EA001574B1 - Производные спиропиперидина и их использование в качестве терапевтических агентов - Google Patents

Abstract

Замещенные производные спиропиперидина структурной формулы (I)являются антагонистами рецептора тахикинина и предназначены для использования, например, при лечении либо профилактике рвоты, депрессии и состояния тревоги.

Description

Настоящее изобретение относится к классу азациклических соединений, которые могут быть использованы в качестве антагонистов тахикинина. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению являются спирозамещенными азациклическими производными.

В описании международной публикации ШО 94/20500 патентной заявки РСТ (публикация от 15.09.1994) раскрыты спироазациклические производные в качестве антагонистов вещества Р. В частности, ШО 94/20500 относится к спироциклическим производным пиперидина, содержащим 1,8-диазаспиро[5.5]ундекановое ядро.

Нами обнаружен следующий класс непептидных соединений, являющихся сильными антагонистами тахикининов, особенно вещества Р. Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют высокую гепатическую стабильность по данным, например, микросомного анализа печени.

Более того, благодаря уникальному содержанию циклопропилового эфира, предпочтительный подкласс соединений по настоящему изобретению проявляет легкую пероральную биоусвояемость наряду с высоким сродством к человеческому ΝΚ₁-рецептору.

Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) х я¹

(I) где В¹ означает водород, гидрокси, С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкилС1-4-алкил, С1-6-алкокси, фтор-С1-6-алкокси, С1-6алкокси-С1-4-алкил, С1-6-алкокси-С1-4-алкокси, фтор-С1-6-алкокси-С1-4-алкил, С2-6-алкенилокси, С3-7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкокси, фенокси, бензилокси, циано, галоген, ΝΒ³Κ\ 8В^а, 8ОВ^а, 8О2В^а, О8О2В^а, \1ГС(Ж'\ СОВ^а, СО2В^а или ^ΝΒ³^, где В^а и В^ь независимо друг от друга означают водород, С_1-4-алкил- или фтор-С_1-4-алкилгруппу;

В² означает водород, галоген, С_1-6-алкилили С_1-6-алкоксигруппу;

или, если В² находится рядом с В¹, они могут вместе образовать 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее один или два атома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем в кольце может быть заместитель из группы, выбранной из С_1-4-алкил, СБ₃, =О или =8;

В³ означает водород, галоген, С_1-6-алкил, фтор-С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, фтор-С_1-6-алкокси, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, циано, 8В^а, 8ОВ^а, 8О2В^а, №^аВ^ь, №^аСОВ¹⁴, СОВ^а, СО2В^а, СОЖ^аВ^ь или С1-4-алкилгруппу, замещенную цианогруппой, СО₂В^а или СОNΒ^аΒ^ь, где В^а и В^ь принимают указанные значения;

В⁴ означает водород, галоген, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, СБ3, ОСБ3, ΝΘ2, ΟΝ, 8В^а, 8ОВ^а, 8О2В^а, СО2В^а, СОЖ^аВ^ь, С2-6-алкенил, С2-6алкинил- или С1-4-алкилгруппу, замещенную С_1-4-алкоксигруппой, где В^а и В^ь принимают указанные значения;

В⁵ означает водород, галоген, С_1-6-алкил, СБ₃ или С_1-6-алкокси, замещенный С_1-4алкоксигруппой;

В⁶ означает водород, СОВ^а, СО2В^а, СОСОNΒ^аΒ^ь, СОСО2В^а, С1-6-алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из (СО2В^а, СОЖ^аВ^ь, гидрокси, СН СОВ^а, №^аВ^ь, С^ОН^В^аВ^ь, СОНН-фенил-(С1-4-алкил-), СОСО2В^а, СОНН№В^аВ^ь, С(8^В^аВ^ь, СО\[ГСалкил-В¹², СОЖ¹³С2-6-алкенил, СОЖ¹³С2-6алкинил, СОСОКВ^аВ^ь, СОНВ^аС(Ж^ь)Ж^аВ^ь, СОNΒ^а гетероарил и фенил, необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, галогена и трифторметила;

или В⁶ означает группу формулы -СН₂С=ССН₂КВ⁷В⁸, где В⁷ и В⁸ принимают указанные ниже значения;

или В⁶ означает С_1-6-алкил, необязательно замещенный оксогруппой, замещенной 5членным гетероциклом из числа указанных на с. 5 описания, содержащим 2 или 3 атома азота, необязательно замещенным =О и необязательно замещенным группой формулы -ΝΙΥΚ⁸, где

Ζ означает С_1-6-алкилен или С_3-6-циклоалкил;

В⁷ означает водород или С_1-4-алкил, С_3-7циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил или С_2-4-алкил, замещенный С_1-4-алкокси или гидрокси;

В⁸ означает водород или С_1-4-алкил, С_3-7циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил или С_2-4-алкил, замещенный С_1-4-алкокси, гидрокси или гетероалифатическим кольцом, выбранным из группы, включающей пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и тиоморфолино;

или В⁷, В⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо, выбираемое из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидил, морфолино, тиоморфолино, пиперазино и пиперазино, замещенную при атоме азота С_1-4-алкилгруппой либо С_2-4-алкилгруппой, замещенной гидроксиили С_1-2-алкоксигруппой, причем указанное гетероалифатическое кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из гидрокси или С_1-4-алкокси, необязательно замещенной С_1-4-алкокси- или гидроксигруппой;

или В⁷, В⁸ и атом азота, к которым они присоединены, образуют неароматическую аза бициклическую кольцевую систему из 6-12 кольцевых атомов;

или Ζ, К⁷ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо, выбираемое из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидил и морфолино;

К⁹ и К¹⁰ каждый независимо друг от друга означают водород, галоген, С1-6-алкил, СН2ОК^е, оксо, СО2К^а или СОИК^аК^ь, где К^а и К^ь имеют указанные значения, а К^е означает водород, С_1-6алкил или фенил;

К¹² означает ОК^а, СОИК^аК^ь или гетероарил;

К¹³ означает водород или С_1-6-алкил;

К¹⁴ означает С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, фторС1-6-алкил или фенил;

Х означает атом кислорода или два атома водорода; и пунктир означает необязательную двойную связь;

или фармацевтически приемлемые их соли.

Одним конкретным подклассом соединения формулы (I) является подкласс, в котором

К¹ обозначает С1-6-алкокси, фтор-С1-6алкокси, С1-6-алкокси-С1-4-алкил, фтор-С1-6алкокси-С1-4-алкил, С2-6-алкенилокси, С3-7циклоалкокси, фенокси, бензилокси, циано, галоген или ИК^аК^ь, где К^а и К^ь каждый независимо друг от друга обозначают водород или С1-4алкил;

К³ обозначает галоген, С_1-6-алкил, фторС_1-6-алкил, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-6-алкокси, С_3-7циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил или циано;

К⁴ обозначает водород, галоген, С1-6-алкил-, С1-6-алкокси-, СЕ3, ОСЕ3, ИО2, СИ, 8К^а, 8ОК^а, 8О2К^а, СО2К^а, СОИК^аК^ь, См-алкенил-, С_2-6-алкинил- или С_1-4-алкилгруппу-, замещенную С_1-4-алкоксигруппой, где К^а и К^ь каждый независимо друг от друга означают водород или С1-4-алкилгруппу;

Х означает два атома водорода;

и фармацевтически приемлемые их соли. Предпочтителен класс таких соединений формулы (I), в которой К¹ обозначает гидрокси, С1-6алкил, С2-6-алкенил, С1-6-алкокси, фтор-С1-6алкокси, С2-6-алкенилокси, С3-7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкокси, циано, ИК^аК^ь, 8К^а, О8О2К^а, или К¹ вместе с группой К² образуют 5-членное насыщенное кольцо, содержащее один атом кислорода.

Особенно предпочтителен класс таких соединений формулы (I), где К¹ обозначает С_1-6алкокси, фтор-С_1-6-алкокси или С_3-7-циклоалкоксигруппу, особенно метокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2-фторэтокси, циклопропокси или циклобутоксигруппу. Наиболее предпочтительным К¹ является метокси- или циклопропоксигруппа.

Следующий предпочтительный класс соединений по настоящему изобретению такой, где К¹ означает циклопропоксигруппу.

Другой предпочтительный класс соединений формулы (I) такой, где К² означает водород, атом фтора или хлора, особенно атом водорода.

Еще один предпочтительный класс соединений формулы (I) такой, где К³ означает водород, галоген, фтор-С_1-6-алкил, фтор-С_1-6алкокси-, циано, ИК^аК^ь или ЫК^аСОК¹⁴ (где К¹⁴ предпочтительно означает метил, метокси, трифторометил или фенилгруппу).

Также предпочтительным является класс соединений формулы (I), где К³ означает атом галогена или фтор-С_1-6-алкоксигруппу, особенно фтор-, трифторметокси- или 2,2,2-трифторэтоксигруппу. Наиболее предпочтительным К¹ является трифторметоксигруппа.

Иным предпочтительным является класс соединений формулы (I), где К⁴ означает атом водорода или атом фтора.

Другой предпочтительный класс соединений формулы (I), где К⁵ означает атом водорода.

Еще один предпочтительный класс соединений формулы (I), где К⁶ означает атом водорода.

Также предпочтителен класс соединения формулы (I), где К⁶ означает С_1-6-алкилгруппу, в частности СН2, СН(СН3) и СН2СН2 и, особенно, СН₂, замещенный 5-членным гетероциклом, содержащим 2 или 3 атома азота, как указано ранее.

В частности, 5-членный цикл означает гегероцикл, выбранный из группы, включающей

н / '=< Ν'--- Н	Η _ζ о=/ |Т - н	Н У
Н х ы-__/ ·· N \ 7 8 ΖΝΗ Н	Н\Д /. ΖΝΡ. К	ΖΝΚ’Κ8

Другой предпочтительный класс соединений формулы (I), где один из К⁹ и К¹⁰ означает водород и, особенно, где и К⁹, и К¹⁰ оба являются атомами водорода.

Следующий предпочтительный класс соединений формулы (I), где Х означает два атома водорода.

Предпочтительно, чтобы двойная связь, представленная пунктиром, отсутствовала.

Одной предпочтительной группой соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (1а) и фармацевтически приемлемые их соли

(1а) где К¹, К², К³, К⁴ и пунктир имеют значения, определенные для формулы (I).

Что касается соединений формулы (I), Ζ (если присутствует) может быть линейной, разветвленной или циклической группой. Подходящая Ζ содержит 1-4 атома углерода, наиболее подходящая - 1-2 атома углерода. Особенно подходящей группой Ζ является СН₂.

Что касается соединений формулы (I), К⁷ может быть С1-4-гидроксилом или С2-4алкилгруппой, замещенной гидроксилом или С1-2-алкоксигруппой, К⁸ может быть С1-4алкилгруппой или С_2-4-алкилгруппой, замещенной гидроксилом или С_1-2-алкоксигруппой, или К⁷ и К⁸ могут быть связаны таким образом, чтобы они с атомом азота, к которому они присоединены, образовали азетидинил-, пирролидинил-, пиперидил-, морфолино-, тиоморфолино-, пиперазино- или пиперазиногруппу, атом азота которой замещен С_1-4-алкилгруппой или С_2-4алкилгруппой, замещенной гидрокси- или С_1-2алкоксигруппой.

Если группа ПК⁷К⁸ обозначает гетероалифатическое кольцо из 4-7 атомов в кольце и упомянутое кольцо содержит двойную связь, то наиболее предпочтительным является 3пирролин.

Если группа ПК.⁷К⁸ обозначает неароматическую азабициклическую кольцевую систему, такая система может состоять из 6-12, предпочтительнее - из 7-10 атомов в кольце. Подходящие циклы включают

5-азабицикло[2.1.1]гексил,

5- азабицикло [2.2.1] гептил,

6- азабицикло [3.2.1] октил,

2-азабицикло [2.2.2] октил,

6-азабицикло [3.2.2] нонил, 6-азабицикло [3.3.1] нонил,

6- азабицикло [3.2.2] децил,

7- азабицикло [4.3.1 ] децил,

7- азабицикло[4.4.1]ундецил и

8- азабицикло[5.4.1]додецил, особенно

5- азабицикло [2.2.1] гептил и

6- азабицикло [3.2.1]октил.

Когда К⁸ обозначает С_2-4-алкилгруппу, замещенную 5- или 6-членным гетероалифатическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, выбранные из Ν, О и 8, то соответствующие кольца включают пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино или тиоморфолино. Наиболее предпочтительными являются гетероалифатические кольца, содержащие азот, особенно пирролидиновые и морфолиновые кольца.

Наиболее предпочтительные частицы ΖΝ^Β⁸ включают те, в которых Ζ представляет собой СН₂ или СН₂СН₂ и N К⁷К⁸ представляет собой амино-, метиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, азетидинил-, пирролидино- и морфолиногруппу.

В частности, Ζ предпочтительно означает СН₂, а ΝΙ<Ί<⁸ -диметиламино-, азетидинил- или пирролидино-, особенно, диметиламиногруппу.

Когда происходит какое-нибудь изменение более одного раза в формуле (I) или в какомлибо заместителе, они в каждом отдельном случае определяются независимо от их определения в любом другом случае.

Здесь термин алкил или алкокси в качестве группы или части группы означает, что группа является линейной или разветвленной. Примеры соответствующих алкилгрупп охватывают метил, этил, н-пропил, н-пропил, н-бутил, вторбутил и третбутил. Примеры соответствующих алкоксигрупп охватывают метокси, этокси, н-пропокси, н-пропокси, н-бутокси, вторбутокси и третбутокси.

Термины фтор-С_1-6-алкил и фтор-С_1-6алкокси здесь означают С_1-6-алкил- или С_1-6алкоксигруппу, в которых один или более (предпочтительно 1-3) атомов водорода заменены атомами фтора. Аналогично, термин фторС_1-4-алкил означает С_1-4-алкилгруппу, в которой один или более (предпочтительно 1-3) атомов водорода заменены атомами фтора. Наиболее предпочтительными являются фтор-С_1-3алкил и фтор-С1-3-алкоксигруппы, например, СР₃, СН₂СН₂Р, СН₂СНР₂, СН₂СР₃, ОСР₃, ОСН₂СН₂Р, ОСН₂СНР₂ или ОСН₂СР₃, а особенно предпочтительными СР3, ОСР3 и ОСН2СР3.

Здесь указанные циклоалкилгруппы могут быть представлены, например, циклопропил-, циклобутил-, циклопептил- или циклогексилгруппой. Соответствующей циклоалкилгруппой может быть, например, циклопропилметилгруппа.

Аналогично, указанные здесь циклоалкоксигруппы могут быть представлены, например, циклопропокси- или циклобутоксигруппой.

Здесь термины алкенил и алкинил в качестве группы или части группы означают, что группа является линейной или разветвленной. Примеры соответствующих алкенилгрупп охватывают винил- и аллилгруппу. Соотвествующая алкинилгруппа представлена пропаргилгруппой.

Термин гетероарил в качестве группы или части группы здесь означает 5- или 6членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8. Конкретные примеры таких групп включают пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазинил и тетразолилгруппу.

Употребляемый термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Самыми пригодными галогенами являются фтор и хлор, из них фтор более предпочтителен, если не указано иначе.

Специфические соединения по настоящему изобретению охватывают (68,5К)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен;

(68,5К,38)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5 ] декан;

(±)(68*,5К*,38*)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан;

(68,5К,38)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-7-(1,2,4-триазолил-3 -метилен)-1-окса-7-азаспиро [4.5] декан;

(68,5К)-3-(2-изопропокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 ен;

(68,5К,38)-3-(2-изопропокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан;

(68,5К)-3-(2-аллилокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен;

(68,5К)-3-(5-трифторметокси-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен;

(68,5К,38)-3-(5-трифторметокси-2,3-дигидробензофуран-7-ил) -6-фенил- 1-окса-7-азаспиро [4.5] декан;

(68,5К)-3-(2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] дек-3-ен;

(68,5К,38)-3-(2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан;

(68,5В)-3-(2,5-бис (2,2,2-трифторэтокси) фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5 ] дек-3 -ен;

(68,5К,38)-3-(2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси) фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан;

(68,5К,38)-3-(2-дифторметокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан;

(68,5К)-3-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен;

(68,5К,38)-3-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

(68,5К,38)-3-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-5фторфенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан и фармацевтически приемлемые их соли.

Другие специфические соединения по настоящему изобретению включают (3К,5К,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

(3К,5К,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметил) фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

(3К,5К,68)-7-бензил-3-[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] декан;

(3К,5К,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

(3К,5К,68)-3,6-бис(фенил)-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

(3К,5К,68)-7-бензил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] декан;

(±)-(3К*,5К*,68*)-3-(2-метоксифенил)-6фенил-1-окса-7-(фенилметоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан;

(3К,5К,68)-3-(2-метоксифенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5] декан;

(3К,5К,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан-2-он;

и фармацевтически приемлемые их соли.

Следующие специфические соединения по настоящему изобретению включают (38,5К,68)-3-(2-циклопропокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

(3К,5К,68)-3-(2-циклопропокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

(38,5К,68)-3-(2-циклопропокси-5-(трифторметил)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]декан;

и фармацевтически приемлемые их соли.

В другом варианте настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть получены в виде фармацевтически приемлемой соли, особенно соли, образованной прибавлением кислоты.

Для использования в медицинских целях нужно, чтобы соли соединений формулы (I) были нетоксичными фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли, тем не менее, могут быть использованы для получения соединений по настоящему изобретению или их нетоксических фармацевтически приемлемых солей. Пригодные фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают образованные прибавлением кислот соли, которые могут быть получены, например, смешиванием раствора соединения по настоящему изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая, п-толуолсульфокислота, малеиновая, янтарная, уксусная, лимонная, винная, углекислота, фосфорная или серная кислота. Соли аминогрупп могут представлять собой четвертичные аммониевые соли, в которых атом азота аминогруппы несет соответствующую органическую группу, такую как алкил, алкенил, алкинил или аралкил. Кроме того, если соответствующие соединения по настоящему изобретению проявляют кислотность, их фармацевтически приемлемые соли могут охватывать соли металлов, такие как соли щелочных металлов, т.е. натриевые или калиевые соли, и соли щелочно-земельных металлов, например кальциевые или магниевые соли.

Соли могут быть получены обычными способами, такими как взаимодействие свободной щелочной формы продукта с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты в растворителе или среде, в которых соль нерастворима, либо в растворителе, как, например, вода, который удаляют в вакууме или сухим вымораживанием; либо обменом анионов имеющейся соли на иной анион на соответствующей ионообменной смоле.

Настоящее изобретение охватывает лекарства-предшественники вышеуказанного соединения формулы (I). В общем случае, эти лекарства-предшественники будут функциональными производными соединений формулы (I), легко поддающимися превращению ίπ νΐνο в нужные соединения формулы (I). Обычные процедуры выделения и получения соответствующих предшественников-производных описаны, например, в Пезщп οί Ргоёгидз, её. Н. Випёдаагб, Ε18еν^е^, 1985.

Предшественником может быть фармакологически неактивное производное биологически активного вещества (родительское лекарство или родительская молекула) с необходимостью трансформации в организме с выделением активного лекарства, обладающего лучшими свойствами доставки, чем родительская молекула предшественника. Трансформация ίπ νΐνο, например, может быть результатом некоторых метаболических процессов, таких как химический или ферментный гидролиз карбоксильных, фосфатных или сульфатных сложных эфиров, либо восстановлением или окислением чувствительных функциональных групп.

Настоящее изобретение охватывает сольваты соединений формулы (I) и их солей, например гидраты.

Соединения по настоящему изобретению имеют, по меньшей мере, три центра асимметрии и, соответственно, могут существовать и в виде энантиомеров, и в виде диастереоизомеров. Все такие изомеры и их смеси следует считать охваченными настоящим изобретением.

Предпочтительные соединения формулы (I) и (1а), в которых необязательная двойная связь отсутствует, стереохимически будут соответствовать 3-, 5-, 6-позициям, как в соединении по примеру 124 (т.е. 3-(8), 5-(К) и 6-(8)). Например, как показано в формуле ДЬ)

Наиболее предпочтителен класс соединений формулы (I) и (1а), в которых необязательная двойная связь отсутствует, со стереохимией 3-(К), 5-(К), 6-(8) (как у соединения по примеру 214), т.е. как показано в формуле (К)

Например, 3-(К)- соединение по примеру 214 обладает большей эффективностью, чем его 3-(8)- эпимер, пример 124.

Необходимо иметь в виду, что перечисленные предпочтительные определения различных заместителей можно брать по одному или в комбинации и использовать в общей формуле соединений по настоящему изобретению также как и в предпочтительных классах соединений, представленных формулой (1а), формулой ДЬ) и формулой (1с).

Далее настоящее изобретение представляет фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I) наряду с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом (индифферентной средой).

Предпочтительно, когда композиции по настоящему изобретению представляют собой единичную дозу в форме таблеток, пилюль, капсул, порошка, гранул, растворов или суспензий либо суппозиторов, предназначенных для перорального, парентерального или ректального применения или для ингаляций или вдувания в полости тела.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, обычными ингредиентами таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или смола, и с другими фармацевтическими разбавителями, например водой, чтобы получить твердую композицию предварительной рецептуры, содержащую гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению или нетоксичную фармацевтически приемлемую его соль. Указывая на гомогенность таких композиций предварительной рецептуры, имеется в виду, что активный ингредиент во всей композиции распределен равномерно, так что композицию можно легко разделить на единичные дозы одинаковой эффективности, например, на таблетки, пилюли и капсулы. Тогда эта твердая композиция предварительной рецептуры разделяется на единичные дозы вышеуказанных форм так, чтобы в каждой было от 0,1 до 500 мг активного ингредиента по настоящему изобретению. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты оболочкой или приготовлены иначе, чтобы продлить действие лекарственной формы. Например, таблетки или пилюли в своем составе могут содержать внутренний компонент и внешний компонент дозы, причем последний образует оболочку для первого. Два компонента могут быть разделены внутренним слоем, который создал бы препятствие внутреннему компоненту от распада в желудке и позволил бы ему попасть неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или замедлил бы его выделение. В качестве таких внутренних слоев или оболочек можно использовать разные материалы, включая множество полимерных кислот и их смесей с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, которые могут содержать новые композиции по настоящему изобретению, предназначенные для перорального применения или в виде инъекций, включают водные растворы, ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Соответствующие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и натуральные смолы, такие как смола астрагала, аравийская камедь, алгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поливинил-пирролидон или желатина.

Предпочтительные композиции для инъекций включают такие композиции, которые в своем составе в качестве активного ингредиента содержат соединение формулы (I), либо ассоциированное с поверхностно-активным агентом (или увлажняющим агентом, или поверхностноактивным веществом), либо в форме эмульсии (эмульсия вода-масло или масло-вода).

Соответствующие поверхностно-активные агенты включают, в частности, неионные агенты, такие как полиэтиленсорбитаны (например, Тиееи™ 20, 40, 60, 80 или 85) или другие сорбитаны (например, 8рап™ 20, 40, 60, 80 или 85). Композиции с поверхностно-активным веществом обычно содержат 0,05-5% поверхностноактивного агента, предпочтительно 0,1-2,5%. Необходимо отметить, что могут быть добавлены и другие ингредиенты, например, маннитол или другие фармацевтически приемлемые носители, если необходимо.

Соответствующие эмульсии могут быть получены из коммерчески доступных жирных эмульсий, таких как ΙηίΓαΙίρίά'™. Прокуй™, 1пГопийо1™, ЫроГцпФп™ и Ыр1рйу5ап™. Активный ингредиент может быть либо растворен в предварительно смешанной эмульсионной композиции либо, альтернативно, он может быть растворен в масле (например, соевом, подсолнечном, хлопковом, сезамовом, кукурузном или миндальном масле), и затем эмульсия получена смешиванием с фосфолипидом (например, яичными фосфолипидами, соевыми фосфолипидами или соевым лецитином) и водой. Необходимо подчеркнуть, что могут быть добавлены и другие ингредиенты, например, глицерин или глюкоза, для регулирования свойств эмульсии. Соответствующие эмульсии обычно содержат до 20% масла, например, от 5 до 20%. Предпочтительно, чтобы в эмульсии капли жира имели величину от 0,1 до 1,0 рм, в частности - от 0,1 до 0,5 рм, и рН было бы в пределах от 5,5 до 8,0.

Особенно предпочтительны эмульсионные композиции, приготовленные путем смешивания соединения формулы (I) с 1п1га11рИ™ либо с его компонентами (соевое масло, яичные фосфолипиды, глицерин и вода).

Композиции для ингаляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях либо их смесях, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать соответствующие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как выше указано. Предпочтительно композиции применяются перорально или назально-респираторным путем для достижения локального либо систематического эффекта. Композиции в, предпочтительно, стерильных фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены при помощи инертного газа. Распыляемые растворы можно вдыхать прямо из распылительного аппарата, либо распылительный аппарат может быть присоединен к лицевой маске, к тампону или к дыхательному аппарату с позитивным давлением. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка могут применяться, предпочтительно, перорально, либо назально, используя аппараты, которые подают смесь нужным способом.

Далее настоящее изобретение представляет способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), включающий сочетание соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Соединения формулы (I) важны при лечении многих клинических состояний, для которых характерен избыток активности тахикинина, особенно вещества Р. Так, например, избыток активности тахикинина, особенно вещества Р, приводит к различным расстройствам центральной нервной системы. Такие расстройства охватывают расстройства, связанные с настроением, такие как депрессия, или, конкретнее, де прессивные расстройства, например, единичные эпизодические либо повторяющиеся нарастающие депрессивные расстройства, и дистимические (психические) расстройства или биполярные расстройства, например, биполярное I расстройство, биполярное II расстройство, и циклотимия (маниакально депрессивный психоз); беспокойства, такие как паническое беспокойство с агорафобией или без нее, агорафобия (боязнь пространства), не имеющая анамнеза панического беспокойства, специфические фобии, например, специфическая боязнь животных, социальные фобии, навязчивые идеи, стрессовые расстройства, охватывающие посттравматические стрессы и острое стрессовое расстройство, а также общие беспокойства; шизофрению и другие психические расстройства, например, расстройства шизофренического типа, шизоэмоциальные расстройства, маниакальные расстройства, кратковременные расстройства психики, расстройства разделения психики и расстройства психики с маниями и галлюцинациями; бред, слабоумие и потерю памяти и другие расстройства познавательных способностей или невродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, слабоумие типа Альцгеймера, васкулярное слабоумие и другие слабоумия, например, вызванные СПИДом, травмой головы, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, или имеющими сложную этиологию; болезнь Паркинсона и другие внепирамидные нарушения двигательной системы, такие как вызванное медикаментами нарушение двигательной способности, например, вызванный невролептиками паркинсонизм, невролептический злокачественный синдром, вызванная невролептиками острая дистония, острая акатизия, невролептиками индуцированная запоздалая дискинезия и медикаментами вызванная постуральная дрожь; расстройства, обусловленные привязанностью к определенному веществу, вызванные потреблением алкоголя, амфетаминов (либо аналогов амфетаминов), кофеина, конопли, кокаина, галлюциногенов, вдыхаемых ингалянтов и аэрозольных носителей, никотина, опиатов, производных фенилглицидина, успокоительных, гипнотических веществ и транквилизаторов, причем расстройства, обусловленные привязанностью к веществу, охватывают зависимость и злоупотребление, интоксикацию, воздержание, интоксикационный бред, бред при воздержании, постоянное слабоумие, психические расстройства, нарушение настроения, беспокойства, сексуальную дисфункцию и нарушения сна; эпилепсию, синдром Дауна; нервное истощение, заболевания, такие как М8, АЬ8 и другие невропатологические расстройства, такие как периферийная невропатия, например, диабетическая и вызванная химиотерапией невропатия, и постгерпетическая невралгия, невралгия трой ничного нерва, сегментная или межреберная невралгия и другие невралгии; и цереброваскулярные расстройства, вызванные острым или хроническим цереброваскулярным повреждением, таким как церебральный инфаркт, спинномозговое кровотечение или церебральная эдема.

Активность тахикинина и, особенно, вещества Р также ответственна за восприятие болевых ощущений. Поэтому соединения по настоящему изобретению будут полезны для профилактики и лечения заболеваний и состояний, в которых доминирует боль, включая повреждения мягких тканей и периферические повреждения, такие как острая травма, остеоартрит, ревматоидный артрит, мускуло-скелетная боль, особенно после травмы, боль в спине, миофасциальные болезненные синдромы, головная боль, эпизиотомическая боль и боль при ожогах; глубокая боль и боль внутренних органов, такая как боль сердца, мускульная боль, глазная боль, орофасциальная боль, например, зубная боль, боли живота, гинекологическая боль, например, дисменоррея, и боль при родах; боль, связанная с повреждениями периферийного нерва, например, ущемление нерва и разрыв плечевого сплетения, ампутация, периферические невропатии, болезненный тик, атипичные фасциальные боли, повреждение корня нерва и арахноидитис; боль, связанная с карциномой, часто называемая раковой болью; боли центральной нервной системы, такая как боль при повреждении спинного мозга или мозгового ствола; боли нижней части спины; воспаление седалищного нерва; анкилозный спондилит, подагра; и боль зарубцевавшегося шрама.

Антагонисты тахикинина и, особенно, вещества Р также могут быть использованы для лечения респираторных заболеваний, особенно тех, которые связаны с повышенной секрецией слизи, такие как хроническое закупорирование воздушных каналов, бронхопневмония, хронический бронхит, кистозный фиброз и астма, синдром респираторного недомогания у взрослых и спазм бронхов; воспалительные заболевания, такие как воспаление кишечника, псориаз, фиброзит, остеоартрит, ревматоидный артрит, зуд и солнечный ожог; аллергии, такие как экзема и ринит; расстройства из-за чрезмерной чувствительности, такие как из-за ядовитого плюща; глазные болезни, такие как конъюктивит, весенний конъюктивит и т.п.; офтальмические состояния, связанные с клеточной пролиферацией, такой как пролиферативное заболевание сетчатки и стекловидного тела, хитреоретинопатия; кожные заболевания, такие как контактный дерматит, смещенный дерматит, крапивница, и другие экзематоидные дерматиты.

Антагонисты тахикинина и, особенно, вещества Р также могут быть использованы для лечения новообразований, включая опухоли грудной железы, невроганглиобластомы и мел коклеточные карциномы, такие как мелкоклеточный рак легких.

Антагонисты тахикинина и, особенно, вещества Р также могут быть использованы для лечения гастроинтестинальных (01) расстройств, охватывая воспалительные расстройства и заболевания гастроинтестинального тракта, такие как гастрит, гастродуоденальные язвы, карцинома желудка, лимфома желудка, расстройства, связанные с нервной регуляцией внутренних органов, язвенный колит, заболевание Крона, синдром раздраженного кишечника и рвота, включая острую, запаздывающую или опережающую рвоту, такую как рвота, вызванная химиотерапией, радиацией, токсинами, вирусными и бактериальными инфекциями, беременностью, вестибулярными расстройствами, например, тошнотой при движении, головокружением и болезнью Меньера, хирургическим вмешательством, мигренью, перепадами внутричерепного давления, желудочно-пищеводным рефлюксом, кислотным расстройством пищеварения, злоупотреблением пищей и напитками, кислотным желудком, изжогой или отрыжкой, изжогой, например, эпизодической, ночной или вызванной пищей, и диспепсия.

Антагонисты тахикинина и, особенно, вещества Р могут быть использованы также для лечения многих состояний, включая связанные со стрессом соматические расстройства; рефлекс симпатической дистрофии, такой как синдром плеча/руки; обратные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантированной ткани или расстройства, связанные с иммунным усилением или подавлением, такие как системная красная волчанка; транссудация плазмы, возникшая из-за химиотерапии цитокинами, расстройства функций мочевого пузыря, такие как цистит, повышенная рефлексия детрузора и недержание мочи; фиброзные и коллагеновые нарушения, такие как склеродерма и эозинофильный фасциолиоз; расстройства циркуляции крови, возникшие из-за вазодилации и ангиоспастических заболеваний, таких как ангина, васкулярная головная боль, мигрень и болезнь Рейнода; и боль либо болезненные ощущения, связанные с какими-либо вышеуказанными состояниями, особенно с трансмиссией боли при мигрени.

Соединения формулы (I) также ценны при лечении смешанных вышеуказанных состояний, особенно при лечении смешанных послеоперационной боли с послеоперационной тошнотой и рвотой.

Соединения формулы (I) особенно показаны для лечения рвоты, охватывая острую, запаздывающую или опережающую рвоту, такую как рвота, вызванная химиотерапией, радиацией, токсинами, беременностью, вестибулярными расстройствами, движением, хирургией, мигренью и перепадами внутричерепного давления. Более конкретно, соединения формулы (I) ис пользуются для лечения рвоты, вызванной противоопухолевыми (цитотоксичными) агентами, включая те, которые обычно применяются при химиотерапии рака, и рвоты, вызванной другими фармакологическими агентами, например, ролипрамом.

Примеры таких химиотерапевтических агентов охватывают агенты алкилирования, например, азотистые ипритные соединения, соединения этиленимина, алкилсульфонаты и другие соединения, проявляющие способность алкилирования, также как нитрозокарбамид, цисплатин и дакарбазин; антиметаболиты, например, антагонисты фолиевой кислоты, пурина или пиримидина; ингибиторы митоза, например, винаконовые алкалоиды и производные подофиллотоксина; и цитотоксические антибиотики.

Конкретные примеры химиотерапевтических агентов описаны, например: Ό.Ι. Б1е\\аг1 в №ш5еа апб Уошйтд: Кесеп! Кс5сагс11 аиб С11п1са1 Лбуапсс5. Ε6δ. 1. Кисйагсхук е! а1. СКС Рге55 1пс., Воса КаЮп. Нопба. И8А (1991) с. 177-203. особенно с. 188. Обычно используемые химиотерапевтические агенты включают цисплатин, дакарбазин (ЭТ1С). дактиномицин, мехлорэтамин (азотистый иприт), стептозоцин, циклофосфамид, кармустин (ΒΟΝυ) ломустин (^Νυ). доксорубицин (адриамицин), даунорубицин, прокарбазин, митомицин, цитарабин, этопозид, метотрексат, 5-фторурацил, винбластин, винкристин, блеомицин и хлорамбуцид |К.1. 0га11а е! а1 в Сапсег Тгеа1шеп1 Керог15 (1984) 68 (1). 163-172].

Соединения формулы (I) также полезны при лечении рвоты, индуцированной радиацией, включая радиационную терапию, применяемую при лечении рака, либо радиационной усталости; а также при лечении послеоперационной тошноты и рвоты.

Необходимо заметить, что соединения формулы (I) могут быть представлены вместе с другим терапевтическим агентом в виде общего комбинированного препарата одновременного, раздельного или последовательного применения при облегчении рвоты. Такие комбинированные препараты могут быть, например, в форме двойной упаковки.

Следующий аспект настоящего изобретения составляют соединения формулы (I) в сочетании с 5-НТ₃ антагонистом, таким как ондансетрон, гранисетрон либо трописетрон, или другие противорвотные медикаменты, например, антагонист допамина, такой как метоклопрамид или домперидон, или агонисты ОАВА_В рецептора, такие как баклофен. Кроме того, соединение формулы (I) либо в одиночку, либо в сочетании с одним или более других противорвотных терапевтических агентов, может быть назначен в комбинации с противоспалительным кортикостероидом, таким как дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, флунисолид, будесонид, либо с другими агента ми, такими как описано в патентах США 2789118, 2990401, 3048581, 3126375, 3929768, 3996359, 3928326 и 3749712. Дексаметазон (Эесабгоп™) является наиболее предпочтительным. Кроме того, соединение формулы (I) может быть назначено в сочетании с таким химиотерапевтическим агентом, как алкилирующий агент, антиметаболит, ингибитор митоза или цитотоксический антиобиотик, как указано выше. Обобщая, необходимо заметить, что все доступные формы дозировки общеизвестных терапевтических агентов пригодны для их применения в таких сочетаниях.

На опытах с хорьком, вызывая рвоту цисплатином по описанию Ρ.Ό. Тайегкай е! а1, в Еиг. 1. Рйагшасо1., (1993) 250, К.5-К.6, установлено, что соединение по настоящему изобретению уменьшает признаки отрыжки и рвоты, вызванной цисплатином.

Соединения формулы (I) также особенно полезны при лечении боли или восприятия болевых ощущений и/или воспаления и расстройств, связанных, например, с невропатией, таких как диабетом и химиотерапией вызванная невропатия, постгерпетические и другие невралгии, астма, остеоартрит, ревматоидный артрит и головная боль, включая мигрень, острая и хроническая напряженная головная боль, кластерная головная боль, проходящая боль нижней челюсти и боль синусов верхней челюсти.

Соединения формулы (I) также особенно полезны при лечении депрессии, включая депрессивные расстройства, например, единичные эпизодические или повторяющиеся серьезные депрессивные расстройства, и дистимические расстройства, депрессивный невроз, и невротическую депрессию; меланхолическую депрессию, включая анорексию, потерю веса, бессонницу и раннее утреннее бодрствование, и психомоторное торможение; атипичную депрессию (или реактивную депрессию), включая повышенный аппетит, сонливость, психомоторное возбуждение или раздражительность, беспокойство и фобии; сезонное эмоциальное расстройство; или биполярные расстройства или маниакальную депрессию, например, биполярное I расстройство, биполярное II расстройство и циклотимическое расстройство.

Настоящее изобретение далее представляет соединение формулы (I) для использования в терапии.

Согласно дальнейшему или другому варианту, настоящее изобретение представляет собой соединение формулы (I), предназначенное для использования в изготовлении медикамента для лечения физиологических расстройств, связанных с избытком тахикининов, особенно вещества Р.

Настоящее изобретение также представляет собой способ лечения или профилактики физиологических расстройств, связанных с избытком тахикининов, особенно вещества Р, кото рый включает назначение пациенту количества соединения формулы (I) либо композиции, содержащей соединение формулы (I), необходимое для уменьшения количества тахикинина.

По следующему варианту настоящего изобретения может быть желательно лечить вышеуказанные состояния при помощи сочетания соединения по настоящему изобретению и одного или более других фармакологически активных агентов, пригодных для лечения специфического состояния. Соединение формулы (I) и другой фармакологически активный агент(ы) могут быть назначены пациенту одновременно, последовательно или в их сочетании. Так, например, для лечения респираторных заболеваний, таких как астма, соединение формулы (I) может быть использовано вместе с бронхорасширяющим, таким как агонист β₂адренергического рецептора или антагонист тахикинина, которые воздействуют на ΝΚ-2 рецепторы. Соединение формулы (I) и бронхорасширяющие можно назначать пациенту одновременно, последовательно или в их сочетании.

Также соединение по настоящему изобретению можно употреблять с антагонистами лейкотриена, такими как антагонист леукотриена Ό₄, такой как соединение, выбранное из соединений, раскрытых в описаниях Европейских патентов 0480717 и 0604114 и в описаниях патентов США 4859692 и 5270324. Эта комбинация особенно показана при лечении респираторных заболеваний, таких как астма, хронический бронхит или кашель.

Настоящее изобретение соответственно представляет способ лечения респираторного заболевания, такого как астма, который включает назначение пациенту, который в том нуждается, эффективного количества соединения формулы (I) и эффективного количества бронхорасширяющего.

Также настоящее изобретение предлагает композицию, содержащую соединение формулы (I), бронхорасширяющее и фармацевтически приемлемый носитель.

Необходимо заметить, что при лечении или профилактике мигрени можно использовать соединение по настоящему изобретению вместе с другими противомигреневыми агентами, такими как эрготамины или 5-НТ| агонисты, особенно, суматриптан, наратриптан, золматриптан или ризатриптан.

Аналогично, при лечении поведенческой гипералгезии, можно использовать соединение по настоящему изобретению наряду с антагонистом Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), таким как дизоцилпин.

При лечении или профилактике воспалительных состояний в нижней части уринарного тракта, особенно цистита, соединение по настоящему изобретению может быть использовано вместе с противоспалительным агентом, например, антагонистом рецептора брадикинина.

Также изобретение предлагает композицию, содержащую соединение формулы (I), бронхорасширяющее и фармацевтически приемлемый носитель.

Следует подчеркнуть, что при лечении или профилактике боли или восприятии болевых ощущений, соединение по настоящему изобретению можно применять вместе с другими обезболивающими, такими как ацетаминофен (парацетамол), аспирин и другие Ν8ΑΙΩ, и, в частности, опиатные обезболивающие, особенно морфин.

Специфические противовоспалительные агенты включают диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, напроксен, пироксикам и сулиндак. Соответствующие опиатные обезболивающие, употребляемые в сочетании с соединением по настоящему изобретению, включают морфин, кодеин, дигидрокодеин, диацетилморфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, оксиморфон, алфентанил, бупренорфин, буторфанол, фентанил, суфентанил, меперидин, метадон, налбуфин, пропоксифен и пентазоцин; или фармацевтически приемлемые их соли. Предпочтительные соли этих опиатных обезболивающих включают сульфат морфина, гидрохлорид морфина, тартрат морфина, фосфат кодеина, сульфат кодеина, битартрат дигидрокодеина, гидрохлорид диацетилморфина, битартрат гидрокодона, гидрохлорид гидроморфона, тартрат леворфанола, гидрохлорид оксиморфона, гидрохлорид алфентанила, гидрохлорид бупренорфина, тартрат буторфанола, цитрат фентанила, гидрохлорид меперидина, гидрохлорид метадона, гидрохлорид налбуфина, гидрохлорид пропоксифена, напсилат пропоксифена (2-нафталинсульфокислота (1:1) моногидрат), и гидрохлорид пентазоцина. Поэтому в следующем варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и обезболивающие, вместе, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Следующий вариант настоящего изобретения предлагает продукт, содержащий соединение по настоящему изобретению и обезболивающие в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного употребления при лечении или профилактике боли и восприятия болезненных ощущений.

Следует заметить, что при лечении депрессии или беспокойства, соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими антидепрессантами или агентами против беспокойства.

Подходящие классы антидепрессантного агента включают ингибиторы обмена норепинефрина, селективные ингибиторы обмена серотонина (88ΒΙ), ингибиторы моноаминооксидазы (МАО1), обратимые ингибиторы моноаминоок сидазы (ΚΙΜΑ), ингибиторы обмена серотонина и норадреналина (8ΝΚΙ), антагонисты освобождающего фактора кортикотропина (СВР), антагонисты α-адренорецептора и нетипичные антидепрессанты.

Соответствующие ингибиторы обмена норепинефрина включают трициклические соединения с третичным амином и трициклические соединения с вторичным амином. Соотвествующие примеры трициклических соединений с третичным амином включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин, и фармацевтически приемлемые их соли. Соотвествующие примеры трициклических соединений с вторичным амином включают амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин, и фармацевтически приемлемые их соли.

Соотвествующие селективные ингибиторы обмена серотонина включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин, и фармацевтически приемлемые их соли.

Соотвествующие ингибиторы моноаминооксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин, транилципрамин и селегилин, и фармацевтически приемлемые их соли.

Соответствующие обратимые ингибиторы моноаминооксидазы включают моклобемид и фармацевтически приемлемые соли.

Соотвествующие ингибиторы обмена серотонина и норадреналина, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают венлафаксин и фармацевтически приемлемые соли.

Соотвествующие СВР антагонисты охватывают соединения, описанные в международных патентных публикациях \νϋ 94/13643, \νϋ 94/13644, νθ 94/13661, \\Ό 94/13676 и \\Ό 94/13677.

Соотвествующие нетипичные антидепрессанты включают бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин и фармацевтически приемлемые их соли.

Подходящие классы агента против беспокойства охватывают бензодиазепины и 5-НТ_1А агонисты или антагонисты, особенно 5-НТ_1А частичные агонисты, и антагонисты фактора, освобождающего кортикотропин (СВР).

Соотвествующие бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, халазепам, лоразепам, оксазепам и празепам, и фармацевтически приемлемые их соли.

Соотвествующие агонисты или антагонисты 5-НТ_1А рецептора включают, особенно, частичные агонисты 5-НТ_1А рецептора буспирон, флесиноксан, гепирон и ипсапирон и фармацевтически приемлемые их соли.

Таким образом, в следующем варианте настоящего изобретения представляется фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и антидепрес сайт либо агент против беспокойства вместе с, по крайней мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается продукт, содержащий соединение по настоящему изобретению и антидепрессант либо агент против беспокойства в виде комбинированого препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении или профилактике депрессии и/или беспокойства.

Необходимо заметить, что при лечении и профилактике расстройств питания, включая переедание (ожирение), нервозную булимию и расстройства принудительного питания, соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими аноректическими агентами.

Настоящее изобретение соответственно предлагает применение соединения формулы (I) и аноректического агента для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики расстройств питания.

Также настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики расстройств питания, который включает назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, таких количеств соединения формулы (I) и аноректического агента, чтобы вместе они обеспечили эффективную помощь.

В ином варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и аноректический агент вместе с, по крайней мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Следует заметить, что соединение формулы (I) и аноректический агент могут быть представлены в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении или профилактике расстройств питания. Такой комбинированный препарат может быть в форме двойной упаковки.

В следующем варианте предлагается продукт, содержащий соединение формулы (I) и аноректический агент в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении или профилактике расстройств питания.

В ином варианте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (I) и аноректического агента для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики ожирения.

Настоящее изобретение также представляет собой способ лечения или профилактики ожирения, который включает назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, таких количеств соединения формулы (I) и аноректическо го агента, которые вместе обеспечили бы эффективную помощь.

В варианте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (I) и аноректического агента для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики нервозной булимии.

Также настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики нервозной булимии, который включает назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, таких количеств соединения формулы (I) и аноректического агента, которые обеспечили бы эффективную помощь.

В следующем варианте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (I) и аноректического агента для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики расстройств принудительного питания.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения или профилактики расстройств принудительного питания, который включает назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, таких количеств соединения формулы (I) и аноректического агента, которые обеспечили бы эффективную помощь.

В варианте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (I) и аноректического агента для изготовления медикамента, уменьшающего общую массу жиров в организме тучных млекопитающих, особенно человека.

Настоящее изобретение также предлагает способ уменьшения общей массы жиров в организме тучных млекопитающих, особенно человека, который включает назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, таких количеств соединения формулы (I) и аноректического агента, которые обеспечили бы эффективную помощь.

