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DE69027213T2 - Wasser und Deprodone Proprionate enthaltende Zubereitungen zur äusserlichen Anwendung - Google Patents

Wasser und Deprodone Proprionate enthaltende Zubereitungen zur äusserlichen Anwendung

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Publication number
DE69027213T2
DE69027213T2 DE69027213T DE69027213T DE69027213T2 DE 69027213 T2 DE69027213 T2 DE 69027213T2 DE 69027213 T DE69027213 T DE 69027213T DE 69027213 T DE69027213 T DE 69027213T DE 69027213 T2 DE69027213 T2 DE 69027213T2
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Germany
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deprodone
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DE69027213T
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Katsumi Imamori
Akira Iwasa
Tetsuo Kaneko
Takashi Narui
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SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
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Publication of DE69027213T2 publication Critical patent/DE69027213T2/de
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Description

  • 1) Gebiet der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf wasserhaltige Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung, die Corticosteroid enthalten, und mehr im besonderen auf wasserhaltige Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung, die Deprodonpropionat als einen wirksamen Bestandteil enthalten und dessen Wirkungen zum maximalen Ausmaß und über eine verlängerte Zeitdauer zeigen können, keine Hautentzündung verursachen und physikochemisch stabil sind.
  • 2) Beschreibung des Standes der Technik:
  • Corticosteroide wurden in weitem Rahmen als Hilfsmittel auf dem Gebiet der Dermatologie eingesetzt, weil sie selbst in einer geringen Menge starke, therapeutische Wirkungen gegen entzündliche und allergische Hauterkrankungen zeigen und, verglichen mit anderen Medikamenten, schnell wirken.
  • Die Hornhaut in der Oberfläche der Haut wirkt jedoch inhärent als eine Sperre, um das Eindringen von Fremdsubstanzen von der Außenseite in den Körper zu verhindern. Dies hat zu dem Problem geführt, daß mit einer Zubereitung zur äußerlichen Anwendung, die einen Corticosteroid-Bestandteil einfach in eine Grundlage eingemischt enthält, die konventionell für Zubereitungen für äußerliche Anwendungen benutzt worden ist, keine genügende Absorption durch die Haut erzielt werden kann.
  • Um dieses Problem zu lösen, wurden in den vergangenen Jahren verschiedene Mittel zur Förderung der Absorption durch die Haut eingesetzt, wie 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Diese Mittel werden jedoch nicht als sicher genug angesehen und ihr Einsatz vermittelt nicht das erwünschte Gefühl.
  • Die US-A-3,639,434 offenbart eine Zusammensetzung, die 17-Acyloxysteroide umfaßt und in Form einer schnell brechenden Aerosol-Schaumzubereitung vorliegt.
  • Die FR-M-6.137 offenbart verschiedene Deprodonpropionat-Zubereitungen für örtliche Verabreichung. Keine der Zubereitungen enthält einen mehrwertigen Alkohol.
  • Die EP-A-42 827 bezieht sich auf örtliche Zubereitungen, die Corticosteroide enthalten. Glykol und bevorzugter Propylenglykol wird in einer Menge von 0,2 bis 5% (g/g) benutzt.
  • Es wurde auch ein Corticosteroid mit starken Wirkungen eingesetzt, um die Absorption durch die Haut zu verbessern und die Konzentration des Corticosteroids zu erhöhen, um die therapeutischen Wirkungen zu verstärken. Diese Verfahren sind jedoch von dem Problem von Nebenwirkungen begleitet, da der Einfluß auf den ganzen Körper oder einen Teil davon proportional mit den Wirkungen und der Konzentration des Corticosteroids zunimmt.
  • Es war daher erwünscht, eine corticosteroid-hältige Salbe zu entwickeln, die starke, heilende Wirkungen zeigt und weniger Nebenwirkungen für den ganzen Körper oder einen Teil davon und eine größere Sicherheit aufweist.
