulierungen beschrieben ist (Stenz und Bauer, 1996). Das Blut wurde von männlichen und weiblichen kaukasischen Freiwilligen zwischen 18 und 65 Jahren erhalten, und es wurde mit Natriumheparin stabilisiert. Die Testformulierung wurde mit einem gleichen Volumen an menschlichem Vollblut gemischt und bei 37°C für 1 Stunde inkubiert. Die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur für 30 min. aufbewahrt, gefolgt von Zentrifugation bei 1500 rpm für 10 min. Die Menge an LDH im Überstand wurde bestimmt mit Hilfe eines Standardverfahrens, das geschulten Wissenschaftlern bekannt ist. Als ein Leitfaden für die vorliegende Studie wurde eine bevorzugte obere Grenze der Verträglichkeit bestimmt, indem die LDH-Mengen gemessen wurden, die durch Anwenden der Hämolysepotenzialmethode auf Amiodaronhydrochlorid erhalten wurde, eine Verbindung, von der bekannt ist, dass sie Venenreizung nach venöser Injektion in klinischen Versuchen verursacht (PDR 1999, S. 3289). Amiodaronhydrochlorid IV Lösung, die jeweils bei 50 mg/mL und nach Verdünnung mit 5% wässriger Dextrose auf 1,8 mg/mL wie in der Produktbeschreibung angegeben, untersucht wurde, führte zu LDH-Werten von jeweils 8190 IU/L und 673 IU/L.
Inhibition von Mikroorganismen
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Formulierungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das Wachstum von Mikroorganismen zu inhibieren untersucht, die mögliche Quellen von wahrscheinlichen Infektionen im klinischen Umfeld sind. Das Wachstum von Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739 und ATCC 8454), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Candida albicans (ATCC 10231) und Aspergillus niger (ATCC 16403) wurde durch einen Test gemessen, in dem eine gewaschene Suspension jedes dieser Organismen zu einen separaten Aliquot einer Formulierung von ungefähr 1000 koloniebildenden Einheiten (engl.: "colony forming units")) (CFU) pro mL, bei einer Temperatur im Bereich von 20–25°C hinzugefügt wurde. Die inokulierten Mischungen wurden bei 20–25°C inkubiert. Die Lebensfähigkeit dieser Mikroorganismen in der inokulierten Formulierung wird bestimmt durch Zählen der Kolonien des Mikroorganismus nach 24 und 48 Stunden, 7 Tagen oder anderer geeigneter Zeiträume.
BEISPIELE
Beispiele von verschiedenen Formulierungen, einschließlich der erfindungsgemäßen, werden in den folgenden Beispielen kurz zusammengefasst. Das in vivo oder in vitro Verhalten von einigen speziellen Zusammensetzungen ist in diesen Beispielen ebenfalls dargestellt.
Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentangaben, über die hier berichtet wird, Gewicht pro Einheit Gewicht (w/w), in denen das Gewicht im Nenner das Gesamtgewicht der Formulierung darstellt. Durchmesser von Entfernungen sind in Millimetern (mm = 10^–3 Meter), Mikrometern (μm = 10^–6 Meter) oder Nanometern (nm = 10^–9 Meter) angegeben. Volumen sind in Liter (L), Milliliter (mL = 10^–3 L) und Mikroliter (μL = 10^–6 L) angegeben. Verdünnungen beziehen sich auf das Volumen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die Zusammensetzungen der Erfindung können umfassen, bestehen im Wesentlichen aus oder bestehen aus den angegebenen Materialien, und der Vorgang oder das Verfahren kann umfassen, besteht im Wesentlichen aus oder besteht aus den angegebenen Schritten mit solchen Materialien.