Подходящие аноректические агенты, используемые в сочетании с соединением по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, аминорекс, амфехлорал, амфетамин, бензфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, кломинорекс, клортермин, цислекседрин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диэтилпропион, дифеметоксидин, Νэтиламфетамин, фенбутразат, фенфлурамин, фенизорекс, фенпропорекс, флудорекс, флуминорекс, фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, левофацетоперан, мазиндол, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоэфедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс и сибутрамин; и фармацевтически приемлемые их соли.

Предпочтительные аноректические агенты включают амфетамин и его производные, например, амфетамин, бензфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, клортермин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диэтил пропион, Ν-этиламфетамин, фенфлурамин, фенпропорекс, фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоэфедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс и сибутрамин; и фармацевтически приемлемые их соли.

Наиболее пригодным классом аноректических агентов являются галогенированные производные амфетамина, включая хлорфентермин, клофорекс, хлортермин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, пицилорекс и сибуграмин; и фармацевтически приемлемые их соли.

Для использования в комбинации с соединением по настоящему изобретению наиболее предпочтительны галогенированные производные амфетамина, включающие фенфлурамин и дексфенфлурамин, и фармацевтически приемлемые их соли.

Следует подчеркнуть, что для лечения или профилактики ожирения соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в комбинации с селективным ингибитором обмена серотонина (88К1).

Настоящее изобретение предлагает, соответственно, применение соединения формулы (I) и 88К1 для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики ожирения.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения или профилактики ожирения, который включает назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, такого количества соединения формулы (I) и 88ΚΙ, чтобы вместе они обеспечили эффективную помощь.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для лечения и профилактики ожирения, содержащая соединение формулы (I) и 88Ш, вместе с, по крайней мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Необходимо заметить, что соединение формулы (I) и 88ΚΙ могут присутствовать в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении или профилактике ожирения. Такие комбинированные препараты могут быть, например, в форме двойной упаковки.

В следующем варианте настоящего изобретения поэтому предлагается продукт, содержащий соединение формулы (I) и 88В! в форме комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении или профилактике ожирения.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (I) и 88К! для изготовления медикамента, уменьшающего общую массу жиров в организме тучных млекопитающих, особенно человека.

Настоящее изобретение также предлагает способ уменьшения общей массы жиров в организме млекопитающих, особенно человека, который включает назначение млекопитающему такого количества соединения формулы (I) и 88К1, чтобы вместе они обеспечили эффективную помощь.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для уменьшения общей массы жиров в организме тучных млекопитающих, особенно человека, содержащая соединения формулы (I) и 88ΗΖ вместе с, по крайней мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Подходящие селективные ингибиторы обмена серотина, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин, и фармацевтически приемлемые их соли.

Здесь термин ожирение указывает на состояние, когда млекопитающее имеет Индекс массы тела (ВМ1), по меньшей мере, равный 25,9, который рассчитывается как вес, деленный на рост в квадрате (кг/м²). Обычно у лиц, имеющих нормальный вес, значение ВМI находится в пределах от 19,9 до менее 25,9.

Ожирение может быть предопределено генетически, либо зависеть от внешних факторов. Примеры расстройств, которые обусловливают ожирение или являются его причиной, включают переедание и булимию, поликистозное заболевание яичников, краниофарингиому, синдром Прадера-Вилли, синдром Фроухлича, диабет II степени, недостаток гормона роста (ОНнедостаточность), нормальный вариант низкого телосложения, синдром Тернера и другие патологические состояния, при которых проявляется уменьшенная метаболическая активность или недостаточный расход остаточной энергии в процентах от общей безжирной массы, например, у детей, страдающих острой лимфобластической лейкемией.

Лечение (ожирения) означает здесь уменьшение ВМI млекопитающих до менее 25,9 и поддержание такого веса, по крайней мере, 6 месяцев. Результат лечения соответственно состоит в уменьшении потребляемой млекопитающим пищи или калорий.

Профилактика (ожирения) означает предотвращение такого состояния, когда лечение назначается прежде достижения состояния ожирения. Более того, когда лечение применяется к уже тучным лицам, ожидается, что такое лечение предотвратит (либо предотвратит прогрессирующее развитие) медицинские компликации, причиной которых является ожирение, например, артериосклероз, диабет II степени, поликистозное заболевание яичников, кардиоваскулярные болезни, остеоартрит, дерматологические расстройства, гипертензия, устойчивость инсулину, гиперхолестеролемия, гипертриглицеридемия и желчно-каменная болезнь.

Таким образом, с одной стороны, настоящее изобретение касается сдерживания и/или полного подавления липогенеза у тучных млекопитающих, т.е. скопления излишков липидов в клетках жиров, что является одним из главных примет тучных людей и животных; а также уменьшения общего веса тела. С другой стороны, изобретение улучшает состояния, которые являются последствием болезни, например, предупреждая или останавливая развитие поликистозного заболевания яичников таким образом, чтобы пациент излечился от бесплодия, и увеличивая чувствительность к инсулину и/или уменьшая или исключая необходимость потребления инсулина страдающими диабетом, например, при приступах диабета у взрослых либо диабете II степени.

Следующий аспект настоящего изобретения касается применения соединения формулы (I) для достижения хронобиологического (сдвиг суточного фазового ритма) эффекта и облегчения расстройств суточного ритма у млекопитающих. Далее настоящее изобретение охватывает применение соединения формулы (I) для блокады зависящих от освещения эффектов фазового сдвига у млекопитающих.

Затем настоящее изобретение касается применения соединения формулы (I) для усиления или улучшения качества сна, особенно, увеличивая эффективность сна и поддерживая состояние сна, также как и для предотвращения и лечения расстройств и нарушений сна у млекопитающих.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение представляет способ для ускорения или замедления фаз суточного ритма, который включает назначение соответствующего количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой ее соли.

Соответствующее количество соединения формулы (I) назначается, например, для предотвращения или лечения следующих состояний с целью получить хронобиологические эффекты и/или облегчить нарушения суточного фазового ритма расстройства графика сон-бодрствование; усталость долгого перелета; посменная работа; лица с плохой адаптацией к графику работаотдых; медицинские работники, няни, пожарники, полицейские и все те, кто должны быть бодрыми и легко пробуждаться в вечернее или ночное время, или те, которым нельзя спать в отдельные периоды из-за занимаемой должности или ответственности; занятые в животноводстве; пехота или другие военные, которым в высшей степени важно бодрствование и способность легко пробуждаться, и те, кому нельзя спать во время такой службы; подводники или люди, проводящие испытания, исследования или имеющие производственные цели под водой; минеры, спелеологи, исследователи или находящиеся под землей; астронавты на околоземной орбите или отправленные в окололунное пространство или на другие планеты либо за пределы Солнечной системы, или тренирующиеся для таких миссий; слепые либо ослабленного зрения, или личности, постоянно или временно имеющие ослабленную способность различать свет и мрак; психиатрические пациенты; страдающие бессонницей; находящиеся в коматозном состоянии, или те, кого необходимо поддерживать без сознания в медицинских, психиатрических или других целях; жители Дальнего Севера или Антарктики, или лица, проживающие в климатических условиях, аномального количества света или мрака; страдающие от сезонного эмоционального расстройства (8ΑΌ), зимней депрессии или других форм депрессии; пожилые люди; страдающие болезнью Альцгеймера или другими формами слабоумия; пациенты, нуждающиеся в принятии медикаментов в установленное время суточного цикла; пациенты, страдающие синдромом замедленной фазы сна, синдромом ускоренной фазы сна или синдромом не 24-часовой фазы сна; и пациенты, страдающие первичной или вторичной бессонницей или бессонницей, связанной с суточным ритмом. Настоящее изобретение полезно, например, для предотвращения или лечения состояний, связанных с суточной ритмичностью, также как и с психическими и физическими расстройствами, связанными с путешествиями через зоны времени и с чередованием графика сменной работы.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение представляет способ профилактики или лечения расстройств суточного ритма у млекопитающих, включая синдром перемены зоны времени (долгий перелет), расстройство сна из-за сменной работы, синдром замедленной фазы сна, синдром ускоренной фазы сна и расстройство типа не 24-часового снабодрствования, который включает назначение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли.

В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение предлагает способ, сокращения времени между тренировками для лиц, нуждающихся в перемене суточных ритмов с последующим сдвигом цикла сонбодрствование, который включает назначение лицам соответствующего количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли.

В более предпочтительном варианте настоящее изобретение предлагает способ облегчения воздействия долгого перелета на путешествующих, особенно млекопитающих, который включает назначение путешествующим увеличивающего бодрость количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли. Цель этого варианта заключается в том, чтобы помочь организму приспособиться психологически к переменам ритма сна и питания при пересечении нескольких временных зон.

В ином более предпочтительном варианте настоящее изобретение предлагает способ приспособления внутреннего суточного времени индивида, например, посменных работников, переходящих с дневного графика на ночной или наоборот, который состоит в назначении лицам соотвествующего количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли.

Настоящее изобретение далее намечает применение соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли для усиления или улучшения качества сна, также как и для профилактики и лечения расстройств сна и нарушений сна у млекопитающих. В частности, настоящее изобретение предлагает способ усиления и улучшения качества сна путем увеличения эффективности и поддержки состояния сна. Кроме того, настоящее изобретение представляет способ профилактики и лечения расстройств и нарушений сна у млекопитающих, который включает назначение соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли. Настоящее изобретение полезно для лечения расстройств сна, включая расстройства засыпания и поддержки состоянию сна (бессонница) (ΌΙΜ8), которые могут быть обусловлены психофизиологическими причинами, также как и быть последствием психиатрических расстройств (в частности, связаны с беспокойством), из-за потребления лекарств и алкоголя и злоупотребления ими (особенно, на стадии прекращения этих привычек), приступы ΌΙΜ8 в детстве, ночной миоклонус и дергающиеся ноги, и неспецифические КЕМ расстройства, появляющиеся с возрастом.

Настоящее изобретение, обеспечивает такие результаты, которые можно отнести за счет повышения качества сна увеличение ценности сна, которая рассчитывается как время сна субъекта, деленное на время, в которое субъект старается заснуть; уменьшение латентности сна (время, необходимое на засыпание); уменьшение числа пробуждений во время сна; сокращение времени, израсходованного на пробуждение после наступления сна; увеличение общего времени сна; увеличение количества и процентной доли КЕМ сна; увеличение продолжительности и частоты КЕМ сна; сокращение фрагментации КЕМ сна; увеличение количества и процентной доли медленной фазы сна (т.е. 3 или 4 фазы); увеличение количества и процентной доли 2 фазы сна; сокращение числа пробуждений, особенно, ранним утром; увеличение времени дневного бодрствования; и увеличение поддержки состояния сна. Вторичные преимущества, обусловленные настоящим изобретением, включают повышенную познавательную функцию и увеличенную емкость памяти.

Настоящее изобретение затем полезно при профилактике и лечении расстройств и нарушений сна, включая проблемы, связанные с бессонницей, повышенной сонливостью, остановкой дыхания при сне, нарколепсией, ночным миоклонусом, с помехами КЕМ сна, усталостью долгого перелета, нарушением сна у работающих посменно, дисомнией, ночными страхами, бессонницей, связанной с депрессией или с расстройствами эмоций/настроения, дисфункциями, связанными со сном (парасомния), также как и со сном при ходьбе и недержанием мочи, а также расстройствами, возникающими при старении. В общем случае, расстройства и нарушения сна характеризуются трудностью засыпания либо поддержания состояния сна или недостаточностью сна либо недостаточно восстанавливающим сном.

Кроме того, некоторые лекарства также могут быть причиной уменьшения КЕМ сна (как побочный эффект), и настоящее изобретение может помочь скорректировать такие расстройства сна. Настоящее изобретение может быть полезным при лечении таких синдромов, как фибромиалгия, которая проявляется в невосстанавливающем сне и болезненности мышц или в остановке дыхания во время сна. Специалистам очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается только расстройствами или нарушениями сна, но и также применимо к большому разнообразию состояний, которые являются последствием сниженного качества сна.

Соединения формулы (I) могут применяться одни или в сочетании с другими агентами, которые известны своей полезностью для изменения суточных ритмов либо при повышении эффективности сна. Например, соединения формулы (I) могут назначаться в сочетании с другими соединениями, которые известны как полезные для подавления или стимулирования образования мелатонина, включая мелатонергические агенты, норадренергические и серотонергические блокаторы обмена, альфа-1норадренергические агонисты, ингибиторы моноаминооксидазы, бета-адренергические блокаторы и бензодиазепины, как, например, атенолол; или с другими соединениями, известными как стимуляторы образования мелатонина, включая трициклические антидепрессанты и альфа-2-адренергические антагонисты; или с предшественниками мелатонина, как, например, триптофан, 5-гидроксигриптофан, серотонин и Ν-ацетилсеротонин; так же как и с аналогами мелатонина, агонистами мелатонина и антагонистами мелатонина. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть назначены в сочетании с другими соединениями, которые известны как полезные для повышения качества сна и профилактики и лечения расстройств и нарушений сна, включая, например, успокоительные, гип нотики, транквилизаторы, антипсихотики, агенты против беспокойства, минорные транквилизаторы, агонисты и антагонисты мелатонина, мелатонин, мелатонергические агенты, бензодиазепины, барбитураты, 5-НТ-2 антагонисты, и т.п., как, например: адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбохлорал, хлорал бетаина, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоперидон, клораземат, клоретат, клозапин, кипразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихроралфеназон, дивалпроэкс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фозазепам, глутетимид, галазепам, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метакувалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, нисобамат, нитразепам, нортриптилин, оксазепам, паралдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, траказолат, транилкипромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, валпроат, венлафаксин, золеплон, залазепам, золпидем, их соли, и их комбинации и т.п.

Соединения формулы (I) могут быть назначены в сочетании с применением физических методов, как, например, со световой терапией или электрической стимуляцией. В частности, соединения формулы (I) могут быть назначены в сочетании со спланированным назначением яркого света, с воздействием света обычной яркости, приглушенного света или темноты (или даже со сном). В одном варианте настоящего изобретения соединение формулы (I) назначалось наряду с индивидуальной темной одеждой или красными защитными очками во время применения препарата для того, чтобы получить дополнительные эффекты от лечения темнотой. В другом варианте настоящего изобретения лица носили темные очки в перерывах между приемами соединения формулы (I), чтобы избежать влияния внешнего течения времени, учитывая сдвиг фазы, обусловливаемый соединением формулы (I). Аналогично можно использовать воздействие яркого света наряду с назначением соединения формулы (I).

Границы настоящего изобретению также охватывают использование соединения формулы (I) в одиночку либо в сочетании с другими агентами для регулирования суточных ритмов, либо для профилактики или лечения расстройств или нарушений сна у млекопитающих.

Здесь термин млекопитающие охватывает экономически значимых животных, таких как быки, овцы и свиньи, особенно тех, которых выращивают на мясо, а также домашних животных, спортивных животных, животных зоологического сада, и людей, последних предпочтительно.

Следует заметить, что используя описанную здесь какую-либо комбинацию, как соединение формулы (I), так и другой активный агент(ы) должны быть назначены пациенту в подходящие периоды времени. Соединения могут находиться в том же самом фармацевтически приемлемом носителе и, таким образом, вводиться одновременно. Они могут быть в отдельных фармацевтических носителях, как, например, обычные пероральные формы дозировки, которые принимают одновременно. Термин сочетание также относится к случаю, когда соединения пребывают в раздельных формах дозировки и их принимают последовательно. Например, один активный компонент может быть назначен в виде таблетки и затем, в подходящий период времени, может быть назначен второй активный компонент либо в виде пероральной формы дозировки, например таблетки, либо в виде быстрорастворимой пероральной формы. Быстрорастворимая пероральная форма означает пероральную форму, которая, попав на язык пациента, растворяется за 10 с.

Подходящий период времени означает период времени, который не превышает около 1 ч. Например, если первый активный компонент дается в виде таблетки, тогда второй активный компонент должен быть назначен не позднее 1 ч либо в той же самой лекарственной форме, либо в другой, которая обеспечивает эффективную доставку медикамента.

Превосходный фармакологический профиль соединений по настоящему изобретению предоставляет возможность их терапевтического использования малыми дозировками, таким образом минимизируя риск нежелательных побочных эффектов.

При лечении состояний, связанных с избытком тахикининов, соответствующий дозировочный уровень варьирует от 0,001 до 50 мг/кг в день, в частности - от 0,01 до 25 мг/кг, как, например, 0,05 до 10 мг/кг в день.

Например, при лечении состояний, охватывающих невротрансмиссию болезненных ощущений, соответствующий уровень дозировки варьирует от 0,001 до 25 мг/кг в день, предпочтительно от 0,005 до 10 мг/кг в день, и особенно от 0,005 до 5 мг/кг в день. Соединения могут назначаться в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день.

При лечении рвоты, используя составы для инъекций, соответствующие дозировочные уровни колеблются от 0,001 до 10 мг/кг в день, предпочтительно от 0,005 до 5 мг/кг в день и особенно от 0,01 до 1 мг/кг в день. Соединения могут назначаться в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день.

Следует заметить, что количество соединения формулы (I), необходимое при любом лечении, будет зависеть не только от различных выбранных соединений и композиций, но и от способа назначения, природы состояния, требующего лечения, и от возраста и состояния пациента, и должно строго контролироваться лечащим врачом.

В соответствии с общим способом (А. 1), соединения формулы (I), в которых двойная связь, представленная пунктиром, отсутствует, могут быть получены восстановлением соответствующего соединения формулы (I), где пунктир означает двойную связь, ниже представленного формулой (ПА)

(ПА) где К¹, В², В³, В⁴, В⁵, В⁶, В⁹, В¹⁰ и Х имеют значения, указанные для формулы (I).

Соответствующие условия восстановления включают каталитическое гидрирование при использовании металлического катализатора, например, палладия или платины либо их гидроксидов или оксидов, предпочтительно, в соответствующем спиртовом растворителе, например, в метаноле или в этаноле, или в сложном эфире, например, в этилацетате, или в органической кислоте, например, в уксусной кислоте, или в их смеси; или восстановление с использованием трифторуксусной кислоты и триэтилсилана.

Аналогично, согласно общему способу (А.2), соединения формулы (I), в которых двойная связь, обозначенная пунктиром, отсутствует, и Х означает два атома водорода, могут быть получены восстановлением соединения формулы (ПВ)

(ПВ) при использовании условий реакции, описанных выше в способе (А. 1).

Согласно другому общему способу (В), соединения формулы (I), в которых пунктир означает двойную связь (т.е. соединение формулы (ПА), представленное выше), могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (III)

(III) в котором каждый В⁴⁵ означает С_1-4 алкилгруппу, предпочтительно метил- или нбутилгруппы, с соединением формулы (IV)

(IV) в котором В⁵⁰ означает отщепляемую группу, такую как трифлат (-О8О₂СР₃) либо атом галогена, например хлор, бром или йод, особенно трифлат, бром или йод.

Реакцию проводят обычно в присутствии хлорида лития и катализатора переходного металла, например, трифенилфосфина палладия (0). Соответствующие растворители, используемые в реакции, включают ароматические углеводороды, например толуол, полярные апротонные растворители, например диметилформамид или эфиры, например диоксан; реакцию проводят в интервале термператур от 80°С до дефлегмационной температуры растворителя.

Согласно другому общему способу (С) соединения формулы (I) могут быть получены путем превращения соответствующего соединения формулы (I), где В⁶ означает Н, ниже представленного формулой (V)

в результате реакции с соединением формулы (VI)

ЬО - В^6а (VI), где В^6а означает группу формулы В⁶, как определено для формулы (I) (иную чем Н) или предшественника, а ЬО представляет уходящую группу, такую как алкил- или арилсульфонилоксигруппу (например, мезилат или тозилат) или атом галогена (например, бром, хлор или йод); и, если В^6а означает группу предшественника, превращают ее в группу В⁶ (в этом процессе любая реактивная группа может быть блокирована (защищена) и позднее деблокирована, если необходимо.

Эта реакция может быть проведена обычным способом, например, в органическом рас творителе, таком как диметилформамид, в присутствии кислотного акцептора, например, карбоната калия.

В международной патентной публикации АО 95/18124 описаны другие методы введения группы В⁶.

Согласно другому общему способу (Ώ) соединения формулы (I), где В¹ означает С_1-6алкокси, фтор-С_1-6-алкокси, С_2-6-алкенокси, С_3-7циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси или бензилокси, могут быть получены путем превращения соединения формулы (I), где Р¹ означает гидрокси, ниже представленного формулой (VII)

(VII)

При реакции с соответствующим алкил, фтороалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкилгалогенидом, особенно, с йодидом, в присутствии основания.

Соответствующие основания включают гидриды щелочных металлов, например гидрид натрия, в соответствующем растворителе, например в диметилформамиде. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре.

Согласно иному общему способу (Е) соединения формулы (I) могут быть получены путем циклизации соединения формулы (VIII) он к¹

(VIII) используя соответствующие реагенты дегидратации, например, метансульфонилхлорид или бензолсульфонилхлорид, в присутствии пиридина или триэтиламина. Реакцию обычно проводят в интервале температур от 0 до 100°С, предпочтительно от комнатной температуры до 80°С, используя соответствующий органический растворитель, например, дихлорметан, если необходимо.

Промежуточные соединения формулы (VIII) являются наиболее предпочтительными для контроля стереохимии 3 позиции соединений формулы (I).

Согласно следующему общему способу (Е) соединения формулы (I), где пунктир обозначает двойную связь (т.е. соединение формулы ПА, вышеуказанное), могут быть получены путем дегидратации соединения формулы (IX)

используя трифторуксусную кислоту в качестве кислоты. Реакцию обычно проводят в интервале температур от 0°С до комнатной температуры, используя соответствующий органический растворитель, например дихлорметан.

Согласно другому общему способу (С) соединения формулы (I), где двойная связь, обозначенная пунктиром, отсутствует, могут быть получены из соединения формулы (X)

(X) и соединения формулы (IV), где На1 в соединении формулы (IV) означает хлор, бром или йод, предпочтительно йод, при помощи восстанавливающей реакции Гека (Неск), используя палладиевый катализатор, например ацетат палладия, с, например, три-о-толилфосфином, диметилформамидом и трибутиламином или хлоридом тетрабутиламмония и диметилформамидом, и восстанавливающим агентом, предпочтительно муравьиной кислотой либо ее солью, например, формиатом калия.

Согласно иному общему способу (Н) соединения формулы (I) могут быть получены из соединения формулы (XX)

при реакции с нафталенидом лития в тетрагидрофуране. Реакцию предпочтительно проводят при пониженной температуре, например, при -78°С.

Дополнительные детали соответствующих процедур представлены в сопровождающих примерах.

Соединения формулы (ПВ) могут быть получены методом общего способа (Е), описанного выше, при условии, что Х в соединении формулы (IX) означает два атома водорода.

Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены способом, похожим на описанный в общем процессе (В), предпочтительно, с аминоблокирующей группой на азоте пиперидина в соединении формулы (III). Соответствующие аминоблокирующие группы включают алкоксикарбониловые группы, например, трет-бутоксикарбонил и трихлорэтоксикарбонил, аралкилоксикарбониловые группы, например, бензилоксикарбонил, или аралкиловые группы, например, бензил. Удаление защитной группы проводят обычными процедурами, например, трет-бутоксикарбониловые группы могут быть удалены в кислотных условиях, например, в присутствии трифторуксусной кислоты; трет-бутоксикарбониловые группы вместе с бензилоксикарбониловыми и бензиловыми группами также могут быть удалены путем гидрогенолиза в присутствии катализатора, например, палладия; и трихлорэтоксикарбониловые группы могут быть удалены при помощи цинковой пыли.

Соединения формулы (III) могут быть получены из соединения формулы (XII)

(ХП) в котором В⁵⁰ определено ранее (и предпочтительно означает группу трифлата либо атом брома или йода), путем реакции с соединением формулы (В⁴⁵)38п-8п(В⁴⁵)3, например, с гексаметилом дистаннана. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, например, карбоната лития, и катализатора, например, трифенилфосфина палладия (О). Соотвествующие растворители, используемые в реакции, включают сложные эфиры, например, тетрагидрофуран; реак ция проводится в интервале температур от комнатной температуры до 100°С, например, при 60°С.

Соединения формулы (XII), где Х обозначает два атома водорода, могут быть получены из соединения формулы (XIII)

(XIII) путем энолизации кетона в присутствии основания, например, гексаметилдисилазида натрия с последующей реакцией с реагентом, способным вводить соответствующую отщепляемую группу, например, где В⁵⁰ означает -О8О₂СЕ₃, используя 2-[^№бис(трифторметилсульфонил) амино]-5-хлорпиридин или ангидрид трифтор метансульфокислоты. Реакция обычно проводится в соответствующем растворителе, в таком как сложный эфир, например, тетрагидрофуран, при пониженной температуре, например, при -80°С.

Соединения формулы (XIII) могут быть получены из соединения формулы (XIV) при следующей очередности реакций (схема А или схема В) либо аналогичными методами (с оговоркой, что В⁹ и В¹⁰ не означают оксо).

В предпочтительном варианте вышеуказанных способов В⁶ означает бензил. Реакцией восстановления, описанной выше как способ (А) получения соединений формулы (I), можно обычным способом заменить бензиловую группу атомом водорода. Из представленного описания видно, что соединения формулы (I), в которых В⁶ означает атом водорода, являются наиболее предпочтительными предшественниками других соединений формулы (I).

В другом способе соединения формулы (III), где Х означает два атома водорода, могут быть получены при следующей очередности реакций (схема С) либо аналогичными методами (с оговоркой, что В⁹ и В¹⁰ не означают оксо).

Схема С

В ином предпочтительном варианте вышеуказанных способов К⁶ замещают аминоблокирующей группой, в частности, третбутоксикарбонилом, которую обычным способом удаляют перед восстановлением структуры 7-азаспиро[4.5]дек-3-ена (общий способ (А)).

Соединения формулы (VII) могут быть получены из соответствующего фенольного предшественника (либо из блокированного его производного, например, бензилокси), используя методы способов (А), (В) или (С).

Соединения формулы (VIII), где Х означает два атома водорода, могут быть получены путем восстановления соединения формулы (I), где Х означает атом кислорода, используя, например, боргидрид, такой как боргидрид лития, либо триэтилборгидрид лития в тетрагидро фуране, либо гидрид, такой как литийалюминийгидрид или гидрид диизобутилалюминия.

Соединения формулы (I), где Х означает атом кислорода, могут быть получены восстановлением соединения формулы (11А), где Х означает атом кислорода, используя, например, ацетат палладия и формиат калия в соответствующем растворителе, например, диметилформамиде, при повышенной температуре, например, при 80°С; или путем каталитического гидрирования с гидроксидом палладия или платины на углероде, предпочтительно, в соответствующем спиртовом растворителе, например, в метаноле, либо в сложном эфире, например, этилацетате, либо в органической кислоте, например, в уксусной кислоте, либо их смеси; или используя боргидрид натрия и хлорид никеля.

В другом способе соединения формулы (VIII) могут быть получены при реакции соединения формулы (XIV) с реактивом Гриньяра формулы (XV)

в которой К⁶⁰ означает соответствующую гидроксигруппу, предпочтительно бензил, а На1 означает атом галогена, предпочтительно хлор, после чего следует удаление защитной группы. Использование хирального промежуточного соединения формулы (XV) является наиболее пригодным для контроля стереохимии 3 позиции соединений формулы (I).

Соединения формулы (XV) могут быть получены обычными хорошо известными в этой области способами либо на основании описанных примеров.

В следующем варианте способа соединения формулы (VIII) могут быть получены путем восстановления соединения формулы (XVI) он к¹

(XVI) используя, например, каталитическое гидрирование в присутствии металлического катализатора, например, палладия или платины либо их гидроксидов или оксидов, предпочтительно в соответствующем растворителе, таком как спирт, например метанол, сложный эфир, например этилацетат, или органическая кислота, например уксусная кислота, или их смеси.

Соединения формулы (XVI) могут быть получены из соединения формулы (XVII)

реакцией с соединением формулы (IV), используя восстанавливающие условия Гека, как описано выше в общем способе (О).

Соединения формулы (XVII) могут быть получены из соединений формулы (XIV), а, например, реактив Гриньяра - из о-триметилсилилпропаргилового спирта, используя обычную методику, с последующим удалением блокирующей группы, защищающей гидроксигруппу.

Согласно другому методу соединения формулы (VIII) могут быть получены из соединения формулы (XVIII)

реакцией с бораном в присутствии тетрагидрофурана с последующей окислительной обработкой, используя, например, перекись водорода и гидроксид натрия.

Соединения формулы (XVIII) могут быть получены из соединения формулы (XIV), а, например, реактив Гриньяра - из 2-арил-3-бром-1пропена, используя обычную методику.

Соединения формулы (IX) можно получить реакцией соединения формулы (XIII) с реактивом Гриньяра, полученным из соединения формулы (IV), предпочтительно используя магний и бромид формулы (IV). Реакция присоединения обычно проводится при пониженной температуре, например, при 0°С, используя соответствующий растворитель, такой как эфир, например, диэтиловый эфир.

Соединения формулы (X) можно получить, например, превращением станнана формулы (III) в соответствующий йодид при взаимодействии с йодом при пониженной температуре, например, при -78°С, в соответствующем растворителе, например, дихлорметане. Потом йод может быть замещен, чтобы получить соединение формулы (X), при взаимодействии, например, с α,α'-азо-изобутиронитрилом и гидридом трибутилолова в соответствующем растворителе, например, толуоле, при повышенной температуре, например, при 1 00°С.

Альтернативно, соединения формулы (X) можно получить при циклизации соединения формулы (XIX) он

(XIX) используя дегидратационные условия, описанные выше для общего способа (Е), либо используя трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат в соответствующем растворителе, например, в тетрагидрофуране.

Соединения формулы (XIX) можно получить частичным восстановлением ацетиленового соединения формулы (XVII). Реакцию обычно проводят каталитическим гидрированием, используя металлический катализатор, например, палладий на карбонате кальция, в присутствии [катализаторного] яда свинца (например, катализатора Линдлара). Другие пригодные методы будут специалистам очевидны.

Соединения формулы (XX) можно получить из соединения формулы (VII) при реакции с (1 -йод-циклопроп-1 -ил)фенилсульфидом.

Следует отметить, что соединения формулы (I), в которых К⁶ имеет =О или =8 заместитель, может существовать в таутомерных формах. Все такие таутомерные формы и их смеси охватываются настоящим изобретением. Наиболее подходящим =О или =8 заместителем в К⁶ является =О заместитель.

Если промежуточные соединения выше представленной формулы (IV) коммерчески недоступны, они могут быть получены, например, из соответствующего фенольного производного, используя, например, процедуры, описанные в сопровождающих примерах, либо при помощи альтернативных процедур, понятных специалистам.

Во время выполнения любой из вышеуказанных последовательностей реакций синтеза необходимо и/или желательно предохранить чувствительные или реактивные группы на любых затрагиваемых молекулах. Этого можно достичь при помощи обычных защитных групп, как описано в Рго1есйуе Огоирз ΐπ Огдашс СГеш1§1гу, ед. 1.Р.А. МсОш1е, Р1епит Ргезз, 1973; и Т.А. Огеепе и Р.О.М. АШз, Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдатс 8упШеы§, ЗоКп АИеу & 8опз, 1991. Защитные группы могут быть удалены известными методами при помощи обычных последовательных стадий.

Соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, были исследованы методами, описанными в международной патентной публикации АО 93/01165, с. 36-39. Указанным методом установлено, что соединения являются активными, имея 1С₅₀ к ΝΚ₁рецептору меньше 100 нМ.

Наиболее предпочтительный подкласс 3(К)-эпимеров соединений по настоящему изобретению в общем является в 2-5 раз родственнее к человеческому М<-1 -рецептору, чем соответствующие 3(8)-эпимеры.

Чтобы рассеять сомнения, во всех случаях номенклатура, принятая в данном описании изобретения, основана на следующей структуре

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению, не ограничивая объема изобретения.

Пример синтеза 1. (28)-1-трет-Бутоксикарбонил-2-фенилпиперидин-3-он.

К охлажденному до (-70°С) раствору оксалилхлорида (13,95 мл, 20,30 г, 160 ммоль) в ди хлорметане (350 мл) по каплям добавляют диметилсульфоксид (20.80 мл, 22.90 г, 29.3 ммоль) в дихлорметане (75 мл). Смесь 15 мин перемешивают при -70°С, затем по каплям добавляют (28.38)-1-трет-бутоксикарбонил-3-гидрокси-2фенилпиперидин (полученный методом, описанным в Европейской патентной заявке 0528495-А; 36.91 г, 133 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Смесь 20 мин перемешивают при температуре -70°С, затем дают подогреться до температуры -30°С. Смесь затем охлаждают до температуры -50°С и медленно добавляют триэтиламин (55.95 мл, 40.45 г, 400 ммоль). Смеси дают подогреться до 0°С и разбавляют охлажденным льдом раствором дихлорметана (250 мл). Смесь промывают ледяным водным раствором лимонной кислоты (5%. 2 х 300 мл) и водой (300 мл), высушивают (Мд§О₄). а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде желтого масла (42.3 г), который немедленно используют без дальнейшей очистки.

Ή ЯМР (250 мГц, СОС1₃)) δ 7.5-7.3 (5Н, м), 5.8 (1Н, ш. с), 4.2 (1Н, ш. с), 3.4 (1Н, м), 2.6 (2Н, м), 2.0 (2Н, м), и 1.54 (9Н, с).

Пример синтеза 2. (28.3К)-1-трет-Бутоксикарбонил-3-гидрокси-3-(2-метилен-3-феноксипропил)-2-фенилпиперидин.

К раствору (28)-1-трет-бутоксикарбонил-2фенилпиперидин-3-она (пример синтеза 1) в ТГФ (3 мл) медленно прибавляют раствор 3(хлормагний)-2-(феноксиметил)-1-пропена в ТГФ (0.91 М, 3 мл) (Ьоите е!. а1. Те1гаНебгоп. 48. 6087-6104. 1992. полученный из 2.74 ммоль 3хлор-2-(феноксиметил)-1-пропена). Смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре, затем добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывают рассолом, высушивают (Мд§О₄). а растворитель выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (100:0. повышая до 80:20) и получая целевое соединение.

Ή ЯМР (360 мГц, С9С1_;) δ 7.48 (2Н, д, I

6.9 Гц), 7.35-7.2 (6Н, м), 6.9-6.88 (3Н, м), 5.4 (1Н, с), 5.15 (2Н, д, I 13.7 Гц), 4.61 (2Н, с), 4.11 (2Н, м), 3.17 (1Н, м), 2.66 и 2.59 (2Н, АВ д, I 14.0 Гц), 1.95 (2Н, м), 1.79 (2Н, м), и 1.36 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 424 (М+1).

Пример синтеза 3. (5К,68,)-3-Метилен-6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4,5]-декан.

К охлажденному (-80°С) раствору (28,3К)1 -трет-бутоксикарбонил-3 -гидрокси-3 -(2-метилен-3-феноксипропил)-2-фенилпиперидина (пример синтеза 2; 1.53 г, 3.62 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют п-бутиллитий (2.5 М в гексане, 1.45 мл, 3.62 ммоль), затем раствор хлорида цинка (0.5 М в ТГФ, 7.24 мл, 3.62 ммоль). Рас твору дают согреться до комнатной температуры и добавляют тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0.23 г, 0.2 ммоль). Смесь обезгаживают барботированием азота и 16 ч нагревают, используя обратный холодильник. Смесь охлаждают, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Осадок фракционируют между этилацететом и 2М №1ОН. Органическую фазу промывают насыщенным рассолом, высушивают (Мд§О₄) и очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя гексаном, содержащим увеличивающиеся пропорции этилацетата от 0 до 5%). Упариванием фракций получают (5К,68,)-3-метилен-6-фенил1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4,5] декан.

'|| ЯМР (360 мГц, С9С1_;) δ 7.58 (2Н, д, I

8.4 Гц), 7.32-7.21 (3Н, м), 5.23 (1Н, с), 5.06 (1Н, м), 4.97 (1Н, м), 4.39 (2Н, АВ д, I 13.3 Гц), 3.99 (1Н, д. д, I 13.3. 4.48 Гц), 2. 83 (1Н. АВ д I 15.5 Гц), 2.7 (1Н. т. д. I 12.5. 3.93 Гц), 2.5 (1Н. АВ д,

715.4 Гц), 2.15 (2Н, т. д, I 12..4 Гц), 1.69 (2Н, м), и 1.46 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 329 (М+2Н-^!ВиОСО).

Пример синтеза 4. (5К,68)-Кето-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан.

Через охлажденный (-80°С) раствор (5К,68)-3-метилен-6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декана (пример синтеза 3; 0.665 г) в СН₂С1₂ (5 мл) и метаноле (5 мл) 45 мин барботируют смесь озона и кислорода. К раствору, очищенному азотом, добавляют диметилсульфид (0.5 мл) и 16 ч перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток фракционируют этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивают (Мд§О₄). выпаривают, а осадок очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя гексаном, содержащим увеличивающуюся пропорцию этилацетата от 0 до 10%). Выпариванием фракций получают целевое соединение.

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 7.58 (2Н, д,

76.2 Гц), 7.37-7.26 (3Н, м), 5.3 (1Н, с), 4.15 и 4.09 (2Н, АВ д, I 17.4 Гц), 3.97 (1Н, м), 2.80 (1Н, т. д, I 12.9. 4.0 Гц), 2.74 и 2.48 (2Н, АВ д, I 18.1 Гц), 2.29 (2Н, м), 1.88-1.63 (2Н, м), и 1.44 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 332 (М+1).

Пример синтеза 5. (5К,68)-3-Трифторметилсульфонилокси-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро|4.5]дек-3-ен.

К охлажденному (-80°С) раствору 1 М гексаметилдисилазида натрия (0.38 мл, 0.38 ммоль) в ГТФ добавляют раствор (5К,68)-3-кето-6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5]декана (пример синтеза 4; 0.105 мг, 0.319 ммоль) в ТГФ (3 мл). Раствор перемешивают 1 ч при температуре (-80°С), затем прибавляют раствор 2-[Ы,М'-бис(трифторметилсульфонил)амино]-5-хлорпиридина (0.163 г, 0.415 ммоль) в ТГФ (3 мл). Раствор перемешивают 30 мин при температуре -80°С, затем 30 мин при комнатной температуре, реакцию прекращают прибавлением насыщенного раствора хлористого аммония и этилацетата. Высушенную (Мд80₄) органическую фазу очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя гексаном, содержащим увеличивающиеся количества этилацетата от 0 до 5%). Выпариванием фракций получают целевое соединение.

Ή ЯМР (360 мГц, СЭСГ) δ 7.4 (2Н, д, 77.3 Гц), 7.3-7.22 (3Н, м), 6.01 (1Н, т, 1 2.13 Гц), 5.13 (1Н, с), 4.56 и 4.26 (2Н, АВ д. д, 1 12.4, 1.97 Гц),

4.10 (1Н, д. т, 1 12.6, 4.22 Гц), 3.00 (1Н, м), 2.282.04 (2Н, м), 1.88-1.76 (2Н, м), и 1.37 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 464 (М+1).

Пример синтеза 6. (5В,68)-3-Триметилстаннил-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

К обезгаженному раствору (5Р,68)-3трифторметилсулфонилокси-6-фенил-1-окса7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ена (пример синтеза 5; 0,482 г, 1,04 ммоль) хлористого лития (0,264 г, 6,25 ммоль), углекислого лития (0,076 г) и гексаметилдистаннана (0,96 г, 2,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавляют трифенилфосфинпалладий (0) (0,06 г). Раствор обезгаживают и затем 5 ч выдерживают при температуре 60°С в атмосфере азота. Добавляют воду (20 мл) и этилацетат (20 мл) и высушенную органическую фазу очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя гексаном, содержащим увеличивающиеся количества этилацетата от 0 до 5%). Выпариванием фракций получают целевое соединение в виде твердого кристаллического вещества.

Ή ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.25 (2Н, д, 1

7.3 Гц), 7.1-7.0 (3Н, м), 5.83 (1Н, ΐ, 1 2.5 Гц), 4.78 (1Н, с), 4.48 и 4.02 (2Н, д. д, 1 12.9, 2.3 Гц), 3.96 (1Н, д. д, 1 6.16, 13.4 Гц), 2.95 (1Н, т. д, 1 13.3,

4.5 Гц), 1.84 (1Н, м), 1.68 (1Н, м), 1.60 (2Н, м),

1.19 (9Н, с) и 0.0 (6Н, с).

Пример синтеза 7. (28,3В)-1-трет-Бутоксикарбонил-3 -(3 -гидроксипропин-1 -ил)-2-фенилпиперидин-3 -ол.

К охлажденному (-10°С) раствору бромистого этилмагния (1М в тетрагидрофуране, 160 мл, 160 ммоль) добавляют о-триметилсилилпропаргиловой спирт (24,51 мл, 20,47 г, 160 мл). Смесь 20 мин перемешивают при температуре 0°С, затем 2 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждают до -10°С и по каплям в течение 30 мин добавляют раствор (28)-1-третбутоксикарбонил-2-фенилпиперидин-3-она (пример синтеза 1; 42,3 г) в тетрагидрофуране (200 мл) (внутренняя температура ниже -5°С). Смесь при комнатной температуре перемешивают 14 ч, выливают воду (300 мл) с насыщенным водным хлористым аммонием (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (300 мл), высушивают (Мд80₄), а рас творитель удаляют под уменьшенным давлением. Осадок растворяют в этилацетате (500 мл) и по каплям добавляют раствор фтористого тетрабутиламмония (1М в тетрагидрофуране, 160 мл, 160 ммоль). Смесь 30 мин перемешивают при комнатной температуре, добавляют воду (300 мл) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл), объединенные фракции промывают водой (300 мл) и рассолом (300 мл), высушивают (Мд80₄), а растворитель выпаривают под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде оранжевого масла. Сырое вещество очищают при помощи флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10 повышая до 25:75); получают целевое соединение в виде янтарного масла (32,2 г).

'|| ЯМР (360 мГц, С1)С1_;) δ 7.25 (2Н, д, 1

7.3 Гц), 7.1-7.0 (3Н, м), 5.83 (1Н, т, 1 2.5 Гц), 4.78 (1Н, с), 4.48 и 4.02 (2Н, д. д, 1 12.9, 2.3 Гц), 3.96 (1Н, д. д, 1 6.16, 13.4 Гц), 2.95 (1Н, т. д, 1 13.3,

4.5 Гц), 1.84 (1Н, м), 1.68 (1Н, м), 1.60 (2Н, м),

1.19 (9Н, с) и 0.0 (6Н, с).

Пример синтеза 8. (5В,68)-3-Трибутилстаннил-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Сырой (2Р.3 8)- 1-трет-бутоксикарбонил-3 (3-гидроксипропин-1 -ил)-2-фенилпиперидин-3 ол (пример синтеза 7; 45 г) растворяют в толуоле (750 мл) и обезгаживают азотом. К раствору добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0) (2,30 г, 2,0 ммоль) в толуоле (600 мл) и смесь обезгаживают. Перемешивая и охлаждая (внутренняя температура ниже 25°С) по каплям в течение 15 мин добавляют гидрид трибутилолова (35,78 мл, 38,71 г, 133 ммоль). Смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре, затем растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (600 мл) и добавляют трифенилфосфин (34,88 г, 133 ммоль). Перемешивая и охлаждая по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (20,94 мл, 23,16г, 133 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) и смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, добавляют ацетонитрил (600 мл) и смесь экстрагируют гексаном (8 х 150 мл). Гексановые фракции объединяют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/этилацетатом (100:0 повышая до 99:1), получают целевое соединение в виде желтого масла (53,64 г, 67% из (2В,38)-1-трет-бутоксикарбонил-3-гидрокси-2-фенилпиперидина).

'|| ЯМР (СОС1₃) δ 7.38-7.40 (2Н, м), 7.15-

7.25 (3Н, м), 5.96 (1Н, т, 1 2.3 Гц), 4.93 (1Н, с),

4.63 (1Н, д. д, 1 2.23, 12.9 Гц), 4.22 (1Н, д. д, 1 2.23, 12.9 Гц), 4.09-4.14 (1Н, м), 3.09-3.17 (1Н, м), 1.95-1.99 (1Н, м), 1.83-1.86 (1Н, м), 1.72-1.76 (2Н, м), 1.40-1.51 (6Н, м), 1.38 (9Н, с), 1.25-1.32 (6Н, м), и 0.86-0.99 (15Н, м).

Пример синтеза 9. (28,3К)-Этил-3-(1-третбутоксикарбонил-3-гидрокси-2-фенилпиперидин-3 -ил)пропионат.

К охлажденному (-78°С) раствору этилпропионата (0,370 мл, 3,64 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) медленно добавляют нбутиллитий (2,28 мл, 1,6 М раствор в гексанах, 3,64 ммоль). Окончив добавление, раствор еще 10 мин перемешивают при температуре -78°С, затем добавляют (28)-1-трет-бутоксикарбонил-2фенилпиперидин-3-он (пример синтеза 1; 1,0 г, 3,64 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), поддерживая температуру ниже -75°С. Смесь перемешивают еще 10 мин, затем подогревают до -60°С, и добавляют ледяную уксусную кислоту (1 мл). Смесь подогревают до комнатной температуры и сливают в насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл). Органическую фракцию отделяют, а водную фракцию экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фракции высушивают (№₂8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флешхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10), получают целевое соединение в виде смолы (801 мг, 59%).

Ή ЯМР (250 мГц, СОСГ) δ 7.50 (2Н, м),

7.35 (3Н, м), 5.49 (1Н, с), 4.25 (2Н, кв, 1 7.12 Гц),

4.15 (1Н, м), 3.02 (1Н, м), 2.23 (2Н, м), 2.00 (2Н, м), 1.78 (1Н, м), 1.37 (9Н, с), и 1.29 (3Н, т, 1 7.12 Гц). т/ζ (Е8⁺) 374 (М+1).

Пример синтеза 10. (5К,68)-7-третБутоксикарбонил-6-фенил-3-трибутилстаинил1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3 -ен-2 -он.

Смесь (28,3К)-этил-3 -(1 -трет-бутоксикарбонил-3 -(3 -гидрокси-2-фенилпиперидин-3 -ил) пропионата (пример синтеза 9; 524 мг, 1,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (50 мг) в толуоле (10 мл) в течение 30 мин обезгаживают азотом. По каплям добавляют гидрид трибутилолова (0,405 мМ, 1,5 ммоль) и полученную смесь 2 ч перемешивают при температуре 23 °С. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением и остаток переносят в этилацетат (50 мл). Смесь промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл), высушивают (№₂8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, получая целевое соединение в виде смолы (538 мг, 0,87 ммоль, 62%).