  • Es ist jedoch zu bemerken, daß die heilenden Wirkungen einer Zubereitung für äußerliche Anwendung merklich von der Art der Grundlage und ähnlichem abhängen, selbst wenn die Zubereitung zur äußerlichen Anwendung den gleichen wirksamen Bestandteil der gleichen Konzentration enthält, und eine Zubereitung für äußerliche Anwendung mit ausgezeichneten Heilwirkungen und geringen Nebenwirkungen kann zum ersten Mal erhalten werden, wenn ihr wirksamer Bestandteil und ihre Grundlage in den physikochemischen Eigenschaften gut aneinander angepaßt sind.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Unter solchen Umständen haben die vorliegenden Erfinder eine ausgedehnte Untersuchung hinsichtlich der Beziehung zwischen einzelnen Corticosteroiden und Grundlagen ausgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, daß der Einsatz von Deprodonpropionat der weiter unten angegebenen Formel zusammen mit Wasser und einem mehrwertigen Alkohol eine Zubereitung zur äußerlichen Anwendung ergeben kann, die es dem Deprodonpropionat gestattet, seine Wirkungen zum maximalen Ausmaß und über eine verlängerte Zeitdauer zu zeigen, die keine Nebenwirkungen zeigt, wie Hautreizung, und die physikochemisch stabil ist, was zu der vorliegenden Erfindung geführt hat.
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindling wird somit eine wasserhaltige Zubereitung zur äußerlichen Anwendung geschaffen, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, die als wesentliche Bestandteile die beiden folgenden Bestandteile (a) und (b) umfaßt:
  • (a) 0,05-1 Gew.-% Deprodonpropionat und
  • (b) 1-20 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols,
  • die in Form einer Creme für äußerliche Anwendung vorliegt. Zusätzlich zu den Bestandteilen (a) und (b) umfaßt die Creme weiter 5-45 Gew.-% eines öligen Bestandteils, umfassend ein oder mehrere von weißer Vaseline, Cetanol, Dusopropyladipat, Crotamiton und Mandelöl, 2-10 Gew.- % eines nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mittels und 45-85 Gew.-% Wasser.
  • Die Zubereitung kann auch in Form einer Lotion vorliegen, wie sie in Anspruch 2 definiert ist. Zusätzlich zu den Bestandteilen (a) und (b) umfaßt die Lotion weiter 0,1-1,5 Gew.-% eines Suspensionsmittels.
  • Die wasserhaltige Zubereitung zur äußerlichen Anwendung nach der vorliegenden Erfindung, die das Corticosteroid enthält, bleibt selbst bei Lagerung über eine lange Zeitdauer stabil, verursacht keine Hautreizung und Nebenwirkungen, und sie zeigt hervorragende, heilende Wirkungen.
  • Die Creme kann lange andauernde, heilende Wirkungen ergeben, weil ihr öliger Bestandteil und mehrwertiger Alkohol die Transpiration von Wasser aus der Haut verringert, um die Haut zu schützen, und sie fördert auch die Absorption durch die Haut, um das Festhalten des Medikamentes in der Haut zu verstärken.
  • Der mehrwertige Alkohol trägt auch zur Stabilisierung des emulgierten Züstandes der Creme bei.
  • Durch Einstellen des pH-Wertes der Creme auf 3,5-6,5, d.h., eine milde Azidität nahe dem pH-Wert der Haut, kann eine Hautreizung verringert werden, und die Stabilität des Deprodonpropionats, des heilenden Bestandteits, kann gefördert werden.
  • Durch Einstellen des pH-Wertes der Lotion auf eine milde Azidität, nahe dem pH-Wert der Haut, kann die Hautreizung ebenfalls verringert werden. Zusätzlich kann die Stabilität des Deprodonpropionats, des heilenden Bestandteils, gefördert werden.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • Figur 1 veranschaulicht diagrammartig die Ergebnisse eines Vasokonstriktionstests der Cremes der Beispiele 1-6 und der Vergleichsbeispiele 1-2, und
  • Fdigur 2 zeigt diagrammartig die Ergebnisse eines Vasokonstriktionstests der Lotionen der Beispiele 7-9 und der Vergleichsbeispiele 3-4.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Der Begriff "wasserhaltige Zubereitung zur äußerlichen Anwendung", wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Zubereitung zur äußerlichen Anwendung, die als einen Bestandteil sogar Wasser enthält. Spezifische, beispielhafte Zubereitungsformen können Cremes, Lotionen und ähnliche einschließen.