Die Erfindung wird näher beschrieben unter Bezugnahme auf die folgenden bevorzugten Ausführungsformen, und unerwünschte Zusammensetzungen sind ebenfalls angegeben. Die allgemeinen Verfahren, die für die Beispiele verwendet wurden, sind oben angegeben; Ausnahmen sind angegeben. Die Formulierungen wurden durch das oben genannte Verfahren hergestellt. Die Rohmaterialien, die verwendet wurden, um die Formulierungen dieser Erfindung herzustellen, sind im Folgenden zusammengefasst:
Beispiel 1: Wirkung von steigendem Ölgehalt in der Formulierung
Experimente dieses Beispiels wurden durchgeführt um Formulierungsvariablen herauszufinden, die Faktoren hinter den gewünschten Eigenschaften sind.
Tabelle 1 fasst einige Beispiele der Propofolformulierungen und ihrer Eigenschaften mit steigender Menge an Öl zusammen. Die Ölkonzentration dieser Formulierungen wurde gesteigert durch Anstieg der Menge von Ethyloleat von 0,4% bis 10%. Die Propofolkonzentration wurde bei 1% gehalten. Die Menge der Phospholipidmischung (Lipoid E80 und DMPG) wurde mit steigender Ölmenge eingestellt, um Formulierungen mit einer guten Stabilität zu erhalten.
Es wurde gefunden, dass das Anschwellen des Rattenschwanzes, ein Indikator der Gewebereizungsneigung der Formulierung (siehe oben) mit steigenden Ölmengen abfiel. Die Formulierungen Nr. 1,4–1,6 mit 4–10% Ethyloleat scheinen zu unbemerktem Anschwellen des Rattenschwanzes zu führen. Dieses Ergebnis passt zu dem berichteten Befund (Babl et al. 1995 und Doenicke et al. 1996 und 1997), dass die Verwendung von höheren Mengen an Öl in Propofolpräparationen das Auftreten von Injektionsschmerz möglicherweise durch eine Reduktion der wässrigen Konzentration von Propofol reduziert. Jedoch haben diese Autoren eine sehr viel größere Menge (20%) an MCT- und LCT-Mischung in ihren Propofolformulierungen verwendet, und von solchen Formulierungen wird erwartet, dass sie das Wachstum von Mikroorganismen unterstützen.
Tabelle I: Wirkung von steigendem Ölgehalt in der Formulierung
Das hämolytische Potenzial der Formulierungen aus Tabelle I wurde wie oben erwähnt durch Messen der LDH-Aktivität in einer Probe menschlichen Blutes, das mit einer gleichen Menge der Formulierung gemischt wurde, bewertet. Die Ergebnisse, die in Tabelle I zusammengefasst sind, zeigen, dass das hämolytische Potenzial der Formulierung mit steigender Ethyloleatmenge abnimmt.
Obwohl die Formulierung Nr. 1,6 mit 10 Ethyloleat akzeptables hämolytisches und Injektionsstellengewebereizungspotenzial besitzen mag, ist diese Formulierung weit entfernt um für den Zweck dieser Erfindung als befriedigend erachtet zu werden, weil sie eine große Menge an Öl, d. h. Ethyloleat enthält. Die Probleme, die mit den gegenwärtig handelsüblichen oder experimentellen Propofolformulierungen assoziiert sind, wurden im Stand der Technik erwähnt. Es wurde erkannt, dass eine gewünschte Propofolformulierung für Bolus intravenöse Injektion oder für Infusion alle der folgenden Eigenschaften gleichzeitig besitzen sollte:

– die Formulierung weist keine überschüssige Menge an Ölen oder Triglycerid auf, um die Neigung eines Patienten Opfer von Hyperlipidämie zu werden, zu reduzieren,
– die Formulierung verursacht wenig oder keine Reizung an der Injektionsstelle, und
– besitzt ausreichend bakterizide oder bakteriostatische Eigenschaft, um eine gesteigerte Patientensicherheit und verlängerte Halbwertszeit während der Verwendung im klinischen Umfeld zur Verfügung zu stellen.