Ή ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.63 (1Н, с),

7.30 (5Н, м), 5.11 (1Н, с), 4.17 (1Н, м), 3.10 (1Н, м), 2.19 (1Н, м), 1.80 (3Н, м), 1.30-1.50 (12Н, м),

1.40 (9Н, с), 1.02 (6Н, м), и 0.88 (9Н, т, 1 7.22 Гц). т/ζ (Е8⁺) 619 (М+1).

Пример синтеза 11. 2-Бром-4-(трифторметокси)фенол.

К охлажденному (0°С) раствору 4трифторметоксифенола (35,6 г, 0,2 моль в хлороформе (280 мл) по каплям добавляют раствор брома (32 г, 0,2 моль в хлороформе (50 мл). Раствор перемешивают 1 ч при температуре 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Добавляют дихлорметан (200 мл) и воду (400 мл), и органическую фазу в дальнейшем промывают водой (400 мл), рассолом (200 мл) и высушивают (№₂8О₄). Растворитель удаляют, а остаток очищают дистиллированием под уменьшенным давлением, получая целевое соединение.

ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.38 (1Н, д, 1

2.1 Гц), 7.13 (1Н, д.д, 1 9.1, 2.1 Гц), 7.03 (1Н, д, 1

9.1 Гц), и 5.53 (1Н, с).

Пример синтеза 12. 2-Бром-4-(трифторметокси)анизол.

К раствору 2-бром-4-трифторметоксифенола (пример синтеза 11; 7,2 г) и углекислого калия (11,6 г, 0,084 моль) в диметилформамиде (60 мл) добавляют метилйодид (14,94 мл, 0,24 моль). Раствор 15 ч перемешивают при комнатной температуре, пропуская азот, затем добавляют воду (400 мл) и диэтиловый эфир (200 мл), и органическую фазу промывают водой (4 х 200 мл), насыщенным ΝαΗ00₃ (2 х 200 мл), рассолом (200 мл), а растворитель удаляют под вакуумом. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексане (0-2%), получая целевое соединение.

ЯМР (250 мГц, С1)С1_;) δ 7.45 (1Н, д, 1 2.8 Гц), 7.16 (1Н, д. д, 1 9.0, 2.8 Гц), 6.88 (1Н, д, 1 9.0 Гц), и 3.90 (3Н, с).

Пример синтеза 13. 2-Бром-4-трифторметоксиизопропоксибензол.

К раствору 2-бром-4-трифторметоксифенола (пример синтеза 11; 3,9 ммоль) и К₂СО₃ (1,1 г, 7,8 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют 2-бромпропан (0,55 мл, 5,9 ммоль). Раствор в атмосфере азота перемешивают 14 ч при комнатной температуре. К раствору добавляют воду (200 мл) и этилацетат (3 х 70 мл), и органическую фазу промывают водой (100 мл), рассолом (100 мл) и высушивают (Ма8О₄). Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя 5% этилацетатом в гексане), получая целевое соединение.

ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 1.38 (6Н, д, 1

6.1 Гц), 4.53 (1Н, м), 6.88 (1Н, д, 1, 9 Гц), 7.12 (1Н, д. д, 1 8.8, 2.6 Гц), и 7.43 (1Н, д, 1 2.8 Гц).

Пример синтеза 14. 2-Бром-4-трифторметоксиаллилоксибензол.

К раствору 2-бром-4-трифторметоксифенола (пример синтеза 11; 8 г, 0,03 моль) и К₂СО₃ (8,6 г, 0,06 моль) в диметилформамиде (100 мл) добавляют бромистый аллил (4 мл, 0,045 моль). Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, затем добавляют воду (400 мл) и этилацетат (3 х 100 мл), и объе диненную органическую фазу промывают водой (200 мл), насыщенным рассолом (200 мл), высушивают (Мд§0₄), а растворитель удаляют под вакуумом. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя 5% этилацетатом в гексане), получая целевое соединение в виде желтого масла.

Ή ЯМР (250 мГц, СПС1₃) δ 4.60 (2Н, д. т, I 5, 1.6 Гц), 5.33 (1Н, д. кв, 1 10.5, 1.4 Гц), 5.48 (1Н, д. кв, 1 17.3, 1.6 Гц), 6.04 (1Н, м), 6.86 (1Н, д, 1 9 Гц), 7.13 (1Н, д. д, 1 8.4, 2.7 Гц), и 7.45 (1Н, д, 1 2.8 Гц).

Пример синтеза 15. 2-Бром-6-(проп-2енил)-4-трифторметоксифенол.

2-Бром-4-трифторметоксиаллилоксибензол (пример синтеза 14; 8,6 г) 7 ч нагревают при температуре 200°С, а охлажденный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя 1% этилацетатом в гексане), получают 2-бром-6-(проп-2-енил)-4-трифторметоксифенол в виде желтого масла.

Ή ЯМР (250 мГц, СПС1₃) δ 3.43 (2Н, д, 1

6.6 Гц), 5.13 (2Н, м), 5.60 (1Н, с), 5.98 (1Н, м),

6.98 (1Н, д, 1 2.4 Гц), и 7.24 (1Н, д, 2.4 Гц).

Пример синтеза 16. 2-Бром-6-(2гидроксиэтил)-4-трифторметоксифенол.

Через охлажденный (-78°С) раствор 2бром-6-(проп-2-енил)-4-трифторметоксифенола (пример синтеза 15; 5,9 г, 0,02 моль) в дихлорметане (30 мл) и метаноле (30 мл) 4 ч барботируют смесь озона и кислорода. После 1 ч очистки раствора азотом добавляют боргидрид натрия (0,755 г) и смесь 15 ч перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток фракционируют этилацетатом и водой, содержащей 2 М НС1 (20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным рассолом, высушивают (Мд§0₄), а растворитель удаляют под вакуумом. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя 20% этилацетатом в гексане), получая целевое соединение.

Ή ЯМР (250 мГц, ΟΌΟ1₃) δ 2.93 (2Н, т, 1

5.6 Гц), 3.98 (2Н, т, 1 5.4 Гц), 6.96 (1Н, д, 1 2.5 Гц), и 7.3 (1Н, д, 1 2.4 Гц).

Пример синтеза 17. 7-Бром-5-трифторметокси-2,3-дигидробензофуран.

К охлажденному (0°С) триметилфосфину (6,11 г, 0,0234 моль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (3,7 мл, 0,0234 моль). Раствор перемешивают 30 мин, затем добавляют раствор 2-бром-6-(2гидроксиэтил)-4-трифторметоксифенола (пример синтеза 16; 5,4 г, 0,018 моль) в тетрагидрофуране. Раствор перемешивают 15 ч при комнатной температуре, а затем растворитель удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой, насыщенным рассолом, высушивают (Мд§0₄). После удаления растворителя под вакуумом, остаток очищают при помощи хроматографии на сили кагеле (элюируя 10% этилацетатом в гексане), получая целевое соединение в виде розового масла.

'|| ЯМР (250 мГц, ΟΌΟ1₃) δ 2.93 (2Н, т, 1

5.6 Гц), 3.98 (2Н, т, 1 5.4 Гц), 6.96 (1Н, д, 1 2.5 Гц), и 7.30 (1Н, д, 1 2.4 Гц).

Пример синтеза 18. 1-Бензилокси-4-(2,2,2трифторэтокси)бензол.

К раствору 4-бензилоксифенола (5 г) и 2,2,2-трифторэтил-р-толуолсульфоната (5 г) в диметилформамиде (50 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 2,3 г) и раствор 16 ч нагревают при температуре 110°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, рассолом и высушивают (Мд§0₄). Растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле (элюируя 10% диэтиловым эфиром/гексаном), получая целевое соединение в виде твердого вещества с т.пл. 72-74°С.

Пример синтеза 19. 4-(2,2,2-Трифторэтокси)фенол.

Раствор 1-бензилокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (пример синтеза 18; 5 г) и палладия (10% на углероде; 0,1 г) в метаноле (50 мл) гидрируют 12 ч при 50 фунтов/дюйм² (3,52 кг/см²). Раствор фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 60-64°С.

Пример синтеза 20. 2-Бром-4-(2,2,2трифторэтокси)фенол.

К охлажденному (0°С) раствору 4-(2,2,2трифторэтокси)фенола (пример синтеза 19) в смеси уксусной кислоты и хлороформа (20 мл; 1:1) добавляют раствор брома (0,83 г) в хлороформе (5 мл). Смесь 10 мин перемешивают и разбавляют хлороформом, затем промывают водой (2 х 50 мл), высушивают (Мд§0₄) и упаривают, получая целевое соединение в виде масла.

' Н ЯМР (250 мГц, СПС1₃) δ 4.33 (2Н, кв, 1 8 Гц), 6.83 (1Н, д. д, 1 2.8, 8.8 Гц), 6.97 (1Н, д, 1 8.8 Гц), и 7.10 (1Н, д, 1 2.8 Гц).

Пример синтеза 21. 2-Бром-4-(2,2,2трифторэтокси)анизол.

К раствору 2-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси) фенола (пример синтеза 20; 0,6 г) в ацетоне добавляют К₂СО₃ (1 г) и йодистый метил (1 мл). Раствор 1 ч нагревают с обратным холодильником и затем выпаривают под вакуумом.

Остаток фракционируют между этилацетатом и водой и органическую фазу в дальнейшем промывают водой и насыщенным рассолом. После высушивания (Мд§0₄) растворитель удаляют под вакуумом, получая целевое соединение в виде желтого масла.

'|| ЯМР (250 мГц, СПС1₃) δ 3.87 (3Н, с),

4.30 (2Н, кв, 1 8 Гц), 6.82-6.92 (2Н, м), и 7.20 (1Н, д, 1 3 Гц).

Пример синтеза 22. 2,5-Бис(2,2,2трифторэтокси)бромбензол.

К раствору 2-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси) фенола (пример синтеза 20; 0,83 г, 3,06 ммоль) и гидрида натрия (60% в масле, 0,367 г, 9,18 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют

2.2.2- трифторэтил-р-толуолсульфонат (1,17 г, 4,6 ммоль). Смесь 10 ч нагревают при температуре 100°С, охлаждают и разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, насыщенным рассолом, высушивают (Мд§О₄) и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя 2% этилацетатом в гексане), получая целевое соединение в виде масла.

¹Н ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 4.32 (4Н, м),

6.89 (2Н, м), и 7.20 (1Н, д, 1 4.1 Гц).

Пример синтеза 23. 2-Бром-1(дифторметокси)-4-(трифторметокси)бензол.

К раствору 2-бром-4-(трифторметокси) фенола (пример синтеза 11; 5,14 г) в диметилформамиде медленно добавляют гидрид натрия (0,96 г, 60% в масле). После 20-минутного перемешивания через раствор медленной струей 10 мин барботируют хлордифторметан. Смесь 2 ч нагревают при температуре 60°С, охлаждают, разбавляют водой и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 100 мл). Органические фазы объединяют, промывают водой, насыщенным рассолом, высушивают (Мд§О₄) и выпаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюируя гексаном), получая целевое соединение в виде твердого вещества.

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 6.53 (1Н, т, 1

7.2 Гц), 7.17-7.29 (2Н, м), и 7.51 (1Н, д, 1 2.5 Гц).

Пример синтеза 24. 2-Бром-1-(2,2,2трифторэтокси)-4-(трифторметокси)бензол.

К раствору 2-бром-4-трифторметоксифенола (пример синтеза 11; 2 г) и 2,2,2трифторэтил-п-толуолсульфоната в диметилформамиде (30 мл) медленно добавляют гидрид натрия (2 г, 60% в масле) и смесь 12 ч нагревают при температуре 110°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органические фазы промывают водой, насыщенным рассолом и высушивают (Мд§О₄). Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток хроматографируют на силикагеле (элюируя диэтиловым эфиром/гексаном (1:10)), получая целевое соединение в виде бесцветного масла.

' Н ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 4.40 (2Н, кв, 1 8 Гц), 6.95 (1Н, д, 1 9 Гц), 7.15-7.20 (1Н, м), и 7.48-

7.49 (1Н, м).

Пример синтеза 25. 2-Бром- 4-фтор-(2,2,2трифторэтокси)бензол.

К раствору 2-бром-4-фторфенола (4 г) и

2.2.2- трифторэтокси-п-толуолсульфоната (5 г) в диметилформамиде (40 мл) медленно добавляют гидрид натрия (1 г, 60% в масле) и смесь 12 ч нагревают при температуре 110°С. Раствор ох лаждают, разбавляют водой (500 мл), и продукт экстрагируют этилацетатом (2 х 150 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаНСО₃, водой, насыщенным рассолом и высушивают (Мд§О₄). Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток хроматографируют на силикагеле (элюируя диэтиловым эфиром/гексаном (1:5)), получая целевое соединение в виде бесцветного масла.

' Н ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 4.36 (2Н, кв, 1 8 Гц), 6.91-7.05 (2Н, м), и 7.33 (1Н, д. д, 1 8, 3Гц).

Пример синтеза 26. 4-(Метансульфонил) фенол.

К охлажденному (ледяная баня) раствору

4-(метилмеркапто)фенола (5 г, 36 ммоль) в воде (290 мл) добавляют оксон (65,8 г, 0,108 моль) в воде (290 мл).

Полученный раствор 48 ч перемешивают при комнатной температуре и затем концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (10 х 100 мл). Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия, растворитель удаляют под вакуумом, получая целевое соединение в виде прозрачного масла (5,66 г, 92%).

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.80-7.75 (2Н, д, 1 11.7 Гц), 7.28 (1Н, ш. с), 7.01-6.96 (2Н, д, 1

11.7 Гц), и 3.08 (3Н, с).

Пример синтеза 27. 2-Бром-4-(метансульфонил)фенол.

К перемешиваемому раствору 4(метансульфонил)фенола (пример синтеза 26; 3 г, 17,45 ммоль) по каплям добавляют раствор брома (0,9 мл, 17,45 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл). Полученный раствор 16 ч перемешивают при комнатной температуре. По каплям добавляют бром (0,45 мл) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и раствор перемешивают 2 ч. Избыток уксусной кислоты и брома удаляют под вакуумом, а остаток азеотропируют толуолом, получая желаемое соединение в виде не чисто белого твердого вещества (3,54 г, 81%).

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 8.06-8.05 (1Н, д, 1 2.3 Гц), 7.73-7,69 (1Н, д. д, 1 8.6, 2.3 Гц), 7.06-7.02 (1Н, д, 1 8.6 Гц), и 3.06 (3Н, с).

Пример 28. 2-Бром-4-(метансульфонил) анизол.

К раствору 2-бром-4-(метансульфонил) фенола (пример синтеза 27; 3,5 г, 14 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) добавляют углекислый калий (2,31 г, 16,8 ммоль). Полученный раствор 30 мин перемешивают и добавляют йодистый метил (1,04 мл, 16,8 ммоль). После 1 ч перемешивания раствор сливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические фракции промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Удалив растворитель под вакуумом, получают белое твердое вещество, из которого при перекристаллизации из диэтилового эфира получают целевое соединение (2,02 г).

¹Н ЯМР (250 мГц, СЭСГ) δ 8.12-8.11 (1Н, д, 1 2.2 Гц), 7.90-7.86 (1Н, д. д, 1 8.7, 2.2 Гц), 7.04-7.00 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 3.99 (3Н, с), и 3.05 (3Н, с).

Пример синтеза 29. 3-Бром-4-(циклобутилокси)трифторанизол.

2-Бром-4-(трифторметокси)фенол (пример синтеза 11; 1,5 г, 5,83 ммоль) и циклобутилбромид (3,0 г, 17,5 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл). Добавляют углекислый калий (4,85 г, 35 ммоль) и раствор 16 ч перемешивают при температуре 50°С. Раствору дают остыть до комнатной температуры, сливают в 10% раствор лимонной кислоты (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Удалив растворитель под вакуумом, получают масло, которое хроматографируют на силикагеле в 10% этилацетате/гексане, получая целевое соединение в виде масла (1,65 г, 91%).

'|| ЯМР (250 мГц, ГОСТ) δ 7.44-7.42 (1Н, м), 7.12-7.07 (1Н, м), 6.73-6.70 (1Н, д, 1 9.0 Гц),

4.71-4.60 (1Н, м), 2.52-2.41 (2Н, м). 2.30-2.18 (2Н, м), и 1.92-1.55 (2Н, м).

Пример синтеза 30. 2-(2-Гидроксиэтокси)-

5-(трифторметокси)бромбензол.

Получают из соединения по примеру синтеза 14 соответственно методике примера синтеза 16.

'|| ЯМР (360 мГц, ГОСТ) δ 2.20 (1Н, т, 1

6.3 Гц), 4.0 (2Н, кв, 1 5.6 Гц), 4.13 (2Н, кв, 1 4.2 Гц), 6.91 (1Н, д, 1 9 Гц), 7.15 (1Н, м), и 7.45 (1Н, д, I 2.3 Гц).

Пример синтеза 31. 2-(2-Фторэтокси)-5(трифторметокси)бромбензол.

К охлажденной (-78°С) суспензии 2-(2гидроксиэтокси)-5-(трифторметокси)бромбензола (пример синтеза 30; 8,9 г, 30 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляют диэтиламиносерный трифторид (3,88 мл, 31,5 ммоль). Раствор 2 ч перемешивают при комнатной температуре, затем реакцию прекращают, по каплям добавляя воду (100 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом (100 мл), высушивают (Мд8О₄) и выпаривают под вакуумом. Очищают на силикагеле, элюируя 15-20% этилацетатом в гексане и получают целевое соединение в виде прозрачного масла (1,9 г, 15%).

'|| ЯМР (360 мГц, ГОСТ) δ 4.23 (1Н, м),

4.31 (1Н, м), 4.37 (1Н, м), 4.86 (1Н, м), 6.90 (1Н, м), 7.15 (1Н, м), и 7.47 (1Н, т, 1 0.7 Гц).

Пример синтеза 32. 2-Бром-4-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфонат.

К охлажденному (0°С) раствору 2-бром-4(трифторметокси)фенола (пример синтеза 11; 10 г, 40 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (7,2 мл, 44 ммоль) и смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным сульфатом меди (II) (80 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 60 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (80 мл), рассолом (80 мл), высушивают (Мд8О₄) и упаривают под вакуумом. Очищая на силикагеле, элюируя гексаном, получают целевое соединение в виде прозрачного масла (13,1 г, 85%).

'|| ЯМР (250 мГц, ГОСТ) δ 7.28 (1Н, м),

7.40 (1Н, д, 1 9.1 Гц), и 7.58 (1Н, д, 1 2.8 Гц).

Пример синтеза 33. 2-(Этен-1-ил)-5(трифторметокси)бромбензол.

Смесь, содержащую 2-бромо-4-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфонат (пример синтеза 32; 1,8 г, 4,6 ммоль), винилтрибутилолово (1,61 г, 5,1 ммоль) и хлорид лития (1,18 г, 27,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл), обезгаживают перед добавлением дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II). После дальнейшего обезгаживания реакционную смесь ч нагревают при температуре 110°С. Раствор фракционируют между водой (70 мл) и этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (50 мл), высушивают (Мд8О₄) и упаривают под вакуумом. Очищая на силикагеле, элюируя гексаном, получают целевое соединение в виде прозрачного масла (780 мг, 64%).

' Н ЯМР (250 мГц, ГОСТ) δ 5.40 (1Н, д. д, 1

9.1 Гц, 1 1.8 Гц), 5.70 (1Н, д. д, 1 10.5 Гц, 1 0.5 Гц), 7.0 (1Н, м), 7.16 (1Н, м), 7.44 (1Н, д, 1 1.4 Гц), и 7.56 (1Н, д, 1 8.7 Гц).

Пример синтеза 34. 2-Бензилокси-5(трифтормегокси)бромбензол.

2-Бром-4-(трифторметокси)фенол (пример синтеза 11; 5 г, 20 ммоль) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (60 мл), добавляют углекислый калий (5,4 г, 40 ммоль), затем бензилбромид (3,5 мл, 30 ммоль) и смесь перемешивают ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 60 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (100 мл), рассолом (100 мл), высушивают (Мд8О₄) и упаривают под вакуумом. Очищая на силикагеле, элюируя 2 и 5% этилацетатом в гексане, получают целевое соединение в виде прозрачного масла (6,7 г, 96%).

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 5.47 (2Н, с),

7.23 (1Н, д, 1 9 Гц), 7.43 (1Н, д. д, 1 8.2, 2.9 Гц), и

7.75 (6Н, м).

Пример синтеза 35. 2-Бром-(трифторметил)фенол.

Получают из 4-(трифторметил)фенола соответственно методике примера синтеза 11.

' Н ЯМР (250 мГц, ГОСТ) δ 7.06 (1Н, д. д, 1

8.5, 0.5 Гц), 7.4 (1Н, д. д, 1 6.5, 2.0 Гц), 7.7 (1Н, д, 1 1.7 Гц), и 8.93 (1Н, с).

Пример синтеза 36. 1-Бензилокси-2-бром4-(трифторметил)бензол.

2-Бром-4-(трифторметил)фенол (пример синтеза 35; 3,85 г) и бензилбромид (2,36 мл) растворяют в диметилформамиде и добавляют углекислый калий (6,8 г). Смесь 3 ч перемешивают при температуре 60°С. Смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию высушивают (Мд80₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (99:1 повышая до 95:5); получают целевое соединение.

¹Н ЯМР (360 мГц, ГОСТ) δ 5.21 (2Н, с),

6.98 (1Н, д, 1 8.65 Гц), 7.31-7.51 (6Н, м), и 7.82 (1Н, д, 1 1.7 Гц).

Пример синтеза 37. (38,5К,68)-3-(2Метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4,5] декан-3-ол.

2-Бром-4-трифторметиксианизол (пример синтеза 12; 417 мг, 1,54 ммоль) порциями добавляют к магнию (41 мг, 1,7 ммоль) в диэтиловом эфире в атмосфере азота и смесь кратковременно нагревают с обратным холодильником после каждой добавленной порции. Окончив добавление, смесь 30 мин нагревают с обратным холодильником, вследствие чего основная часть магния растворяется. Раствор охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют к охлажденному (0°С) раствору (5К,68)-3-кето-

6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4,5] декана (пример синтеза 4; 212 мг, 0,64 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Смесь 10 мин перемешивают при температуре 0°С, и в течение ночи - при комнатной температуре. Добавляют насыщенный водный хлористый аммоний (40 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 40 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), высушивают (Мд80₄) и растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом/гексаном (1:5), образованием целевого соединения в виде бледной пены (240 мг, 72%).

'|| ЯМР (360 мГц, СОС1_;) δ 1.47 (9Н, с),

1.52-1.71 (3Н, м), 2.17-2.22 (1Н, м), 2.42 (1Н, д, I

13.5 Гц), 2.56 (1Н, д, I 13.5 Гц), 2.77-2.84 (1Н, м), 3.89 (3Н, с), 3.96-4.00 (1Н, м), 4.20 (1Н, д, I

9.5 Гц), 4.29 (1Н, д, I 9.5 Гц), 5.78 (1Н, с), 6.90 (1Н, д, I 8.9 Гц), 7.13-7.16 (1Н, м), 7.21-7.25 (1Н, м), 7.30-7.35 (1Н, м), и 7.62 (2Н, д, I 7.7 Гц). т/ζ (Е8⁺) 524 (М+1).

Пример синтеза 38. 2-(28,3К)-3-(1-третБутоксикарбонил-3-гидрокси-2-фенилпиперидин-3-ил)-2-(2-метоксифенил)проп-2-ен-1-ол.

К перемешиваемому обезгаженному раствору (28,3К)- 1-трет-бутоксикарбонил-3 -(3 гидроксипропин-1 -ил)-2-фенилпиперидин-3 -ола (пример синтеза 7; 473 мг, 1,43 ммоль), уксуснокислого палладия (II) (33 мг, 0,14 ммоль), три-о-толилфосфина (85 мг, 0,28 ммоль), трибутиламина (1,12 мл, 4,87 ммоль) и 2-йоданизола (446 мл, 3,44 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре добавляют муравьиную кислоту (138 мл, 3,77 ммоль) и полученную смесь 5 ч нагревают при температуре 70°С. Смесь охлаждают, фильтруют, разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают водой (100 мл), соляной кислотой (2 М, 50 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), высушивают (Мд80₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (60:40), получая целевое соединение в виде желтого стекла (220 мл, 35%).

'|| ЯМР (360 мГц, ГОСТ) δ 7.41 (2Н, д, I

7.6 Гц), 7.22-7.34 (4Н, м), 7.12 (1Н, д. д, I 1.7, 7.4 Гц), 6.94 (1Н, т, I 7.5 Гц), 6.89 (1Н, д, I 8.2 Гц), 5.84 (1Н, с), 5.00 (1Н, с), 4.40 (1Н, д, I 12.7 Гц),

4.15 (1Н, д. д, I 6.0, 13.1 Гц), 4.05 (1Н. д, I 12.5 Гц), 3.86 (3Н, с), 3.44 (1Н, д. т, I 5.6, 12.3 Гц), 2.04-2.18 (1Н, м), 1.80-1.96 (3Н, м), 1.28 (9Н, с), и 1.64-1.84 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 440 (М+1).

Пример синтеза 39. (28,3К,2'К)-3-(1-третБутоксикарбонил-3-гидрокси-2-фенилпиперидин-3-ил)-2-(2-метоксифенил)пропан-1-ол и (28,3К,2К)-3 -(1-трет-бутоксикарбонил-3 гидрокси-2 -фенилпиперидин-3 -ил) -2 -(2-метоксифенил)пропан-1-ол.

К раствору 2-(28,3К)-3-(1-трет-Бутоксикарбонил-3-гидрокси-2-фенилпиперидин-3-ил)2-(2-метоксифенил)проп-2-ен-1-ол (пример синтеза 38; 78 мг, 0,18 ммоль) и уксусной кислоты (2 мл) в метаноле (10 мл) добавляют гидроокись палладия (II) на углероде (20%, 78 мг) и смесь 5 ч при перемешивании гидрируют при 50 фунтов/дюйм² (3,52 кг/см²). Смесь фильтруют, а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным раствором углекислого натрия (10 мл), высушивают (Мд80₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (80:20); получают целевое соединение в виде смеси 2'К и 2'8 эпимеров в соотношении 1:3 (22 мг, 28%).

Ίΐ ЯМР (360 мГц, ГОСТ) δ 7.45-7.61 (2Н, м, 3К и 38 изомеры), 7.16-7.37 (5Н, м, 3К и 38 изомеры), 6.85-6.98 (2Н, м, 3К и 38 изомеры), 5.17 (1Н, с, 3К изомер), 5.04 (1Н, с, 38 изомер), 3.96-4.04 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 3.83 (3Н, с, 3К изомер), 3.82 (3Н с, 38 изомер), 3.46-3.84 (3Н, м, 3К и 38 изомеры), 3.04-3.20 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 1.64-2.40 (8Н, м, 3К и 38 изомеры),

1.32 (9Н, с, 38 изомер), и 1.27 (9Н, с, 3К изомер). т/ζ (Е8⁺) 442 (М+1).

Пример синтеза 40. 2-Бром-4-нитрофенол.

К перемешиваемому раствору 4-нитрофенола (50 г) в ледяной уксусной кислоте (400 мл) по каплям добавляют бром (27 мл) и смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. Растворитель упаривают под уменьшенным давлением, а остаток кристаллизируют из дихлорметана:гексана, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (67

г).

¹Н ЯМР (250 мГц, δ 8.44 (1Н, д, 1

2.6 Гц), 8.16 (1Н, д. д, 1 2.6, 8.9 Гц) и 7.13 (1Н, д, 1 9.0 Гц).

Пример синтеза 41. 2-Изопропокси-5нитробромбензол.

Смесь, содержащую 2-бром-4-нитрофенол (пример синтеза 40; 2,5 г), 2-йодопропан (2,2 г) и углекислый калий (5 г) в ацетоне (30 мл), 18 ч нагревают с обратным холодильником. Растворитель упаривают под уменьшенным давлением, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию промывают водой и рассолом, высушивают (Мд§О₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флешхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10), получая целевое соединение (2,8 г, 94%).

¹Н ЯМР (250 мГц, δ 8.46 (1Н, с),

8.20 (1Н, м), 6.93 (1Н, м), 4.75 (1Н, м), и 1.42 (6Н, д, 1 7.5 Гц).

Пример синтеза 42. 2-(Дифторметокси)-5нитробромбензол.

Получают из соединения по примеру синтеза 40 соответственно методике примера синтеза 23.

¹Н ЯМР (360 мГц, δ 8.54 (1Н, д, 1

2.6 Гц), 8.22 (1Н, д. д, 1 9.0, 2.6 Гц), 7.38 (1Н, д, 1 9.0 Гц), и 6.68 (1Н, т, 1 71.7 Гц).

Пример синтеза 43. 3-Бром-4-метоксианилин.

Смесь, содержащую 3-бром-4-метоксинитробензол (15 г, 64,6 ммоль) и порошок железа (27,3 г, 0,49 моль) в воде (100 мл) и ледяной уксусной кислоты (25 мл), нагревают 2 ч с обратным холодильником. Смесь охлаждают и фильтруют через прокладку Ну По™, промывают 25% уксусной кислотой/водой. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (2 х 250 мл), объединенные органические фракции высушивают (№ь8О₄). а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (60:40), получая целевое соединение в виде коричневого твердого вещества (10,32 г, 79%). т/ζ (Е8⁺) 202 (М+1).

Пример синтеза 44. 3-Бром-4-изопропоксианилин.

Получают из соединения по примеру синтеза 41 соответственно методике примера синтеза 43.

'|| ЯМР (250 мГц, δ 6.91 (1Н, д, 1

2.7 Гц), 6.78 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 6.57 (1Н, д. д, 1 2.9,

8.8 Гц), 4.33 (1Н, м), и 1.32 (3Н, д, 1 5.6 Гц).

Пример синтеза 45. 3-Бром-4-(дифторметокси)анилин.

Получают из соединения по примеру синтеза 42 соответственно методике примера синтеза 43.

Пример синтеза 46. 3-Бром-4-(трифторметокси)анилин.

4-Трифторметоксинитробензол (4,1 г) суспендируют в воде (16 мл) и концентрированной серной кислоте (16 мл) и при перемешивании нагревают до температуры 80°С. В течение 3 ч порциями добавляют бромат калия (3,7 г) и смесь еще 2 ч нагревают при температуре 80°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и сливают на лед (100 г). Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фракции высушивают (Мд§О₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в уксусной кислоте (2,5 мл) и в воде (10 мл) и добавляют порошок железа (2,0 г). Смесь кипятят 2 ч с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через СеШе™. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фракции высушивают (Мд§О₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (3:1); получают целевое соединение в виде желтого масла.

'|| ЯМР (ΟϋΟ1₃) δ 6.57 (1Н, д. д), 6.9 (1Н,

д), 7.06 (1Н, д. д).

Пример синтеза 47. Ы-(3-Бром-4-метоксифенил)трифторацетамид.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору 3-бром-4-метоксианилина (пример синтеза 43; 24,7 ммоль) и триэтиламина (3,44 мл, 24,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) медленно добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (3,5 мл, 24,7 ммоль). Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном (200 мл) и промывают водой (2 х 200 мл). Органическую фракцию высушивают (Ыа₂8О₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (85:15 повышая до 75:25); получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,4, 60%).

'|| ЯМР (250 мГц, δ 7.79 (1Н, д, 1

2.6 Гц), 7.58 (1Н, д. д, 1 2.6, 8.9 Гц), 6.90 (1Н, д, 1

8.9 Гц), и 3.90 (3Н, с).

Пример синтеза 48. Ы-(3-Бром-4изопропоксифенил)трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 44 соответственно методике примера синтеза 43.

' Н ЯМР (250 мГц, δ 7.79 (1Н, ш. с),

7.76 (1Н, д, 1 2.7 Гц), 7.48 (1Н, д. д, 1 8.9, 2.7 Гц),

6.92 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 4.55 (1Н, септ, 1 6.1 Гц), и

1.38 (6Н, д, 1 6.1 Гц).

Пример синтеза 49. Ы-[3-Бром-4(дифторметокси)фенил]трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 45 соответственно методике примера синтеза 43.

¹Н ЯМР (250 мГц, ГИСТ) δ 8.01 (1Н, ш. с),

7.94 (1Н, д, 1 2.6 Гц), 7.53 (1Н, д. д, 1 8.9, 2.6 Гц),

7.26 (1Н, д, 1 8.9 Гц), и 6.53 (1Н, т, 1 73.1 Гц).

Пример синтеза 50. Ы-[3-Бром-4-(трифторметокси)фенил]трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 46 соответственно методике примера синтеза 47.

¹Н ЯМР (360 мГц, ГИСТ) δ 8.24 (1Н, ш. с),

7.97 (1Н, д, 1 2.6 Гц), 7.59 (1Н, д. д, 1 8.9, 2.6 Гц), и 7.34 (1Н, д, 1 8.9 Гц).

Пример синтеза 51. Ы-Метил-3-бром-4(трифторметокси)анилин.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору Ы-[3-бром-4-(трифторметокси)фенил] трифторацетамида (пример синтеза 50; 6,3 г, 18,0 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 870 мг, 21,7 ммоль). Смесь 20 мин перемешивают при температуре 0°С и в течение 5 мин добавляют йодистый метил (1,35 мл, 21,7 ммоль). Смесь 45 мин перемешивают при температуре 0°С и 4 ч - при комнатной температуре. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (3 х 100 мл), рассолом (100 мл), высушивают (Мд§О₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/СН₂С1₂ (3:1 повышая до 1:1), получают целевое соединение в виде желто-коричневого масла (1,20 г, 25%).

¹Н ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.11 (1Н, д. кв, 1 8.9, 1.2 Гц), 6.86 (1Н, д, 1 2.8 Гц), 6.56 (1Н, д. д, 1 8.9, 2.8 Гц), и 2.83 (3Н, с).

Пример синтеза 52. Ы-(3-Бром-4-метоксифенил)-Ы-(метил)трифторацетамид.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору N-(3 -бром-4-метоксифенил)трифторацетамид (пример синтеза 43; 2,98 г, 10 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,48 г, 12 ммоль). Смесь перемешивают 30 мин при температуре 0°С, затем добавляют йодистый метил (0,75 мл, 1,70 г, 12 ммол). Смесь перемешивают 30 мин при температуре 0°С, затем 3 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (4 х 50 мл) и рассолом (50 мл), высушивают (Мд§О₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флешхроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/СН₂С1₂ (50:50, повышая до 30:70); получа ют целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,72 г, 87%).

¹Н ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.46 (1Н, д, 1

2.4 Гц), 7.18 (1Н, д. д, 1 8.7, 2.4 Гц), 6.91 (1Н, д, 1

8.7 Гц), 3.94 (3Н, с), и 3.32 (3Н, с).

Пример синтеза 53. Ы-(3-Бром-4-изопропоксифенил)-№(метил)трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 48 соответственно методике примера синтеза 52.

¹Н ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.45 (1Н, д, 1

2.5 Гц), 7.13 (1Н, д. д, 1 8.8, 2.5 Гц), 6.90 (1Н, д, 1

8.8 Гц), 4.59 (1Н, септ, 1 6.1 Гц), 3.32 (3Н, с), и

1.41 (6Н, д, 76.1 Гц).

Пример синтеза 54. №[3-Бром-4(дифторметокси)фенил]-№(метил)трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 49 соответственно методике примера синтеза 52.

¹Н ЯМР (360 мГц, СОС1_;) δ 7.56 (1Н, д, 1

2.5 Гц), 7.26 (2Н, м), 6.58 (1Н, т, 1 72.6 Гц), и

3.35 (3Н, с).

Пример синтеза 55. №[3-Бром-4(трифторметокси)фенил]-№(метил)трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 51 соответственно методике примера синтеза 47.

¹Н ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.59 (1Н, д, 1

2.3 Гц), 7.39 (1Н, ш. д, 1 9 Гц), 7.27 (1Н, ш. д, 1 9 Гц), и 3.36 (3Н, с).

Пример синтеза 56. 2-Метокси-5-(2,2,2трифторэтиламино)бромбензол.

К раствору №(3-бром-4-метоксифенил) трифторацетамида (пример синтеза 52; 2,0 г, 6,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют комплекс борана-диметилсульфида (2 М в ТГФ, 6,7 мл, 13,4 ммоль) и смесь 18 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают, и растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде желтого масла (2,1 г).

'|| ЯМР (360 мГц, СОС1_;) δ 6.93 (1Н, д, 1

2.9 Гц), 6.80 (1Н, д. 1 8.8 Гц), 6.62 (1Н, д. д, 1 8.8,

2.9 Гц), 3.82 (3Н, с), и 3.71 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 284, 286 (М+1).

Пример синтеза 57. №(3-Бром-4метоксифенил)-№(2,2,2-трифторэтил)ацетамид.

К охлажденному (0°С) раствору 2метокси-5-(2,2,2-трифторэтил-амино)бромбензола (пример синтеза 56; 2,1 г) и триэтиламина (1,9 мл, 1,37 г, 13,4 ммоль) в дихлорметане добавляют ангидрид уксусной кислоты (1,26 мл, 13,4 ммоль) и смесь 18 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Добавляют 1,2-дихлорэтан (20 мл) и смесь 24 ч нагревают с обратным холодильником. Затем добавляют ангидрид уксусной кислоты (0,6 мл) и триэтиламин (0,95 мл) и смесь 24 ч нагревают с обратным холодильником; смесь охлаждают и разбавляют дихлорметаном (100 мл). Смесь разбавляют водой (3 х 50 мл) и рассолом (50 мл), высушивают (Мд80₄) и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растирают этилацетатом, твердое вещество собирают и высушивают под вакуумом, получая целевое соединение в виде грязно-белого твердого вещества (1,28 г, 59%).

Ή ЯМР (360 мГц, δ 7.44 (1Н. д, 1

2.5 Гц), 7.17 (1Н, д. д, 1 8.7, 2.5 Гц), 6.93 (1Н, д, 1

8.7 Гц), 4.29 (2Н, кв, 1 8.8 Гц), 3.94 (3Н, с), и

1.90 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 326, 328 (М+1).

Пример синтеза 58. 2-Этокси-5(трифторметокси)бромбензол.

2-Бром-4-трифторметоксифенол (пример синтеза 11; 1 г) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (12 мл) и добавляют углекислый калий (1,07 г). Добавляют йодэтан (0,78 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Добавляют воду (150 мл) и этилацетат и разделяют слои. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают (Мд80₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флешхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (100:0 повышая до 95:5); получают целевое соединение в виде бесцветного масла (1,02 г).

Ή ЯМР (250 мГц, δ 1.47 (3Н, т, 1

7.0 Гц), 4.09 (2Н, кв, 1 7.0 Гц), 6.85 (1Н, д, 1 9.0 Гц), 7.11 (1Н, м), и 7.43 (1Н, м).

Пример синтеза 59. 2-(Трифторметилтио) бромбензол.

Раствор 2-бромтиофенола (2 г) и триэтиламина (2,2 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде в течение 5 мин очищают азотом, добавляют метилвиологендихлорид и смесь насыщают газообразным трифторметилйодидом. Спустя 40 мин смесь сливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу высушивают (Мд80₄) и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном, получая целевое соединение в виде бесцветного масла (0,8 г).

Ή ЯМР (250 мГц, δ 7.30-7.42 (2Н,

м) и 7.70-7.81 (2Н, м).

Пример синтеза 60. 2-Бром-1-(2,2,2трифторэтокси)-4-(трифторметил)бензол.

Получают из соединения по примеру синтеза 35 соответственно методике примера синтеза 22.

Ή ЯМР (250 мГц, С1ЯЪ) δ 4.45 (2Н, кв, 1

7.9 Гц), 6.97 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 7.58 (1Н, д. д, 1

10.7, 1.5 Гц), и 7.85 (1Н, д, 1 1.4 Гц).

Пример синтеза 61. 1-Изопропокси-2бром-4-(трифторметил)бензол.

Получают из соединения по примеру синтеза 35 соответственно методике примера синтеза 41.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ЯЪ) δ 1.40 (6Н, д, 1

6.1 Гц), 4.64 (1Н, септет, 1 6.1 Гц), 6.94 (1Н, д, 1

8.8 Гц), 7.49 (1Н, д. д, 1 8.9, 2.1 Гц), и 7.78 (1Н, д, 1 1.9 Гц).

Пример синтеза 62. 2-Бензилоксибромбензол.

К смеси 2-бромфенола (10 г, 58 ммоль) и углекислого калия (64 г) в ДМФ (70 мл) добавляют бензилбромид (27,5 мл) и смесь 72 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь сливают в воду и экстрагируют этилацетатом (2Х). Объединенные органические фракции промывают водой, высушивают Ща₂80₄) и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флешхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (98:2); получают целевое соединение (2,9 г).

'|| ЯМР (250 мГц, С1ЯЪ) δ 7.58-7.20 (7Н, м), 6.94 (1Н, д, 1 7.9 Гц), 6.84 (1Н, т, 1 7.9 Гц), и

5.16 (2Н, с).

Пример синтеза 63. 3-Бром-4метоксибензолкарбоксамид.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору 3-бром-4-метоксибензойной кислоты (3 г, 13 ммоль) и ДМФ (1 капля) в дихлорметане (50 мл) медленно добавляют хлористый оксалил (1,13 мл, 1,65 г, 13 ммоль) и смесь 10 мин перемешивают при температуре 0°С, затем 2 ч при комнатной температуре. Через смесь 10 мин барботируют аммиак, добавляют дихлорметан и смесь промывают водой, высушивают (Мд80₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,80 г, 86%).

' Н ЯМР (250 мГц, ДМСО-бе) δ 8.23 (1Н, д, 1 2.2 Гц), 8.08 (1Н, ш. с), 8.03 (1Н, д. д, 1 8.6, 2.3 Гц), 7.47 (1Н, ш. с). 7.30 (1Н, д, 1 8.6 Гц), и 4.03 (3Н, с).

Пример синтеза 64. Метил-3-бром-4гидроксибензоат.

К раствору 3-бром-4-гидроксибензойной кислоты (10,0 г, 46 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляют серную кислоту (конц., 10 мл) и смесь 72 ч перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате (250 мл). Смесь промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 250 мл), сушат (Мд80₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением; получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (8,83 г, г, 86%).

'|| ЯМР (250 мГц, С1ЯЪ) δ 8.19 (1Н, д, 1 2.0 Гц), 7.92 (1Н, д. д, 1 8.5, 2.0 Гц), 7.05 (1Н, д, 1

8.5 Гц), 5.91 (1Н, с), и 3.90 (3Н, с).

Пример синтеза 65. Метил-3-бром-4(дифторметокси)бензоат.

К смеси метил-3-бром-4-гидроксибензоата (пример синтеза 64; 2,0 г, 8,7 ммоль) и углекислого калия (1,2 г, 8,7 ммоль) в Ν,Ν диметилформамиде (20 мл) добавляют этилхлордифторацетат (1,12 мг, 8,7 ммоль) и смесь 16 ч нагревают при температуре 65°С. Смесь охлаждают, добавляют воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические фракции высушивают (Ма₂§0₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (95:5); получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,20 г, 49%).

'|| ЯМР (250 мГц, СЭС1₃) δ 8.31 (1Н, д. 1 2.0 Гц), 8.22 (1Н, д. д, 1 8.5, 2.0 Гц), 7.05 (1Н, м),

6.61 (1Н, т, 1 73 Гц), и 3.93 (3Н, с.).

Пример синтеза 66. Метил-3-бром-4-(2,2,2трифторэтокси)бензоат.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору метил-3 -бром-4-гидроксибензоата (пример синтеза 64; 3,0 г, 13,0 ммоль) в Ν,Ν'диметилформамиде (100 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 520 мг, 13,0 ммоль) и смесь перемешивают 15 мин при температуре 0°С. Добавляют 2,2,2трифторэтилтозилат (6,61 г, 26,0 ммоль) в Ν,Ν'диметилформамиде (50 мл) и смесь 16 ч перемешивают при температуре 100°С. Смесь концентрируют при уменьшенном давлении до половины объема и сливают в водный раствор гидроокиси натрия (1 М, 300 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 350 мл) и объединенные органические фракции высушивают (№₂80₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (95:5), получают целевое соединение в виде бесцветного масла (1,37 г, 34%).

Ίΐ ЯМР (250 мГц, СЭС1₃) δ 8.27 (1Н, д, 1

2.1 Гц), 7.99 (1Н, д. д, 1 2.1, 8.6 Гц), 6.92 (1Н, д, 1

8.6 Гц), 4.42-4.52 (2Н, квартет, 1 7.9 Гц), и 3.91 (3Н, с).

Пример синтеза 67. Метил-3-бром-4(циклобутилокси)бензоат.

Смесь, содержащую метил-3-бром-4гидроксибензоат (пример синтеза 64; 2,3 г, 10 ммоль), бромциклобутан (2,0 г, 15 ммоль) и углекислый калий (2,42 г, 17,5 ммоль) в ДМФ (25мл), перемешивают 3 дня при комнатной температуре, затем 6 ч при температуре 70°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (4 х 25 мл). Объединенные органические фракции промывают водной гидроокисью натрия (1 М, 25 мл), высушивают (Мд§0₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде смолы (1,15 г).

Ίΐ ЯМР (СПС1₃) δ 1.66-1.77 (1Н, м), 1.88-

1.93 (1Н, м), 2.22-2.31 (2Н, м), 2.46-2.60 (2Н, м), 3.89 (3Н, с), 4.75. (1Н, приб. пент, 1 7.0 Гц), 6.74 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 7.91 (1Н, д. д, 1 8.6, 2.1 Гц), и

8.23 (1Н, д, 1 2.1 Гц).

Пример синтеза 68. 3-Бром-4-(циклобутилокси)бензолкарбоксамид.

К раствору метил-3-бром-4-(циклобутилокси)бензоата (пример синтеза 67; 1,15 г, 4 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляют водную гидроокись натрия (4 М; 4 мл) и смесь 20 ч перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют, добавляют воду (25 мл) и смесь промывают этилацетатом (2 х 10 мл). Водный слой подкисляют соляной кислотой (5 М) и полученную суспензию экстрагируют дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические фракции высушивают (Мд§0₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток суспендируют в дихлорметане (15 мл), содержащем ДМФ (3 капли), и добавляют хлористый оксалил (0,44 мл). Смесь 1,5 ч перемешивают при комнатной температуре, затем растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в ТГФ (5 мл) и при перемешивании добавляют в концентрированный водный аммиак (50 мл). Осадок собирают, промывают водой и высушивают, получая целевое соединение (0,91 г).