  • Deprodonpropionat, Bestandteil (a) der vorliegenden Erfindung, ist eine Verbindung, die erhalten wird durch Verestern der Position 17 des Prednisolon-Skeletts mit Propionsäure und Desoxidieren der Position 21, und es hat die Struktur, die durch die folgende Formel repräsentiert wird:
  • Bestandteil (a) wird in einer Menge von 0,05-1 Gew.-% (im folgenden nur als "%" angegeben), vorzugsweise von 0,1-0,5%, beides bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, hinzugegeben.
  • Beispiele des mehrwertigen Alkohols als Bestandteil (b) der vorliegenden Erfindung schließen Glycerin, Sorbit, Sorbitane und Glykole ein. Von diesen werden bevorzugt eines von Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol und Polyethylenglykolen mit einem mittleren Molekulargewicht von 200-6.000 eingesetzt. Der Bestandteil (b) kann in einer Menge von 1-20%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, hinzugegeben werden.
  • Bei der Formulierung der wasserhaltigen Zubereitung zur äußerlichen Anwendung der vorliegenden Erfindung können jiber die beiden oben beschriebenen, wesentlichen Bestandteile hinaus verschiedene Bestandteile hinz ugegeben werden, die für einzelne Zubereitungen geeignet sind.
  • Wird, z.B., eine cremartige Zubereitung formuliert, dann ist es bevorzugt, einen öligen Bestandteil, ein nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel und Wasser zusätzlich zu den beiden Bestandteilen (a) und (b) hinzuzugeben.
  • Beispielhafte, ölige Bestandteile, die geeigneterweise hinzugegeben werden können, schließen ein oder mehrere von weißer Vaseline, Cetanol, Dusopropyladipat, Crotamiton und Mandelöl ein. Diese öligen Bestandteile können vorzugsweise in einer Menge von 2-15% für weiße Vaseline, 2-15% für Cetanol, 0,5-10% für Dusopropyladipat, 0,1-5% für Crotamiton und 1-10% für Mandelöl, alle bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, hinzugegeben werden.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen, bevorzugten, öligen Bestandteilen können auch ein oder mehrere der öligen Bestandteile eingearbeitet werden, die im allgemeinen in cremeartigen Zubereitungen eingesetzt werden. Beispiele solcher öligen Bestandteile schließen flüssige und feste Kohlenwasserstoffe, wie flüssiges Paraffln, Paraffin und Squalan; feste, höhere Alkohole, wie Stearylalkohol; Fettsäuren, wie Stearinsaure und Ölsäure; Ester, wie Isopropylmyristat und Diethylsebacat; Wachse, wie weißes Bienenwachs und Lanolin, sowie flüssige Öle und Fette, wie Erdnußöl, ein.
  • Beispiele für die nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mittel schließen Sorbitan-Fettsäureester, Glycerin-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Alkylether, Polyethylen-Glykol-Fettsäureester und Polyglycerin-Fettsäureester ein. Spezifisch beschrieben sind Sorbitanmonoleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat, Polyoxyethylencetylether, Polyethylenglykolmunostearat und Decaglycerinpentaoleat.
  • Bei der Formulierung einer cremeartigen Zubereitung werden, zusätzlich zu 0,05-1%, vorzugsweise 0,1-0,5%, des Bestandteils (a), 1-20%, vorzugsweise 2-10%, des Bestandteils (b), 5-45%, vorzugsweise 10-35%, eines öligen Bestandteils, 1-15%, vorzugsweise 2-10%, eines nichtionischen, oberflächenaktiven Mittels und 45-85% Wasser, alle bezogen auf die Zusammensetzung, eingearbeitet. Es ist bevorzugt, eine cremeartige Zubereitung in einer solchen Weise zu formulieren, daß ihr End-pH auf 3,5-6,5 mit einem Puffer eingestellt wird, wie er üblicherweise in Zubereitungen für äußerliche Anwendungen eingesetzt wird, wie einem Citrat-Puffer.