Daher wird eine besser geeignete Formulierung eine akzeptable Menge an Injektionsstellengewebereizungspotenzial besitzen, aber mit einem wesentlich geringeren Ölgehalt als in den besten Formulierungen (Nr. 1,6) dieses Beispiels. Viele solcher Formulierungen, die diese Kriterien erfüllen, sind in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 2: Rattenschwanzvenen Reizung und hämolytisches Potenzial
In diesem Beispiel sind eine Anzahl von Formulierungen gezeigt, die nach dem oben genannten Verfahren hergestellt wurden, und die akzeptable Injektionsstellengewebereizung zeigen, wie durch das Rattenschwanzvenenschwellexperiment (siehe oben) bewertet wurde. Diese Formulierungen sind in Tabelle II zusammengefasst. Ein nicht-existentes Reizungspotenzial ist durch null Anstieg in dem Schwanzumfang nach der intravenösen Verabreichung in die Schwanzvene von Ratten angegeben, z. B. von Formulierungsnummern 2,1 bis 2,25.
Dennoch gab es eine Anzahl von Zusammensetzungen, die eine beobachtbare Reizung der Schwanzvene verursachten, z. B. Formulierungsnummern 2,26 bis 2,29 ebenso wie Formulierung 2,30, die hier erneut durchgeführt wurde wie in dem Haynes-Patent (US Patent 5,637,625) beschrieben.
In Beispiel 1 wurde beobachtet, dass durch den Anstieg der Ölmenge von 0,4% auf 10% oder größer in der Formulierung das Gewebereizungspotenzial verringert werden konnte. Jedoch zeigt Beispiel 2, dass diese starke Vereinfachung nicht ohne Einschränkung gilt, weil in einigen Fällen der bloße Anstieg der Ölmenge in der Propofolformulierung nicht zu einer geringeren Reizungsformel führt. Beispielsweise ist in der Formulierung 2,26 die Ölmenge auf 6% Ethyloleat erhöht, und in 2,27 und 2,28 auf 4% Miglyol-810, aber diese Formulierungen sind immer noch injektionsstellengewebereizend, was aus den Schwanzschwellwerten für diese Formulierungen offensichtlich ist.
Während die Formulierungen von 2,26–2,30 reizend waren, ist es überraschend, dass viele Zusammensetzungen, die Ölmengen von nur bis zu 4% enthalten, nicht-reizend waren. Beispielsweise war Formulierung 2,15, die nur lediglich 2% Öl enthielt, auch eine nicht-reizende Präparation. Dieses unerwartete Ergebnis zeigt, dass die bevorzugten Zusammensetzungen dieser Formulierungen nicht naheliegend aus herkömmlichen Formulierungsansätzen waren, die eine lineare Gestaltung der experimentellen Faktorenanalyse verwenden, die nicht in der Lage ist, mögliche synergistische Effekte zu zeigen. Wenn einmal ein akzeptabler Bereich für die zusammensetzenden Elemente der Formulierungen identifiziert ist, die akzeptable Eigenschaften zeigen, ist die Auswahl der bevorzugten Ausführungsformen eine Sache der routinemäßigen Bestimmung unter Verwendung der oben beschriebenen Ansätze.
Eine Betrachtung der Daten in Tabelle II führt zu einem überraschenden Befund, dass viele der Zusammensetzungen, die eine akzeptable niedrige LDH-Menge aufwiesen, während sie keine Anzeichen von Injektionsstellengewebereizung zeigten, ebenfalls entweder Mannitol oder Trehalose in ihrer wässrigen Phase besaßen. Es war weiterhin überraschend, dass die Viskosität von vielen dieser Zusammensetzungen größer als 1,2 Centipose war und in vielen Fällen sogar größer als 3 Centipoise. Eine hohe Viskosität in diesen Formulierungen kann sie möglicherweise sicherer machen hinsichtlich ihres hämolytischen Potenzials.