Ίΐ ЯМР (ДМСО-бб) δ 1.60-1.88 (2Н, м), 2.01-2.12 (2Н, м), 2.43-2.51 (1Н, м), 3.34 (3Н, с),

4.83 (1Н, приб. пент, 1 7.1 Гц), 7.00 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 7.33 (1Н, ш. с), 7.84 (1Н, д. д, 1 8.6, 2.1 Гц), 8.09 (1Н, ш. с), и 8.10 (1Н, д, 1 2.1 Гц).

Пример синтеза 69. 2-Бром-4(трифторметокси)бензонитрил.

К суспензии 2-бром-4-(трифторметокси) анилина (10,2 г, 40 ммоль) в смеси концентрированной соляной кислоты (20 мл) и воды (50 мл) при температуре 0°С добавляют раствор нитрита натрия (2,76 г, 40 ммоль). Смесь 45 мин перемешивают при температуре 0°С, затем ее по каплям добавляют к смеси, содержащей цианид калия (11,4 г, 176 ммоль) и сульфат меди (II) (6,4 г, 40 ммоль) в воде (80 мл) при температуре 65°С. Смесь 30 мин перемешивают при температуре 65°С, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через прокладку НуГ1о™, промывая дихлорметаном (2 х 200 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические фракции высушивают, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (75:25); получают целевое соединение в виде масла.

Ίΐ ЯМР (360 мГц, δ 7.12-7.15 (1Н,

м), 7.56 (1Н, с), и 7.72 (1Н, д, 1 8.6 Гц).

Пример синтеза 70. (2-Бромфенил)метилсульфоксид.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору 2-бромтиоанизола (5 г, 24,6 ммоль) и бикарбоната натрия (16 г) в ацетоне (20 мл) медленно добавляют оксон™ (9,7 г) в воде (40 мл). Смесь 16 ч перемешивают при комнатной температуре, затем добавляют воду и дихлорметан. Слои разделяют и органическую фазу высушивают (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (80:20, повышая до 40:60); получают целевое соединение (6,1 г). т/ζ (Е8⁺) 219 (М+1).

Пример синтеза 71. (2-Бромфенил)метилсульфон.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору 2-(бромфенил)метилсульфоксида (пример синтеза 70; 24 ммоль) и бикарбоната натрия (16 г) в ацетоне (20 мл) медленно добавляют оксон™ (9,7 г) в воде (40 мл). Смесь 2 ч нагревают при температуре 60°С, затем добавляют воду и дихлорметан.

Слои разделяют и органическую фазу высушивают (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (100:0 повышая до 70:30); получают целевое соединение (4,1 г) т.пл. 106-107°С. т/ζ (Е8⁺) 235,237 (М+1).

Пример синтеза 72. (38,5К,68)-3-(5-Циано2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трифторацетил)азаспиро [4,5] декан.

Получают из соединения примера 139 соответственно методике примера 111.

Ή ЯМР (250 мГц, С1)С1_;) δ 1.71-1.81 (3Н, м), 2.05-2.28 (3Н, м), 2.05-2.28 (3Н, м), 3.24-3.36 (1Н, м), 5.55 (1Н, с), 6.79-6.83 (1Н, д, I 12.3 Гц),

7.19-7.32 (4Н, м), и 7.42-7.49 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 445 (М+1).

Пример синтеза 73. Метил-3-бром-4гидроксифенилэтаноат.

К перемешиваемой, охлажденной (0°С) смеси, содержащей метил-4-гидроксифенилэтаноат (17,25 г, 104 ммоль) и уксусную кислоту (10 мл) в хлороформе (140 мл) по каплям добавляют бром (16,59 г, 104 ммоль) в хлороформе (25). Смесь 1 ч перемешивают при температуре 0°С, разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (2 х 200 мл) и рассолом (200 мл), высушивают (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого материала (25,43 г, 100%).

Ή ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.39 (1Н, д, I 2.0 Гц), 7.12 (1Н, д. д, I 8.3, 2.0 Гц), 6.96 (1Н, д, I

8.3 Гц), 5.54 (1Н, ш. с), 3.70 (3Н, с), и 3.54 (2Н, с).

Пример синтеза 74. Метил-3-бром-4метоксифенилэтаноат.

К смеси, содержащей метил-3-бром-4гидроксифенилэтаноат (пример синтеза 73; 7,35 г, 30 ммоль) и углекислый калий (8,29 г, 60 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), добавляют йодистый метил (2,05 мл, 4,68 г, 33 ммоль) и смесь 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические фракции промывают водной гидроокисью натрия (1М, 2 х 100 мл), водой (2 х 100 мл) и рассолом (100 мл), высушивают Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого материала (7,65 г, 100%).

^!Н ЯМР (250 мГц, С1)С1_;) δ 7.47 (1Н, д, I

2.1 Гц), 7.18 (1Н, д. д, I 8.4, 2.1 Гц), 6.85 (1Н, д, I

8.4 Гц), 3.88 (3Н, с), 3.70 (3Н, с), и 3.49 (2Н, с).

Пример синтеза 75. (38,5В,68)-7-(4Хлорбут-2 -ин-1 -ил) -3-[2-изопропокси-5 -(трифторметил)-фенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4,5]декан.

К смеси, содержащей (38,5В,68)-3-(2(2,2,2-трифторэтокси)-5-фторфенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4,5]декан (пример 19, 100 мг) и углекислый калий (140 мг) в диметилформамиде (1 мл), добавляют 1,4-дихлорбутин (0,2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют эфиром (3 х 5 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, высушивают (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (95:5 повышая до 80:20); получают целевое соединение в виде бесцветного масла (100 мг). т/ζ (Е8⁺) т/ζ 506 (М+1).

Пример синтеза 76. (38,5В,68)-7-(4Азидобут-2-ин-1-ил)-3-[2-изопропокси-5-(трифторметил) фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4,5]декан.

К раствору (38,5В,68)-7-(4-хлорбут-2-ин-1ил) -3 - [2-изопропокси-5 -(трифторметил)фенил] 6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4,5] декана (пример синтеза 75; 100 мг) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляют азид натрия (15 мг). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют эфиром (3 х 5 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, высушивают (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде бесцветного масла (98 мг). т/ζ (Е8⁺) т/ζ 513 (М+1).

Пример синтеза 77. 1-Диметиламино-4(трифторметокси)бензол.

Смесь, содержащую 1 -бром-4-(трифторметокси)бензол (2,41 г), трис-(диметиламино)боран (1,43 г), т-бутоксид натрия (1,34 г), трис-(дибензилиденацетон)дипаладий (18 мг) и о-толилфосфин (12 мг) в толуоле (30 мл), 4 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают, разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассо лом, высушивают (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (99:1 повышая до 95:5); получают целевое соединение в виде масла (600 мг).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 2.95 (6Н, с),

6.66 (2Н, д, 1 9 Гц), и 7.08 (2Н, д, 1 8.5 Гц). т/ζ (Е8⁺) т/ζ 206 (М+1).

Пример синтеза 78. 2-Диметиламино-5(трифторметокси)бромбензол.

К перемешиваемой, охлажденной (0°С) смеси, содержащей 1 -диметиламино-4-(трифторметокси)бензол (пример синтеза 77; 600 мг) и углекислый натрий (620 мг) в хлороформе (15 мл), по каплям добавляют бром (0,15 мл). Смесь перемешивают 1 ч и разбавляют водой. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (99:1 повышая до 95:5); получают целевое соединение в форме масла (300 мг).

'|| ЯМР (360 мГц, СОСБ) δ 2.79 (6Н, с), 7.06 (1Н, д, 1 9 Гц), 7.14 (1Н, д. д, 1 6, 1.5 Гц), и

7.44 (1Н, д, 1 2.0 Гц). т/ζ (Е8⁺) т/ζ 270, 272 (М+1).

Пример синтеза 79. (2К,3К)-1-(Фенилметоксикарбонил)-2-фенилпиперидин-3-ол.

К смеси, содержащей бензилхлорформиат (21,4 мл, 25,6 г, 0,15 ммоль), дихлорметан (50 мл) и водную гидроокись натрия (1 М, 500 мл), медленно добавляют дибензоилтартрат (2К,3К)3-гидрокси-2-фенилпиперидина (полученный по методу Европейской патентной заявки 0528495А, 35,6 г, 0,1 моль). Смесь активно перемешивают 1 ч, затем медленно добавляют бензилхлорформиат (8,0 мл, 9,56 г, 56 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Смесь активно перемешивают в течение ночи, слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические фракции высушивают (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растирают гексаном, собирают твердое вещество и высушивают под вакуумом, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вешества (29,53 г, 95%).

'|| ЯМР (250 мГц, СОСБ) δ 7.47-7.24 (10Н, м), 5.44 (1Н, д, 1 5.7 Гц), 5.14 (1Н, д, 1 12.4 Гц), 5.07 (1Н, д, 1 12.4 Гц), 4.09 (2Н, м), 3.09 (1Н, м), и 1.88-1.58 (6Н, м).

Пример синтеза 80. (±)-1-(Фенилметоксикарбонил)-2-фенилпиперидин-3-он.

К охлажденному (-75°С) раствору хлористого оксалила (6,9 мл, 10,2 г, 80,4 ммоль) в дихлорметане (500 мл) медленно добавляют диметилсульфоксид (9,1 мл, 10,0 г, 128,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Смесь 15 мин перемешивают при температуре -75°С, затем медленно добавляют (2К,3К)-1 -(фенилметоксикарбонил)2-фенилпиперидин-3-ол (пример синтеза 79; 20,0 г, 64,3 ммоль). Смесь 1 ч перемешивают при температуре -75°С, затем добавляют триэтиламин (27 мл, 19,5 г, 192,9 ммоль). Смесь 1 ч перемешивают при температуре -75°С, затем в течение ночи - при комнатной температуре. Смесь промывают водной лимонной кислотой (1 М), водным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, высушивают (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде желтого масла (19,56 г, 98%).

' Н ЯМР (250 мГц, СОСБ) δ 7.39-7.20 (10Н, м), 5.74 (1Н, ш. с), 5.17 (2Н, ш. с), 4.13 (1Н, ш. с), 3.40 (1Н, ш. м), 2.47 (2Н, м), и 1.94 (2Н, м).

Пример синтеза 81. (±)-(28*,3К*)-3-(3Гидроксипропин-1 -ил)-1 -(фенилметоксикарбонил)-2-фенилпиперидин-3-ол.

Получают из соединения по примеру синтеза 80 соответственно методике примера синтеза 7.

'|| ЯМР (250 мГц, СОСБ) δ 7.56 (2Н, д, 1 6.0 Гц), 7.31 (8Н, м), 5.66 (1Н, с), 5.15 (1Н, д, 1

12.5 Гц), 5.09 (1Н, д, 1 12.5 Гц), 4.12 (2Н, с), 4.08 (1Н, м), 3.55 (2Н, ш. с), 3.20 (1Н, м), 2.91 (1Н, м), и 2.34-1.35 (3Н, м).

Пример синтеза 82. (±)-(5К*,68*)Трибутилстаннил-6-фенил-1-окса-7-(фенилметоксикарбонил)азаспиро[4,5]дек-3-ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 81 соответственно методике примера синтеза 8.

'|| ЯМР (250 мГц, δ 7.39-7.14 (10Н,

м), 5.91 (1Н, т, 1 2.4 Гц), 5.15 (1Н, д, 1 12.5 Гц), 5.01 (1Н, д, 1 12.5 Гц), 4.99 (1Н, с), 4.60 (1Н, д. д, 1 12.8, 2.4 Гц), 4.22 (1Н, м), 4.14 (1Н, д. д, 1 12.8,

2.4 Гц), 3.31 (1Н, м), 2.01-1.70 (4Н, м), и 1.540.82 (27Н, м).

Пример синтеза 83. (±)-(5К*,68*)-3-Йод-6фенил-1-окса-7-(фенилметоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен.

К перемешиваемому раствору (±)(5К*,68*) -трибутилстаннил-6-фенил-1 -окса-7 (фенилметоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ена (пример синтеза 82; 5,02, 7,8 ммоль) при температуре -78°С добавляют раствор йода (2,08 г, 8,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Смесь 1 ч перемешивают и реакцию прерывают прибавлением насыщенного раствора сульфита натрия (10 мл). Подогрев до комнатной температуры, смесь промывают насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под пониженным давлением. Остаток переносят в цетонитрил (100 мл) и промывают гексаном (3 х 100 мл). Гексановую часть экстрагируют ацетонитрилом (3 х 50 мл). Объединенные ацетонитриловые фракции выпаривают в вакууме, получая масло желтого цвета, которое растирают с гексаном, получая целевое соеди нение в виде твердого вещества белого света (2,27 г, 61%).

¹Н ЯМР (360 мГц, СЭС1₃) δ 7.40 (2Н, д, 1

7.4 Гц), 7.20-7.33 (8Н, м), 6.36 (1Н, т, 1 2.2 Гц),

5.16 (1Н, с), 5.12 (2Н, с), 4.49 (1Н, д. д, 1 2.2 и

12.6 Гц), 4.16 (1Н, д. д, 1 2.2 и 12.6 Гц), 4.13-4.19 (1Н, м), 3.08-3.18 (1Н, м), 2.00-2.12 (1Н, м), 1.70-

1.84 (3Н, м). μ/ζ(Ε8⁺) 476 (М+1).

Пример синтеза 84. (±)-(5В*,68*)-6-Фенил1 -окса-7 -(фенилметоксикарбонил)азаспиро [4.5]дек-3-ен.

Раствор, содержащий (±)-(5В*,68*)-3-Йод6-фенил-1 -окса-7-(фенилметоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен (пример синтеза 83; 1,11 г, 2,34 ммоль), α,α'-азо-изобутиронитрил (38 мг, 0,23 ммоль) и гидрид трибутилолова (0,75 мл, 2,80 ммоль) в толуоле (10 мл), 5 ч нагревают при температуре 100°С, охлаждают и растворитель удаляют под пониженным давлением. Остаток переносят в ацетонитрил (50 мл) и промывают гексаном (3 х 50 мл). Гексановую часть экстрагируют ацетонитрилом (50 мл). Объединяют ацетонитриловые фракции, растворитель удаляют в вакууме, получая масло, которое хроматографируют 10% этилацетатом в гексане; получают целевое соединение в виде бесцветного масла (665 мг, 81%).

¹Н ЯМР (360 мГц, СПС1₃) δ 7.45 (2Н, д, 1

7.2 Гц), 7.20-7.31 (8Н, м), 6.00 (1Н, д. т, 1 6.2, 2.3 Гц), 5.87 (1Н, ш. д, 1 6.2 Гц), 5.15 (1Н, с), 5.15 (1Н, д, 1 12.5Гц), 5.09 (1Н, д, 1 12.5Гц), 4.61 (1Н, д. т, 1 13.3, 1.9 Гц), 4.32 (1Н, д. т, 1 13.2, 2.1 Гц),

4.16 (1Н, д. д, 1 13.1, 5.7 Гц), 3.08-3.18 (1Н, м), 2.00-2.10 (1Н, м), и 1.70-1.90 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 350 (М+1).

Пример синтеза 85. Ζ-(28,3Β)-1-третБутоксикарбонил-3 -(3 -гидроксипроп-1 -ен-1 -ил) -

2- фенилпиперидин-3 -ол.

К раствору (28,3В)-1-трет-бутоксикарбонил-3-(3-гидроксипропин-1-ил)-2-фенилпиперидин-3-ол (пример синтеза 7; 32 г, 96,6 ммоль) в этилацетате (300 мл) добавляют палладий на углекислом кальцие, отравленный свинцом (катализатор Линдлара, 2 г), и смесь 4 ч перемешивают в атмосфере водорода (1 атм). Смесь фильтруют, а растворитель удаляют в вакууме, получая целевое соединение в виде масла (32 г, 100%).

¹Н ЯМР (250 мГц, СПС1₃) δ 7.42 (2Н, д, 1

7.6 Гц), 7.35-7.25 (3Н, м), 5.83 (1Н, д, 1 12.3 Гц),

5.68 (1Н, д. т, 1 12.3, 6.0 Гц), 5.06 (1Н, с), 4.27 (1Н, м), 4.12 (2Н, м), 3.32 (1Н, м), 3.13 (1Н, с), 2.28 (1Н, т, 75.9 Гц), 2.02 (1Н, м), 1.92-1.78 (3Н, м), и 1.32 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 334 (М+1).

Пример синтеза 86. (5В,68)-6-Фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-

3- ен.

К раствору 2-(28,3В)-1-трет-бутоксикарбонил-3 -(3 -гидроксипроп-1 -ен-1 -ил) -2-фенилпиперидин-3-ола (пример синтеза 85; 32 г, 96 ммоль) и трифенилфосфина (30,2 г, 115 ммоль) в ТГФ (700 мл) по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (18,2 мл, 115 ммоль). Смесь 30 мин перемешивают при температуре 0°С, затем 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/Е1ОАс (95:5 повышая до 80:20); получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (23,4 г, 77%).

¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 7.45 (2Н, д, 1 7.4 Гц),

7.27 (2Н, 1, 1 7.4 Гц), 7.20 (1Н, т, 1 7.4 Гц), 6.03 (1Н, д. т, 1 6.1, 2.0 Гц), 5.68 (1Н, д. т, 1 6.1, 2.0 Гц), 5.06 (1Н, с), 4.61 (1Н, д. т, 1 13.1, 2.0 Гц),

4.32 (1Н, д. т, 1 13.1, 2.0 Гц), 4.08 (1Н, м), 3.05 (1Н, м), 2.05 (1Н, м), 1.75 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 316 (М+1).

Пример синтеза 87. (28)-1-трет-Бутоксикарбонил-2-(4-фторфенил)пиперидин-3-он.

Получают из (28,38)-1 -трет-бутоксикарбонил-3-гидрокси-2-(фторфенил)пиперидина (полученного по методу, описанному в Международной патентной публикации ШО 94/19323) соответственно методике примера синтеза 1.

'11 ЯМР (360 мГц, СПС1₃) δ 1.43 (9Н, с),

1.99 (2Н, м), 2.48 (2Н, м) 3.31 (1Н, м), 4.05 (1Н, ш. с), 5.62 (1Н, ш. с), 7.04 (2Н, т, 1 7.4 Гц), и 7.21 (2Н, д. д, 1 7.5, 8.9 Гц).

Пример синтеза 88. (28,3В)-1-третБутоксикарбонил-3-(3-гидроксипропин-1-ил)-2(4-фторфенил)пиперидин-3-ол.

Получают из соединения по примеру синтеза 87 соответственно методике примера синтеза 7.

'11 ЯМР (360 мГц, СПС1₃) δ 1.40 (9Н, с),

1.64 (1Н, м), 2.04 (2Н, м), 2.1 (1Н, м). 2.75 ( 1Н, т. д, 1 13.4, 3.6 Гц), 3.03 (1Н, ш. с), 3.47 (1Н, ш. с), 3.96 (1Н, д. д, 1 14.8, 4.7 Гц), 4.25 (2Н, с), 5.58 (1Н, с), 6.96 (2Н, т, 1 6.7 Гц), и 7.53 (2Н, д. д, 1

8.5, 5.4 Гц).

Пример синтеза 89. Ζ-(28,3Β)-1-третБутоксикарбонил-3 -(3 -гидроксипроп-1 -ен-1 -ил) 2-(4-фторфенил)пиперидин-3 -ол.

Получают из соединения примера синтеза 88 соответственно методике примера синтеза 85.

'11 ЯМР (360 мГц, СПС1₃) δ 1.34 (9Н, с),

1.77 (1Н, м), 1.90 (1Н, м), 2.03 (1Н, м), 3.19 (2Н, д. д, 1 11.3, 5.9 Гц), 4.06 (1Н, д. д, 1 13.7, 6.04 Гц), 4.18 (1Н, д. д, 1 5.73, 1.2 Гц), 4.30 (1Н, д. д, 1 14.0, 7.4 Гц), 5.10 (1Н, с), 5.68 (1Н, м), 5.85 (1Н, д. т, 1 12.3, 1.3 Гц), 7.00 (2Н, т, 1 8.9 Гц), и 7.41 (2Н, д. д, 1 8.71, 5.6 Гц).

Пример синтеза 90. (5В,68)-6-(4-Фторфенил)-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 89 соответственно методике примера синтеза 86.

'11 ЯМР (360 мГц, СПС1₃) δ 1.37 (9Н, с),

1.75 (3Н, м), 1.99 (1Н, м), 3.04 (1Н, т. д, 1 11.7 Гц), 4.08 (1Н, д. д, 1 13.2 Гц), 4.27 (1Н, д. т, 1

12.9 Гц), 4.60 (1Н, д. т, 1 13.2, 1.8 Гц). 5.00 (1Н, с), 5.87 (1Н, д, 1 6.16 Гц), 5.99 (1Н, д, 1 8.6 Гц),

6.95 (2Н, т, 1 8.7 Гц), и 7.40 (2Н, д. д, 1 8.7, 5.8 Гц).

Пример синтеза 91. (38,5К,68)-3-(2Метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек3-ол.

К магнию (41 мг, 1,7 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл) в атмосфере азота порциями добавляют 2-бром-4-(трифторметокси)анизол (пример синтеза 12, 417 мг, 1,54 ммоль) и смесь быстро нагревают с обратным холодильником после каждого добавления. По окончанию добавления смесь 30 мин нагревают с обратным холодильником, причем основная часть магния растворяется. Раствор охлаждают до комнатной температуры и его по каплям добавляют к охлажденному раствору (0°С) (5К,68)-3-кето-6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декана (пример синтеза 4; 212 мг, 0,64 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Смесь 10 мин перемешивают при температуре 0°С и в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют насыщенный водный хлористый аммоний (40 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 40 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд§О₄), а растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом/гексаном (1:5); получают целевое соединение в виде пены бледного цвета (240 мг, 72%).

¹Н ЯМР (360 мГц, СЭС1₃) δ 1.47 (9Н, с),

1.52-1.71 (3Н, м), 2.17-2.22 (1Н, м), 2.42 (1Н, б, 1

13.5 Гц), 2.56 (1Н, д, 1 13.5 Гц), 2.77-2.84 (1Н, м), 3.89 (3Н, м), 3.96-4.00 (1Н, м), 4.20 (1Н, д, 1

9.5 Гц), 4.29 (1Н, д, 1 9.5 Гц), 5.78 (1Н, с), 6.90 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 7.13-7.16 (1Н, м), 7.21-7.25 (1Н, м), 7.30-7.35 (1Н, м), и 7.62 (2Н, д, 1 7.7 Гц). т/ζ (Е8⁺) 524 (М+1).

Пример синтеза 92. (5К,68)-3-(2-Метокси5-(трифторметокси)фенил) -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро[4.5]дек-2-ен и (5К,68)-3-(2-метокси-5(трифторметокси)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен.

К охлажденному (0°С) раствору (38,5К,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметокси) фенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ола (пример синтеза 91, 240 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь 10 мин перемешивают при температуре 0°С и 1 ч - при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют насыщенный водный углекислый калий. Смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 40 мл) и объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд8О4), а растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметан/метанол/аммиаком (160:8:1); получают (5К,68)-3-(2-метокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7азаспиро[4.5]дек-2-ен (29 мг, 16%).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.56-1.65 (2Н,

м), 2.05-2.12 (1Н, м), 2.22-2.26 (1Н, м), 2.41 (1Н, д. д, 1 14.0, 1.6 Гц), 2.76 (1Н, д. д, 1 14.0, 1.9 Гц),

2.87 (1Н, д. т, 1 12.2, 2.7 Гц), 3.23-3.28 (1Н, м),

3.59 (1Н, с), 3.79 (3Н, с), 6.58 (1Н, д, 1 2.7 Гц),

6.98 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 6.83-6.85 (1Н, м), 7.13 (1Н, с), 7.15-7.26 (3Н, м), и 7.43-7.45 (2Н, м), т/ζ (Е8⁺) 506 (М+1) и (5К,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметокси)6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен (69 мг, 37%).

'|| ЯМР (250 мГц, δ 7.45 (2Н, д, 1

7.2 Гц), 7.30-7.2 (3Н, м), 7.13-7.09 (1Н, д. д, 1 9.0 Гц), 6.89 (2Н, с+д), 6.64 (1Н, т, 1 2.04 Гц), 5.16 (1Н, с), 4.96 и 4.56 (2Н, АВ д. д, 1 12.1 и 2 Гц),

4.11 (1Н, м), 3.86 (3Н, с), 3.08 (1Н, м), 2.1 (1Н, с), 1.87-1.77 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 506 (М+1).

Пример синтеза 93. 3-Бром-2-фенилпроп1 -ен.

Смесь, содержащую 2-фенилпроп-1-ен (14,16 г, 0,12 моль), Ν-бром-сукцинимид (13,5 г, 72 ммоль) и α.α'-азаизобутиронитрил (1,5 мг) в тетрахлорметане (7,5 мл), помещают в предварительно нагретую до 1 70°С масляную баню (внутренняя температура поднимается до 110°С). Суспензию 2 ч энергично перемешивают при этой температуре, затем оставляют отстывать до комнатной температуры. Смесь фильтруют, промывают тетрахлорметаном, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном; получают целевое соединение в виде масла (320мг).

'|| ЯМР (250 мГц, δ 7.85-7.81 (2Н,

м), 7.75-7.63 (3Н, м), 5.89 (1Н, с), 5.82 (1Н, с), и

4.72 (2Н, с).

Пример синтеза 94. (28,3К)-1-третБутоксикарбонил-2-фенил-3-(2-фенилпроп-1-ен3-ил)пиперидин-3-ол.

Реактив Гриньяра получают из 3-бром-2фенилпроп-1-ена (пример синтеза 93; 150 мг, 0,76 ммоль) и металлического магния (24 мг, 1 ммоль) в ТГФ (4 мл). Раствор охлаждают до температуры -30°С и к нему добавляют раствор (28)-1-трет-бутоксикарбонил-2-фенилпиперидин-3-она (пример синтеза 1; 161 мг, 0,59 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь 16 ч перемешивают при комнатной температуре, затем добавляют водный хлористый аммоний (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл) и объединенные органические фракции сушат (№₂8О₄). Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ этилацетатом (85:15); получают целевое соединение в виде масла (52 мг).

Ή ЯМР (360 мГц, СЭСК) δ 7.44-7.20 (10Н, м), 5.43 (1Н, с), 5.25 (1Н, с), 5.12 (1Н, с), 4.064.03 (1Н, с), 3.34-3.30 (1Н, с), 3.08-2.94 (3Н, с),

2.47-2.43 (1Н, с), 1.93-1.86 (2Н, с), 1.70-1.64 (2Н, с), и 1.38 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 394 (М+1).

Пример синтеза 95. (28,3К,2'Р)-3-(1-третБутоксикарбонил-3-гидрокси-2-фенилпиперидин-3 -ил)-2 -фенилпропан-1 -ол.

(28,3Р)-1-трет-Бутоксикарбонил-2-фенил3-(2-фенилпроп-1 -ен-3 -ил)пиперидин-3 -ол (пример синтеза 94; 46 мг, 0,12 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до температуры 0°С. В течение 5 мин добавляют комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 М раствор в ТГФ, 0,36 мл, 0,36 ммоль), и полученную смесь 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют водную гидроокись натрия (4 М, 0,5 мл) и водную перекись водорода (30%, 0,5 мл) и смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (15 мл). Органический слой сушат (Ыа₂8О₄), а растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают при помощи тонкослойной препаративной хроматографии на кварце, элюируя гексаном/этилацетатом (75:25), получая целевое соединение в виде масла (13 мг).

Ή ЯМР (250 мГц, δ 7.51-7.48 (2Н,

м), 7.34-7.19 (8Н, м), 5.29 (1Н, с), 4.03-3.98 (1Н, с), 3.83-3.70 (2Н, м), 3.29-3.19 (1Н, м), 3.15-3.03 (1Н, м), 2.41-2.30 (3Н, м), 2.12-1.95 (2Н, м), 1.78-

1.73 (2Н, м), 1.45-1.41 (1Н, м), и 1.31 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 412 (М+1).

Пример синтеза 96. (48)-4-Бензил-3-(2метоксифенил)ацетил-1,3-оксазолидин-2-он.

К подогретому (50°С) раствору 2метоксифенилуксусной кислоты (13,77 г, 0,083 моль) и диметилформамида (0,1 мл) в толуоле (50 мл) медленно добавляют тионилхлорид (6,91 мл) и раствор 2 ч перемешивают при температуре 50°С. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл). К охлажденному раствору (-20°С) (48)-4-бензилоксазолидин-2-она (14,7 г, 83 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) медленно добавляют н-бутиллитий (1,6 М, 52 мл, 83 ммоль) и смесь подогревают до температуры 0°С. К этому раствору медленно, в течение 20 мин, добавляют раствор кислотного хлорида (вышеуказанного) в тетрагидрофуране. Смесь подогревают до комнатной температуры и 72 ч перемешивают. Добавляют насыщенный водный хлористый аммоний и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат (Мд80₄), а растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10 повышая до 50:50); получают целевое соединение (12,8 г).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.37-7.15 (7Н,

м), 6.92 (2Н, м), 4.71 (1Н, м), 4.30 (1Н, д, 1 17.6 Гц), 4.26-4.17 (4Н, м), 3.82 (3Н, с), 3.29 (1Н, д. д, 1 13.4, 3.1 Гц), и 2.81 (1Н, д. д, 1 13.3 9.4 Гц).

Пример синтеза 97. (2'Р,48)-4-Бензил-3-[3бензилокси-2-(2-метоксифенил)]пропионил-1,3оксазолидин-2-он.

К охлажденному (-80°С) раствору (48)-4бензил-3 -(2-метоксифенил)ацетил-1,3-оксазолидин-2-она (пример синтеза 96; 12,1 г, 37,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют тетрахлорид титана в дихлорметане (1 М, 37,2 мг) и смесь подогревают до комнатной температуры. Смесь охлаждают до -80°С и добавляют диизопропилэтиламин (7,0 мл, 39,4 ммоль). Смесь на 1 ч подогревают до температуры 0°С, добавляют бензилоксиметилхлорид (10,3 мл, 74,4 ммоль), и смесь 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь сливают в насыщенный водный хлористый аммоний и этилацетат, и органическую фазу промывают водой и рассолом и сушат (Мд8О₄). Растворитель удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, получая целевое соединение (9,14 г).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.36-7.21 (14Н,

м), 6.9-6.85 (2Н, м), 5.80 (1Н, д. д 1 9.33 Гц и

4.45 Гц), 4.69 (1Н, м), 4.63 (2Н, с), 4.16-4.06 (3Н, м), 3.85 (3Н, с), 3.74 (1Н, д. д 1 9.3 Гц и 4.5 Гц), 3.30 (1Н, д. д 1 13.5 Гц и 3.14 Гц), и 2.83 (1Н, д. д 1 13.5 Гц и 9.2 Гц).

Пример синтеза 98. (28)-3-Бензилокси-2(2-метоксифенил)пропан-1 -ол.

К раствору (2'Р,48)-4-бензил-3-[3бензилокси-2-(2-метоксифенил)]-пропионил1,3-оксазолидин-2-она (пример синтеза 97; 6,8 г, 15,3 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и воде (0,3 мл) добавляют боргидрид лития (0,366 г, 16,8 ммоль) и смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют водную гидроокись натрия (1 М, 100 мл) и этилацетат (200 мл) и отделяют слои. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат (Мд80₄), а растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10 повышая до 80:20); получают целевое соединение в виде масла (3,4 г).

'|| ЯМР (250 мГц, δ 7.38-7.13 (5Н,

м), 6.94-6.85 (2Н, м), 4.56 (2Н, с), 4.06-3.98 (1Н, д. д 1 10.7 Гц и 7.03 Гц), и 3.90-3.52 (7Н, м).

Пример синтеза 99. (2Р)-3-Бензилокси-1хлор-2-(2-метоксифенил)пропан.

Раствор (28)-3-бензилокси-2-(2-метоксифенил)пропан-1-ола (пример синтеза 98, 2 г, 7,4 ммоль) и трифенилфосфина (2,12 г, 8,1 ммоль) в тетрахлорметане (10 мл) 5 ч подогревают на маслянной бане при температуре 1 00°С.

Осторожно добавляют метанол (1 мл), смесь охлаждают до комнатной температуры и 16 ч перемешивают. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (100:10 повышая до 95:5), получая целевое соединение (1,5 г).

'|| ЯМР (250 мГц, δ 7.37-7.2 (7Н,

м), 6.96-6.86 (2Н, м), 4.54 (2Н, с), 3.92 (2Н, с), и

3.81-3.73 (7Н, м).

Пример синтеза 100. (28,3К,2'К)-1-третБутоксикарбонил-3 -гидрокси-3 -[3 -бензилокси2-(2-метоксифенил)пропил]-2-фенилпиперидин.

Суспензию, содержащую магний (0,1 г, 4,2 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), 3 ч при температуре 60°С обрабатывают раствором (2К)-3бензилокси-1-хлор-2-(2-метоксифенил)пропана (пример синтеза 99; 0,45 г, 1,55 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь охлаждают и добавляют (28)-1-трет-бутоксикарбонил-2фенилпиперидин-2-он (пример синтеза 1) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре, фракционируют между этилацетатом и насыщенным раствором хлористого аммония, и органическую фазу промывают водой и насыщенным рассолом и сушат (Мд§О₄). Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (95:5), получая целевое соединение (0,115).

Ίί ЯМР (360 мГц, δ 7.48 (2Н, д I

6.8 Гц), 7.36 (1Н, д I 4.5 Гц), 7.30-7.16 (9Н, м),

6.88 (1Н, т I 7.4 Гц), 6.84 (1Н, д I 8.0 Гц), 5.17 (1Н, с), 4.53 (2Н, с), 4.00 (1Н, д. д), 3.83-3.68 (5Н, м), 3.67(2Н, м), 3.27 (1Н, с), 3.02 (1Н, т. д I 3.0 Гц и 12.0 Гц), 2.35 (1Н, д. д I 14.7 Гц и 6.12 Гц), 2.20 (1Н, д. д I 14.6 Гц и 6.2 Гц), 2.04 (1Н, м), 1.76 (2Н, м), и 1.28 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 532 (М+1).

Пример синтеза 101. (28,3К,2'К)-3-(1-третБутоксикарбонил-3-гидрокси-2-фенилпиперидин-3 -ил)-2-(2-метоксифенил)пропан-1 -ол.

Раствор (28,3К,2'К)-1 -трет-бутоксикарбо нил-3 -гидрокси-3-[3 -бензилокси-2-(2-метоксифенил)пропил] -2-фенилпиперидина (пример синтеза 100; 0,115 г) 1 ч гидрируют в присутствии 10% гидроокиси палладия на углероде (50 мл) в этилацетате (10 мл) и метаноле (10 мл) при 50 фунтов/дюйм² (3,52 кг/см²). Смесь фильтруют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (95:5 повышая до 75:25), получая целевое соединение (0,073 г).

Ίΐ ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.48 (2Н, д I

7.2 Гц), 7.30-7.16 (5Н, м), 6.91 (1Н, т I 7.5 Гц),

6.86 (1Н, д I 7.9 Гц), 5.19 (1Н, с), 4.00 (1Н, д. д I 13.0 Гц и 4.7 Гц), 3.82 (3Н, с), 3.79-3.62 (3Н, м), 3.09 (1Н, м), 2.69 (2Н, уш. с), 2.33 (1Н, д. д I 14.7 Гц и 5.6 Гц), 2.08 (1Н, д. д I 14.9 Гц и 6.4 Гц),

1.98 (1Н, м), 1.73 (3Н, м), 1.27 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 442 (М+1).

Пример синтеза 102. 2-Бензилокси-5(трифторметокси)бензол.

К смеси 4-(трифторметокси)фенола (90,26 г, 0,51 моль) и углекислого калия (140,97 г, 1,2 моль) в диметилформамиде (160 мл) добавляют бензилбромид (66,17 мл, 95,35 г, 0,56 моль) и смесь 72 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь сливают в воду (1,5 л) и экстрагируют этилацетатом (3 х 500 мл). Объединенные органические фракции промывают водным углекислым натрием (насыщенным, 500 мл), сушат и растворитель удаляют под уменьшенным давлением; получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (133,5 г, 99%).

Ίί ЯМР (360 мГц, δ 7.39 (5Н, м),

7.14 (2Н, д. I 9.0 Гц), 6.95 (2Н, д, I 9.0 Гц), и 5.05 (2Н, с).

Пример синтеза 103.

2-Бензилокси-5-(трифторметокси)йодбензол.

К смеси 2-бензилокси-5-(трифторметокси)бензола (пример синтеза 102; 73,06 г, 0,27 моль) и трифторацетата серебра (71,57 г, 0,32 моль) в дихлорметане по каплям добавляют йод (71,96 г, 0,28 моль) в хлороформе, и смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь фильтруют через целит, промывают водным тиосульфатом натрия (5%, 2 х 2 л), сушат (Мд§О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс; получают целевое соединение в виде бесцветного масла (108,03 г), содержащего 11% непрореагировавшего 2-бензилокси-5-(трифторметокси)йодбензола.

Ίί ЯМР (360 мГц, δ 7.67 (1Н, д. I

2.8 Гц), 7.40 (5Н, м), 7.16 (1Н, д. д, I 8.9, 2.8 Гц),

6.82 (1Н, д, I 8.9 Гц), и 5.14 (2Н, с).

Пример синтеза 104. 1-Бензилокси-4(дифторметокси)бензол.

К 4-(бензилокси)фенолу (20,10 г, 0,10 моль) и углекислому калию (41,90 г, 0,30 моль) в диметилформамиде (200 мл) добавляют этилхлордифторацетат (25 мг, 0,20 моль) и смесь 18 ч перемешивают при температуре 80°С. Добавляют дополнительный этилхлордифторацетат (12,7 мл, 0,10 моль) и углекислый калий (27,74 г, 0,20 моль) и смесь 6 ч перемешивают при температуре 80°С. Добавляют еще дополнительно этилхлордифторацетат (12,7 мл, 0,10 моль) и углекислый калий (27,74 г, 0,20 моль) и смесь 15 ч перемешивают при 120°С. Смесь охлаждают, сливают в воду (1000 мл) и экстрагируют этилацетатом (500 мл). Органическую фракцию промывают водной гидроокисью натрия (1 М, 500 мл) и рассолом (500 мл), сушат (Мд§О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/СН₂СН₂ (90:10), получая це левое соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,67 г, 27%).

Ή ЯМР (360 мГц, СЭС1₃) δ 5.05 (2Н, с),

6.42 (1Н, т, 1 74 Гц), 6.94 (2Н, м), 7.06 (2Н, м), и 7.31-7.44 (5Н, м).

Пример синтеза 105. 2-Бензилокси-5(дифторметокси)йодбензол.

Получают из соединения по примеру синтеза 104 соответственно методике примера синтеза 103.

Ή ЯМР (360 мГц, ГОСТ) δ 5.13 (2Н, с),

6.40 (1Н, т, 1 74 Гц), 6.80 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 7.07 (1Н, д. д, 1 8.9, 2.8 Гц), 7.33 (1Н, м), 7.40 (2Н, м),

7.48 (2Н, м), 7.60 (1Н, д, 1 2.8 Гц).

Пример синтеза 106. 5-Фтор-2гидроксийодбензол.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору 4-фторфенола (20 г, 178 ммоль) и йодистого натрия (26,7 г, 178 ммоль) в диметилформамиде (250 мл) добавляют тригидрат хлорамина-Т (50 г, 178 ммоль). Смесь 1 ч перемешивают при температуре 0°С и сливают в воду (1000 мл). Смесь подкисляют соляной кислотой (1 М) и экстрагируют эфиром (4 х 200 мл). Объединенные органические фракции промывают водным тиосульфатом натрия (5%, 3 х 100 мл), водой (2 х 50 мл) и рассолом (50 мл), сушат (Мд§0₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/СН₂СН₂, получая целевое соединение в виде грязно-белого твердого вещества (7,8 г, 18%).

Ή ЯМР (360 мГц, δ 5.08 (1Н, с),

6.90-7.01 (2Н, м), и 7.37 (1Н, д. д, 1 7.6, 2.9 Гц).

Пример синтеза 107. 2-Бензилокси-5фторйодбензол.

Получают из соединения по примеру синтеза 106 соответственно методу примера синтеза 36.

Ή ЯМР (360 мГц, δ 5.10 (2Н, с),

6.78 (1Н, д. д, 1 9.0, 4.6 Гц), 6.94-7.01 (1Н, м), и

7.30-7.56 (6Н, м).

Пример синтеза 108. 5-Бензилокси-2изопропоксинитробензол.

К смеси 4-бензилокси-2-нитрофенола (1Бю1.СЬеш., 1985, 260, 3440 2,94 г, 12 ммоль и углекислого калия (9,95 г, 72 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют 2-бромпропан (4,51 мл, 5,90 г, 48 ммоль) и смесь 22 ч перемешивают при температуре 50°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические фракции промывают водной гидроокисью натрия (1 М, 4 х 100 мл) и рассолом (1 00 мл), сушат (Мд§0₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде оранжевого масла (3,40 г, 99%).

Ή ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.41-7.33 (6Н, м), 7.12 (1Н, д. д, 1 9.1, 3.1 Гц), 7.02 (1Н, д, 1 9.1

Гц), 5.05 (2Н, с), 4.52 (1Н, гепт, 1 6.1 Гц), и 1.35 (6Н, д, 1 6.1 Гц).

Пример синтеза 109. 5-Бензилокси-2изопропоксибензоламин.

К раствору 5-бензилокси-2-изопропоксинитробензола (пример синтеза 108; 2,78 г, 9,7 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляют трихлорид титана (10% раствор в 20-30% соляной кислоте, 50 мл) и смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь сливают в охлажденную льдом водную гидроокись натрия (4 М, 400 мл) и экстрагируют дихлорметаном (8 х 100 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 200 мл), сушат (Мд§0₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде темного масла (1,74 г, 71%).

' Н ЯМР (360 мГц, δ 7.42-7.25 (5Н,

м), 6.71 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 6.41 (1Н, д, 1 2.9 Гц),

6.30 (1Н, д. д, 1 8.7, 2.9 Гц), 4.97 (2Н, с), 4.38 (1Н, гепт, 1 6.0 Гц), 3.6 (2Н, ш. с), и 1.32 (6Н, д, 1 6.0 Гц).

Пример синтеза 110. 5-Бензилокси-2изопропоксийодбензол.

К перемешиваемой, охлажденной (0°С) суспензии 5-бензилокси-2-изопропоксибензоламина (пример синтеза 109: 2,05 г, 8,4 ммоль) в водной серной кислоте (2М, 14 мл) по каплям добавляют нитрит натрия (589 мг, 8,5 ммоль) в воде (2,5 мл). Смесь 30 мин перемешивают при температуре 0°С, затем ее по каплям добавляют к перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору йодида калия (2,50 г, 15,1 ммоль) в воде (10 мл). Смесь 90 мин перемешивают при комнатной температуре, затем добавляют воду (50 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фракции промывают водным тиосульфатом натрия (10%, 2 х 50 мл), соляной кислотой (2 М, 2 х 50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 50 мл) и рассолом (50 мл), сушат (Мд§0₄), а растворитель удаляют при уменьшенном давлении. Остаток очищают при помощи флешхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/СН₂С1₂ (80:20), получая целевое соединение в виде твердого крема (1,49 г, 48%).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.42-7.30 (6Н,

м), 6.90 (1Н, д.д, 1 9.0, 2.9 Гц), 6.77 (1Н, д, 1 9.0 Гц), 4.98 (2Н, с), 4.41 (1Н, гепт, 1 6.1 Гц), и 1.35 (6Н, д, 1 6.1 Гц).

Пример синтеза 111. (38,5В,68)-3-[2-(1Фенилтиоциклопроп-1-ил)-окси-5-(трифторметокси)-фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]-декан.

(38,5В,68)-3-[2-Гидрокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан (пример 212) (290 мг, 0,59 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и одной порцией к нему добавляют карбонат се ребра (179 мг, 0,65 ммоль). Затем в течение 1 мин при комнатной температуре добавляют (1йодциклопроп-1-ил)фенилсульфид (СоНеп Т., ΜαΙζ ЕК, 1. Ат. СКет. 8ос. 1980, 102, 6902) (180 мг, 0,65 ммоль). Смесь 4 ч перемешивают при температуре 55°С, затем добавляют следующие порции карбоната серебра (179 мг, 0,65 ммоль) и (1-йодциклопроп-1-ил)фенилсульфида (180 мг, 0,65 ммоль). Смесь еще 3 ч перемешивают при температуре 55°С, охлаждают, фильтруют, а растворитель удаляют при уменьшенном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (90:10, увеличивая до 80:20), получая целевое соединение в виде бесцветного масла (120 мг, 32%).

'|| ЯМР (250 мГц, δ 7.55-7.44 (4Н,

м), 7.36-7.23 (7Н, м), 7.13-7.02 (2Н, м), 5.16 (1Н, ш.с), 4.09 (1Н, т, 1 6 Гц), 4.03-3.92 (1Н, м), 3.67-

3.49 (2Н, м), 2.94-2.79 (1Н, м), 2.26 (1Н, д. д, 1

7.9, 12.9 Гц), 2.15-2.01 (2Н, м), 1.76-1.59 (3Н, м),

1.53-1.45 (4Н, м), и 1.36 (9Н, с), т/ζ (Е8⁺) 642 (М+1).

Пример синтеза 112. (3К,5К,68)-3-[2-(1Фенилтиоциклопроп-1-ил)окси-5-(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 -(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5]-декан.

Получают из (3К,5К,68)-3-[2-гидрокси-5(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декана (пример 212) соответственно методу примера синтеза 111.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.57 (2Н, прибл.д, 1 7.6 Гц), 7.45 (2Н, прибл.д, 1 7.7 Гц), 7.36-7.19 (7Н, м), 7.16-7.06 (2Н, м), 5.28 (1Н, ш.с), 4.13 (1Н, прибл.д, 1 7.8 Гц), 3.96 (1Н. ш.д, 1 13 Гц), 3.80-3.60 (2Н, м), 2.79 (1Н, ш.т, 1 13 Гц),

2.50 (1Н, д.д, 1 13, 7.9 Гц), 2.17 (1Н, д.т, 1 13, 4.6 Гц), 1.80 (1Н, д.д, 1 12, 9.8 Гц), 1.75-1.38 (7Н, м), и 1.44 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 642 (М+1).