  • Es ist auch bevorzugt, bei der Formulierung der oben beschriebenen, cremeartigen Zubereitung einen Stabilisator hinzuzugeben. Brauchbare, beispielhafte Stabilisatoren schließen Antioxidationsmittel, wie Butylhydroxyanisol und Dibutylhydroxytoluol (BHT) sowie Antiseptika, wie p-Hydroxybenzoatester und Dehydroessigsäure, ein.
  • Bei der Formulierung einer lotionsartigen Zubereitung ist es bevorzugt, neben den Bestandteilen (a) und (b) ein Suspensionsmittel hinzuzugeben.
  • Beispielhafte Suspensionsmittel schließen Carboxyvinylpolymer, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon ein. Der Einsatz von Carboxyvinylpolymer ist besonders bevorzugt. Kommerzielle Carboxyvinylpolymere können eingesetzt werden, die, z.B., "Carbopol 934", "Carbopol 940" und "Carbopol 941" (Handelsnamen, Produkte der B.F. Goodrich Chemical Co.) sowie "HIVISWAKO 103", "HIVISWAKO 104" und "HIVISWAKO 105" (Handelsnamen; Produkte der Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) einschließen.
  • Bei der Formulierung einer lotionsartigen Zubereitung ist bevorzugt, als ein Suspensionsmittel Carboxyvinylpolymer und Hydroxypropylcellulose in Kombination einzusetzen. Hydroxypropylcellulose fördert auch die Bildung eines Schutzfilms für die Haut. Kommerzielle Produkte können eingesetzt werden, die , z.B., "HPC-M" und "HPC-H" (Handelsnamen, Produkte der Nippon Soda Co., Ltd.) einschließen.
  • Wird eine lotionsartige Zubereitung formuliert, dann ist es bevorzugt, als Bestandteil (a) Kristalle oder Pulver mit einer mittleren Teilchengröße von nicht mehr als 10 µm einzusetzen. Dies fördert seine Adhäsion an der Haut durch die kleineren Teilchen, wodurch die Absorption durch die Haut gefördert und das Festhalten in der Haut gestärkt werden kann. Wird das oben beschriebene Suspensionsmittel in Kombination mit Bestandteil (a) eingesetzt, dann können feine Teilchen von Deprodonpropionat als Bestandteil (a) aufgrund der verdickenden Wirkung des Suspensionsmittels in einem stabil suspendierten Zustand gehalten werden. Nach der Verdampfung von Wasser aus dem Lösungsmittel wird ein dünner Film auf der Haut gebildet, der letztere schützt und die Adhäsion der feinen Teilchen von Deprodonpropionat an der Haut weiter fördert, so daß die Absorption durch die Haut unterstützt wird, und das Zurückhalten in der Haut verstärkt werden kann.
  • Bestandteil (b) dient unter anderem zur Unterstützung der Dispersion feiner Teilchen des Bestandteils (a), um die Agglomeration der feinen Teilchen zu verhindern und die Verdampfung von Wasser zu verzögern, so daß der Bestandteil (b) die Absorption durch die Haut fördern kann.
  • Eine lotionsartige Zubereitung kann formuliert werden durch Hinzugeben von 0,05-1%, vorzugsweise 0,1-0,5%, des Bestandteils (a), 1-10%, vorzugsweise 2-5%, des Bestandteils (b) und 0,01-1,5% eines Suspensionsmittels. Es ist bevorzugt, als Suspensionsmittel 0,1-1%, insbesondere 0,3-0,6%, von Hydroxypropylcellulose, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, hinzuzugeben.
  • Zu der lotionsartigen Zubereitung können Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester oder ein Alkylsulfat als ein Dispersionsmittel in einer Menge von 0,02-0,2%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, hinzugegeben werden.
  • Es ist bevorzugt, die Viskosität der obigen lotionsartigen Zubereitung auf 30-200 mPa s (cps), speziell auf 50-100 mPa s (cps) einzustellen. Es ist auch bevorzugt, den End-pH der Zubereitung auf 3,5-6,5, insbesondere auf 4,0-5,0, einzustellen. Für eine solche pH-Einstellung können, z.B., Natriumbenzoat, Natriumhydroxid oder ähnliche eingesetzt werden Die vorliegende Erfindung wird im folgenden detailliert durch Beipiele, Vergleichsbeispiele und Tests beschrieben.