Wie in Beispiel 1 und hier wieder in Beispiel 2 ermittelt, führte der bloße Anstieg der Ölmenge in den Formulierungen nicht zu einer Verringerung des hämolytischen Potenzials oder Reizung der Gewebe an der Injektionsstelle. Es scheint, dass unterhalb einer gewissen Menge an Öl (z. B. < 10%), die verursachenden Faktoren für die Verbesserung des hämolytischen Potenzials oder der Gewebereizung eine Kombination aus verschiedenen Faktoren ist, die von der spezifischen Zusammensetzung stammen. Daher sind die nicht-reizenden Formeln, die auch ein niedriges Hämolysepotenzial besitzen, durch verschiedene Formulierungsbestandteile gekennzeichnet, die eine kooperative Wirkung liefern, welche die bevorzugten Formulierungen weniger reizend macht.
Beispiel 3: Inhibition von Mikroorganismen
Unabhängig davon, ob die Formulierungen die Abwesenheit einer thrombogenischen Reizung in Ratten zeigten oder eine solche Reizung hervorriefen, wurden alle hinsichtlich der mikrobiziden oder mikrostatischen Wirksamkeit, wie oben beschrieben, untersucht, von denen einige relevante Ergebnisse in Tabelle III zusammengefasst sind. Ebenfalls in Tabelle III sind die mikrobiziden Wirksamkeitstestergebnisse für Diprivan^® als ein Vergleich angegeben.
Es gibt viele Zusammensetzungen, von denen gefunden wurde, dass sie das Wachstum von Mikroorganismen inhibieren. Die Inhibition des mikrobiellen Wachstums wurde bestimmt als eine Reduktion oder Aufrechterhalten in der Zahl der Kolonien der inokulierten Mikroorganismen. Als Beispiele zeigen die Formulierungsnummern 2,1, 2,3 und 2,4 aus Tabelle II all die benötigten übereinstimmenden Eigenschaften; Reduktion im Reizungspotenzial (keine Schwellung der Rattenschwanzvene), akzeptables hämolytisches Potenzial (niedrige LDH-Werte) ebenso wie die Inhibition des Wachstums der getesteten Mikroorganismen (siehe Tabelle III).
Es war überraschend festzustellen, dass diese Zusammensetzungen außerdem entweder Mannitol oder Trehalose in ihrer wässrigen Phase aufwiesen. Es war darüber hinaus überraschend, dass die Viskosität dieser Zusammensetzungen einen Wert von ungefähr 4,2 bis ungefähr 5,3 Centipoise besaß.
Wie von Haynes (US Patent Nr. 5,637,625) gelehrt, kann angenommen werden, dass der Anstieg der Menge der lipidischen Nährstoffe in der Formulierung die Formulierung veranlassen würde, das mikrobielle Wachstum zu unterstützen. Jedoch ist es überraschend zu bemerken, dass durch den Anstieg der Ölmenge (bis zu 4–6%) die Formulierungen 2,1, 2,3 oder 2,4 kein Medium für bakterielles Wachstum liefern. Es lohnt sich anzumerken, dass die Formulierungen 2,1, 2,3 und 2,4 weder reizend noch hämolytisch waren, während sie auch das Wachstum von Mikroorganismen inhibierten. Diese nicht-reizenden, nicht-hämolytischen und bakteriziden oder bakteriostatischen Formulierungen werden als nicht-limitierende Beispiele von bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gekennzeichnet.
Beispiel 4: Hochwirksame Propofolformulierungen
Hochwirksame Propofolformulierungen, 4,1–4,3 in Tabelle IV wurden durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Von diesen Formulierungen wurde gefunden, dass sie begrenzt dampfsterilisierbar ohne Destabilisierung sind.
Tabelle IV: Propofolformulierungen mit hoher Arzneimittelwirksamkeit
Von diesen hochwirksamen Formulierungen wurde gefunden, dass sie sehr stabil sind und pharmazeutisch akzeptable Bestandteile verwenden ohne die Wirksamkeit des Arzneimittels zu verändern. Beispielsweise zeigte die Formulierung 4,1 nach der intravenösen Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 10 mg/kg eine akzeptable Wirksamkeit von herkömmlichen Anästhetika.