Пример синтеза 113. (38,5Ш,68)-3-[2-(1Фенилтиоциклопроп-1-ил)окси-5-(трифторметил)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Получают из (38,5К,68)-3-(2-гидрокси-5(трифторметил)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декана (пример 216) соответственно методу примера синтеза

111.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.53-7.22 (13Н,

м), 5.13 (1Н, с), 4.11 (1Н, м), 3.97 (1Н, м), 3.59 (2Н, м), 2.89 (1Н, м), 2.28 (1Н, д.д, 1 12.7, 7.6 Гц), 2.08 (2Н, м), 1.68 (3Н, м), 1.75-1.48 (4Н, м), и 1.34 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 626 (М+1).

Пример синтеза 114. (3К,5К,68)-3-[2-(1Фенилтиоциклопроп-1-ил)окси-5-(дифторметокси)-фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]-декан.

Получают из соединения примера 225 соответственно методу примера соединения 111.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.57 (2Н, д, 1

7.6 Гц), 7.46 (2Н, д, 1 7.2 Гц), 7.35-7.20 (7Н, м), 7.03 (2Н, м), 6.44 (1Н, т, 1 74.3 Гц), 5.27 (1Н, с),

4.12 (1Н, м), 3.96 (1Н, м), 3.70 (2Н, м), 2.80 (1Н, м), 2.49 (1Н, м), 2.18 (1Н, м), 1.82 (1Н, м), 1.75-

1.26 (7Н, м), и 1.44 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 624 (М+1).

Пример синтеза 115. (3К,5К,68)-3-[2-(1Фенилтиоциклопроп-1-ил)окси-5-(трифторметокси) -фенил] -6-(4 -фторфенил)-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 223 соответственно методу примера синтеза 111.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.42 (9Н, с),

1.43-1.65 (5Н, м), 1.80 (1Н, д.д, 1 12.5, 9.6 Гц),

2.12 (1Н, м), 2.47 (1Н, д.д, 1 7.8, 12.8 Гц), 2.77 (1Н, т.д, 1 13.2, 9.5 Гц), 3.65 (1Н, квин, 1 8.6 Гц),

3.73 (1Н, т, 1 8.3 Гц), 3.95 (1Н, д.д, 1 9.67 Гц),

4.10 (1Н, м), 5.23 (1Н, с), 7.00 (2Н, т, 1 8.76 Гц),

7.10 (2Н, с), 7.29 (6Н, м), 7.47 (2Н, д, 1 8.5 Гц), и

7.53 (2Н, д.д, 1 8.9, 5.8 Гц).

Пример синтеза 116. Тетрациклопропил олова.

К магнию (1,1 г) в тетрагидрофуране (2 мл) по каплям добавляют циклопропилбромид (3,3 мл) в тетрагидрофуране (18 мл), и смесь нагревают, пока появится самоподдерживающаяся флегма. Смесь 1 ч перемешивают при температуре 65°С, охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют хлорид олова (IV) (2,4 мл). Смесь 16 ч перемешивают при температуре 650°С, охлаждают и разбавляют водным хлористым аммонием (насыщенный, 30 мл). Смесь экстрагируют эфиром (3 х 20 мл) и объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном, получая целевое соединение в виде бесцветного масла.

'|| ЯМР (360 мГц, С1)С1_;) δ 0.38 (4Н, м), 0.37 (8Н, м), и 0.57 (8Н, м).

Пример синтеза 117. 3-Йод-4-(4метоксибензилокси)бензонитрил.

К раствору 4-цианофенола (10,0 г, 84 ммоль) и бикарбоната натрия (7,06 г, 84 ммоль) в воде (100 мл) добавляют йод (21,0 г, 84 ммоль) и смесь 24 ч перемешивают при комнатной температуре. Твердое вещество собирают, промывают водой и сушат под вакуумом. Твердое вещество растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и добавляют трифенилфосфин (14,4 г, 55 ммоль) и 4-метоксибензиловый спирт (8,3, 60 ммоль). Медленно добавляют диэтилазодикарбоксилат (8,5 мл, 55 ммоль) и смесь 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь сливают в раствор бикарбоната натрия (насыщенный, 200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют при уменьшенном давлении. Остаток очищают при помо щи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, получая целевое соединение (3,38 г).

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 8.05 (1Н, д, 1 2.0 Гц), 7.57 (1Н, д.д, 1 2.0, 8.5 Гц), 7.38 (2Н, д, 1

6.8 Гц), 6.79-6.96 (3Н, м), 5.14 (2Н, с),и 3.82 (3Н, с).

Пример соединения 118. (3К,5Я,68)-3-[5Циано-2-(4-метоксибензилокси)фенил]-6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения по примеру синтеза 117 и (5Я,68)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ена (пример синтеза 86) соответственно методу примера 219.

'|| ЯМР (250 мГц, СПС1₃) δ 8.05 (1Н, д, 1 2.0 Гц), 7.57 (1Н, д.д, 1 2.0, 8.5 Гц), 7.38 (2Н, д, 1

6.8 Гц), 6.79-6.96 (3Н, м), 5.14 (2Н, с), и 3.82 (3Н, с).

Пример синтеза 119. (3К,5Я,68)-3-[5Циано-2-(трет-бутоксикарбонил)оксифенил]-6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

К раствору (3Я,5Я,68)-3-(5-циано-2гидроксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декана (пример 274; 533 мг, 1,6 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,556 мл, 3,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют ди(третбутил)дикарбонат (698 мг, 3,2 ммоль), и смесь 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь промывают раствором бикарбоната натрия (насыщенный, 50 мл), сушат (Мд§О₄), а растворитель удаляют при уменьшенном давлении. Остаток очищают при помощи флешхроматографии на колонке с силикагелем, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (465 мг).

'|| ЯМР (250 мГц, С1)С11 δ 7.72 (1Н, д, 1

1.9 Гц), 7.54-7.60 (3Н, м), 7.22-7.36 (4Н, м), 5.33 (1Н, м), 4.26 (1Н, д.д, 7.2, 8.7 Гц), 3.94-3.98 (1Н, м), 3.81-3.88 (1Н, м), 3.69-3.75 (1Н, м), 2.77 (1Н, д.т, 1 3.5, 12.6 Гц), 2.64 (1Н, д.д, 1 8.3, 13.0 Гц),

2.25 (1Н, д.т, 1 8.1, 13.1 Гц), 1.89 (1Н, д.д, 1 8.6, 13.0 Гц), 1.71-1.77 (3Н, м), 1.56 (9Н, с), и 1.46 (9Н, с).

Пример синтеза 120. (3К,5Я,68)-3-[2-(1Фенилтиоциклопроп-1-ил)окси-5-(трифторметил)-фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Получают из (3К,5К,68)-3-(2-гидрокси-5(трифторметил)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декана (пример 216) соответственно методу примера синтеза 111.

'|| ЯМР (360 мГц, СОСИ δ 1.44 (9Н, с), 1.40-1.72 (7Н, м), 1.84 (1Н, м), 2.16 (1Н, м), 2.51 (1Н, м), 2.80 (1Н, м), 3.71 (2Н, м), 3.97 (1Н, м),

4.15 (1Н, м), 5.29 (1Н, с), и 7.22-7.59 (13Н, м). т/ζ (Е8⁺) 570 (М+1-С₄Н₈).

Пример синтеза 121. 6-Фтор-2-метоксийодбензол.

К перемешиваемому, охлажденному (-78°С) раствору 3-фторанизола (5,0 г, 40 ммол) в ТГФ (150 мл) по каплям добавляют нбутиллитий (1,6 М в гексане, 26 мл, 42 ммоль) и смесь 2,5 ч перемешивают при температуре -78°С. По каплям добавляют йод (11,1 г, 43 ммоль) в ТГФ (50 мл) и смеси дают согреться до комнатной температуры. Добавляют воду (200 мл), насыщенный водный тиосульфат натрия (100 мл) и эфир (300 мл) и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют эфиром (200 мл), объединенные органические фракции сушат (Мд§О₄), а растворитель удаляют при уменьшенном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (99:1), получая целевое соединение в виде бледно-желтого масла (7,65 г, 77%).

' Н ЯМР (360 мГц, СОСИ δ 7.27 (1Н, д.т. Ц

6.6 Гц, 8.2 Гц), 6.71 (1Н, т, 1 8.2 Гц), 6.62 (1Н, ά, 1 8.2 Гц), и 3.90 (3Н, с).

Пример 1. (5Я,68)-3-(2-Метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро[4.5]-дек-3-ен.

(5Я,68)-3-Т риметилстаннил-6 -фе нил-1 окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек3-ен (пример синтеза 6; 3,07 г, 6,43 ммоль), хлористый литий (0,163 г), 2-бромо-4трифторметоксианизол (пример синтеза 12; 2,07 г, 7,7 ммоль) в толуоле (25 мл) обезгаживают перед добавлением трифенилфосфина палладия (0) (0,37 г). Еще раз раствор тщательно обезгаживают перед 14-часовым нагреванием при температуре 110°С. Раствор фракционируют между водой и этилацетатом и высушенную органическую фазу очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя гексаном, содержащим увеличивающиеся от 0 до 4% доли этилацетата), получая целевое соединение.

'|| ЯМР (250 мГц, СОСИ δ 7.45 (2Н, д, 1

7.2 Гц), 7.30-7.2 (3Н, м), 7.13-7.09 (1Н, д.д, 1 9.0 Гц), 6.89 (2Н, с+д), 6.64 (1Н, т, 1 2.04 Гц), 5.16 (1Н, с), 4.96 и 4.56 (2Н, АВд.д, 1 12.1, 2 Гц), 4.11 (1Н, м), 3.86 (3Н, с), 3.08 (1Н, м), 2.1 (1Н, м),

1.87-1.1.77 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с), т/ζ (Е8⁺) 506 (М+1).

Пример 2. (5Я,68)-3-(2-Метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]дек-3-ен.

(5К,68)-3-(2-Метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]-дек-3-ен (пример 1; 2,7 г) растворяют в дихлорметане (25 мл) и добавляют безводную трифторуксусную кислоту (25 мл), спустя 10 мин раствор упаривают досуха и остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном, содержащим увеличивающиеся от 0 до 5% порции метанола/аммиачной воды (25:1), и получают целевое соединение.

'|| ЯМР (360 мГц, СЭСЕ) δ 7.35 (2Н, д.д, ί 8.4, 1.58 Гц), 7.20-7.10 (3Н, м), 7.00 (1Н, д.д, ί 8.89, 1.89 Гц), 6.77 (1Н, д, ί 8.97 Гц), 6.64 (1Н, д, ί 2.58 Гц), 6.12 (1Н, т, ί 2.11 Гц), 4.85 и 4.26 (2Н. АЬд.д ί 11.91, 2.0 Гц). 3.75 (4Н, с), 3.26 (1Н, ш.д), 2.83 (1Н, т.д, ί 12.1, 2.75 Гц), и 2.06-1.63 (4Н, м). т/ζ (Е8¹) 406 (М+1).

Образец этого вещества перекристаллизовали из диэтилового эфира в виде гидрохлорида, т.пл. 278-286°С.

Пример 3. (38,5К,68)-3-(2-Метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан.

Смесь (5К,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6 -фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3-ена (пример 2; 1,4 г), 10% гидроокиси палладия на углероде (0,25 г) в метаноле (90 мл), содержащую уксусную кислоту (9 мл), гидрируют 16 ч при 50 фунтов/дюйм² (3,52 кг/см²). Раствор фильтруют, упаривают, а остаток дважды перекристаллизовывают из гексана, получая целевое соединение, т.пл. 91-104°С.

'|| ЯМР (250 мГц, СОСЦ) δ 7.50-7.54 (2Н, м), 7.33-7.36 (3Н, м), ), 6.90 (1Н, д.д, ί 8.9, 2.07 Гц), 6.68 (1Н, д, ί 8.9 Гц), 6.17 (1Н, д, ί 2.7 Гц), 4.08 (1Н, т, ί 7.8 Гц), 3.75 (1Н, м), 3.69 (4Н, с+д),

3.24 (1Н, ш.д), 3.12 (1Н, д.д, ί 10.3, 8.03 Гц), 2.82 (1Н, т.д, ί 12.4, 2.6 Гц), 2.16-1.80 (6Н, м), и 1.55-

1.64 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 408 (М+1).

Пример 4. (±)-(3*8,5К*,68*)-3-(2-Метокси5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан.

Целевое соединение получают способом, аналогичным методике примеров 1, 2 и 3, в качестве исходного вещества используя рацемический (5К*,68*)-3-триметилстаннил-6-фенил1 -окса-7 -(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5]дек-3-ен (3,07 г, 0,419 ммоль), который получают аналогично способу, описанному в примерах синтеза 2-6, в качестве исходного вещества используя (±)-1-трет-бутоксикарбонил-2-фенолпиперидин-3-он (пример синтеза 1).

'|| ЯМР (250 мГц) δ 1.55-1.64 (2Н, м), 1.85 (2Н, д, ί 9.9 Гц), 2.10-2.14 (2Н, м), 2.80 (1Н, м),

3.10-3.28 (2Н, м), 3.69 (1Н, с), 3.76-3.86 (2Н, м),

4.11 (1Н, м), 6.17 (1Н, д, ί 2.7 Гц), 6.68 (1Н, д, ί

8.9 Гц), 6.89-6.94 (1Н, м), 7.33-7.36 (3Н, м), и

7.50-7.54 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 408 (М+1).

Пример 5. (38,5К,68)-3-(2-Метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-7-(1,2,4-триазолил3-метилен)-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан.

К раствору (38,5К,68)-3-(2-метокси-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7азаспиро[4.5]декана (пример 3; 0,15 г, 0,369 ммоль) и К2СО3 (0,254 г, 1,84 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляют раствор Νформил-2-хлорамидразона (0,055 г, 0,405 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл). Раствор 2 ч перемешивают при комнатной температуре, затем 2 ч нагревают в масляной бане при температуре 1 40°С. Охлажденный раствор сливают в смесь этилацетата и воды, органическую фазу промывают насыщенным рассолом и сушат (Мд8О₄). Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают на колонке с силикагелем (элюируя дихлорметаном, содержащим 1-5% смеси метанол: аммиак (86 0,88) (96:4), получая целевое соединение.

'|| ЯМР (250 мГц, δ 7.91 (1Н, с),

7.55 (2Н, ш.с), 7.34-7.33 (3Н, м), 6.92 (1Н, д, ί

8.8 Гц), 6.69 (1Н, д, ί 8.9 Гц), 6.13 (1Н, с), 4.09 (1Н, т, 7.89 Гц), 3.84 (1Н, с), 3.77 (1Н, т, ί 9-15 Гц), 3.71 (3Н, с), 3.48-3.39 (2Н, м), 3.10-3.01 (2Н, м), 2.36 (1Н, т ί 12.0 Гц), 2.17-2.06 (3Н, м), 1.86 (2Н, м), и 1.62 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 489 (М+1).

Пример 6. (5К,68)-3-(2-Изопропокси-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7 азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения примера синтеза и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек3-ена соответственно методам примера 1 и примера 2.

'|| ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 1.25 (3Н, д, ί

2.6 Гц), 1.27 (3Н, д, ί 2.6 Гц), 1.66 (1Н, м), 1.78 (1Н, д.д, ί 13.5, 4.5 Гц), 1.96 (1Н, м), 2.08 (1Н, м), 2.83 (1Н, д.т, ί 12.6, 2.8 Гц), 3.30 (1Н, д, ί

10.4 Гц), 3.79 (1Н,с) , 4.33 (1Н, д.д, ί 12, 2.1 Гц),

4.45 (1Н,м), 4.86 (1Н, д.д, ί 12, 2 Гц), 6.10 ( 1Н, т, 2.1 Гц), 6.69 (1Н, д, ί 2.5 Гц), 6.73 (1Н, д, ί 9.1 Гц), 6.96 (1Н, д, ί 8.6 Гц), 7.17 (3Н, м), и 7.37 (2Н, д, 6.4 Гц). т/ζ (Е8⁺) 434 (М+1).

Пример 7. Гидрохлорид (5К,68)-3-(2аллилокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ена.

Получают из соединения примера синтеза и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ена соответственно методам примера 1 и примера 2; т.пл. 234-245°С.

'Н ЯМР (360 мГц, 1)\1СО-с1₆) δ 1.73 (1Н, д, ί 12.4 Гц), 1.81 (1Н, м), 1.92 (1Н, д.т, ί 13, 3.9 Гц), 2.03 (1Н, м), 2.43 (1Н, д.д, ί 16.3, 5.9 Гц),

2.60 (1Н, д.д, ί 16.6, 5.3 Гц), 3.02 (1Н, м), 3.26 (1Н, м), 3.89 (1Н, ά, ί 13.4 Гц), 4.34 (1Н, д, ί 12.4 Гц), 4.43 (1Н, м), 4.57 (1Н, д.д, ί 17, 1.6 Гц), 4.80 (1Н, д, ί 10.1 Гц), 5.34 (1Н, м), 5.42 (1Н, с), 7.36 (5Н, м), 8.99 (1Н, ш.с), и 9.68 (1Н, ш.с).

Пример 8. (5К,68)-3-(5-Трифторметокси2,3-дигидробензофуран-7-ил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера синтеза 17 и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек3-ена соответственно методам примера 1 и примера 2.

'|| ЯМР (250 мГц, δ 1.68 (1Н, м),

1.80 (1Н, д.д, ί 13.3, 4.33 Гц), 1.95 (1Н, м), 2.11 (1Н, м), 2.80 (1Н,т.д, ί 12.5, 2.7 Гц), 3.17 (2Н, т, ί

8.8 Гц), 3.28 (1Н, м), 3.80 (1Н, с), 4.32 (1Н, д.д, ί

2.2, 12 Гц), 4.63 (2Н, т, ί 8.8 Гц), 4.80 (1Н, д.д, ί 12, 2.1 Гц), 6.23 (1Н, т, ί 2.1 Гц), 6.41 (1Н, д, ί

1.61 Гц), 6.88 (1Н, д, 1.2 Гц), 7.17 (3Н, м), и 7.37 (2Н, м). т/ζ (Е8') 418 (М+1).

Пример 9. (5К,68)-3-(2-Метокси-5-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера синтеза и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ена соответственно методам примера 1 и примера 2.

'|| ЯМР (360 мГц, Ι)\1(Ό-±) δ 1.64 (1Н, м), 1.79 (1Н, д.т, 1 13.4, 4.2 Гц), 2.00 (2Н, м), 2.82 (1Н, д.т, 1 12.4, 2.8 Гц), 3.26 (1Н, м), 3.70 (3Н, с),

3.75 (1Н, с), 4.21 (2Н, д.кв, 1 8.3, 2.5 Гц), 4.3 (1Н, д.д, 1 11.9, 2.2 Гц), 4.84 (1Н, д.д, 1 11.9, 2.1 Гц),

6.12 (1Н, т, 1 2.1 Гц), 6.41 (1Н, т, 1 1.7 Гц), 6.72 (2Н, д, 1 1.7 Гц), 7.15 (3Н, м), и 7.35 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 420 (М+1).

Пример 10. (5К,68)-3-(2,5-Бис(2,2,2трифторэтокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения примера синтеза и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ена соответственно методам примера 1 и примера 2.

Ή ЯМР (250 мГц, СЭСЕ) δ 1.60 (1Н, м),

I. 80 (1Н, д.т, 1 13.5 и 4.3 Гц), 1.97 (1Н, м), 2.02 (1Н, м), 2.83 (1Н, д.т, 1 12.4 и 2.7 Гц), 3.28 (1Н, м), 3.78 (1Н, с), 4.08 (2Н, м), 4.22 (2Н, кв, 1 8 Гц), 4.36 (1Н, д.д, 1 11.9 и 2.2 Гц), 4.84 (1Н, д.д, 1

II. 9 и 1.9 Гц), 6.16 (1Н, т, 1 2.1 Гц), 6.45 (1Н, т,

1.7 Гц), 6.72 (2Н, д, 1 1.7 Гц), 7.15 (3Н, м), и 7.36 (2Н, м). т/ζ (Е8) 488 (М+1).

Пример 11. (5К,68)-3-(2-Дифторметокси-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения примера синтеза и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ена соответственно методам примера 1 и примера 2.

Ή ЯМР (360 мГц, ПМС0-б₆) δ 1.8-1.9 (1Н, м), 1.9-2.1 (1Н, м), 3.04-3.12 (1Н, м), 3.26-3.36 (1Н, м), 4.33 (1Н, д, 1 12 Гц), 4.60 (1Н, с), 4.91 (1Н, д, 1 12 Гц), 6.41 (1Н, с), 7.08 (1Н, д, 1 3 Гц),

7.16 (1Н, т, 1 7.3 Гц), 7.25-7.4 (5Н, м), и 7.45-7.47 (2Н, м). т/ζ (Е8') 442 (М+1).

Пример 12. Гидрохлорид (5К,68)-3-(2(2,2,2-трифторэтокси)-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 -ена.

Получают из соединения примера синтеза и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ена соответственно методам примера 1 и примера 2. т/ζ (Е8⁺) 474 (М+1).

Пример 13. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-(2изопропокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 6 соответственно методу примера 3; т.пл. 85-88°С.

'|| ЯМР (360 мГц, 1)\1С0-с1₆) δ 1.23 (6Н, т, I 6.4 Гц), 1.65 (1Н, т, I 12.3 Гц), 1.80 (2Н, д, I

11.7 Гц), 2.04 (3Н, м), 3.06 (2Н, кв, I 9 Гц), 3.30 (1Н, м), 3.79 (1Н, м), 4.15 (1Н, т, I 7.8 Гц), 4.49 (1Н, с), 4.55 (1Н, м), 6.12 (1Н, с), 6.99 (1Н, д, 9 Гц), 7.06 (1Н, м), 7.46 (3Н, м), 7.56 (2Н, м), 9.0 (1Н, ш.с), и 9.65 (1Н, ш.с). т/ζ (Е8⁺) 436 (М+1).

Пример 14. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-(5трифторметокси-2,3-дигидробензофуран-7-ил)6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декана.

Получают из соединения примера 8 соответственно методу примера 3; т.пл. 303-305°С.

'|| ЯМР (360 мГц, 1)\1С0-с1₆) δ 1.81 (3Н, м), 2.0 (3Н, м), 3.09 (3Н, т, I 8.9 Гц), 3.22 (2Н, м),

3.57 (1Н, м), 4.06 (1Н, т, I 7.9 Гц), 4.35 (2Н, д.т, I

8.9, 4 Гц), 4.46 (1Н, с), 6.17 (1Н, с), 7.03 (1Н, с),

7.47 (3Н, м), и 7.54 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 420 (М+1).

Пример 15. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-(2метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 9 соответственно методу примера 3; т.пл. 126-128°С.

'|| ЯМР (360 мГц, 1)\1С0-с1₆) δ 1.77 (3Н, м), 1.99 (3Н, м), 3.17 (1Н, т, I 10.2 Гц), 3.59 (3Н, с), 4.09 (1Н, т, I 7.7 Гц), 4.47 (1Н, кв, I 8.9 Гц), 6.05 (1Н, с), 6.82 (2Н, с), 7.47 (3Н, м), и 7.57 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 422 (М+1).

Пример 16. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-(2,5бис(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 10 соответственно методу примера 3; т.пл. 210-212°С.

'|| ЯМР (250 мГц, 1)\1С0-с1₆) δ 1.88 (1Н, т, I 11.7 Гц), 2.04 (2Н, м), 2.27 (3Н, м), 3.35 (2Н, т, I 9.9 Гц), 3.48 (1Н, м), 3.96 (1Н, м), 4.37 (1Н, т, I

7.9 Гц), 4.73 (3Н, кв, I 2.9 Гц),7.09 (1Н, д.д, I 9.0,

2.9 Гц), 7.23 (1Н, д, 9.1 Гц), 7.67 (3Н, м), и 7.77 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 490 (М+1).

Пример 17. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-(2дифторметокси-5-трифторметоксифенил)-6фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 11 соответственно методу примера 3.

'|| ЯМР (360 мГц, 1)\1С0-с1₆) δ 1.67 (1Н, т, I 12 Гц), 1.74-1.84 (2Н, м), 2.00-2.18 (3Н, м), 3.07 (1Н, м), 3.14 (1Н, т, I 8 Гц), 3.3 (1Н, м), 3.81 (1Н, квин, I 9 Гц), 4.15 (1Н, т, I 8 Гц), 4.51 (1Н, с),

6.10 (1Н, с), 7.16 (1Н, т, I 7.3 Гц), 7.23 (2Н, с), 7.40-7.54 (3Н, м), и 7.58-7.60 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 444 (М+1).

Пример 18. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-(2(2,2,2-трифторэтокси)-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения 12 соответственно методу примера 3; т.пл. 209-211°С.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ЯЪ) δ 1.69 (1Н, м),

1.81 (1Н, д.д, I 8.5, 8 Гц), 1.92-2.07 (2Н, м), 2.74 (1Н, д.т, I 12, 2.7 Гц), 3.11 (1Н, т), 3.15 (1Н, м),

3.58 (1Н, с), 3.73 (1Н, квин, I 8 Гц), 4.02 (1Н, т, I 8 Гц), 4.16 (2Н, кв, 78 Гц), 5.95 (1Н, д.д, I 9.6, 3

Гц), 6.56-6.69 (2Н, м), 7.18-7.27 (3Н, м), и 7.39-

7.41 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 410 (М+1).

Пример 19. (38,5К,68)-3-(2-(2,2,2-Трифторэтокси)-5-фторфенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера синтеза 25 соответственно методам примера 1, 2 и 3.

Ή ЯМР (360 мГц, СОС1_;) δ 1.69 (1Н, м),

1.81 (1Н, д.д, 1 8.5, 8 Гц), 1.92-2.07 (2Н, м), 2.74 (1Н, д.т, 1 12, 2.7 Гц), 3.11 (1Н, т), 3.15 (1Н, м),

3.58 (1Н, с), 3.73 (1Н, квин, 1 8 Гц), 4.02 (1Н, т, 1 8 Гц), 4.16 (2Н, кв, 1 8 Гц), 5.95 (1Н, д.д, 1 9.6, 3 Гц), 6.56-6.69 (2Н, м), 7.18-7.27 (3Н, м), и 7.39-

7.41 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 410 (М+1).

Пример 20. (5К,68)-3-(5-Метансульфонил2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3-ен.

Получают из соединения примера синтеза 28 и (5Κ,6§)-3-триметилстаинил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена соответственно методу примера 1.

Ή ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.86-7.83 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.4 Гц), 7.59-7.58 (1Н, д, 1 2.4 Гц), 7.49-7.43 (2Н, м), 7.31-7.20 (3Н, м), 7.05-7.02 (1Н, д, 8.8 Гц), 6.69-6.68 (1Н, м), 5.17 (1Н, с), 5.00-4.94 (1Н, д.д, 1 12.1, 2.06 Гц), 4.68-4.62 (1Н, д.д, 1 12.1, 2.06 Гц), 4.15-4.11 (1Н, м), 3.95 (3Н, с), 3.18-3.01 (1Н, м), 3.03 (3Н, с), 2.13-2.06 (1Н, м), 1.92-1.79 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с), т/ζ (Е8⁺) 500 (М+1).

Пример 21. (5К,68)-3-(5-Метансульфонил2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]-дек-3-ен.

Получают из соединения примера 20 соответственно методу примера 2.

Ή ЯМР (250 мГц, ГОСТ) δ 10.33 (1Н, ш.с), 7.78-7.73 (1Н, д:д, 1 8.7, 2.4 Гц), 7.55-7.45 (2Н, м), 7.32-7.31 (1Н, д, 1 2.4 Гц), 7.28-7.21 (3Н, м), 6.92-6.89 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 6.05-6.03 (1Н, м), 5.34 (1Н, с), 4.91-4.86 (1Н, с), 4.46-4.41 (1Н, м), 4.16-

4.12 (1Н, м), 3.82 (3Н, с), 3.53-3.49 (1Н, м), 2.97 (3Н, с), 2.56-2.50 (1Н, м), и 2.1-1.95 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 400 (М+1).

Пример 22. (3К,5К,68)-3-(5-Метансульфонил-2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 21 соответственно методу примера 3.

Ή ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.72-7.67 (1Н, д.д, 1 8.7, 2.3 Гц), 7.54-7.50 (2Н, м), 7.39-7.29 (3Н, м), 7.06-7.05 (1Н, д, 1 2.3 Гц), 6.85-6.82 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 4.13-4.07 (1Н, м), 3.86-3.74 (1Н, м),

3.74 (3Н, с), 3.70 (1Н, с), 3.27-3.22 (1Н, м), 3.19-

3.11 (1Н, м), 2.87 (3Н, м), 2.88-2.78 (1Н, м), и

2.14-1.56 (6Н, м). т/ζ (Е8⁺) 402 (М+1).

Пример 23. (5К,68)-3-[2-(Трифторметокси) фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из 2-(трифторметокси)-йодбензола и (5Κ,6§)-3-Ίриметилстаинил-6-фенил

-окса-7 -(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3-ена соответственно методу примера 1.

ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.56-7.43 (3Н, м), 7.34-7.17 (6Н, м), 6.51-6.49 (1Н, м), 5.14 (1Н, с), 4.95-4.89 (1Н, д.д, 1 12.2, 2.0 Гц), 4.61-4.55 (1Н, д.д, 1 12.2, 2.0 Гц), 4.18-4.11 (1Н, м), 3.20-

3.15 (1Н, м), 2.12-2.08 (1Н, м), 1.90-1.78 (3Н, м), и 1.35 (9Н). т/ζ (Е8⁺) 420 (М+1-СЩ₈).

Пример 24. (5К,68)-3-[2-(Трифторметокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера 23 соответственно методу примера 2.

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.39-7.35 (2Н, м), 7.25-7.06 (6Н, м), 6.90-6.87 (1Н, м), 6.04-6.03 (1Н, м), 4.87-4.82 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.0 Гц), 4.38-

4.33 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.0 Гц), 3.79 (1Н, с), 3.31-

3.25 (1Н, м), 3.05-2.95 (1Н, ш.с), 2.85-2.75 (1Н, м), 2.14-1.94 (2Н, м), и 1.85-1.64 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 376 (М+1).

Пример 25. (38,5К,68)-3-[2-(Трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5]декан гидрохлорид.

Получают из соединения примера 24 по методике примера 3.

'Н ЯМР (360 мГц, ДМСО-а₆) δ 9.76 (1Н, ш.с), 9.04 (1Н, ш.с), 7.62-7.51 (5Н, м), 7.27-7.25 (2Н, м), 7.12-7.07 (1Н, м), 6.23-6.21 (1Н, д, 1 7.5 Гц), 4.52 (1Н, с), 4.15-4.11 (1Н, м), 3.80-3.74 (1Н, м), 3.39-3.26 (1Н, м), 3.22-3.17 (1Н, м), 3.10-3.04 (1Н, м), 2.14-2.08 (3Н, м), и 1.83-1.67 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 378 (М+1).

Пример 26. (5К,68)-3-[2-Циклобутокси-5(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера синтеза 29 и (5Κ,6§)-3-Ίриметилстаинил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек3-ена по методике примера 1.

' Н ЯМР (360 мГц, СОС1_;) δ 7.47-7.45 (2Н, м), 7.28-7.20 (3Н, м), 7.06-7.02 (1Н, м), 6.96-6.94 (1Н, м), 6.70-6.67 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 6.64-6.63 (1Н, м), 5.15 (1Н, с), 5.00-4.94 (1Н, м), 4.66-4.59 (2Н, м), 4.15-4.11 (2Н, м), 3.10-3.08 (1Н, м), 2.48-2.44 (2Н, м), 2.20-2.10 (3Н, м), 1.88-1.67 (4Н, м), и

1.36 (9Н, с).

Пример 27. (5К,68)-3-[2-Циклобутокси-5(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера 26 по методу примера 2.

ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.38-7.34 (2Н, м), 7.23-7.10 (3Н, м), 6.97-6.92 (1Н, м), 6.68-6.67 (1Н, д, 1 2.3 Гц), 6.60-6.56 (1Н, д, 1 9.0 Гц), 6.16-

6.14 (1Н, м), 4.90-4.85 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.1 Гц),

4.60-4.49 (1Н, м), 4.33-4.27 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.1 Гц), 3.76 (1Н, с), 3.31-3.24 (1Н, м), 2.87-2.76 (1Н, м), 2.48-2.36 (2Н, м), и 2.19-1.62 (8Н, м). т/ζ (Е8⁺) 446 (М+1).

Пример 28. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-[2циклобутокси)-5-(трифторметокси)фенил]-6фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 27 по методу примера 3.

Ή ЯМР (360 мГц, ДМСО-йб) δ 9.69 (1Н, ш.с), 9.00 (1Н, ш.с), 7.58-7.57 (2Н, м), 7.48-7.43 (3Н, м), 7.07-7.05 (1Н, м), 6.81-6.79 (1Н, д, I 9.0 Гц), 6.13 (1Н, с), 4.67-4.63 (1Н, м), 4.51-4.48 (1Н, м), 4.19-4.15 (1Н, м), 3.82-3.78 (1Н, м), 3.41-3.36 (1Н, м), 3.09-3.04 (2Н, м), 2.40-2.36 (2Н, м), 2.12-

1.96 (5Н, м), и 1.80-1.60 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 448 (М+1).

Пример 29. (5К,68)-3-(2-(2-Фторэтокси)-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера синтеза 31 и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ен по методике примера 1.

Ή ЯМР (360 мГц, СРС1₃) δ 1.36 (9Н, с),

1.84 (3Н, м), 2.09 (1Н, м), 3.12 (1Н, д.т, I 12 Гц, I

5.1 Гц), 4.11 (1Н, м), 4.18 (1Н, кв, I 4.6 Гц), 4.27 (1Н, кв, I 4.7 Гц), 4.60 (1Н, д.д, I 12.2 Гц, I 2.1 Гц), 4.69 (1Н, м), 4.82 (1Н, м), 4.95 (1Н, д.д, I

12.3 Гц, I 2.1 Гц), 5.14 (1Н, с), 6.65 (1Н, т, I 2.1 Гц), 6.85 (1Н, д, I 9 Гц), 6.95 (1Н, д, I 2.4 Гц), 7.09 (1Н, д, I 8.1 Гц), 7.24 (3Н, м), и 7.45 (2Н, д, I 7.5 Гц).

Пример 30. Гидрохлорид (5В,68)-3-(2-(2Фторэтокси)-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3 -ена.

Соединение примера 29 15 ч перемешивают в 1 Ν метанольной НС1 при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток фракционируют между водным насыщенным углекислым калием (50 мл) и этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (50 мл), сушат (Мд§О₄) и выпаривают под вакуумом. Очищают на силикагеле, элюируя 10% метанолом в дихлорметане, получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (180 мг, 68%).

Ή ЯМР (360 мГц, СЧМ'1₃) δ 1.86 (2Н, м), 2.02 (2Н, м), 3.14 (1Н, м), 3.40 (1Н, м), 4.21 (1Н, м), 4.28 (1Н, м), 4.33 (1Н, д, I 12.5 Гц), 4.58 (1Н, д, I 11.7 Гц), 4.71 (1Н, м), 4.84 (1Н, м), 4.94 (1Н, д, I 12.4 Гц), 6.44 (1Н, с), 6.94 (1Н, д, I 2.5 Гц), 7.08 (1Н, д, I 9.1 Гц), 7.30 (3Н, м), 7.45 (2Н, д, I 6.6 Гц), 9.07 (1Н, широкий с), и 9.70 (1Н, широкий с). т/ζ (Е8⁺) 438 (М+1).

Пример 31. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-(2(2-(Фторэтокси)-5-(трифторметокси)-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5]декана.

Получают из соединения примера 30 по методике примера 3.

Ή ЯМР (500 мГц, Д\1СО-с1.₆ 300К) δ 1.70 (1Н, м), 1.80 (2Н, м), 1.95 (1Н, м), 2.09 (2Н, м), 3.07 (2Н, м), 3.73 (1Н, д, I 12.8 Гц), 3.82 (1Н, м),

4.17 (1Н, м), 4.22 (1Н, м), 4.33 (1Н, д, I 11.3 Гц),

4.51 (1Н, д, I 11.6 Гц), 4.65 (1Н, м), 4.75 (1Н, м), 7.01 (1Н, д, I 9 Гц), 7.12 (1Н, д, I 10.8 Гц), 7.18 (2Н, м), 7.39 (1Н, м), 7.46 (2Н, м), 7.55 (1Н, д, I

7.4 Гц), 8.93 (1Н, м), и 9.53 (1Н, м). т/ζ (Е8⁺) 440 (М+1).

Пример 32. (5К,68)-3-(2-(Этен-1-ил)-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения примера синтеза и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ена по методике примера 1.

^!Н ЯМР (250 мГц, СЧХ'1₃) δ 1.36 (9Н, с),

1.86 (2Н, м), 2.12 (1Н, м), 3.22 (1Н, м), 4.12 (1Н, кв, I 7.1 Гц), 4.18 (1Н, м), 4.37 (1Н, д.д, I 12.6 Гц, I 2.2 Гц), 4.7 (1Н, д.д, I 12.6 Гц, I 2.0 Гц), 5.1 (1Н, с), 5.28 (1Н, д, I 11.1 Гц), 5.61 (1Н, д, I 17.4 Гц), 6.03 (1Н, т, I 2.1 Гц), 6.66 (1Н, м), 6.85 (1Н, м), 7.11 (1Н, м), 7.28 (3Н, м), 7.46 (2Н, м), и 7.50 (1Н, д, I 8.6 Гц).

Пример 33. (5К,68)-3-(2-(Этен-1-ил)-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения примера 32 по методике примера 30.

^!Н ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.67 (1Н, м),

1.81 (2Н, м), 2.83 (1Н, д.т, I 3 Гц, I 12.3 Гц), 3.26 (1Н, м), 3.74 (1Н, с), 4.28 (1Н, д.д, I 2.4 Гц, I 12.6 Гц), 4.68 (1Н, д.д, I 2.2 Гц, I 12.4 Гц), 5.06 (1Н, д.д, I 1.2 Гц, I 11 Гц), 5.47 (1Н, д.д, I 1.1 Гц, I

17.3 Гц), 5.57 (1Н, т, I 2.2 Гц), 5.92 (1Н, м), 6.60 (1Н, м), 7.01 (1Н, д, I 8.6 Гц), 7.28 (4Н, м), и 7.40 (2Н, м).

Пример 34. (38,5К,68)-3-(2-Этил-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]декан.

Получают из соединения примера 33 по методике примера 3.

^!Н ЯМР (250 мГц, СЧХ'1₃) δ 1.12 (3Н, т, I

7.5 Гц), 1.61 (2Н, м), 1.90 (2Н, м), 2.12 (2Н, м),

2.58 (2Н, кв I 7.6 Гц), 2.77 (1Н, д.т, I 2.5 Гц, I

12.2 Гц), 3.16 (1Н, м), 3.27 (1Н, м), 3.61 (1Н, м),

3.73 (1Н, с), 4.05 (1Н, т, I 8.1 Гц), 4.56 (1Н, широкий с), 5.88 (1Н, д, I 1.63 Гц), 6.85 (1Н, д.д, I

1.2 Гц, I 8.3 Гц), 7.03 (1Н, д, I 8.4 Гц), 7.36 (3Н, м), и 7.54 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 406 (М+1).

Пример 35. (5К,68)-3-(2-Бензилокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера синтеза и (5К,68)-3-триметилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек3-ена по методике примера 1.

^!Н ЯМР (360 мГц, СЧХЧ ₃) δ 1.33 (9Н, с),

1.65 (1Н, м), 1.76 (2Н, м), 2.08 (1Н, м), 3.11 (1Н, м), 4.08 (1Н, м), 4.60 (1Н, д.д, I 12.2 Гц, I 2 Гц),

4.92 (1Н, д.д, I 12.1 Гц, I 1.8 Гц), 5.08 (1Н, с), 5.1 (2Н, кв, I 11.5 Гц), 6.65 (1Н, с), 6.94 (2Н, д, I 8.9 Гц), 7.08 (1Н, д, I 9 Гц), 7.18 (2Н, т, I 8.1 Гц),

7.25 (3Н, м), 7.38 (5Н, м).

Пример 36. (5К,68)-3-(2-Бензилокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения примера 35 по методике примера 30.

Ή ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 1.70 (2Н, м),

1.94 (1Н. м), 2.05 (1Н. м), 2.77 (1Н. т.д, I 12.5 Гц, I 2.8 Гц), 2.93 (1Н. широкий с), 3.25 (1Н. м), 3.70 (1Н. с), 4.34 (1Н. д.д, I 14.5 Гц, 2 Гц), 4.99 (1Н. с), 6.14 (1Н. т, I 2 Гц), 6.67 (1Н. д, I 2.7 Гц), 6.80 (1Н. д, I 9 Гц), 6.98 (1Н. д.д, I 9 Гц, I 2 Гц), 7.17 (3Н, м), и 7.26-7.47 (7Н, м). т/ζ (Е8⁺) 482 (М+1).

Пример 37. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-(2гидрокси-5 -(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 36 по методике примера 3.

Ή ЯМР (360 мГц, ДМСО-б₆) δ 1.67 (1Н. т, I 12.1 Гц), 1.80 (2Н, д, I 11.5 Гц), 2.05 (3Н, м), 3.06 (2Н, т, I 8.1 Гц), 3.30 (1Н. м), 3.77 (1Н. м),

4.13 (1Н. т, I 7.8 Гц), 4.48 (1Н. м), 6.03 (1Н. д), 6.80 (1Н. д, I 8.8 Гц), 6.92 (1Н. д.д, I 8.9 Гц), 7.45 (3Н, м), и 7.56 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 394 (М+1).

Пример 38. (38,5К,68)-3-(2-Гидрокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

К раствору гидрохлорида (38,5К,68)-3-(2гидрокси-5-(трифторметокси)-фенил)-6-фенил1-окса-7-азаспиро[4.5]декана (пример 37; 290 мл, 0.7 ммол) в воде (3 мл) добавляют углекислый натрий до рН 10. К этой смеси добавляют дихлорметан (2 мл), затем ди-третбутилдикарбонат (170 мл, 0.8 ммол) и 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой (40 мл) и отделяют органический слой. Органический слой промывают рассолом (50 мл), сушат (Мд8О₄) и выпаривают под вакуумом, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (320 мг, 96%).

Ή ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 1.38 (9Н, с),

1.73 (2Н, м), 1.81 (1Н, м), 2.18 (2Н, м), 2.50 (1Н, м), 2.81 (1Н, м), 3.62 (1Н. т, I 7.2 Гц), 3.92 (1Н, м), 3.98 (1Н, д, I 13.2 Гц), 4.23 (1Н, м), 5.33 (1Н, с), 6.75 (1Н, д, I 8.5 Гц), 6.94 (2Н, м), 7.25 (1Н, м), 7.31 (2Н, м), и 7.55 (2Н, д, I 7.8 Гц).

Пример 39. (38,5К,68)-3-(2-(Этен-1-ил)-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 144 и винилтрибутила олова по методике примера синтеза 33.

Ή ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 1.76 (2Н, м),

2.10 (2Н, м), 2.43 (1Н, м), 2.90 (1Н, м), 3.69 (2Н, м), 4.0 (1Н, д, I 13.5 Гц), 4.12 (1Н, д, I 7.1 Гц),

4.22 (1Н, м), 5.18 (1Н, с), 5.38 (1Н, д.д, I 10.9 Гц, I 1.2 Гц), 5.59 (1Н, д.д, I 17.2 Гц, I 1.2 Гц), 6.96 (1Н, м), 7.04 (1Н, м), 7.15 (1Н, м), 7.32 (3Н, м),

7.45 (1Н, д, I 8.2 Гц), и 7.56 (2Н, м).

Пример 40. (38,5К,68)-3-(2-(Этен-1-ил)-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 39 по методике примера 2.

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 1.62 (2Н, д, I

11.1 Гц), 1.88 (2Н, д, I 9.5 Гц), 2.10 (2Н, м), 2.78 (1Н, д.т, I 12.2 Гц, I 2.5 Гц), 3.17 (1Н, м), 3.25 (1Н, д.т, I 9.9 Гц, I 2.1 Гц), 3.66 (1Н, м), 3.72 (1Н, с), 4.06 (1Н, д, I 8 Гц), 5.29 (1Н, д.д, I 10.9 Гц, I 1.3 Гц), 5.49 (1Н. д.д, I 17.2 Гц, I 1.3 Гц), 6.04 (1Н. д, I 1.5 Гц), 6.83 (1Н, м), 6.92 (1Н. д, I

7.6 Гц), 7.36 (4Н, м), и 7.50 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 404 (М+1).

Пример 41. (5К,68)-3-(2-Метоксифенил)-6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из 2-метоксихлорбензола и (5К,68)-3-триметилстаннил-6 -фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ена по методике примера 1.

'|| ЯМР (360 мГц, СОС'1₃) δ 1.27 (9Н, с),

1.75-1.90 (3Н, м), 2.09-2.12 (1Н, м), 3.07-3.14 (1Н, м), 3.86 (3Н, с), 4.11-4.15 (1Н. м), 4.61 (1Н. д.д, I 12.0 и 2.1 Гц), 4.97 (1Н, д.д, I 12.0 и 2.1 Гц), 5.16 (1Н, с), 6.19 (1Н, с), 6.88-6.92 (2Н, м), 7.04 (1Н, д, I 8.1 Гц), 7.16-7.27 (4Н, м), и 7.46 (2Н, д, I 7.4 Гц).

Пример 42. (5К,68)-3-(2-Метоксифенил)-6фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения примера 41 по методике примера 2.

' Н ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 2.02-2.23 (4Н, м), 3.27 (1Н, т, I 12.7 Гц), 3.57-3.60 (1Н, м), 3.77 (3Н, с), 4.49 (1Н, с), 4.51 (1Н, д, I 12.3 Гц), 4.93 (1Н, д, I 12.3 Гц), 6.31 (1Н, с), 6.89 (2Н, д, I 4.4 Гц), 6.99 (1Н, д, I 8.3 Гц). 7.26-7.38 (4Н, м), и

7.46 (2Н, д, 7.4 Гц).

Пример 43. Гидрохлорид (38.5К.68)-3-(2метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декана.