    • Beispiel 1 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3g
  • Cetanol 5,0g
  • Weiße Vaseline 7,0 g
  • Crotamiton 1,0 g
  • Propylenglykol 5,0 g
  • Glycerinmonostearat 5,0 g
  • Polyoxyethylen(25)cetylether 2,5 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g
  • Butyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • BHT 0,02g
  • Puffer wie erforderlich
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • Die Ölphasen-Bestandteile wurden bei 60-70ºC geschmolzen. Propylenglykol, in dem Deprodonpropionat gelöst worden war, wurde dann zu der Schmelze hinzugegeben, gefolgt vom Rühren. Gereinigtes Wasser mit dem darin gelösten Puffer wurde bei 70-80ºC hinzugegeben. Nach dem Emulgieren wurde die Emulsion auf Raumtemperatur abgekühlt, so daß eine Creme für äußerliche Anwendung formuliert wurde.
    • Beispiel 2 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Cetanol 4,0 g
  • Weiße Vaseline 14,5 g
  • Dusopropyladipat 1,0 g
  • Crotamiton 1,0 g
  • Propylenglykol 10,0 g
  • Glycerinmonostearat 3,0 g
  • Polyoxyethylen(25)cetylether 1,5 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g
  • Butyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • BHT 0,02 g
  • Puffer wie erforderlich
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Creme für äußerliche Anwendung formuliert.
    • Beispiel 3 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Cetanol 8,0 g
  • Weiße Vaseline 10,0 g
  • Dusopropyladipat 3,0 g
  • Propylenglykol 10,0 g
  • Glycerinmonostearat 5,0 g
  • Polyoxyethylen(25)cetylether 2,5 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g
  • Butyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • BHT 0,02 g
  • Puffer wie erforderlich
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Creme für äußerliche Anwendung formuliert.
    • Beispiel 4 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Cetanol 8,0 g
  • Weiße Vaseline 10,0 g
  • Diisopropyladipat 3,0 g
  • 1,3-Butylenglykol 10,0 g
  • Glycerinmonostearat 5,0 g
  • Polyoxyethylen(25)cetylether 2,5 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g
  • Butyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • BHT 0,02 g
  • Puffer wie erforderlich
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Creme für äußerliche Anwendung formuliert.
    • Beispiel 5 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Cetanol 7,5 g
  • Mandelöl 10,0 g
  • Glycerinmonostearat 5,0 g
  • Polyoxyethylen(25)cetylether 2,5 g
  • Propylenglykol 10,0 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g
  • Butyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • BHT 0,02 g
  • Puffer wie erforderlich
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Creme für äußerliche Anwendung formuliert.
    • Beispiel 6 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Stearylalkohol 6,0 g
  • Weiße Vaseline 7,0 g
  • Propylenglykol 5,0 g
  • Glycerinmonostearat 5,0 g
  • Polyoxyethylen(25)cetylether 2,5 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g
  • Butyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • BHT 0,029
  • Puffer wie erforderlich
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Creme für äußerliche Anwendung formuliert.
    • Vergleichsbeispiel 1 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Stearylalkohol 7,5 g
  • Isopropylmyristat 5,0 g
  • Glycerinmonostearat 5,0 g
  • Polyoxyethylen(25)cetylether 2,5 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • BHT 0,005 g
  • Puffer wie erforderlich
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Creme für äußerliche Anwendung formuliert.
    • Vergleichsbeispiel 2 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Stearylalkohol 10,0 g
  • Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge 5,0 g
  • Sorbitanmonooleat 3,0 g
  • Polyoxylstearat 40 3,0 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • BHT 0,005 g
  • Puffer wie erforderlich
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Creme für äußerliche Anwendung formuliert.
    • Beispiel 7 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g Propylenglykol 3,0 g Carboxyvinylpolymer 0,2 g Hydroxypropylcellulose 0,4 g Natriumbenzoat 0,1 g Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • Eine Dispersion von Deprodonpropionat in Propylenglykol wurde zu einer wässerigen Lösung von Carboxyvinylpolymer und Hydroxypropylcellulose hinzugegeben, gefolgt vom Rühren. Das übrige gereinigte Wasser wurde hinzugegeben, um das Gesamtgewicht herzustellen, wobei eine Lotion formuliert wurde.