Die Formulierung 4,2 zeigte eine homogene Propofolverteilung in einem wässrigen Vehikel aus 2,5% Glycerol. Es besitzt sogar 10% Propofol während es einen sehr niedrigen Fett(Cholesterol und Cholesteryloleat)-gehalt beibehält. Es besitzt eine volumengewichtete durchschnittliche Partikelgröße von 82 nm, die sich nicht signifikant änderte, nachdem sie verschiedenen Stresssituationen wie Gefrieren/Auftauen (128 nm nach 3 Zyklen) unterworfen wurde.
Die Formel 4,3 ist ebenfalls eine sehr homogene Verteilung in einem wässrigen Vehikel aus 2,5% Glycerol und besteht aus 10% Propofol während sie einen sehr niedrigen Fettgehalt beibehält. Sie besitzt eine volumengewichtete durchschnittliche Partikelgröße von 80 nm, die sich nicht signifikant änderte nach der Lagerung bei 25°C (71 nm nach 70 Tagen).
Die hochwirksame Formulierung (z. B. 10% Propofol) wäre nützlich im Erreichen eines viel geringeren Volumens für intravenöse Verabreichung, während sie dieselbe wirksame Dosis ergibt. Deshalb erlauben die in diesem Beispiel beschriebenen Formulierungen eine relativ kleinere Kontaktfläche der Blutgefäßwand mit der Formulierung, und dies kann wichtig sein bezüglich der Minimierung des Auftretens von Schmerz oder anderer Nebenwirkungen nach der Injektion.
Solche hochwirksamen stabilen Formulierungen von Propofol wurden hergestellt und sind hier zum ersten Mal beschrieben.
Beispiel 5: Pharmakodynamik
Die Propofolformulierungen dieser Erfindung wurden hinsichtlich der Induktion und Dauer von Anästhesie in Ratten mit der handelsüblichen Bezugsformulierung, Diprivan^® (1%) und Disoprivan^® (2%) verglichen. Anschließend an 12,5 mg/kg einzelne Bolus intravenöse Injektion dieser Formulierungen in Ratten wurde die Zeit der Bewusstlosigkeit und der Antwortzeit bis zur Aufrichtung, wie oben in dem experimentellen Methodenteil beschrieben, gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefasst, welche die wirksamen Eigenschaften dieser Formulierungen darstellt.
Tabelle V: Pharmakodynamische Parameter
Gemäß den oben angegebenen Beispielen liefert die vorliegende Erfindung die Identifizierung von Propofolformulierungen, die:

(a) stabil während und nach Dampfsterilisation sind,
(b) eine benötigte anästhetische Wirkung nach intravenöser Injektion in warmblütige Tiere ergeben,
(c) das Wachstum von Mikroorganismen inhibieren,
(d) minimale oder nicht-existierende Häufigkeit von lokaler Venenreaktion gezeigt haben, und
(e) ein Potenzial von minimaler oder nicht-existierender Häufigkeit von Hyperlipidämie besitzen.

Während die Erfindung und die Beispiele in Zusammenhang mit dem was gegenwärtig als die am besten durchführbare und bevorzugte Ausführungsform erachtet wird, beschrieben wurden, soll verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf die offenbarte Ausführungsform beschränkt sein soll, sondern im Gegenteil, beabsichtigt sie die verschiedenen Modifikationen und äquivalenten Anordnungen, die innerhalb des Geistes und des Umfangs der folgenden Ansprüche eingeschlossen sind, abzudecken.