Получают из соединения примера 42 по методике примера 3.

' Н ЯМР (360 мГц, 1)0) δ 1.87-1.95 (3Н, м), 2.07-2.20 (3Н, м), 3.23 (1Н, т, I 12.6 Гц), 3.33-

3.38 (1Н, м), 3.49-3.53 (1Н. м), 3.67 (3Н, с), 4.14 (1Н. т, I 7.8 Гц), 4.42 (1Н, с), 6.49 (1Н. д, I 7.7 Гц), 6.79 (1Н. т, I 7.4 Гц), 6.95 (1Н. д, I 7.4 Гц),

7.19 (1Н. т, I 8.7 Гц), и 7.48-7.54 (5Н, м).

Пример 44. (38,5К,68)-3-(2-Гидрокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

(5К,68)-3-(2-Бензилокси-5 -(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен (пример 35) (3.88 г) растворяют в этилацетате (15 мл) и метаноле (15 мл). Добавляют гидроокись палладия на углероде (1.00 г) и суспензию 72 ч встряхивают в атмосфере водорода при 50 фунтов/дюйм² (3.52 кг/см²). Смесь фильтруют и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (75:25). получают (38.5К.68)3-(2-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6 фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан(191 мг), '|| ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.70 (2Н, д, 1

7.3 Гц), 7.33 (2Н, т, 1 7.3 Гц), 7.26 (1Н, д, 1 7.3 Гц), 7.05 (1Н, ш.с), 6.96 (2Н, м), 6.82 (1Н, д, 1 9.4 Гц), 5.43 (1Н, с), 4.27 (1Н, м), 4.01 (1Н, м), 3.95 (1Н, м), 3.73 (1Н, м), 2.73 (2Н, м), 2.33 (1Н, м),

1.87-1.58 (4Н, м); и 1.50 (9Н, с) и (38,5К,68)-3-(2-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан (2,3 г), '|| ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 1.38 (9Н, с),

1.73 (2Н, м), 1.81 (1Н, м), 2.18 (2Н, м), 2.50 (1Н, м), 2.81 (1Н, м), 3.62 (1Н, т, 1 7.2 Гц), 3.92 (1Н, м), 3.98 (1Н, д, 1 13.2 Гц), 4.23 (1Н, м), 5.33 (1Н, с), 6.75 (1Н, д, 1 8.5 Гц), 6.94 (2Н, м), 7.25 (1Н, м), 7.31 (2Н, м), и 7.55 (2Н, д. 1 7.8 Гц).

Пример 45. (5К,68)-3-(2-Бензилокси-5(трифторметил)фенил)-7-(трет-бутоксикарбонил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения примера синтеза 36 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ена по методике примера 1.

'|| ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 1.33 (9Н, с),

1.72- 1.83 (3Н, м), 2.03-2.11 (1Н, м), 3.06-3.15 (1Н, м), 4.07-4.11 (1Н, м), 4.64 (1Н, д.д, 1 11.5,

15.5 Гц), 4.96 (1Н, д.д, 1 2, 12 Гц), 5.09 (1Н, с),

5.16 (2Н, д.д, 1 11.5, 15.5 Гц), 6,66 (1Н, т, 1 2 Гц), 7.02 (1Н, д, 8.5 Гц), 7.16-7.27 (3Н, м), 7.32 (1Н, д, 12 Гц), и 7.34-7.49 (8Н, м). т/ζ (Е8⁺) 566 (М+1).

Пример 46. (38,5К,68)-3-(2-Гидрокси-5(трифторметил)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 45 по методике примера 44. (38,5К,68)-3-(2-Гидрокси5-(трифторметил)фенил)-6-фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан, '|| ЯМР (250 мГц, δ 1.51 (9Н, с),

1.58-1.75 (2Н, м), 1.82-1.88 (2Н, м), 2.33 (1Н, д.т, 14, 13 Гц), 2.70 (1Н, д.д, 1 8.6, 13 Гц), 2.79 (1Н, д.т, 1 3, 13 Гц), 3.84 (1Н, квин), 3.93-3.97 (2Н, м),

4.31 (1Н, т, 1 9 Гц), 5.44 (1Н, с,), 6.89 (1Н, д, 1 9 Гц), 7.23-7.35 (5Н, м), и 7.58-7.60 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 478 (М+1).

(3 8,5К,68)-3 -(2-Г идрокси-5 -(трифторметил)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан, '|| ЯМР (360 мГц, δ 1.34 (9Н, с),

1.72- 1.82 (3Н, м), 2.10-2.21 (2Н, м), 2.53 (1Н, д.д, 1 9, 13 Гц), 2.79-2.88 (1Н, м), 3.65 (1Н, квин, 1

8.6 Гц), 3.94-3.98 (2Н, м), 4.24 (1Н, д.д, 1 7, 9 Гц), 5.33 (1Н, с,), 6.83 (1Н, д, 1 9 Гц), 7.01 (1Н, с), 7.23-7.34 (5Н, м), и 7.55 (2Н, д, 1 7.5 Гц). т/ζ (Е8⁺) 478 (М+1).

Пример 47. (5К,68)-3-(2-Метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен.

К охлажденному (0°С) раствору (38,5К,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметоксифе нил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил) азаспиро[4.5]декан-3-ола (пример синтеза 37; 240 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Раствор 10 мин перемешивают при температуре 0°С и 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением и добавляют насыщенный водный углекислый калий. Смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 40 мл), объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд80₄), и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметан/метанол/аммиаком (160:8:1); получают (5К,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-2-ен (29 мг, 16%), '|| ЯМР (360 мГц, δ 1.56-1.65 (2Н,

м), 2.05-2.12 (1Н, м), 2.22-2.26 (1Н, м), 2.41 (1Н, д.д, 1 14.0, 1.6 Гц), 2.76 (1Н, д.д, 1 14.0, 1.9 Гц),

2.87 (1Н, д.т, 1 12.2, 2.7 Гц), 3.23-3.28 (1Н, м),

3.59 (1Н, с), 3.79 (3Н, с), 6.58 (1Н, д, 1 2.7 Гц),

6.98 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 6.83-6.85 (1Н, м), 7.13 (1Н, с), 7.15-7.26 (3Н, м), и 7.43-7.45 (2Н, м), т/ζ (Е8⁺) 506 (М+1) и (5К,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 -ен (69 мг, 37%), '|| ЯМР (250 мГц, δ 7.45 (2Н, д, 1

7.2 Гц), 7.30-7.2 (3Н, м), 7.13-7.09 (1Н, д.д, 1 9.0 Гц), 6.89 (2Н, с+д), 6.64 (1Н, т, 1 2.04 Гц), 5.16 (1Н, с), 4.96 и 4.56 (2Н, АВд.д, 1 12.1 и 2 Гц),

4.11 (1Н, м), 3.86 (3Н, с), 3.08 (1Н, м), 2.1 (1Н, м), 1.87-1.77 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с), т/ζ (Е8⁺) 506 (М+1).

Пример 48. (5К,68)-3-(2-Метокси-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен и (38,5К,68)-3-(2-метокси-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан.

К раствору (5К,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]дек-2-ена (пример 47; 14 мг, 0,03 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) добавляют триэтилсилан (100 мл, 0,6 ммоль) и смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Дополнительно добавляют триэтилсилан (100 мл, 0,6 ммоль), и смесь перемешивают 15 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток азеотропируют толуолом (2 х 10 мл). Добавляют насыщенный водный углекислый натрий и смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд80₄) и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметан/метанол/аммиаком (120:8:1); получают смолу (6 мг). ВП^-Х анализ смолы [ШРКВ колонка (250 х 4,6 мм); 40% МеСN в 25 мМ КН₂РО₄, 0,2% триэтиламин, рН 3,1, 210 нм] показал, что она состоит из смеси (5К,68)-3-(2метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ена, (38,5К,68)-3-(2метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5]декана и (3К,5К,68)-3-(2метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1окса-7-аза-спиро [4.5] декана (соотношение

1,5:2,5:1).

Пример 49. (38,5К,68)-3-(2-Метокси-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро[4.5]декан.

К раствору (5К,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]дек-3-ена (пример 47; 32 мг, 0,08 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) добавляют триэтилсилан (252 мл, 1,6 ммоль) и смесь 16 ч перемешивают при температуре 50°С. Раствор выпаривают под уменьшенным давлением, а остаток азеотропируют толуолом (2 х 10 мл). Добавляют насыщенный водный углекислый натрий и смесь экстрагируют дихлорметаном (4 х 20 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд8О₄), и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметан/метанол/аммиаком (120:8:1); получают смолу (6 мг). ВП^-Х анализ смолы [Н1РКБ колонка (250 х 4,6 мм); 40% МеСN в 25 мМ КН₂РО₄, 0,2% триэтиламин, рН 3,1, 210 нм] показывает, что она состоит из смеси (38,5К,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана и (38,5К,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5]-декана (соотношение 2:1).

Пример 50. (38,5К,68)-3-(2-Метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

К охлажденному раствору триэтиламина (42 мл, 0,3 ммоль) и продукта по примеру синтеза 39 (19 мг, 0,043 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре 0°С и перемешивании добавляют метансульфонилхлорид (10 мл, 0,14 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 18 ч, разбавляют дихлорметаном (20 мл), промывают соляной кислотой (2М, 10 мл) и насыщенным водным углекислым натрием (10 мл), сушат (Мд8О₄), и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток переносят в тетрагидрофуран (3 мл) и нагревают с гидридом натрия (60% дисперсия в масле, 100 мг) 18 ч с обратным холодильником, охлаждают, сливают в раствор соляной кислоты (2М, 20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным хлористым натрием (10 мл), сушат (Мд8О₄), и растворитель удаляют под умень шенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (80:20), получая целевое соединение в виде смеси 5К и 68 эпимеров в соотношении 1:3 (8 мг, 44%).

'|| ЯМР (360 мГц, СИС1₃) δ 7.61 (2Н, д, 1

7.6 Гц, 3К-изомер), 7.57 (2Н, д, 1 7.5 Гц, 38изомер), 7.05-7.34 (5Н, м, 3К и 38 изомеры),

6.80-6.98 (2Н, м, 3К и 38 изомеры), 5.37 (1Н, с, 3К-изомер), 5.25 (1Н, с, 38-изомер), 4.31 (1Н, т, 1 7.4 Гц, 3К-изомер), 4.21 (1Н, т, 1 7.2 Гц, 38изомер), 3.95-4.04 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 3.82 (3Н, с, 3К-изомер), 3.81 (3Н, с, 38-изомер), 3.64-

3.81 (2Н, м, 3К и 38 изомеры), 2.85 (1Н, д.т, 1

5.9, 12.1 Гц, 38-изомер), 2.67 (1Н, д.т, 1 4.9, 12.7 Гц, 3К-изомер), 2.59 (1Н, д.д, 1 7.3 и 12.7 Гц, 3Кизомер), 2.37 (1Н, д.д, 1 8.0 и 12.6 Гц, 38изомер), 2.21 (1Н, д.д, 1 9.1, 12.6 Гц, 38-изомер), 2.08-2.23 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 1.93 (1Н, д.д, 1 10.4, 12.4 Гц, 3К-изомер), 1.64-1.78 (3Н, м, 3К и 38 изомеры), 1.47 (9Н, с, 3К-изомер), и 1.38 (9Н, с, 38-изомер). т/ζ (Е8⁺) 424 (М+1).

Пример 51. (38,5К,68)-3-(2-Метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 50 соответственно методике примера 2 в виде смеси (38,5К,68)-3-(2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса7-азаспиро-[4.5]декана и (38,5К, 68)-3-(2метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан.

'|| ЯМР (360 мГц, С1)С1_;) δ 7.51-7.59 (2Н, м, 3К и 38 изомеры), 7.32-7.45 (3Н, м, 3К и 38 изомеры), 7.05-7.13 (1Н, м, 3К и 38 изомеры),

6.97 (1Н, д, 1 7.6 Гц, 3К-изомер), 6.81 (1Н, т, 1

7.5 Гц, 3К-изомер), 6.71-6.82 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 6.69 (1Н, т, 1 7.5 Гц, 38-изомер), 6.43 (1Н, д, 1 7.6 Гц, 38-изомер), 4.09 (1Н, т, 1 7.8 Гц, 38-изомер), 3.94 (1Н, т, 1 7.6 Гц, 3К-изомер), 3.67-3.87 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 3.68 (4Н, с, 38-изомер), 3.63 (3Н, с, 3К-изомер), 3.53 (1Н, с, 3К-изомер), 3.17-3.25 (1Н, м, 3К и 38 изомеры),

2.75-2.84 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), и 1.55-2.37 (8Н, м, 3К и 38 изомеры). т/ζ (е8⁺) 324 (М+1).

Пример 52. (5К,68)-3-(2-Метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен-2-он.

Смесь, содержащую (5К,68)-7-третбутоксикарбонил-6-фенил-3-трибутилстаннил1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 -ен-2-он (пример синтеза 10; 538 мг, 0,87 ммоль), 2-бром-4трифторметоксианизол) (пример синтеза 12; 244 мг, 0,90 ммоль) и хлорид лития (230 мг, 5,4 ммоль) в толуоле (10 мл), обезгаживают азотом в течение 30 мин при температуре 60°С. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (100 мг) и смесь 16 ч нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Смесь охлаждают, фильтруют и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в ацетонитриле (50 мл), промывают гексаном (4 х 20 мл), затем обрабатывают 10% метанольным раствором фтористого калия. Смесь 30 мин перемешивают, фильтруют и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Затем остаток фракционируют между водным бикарбонатом натрия (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу сушат (№₂8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле; получают целевое соединение в виде смолы (200 мг, 0,39 ммоль, 44%).

'|| ЯМР (250 мГц, СЭС1₃) δ 8.60 (1Н, с), 8.02 (1Н, д), 7.40 (2Н, м), 7.26 (4Н, м), 6.93 (1Н, д, I 9.11 Гц), 5.28 (1Н, с), 4.20 (1Н, м), 3.91 (3Н, с), 3.18 (1Н, м), 2.32 (1Н, м), 1.89 (3Н, м), и 1.39 (9Н, с).

Пример 53. (38,5В,68)-3-(2-Метокси-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-2-он.

Смесь, содержащую (5В,68)-3-(2-метокси5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен-2он (пример 52; 100 мг, 0,19 ммоль) и уксуснокислый палладий (10 мг) в Ν,Ν'-диметилформамиде (1 мл), обезгаживают азотом в течение 30 мин. Добавляют формиат калия (42 мг, 0,50 ммоль) и смесь 16 ч нагревают при температуре 80°С. Смесь сливают в воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические фракции сушат (№ь8О₄) и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле; получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (44 мг, 0,08 ммоль, 44%).

¹ Н ЯМР показал, что вещество является смесью (1:1) (38,5В,68)- и (3В,5В,68)-диастереоизомеров (1:1), которые разделяли при помощи препаративной жидкостной хроматографии на КВ60 колонке, элюируя 5% этанол/гексаном, содержащим 0,1% ДЭА, с образованием (3В,5В,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-2-она,

Ή ЯМР (250 мГц, δ 7.50-7.53 (2Н,

м), 7.26-7.39 (3Н, м), 7.14 (1Н, д.д, I 2.59, 8.96 Гц), 7.02 (1Н, д, I 2.59 Гц), 6.88 (1Н, д, I 8.96 Гц), 5.35 (1Н, с), 4.00-4.05 (1Н, м), 3.85 (3Н, с),

3.70 (1Н, т, I 11.02 Гц), 2.70-2.97 (2Н, м), 2.38-

2.50 (1Н, м), 2.22 (1Н, д.д, I 11.32, 12.97 Гц),

1.72-1.92 (3Н, м), и 1.46 (9Н, с); и целевого соединения (38,5В,68)-3-(2метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан-2-она,

Ή ЯМР (250 мГц, δ 7.50-7.53 (2Н,

м), 7.26-7.39 (3Н, м), 7.13 (1Н, д.д, I 2.91, 8.97 Гц), 6.90 (1Н, д, I 2.91 Гц), 6.83 (1Н, д, I 8.97 Гц), 5.31 (1Н, ш.с), 4.02-4.10 (1Н, м), 3.92 (1Н, т, I 10.56 Гц), 3.64 (3Н, с), 2.91-3-02 (1Н, м), 2.67 (1Н, д.д, I 10.04, 12.98 Гц), 2.29-2.52 (2Н, м),

1.80-1.87 (3Н, м), и 1.36 (9Н, с).

Пример 54. Гидрохлорид (38,5В,68)-3-(2метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5]декан-2-она.

Получают из соединения по примеру 53 соответственно методике примера 2; т.пл. 248250°С.

'|| ЯМР (360 мГц, ДМСО-6₆) δ 9.90 (1Н, ш.с), 9.30 (1Н, ш.с), 7.42-7.60 (5Н, м), 7.19 (1Н, д, I 7.17 Гц), 6.93 (1Н, д, I 7.17 Гц), 4.70 (1Н, ш.с), 4.42-4.48 (1Н, м), 3.30-3.33 (1Н, м), 3.11-

3.15 (1Н, м), 2.29-2.36 (1Н, м), и 1.94-2.03 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 422 (М+1). Вычислено: С, 55.94; Н, 5.06; Ν, 3.06. С₂₂Н₂₂Р^О₄.НС1 · Н₂О. Найдено: С, 55.53; Н, 5.30; Ν, 2.94%.

Пример 55. (5В,68)-№{4-Метокси-3-[6фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3-ил] фенил}трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 47 и (5В,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена соответственно методике примера 1.

' Н ЯМР (250 мГц, δ 7.83 (1Н, ш.с),

7.53 (1Н, д.д, I 8.9, 2.7 Гц), 7.47 (2Н, м), 7.23 (3Н, м), 7.13 (1Н, д, I 2.7 Гц), 6.97 (1Н, д, I 8.9 Гц), 6.67 (1Н, т, I 2.1 Гц), 5.15 (1Н, с), 4.94 (1Н, д.д, I 12, 2.1 Гц), 4.58 (1Н, д.д, I 12, 2.1 Гц), 4.12 (1Н, м), 3.87 (3Н, с), 3.11 (1Н, м), 2.11 (1Н, м),

1.88-1.82 (3Н, м), и 1.36 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 533 (М+1).

Пример 56. (5В,68)-№[4-Метокси-3-(6фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен-3-ил)фенил]трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру 55 соответственно методике примера 2.

' Н ЯМР (250 мГц, δ 7.94 (1Н, ш.с),

7.41 (1Н, д.д, I 8.9, 2.7 Гц), 7.36 (2Н, м), 6.91 (1Н, д, I 2.7 Гц), 6.80 (1Н, д, I 8.9 Гц), 6.18 (1Н, т, I 2.0 Гц), 4.83 (1Н, д.д, I 11.8, 2.0 Гц), 4.32 (1Н, д.д, I 11.8, 2.0 Гц), 3.78 (3Н, с), 3.77 (1Н, м),

3.27 (1Н, м), 2.81 (1Н, м), 2.20-1.95 (2Н, м), 1.88-

1.79 (2Н, м), и 1.69 (1Н, м). т/ζ (Е8⁺) 433 (М+1).

Пример 57. (38,5В,68)-№[4-Метокси-3-(6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан-3 -ил)-фенил] трифторацетамид.

Получают из соединения примера 56 соответственно методике примера 3.

'|| ЯМР (360 мГц, ДМСО-6₆) δ 7.44 (2Н, м), 7.32 (1Н, д.д, I 8.8, 2.5 Гц), 7.27-7.16 (5Н, м),

6.87 (1Н, д, I 8.8 Гц), 6.78 (1Н, д, I 2.5 Гц), 3.97 (1Н, т, I 7.5 Гц), 3.64 (3Н, с), 3.63 (1Н, м), 3.01 (1Н, м), 2.93 (1Н, м), 1.89-1.73 (3Н, м), и 1.59-148 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 435 (М+1).

Пример 58. (5В,68)-3-(5-Амино-2-метоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера синтеза 43 и (5В,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек3-ена соответственно методике примера 1.

Ή ЯМР (250 мГц, СЭС1₃) δ 7.46 (2Н, м),

7.23 (3Н, м), 6.79 (1Н, д, I 8.7 Гц), 6.64 (2Н, м),

6.43 (1Н, д, I 2.8 Гц), 5.13 (1Н, с), 4.92 (1Н, д.д, I 12.0, 2.0 Гц), 4.56 (1Н, д.д, I 12.0, 2.0 Гц), 4.12 (1Н, м), 3.78 (3Н, с), 3.12 (1Н, м), 1.87-1.81 (4Н, м), 1.36 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 437 (М+1).

Пример 59. (38,5К,68)-3-(5-Амино-2метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения по примеру 58 соответственно методике примера 3.

Ή ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.52 (2Н, м),

7.27 (3Н, м), 6.68 (1Н, д, I 8.4 Гц), 6.55 (1Н, д, I

2.7 Гц), 6.52 (1Н, д.д, I 8.4, 2.7 Гц), 5.25 (1Н, с),

4.18 (1Н, м), 4.00 (1Н, м), 3.77 (1Н, м), 3.74 (3Н, с), 3.67 (1Н, м), 2.91 (1Н, м), 2.35 (1Н, м), 2.38-

2.32 (2Н, м), 2.20-2.09 (3Н, м), и 1.38 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 439 (М+1).

Пример 60. (38,5К,68)-Метил-№{4метокси-3-[6-фенил-1 -окса-7 -(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-3 -ил] фенил} карбамат.

К раствору (3К,5К,68)-3-(5-амино-2метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декана (пример 59; 100 мг, 0,23 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют углекислый калий (200 мг, 1,4 ммоль) и метилхлорформиат (70 мл, 86 мг, 0,9 ммоль) и смесь при комнатной температуре перемешивают в течение ночи. Растворитель упаривают под уменьшенным давлением и добавляют воду (50 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат (Мд§О₄) и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (80:20), получают целевое соединение в виде твердого вещества (80 мг, 70%).

Ή ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 7.56 (2Н, м), 7.35-7.21 (4Н, м), 7.01 (1Н, д, I 2.5 Гц), 6.79 (1Н, д, I 8.8 Гц), 6.60 (1Н, ш.с), 5.27 (1Н, с), 4.22 (1Н, м), 4.00 (1Н, м), 3.79 (3Н, с), 3.74 (3Н, с), 3.81-

3.66 (2Н, м), 2.89 (1Н, м), 2.39-2.06 (3Н, м), 1,37 (3Н, м), и 1.38 (9Н, с), т/ζ (Е8⁺) 497 (М+1).

Пример 61. (38,5К,68)-Метил-№{4метокси-3-[6-фенил-1 -окса-7 -(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-3 -ил] фенил} -Ν(метил)карбамат.

К раствору (38,5К,68)-метил-№{4метокси-3-[6-(фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-3 -ил] фенил} карбамата (пример 60; 80 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 16 мг, 0,4 ммоль) и смесь 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Добавляют йодметан (50 мл, 114 мг, 0,8 ммоль) и смесь перемешивают 3 ч. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой, сушат (Мд§О₄), и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (70:30); получают целевое соединение в виде бесцветной пены (67 мг, 83%).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.56 (2Н, м),

7.32- 7.21 (4Н, м), 7.02 (1Н, ш.с), 6.81 (1Н, д, I

9.2 Гц), 5.02 (1Н, с), 4.20 (1Н, м), 4.00 (1Н, м),

3.81 (3Н, с), 3.77-3.67 (2Н, м), 3.62 (3Н, ш.с), 3.2 (3Н, с), 2.87 (1Н, м), 2.35 (1Н, м), 2.22-2.08 (2Н,м), 1.74 (3Н, м), и 1.36 (9Н, с), т/ζ (Е8⁺) 511 (М+1).

Пример 62. (38,5К,68)-Метил-№[4метокси-3 -(6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро[4.5] декан-3 -ил)фенил] -Ы-(метил)карбамат.

Получают из соединения примера 61 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.49 (2Н, м),

7.33- 7.26 (3Н, м), 6.91 (1Н, ш.с), 6.69 (1Н, д, I

8.7 Гц), 6.15 (1Н, м), 4.09 (1Н, м), 3.79 (1Н, м),

3.69 (3Н, с), 3.68 (1Н, с), 3.64 (3Н, ш.с), 3.25-3.15 (2Н, м), 3.08 (3Н, с), 2.28 (1Н, м), 2.15-2.02 (2Н, м), 1.90-1.83 (2Н, м), 1.62-1.55 (2Н, м), 1.26 (1Н, м). т/ζ (Е8⁺) 411 (М+1).

Пример 63. (5К,68)-№{4-Метокси-3-[6фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил] фенил}-№(метил)трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 52 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена соответственно методике примера 1.

' Н ЯМР (250 мГц, δ 7.49-7.20 (5Н,

м), 7.12 (1Н, д.д, I 8.7, 2.0 Гц), 6.91 (1Н, д, I 8.7 Гц), 6.89 (1Н, д, I 2.0 Гц), 6.63 (1Н, с), 5.16 (1Н, с), 4.93 (1Н, д, I 12.0 Гц), 4.57 (1Н, д, I 12.0 Гц),

4.12 (1Н, м), 3.89 (3Н, с), 3.31 (3Н, с), 3.11 (1Н, м), 2.13 (1Н, м), 1.82 (3Н, м), и 1.36 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 547 (М+1).

Пример 64. Гидрохлорид (5Κ,68)-Ν-[4метокси-3 -(6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек3-ен-3 -ил)-фенил]-№(метил)трифторацетамида.

Получают из соединения примера 63 соответственно методике примера 2.

' Н ЯМР (250 мГц, С1)_;О1)) δ 7.47 (2Н, д, I

7.5 Гц), 7.34 (3Н, м), 7.19 (1Н, д.д, I 8.9, 2.0 Гц),

6.99 (1Н, д, I 8.9 Гц), 6.85 (1Н, д, I 2.0 Гц), 6.26 (1Н, т, I 1.9 Гц), 4.95 (1Н, д.д, I 12.3, 1.9 Гц),

4.51 (1Н, д.д, I 12.3. 1.9 Гц), 4.47 (1Н, с), 3.82 (3Н, с), 3.44 (1Н, с), 3.24 (3Н, с), 3.23 (1Н, с), и

2.34- 1.95 (4Н, с). т/ζ (Е8⁺) 447 (М+1). Вычислено: С. 59.47; Н, 5.43; Ν, 5.80. С₂₄Н₂₅Р₃Ы₂О₃ · НС1. Найдено: С, 59.69; Н, 5.43; Ν, 5.80%.

Пример 65. Гидрохлорид (38,5Κ,68)-Ν-[4метокси-3 -(6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5]декан-3 -ил) фенил] -Ν-(метил)трифторацетамида.

Получают из соединения примера 64 соотвественно методике примера 3.

' Н ЯМР (360 мГц, 1ГО) δ 1.80-2.00 (3Н, м),

2.10-2.20 (3Н, м), 3.17 (3Н, с), 3.22-3.33 (2Н, м),

3.48-3.60 (1Н, м), 3.75 (3Н, с), 3.97 (1Н, т, I 9.2 Гц), 4.15 (1Н, т, I 8.3 Гц), 4.41 (1Н, с), 5.79 (1Н,

100

м), 6.96 (1Н, д, 1 8.8 Гц), 7.15 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.4 Гц), и 7.50-7.56 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 449 (М+1).

Пример 66. (5К,68)-Ы-{4-Изопропокси-3[6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил] фенил }-Ы-(метил)трифторацетамид.

Получают из соединения примера синтеза и (5В,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (250 мГц, СЭС1₃) δ 7.46 (2Н, д, 1

7.4 Гц), 7.24 (3Н, м), 7.08 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.5 Гц),

6.95 (1Н, д. 1 2.5 Гц), 6.88 (1Н, д, 1 8.8 Гц), 6.60 (1Н, с), 5.15 (1Н, с), 4.94 (1Н, д, 1 12.3 Гц), 4.61 (2Н, м), 4.12 (1Н, м), 3.31 (3Н, с), 3.12 (1Н, м),

2.10 (1Н, м), 1.84 (3Н, м), и 1.36 (15Н, м). т/ζ (Е8⁺) 575 (М+1).

Пример 67. (5К,68)-Ы-[4-Изопропокси-3(6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен-3-ил) фенил-Ы-(метил)трифторацетамид.

Получают из соединения примера 66 соответственно методике примера 2.

Ή ЯМР (360 мГц, СОСР) δ 7.36 (2Н, д, 1

6.6 Гц), 7.17 (3Н, м), 6.97 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.6 Гц), 6.77 (1Н, д, 1 8.8 Гц), 6.66 (1Н, д, 1 2.6 Гц), 6.11 (1Н, т, 1 2.1 Гц), 4.86 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.1 Гц),

4.51 (1Н, септ, 1 6.0 Гц), 4.30 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.1 Гц), 3.77 (1Н, с), 3.31 (1Н, м), 3.25 (3Н, с), 2.83 (1Н, м), 2.14-1.64 (5Н, м), и 1.31 (6Н, д, 1 6.0 Гц). т/ζ (Е8⁺) 475 (М+1).

Пример 68. Гидрохлорид (38,5Β,68)-Ν-[4Изопропокси-3 -(6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан-3-ил)фенил]-№(метил)трифторацетамида.

Получают из соединения примера 67 соответственно методике примера 3.

Ή ЯМР (360 мГц, СОСР) δ 7.63-7.44 (5Н, м), 7.05 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.5 Гц), 6.93 (1Н, д, 1 8.8 Гц), 5.98 (1Н, д, 1 2.5 Гц), 4.89 (2Н, ш.с), 4.59 (1Н, септ, 1 5.8 Гц), 4.43 (1Н, с), 4.23 (1Н, м),

3.98 (1Н, м), 3.44 (1Н, м), 3.21 (2Н, м), 3.15 (3Н, с), 2.32-1.76 (6Н, м), 1.30 (3Н, д, 1 5.8 Гц) и 1.29 (3Н, д, 1 5.8 Гц). т/ζ (Е8⁺) 477 (М+1). Вычислено: С, 60.61; Н, 6.14; Ν, 5.46. С.11_;-РЛ0_; · НС1. Найдено: С, 60.87; Н, 6.29; Ν, 5.46%.

Пример 69. (5В,68)-№{4-(Дифторметокси)-3- [6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил] фенил;-Ν(метил)трифторацетамид.

Получают из соединения примера синтеза и (5В,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек3-ена соответственно методике примера 1.

Ή ЯМР (360 мГц, СОСР) δ 7.45 (2Н, д, 1

7.4 Гц), 7.29-7.17 (5Н, м), 7.03 (1Н, с), 6.59 (1Н, с), 6.52 (1Н, т, 1 73.0 Гц), 5.15 (1Н, с), 4.91 (1Н, д, 1 12.2 Гц), 4.56 (1Н, д, 1 12.2 Гц), 4.12 (1Н, м),

3.33 (3Н, с), 2.12 (1Н, м), 1.84 (3Н, м), и 1.36 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 583 (М+1).

Пример 70. (5В,68)-№[4-(Дифторметокси)3-(6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил) фенил] -№(метил)трифторацетамид.

Получают из соединения примера 69 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (360 мГц, СОСР) δ 1.65-1.69 (1Н, м), 1.80-2.05 (4Н, м), 2.80-2.87 (1Н, м), 3.27 (3Н, с), 3.41 (1Н, с), 4.29-4.32 (1Н, м), 4.81-4.85 (1Н, м), 6.14 (1Н, с), 6.23 (1Н, т, 1 73 Гц), 6.74 (1Н, с), 7.08 (2Н, с), 7.15-7.22 (3Н, м), и 7.37 (2Н, д, 1 6.5 Гц). т/ζ (Е8⁺) 483 (М+1).

Пример 71. Гидрохлорид (38,5Β,68)-Ν-[4(Дифторметокси)-3 -(6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан-3 -ил)фенил] -Ν-( метил )трифторцетамида.

Получают из соединения примера 70 соответственно методике примера 3.

' Н ЯМР (360 мГц, Ό₂0) δ 1.83-1.96 (3Н, м),

2.14-2.30 (3Н, м), 3.18 (3Н, с), 3.23-3.35 (2Н, м),

3.50-3.54 (1Н, м), 4.00 (1Н, квин, 1 9.3 Гц), 4.19 (1Н, т, 1 8.5 Гц), 4.42 (1Н, с), 5.70 (1Н, с), 6.75 (1Н, т, 1 73 Гц), 7.19 (2Н, с), и 7.50-7.57 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 485 (М+1).

Пример 72. (5В,68)-№[4-Метокси-3-(6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]дек-3-ен-3-ил)фенил]-№(2,2,2-трифторэтил)ацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 57 и (5В,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (360 мГц, СОСР) δ 7.47 (2Н, д, 1

7.5 Гц), 7.24 (3Н, м), 7.12 (1Н, д.д, 1 8.7, 2.6 Гц),

6.93 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 6.87 (1Н, д, 1 2.6 Гц), 6.64 (1Н, т, 1 2.0 Гц), 5.17 (1Н, с), 4.94 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.0 Гц). 4.58 (1Н, д, 1 12.0, 2.0 Гц), 4.29 (2Н, м),

4.13 (1Н, м), 3.90 (3Н, с), 3.10 (1Н, м), 2.12 (1Н, м), 1.87 (3Н, с), 1.82 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 561 (М+1).

Пример 73. (5В,68)-№[4-Метокси-3-(6фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен-3-ил)фенил]-№(2,2,2-трифторэтил)ацетамид.

Получают из соединения примера 72 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (360 мГц, СОСР) δ 7.37 (2Н, д, 1

6.8 Гц), 7.16 (3Н, м), 7.01 (1Н, д.д, 1 8.7, 2.6 Гц),

6.81 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 6.60 (1Н, д, 1 2.6 Гц), 6.08 (1Н, т, 1 2.1 Гц), 4.85 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.1 Гц),

4.23 (3Н, м), 4.29 (2Н, м), 3.80 (3Н, с), 3.77 (1Н, с), 3.29 (1Н, м), 2.83 (1Н, м), 2.06-1.65 (5Н, м), и

1.79 (3Н, с). т/ζ (Е8⁺) 461 (М+1).

Пример 74. (38,5К,68)-№[4-Метокси-3-(6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан-3 -ил)фенил]-№(2,2,2-трифторэтил)ацетамид.

Получают из соединения примера 73 соответственно методике примера 3.

' Н ЯМР (360 мГц, С1)_;01)) δ 7.64 (2Н, м),

7.52 (3Н, м), 7.12 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.5 Гц), 6.98 (1Н, д, 1 8.8 Гц), 6.24 (1Н, д, 1 2.5 Гц), 4.88 (2Н, ш.с), 4.47 (1Н, с), 4.36-4.22 (3Н, м), 4.02 (1Н, м), 3.78 (3Н, с), 3.47 (1Н, м), 3.39 (1Н, м), 3.23 (1Н, м), 2.35-1.86 (6Н, м) и 1.70 (3Н, с). т/ζ (Е8⁺) 463 (М+1). Вычислено: С, 60.39; Н, 5.99; Ν, 5.63.

101

102

С₂₅Н₂₉Р₃^Оз · НС1. Найдено: С, 60.18; Н, 6.06; Ν, 5.61%.

Пример 75. (38,5К,68)-Щ4-Метокси-3-(6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан-3-ил)фенил]бензамид.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору (38,5К,68)-3-(5-амино-2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил) азаспиро[4.5]декана (пример 59; 98 мг, 0,22 ммоль) и пиридина (200 μ л, 2,47 ммоль) в дихлорметане (3 мл), добавляют бензоилхлорид (40 μл, 0,34 ммоль). Смесь 15 мин перемешивают, затем добавляют воду (20 мл) и эфир (30 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют эфиром (10 мл). Объединенные фракции промывают водным сульфатом меди (II) (0,5 М, 2 х 20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия (20 мл), сушат (Мд8О4) и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (75:25); получают целевое соединение в виде бесцветного стекла (102 мг, 84%).

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 8.07 (1Н, ш.с), 8.0-7.85 (2Н, м), 7.65-7.18 (10Н, м), 6.84 (1Н, д, 1

8.8 Гц), 5.43 (1Н, ш.с), 4.28 (1Н, т, 1 7.8 Гц), 4.03-3.68 (3Н, м), 3.82 (3Н, с), 2.94-2.79 (1Н, м),

2.30-2.05 (2Н, м), 1.80-1.60 (4Н, м), и 1.38 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 543 (М+1).

Пример 76. (38,5К,68)-Щ4-Метокси-3-(6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан-3 -ил)фенил |-Ν-(метил)бензамид.

К охлажденной суспензии (0°С) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 22 мг, 0,55 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют (38,5К,68)-№[4-метокси-3-(6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]-декан-3ил)фенил]бензамид (пример 75; 100 мг, 0,18 ммоль). Затем добавляют йодистый метил (79 мл, 0,55 ммоль) и смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (3 х 10 мл) и рассолом (10 мл), сушат (Мд8О4), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (2:1), получая целевое соединение в виде бесцветного стекла (95 мл, 93%).

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 7.59-7.50 (2Н, м), 7.38-7.05 (8Н, м), 6.90-6.75 (2Н, м), 6.64 (1Н, д, 1 9.6 Гц), 5.15 (1Н, ш.с), 4.07-3.92 (2Н, м), 3.75 (3Н, с), 3.75-3.60 (1Н, м), 3.41 (3Н, с), 3.40-3.25 (1Н, м), 2.98-2.82 (1Н, м), 2.27 (1Н, д.д, 1 13, 9 Гц), 2.11-1.96 (1Н, м), 1.78-1.60 (4Н, м), и 1.38 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 557 (М+1).

Пример 77. Гидрохлорид (3§,5Ρ,68)-Ν-[4метокси-3 -(6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5]декан-3 -ил)-фенил] -Ν-(метил)бензамида.

Получают из соединения примера 76 соответственно методике примера 2; т.пл. 275280°С.

' Н ЯМР (360 мГц, С1)_;О1)) δ 7.62-7.52 (5Н, м), 7.28-7.02 (5Н, м), 6.91 (1Н, ш.д, 1 8.6 Гц),

6.74 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 5.98 (1Н, ш.с), 4.40 (1Н, с), 4.01 (1Н, т, 1 8.0 Гц), 3.82 (1Н, приб. квин, 1 9.8 Гц), 3.64 (3Н, с), 3.41 (1Н, д.д, 1 12, 4.2 Гц), 3.28 (3Н, с), 3.19 (1Н, д.т, 1 13, 3.2 Гц), 3.13-3.05 (1Н, м), 2.30-2.08 (2Н, м), и 1.96-1.65 (4Н, м). т/ζ (Е8⁺) 457 (М+1). Вычислено: С, 69.80; Н, 6.75; Ν, 5.45. С₂₉Н₃₂^О₃ · НС1. Найдено: С, 70.60; Н, 6.75; Ν, 5.68%.

Пример 78. (5К,68)-3-[5-Метиламино2(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3-ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 51 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 7.50-7.40 (2Н, м), 7.31-7.20 (3Н, м), 7.09 (1Н, д.кв, 1 8.8, 1.5 Гц), 6.55 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.9 Гц), 6.44 (1Н, т, 1 2.1 Гц), 6.38 (1Н, д, 1 2.9 Гц), 5.13 (1Н, ш.с), 4.88 (1Н, д.д, 1 12, 2.1 Гц), 4.55 (1Н, д.д, 1 12, 2.2 Гц),

4.17-4.08 (1Н, м), 3.20-3.05 (1Н, м), 2.83 (3Н, с),

1.90-1.50 (5Н, м), и 1.35 (9Н, с).

Пример 79. (5К,68)-3-[5-Метиламино-2(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7 азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера 78 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 7.42-7.30 (2Н, м), 7.25-7.13 (3Н, м), 6.98 (1Н, д.кв, 1 8.8, 1.4 Гц), 6.38 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.9 Гц), 5.99-5.97 (2Н, м), 4.80 (1Н, д.д. 1 13, 2.1 Гц), 4.31 (1Н, д.д, 1 13,

2.3 Гц), 3.78 (1Н, с), 3.68 (1Н, ш.с), 3.33-3.20 (1Н, м), 2.82 (1Н, д.д, 1 12, 3.0 Гц), 2.75 (3Н, с),

2.15-1.60 и (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 405 (М+1).

Пример 80. (38,5К,68)-3-[5-Метиламино-2(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 79 соответственно методике примера 3.

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 7.60-7.50 (2Н, м), 7.40-7.35 (3Н, м), 6.91 (1Н, ш.д, 1 7.5 Гц),

6.30 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.8 Гц), 5.28 (1Н, д, 1 2.9 Гц),

4.10 (1Н, т, 1 8.0 Гц), 3.98 (1Н, с), 3.82-3.72 (1Н, м), 3.40-2.85 (5Н, м), 2.57 (3Н, с), и 2.30-1.55 (6Н, м). т/ζ (Е8⁺) 407 (М+1).

Пример 81. (5К,6§)-^Метил-Щ3-[6фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро-[4.5]дек-3-ен-3-ил]-4-(трифторметокси) фенил}трифторацетамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 55 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 7.50-7.40 (2Н, м), 7.35-7.15 (5Н, м), 7.06 (1Н, ш.с), 6.54 (1Н. т, 1 2 Гц), 5.16 (1Н, ш. с), 4.90 (1Н, ш. д, 1 12 Гц).

103

104

4.55 (1Н, ш. д, I 12 Гц), 4.18-4.08 (1Н, м), 3.35 (3Н, с), 3.20-3.04 (1Н, м), 2.20-2.05 (1Н, м), 1.95-

1.70 (3Н, м), и 1.35 (9Н, с).

Пример 82. (5К,68)-М-Метил-Ы-[3-(6фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен-3-ил)-4(трифторметокси)фенил]трифторацетамид.

Получают из соединения примера 81 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (250 мГц, СЭС1₃) δ 7.40-7.30 (2Н, м), 7.25-7.05 (5Н, м), 6.73 (1Н, ш. с), 6.08 (1Н, т, I 2.1 Гц), 4.81 (1Н, д.д, I 2.0, 12 Гц), 4.30 (1Н, д.д, I 12, 2.0 Гц), 3.80 (1Н, с), 3.28 (3Н, с), 2.83 (1Н, д.т, I 12, 2.9 Гц), и 2.25-1.60 (6Н, м). т/ζ (Е8⁺) 501 (М+1).

Пример 83. Гидрохлорид (3§,5В,68)-Ыметил-Ы-[3 -(6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5]декан-3 -ил)-4-(трифторметокси)фенил]трифторацетамида.

Получают из соединения примера 76 соответственно методике примера 2; т.пл. 275280°С.

' Н ЯМР (250 мГц, С1)_;О1)) δ 7.65-7.40 (5Н, м), 7.28 (1Н, д.д, I 6.1, 1.0 Гц), 7.22 (1Н, ш. с, I

6.1 Гц), 5.89 (1Н, ш. с), 4.44 (1Н, с), 4.22 (1Н, т, I

5.8 Гц), 3.93 (1Н. приб. квин, I 6.5 Гц), 3.42 (1Н, д.д, I 8.8, 2.7 Гц), 3.35 (1Н, т, I 6.2 Гц), 3.22 (1Н, д.д, I 9.0, 2.2 Гц), 3.16 (3Н, с), 2.26-2.15 (3Н, м), и 1.95-1.75 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 503 (М+1). Вычислено: С, 53.10; Н. 4.69; Ν, 5.06. С₂₄Н₂₄Е₆Ы₂О₃ · НС1. Найдено: С, 53.50; Н, 4.68; Ν, 5.20%.

Пример 84. (5К,68)-3-[2-Этокси-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 58 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 1.36 (9Н, с),

1.45 (3Н, т, I 7.0 Гц), 1.73-1.93 (3Н, м), 2.06-2.16 (1Н, м), 3.05-3.18 (1Н, м), 3.98-4.19 (3Н, м), 4.61 (1Н, д.д, I 12.2, 2.2 Гц), 4.97 (1Н, д.д, I 12.2, 2.2 Гц), 5.15 (1Н, с), 6.64 (1Н, т, I 2.1 Гц), 6.84 (1Н, д, I 9.0 Гц), 6.93 (1Н, д, I 2.7 Гц), 7.07 (1Н, ш.д, I

8.15 Гц), 7.18-7.32 (3Н, м), и 7.44-7.51 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 520 (М+1).

Пример 85. (5К,68)-3-[2-Этокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения примера 84 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 1.39 (3Н, т, I 7.0 Гц), 1.67 (1Н, ш.д, I 15.3 Гц), 1.78 (1Н, т.д, I 13.4, 4.3 Гц), 1.93-2.16 (2Н, м), 2.83 (1Н, т.д, I

12.6, 2.9 Гц), 3.27 (1Н, ш. д, I 12.4 Гц), 3.83 (1Н, с), 3.94 (2Н, кв, I 7.0 Гц), 4.34 (1Н, д.д, I 12.0, 2.2 Гц), 4.89 (1Н, д.д, I 12.0, 2.2 Гц), 6.12 (1Н, т, I

2.1 Гц), 6.67 (1Н, д, I 3.0 Гц), 6.73 (1Н, д, I 9.0 Гц), 6.98 (1Н, д, I 8.8 Гц), 7.10-7.23 (3Н, м), и 7.32-7.39 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 420 (М+1).

Пример 86. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-[2этокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5]декана.

Получают из соединения примера 85 соответственно методике примера 3.

' Н ЯМР (360 мГц, ДМСО-бе) δ 1.27 (3Н, т, I 7.0 Гц), 1.66-1.84 (3Н, м), 2.01-2.10 (3Н, м), 3.03-3.12 (2Н, м), 3.24-3.32 (1Н, м), 3.79 (1Н, кв),

3.96 (2Н, кв, I 7.0 Гц), 4.14 (1Н, т, I 8.0 Гц), 4.48 (1Н, ш. с), 6.17 (1Н, ш. с), 6.95 (1Н, д, I 9.0 Гц), 7.08 (1Н, ш. д, I 9.0 Гц), 7.41-7.49 (3Н, м), и 7.54-

7.59 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 422 (М+1).

Пример 87. (5В,68)-3-[2-(трифторметилтио)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3-ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 59 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1. т/ζ (Е8⁺) 492(М+1).

Пример 88. (5К,68)-3-[2-(трифторметилтио)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек3-ен.