    • Beispiel 8 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Propylenglykol 2,0 g
  • Carboxyvinylpolymer 0,4 g
  • Natriumbenzoat 0,1 g
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurde eine Lotion hergestellt.
    • Beispiel 9 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Propylenglykol 3,0 g
  • Carboxyvinylpolymer 0,2 g
  • Hydroxypropylcellulose 0,4 g
  • Natriumbenzoat 0,1 g
  • Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat 0,1 g
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurde eine Lotion hergestellt.
    • Vergleichsbeispiel 3 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Isopropylalkohol 45,0 g
  • Zitronensäure 0,3 g
  • Natriumcitrat wie erforderlich
  • Gereinigtes Wasser genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • Deprodonpropionat wurde in Isopropylalkohol gelöst. Gereinigtes Wasser, in dem Zitronensäure und Natriumcitrat gelöst worden waren, wurden dann zur Herstellung des Gesamtgewichtes hinzugegeben, wodurch eine Lotion fomuliert wurde.
    • Vergleichsbeispiel 4 (Zusammensetzung)
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • BHT 0,02 g
  • Propylenglykol genügend für 100 g
    • (Formulierungsverfahren)
  • Deprodonpropionat und BHT wurden in einem Teil des Propylenglykols gelöst. Der übrige Teil des Propylenglykols wurde zur Herstellung des Gesamtgewichtes hinzugegeben, wodurch eine Lotion formuliert wurde.
    • Test 1
  • Mit den in den Beispielen 1-6 und Vergleichsbeispielen 1-2 erhaltenen Cremes wurde ein Vasokonstriktionstest auf normaler, menschlicher Haut in einem offenen System gemäß dem folgenden Testverfahren ausgeführt.
    • (Testverfahren)
  • Ein Klebepflaster (30 mm breit, 17 cm lang, etwa 1 mm dick), durch das Löcher mit einem Innendurchmesser von 10 mm gemacht worden waren, wurde am unteren, mittleren, rückwärtigen Bereich einer freiwilligen Versuchsperson befestigt. Jede Testcreme wurde 2 Stunden lang in zweien der Löcher in einer Menge von 30 mg/Loch aufgebracht. Nach der zweistündigen Periode wurden die Testcremes entfernt. Nach 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach dem Entfernen der Testsalben wurde der Grad oder die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Hautblässe aufgrund einer Vasokonstriktion bestimmt. Es wurden zwei Punkte gegeben, wenn eine ausgeprägte Blässe beobachtet wurde, ein Punkt, wenn eine deutliche Blässe beobachtet wurde, 0,5 Punkte, wenn eine leichte Blässe beobachtet wurde und 0 Punkte, wenn keine Blässe beobachtet wurde. Es wurde ein Mittel der Punkte von 30 freiwilligen Versuchspersonen bestimmt. Die Ergebnisse sind diagrammartig in Figur 1 gezeigt.
  • Bei dem obigen Test hatten die Cremes, bei denen ein oder mehrere von weißer Vaseline, Cetanol, Diisopropyladipat, Crotamiton und Mandelöl in Kombination mit Propylenglykol oder 1,3-Butylenglykol eingesetzt waren, eine hohe Punktzahl, wie in Figur 1 gezeigt. Es ist somit ersichtlich, daß die Wirkungen von Deprodonpropionat lange anhaltend waren.
  • Zusätzlich wurden Grundcremes, die gemäß den Zusammensetzungen der Bispiele 1-6 und der Vergleichsbeispiele 1-2 zubereitet waren, ausgenommen, daß Deprodonpropionat weggelassen worden war, auf die unteren, mittleren Rückenbereiche von 30 normalen, freiwilligen Versuchspersonen an zwei Stellen pro Grundcreme und freiwilliger Versuchsperson aufgebracht. Nach 48 Stunden wurde die Reizung jeder Grundcreme beobachtet. Wie in Tabelle 1 gezeigt, wurde eine Reizung hinsichtlich der Grundcremes der Beispiele 1-6 praktisch nicht beobachtet.