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Claims

Stabile, sterile und injizierbare wässerige Dispersion einer wasserunlöslichen Mikrotropfenmatrix mit einem mittleren Durchmesser von ungefähr 50 nm bis ungefähr 1000 nm, bestehend im Wesentlichen aus (a) zwischen ungefähr 1% bis ungefähr 15% Propofol; (b) zwischen ungefähr 1% bis ungefähr 8% eines propofol-löslichen Verdünnungsmittels; (c) zwischen ungefähr 0,5% bis ungefähr 5% eines oberflächenstabilisierenden amphiphilen Mittels; (d) einem pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen Polyhydroxy-Additiv, das als Tonizitätsmodifikator wirkt; und (e) Wasser; (f) wobei gilt, dass das Verhältnis von Propofol zum Verdünnungsmittel ungefähr 1 : 4 bis ungefähr 1 : 0,1 ist und das Verhältnis von Propofol zum amphiphilen Mittel ungefähr 1 : 0,8 bis ungefähr 1 : 2,5 ist und die Zusammensetzung eine Viskosität von ungefähr 0,8 bis ungefähr 15 Centipoise aufweist, wobei die Dispersion – mindestens 7 Tage lang mikrobielles Wachstum verhindert, das definiert wird als ein maximal 0,5 logarithmischer Anstieg, ausgehend vom anfänglichen Inokulum, jeweils von Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739 und ATCC 8454), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Candida albicans (ATCC 10231) und Aspergillus niger (ATCC 16403), wie durch einen Test gemessen, bei welchem eine gereinigte Suspension von jedem dieser Organismen einer getrennten Aliquote einer Dispersion bei ungefähr 1000 Kolonie bildenden Einheiten (cfu) pro mL bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 25°C hinzugefügt wird, wonach die Aliquote bei 20 bis 25°C inkubiert und auf Lebensfähigkeit der Mikroorganismen in der inokulierten Dispersion geprüft werden, wie durch Zählen der Kolonien des Organismus nach 24, 48 Stunden und 7 Tagen oder einer anderen, geeigneten Zeitspanne bestimmt; – zu geringer oder keiner Reizung an der Injektionsstelle führt, wie durch einen Test nachgewiesen, bei welchem die Dispersion als eine einzelne tägliche Bolusinjektion von 12,5 mg/kg, berechnet auf der Basis des Körpergewichts, zwei oder drei aufeinanderfolgende Tage über einen Zeitraum von ungefähr 30 Sekunden in die Kaudalvene einer Ratte verabreicht wird, so dass 48 Stunden nach der Injektion kein sichtbarer Anstieg des Durchmessers des Rattenschwanzes festzustellen ist.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei das oberflächenstabilisierende amphiphile Mittel ein oder mehrere natürliche oder synthetische Oberflächenmodifikatoren sind, ausgewählt aus ionisierbaren oder nicht-ionisierbaren Phospholipiden oder Cholesterin oder einer Mischung dieser amphiphilen Mittel, wobei die Gesamtmenge der amphiphilen Mittel so ist, dass das Verhältnis von Propofol zum amphiphilen Mittel bei ungefähr 1 : 0,8 bis ungefähr 1 : 2,5 liegt und die Typen und Mengen der individuellen amphiphilen Mitteln ausgewählt werden, um zu gewährleisten, dass: (i) die Dispersion kein oder ein minimales Potential für Hämolyse von menschlichem oder tierischem Blut aufweist, und (ii) es keine oder minimale Reizung des Gewebes an der Injektionsstelle gibt, und (iii) die Dispersion eine anästhetische Wirkung in warmblütigen Tieren und Menschen bei intravenöser Verabreichung hervorruft.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei das propofol-lösliche Verdünnungsmittel eine synthetische oder natürliche Fettsäure, Triglycerid davon oder ein anderer geeigneter Ester oder eine Mischung davon ist.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Propofol zum propofollöslichen Verdünnungsmittel bei von ungefähr 1 : 3 bis ungefähr 1 : 0,5 liegt.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Propofol zum propofollöslichen Verdünnungsmittel bei von ungefähr 1 : 2 bis ungefähr 1 : 1 liegt.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei das propofol-lösliche Verdünnungsmittel eine Mischung aus mittelkettigem Triglycerid und Pflanzenöl ist.