Получают из соединения примера 87 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.66 (1Н, м),

1.76-1.86 (1Н, м), 1.96-2.11 (2Н, м), 2.82 (1Н, т.д, I 12, 3 Гц), 3.26 (1Н, ш. д, I 10.3 Гц), 3.75 (1Н, с),

4.30 (1Н, д.д, I 12.3, 2.2 Гц), 4.81 (1Н, д.д, I 12.3,

2.2 Гц), 5.66 (1Н, т, I 2.0 Гц), 6.70 (1Н, д.д, I 7.3,

1.8 Гц), 7.18-7.32 (4Н, м), 7.39 (1Н, д.д, I 5.8, 1.5 Гц), и 7.58 (1Н, д, I 7.4 Гц), т/ζ (Е8⁺) 392 (М+1).

Пример 89. (38,5В,68)-3-[2-(Трифторметилтио)фенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан.

Получают из соединения примера 88 соответственно методике примера 3.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.54-1.64 (2Н,

м), 1.81-2.21 (5Н, м), 2.81 (1Н, т.д, I 12.2, 2.5 Гц), 3.21-3.32 (2Н, м), 3.66 (1Н, с), 4.07 (1Н, т, I

8.2 Гц), 4.20-4.32 (1Н, м), 6.20 (1Н, д.д, I 7.6, 2.0 Гц), 7.08-7.18 (2Н, м), 7.30-7.43 (3Н, м), и 7.48-

7.62 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 394 (М+1).

Пример 90. (5К,68)-3-[2-(2,2,2-Трифторэтокси-5-(трифторметил)фенил-6-фенил-1-окса7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 60 и (5Я,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (250 мГц, δ 1.36 (9Н, с),

1.86 (3Н, м), 2.10 (1Н, м), 3.18 (1Н, м), 4.11 (1Н, м), 4.43 (2Н, д.кв, I 7.8, 3.9 Гц), 4.64 (1Н, д.д, I

12.2, 2.2 Гц), 4.96 (1Н, д.д, I 12.2, 2.0 Гц), 5.15 (1Н, с), 6.67 (1Н, т, I 2.1 Гц), 6.90 (1Н, д, I 8.6 Гц), 7.27 (4Н, м), 7.36 (1Н, д, I 2.1 Гц), 7.45 (1Н, д, I 7.3 Гц), и 7.55 (1Н, д, I 8.8 Гц).

Пример 91. (5К,68)-3-[2-(2,2,2-Трифторэтокси-5-(трифторметил)фенил-6-фенил-1-окса7-азаспиро[4.5]дек-3-ен.

105

106

Получают из соединения примера 90 соответственно методике примера 2.

Ή ЯМР (250 мГц, С12С1₃) δ 1.79 (2Н, м),

1.90 (1Н, м), 2.24 (1Н, м), 2.83 (1Н, т.д, 1 12.6,

2.6 Гц), 3.47 (1Н, д, 1 10.7 Гц), 3.93 (1Н, с), 4.33 (2Н, кв, 1 7.9 Гц), 4.40 (1Н, д.д, 1 12.2, 2.2 Гц),

4.90 (1Н, д.д, 1 12.2, 2.0 Гц), 6.16 (1Н, т, 1 2.0 Гц), 6.81 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 7.01 (1Н, д, 1 2.0 Гц),

7.18 (3Н, м), и 7.74 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 458 (М+1).

Пример 92. Гидрохлорид (38.5Р.68)-3-|2(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)-фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 91 соответственно методике примера 3.

Ή ЯМР (250 мГц, ДМСО-4б) δ 1.72 (3Н, м), 2.10 (3Н, м), 3.11 (1Н, т, 1 8.4 Гц), 3.80 (1Н, м), 4.15 (1Н, т, 1 8.0 Гц), 4.49 (1Н, с), 4.83 (2Н, кв, 1 8.8, 4.9 Гц), 6.58 (1Н, с), 7.21 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 7.44 (3Н, м), и 7.56 (4Н, м). т/ζ (Е8⁺) 460 (М+1).

Пример 93. (5Р,68)-3-[2-Изопропокси-5(трифторметил)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 61 и (5Р,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

Ή ЯМР (250 мГц, С12С1₃) δ 0.93 (2Н, м),

1.31 (15Н, м), 1.83 (2Н, м), 2.30 (1Н, м), 3.14 (1Н, м), 4.61 (2Н, м), 4.98 (1Н, д.д, 1 12.3, 2.0 Гц), 5.15 (1Н, с), 6.78 (1Н, д, 1 2.1 Гц), 7.22 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 7.44 (2Н, м), и 7.55 (5Н, м).

Пример 94. Гидрохлорид (5Р,68)-3-[2изопропокси-5-(трифторметил)фенил]-6-фенил1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ена.

Получают из соединения примера 93 соответственно методике примера 2.

Ή ЯМР (360 мГц, ДМСО-4Ц δ 1.25 (6Н, д.д, 1 8.8 Гц), 1.85 (2Н, м), 2.01 (2Н, м), 3.12 (1Н, м), 3.33 (1Н, м), 4.37 (1Н, д, 1 14.2 Гц), 4.60 (1Н, с), 4.72 (1Н, септет, 1 6.0 Гц), 4.94 (1Н, д, 1 12.3 Гц), 6.41 (1Н, т), 7.17 (2Н, м), 7.30 (3Н, м), 7.47 (2Н, д, 1 6.4 Гц), и 7.53 (1Н, д, 1 8.5 Гц).

Пример 95. Гидрохлорид (38,5Р,68)-3-[2изопропокси-5-(трифторметил)фенил]-6-фенил1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 94 соответственно методике примера 3.

Ή ЯМР (360 мГц, Д\1СО-с1.) δ 1.23 (6Н, д.д, 1 8.8, 5.9 Гц), 1.79 (2Н, м), 2.06 (2Н, м), 3.07 (2Н, т, 1 10.2 Гц), 3.81 (1Н, квин), 4.14 (1Н, т, 1

7.9 Гц), 4.46 (1Н, с), 4.66 (1Н, септет, 1 6.0 Гц),

6.52 (1Н, с), 7.09 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 7.44 (5Н, м), и

7.56 (2Н, д, 1 6.5 Гц).

Пример 96. (38,5Р,68)-3-[2-Циклопропил5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Стружку магния (128 мг) помещают в сухую колбу и заливают минимальным количеством тетрагидрофурана (чтобы покрыть стружку). Добавляют дибромэтан (0,1 мл) и смесь на гревают. Следя за кипением, по каплям добавляют циклопропилбромид (0,4 мл) в тетрагидрофуране (10 мл), чтобы поддержать устойчивую флегму. Затем смесь 1 ч нагревают при температуре 65°С. Смеси дают остыть до комнатной температуры и добавляют раствор бромистого цинка (1,6 г) в тетрагидрофуране (5 мл), в следствии чего образуется белый осадок. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют [1,1-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий (II) (50 мг) и смесь перемешивают 5 мин. Добавляют (38,5Р,68)-3(5-(трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4,5]декан (пример 144; 300 мг) и смесь 16 ч перемешивают при комнатной температуре, затем 1 ч при температуре 65°С. Смесь охлаждают, разбавляют насыщенным водным хлористым аммонием (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 20 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд§0₄) и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (80:20); получают целевое соединение в виде масла (121 мг).

'|| ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 0.64 (2Н, м), 0.97 (2Н, д.т, 1 8.1, 1.4 Гц), 1.36 (9Н, с), 1.78 (1Н, м), 1.92 (1Н, м), 2.16 (1Н, м), 2.48 (1Н, м), 3.66 (1Н, т, 1 8.6 Гц), 4.07 (3Н, м), 4.22 (1Н, т, 1 6.9 Гц), 5.22 (1Н, с), 6.99 (3Н, м), 7.30 (3Н, м), и 7.56 (2Н, д, 1 7.5 Гц).

Пример 97. Гидрохлорид (38,5Р,68)-3-[2циклопропил-5-(трифторметокси)фенил]-6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения по примеру 96 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (360 мГц, ДМСО-4₆) δ 0.56 (2Н, м), 0.88 (2Н, д, 1 8.1 Гц), 1.72 (1Н, м), 1.80 (2Н, м), 1.94 (1Н, м), 2.14 (3Н, м), 3.15 (2Н, т, 1 8.2 Гц), 4.18 (2Н, м), 4.51 (1Н, с), 5.92 (1Н, с), 7.02 (2Н, м), 7.51 (3Н, м), и 7.60 (2Н, д, 1 6.3 Гц).

Пример 98. (5Р,68)-3-(2-Бензилоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 62 и (5Р,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена соответственно методике примера 1.

' Н ЯМР (250 мГц, С1)С1_;) δ 7.43-6.90 (14Н, м), 6.65 (1Н, т, 1 2.1 Гц), 5.15 (1Н, д, 1 11.5 Гц), 5.09 (1Н, д, 1 11.5 Гц), 5.07 (1Н, с), 4.95 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.1 Гц), 4.648 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.1 Гц), 4.10 (1Н, м), 3.13 (1Н, м), 2.04 (1Н, м), 1.76 (3Н, м), и

1.32 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 498 (М+1).

Пример 99. (38,5Р,68)-3-(2-Гидроксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 98 соответственно методике примера 3.

107

108

Ή ЯМР (360 мГц, СЭС1₃) δ 7.58 (2Н, д, 1

7.5 Гц), 7.32 (2Н, т, 1 7.5 Гц), 7.24 (1Н, т, 1 7.5 Гц), 7.13 (1Н, д, 1 7.7 Гц), 7.08 (1Н, т, 1 7.7 Гц).

6.85 (1Н, т, 1 7.7 Гц), 6.76 (1Н, д, 1 7.7 Гц), 5.79 (1Н, с), 5.36 (1Н, с), 4.24 (1Н, д.д, 1 8.9, 7.1 Гц),

3.96 (1Н, м), 3.92 (1Н, д.д, 1 8.9, 7.2 Гц), 3.68 (1Н, м), 2.83 (1Н, м), 2.47 (1Н, м), 2.22 (1Н, м), 2.09 (1Н, м), 1.75 (3Н, м), и 1.36 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 410 (М+1).

Пример 100. (38,5К,68)-3-(5-Бром-2-гидроксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

К раствору (38,5К,68)-3-(2-гидроксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил) азаспиро[4.5]декана (пример 99; 100 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (3 мл)/метаноле (2 мл) в течение 10 мин добавляют пербромид тетрабутиламмония (118 мг), и смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Осадок сливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции сушат Ща₂8О₄), и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (80:20), получая целевое соединение в виде пены (76 мг, 64%).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.56 (2Н, д, 1

7.5 Гц), 7.33 (2Н, т, 1 7.5 Гц), 7.26 (1Н, т, 1 7.5 Гц), 7.21 (1Н, д, 1 2.4 Гц), 7.17 (1Н, д.д, 1 8.4, 2.4 Гц), 6.66 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 6.20 (1Н, ш.с), 5.33 (1Н, с), 4.21 (1Н, д.д, 1 9.1, 7.1 Гц), 3.98 (1Н, м),

3.91 (1Н, д.д, 1 9.1, 6.6 Гц), 3.59 (1Н, м), 2.84 (1Н, м), 2.48 (1Н, м), 2.14 (2Н, м), 1.74 (3Н, м), и

1.36 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 488, 490 (М+1).

Пример 101. (38,5К,68)-3-(5-Бром-2изопропоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

К смеси (38,5К,68)-3-(5-бром-2-гидроксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декана (пример 100; 69 мг, 0,14 ммоль) и углекислого калия (157 мг) в ДМФ (5 мл) добавляют 2-бромпропан (0,053 мл) и смесь перемешивают 3 дня при температуре 50°С. Смесь охлаждают, сливают в воду и экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические фракции промывают водой, сушат (№₂8О₄). и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (85:15); получают целевое соединение в виде масла (68 мг, 91%).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.56 (2Н, д, 1

7.4 Гц), 7.34-7.23 (5Н, м), 6.72 (1Н, д, 1 8.5 Гц),

5.20 (1Н, с), 4.50 (1Н, гепт, 1 6.2 Гц), 4.23 (1Н, т, 1 8.2 Гц), 4.00 (1Н, м), 3.73 (1Н, м), 3.63 (1Н, т, 1

8.2 Гц), 2.89 (1Н, м), 2.38 (1Н, м), 2.15 (2Н, м),

1.74 (3Н, м), 1.40 (9Н, с), 1.34 (3Н, д, 1 6.2 Гц), и

1.32 (3Н, д, 1 6.2 Гц). т/ζ (Е8⁺) 530, 532 (М+1).

Пример 102. (38,5К,68)-3-(5-Бром-2изопропоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 101 соответственно методике примера 2.

' Н ЯМР (360 мГц, δ 7.49-7.47 (2Н,

м), 7.37-7.31 (3Н, м), 7.12-7.09 (1Н, д.д, 1 8.6, 2.4 Гц), 6.62-6.60 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 6.35-6.34 (1Н, д, 1

2.4 Гц), 4.42-4.36 (1Н, м), 4.09-4.04 (1Н, т, 1 7.9 Гц), 3.84-3.73 (1Н, м), 3.65 (1Н, с), 3.24-3.21 (1Н, м), 3.10-3.06 (1Н, м), 2.85-2.78 (1Н, м), 2.14-1.96 (2Н, м), 1.87-1.76 (3Н, м), 1.63-1.55 (2Н, м), и

1.28-1.24 (6Н, м). т/ζ (Е8⁺) 430, 432 (М+1).

Пример 103. (38,5К,68)-3-(5-Циано-2изопропоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Раствор (38,5К,68)-3-(5-бромо-2-изопропоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декана (пример 101; 226 мг, 0,43 ммоль) и цианида меди (I) (227 мг, 2,54 ммоль) в ДМФ (4 мл) 17 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают, сливают в водный этилендиамин (10%, 50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органические фракции промывают водным этилендиамином (10%, 50 мл) и рассолом (50 мл), объединяют, сушат (Мд8О₄) и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в дихлорметане (4 мл), обрабатывают дитрет-бутилдикарбонатом (110 мг, 0,50 ммоль) и смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (80:20, повышая до 70:30); получают целевое соединение (92 мг, 45%). т/ζ (Е8⁺) 477 (М+1).

Пример 104. Гидрохлорид (38,5К, 68)-3-(5циано-2-изопропоксифенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 103 соответственно методике примера 3; т.пл. 230234°С.

'|| ЯМР (360 мГц, Ι+О) δ 1.27 (6Н, м),

1.73-1.97 (3Н, м), 2.19 (3Н, м), 3.23 (1Н, м), 3.39 (1Н, м), 3.53 (1Н, м), 3.76 (1Н, м), 4.17 (1Н, т, 1

8.1 Гц), 4.39 (1Н, с), 4.61 (1Н, п, 1 6.0 Гц), 6.49 (1Н, с), 6.88 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 7.32 (1Н, м), и 7.47 (5Н, м); т/ζ (Е8⁺) 377 (М+1). Установлено: С, 66.59; Н, 6.80; Ν, 6.51. (+1 + +()- · НС1 · Н₂О требуется: С, 66.89; Н, 7.25; Ν, 6.50%.

Пример 105. (5К,68)-Метил-4-(Дифторметокси)-3-[6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен]бензоат.

Получают из соединения по примеру синтеза 65 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

' Н ЯМР (250 мГц, С1)С1_;) δ 7.98 (1Н, д.д, 1 2.1, 8.6 Гц), 7.85 (1Н, д, 1 2.1 Гц), 7.47 (2Н, м),

7.25 (4Н, м), 6.62 (1Н, т, 1 2.1 Гц), 6.55 (1Н, т, 1

109

110

Гц), 5.16 (1Н, с), 4.97 (1Н, д.д, 1 2., 12.3 Гц),

4.62 (1Н, д.д, 1 2.1, 12.3 Гц), 4.13 (1Н, м), 3.92 (3Н, с), 3.18 (1Н, м), 2.12 (1Н, м), 1.85 (3Н, м), и

1.37 (9Н, с).

Пример 106. (5Я,68)-Метил-3-[6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек3-ен-3-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензоат.

Получают из соединения по примеру синтеза 66 и (5Я,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (250 мГц, СЭСЕ) δ 7.97 (1Н, д.д, 1 8.67, 2.14 Гц), 7.80 (1Н, д, 1 2.1 Гц), 7.44 (2Н, м),

7.17-7.30 (3Н, м), 6.85 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 6.67 (1Н, т, 1 2.1 Гц), 5.15 (1Н, с), 4.98 (1Н, д.д, 1 2.0, 12.2 Гц), 4.67 (1Н, д.д, 1 2., 12.2 Гц), 4.36-4.51 (2Н, м), 4.13 (1Н, м), 3.90 (3Н, с), 3.14 (1Н, м), 2.08 (1Н, м), 1.79-1.89 (3Н, м), и 1.36 (9Н,с).

Пример 107. (38,5К,68)-Метил-4-(дифторметокси)-3- [6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-3 -ил] бензоат.

Получают из соединения примера 105 соответственно методике примера 3.

'|| ЯМР (250 мГц, С1)С11 δ 7.96 (2Н, м),

7.56 (2Н, м), 7.30 (3Н, м), 7.13 (1Н, д, 1 5.9 Гц),

6.59 (1Н, т, 1 73 Гц), 5.22 (1Н, с), 4.23 (1Н, м),

3.98 (1Н, м), 3.89 (3Н, с), 3.77 (2Н, м), 2.89 (1Н, м), 2.47 (1Н, м), 2.19 (2Н, м), 1.75 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с).

Пример 108. (38,5К,68)-Метил-3-[6-фенил1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил) -азаспиро [4.5] декан-3-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензоат.

Получают из соединения примера 106 соответственно методике примера 3.

'|| ЯМР (250 мГц, СОСИ δ 7.96 (1Н, м),

7.83 (2Н, м), 7.22-7.36 (4Н, м), 6.82 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 5.22 (1Н, с), 4.38-4.52 (2Н, м), 3.94 (1Н, м),

3.88 (3Н, с), 3.74 (1Н, м), 2.85-2.93 (1Н, м), 2.46-

2.54 (1Н, м), 2.10-2.22 (1Н, м), 1.76-1.81 (3Н, м), и 1.38 (9Н, с).

Пример 109. (38,5Я,68)-{4-(Дифторметокси)-3-[6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан-3 -ил] фенил}карбоксамид.

Охлажденный (0°С) раствор (38,5Я,68)метил-4 -(дифторметокси)-3 - [6-фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан-3ил] бензоата (пример 107; 730 мг, 1,41 ммоль) в метаноле (100 мл) насыщают газообразным аммиаком, затем в ампуле нагревают 16 ч при температуре 80°С. Смесь охлаждают, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (50:50); получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (410 мг, 58%).

'|| ЯМР (250 мГц, СОСИ δ 8.25 (1Н, ш.с), 8.00 (1Н, д.д, 1 2.1, 8.6 Гц), 7.64 (2Н, м), 7.30 (3Н, м), 7.15 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 6.57 (1Н, т, 1 73 Гц), 5.78 (1Н, ш.с), 5.53 (1Н, ш.с), 4.34 (1Н, т, 1

8.8 Гц), 4.10 (2Н, м), 3.68 (1Н, т, 1 8.8 Гц), 2.75 (1Н, м), 2.30 (3Н, м), 1.65 (3Н, м), и 1.47 (9Н, с).

Пример 110. (38,5Я,68)-{3-[6-Фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан-3-ил]-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил} карбоксамид.

Получают из соединения примера 108 соответственно методике примера 109. т/ζ (Е8⁺) 535 (М+1).

Пример 111. (38,5Я,68)-3-[5-Циано-2дифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

К раствору (38,5Я,68)-{4-(дифторметокси) -3 - [6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-3 -ил] фенил}карбоксамида (пример 109; 410 мг, 0,82 ммоль) и пиридина (332 рл, 4,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) по каплям добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты и смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь сливают в насыщенной водный бикарбонат натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фракции сушат (№₂80₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (75:25); получают целевое соединение в виде смолы (347 мг, 87%).

'|| ЯМР (250 мГц, СОСИ δ 7.50 (4Н, м),

7.25 (4Н, м), 7.15 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 6.60 (1Н, т, 1 73 Гц), 5.13 (1Н, ш.с), 4.16 (1Н, м), 4.03 (1Н, м),

3.67 (2Н, м), 2.94 (1Н, м), 2.42 (1Н, м), 2.13 (2Н, м), 1.75 (3Н, м), и 1.47 (9Н, с).

Пример 112. (38,5Я,68)-3-[5-Циано-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 110 соответственно методике примера 111.

'|| ЯМР (250 мГц, С1)С11 δ 7.48-7.56 (4Н, м), 7.22-7.36 (3Н, м), 6.84 (1Н, д, 1 8.5 Гц), 5.14 (1Н, с), 4.42 (2Н, кв, 1 7.8 Гц), 4.25 (1Н, м), 4.00 (1Н, м), 3.67-3.84 (2Н, м), 2.84-3.00 (1Н, м), 2.40-

2.56 (1Н, м), 2.02-2.18 (2Н, м), 1.64-1.75 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с).

Пример 113. Гидрохлорид (38,5Я,68)-3-[5циано-2-(дифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 111 соответственно методике примера 2.

'Н ЯМР (360 мГц, ПМС0-а₆) δ 9.78 (1Н, ш.с), 9.05 (1Н, ш.с), 7.70 (1Н, д.д, 1 2.0, 8.5 Гц),

7.50 (5Н, м), 7.31 (1Н, т, 1 73 Гц), 7.20 (1Н, д, 1

8.5 Гц), 6,58 (1Н, д, 1 2.0 Гц), 4.51 (1Н, ш. с),

4.14 (1Н, т, 1 8.1 Гц), 3.78 (1Н, м), 3.28 (1Н, м), 3.07 (1Н, м), 2.09 (3Н, м), и 1.70 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 385 (М+1).

Пример 114. (38,5Я,68)-3-[5-Циано-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 112 соответственно методике примера 2.

111

112

Ή ЯМР (360 мГц, ДМСО-ά.) δ 9.60 (1Н, ш.с), 8.96 (1Н, ш.с), 7.66 (1Н, д.д, I 6.7, 1.9 Гц), 7.44-7.54 (5Н, м), 7.18 (1Н, д, I 8.7 Гц), 6.66 (1Н, д, I 1.9 Гц), 4.81-4.88 (2Н, м), 4.50 (1Н, м), 4.16 (1Н, т, I 8.0 Гц), 3.72 (1Н, м), 3.26 (2Н, м), 3.06 (1Н, ш. м), 1.99-2.17 (3Н, м), и 1.60-1.81 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 417 (М+1).

Пример 115. (5К,68)-{4-(Циклобутилокси)3-[6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3 -ен-3 -ил] фенил}карбоксамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 68 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

Ή ЯМР (СРС1₃) δ 1.37 (9Н, с), 1.70-1.93 (4Н, м), 2.14-2.21 (3Н, м), 2.42-2.34 (3Н, м), 3.07-

3.20 (1Н, м), 4.09-4.18 (1Н, м), 4.66-4.75 (2Н, м), 5.00 (1Н, д.д, I 12.3, 2.0 Гц), 5.16 (1Н, ш. с), 6.20 (2Н, ш. с), 6.67 (1Н, ш. с), 6.74 (2Н, д, I 8.5 Гц),

7.20-7.29 (3Н, м), 7.47 (2Н, д, I 8.0 Гц), 7.60 (1Н, д, I 2.2 Гц), и 7.64 (1Н, д.д, I 8.5, 2.2 Гц).

Пример 116. (38,5К,68)-{4-(Циклобутилокси)-3-[6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-3 -ил] фенил}карбоксамид.

К раствору (5К,68)-{4-(циклобутилокси)-3[6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил) азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил] фенил}карбоксамида (пример 115; 0,5 г) в дихлорметане (15 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметан/метанол/ аммиаком (90:10:1). Осадок растворяют в смеси метанола (25 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл), добавляют гидроокись палладия на углероде (50 мг) и смесь два дня встряхивают в атмосфере водорода при 50 фунтов/дюйм² (3,52 кг/см²). Смесь фильтруют, добавляют следующую порцию гидроокиси палладия на углероде (50 мг) и смесь 24 ч встряхивают в атмосфере водорода при 50 фунтов/дюйм² (3,52 кг/см²). Смесь фильтруют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в дихлорметане (15 мл) и триэтиламине (0,14 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (130 мг) и смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом/гексаном; получают целевое соединение в виде смолы (210 мг).

Ή ЯМР (СРС1₃) δ (СРС1₃) δ 1.46 (9Н, с),

1.64-1.93 (5Н, м), 2.08-2.27 (4Н, м), 2.39-2.48 (3Н, м), 2.74-2.80 (1Н, м), 3.64 (1Н, приб. т, I 9.0 Гц), 3.93 (1Н, ш. д, I 12.7 Гц), 3.98-4.09 (1Н, м), 4.35 (1Н, приб. т, I 8.6 Гц), 4.69 (1Н, приб. пент, I 7.0 Гц), 5.68 (1Н, ш. с), 6.73 (1Н, д, I 8.6 Гц),

7.21-7.25 (1Н, м), 7.30-7.34 (2Н, м), 7.62 (2Н, д, I

7.7 Гц), 7.90 (1Н, д, I 8.5 Гц), и 8.06 (1Н, ш. с).

Пример 117. (38,5К,68)-3-[5-Циано-2(циклобутилокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 116 соответственно методике примера 111.

^!Н ЯМР (СРС1₃) δ 1.38 (9Н, с), 1.67-1.81 (4Н, м), 1.86-1.95 (1Н, м), 2.09-2.22 (4Н, м), 2.41 (1Н, д.д, I 12.9, 8.3 Гц), 2.44-2.54 (2Н, м), 2.87-

2.95 (1Н, м), 3.65 (1Н, приб. т, I 8.4 Гц), 3.68-

3.76 (1Н, м), 4.01 (1Н ш. д, I 13.1 Гц), 4.26 (1Н, приб. т, I 8.4 Гц), 4.68 (1Н, приб. пент, I 7.1 Гц),

5.16 (1Н, ш. с), 6.71 (2Н, д, I 8.5 Гц), 7.23-7.27 (1Н, м), 7.33 (2Н, приб. т, I 7.1 Гц), 7.42 (1Н, д, I

1.9 Гц), 7.45 (1Н, д.д, I 8.4, 1.9 Гц), и 7.54 (2Н, д, I 7.7 Гц). т/ζ (Е8⁺) 489 (М+1).

Пример 118. Гидрохлорид (38,5К,68)-3-[5циано-2-(циклобутилокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 117 соответственно методике примера 2; т. пл. (МеОН/трет-бутилметиловый эфир) 252-254°С.

¹Н ЯМР (ϋ₂θ) δ 1.59-1.82 (3Н, м), 1.87-1.96 (3Н, м), 2.04-2.23 (3Н, м), 2.26-2.41 (2Н, м), 3.11-

3.24 (1Н, м), 3.24-3.37 (2Н, м), 3.47 (1Н, ш. д, I

10.3 Гц), 3.74 (1Н, приб. пент, I 8.6 Гц), 4.14 (1Н, приб. т, I 8.2 Гц), 4.34 (1Н, с), 4.60 (1Н, приб. пент, I 7.1 Гц), 6.40 (1Н, д, I 1.9 Гц), 6.66 (1Н, д, I 8.7 Гц), 7.27 (1Н, д.д, I 8.6, 1.9 Гц), и

7.35-7.52 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 389 (М+1). Вычислено: С, 66.82; Н, 7.01; Ν, 6.38.

С-,11_;,\О_; · НС1 · 1.25 Н₂О

Найдено: С, 67.10; Н, 7.10; Ν, 6.26%.

Пример 119. (5К,68)-3-[2-Циано-5трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 69 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 2.

^!Н ЯМР (360 мГц, СДС1_;) δ 1.34 (9Н, с),

1.82-1.94 (3Н, м), 2.12-2.16 (1Н, м), 3.18-3.24 (1Н, м), 4.13-4.16 (1Н, м), 4.48 (1Н, д, I 1.7 Гц),

4.91 (1Н, д, I 1.7 Гц), 5.13 (1Н, с), 6.85 (1Н, с),

6.89 (1Н, с), 7.20-7.29 (4Н, м), 7.43 (2Н, д, I 7.2 Гц), и 7.74 (1Н. д, I 8.6 Гц).

Пример 120. Гидрохлорид (5К,68)-3-[2Циано-5-трифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ена.

Получают из соединения примера 119 соответственно методике примера 2.

^!Н ЯМР (360 мГц, 1ДО) δ 1.96-2.18 (3Н, м),

3.19-3.29 (1Н, м), 3.49-3.56 (1Н, м), 4.49 (1Н, д, I

12.5 Гц), 4.91 (1Н, д, I 12.5 Гц), 6.44, 1Н, с), 6.81 (1Н, с), 7.17-7.19 (1Н, м), 7.33-7.38 (4Н, м), 7.42-

7.45 (2Н, м), и 7.61 (1Н, д, I 8.7 Гц).

Пример 121. (38,5К,68)-3-[2-(Циклопропилметокси)-5-(трифторметокси)фенил]-6фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

113

114

К смеси (38,5К,68)-3-(2-гидрокси-5(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декана (пример 44; 330 мг, 0.67 ммоль) и углекислого калия (103 мг, 0.75 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют циклопропилметилбромид (0.078 мл, 0.8 ммоль) и смесь 48 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические фракции сушат, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флешхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10); получают целевое соединение (150 мг).

Ή ЯМР (360 мГц, С1)С1₃) δ 0.31-0.35 (2Н, м), 0.61-0.65 (2Н, м), 1.20-1.29 (1Н. м), 1.37 (9Н, с), 1.72-1.84 (3Н, м), 2.09-2.18 (2Н, м), 2.41-2.47 (1Н. м), 2.83-2.91 (1Н. м), 3.39 (1Н. ш. с), 3.62-

3.68 (1Н. м), 3.77-3.84 (2Н, м), 3.98-4.02 (1Н. м), 4.27-4.32 (1Н. м), 5.21 (1Н. с), 6.74-6.77 (1Н. м), 6.99-7.04 (2Н, м), 7.21-7.33 (3Н, м), и 7.56 (1Н. д, I 7.5 Гц).

Пример 122. Гидрохлорид (38,5К,68)-3[2(циклопропилметилокси)-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 121 соответственно методике примера 2.

Ή ЯМР (360 мГц, IX)) δ 0.29-0.28 (2Н, м), 0.56-0.58 (2Н, м), 1.14-1.18 (1Н. м), 1.78-2.02 (2Н, м), 2.16-2.26 (3Н, м), 3.18-3.28 (2Н, м), 3.48-

3.55 (1Н, м), 3.74-3.79 (2Н, м), 4.18-4.22 (1Н. м), 4.40 (1Н. с), 6.20 (1Н, с), 6.92 (1Н, д, I 9.0 Гц), 7.02-7.06 (1Н, м), и 7.45-7.53 (6Н, м).

Пример 123. (38,5К,68)-3-[2-Метокси)-5(трифторметил)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

К раствору (38,5К,68)-3-(2-гидрокси-5(трифторметил)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декана (пример 46; 100 мг) в диметилформамиде (2 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 10 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре пока не ослабеет вспенивание, тогда добавляют йодистый метил (0.4 мл) и смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют воду (10 мг) и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд§О₄). а растворитель удаляют под уменьшенным давлением; получают целевое соединение в виде масла желтого цвета (102 мг). т/ζ (Е8⁺) 492 (М+1).

Пример 124. (38,5К,68)-3-[2-Метокси)-5(трифторметил)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 123 соответственно методике примера 2.

Ή ЯМР (250 мГц, С1)С1₃) δ 1.18 (2Н, с),

1.54 (2Н, д, I 11.1 Гц), 1.87 (1Н, д, I 12.2 Гц),

2.04 (2Н, д, I 12.0 Гц), 2.73 (1Н, т, I 12.4 Гц),

3.10 (1Н, д.д, I 8.0. 10.4 Гц), 3.18 (1Н, д, I 11.7 Гц), 3.65 (3Н, с), 4.02 (1Н, т, I 7.6 Гц), 6.52 (1Н. д, I 2.1 Гц), 6.69 (1Н. д, I 8.6 Гц), 7.25 (4Н, м), и

7.43 (3Н, м).

Пример 125. (38,5К,68)-3-[2-Метокси)-5(трифторметил)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-(1.2.4триазолил-3 -метил)-7-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 121 соответственно методике примера 2.

' Н ЯМР (500 мГц, С1)С1_;) δ 0.9 (2Н, т, I 7.3 Гц), 1.29 (2Н, с), 1.35 (1Н. кв, I 7.35 Гц), 1.54 (1Н, д.т, I 9.8. 4 Гц), 1.62 (2Н, м), 2.00 (2Н, м),

2.15 (1Н, д, I 12.3 Гц), 3.11 (1Н. м), 3.74 (3Н, с),

3.82 (1Н, м), 4.08 (1Н, т, I 8.0 Гц), 6.52 (1Н, с),

6.77 (1Н, д, I 8.6 Гц), 7.25 (1Н, с), 7.35 (4Н, м),

7.58 (1Н, м), и 8.13 (1Н, с).

Пример 126. (5К,68)-3-(2-Метансульфонилфенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 71 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (360 мГц, С1)С1₃) δ 8.14 (1Н, д.д, I

7.7. 1.34 Гц), 7.61-7.47 (4Н, м), 7.36-7.26 (3Н, м),

7.10 (1Н, д.д, I 7.33. 1.51 Гц), 6.16 (1Н, т, I 2.15 Гц), 5.19 (1Н, с), 4.90 (1Н, д.д, I 12.5. 2.1 Гц),

4.56 (1Н, д.д, I 12.5. 2.2 Гц), 4.11 (1Н, д.т, I 12.3 Гц), 3.20 (1Н, м), 3.07 (3Н, с), 2.17 (1Н, м), 1.90 (3Н, м), и 1.35 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 470 (М+1).

Пример 127. (5К,68)-3-(2-Метансульфонилфенил)-6-фенил-1-окса-азаспиро[4.5]дек-3ен.

Получают из соединения примера 126 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (250 мГц, С1)_;О1)) δ 7.89 (1Н, м),

7.50-7.22 (8Н, м), 6.33 (1Н, м), 5.71 (1Н, т, I 2.1 Гц), 4.87 (1Н, д.д, I 12.5. 2.2 Гц), 4.76 (5Н, ш.с),

4.39 (1Н, д.д, I 12.5. 2.2 Гц), 4.28 (1Н, с), 3.38 (1Н. широкий д, I 11.7 Гц), 3.13 (1Н. д.т, I 10.2.

2.5 Гц), 2.71 (3Н, с), и 2.27-1.87 (4Н, м). т/ζ (Е8⁺) 370 (М+1).

Пример 128. (3§,5К,68)-3-(2-Метансульфонилфенил)-6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 127 соответственно методике примера 3.

'|| ЯМР (360 мГц, С1)С1_;) δ 7.9 (1Н. д.д, I

7.7. 1.99 Гц), 7.55 (2Н, ш.д), 7.38 (3Н, м), 7.21 (2Н, м), 6.16 (1Н. д, I 7.3 Гц), 5.01 (2Н, ш.д), 4.39 (1Н. кв, I 8.9 Гц), 4.17 (1Н. т, I 8.3 Гц), 3.88 (1Н. с), 3.47 (1Н. м), 3.33 (1Н. д.м, I 13.2 Гц), 3.04 (3Н, с), 2.88 (1Н. т.д, I 12.61 Гц), 2.17 (3Н, м),

1.86 (1Н. д.д, I 12.7. 10.3 Гц), и 1.60 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 372 (М+1).

Пример 129. (5К,68)-Метил-{4-(гидрокси3-[6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил) азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил] фенил}этаноат.

Получают из соединения по примеру синтеза 73 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1115

116 окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

Ή ЯМР (250 мГц, СЭСЕ) δ 7.50-7.53 (2Н, м), 7.18-7.32 (3Н, м), 7.05 (1Н, д.д, 1 2.27, 8.31 Гц), 6.86 (1Н, д, 1 2.27 Гц), 6.82 (1Н, д, 1 8.31 Гц), 6.51 (1Н,т, 1 2.06 Гц), 6.33 (1Н, ш.с), 5.24 (1Н, ш.с), 4.98 (1Н, д.д, 1 2.01, 12.44 Гц), 4.62 (1Н, д.д, 1 2.01, 12.44 Гц), 4.03-4.10 (1Н, м), 3.68 (3Н, с), 3.51 (2Н, с), 3.02-3.10 (1Н, м), 2.11-2.18 (1Н, м), 1.75-1.88 (3Н, м), и 1.42 (9Н, с).

Пример 130. (5К,68)-Метил-[4-гидрокси-3(6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил) фенил]этаноат.

Получают из соединения примера 129 соответственно методике примера 2.

Ή ЯМР (250 мГц, СЕС1_;) δ 7.37-7.42 (2Н, м), 7.16-7.30 (3Н, м), 6.96 (1Н, д.д, 1 2.18, 8.40 Гц), 6.70 (1Н, д, 1 2.18 Гц), 6.68 (1Н, д, 1 8.40 Гц), 5-87 (1Н, т, 1 2.18 Гц), 4.82 (1Н, д.д, 1 2.06,

12.54 Гц), 4.30 (1Н, д.д, 1 2.06, 12.54 Гц), 3.78 (1Н, с), 3.65 (3Н, с), 3.44 (2Н, с), 3.25-3.36 (1Н, м), 2.82 (1Н, д.т, 1 2.83, 12.39 Гц), 1.97-2.09 (2Н, м), и 1.65-1.84 (2Н, м).

Пример 131. (38,5К,68)-Метил-[4гидрокси-3 -(6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан-3 -ил)фенил] этаноат.

Получают из соединения примера 130 соответственно методике примера 3.

Ή ЯМР (250 мГц, 1)\1С0-сЕ) δ 9.33 (1Н, ш.с), 7.50-7.54 (2Н, м), 7.35-7.44 (3Н, м), 6.80 (1Н, д.д, 1 2.11, 8.18 Гц), 6.65 (1Н, д, 1 8.18 Гц),

5.99 (1Н, д, 1 2.11 Гц), 3.89-4.04 (2Н, м), 3.64-

3.72 (1Н, м), 3.60 (3Н, с), 3.30 (2Н, с), 3.11-3.16 (1Н, м), 2.94 (1Н, д.д, 1 7.84, 10.36 Гц), 2.78-2.87 (1Н, м), и 1.62-2.06 (6Н, м).

Пример 132. (38,5К,68)-Метил-{4(гидрокси-3 -[6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-3 -ил] фенил} этаноат.

К смеси (38,5К,68)-метил-[4-гидрокси-3(6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5 ] декан-3 -ил)фенил]этаноата (пример 131, 309 мг, 0,81 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (400 мг, 1,83 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют Νэтилдиизопропиламин (0,324 мл, 1,9 ммоль) и смесь 4 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют еще Ν-этилдиизопропиламина (0,324 мл, 1,9 ммоль) и смесь 16 ч перемешивают при комнатной температуре, затем смесь сливают в насыщенный водный бикарбонат натрия (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд80₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (259 мг, 66%).

Ή ЯМР (250 мГц, СЕС1_;) δ 7.55-7.58 (2Н, м), 7.24-7.35 (3Н, м), 6.98-7.01 (2Н, м), 6.71 (1Н, д, 1 8.75 Гц), 5.99 (1Н, ш.с), 5.35 (1Н, ш.с), 4.22 (1Н, д.д, 1 7.13, 8.95 Гц), 3.90-3.98 (2Н, м), 3.66 (3Н, с), 3.51 (2Н, с), 2.84-2.88 (1Н, м), 2.48 (1Н, д.д, 1 8.84, 12.87 Гц), 2.05-2.24 (3Н, м), 1.72-1.82 (3Н, м), и 1.35 (9Н, с).

Пример 133. (38,5К,68)-Метил-{4(Метокси-3 - [6-фенил-1 -окса-7 -(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-3 -ил] фенил}этаноат.

К смеси (38,5К,68)-метил-{4-(гидрокси-3[6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан-3 -ил] фенил}этаноата (пример 132; 259 мг, 0,54 ммоль) и углекислого калия (149 мг, 1,08 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляют йодметан (0,051 мл, 0,81 ммоль), и смесь 16 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают, фильтруют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Добавляют раствор насыщенного водного бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические фракции сушат (Ν;·ι_;80.·ι). а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, получая целевое соединение в виде смолы (179 мг, 67%).

'|| ЯМР (250 мГц, СЕС1_;) δ 7.55-7.58 (2Н, м), 7.20-7.35 (3Н, м), 7.10 (1Н, д.д, 1 2.25, 8.28 Гц), 7.04 (1Н, д, 1 2.25 Гц), 6.80 (1Н, д, 1 8.28 Гц), 5.21 (1Н, ш.с), 4.16-4.20 (1Н, м), 3.96-4.02 (1Н, м), 3.80 (3Н, с), 3.69-3.72 (2Н, м), 3.64 (3Н, с), 3.52 (2Н, с), 2.82-2.94 (1Н, м), 2.34-2.42 (1Н, м), 2.08-2.24 (2Н, м), 1.72-1.78 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с).

Пример 134. (38,5К,68)-{4-Метокси-3-[6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5]декан-3-ил]фенил}этанамид.

Получают из соединения примера 133 соответственно методике примера 109.

'|| ЯМР (250 мГц, СЕС1_;) δ 7.54-7.57 (2Н, м), 7.23-7.34 (4Н, м), 7.13 (1Н, д.д, 1 8.27, 2.24 Гц), 6.81 (1Н, д, 1 8.27 Гц), 5.31 (1Н, ш.с). 5.17 (1Н,. ш.с), 4.25 (1Н, д.д, 1 6.84, 14.75 Гц), 3.934.00 (1Н, м), 3.81 (3Н, с), 3.47 (2Н, с), 3.00 (1Н, т, 1 7.07 Гц), 2.80-2.84 (1Н, м), 2.27-2.31 (2Н, м), 2.12-2.16 (1Н, м), 1.66-1.73 (3Н, м), и 1.39 (9Н, с).

Пример 135. (38,5К,68)-3-[5-(Цианометил)-2-метоксифенил]-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 134 соответственно методике примера 111.

'|| ЯМР (250 мГц, СЕС1_;) δ 7.54-7.57 (2Н, м), 7.24-7.36 (3Н, м), 7.17 (1Н, д.д, 1 2.34, 8.36 Гц), 7.05 (1Н, д, 1 2.34 Гц), 6.83 (1Н, д, 1 8.36 Гц), 5.21 (1Н, ш.с), 4.20 (1Н, т, 1 6.84 Гц), 3.964.02 (1Н, м), 3.82 (3Н, с), 3.68-3.79 (2Н, м), 3.63 (2Н, с), 2.84-2.96 (1Н, м), 2.32-2.41 (1Н, м), 2.06-

2.23 (2Н, м), 1.73-1.78 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с).

Пример 136. Гидрохлорид(38,5К,68)-3-[5(цианометил)-2-метоксифенил] -6-фенил-1 -окса7-азаспиро[4.5]декана.

Получают из соединения примера 135 соответственно методике примера 111.

117

118 '|| ЯМР (360 мГц, ИМСО-бб) δ 9.56 (1Н, ш.с), 8.84 (1Н, ш.с). 7.55-7.58 (2Н, м), 7.48-7.51 (3Н, м), 7.09 (1Н, д, 1 8.52 Гц), 6.87 (1Н, д, 1 8.52 Гц), 6.34 (1Н, с), 4.47-4.50 (1Н, м), 4.09 (1Н, т, 1

7.63 Гц), 3.72 (2Н, с), 3.59 (3Н, с), 3.08-3.30 (4Н, м), 1.96-2.07 (3Н, м), и 1.77-1.85 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 363 (М+1).

Пример 137. (5К,68)-(4-Метокси-3-[6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4. 5]дек-3 -ен-3 -ил] фенил)карбоксамид.

Получают из соединения по примеру синтеза 63 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (250 мГц, СИС1₃) δ 1.36 (9Н, с),

1.81-2.11 (4Н, м), 3.02-3.16 (1Н, м), 3.86 (3Н, с),

4.10-4.16 (1Н, м), 4.62-4.67 (1Н, д.д, 1 2, 12 Гц),

4.95-5.01 (1Н, д.д, 1 2, 12 Гц), 5.16 (1Н, с), 6.66 (1Н, м), 6.91-6.95 (2Н, м), 7.19-7.58 (5Н, м), и

7.59 (1Н, д, 1 2.2 Гц). т/ζ (Е8⁺) 465 (М+1).

Пример 138. (5К,68)-[4-Метокси-3-(6фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен-3-ил)фенил]карбоксамид.

Получают из соединения примера синтеза

137 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (250 мГц, ИМСО-б₆) δ 1.51-1.63 (1Н, м), 1.86-1.96 (3Н, м), 2.58-2.72 (1Н, м), 3.10-

3.15 (1Н, м), 3.81 (1Н, с), 3.87 (3Н, с), 4.20-4.25 (1Н, д.д, 1 2, 12 Гц), 4.77-4.83 (1Н, д.д, 1 2, 12 Гц), 6.43 (1Н, с), 7.04-7.39 (7Н, м), и 7.77-7.81 (1Н, д.д, 1 2, 8.6 Гц).

Пример 139. (38,5К,68)-[4-Метокси-3-(6фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан-3-ил)фенил] карбоксамид.

Получают из соединения примера синтеза

138 соответственно методике примера 3.

'|| ЯМР (360 мГц, ИМСО-б₆) δ 1.78-1.85 (3Н, м), 1.97-2.08 (3Н, м), 3.00-3.08 (1Н, м), 3.21-

3.31 (2Н, м), 3.61 (3Н, с), 3.63-3.88 (1Н, м), 4.11-

4.15 (1Н, м), 4.47-4.51 (1Н, м), 6.90 (1Н, д, 1 8.60 Гц), 7.08 (1Н, с), 7.21 (1Н, д, 1 2.04 Гц), 7.41-7.48 (3Н, м), 7.54-7.56 (2Н, м), 7.66-7.69 (2Н, м), 8.93 (1Н, ш.с), и 9.55 (1Н, ш.с). т/ζ (Е8⁺) 367 (М+1).

Пример 140. (38,5К,68)-3-(5-Циано-2метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан.

К раствору (38,5К,68)-3-[5-(циано-2метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трифторацетил)азаспиро[4.5]декана (пример синтеза 72; 160 мг) в метаноле (10 мл) и воде (1 мл) добавляют углекислый калий (250 мг) и смесь 2 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают и разбавляют водой. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фракции сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя СН2С12/МеОН (97,5:2,5 повышая до 92,5:7,5); получают целевое соединение.