  • Hinsichtlich der physikochemischen Stabilität entwickelten die Cremes der Beispiele kein Problem sowohl hinsichtlich der Entfärbung als auch der Stabilität von Deprodonpropionat. Tabelle 1 Reizungstest von Grundcremes Probe Prozent positiv Beispiel Vergleichsbeispie Tabelle 2 Physikochemische Stabilität (Beobachtung nach 6 Monaten) Beobachtete Eigenschaft Verfärbung* Gehalt % Lagerbedingungen Probe Beispiel Vergleichbeispiel Raumtemperatur *Verfärbung -keine Verfärbung; ± etwas Verfärbung; + deutliche Verfärbung
    • Test 2
  • Mit den in den Beispielen 7-9 und den Vergleichsbeispielen 3 und 4 erhaltenen Lotionen wurde ein Vasokonstriktionstest auf der normalen, menschlichen Haut in einem offenen System in einer ähnlichen Weise wie bei Test 1 ausgeführt. Die Ergebnisse sind diagrammartig in Figur 2 gezeigt.
  • Bei dem obigen Test hatten die Lotionen, bei denen ein Suspensionsmittel zusammen mit einer geeigneten Menge von Propylenglykol eingesetzt worden war, eine hohe Punktzahl, wie in Figur 2 gezeigt. Es wird daher deutlich, daß die Wirkungen von Deprodonpropionat lange anhaltend waren.
  • Zusätzlich wurden Grundzusammensetzungen, die gemäß den Zusammensetzungen der Beispiele 7-9 und der Vergleichsbeispiele 3-4 hergestellt worden waren, außer, daß man Deprodonpropionat weggelassen hatte, hinsichtlich ihrer Reizung in einer ähnlichen Weise wie in Test 1 getestet. Wie in Tabelle 3 gezeigt, wurde mit der Grundzusammensetzung des Vergleichsbeispiels 3 eine Reizung (leichtes Erythem) beobachtet, doch wurde eine ähnliche Reizung bei den Grundzusammensetzungen der Beispiele 7-9 praktisch nicht beobachtet.
  • Hinsichtlich der physikochemischen Stabilität entwickelten die Lotionen der Beispiele 7- 9 kein Problem, wie in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 3 Reizungstest von Grundcremes Probe Beispiel Vergleichbeispiel Tabelle 4 Physikochemische Stabilität (Beobachtung nach 6 Monaten) Beobachtete Eigenschaft Verfärbung* Viskosität** Gehalt,% Lagerbedingungen Probe Beispiel Vergleichbeispiel Raumtemp *Verfärbung: - keine Verfärbung ± etwas Verfärbung + deutliche Verfärbung **Viskosität: gemessen bei 25ºC und 100 U/min für 1 Minute mittels eines E-Viskosimeters das mit Standardkegeln ausrüstet war

Claims (3)

1. Wasserhaltige Zubereitung zur äußerlichen Anwendung, umfassend als wesentliche Bestandteile
(a) 0,05-1 Gew.-% von Deprodon-Propionat;
(b) 1-20 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols,
wobei die Zusammensetzung in Form einer Creme für äußerliche Anwendung vorliegt, und die Zubereitung zusätzlich zu den Bestandteilen (a) und (b) weiter 5-45 Gew.-% eines öligen Bestandteils, der ein oder mehr von weißem Petrolatum, Cetanol, Dusopropyladipat, Crotamiton und Mandelöl umfaßt, 2-10 Gew.-% eines nichtionischen, oberflächenaktiven Mittels und 45-85 Gew.-% Wasser umfaßt.
2. Wasserhaltige Zubereitung zur äußerlichen Anwendung, umfassnd als wesentliche Bestandteile:
(a) 0,05-1 Gew.-% von Deprodon-Propionat;
(b) 1-10 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols,
wobei die Zubereitung in Form einer Lotion vorliegt, und sie zusätzlich zu den Bestandteilen (a) und (1)) weiter 0,1-1,5 Gew.-% eines Suspensionsrnittels umfaßt.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, worin ein Carboxyvinylpolymer und Hydroxypropylcellulose in Kombination als das Suspensionsmittel benutzt werden.
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