Dispersion nach Anspruch 6, wobei das Verhältnis von mittelkettigem Triglycerid zum Pflanzenöl bei von 1 : 3 bis 3 : 1 liegt.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei die wasserunlösliche Matrix aus einer Mischung von einem oder mehreren amphiphilen Mitteln gemäß Anspruch 2 und einem oder mehreren propofol-löslichen Verdünnungsmitteln gemäß Ansprüche 3 bis 7 und Propofol besteht.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ungefähr 2% bis 10 % Propofol enthält.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ein pharmazeutisch akzeptables wasserlösliches Polyhydroxy-Additiv enthält, das die Propofol enthaltende Dispersion mit einer Osmolalität von ungefähr 250 bis ungefähr 700 Milliosmol bereitstellt.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei die Osmolalität bei ungefähr 300 bis ungefähr 500 Milliosmol liegt.
Dispersion nach Anspruch 1, wobei die Viskosität bei ungefähr 2 bis ungefähr 5 Centipoise liegt.
Verwendung einer stabilen, sterilen und antimikrobiellen wässerigen Dispersion einer wasserunlöslichen Mikrotropfen-Matrix mit einem mittleren Durchmesser von ungefähr 50 nm bis ungefähr 1000 nm, bestehend im Wesentlichen aus ungefähr 1% bis ungefähr 15% Propofol als aktiven Inhaltsstoff, aus bis ungefähr 7% propofol-löslichem Verdünnungsmittel und ungefähr 0,8% bis ungefähr 4% eines oberflächenstabilisierenden amphiphilen Mittels, Wasser und eines pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen Polyhydroxy-Tonizitätsmodifikators, wobei die Dispersion frei von zusätzlichen bakteriziden oder bakteriostatischen Konservierungsmitteln ist, mit der Maßgabe, daß das Verhältnis von Propofol zum Verdünnungsmittel bei ungefähr 1 : 4 bis ungefähr 1 : 0,1 und das Verhältnis von Propofol zum amphiphilen Mittel bei ungefähr 1 : 0,8 bis ungefähr 1 : 2,5 liegt und die Dispersion eine Viskosität von ungefähr 0,8 bis ungefähr 15 Centipoise für die Zubereitung eines Medikamentes zur Reduktion oder im Wesentlichen vollständigen Elimination von Reizung bei Injektion von Propofol enthaltenden Formulierungen aufweist.
Verwendung einer stabilen, sterilen und antimikrobiellen injizierbaren wässerigen Dispersion einer wasserunlöslichen Mikrotropfen-Matrix mit einem mittleren Durchmesser von ungefähr 50 nm bis ungefähr 1000 nm, bestehend im Wesentlichen aus ungefähr 1% bis ungefähr 15% Propofol als den aktiven Inhaltsstoff, aus bis zu ungefähr 7% eines propofol-löslichen Verdünnungsmittels und ungefähr 0,8% bis ungefähr 4% eines oberflächenstabilisierenden amphiphilen Mittels, Wasser und eines pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen Polyhydroxy-Tonizitätsmodifikators, wobei die Dispersion frei von zusätzlichen bakteriziden oder bakteriostatischen Konservierungsmitteln ist, mit der Maßgabe, daß das Verhältnis von Propofol zum Verdünnungsmittel bei ungefähr 1 : 4 bis ungefähr 1 : 0,1 und das Verhältnis von Propofol zum amphiphilen Mittel bei ungefähr 1 : 0,8 bis ungefähr 1 : 2,5 liegt und die Dispersion eine Viskosität von ungefähr 0,8 bis ungefähr 15 Centipoise für die Zubereitung eines Medikamentes zum Induzieren von Anästhesie in einem Subjekt, das eine solche benötigt, aufweist.
Dispersion nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung bei der Reduktion oder im Wesentlichen vollständigen Elimination von Reizung bei Injektion einer Formulierung, die Propofol umfasst.
Dispersion nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung beim Induzieren von Anästhesie.