'|| ЯМР (250 мГц, 1)МС'О-б₆) δ 1.72-1.79 (3Н, м), 2.01-2.09 (3Н, м). 3.06-3.12 (1Н, м), 3.23-

3.28 (2Н, м), 3.66, (3Н, с), 3.71-3.76 (1Н, м), 4.08-

4.12 (1Н, м), 4.47-4.50 (1Н, м), 6.67 (1Н, д, 1 2.0 Гц), 6.99 (1Н, 1 8.7 Гц), и 7.47-7.63 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 349 (М+1).

Пример 141. (5К,68)-Метил-{4-метокси-3[6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил] фенил}этаноат.

Получают из соединения по примеру синтеза 74 и (5К,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (360 мГц, С6С1₃) δ 7.47 (2Н, д, 1

7.3 Гц), 7.26 (2Н, т, 1 7.3 Гц), 7.19 (1Н, т, 1 7.3 Гц), 7.16 (1Н, д.д, 1 8.4, 2.3 Гц), 6.94 (1Н, д, 1 2.3 Гц), 6.86 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 6.61 (1Н, т, 1 2.1 Гц),

5.15 (1Н, с), 4.96 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.1 Гц), 4.63 (1Н, д.д, 1 12.0, 2.1 Гц), 4.14 (1Н, м), 3.84 (3Н, с),

3.68 (3Н, с), 3.54 (2Н, с), 3.11 (1Н, м), 2.10 (1Н, м), 1.95-1.74 (3Н, м), и 1.37 (9Н, с).

Пример 142. (5К,68)-Метил-[4-метокси-3(6-фенил)-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен-3-ил) фенил]этаноат.

Получают из соединения примера 141 соответственно методике примера 2.

'|| ЯМР (360 мГц, С6С1₃) δ 7.37 (2Н, д, 1

6.9 Гц), 7.16 (3Н, м), 7.07 (1Н, д.д, 1 8.4, 2.2 Гц), 6.76 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 6.70 (1Н, д, 1 2.2 Гц), 6.10 (1Н, т, 1 2.1 Гц), 4.86 (1Н, д.д, 1 11.9, 2.1 Гц),

4.33 (1Н, д.д, 1 11.9, 2.1 Гц), 3.76 (1Н, с), 3.74 (3Н, с), 3.66 (3Н, с), 3.46 (2Н, с), 3.27 (1Н, м), 2.81 (1Н, м), и 2.10-1.61 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 394 (М+1).

Пример 143. (38,5К,68)-Метил-[4-метокси3-(6-фенил)-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан-3 -ил) фенил] этаноат.

Получают из соединения примера 142 соответственно методике примера 3.

' Н ЯМР (360 мГц, 1ТО) δ 7.52 (5Н, м), 7.01 (1Н, д.д, 1 8.4, 2.1 Гц), 6.87 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 6.03 (1Н, д, 1 2.1 Гц), 4.74 (2Н, ш.с), 4.39 (1Н, с), 4.10 (1Н, м), 3.87 (1Н, м), 3.69 (3Н, с), 3.68 (3Н, с),

3.51 (1Н, м), 3.42 (2Н, с), 3.34-3.18 (2Н, м), и

2.21-1.80 (6Н, м). т/ζ (Е8⁺) 396 (М+1).

Пример 144. (38,5К,68)-3-[5-(Трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил)6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

К охлажденному (0°С) раствору (38,5К,68)-3-(2-гидрокси-5-(трифторметокси) фенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декана (пример 38; 320 мг, 0,65 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,12 мл, 0,71 ммоль) и смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным сульфатом меди (II) (80 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 60 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (80 мл), рассолом (80 мл), сушат (Мд8О₄) и

119

120 выпаривают под вакуумом. Очищая на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом в гексане, получают целевое соединение в виде масла желтого цвета (160 мг).

Ή ЯМР (250 мГц, С1)С1_;) δ 1.36 (9Н, с),

1.75 (3Н, м), 2.11 (2Н, м), 2.53 (1Н, м), 2.95 (1Н, м), 3.66 (1Н, кв, I 7.9 Гц), 3.72 (1Н, м), 4.0 (1Н, м), 4.23 (1Н, т, I 6.5 Гц), 5.18 (1Н, с), 7.16 (2Н, м), 7.30 (4Н, м), и 7.53 (2Н, д, I 7.1 Гц).

Пример 145. Гидрохлорид (38,5В,68)-3-[5(трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 144 соответственно методике примера 2.

Ή ЯМР (360 мГц, Ι)Ό) δ 1.78-2.00 (3Н, м), 2.07-2.36 (3Н, м), 3.42-3.50 (2Н, м), 3.77-3.89 (1Н, м), 4.16-4.24 (1Н, м), 4.44 (1Н, с), 6.09 (1Н, с), 7.16-7.20 (1Н, м), 7.36 (1Н, д, I 9.2 Гц), и 7.50-

7.55 (6Н, м).

Пример 146. Дигидрохлорид (38,5В,68)-7{4-[5-(диметиламинометил)-1Н-[1,2,3]триазол4-ил] метил}-3- [2-изопропокси-5 -(трифторметил)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 -аза-спиро [4.5] декана.

Диметиламин 10 мин барботируют через раствор (38,5В, 68)-7-(4-азидобут-2 -ин-1 -ил) -3 [2-изопропокси-5 -(трифторметил)фенил]-6 фенил-1 -окса-7-аза-спиро [4.5] декана (пример синтеза 76; 98 мг) в диоксане (3 мл). Смесь нагревают в ампуле в течение ночи при температуре 80°С. Смесь охлаждают, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 5 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя СН₂С1₂/МеОН/МН₃ (водн.) (98:2:0 повышая до 90:10:1). Остаток растворяют в эфире и обрабатывают избытком эфирного хлористого водорода. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата. Твердое вещество собирают и сушат под вакуумом, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (360 мГц, ВМСО-бе) δ 1.24 (6Н, т, I 6.2 Гц), 1.62 (1Н, м), 1.68-1.92 (2Н, м), 2.04-

2.26 (3Н, м), 2.68 (6Н, с), 3.07 (1Н, м), 3.36 (1Н, м), 3.58-3.72 (1Н, м), 3.74-3.96 (2Н, м), 4.10-4.39 (4Н, м), 4.66 (1Н, кв, I 6.0 Гц), 4.6 (1Н, ш.с), 6.45 (1Н, с), 7.09 (1Н, д, I 8.6 Гц), 7.36-7.68 (5Н, м), и 8.00-8.10 (1Н, м). т/ζ (Е8⁺) т/ζ 558 (М+1).

Пример 147. (38,5В,68)-3-[5-Фтор-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(1,2,4триазолил-3 -метил)-7-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 19 соответственно методике примера 5.

Ή ЯМР (360 мГц, δ 1.54 (1Н, д.т, I

13, 4 Гц), 1.58-1.64 (1Н, м), 1.77 (1Н, т, I 12 Гц),

1.94 (1Н, д.д, I 12, 12 Гц), 2.00-2.22 (2Н, м), 2.37 (1Н, м), 3.00-3.10 (1Н, м), 3.13 (1Н, т, I 8 Гц), 3.38-3.52 (2Н, м), 3.74-3.92 (2Н, м), 4.11 (1Н, т, I 8 Гц), 4.22 ( 2Н, кв, I 8 Гц), 5.95 (1Н, д.д, I 9, 3 Гц), 6.66 (1Н, д.д, I 9, 4.5 Гц), 6.76 (1Н, д.т, I 9, 3 Гц), 7.30-7.37 (3Н, м), 7.56 (2Н, ш.с, АгН), и 7.92 (1Н, с). т/ζ (Е8⁺) т/ζ 491 (М+1). Установлено: С, 60.76; Н, 5.28; Ν, 11.15. С₂₅Н₂₆Е^₄О₂ требуется: С, 61.22; Н, 5.34; Ν, 11.42%.

Пример 148. (5В,68)-3-[2-Диметиламино5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения по примеру синтеза 78 и (5В,68)-3-трибутилстаннил-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] дек-3-ена соответственно методике примера 1.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.47 (2Н, д, I

7.4 Гц), 7.29-6.94 (6Н, м), 6.36 (1Н, т, I 2.1 Гц),

5.12 (1Н, с), 4.92 (1Н, д.д, I 12.6, 2.1 Гц), 4.61 (1Н, д.д, I 12.6, 2.1 Гц), 4.13 (1Н, м), 3.14 (1Н, м), 2.57 (6Н, с), 2.05 (1Н, м), 1.85 (3Н, м), и 1.35 (9Н, с).

Пример 149. (5В,68)-3-[2-Диметиламино5-(трифторметокси) фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро [4.5] дек-3 -ен.

Получают из соединения примера 148 соответственно методике примера 2.

Пример 150. (38,5В,68)-3-[2-Диметиламино-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса7-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 149 соответственно методике примера 3. т/ζ (Е8⁺) т/ζ 421 (М+1).

Пример 151. (±)-(3В*,5В*,68*)-3-(2-Метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(фенилметоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

К перемешиваемому обезгаженному раствору (±)-(5В*,68*)-6-фенил-1-окса-7-(фенилметоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ена (пример синтеза 84; 125 мг, 0,36 ммоль), уксуснокислого палладия (II) (8,3 мг, 0,036 ммоль), трио-толилфосфина (21 мг, 0,071 ммоль), трибутиламина (282 мл, 1,23 ммоль) и 2-йоданизола (112 мл, 0,87 ммоль) в Ν,Ν'-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре добавляют муравьиную кислоту (35 мл, 0,95 ммоль) и полученную смесь 2 ч нагревают при 100°С. Добавляют второй эквивалент уксуснокислого палладия (II), три-о-толилфосфин, трибутиламин и 2-йоданизол и смесь 18 ч перемешивают, фильтруют, разбавляют диэтиловым эфиром (15 мл), промывают водой (5 мл), соляной кислотой (2 М, 10 мл) и насыщенным водным хлористым натрием (10 мл), сушат (Мд8О₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (80:20); получают целевое соединение в виде масла желтого цвета (28 мг, 17%).

Ίΐ ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 7.60 (2Н, д, I

7.8 Гц), 7.18-7.32 (10Н, м), 6.92 (1Н, т, I 7.5 Гц),

121

122

6.85 (1Н, д, ί 8.7 Гц), 5.42 (1Н, с), 5.19 (1Н, д, ί

12.4 Гц), 5.16 (1Н, д, ί 12.6 Гц), 4.31 (1Н, т, ί 6.6 Гц), 4.02-4.10 (1Н, м), 3.80-3.90 (2Н, м), 3.79 (3Н, с), 2.87 (1Н, д.т, ί 4.4, 12.7 Гц), 2.54 (1Н, д.д, ί 7.2, 12.7 Гц), 2.23 (1Н, д.т, ί 5.5, 12.5 Гц),

1.95 (1Н, д.д, ί 10.4, 12.6 Гц), и 1.64-1.84 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 458 (М+1).

Пример 152. (±)-(3К*,5К*,68*)-3-(2Метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан.

К перемешиваему раствору (±)(3К*,5К*,68*)-3 -(2-метоксифенил)-6-фенил-1окса-7-(фенилметоксикарбонил)азаспиро[4.5] декана (пример 151; 17 мг, 0,037 ммоль) и циклогексена (2 мл) в этаноле (10 мл) добавляют палладий на углероде (10%, 10 мг) и полученную суспензию нагревают 5 ч с обратным холодильником. Смесь охлаждают, фильтруют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметан/метанол/ аммиаком (95:5:1); получают целевое соединение в виде масла оранжевого цвета (4 мг, 33%).

'|| ЯМР (360 мГц, СЭСЕ) δ 7.47 (2Н, д.д, ί

1.9, 7.9 Гц), 7.27-7.35 (3Н, м), 7.10 (1Н, д.т, ί 1.7,

7.8 Гц), 6.97 (1Н, д, ί 7.6 Гц), 6.81 (1Н, т, ί 7.5 Гц), 6.72 (1Н, д, ί 8.2 Гц), 3.94 (1Н, т, ί 7.6 Гц),

3.68 (1Н, д.д, ί 7.9, 10.6 Гц), 3.63 (3Н, с), 3.53 (3Н, с), 3.16-3.26 (1Н, м), 2.78 (1Н, д.т, ί 2.7, 12.3 Гц), 2.28-2.38 (1Н, м), 2.15 (1Н, д.д, ί 8.0, 12.4 Гц), 1.92-2.10 (2Н, м), и 1.56-1.70 (4Н, м). т/ζ (Е8⁺) 324 (М+1).

Пример 153. (38,5К,68)-3-(2-метокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан.

К раствору (5К,68)-3-(2-Метокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]дек-2-ена (пример синтеза 92; 14 мг, 0,03 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) добавляют триэтилсилан (0,1 мл, 0,6 ммоль) и смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Дополнительно добавляют триэтилсилан (0,1 мл, 0,6 ммоль) и смесь 15 ч перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток азеотропируют толуолом (2 х 10 мл). Добавляют насыщенный водный углекислый натрий и смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметан/метанол/аммиаком (120:8:1), получая смолу (6 мг). Анализ смолы при помощи ^-ХВП |Н[РВВ колонка (250 х 4,6 мм); 40% МеСЫ в 25 мМ КН₂РО₄, 0,2% триэтиламин, рН 3,1, 210 нм] показывает, что она состоит из смеси (5В,68)-3-(2-метокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7 азаспиро[4.5]дек-3-ена, (38,5В,68)-3-(2-метокси5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]-декана и (3В,5В,68)-3-(2-метокси5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декана (соотношение 1,5:2,5:1).

Пример 154. (3К.,5В,68)-3-(2-Метокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7азаспиро[4.5]декан.

К раствору (5В,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]дек-3-ена (пример синтеза 92; 32 мг, 0,08 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) добавляют триэтилсилан (0,25 мл, 1,6 ммоль) и раствор 16 ч перемешивают при температуре 50°С. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток азеотропируют толуолом (2 х 10 мл). Добавляют насыщенный водный углекислый натрий и смесь экстрагируют дихлорметаном (4 х 20 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметан/метанол/аммиаком (120:8:1), получая смолу (6 мг). Анализ смолы при помощи ^-ХВП [ШРКВ колонка (250 х 4,6 мм); 40% МеСЫ в 25 мМ КН₂РО₄, 0,2% триэтиламин, рН 3,1, 210 нм] показывает, что смесь состоит из (38,5В,68)-3-(2метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5]декана и (3В,5В, 68)-3-(2метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5]декана (соотношение 2:1).

Пример 155. (3В,5В,68)-3,6-Бис(фенил)-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

(28.3К.,2'К.)-3 -(1 -трет-бутоксикарбонил-3 гидрокси-2-фенилпиперидин-3-ил)-2-фенилпропан-1-ол (пример синтеза 95; 13 мг, 0,03 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл). Добавляют пиридин (0,038 мл, 0,045 ммоль), затем метансульфонилхлорид (3,2 мл, 0,039 ммоль) и смесь 72 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют дихлорметан (10 мл) и смесь промывают водой (10 мл), сушат (Ыа₂8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/гексаном (25:75), получая целевое соединение в виде масла (6,4 мг).

'|| ЯМР (360 мГц, СЕС1_;) δ 7.61-7.59 (2Н, м), 7.35-7.30 (4Н, м), 7.27-7.22 (4Н, м), 5.34 (1Н, с), 4.31 (1Н, т, ί 8.1 Гц), 4.00-3.96 (1Н, м), 3.89 (1Н, т, ί 8.9 Гц), 3.62-3.54 (1Н, м), 2.80-2.72 (1Н, м), 2.70-2.65 (1Н, м), 2.29-2.21 (1Н, м), 1.92-1.85 (1Н, м), 1.81-1.78 (1Н, м), 1.70-1.54 (3Н, м), и

1.47 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 394 (М+1).

Пример 156. (3В,5В,68)-3,6-Бис(фенил)-1окса-7-азаспиро [4.5] декан.

123

124

Получают из соединения по примеру 155 соответственно методике примера 181.

'Н ЯМР (360 мГц, ΟΌΟ’Ε) δ 7.51-7.48 (2Н, м), 7.35-7.33 (3Н, м), 7.21-7.13 (3Н, м), 6.91-6.88 (2Н, м), 4.04-3.99 (1Н, т, 1 7.9 Гц), 3.66 (1Н, с), 3.66-3.60 (1Н, м), 3.26-3.22 (1Н, м), 2.85-2.79 (1Н, м), 2.75 (1Н, ш.с), 2.24-2.11 (2Н, м), 2.03-

1.94 (2Н, м), и 1.73-1.61 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 294 (М+1).

Пример 157. (3К,5К,68)-3-(2-Метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил) азаспиро [4.5] декан.

К перемешиваемому раствору триэтиламина (42 мл, 0,3 ммоль) и продукта по примеру синтеза 39 (19 мг, 0,043 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) при температуре 0°С добавляют метансульфонилхлорид (10 мл, 0,14 ммоль). Смесь оставляют нагреваться при комнатной температуре, перемешивают 18 ч, разбавляют дихлорметаном (20 мл), промывают соляной кислотой (2 М, 10 мл) и насыщенным водным углекислым натрием (10 мл), сушат (Мд80₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток переносят в тетрагидрофуран (3 мл) и 18 ч нагревают с гидридом натрия (60% дисперсия в масле, 100 мг) с обратньм холодильником, охлаждают, сливают в раствор соляной кислоты (2 М, 20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным хлористым натрием (10 мл), сушат (Мд80₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (80:20), получают (3К,5К,68)-3-(2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан и (38,5К,68)-3-(2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан в виде смеси с соотношением 1:3 (8 мг, 44%).

'|| ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.61 (2Н, д, 1

7.6 Гц, 3К изомер), 7.57 (2Н, д, 1 7.5 Гц, 38 изомер), 7.05-7.34 (5Н, м, 3К и 38 изомеры), 6.80-

6.98 (2Н, м, 3К и 38 изомеры), 5.37 (1Н, с, 3К изомер), 5.25 (1Н, с, 38 изомер), 4.31 (1Н, т, 1 7.4 Гц, 3К изомер), 4.21 (1Н, т, 1 7.2 Гц, 38 изомер),

3.95-4.04 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 3.82 (3Н, с, 3К изомер), 3.81 (3Н, с, 38 изомер), 3.64-3.81 (2Н, м, 3К и 38 изомеры), 2.85 (1Н, д.т, 1 5.9 и 12.1 Гц, 38 изомер), 2.67 (1Н, д.т, 1 4.9, 12.7 Гц, 3К изомер), 2.59 (1Н, д.д, 1 7.3 и 12.7 Гц, 3К изомер), 2.37 (1Н, д.д, 1 8.0 и 12.6 Гц, 38 изомер), 2.21 (1Н, д.д, 1 9.1, 12.6 Гц, 38 изомер), 2.08-2.23 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 1.93 (1Н, д.д, 1 10.4, 12.4 Гц, 3К изомер), 1.64-1.78 (3Н, м, 3К и 38 изомеры), 1.47 (9Н, с, 3К изомер), и 1.38 (9Н, с, 38 изомер). т/ζ (Е8⁺) 424 (М+1).

Пример 158. (3К,5К,68)-3-(2-Метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения по примеру 157 соответственно методике примера 181 в смеси (3К,5К,68)-3-(2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-

7-азаспиро[4.5]декана и (38,5К,68)-3-(2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]декана.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.51-7.59 (2Н, м, 3К и 38 изомеры), 7.32-7.45 (3Н, м, 3К и 38 изомеры), 7.05-7.13 (1Н, м, 3К и 38 изомеры),

6.97 (1Н, д, 1 7.6 Гц, 3К изомер), 6.81 (1Н, т, 1

7.5 Гц, 3К изомер), 6.71-6.82 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 6.69 (1Н, т, 1 7.5 Гц, 38 изомер), 6.43 (1Н, д, 1 7.6 Гц, 38 изомер), 4.09 (1Н, т, 1 7.8 Гц, 38 изомер), 3.94 (1Н, т, 1 7.6 Гц, 3К изомер), 3.67-3.87 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 3.68 (4Н, с, 38 изомер), 3.63 (3Н, с, 3К изомер), 3.53 (1Н, с, 3К изомер), 3.17-3.25 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), 2.75-2.84 (1Н, м, 3К и 38 изомеры), и 1.55-2.37 (8Н, м, 3К и 38 изомеры). т/ζ (е8⁺) 324 (М+1).

Пример 159. (3К,5К,68)-3-(2-Метоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

К раствору (28,3К,2'К)-3-(1-трет-бутоксикарбонил-3-гидрокси-2-фенилпиперидин-3-ил)2-(2-метоксифенил)пропан-1-ола (пример синтеза 101; 0,073 г, 0,166 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и безводном пиридине (0,067 мл) добавляют метансульфохлорид (0,015 мл, 0,2 ммоль). Раствор перемешивают 16 ч при комнатной температуре, затем добавляют пиридин (1 мл) и раствор еще 2 ч нагревают на масляной бане при температуре 80°С. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток растворяют в разбавленном водном растворе сульфата меди и этилацетате. Органическую фазу промывают водой и насыщенным рассолом, сушат (Мд80₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (95:5); получают целевое соединение (0,55 мг).

Ίΐ ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.56 (2Н, д 1

7.9 Гц), 7.25 (2Н, т 1 7.2Гц), 7.20-7.17 (1Н, м),

6.88 (1Н, т.д 1 7.5 Гц и 1 Гц), 6.79 (1Н, д 1 7.8 Гц), 5.30 (1Н, с), 4.24 (1Н, т 1 7.4 Гц), 3.90-3.79 (3Н, м), 3.75 (3Н, с), 2.67 (1Н, т.д 1 12.0 Гц и 4.5 Гц), 2.53 (1Н, д.д 1 12.6 Гц и 7.2 Гц), 2.14 (1Н, т.д, 1 12.5 Гц и 5.7 Гц), 1.85 (1Н, д.д 1 12.4 Гц и 10.4 Гц),1.65 (1Н, широкий д 1 12.8 Гц), 1.63-

1.47 (2Н, м), и 1.40 (9Н, с), т/ζ (Е8⁺) 424 (М+1).

Пример 160. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-(2Метоксифенил) -6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 159 соответственно методике примера 188; т.пл. 243253°С.

Ίΐ ЯМР (360 мГц, С1)_;01)) δ 7.57 (2Н, м),

7.53 (3Н, м), 7.11 (1Н, т 1 8.1 Гц), 6.95 (1Н, д Н

7.7 Гц), 6.80 (2Н, м), 4.27 (1Н, с), 4.02 (1Н, т 1

7.64 Гц), 3.77 (1Н, д.д 1 10.5 Гц и 8.3 Гц), 3.63 (3Н, с), 3.40 (1Н, широкий д), 3.18 (1Н, широкий т), 2.34-2.21 (3Н, м), 2.07 (1Н, м), и 1.96-1.83 (3Н, м).

Пример 161. (3К,5К,68)-3-(2-Метокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7125

126 (трет-буто ксикарбонил) -азаспиро [4.5] декан-2 он.

Смесь (5К,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] дек-3 -ен-2-она (пример 52; 100 мг, 0,19 ммоль) и уксуснокислого палладия (10 мг) в Ν,Ν'-диметилформамиде (1 мл) обезгаживают азотом в течение 30 мин. Добавляют формиат калия (42 мг, 0,50 ммоль) и смесь 16 ч нагревают при температуре 80°С. Смесь сливают в воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические фракции сушат (№₂8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (44 мг, 0,08 ммоль, 44%).

¹Н ЯМР показывает, что это - 1:1 смесь (38,5К,68)- и (3К,5К,68)-диастереоизомеров, которые разделяют при помощи препаративной жидкостной хроматографии, используя КК60 колонку, элюируя 5% этанол/гексаном, содержащим 0,1% ДЭА; получают (3К,5К,68)-3-(2метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан-2-он,

Ή ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.50-7.53 (2Н, м), 7.26-7.39 (3Н, м), 7.14 (1Н, д.д, 1 2.59, 8.96 Гц), 7.02 (1Н, д, 1 2.59 Гц), 6.88 (1Н, д, 1 8.96 Гц), 5.35 (1Н, с), 4.00-4.05 (1Н, м), 3.85 (3Н, с),

3.70 (1Н, т, 1 11.02 Гц), 2.70-2.97 (2Н, м), 2.382.50 (1Н, м), 2.22 (1Н, д.д, 1 11.32, 12.97 Гц), 1.72-1.92 (3Н, м), и 1.46 (9Н, с); и (38,5К,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан-2-он,

Ή ЯМР (250 мГц, СОС1₃) δ 7.50-7.53 (2Н, м), 7.26-7.39 (3Н, м), 7.13 (1Н, д.д, 1 2.91, 8.97 Гц), 6.90 (1Н, д, 1 2.91 Гц), 6.83 (1Н, д, 1 8.97 Гц), 5.31 (1Н, ш.с), 4.02-4.10 (1Н, м), 3.92 (1Н, т, 1 10.56 Гц), 3.64 (3Н, с), 2.91-3.02 (1Н, с), 2.67 (1Н, д.д, 1 10.04, 12.98 Гц), 2.29-2.52 (2Н, м), 1.80-1.87 (3Н, м), и 1.36 (9Н, с).

Пример 162. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-(2метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5] декан-2-она.

Получают из соединения примера 161 соответственно методике примера 181; т.пл. 244245°С.

Ή ЯМР (360 мГц, 1)\1С‘0-с1.) δ 10.20 (1Н, ш.с), 9.40 (1Н, ш.с), 7.60-7.62 (2Н, м), 7.52-7.54 (3Н, м), 7.23 (1Н, д.д, 1 2.61, 9.03 Гц), 7.04 (1Н, д, 1 9.03 Гц), 6.88 (1Н, д, 1 2.61 Гц), 4.67 (1Н, ш.с), 3.73 (3Н, с), 3.34-3.38 (1Н, м), 3.10-3.12 (1Н, м), 2.61 (1Н, д.д, 1 9.78, 12.65 Гц), и 1.93-

2.20 (6Н, м). т/ζ (Е8⁺) 422 (М+1).

Пример 163. (3К,5К,68)- и (38,5К,68)-3-(2Гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил1 -окса-7 -(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

(5К,68)-3-(2-Бензилокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ен (пример 35; 3,88 г) растворяют в этилацетате (15 мл) и метаноле (15 мл). Добавляют гидроокись палладия на углероде (1,00 г) и суспензию 72 ч встряхивают в атмосфере водорода (50 фунтов/дюйм² (3,52 кг/см²)). Смесь фильтруют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (75:25); получают (3К,5К,68)3-(2-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5]декан (191 мг),

1) ЯМР (250 мГц, СОС1_;) δ 7.70 (2Н, д, 1

7.3 Гц), 7.33 (2Н, т, 1 7.3 Гц), 7.26 (1Н, д, 1 7.3 Гц), 7.05 (1Н, ш.с), 6.96 (2Н, м), 6.82 (1Н, д, 1 9.4 Гц), 5.43 (1Н, с), 4.27 (1Н, м), 4.01 (1Н, м), 3.95 (1Н, м), 3.73 (1Н, м), 2.73 (2Н, м), 2.33 (1Н, м), 1.87-1.58 (4Н, м); и 1.50 (9Н, с) и (38,5К,68)-3-(2-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан (2,3 г),

1) ЯМР (360 мГц, ГОСТ) δ 1.38 (9Н, с),

1.73 (2Н, м), 1.81 (1Н, м), 2.18 (2Н, м), 2.50 (1Н, м), 2.81 (1Н, м), 3.62 (1Н, т, 1 7.2 Гц), 3.92 (1Н, м), 3.98 (1Н, д, 1 13.2 Гц), 4.23 (1Н, м), 5.33 (1Н, с), 6.75 (1Н, д, 1 8.5 Гц), 6.94 (2Н, м), 7.25 (1Н, м), 7.31 (2Н, м), и 7.55 (2Н, д, 1 7.8 Гц).

Пример 164. (3К,5К,68)-3-(2-Метокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

(3К,5К,68)-3-(2-Гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан (пример 163; 180 мг) растворяют в диметилформамиде (2 мл) и добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 23 мг). Когда прекратится вспенивание, добавляют йодистый метил (0,1 мл), и смесь 3 ч перемешивают при комнатной температуре. К реакционному раствору по каплям добавляют воду (5 мл). Смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде масла (235 мг).

1) ЯМР (250 мГц, ГОСТ) δ 7.61 (2Н, д, 1

7.9 Гц), 7.36-7.24 (3Н, м), 7.09 (2Н, м), 6.82 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 5.35 (1Н, с), 4.30 (1Н, м), 3.98 (1Н, м), 3.89-3.78 (2Н, м), 3.83 (3Н, с), 2.77 (1Н, м),

2.59 (1Н, м), 2.22 (1Н, м), 1.90-1.66 (4Н, м), и

1.47 (9Н, с).

Пример 165. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-(2метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 164 соответственно методике примера 181.

127

128 'Н ЯМР (500 мГц, СО₃ОЭ) δ 1.88 (1Н, д.д, 1 12.6, 10.9 Гц), 1.99 (2Н, м), 2.13 (1Н, й, 1 15.4 Гц), 2.34 (2Н, м), 2.39 (1Н, м), 3.25 (1Н, д.т, 1 15.8, 3.3 Гц), 3.45 (1Н, м), 3.72 (3Н, с), 3.79 (1Н, д.д, 1 8.3, 1.2 Гц), 4.09 (1Н, т, 1 7.5 Гц), 4.48 (1Н, с), 6.94 (2Н, м), 7.10 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 7.58 (3Н, т, 1 2.6 Гц), и 7.64 (2Н, т, 1 3.6 Гц).

Пример 166. Гидрохлорид (3К,5К,68)-7бензил-3-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декана.

Гидрохлорид (3К,5К,68-3-(2-метокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декана (пример 165; 100 мг, 0,2 ммоль) и углекислый калий (38 мг) растворяют в диметилформамиде (0,5 мл). Добавляют бензилбромид (0,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем 3 ч при температуре 60°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют эфиром (3 х 10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в этилацетате (5 мл) и добавляют эфирный хлороводород (1 М, 1 мл). Твердое вещество собирают и сушат под вакуумом, получая целевое соединение в виде твердого кристаллического вещества (19 мг).

'|| ЯМР (360 мГц, ΌΜΟΘ-άβ) δ 1.75 (3Н, м), 2.01 (2Н, м), 2.22 (2Н, м), 2.96 (1Н, м), 3.63 (3Н, с), 3.67 (1Н, м), 3.92 (1Н, м), 4.01 (1Н, м),

4.41 (1Н, д, 1 9.74 Гц), 6.92 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 7.05 (1Н, с), 7.13 (1Н, д, 1 8.65 Гц), 7.31 (2Н, д, 1 6.53 Гц), 7.42 (3Н, м), 7.60 (4Н, м), и 7.91 (1Н, м).

Пример 167. (3К,5К,68)- и (38,5К,68)-3-(2Г идрокси-5 -(трифторметил)фенил)-6-фенил-1 окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан.

Получают из соединения примера 45 соответственно методике примера 163 (3К,5К,68)-3(2-Гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-6-фенил1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан, '|| ЯМР (250 мГц, δ 1.51 (9Н, с),

1.58-1.75 (2Н, м), 1.82-1.88 (2Н, м), 2.33 (1Н, д.т, 1 4, 13 Гц), 2.70 (1Н, д.д, 1 8.6, 13 Гц), 2.79 (1Н, д.т, 1 3, 13 Гц), 3.84 (1Н, квин), 3.93-3.97 (2Н, м),

4.31 (1Н, т, 1 9 Гц), 5.44 (1Н, с,), 6.89 (1Н, д, 1 9 Гц), 7.23-7.35 (5Н, м), и 7.58-7.60 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 478 (М+1).

(3 8,5К,68)-3 -(2-Г идрокси-5 -(трифторметил)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан, '|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.34 (9Н, с), 1.72-1.82 (3Н, м), 2.10-2.21 (2Н, м), 2.53 (1Н, д.д, 1 9, 13 Гц), 2.79-2.88 (1Н, м), 3.65 (1Н, квин, 1

8.6 Гц), 3.94-3.98 (2Н, м), 4.24 (1Н, д.д, 1 7, 9 Гц), 5.33 (1Н, с), 6.83 (1Н, д, 1 9 Гц), 7.01 (1Н, с),

7.23-7.34 (5Н, м), и 7.55 (2Н, д, 1 7.5 Гц). т/ζ (Е8⁺) 478 (М+1).

Пример 168. (3К,5К,68)-3-(2-Метокси-5(трифторметил)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Получают из (3К,5К,68)-3-(2-гидрокси-5(трифторметил)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декана (пример 167) соответственно методике примера 164. т/ζ (Е8⁺) 492 (М+1).

Пример 169. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-(2Метокси-5-(трифторметил)фенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 168 соответственно методике примера 181.

'|| ЯМР (500 мГц, СОС1₃ + С1)₃О1)) δ 1.71-

1.78 (3Н, м), 1.94-1.98 (1Н, м), 2.13-2.24 (3Н, м), 3.00 (1Н, д.т, 1 3, 12 Гц), 3.42 (1Н, д.д, 1 4, 12 Гц), 3.61 (3Н, с), 3.67 (1Н, д.д, 1 8, 14 Гц), 3.964.01 (2Н, м), 6.71 (1Н, д, 1 8 Гц), 7.04 (1Н, д, 1 2 Гц), 7.32 (1Н, д.д, 1 2, 8 Гц), 7.38-7.36 (3Н, м), и

7.42-7.44 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 392 (М+1).

Пример 170. (3К,5К,68)-3-(2-Бензилокси-5(трифторметил)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Смесь, содержащая 2-бензилокси(трифторметокси)-йодбензол (пример синтеза 103; 21,8 г, 55,2 ммоль), (5К,68)-6-фенил-1-окса7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ен (пример синтеза 86; 7,0 г, 22,1 ммоль) хлорида тетра-н-бутиламмония (6,18 г, 22,2 ммоль), хлористый литий (9,35 г, 0,22 моль) и формиат калия (5,64 г, 67,0 ммоль) в диметилформамиде (100 мл), обезгаживают через огнеупорный клапан (5х). Добавляют уксуснокислый палладий (491 мг, 2.2 ммоль) и смесь обезгаживают через огнеупорный клапан (5х). Смесь 15 ч перемешивают при температуре 60°С, затем еще добавляют 2-бензилокси-5-(трифторметокси)йодбензол (пример синтеза 103; 4,32 г, 11,0 ммоль), формиат калия (2,78 г, 33,5 ммоль) и уксуснокислый палладий (260 мг, 1,1 ммоль). Смесь 22 ч перемешивают при температуре 60°С, охлаждают и фильтруют. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, добавляют воду (600 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (300 мл), сушат (Мд8О₄), а растворитель упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/СН₂С1₂ (75:25 повышая до 0:100), затем СН₂С1₂/ЕЮАс (95:5); получают целевое соединение (9,42 г. 73%).

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 7.56 (2Н, д, 1

7.7 Гц), 7.40-7.20 (8Н, м), 7.14 (1Н, д, 1 2.0 Гц), 7.00 (1Н, д.д, 1 8.9, 2.0 Гц), 6.88 (1Н, д, 1 8.9 Гц),

5.30 (1Н, с), 5.08 (2Н, с), 4.27 (1Н, м), 3.97 (1Н, м), 3.87 (2Н, м), 2.78 (1Н, м), 2.56 (1Н, м), 2.15 (1Н, м), 1.96 (1Н, м), 1.67 (3Н, м), и 1.42 (9Н, с).

Пример 171. (3К,5К,68)-3-(2-Гидрокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

129

130

К раствору (3К,5К,68)-3-(2-бензилокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декана (пример 170; 6,10 г, 10,5 ммоль) в метаноле-воде (99:1, 200 мл) добавляют палладий на углероде (10%, 0,59 г) и смесь перемешивают 72 ч в атмосфере водорода (50 фунтов/дюйм² (3,52 кг/см²)). Смесь фильтруют, промывают этанолом, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя, СН₂С1₂/ЕЮЛс (99:1 повышая до 90:10), получая целевое соединение.

'|| ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.70 (2Н, д, 1

7.3 Гц), 7.33 (2Н, т, 1 7.3 Гц), 7.26 (1Н, д, 1 7.3 Гц), 7.05 (1Н, ш.с), 6.96 (2Н, м), 6.82 (1Н, д, 1 9.4 Гц), 5.43 (1Н, с), 4.27 (1Н, м), 4.01 (1Н, м), 3.95 (1Н, м), 3.73 (1Н, м), 2.73 (2Н, м), 2.33 (1Н, м), 1.87-1.58 (4Н, м), и 1.50 (9Н, с).

Пример 172. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[2гидрокси-5 -(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 171 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, 1)₂О) δ 1.83-2.35 (7Н, м),

3.20 (1Н, м), 3.50 (1Н, м), 3.73 (1Н, м), 4.05 (1Н, т, 1 8.0 Гц), 4.29 (1Н, с), 6.79 (1Н, д, 1 9.4 Гц), 7.02 (2Н, м), и 7.54 (5Н, ш.с). т/ζ (Е8⁺) 394 (М+1).

Пример 173. (3К,5К,68)-3-(2-Бензилокси-5(трифторметокси)фенил)-6-(4-фторфенил)-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан.

Получают из соединения по примеру синтеза 103 и (5К,68)-6-(4-фторфенил)-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена (пример синтеза 90) по методике примера 170.

'|| ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.54-6.80 (12Н, м), 5.25 (1Н, с), 5.08 (2Н, с), 4.26 (1Н, м), 3.97 (1Н, м), 3.86 (2Н, м), 2.76 (1Н, м), 2.53 (1Н, м),

2.10 (1Н, м), 1.97 (1Н, м), 1.66 (3Н, м), и 1.42 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 546 (М+1-С4Щ).

Пример 174. (3К,5К,68)-3-(2-Гидрокси-5(трифторметокси)фенил)-6-(4-фторфенил)-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5] декан.

Получают из соединения примера 173 по методике примера 171.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.49 (9Н, с),

1.72 (1Н, м), 1.83 (3Н, м), 2.25 (1Н, т.д, 1 12.5,

4.8 Гц), 2.69 (2Н, м), 3.72 (1Н, квин), 3.98 (1Н, м), 4.01 (1Н, д.д, 1 9.4, 5.4 Гц), 4.25 (1Н, д.д, 1 9.3, 7.4 Гц), 5.39 (1Н, с), 6.81 (1Н, д, 1 9.4 Гц),

6.98 (4Н, м), и 7.57 (2Н, д.д, 1 8.7, 5.6 Гц).

Пример 175. (3К,5К,68)-3-[2-Бензилокси-5(дифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] дскан.

Получают из соединения по примеру синтеза 105 и (5К,68)-6-фенил)-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ена (пример синтеза 86) по методике примера 170.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.42 (9Н, с),

1.65 (3Н, м), 1.98 (1Н, м), 2.15 (1Н, м), 3.85 (2Н, м), 3.97 (1Н, м), 4.28 (1Н, м), 5.07 (2Н, м), 5.30 (1Н, с), 6.42 (1Н, т, 1 74 Гц), 6.85 (1Н, д, 1 8.8 Гц), 6.95 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.8 Гц), 7.07 (1Н, д, 1 2.8 Гц), 7.22-7.39 (8Н, м), и 7.56 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 566 (М+1).

Пример 176. (3К,5К,68)-3-[5-(Дифторметокси)-2-гидроксифенил] -6-фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 175 по методике примера 171.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.50 (9Н, с), 1.64 (1Н, м), 1.70 (1Н, м), 1.83 (2Н, м), 2.33 (1Н, д.т, 1 4.8, 13.0 Гц), 2.72 (2Н, м), 3.71 (1Н, м), 3.94 (1Н, м), 4.02 (1Н, д.д, 1 9.4, 5.3 Гц), 4.27 (1Н, д.д, 1 9.4, 7.4 Гц), 5.43 (1Н, с), 6.40 (1Н, т, 1 74 Гц),

6.80 (1Н, м), 6.89 (2Н, м), 7.27 (1Н, м), 7.33 (2Н, м), и 7.60 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 476 (М+1).

Пример 177. (3К,5К,68)-3-(2-Бензилокси-5фторфенил]-6-фенил-1 -окса-7 -(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения по примеру синтеза 107 и (5К,68)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ена (пример синтеза 86) по методике примера 170. 7.56 (2Н, д, 1 7.4 Гц), 7.39-7.21 (8Н, м), 7.01 (1Н, д.д, 1 9.4, 2.7 Гц), 6.84 (2Н, м), 5.30 (1Н, с), 5.05 (2Н, с), 4.27 (1Н, м), 3.97 (1Н, м), 3.84 (2Н, м), 2.78 (1Н, м), 2.56 (1Н, м), 2.17 (1Н, м), 1.95 (1Н, м),

1.66 (3Н, м), и 1.42 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 518 (М+1).

Пример 178. (3К,5К,68)-3-(5-Фтор-2гидроксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 177 по методике примера 171.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.49 (9Н, с),

1.59-1.69 (2Н, м), 1.80-1.86 (2Н, м), 2.31 (1Н, д.т, 1 13.0, 4.9 Гц), 2.67-2.79 (2Н, м), 3.70-3.74 (1Н, м), 3.93-4.01 (2Н, м), 4.24-4.29 (1Н, м), 5.42 (1Н, с), 6.73-6.85 (3Н, м),7.23-7.35 (3Н, м), и 7.60 (2Н, д, 1 7.5 Гц). т/ζ (е8⁺) 428 (М+1).

Пример 179. (3К,5К,68)-3-(5-Бензилокси-2изопропоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения по примеру синтеза 110 и (5К,68)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] дек-3 -ена (пример синтеза 86) по методике примера 170.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 7.60 (2Н, д, 1

7.9 Гц), 7.53-7.21 (8Н, м), 6.91 (1Н, д, 1 1.9 Гц),

6.78 (2Н, м), 5.32 (1Н, с), 5.01 (2Н, с), 4.43 (1Н, гепт, 1 6.0 Гц), 4.29 (1Н, м), 3.97 (1Н, м), 3.82 (2Н, м), 2.78 (1Н, м), 2.54 (1Н, м), 2.20 (1Н, м),

1.90 (1Н, м), 1.77-1.65 (3Н, м), 1.45 (9Н, с), и

1.31 (6Н, д, 1 6.0 Гц). т/ζ (Е8⁺) 558 (М+1).

Пример 180. (3К,5К,68)-3-(5-Гидрокси-2изопропоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 179 по методике примера 171.

131

132

Ή ЯМР (360 мГц, СЮСЬ) δ 7.60 (2Н, д, I

7.5 Гц), 7.32 (2Н, т, I 7.5 Гц), 7.24 (1Н, т, I 7.5 Гц), 6.76 (1Н, д, I 3.0 Гц), 6.73 (1Н, д, I 8.7 Гц),

6.63 (1Н, д.д, I 8.7, 3.0 Гц), 5.32 (1Н, с), 4.77 (1Н, с), 4.41 (1Н, гепт, I 6.0 Гц), 4.28 (1Н, м), 3.98 (1Н, м), 3.82 (2Н, м), 2.78 (1Н, м), 2.55 (1Н, м),

2.21 (1Н, м), 1.91 (1Н, м), 1.79-1.62 (3Н, м), 1.45 (9Н, с), и 1.36 (6Н, д, I 6.0 Гц). т/ζ (Е8⁺) 468 (М+1).

Пример 181. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-(5гидрокси-2-изопропоксифенил)-6-фенил-1-окса7-азаспиро [4.5] декана.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору (3К,5К,68)-3-(5-гидрокси-2-изопропоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]-декана (пример 180; 43 мг, 0.09 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляют этанольный хлороводород (5 М, 4 мл) и смесь 3 ч перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток кристаллизуют из эфираэтанола. Твердое вещество собирают и высушивают под вакуумом, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (34 мг, 92%). т.пл. 175-178°С.

Ή ЯМР (360 мГц, С1)_;О1)) δ 7.63 (2Н, м),

7.56 (3Н, м), 6.70 (1Н, д, I 8.6 Гц), 6.57 (1Н, д.д, I

8.6, 2.9 Гц), 6.52 (1Н, д, I 2.9 Гц), 4.88 (2Н, ш.с),

4.60 (1Н, с), 4.32 (1Н, с), 4.27 (1Н, гепт, I 6.0 Гц),

4.11 (1Н, м), 3.71 (1Н, м), 3.44 (1Н, м), 3.22 (1Н, м), 2.50 (1Н, м), 2.29 (2Н, м), 2.14 (1Н, м), 2.02-

1.84 (3Н, м), 1.14 (3Н, д, I 6.0 Гц), и 1.36 (3Н, д, I 6.0 Гц). т/ζ (Е8⁺) 368 (М+1). Вычислено: С, 67.24; Н, 7.59; Ν, 3.43. С₂₃Н₂<^О₃ · НС1 · 0.4 Н₂О найдено: С, 67.19; Н, 7.55; Ν, 3.41%.

Пример 182. (3К,5К,68)-3-[2,4-Бис (метокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Получают из 2,4-(диметокси)-йодбензола и (5К,68)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]дек-3-ена (пример синтеза 86) по методике примера 170.

Ή ЯМР (360 мГц, СОС1₃) δ 7.60 (2Н, д, I 8 Гц), 7.36-7.20 (3Н, м), 7.14 (1Н, д, I 9 Гц), 6.50-

6.42 (2Н, м), 5.35 (1Н, с), 4.32-4.24 (1Н, м), 3.97 (1Н, ш.д , I 12 Гц), 3.85-3.75 (2Н, м), 3.80 (6Н, с),

2.73 (1Н, д.т, I 12, 4.5 Гц), 2.55 (1Н, д.д, I 12, 6.5 Гц), 2.20 (1Н, д.т, I 12, 5.6 Гц), 1.94-1.84 (1Н, м), 1.80-1.60 (3Н, м), и 1.47 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 454 (М+1).

Пример 183. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3[2,4-бис(метокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декана.

Получают из соединения примера 182 по методике примера 181.

Ή ЯМР (360 мГц, С1)_;О1)) δ 7.60-7.40 (5Н, м), 6.84 (1Н, ш.д, I 9 Гц), 6.40-6.32 (2Н, м), 4.26 (1Н, с), 3.98 (1Н, т, I 7.7 Гц), 3.78-3.70 (1Н, м),

3.70 (3Н, с), 3.61 (3Н, с), 3.40 (1Н, д.д, I 12, 4 Гц), 3.17 (1Н, д.т, I 11, 3 Гц), 2.40-2.15 (3Н, м),

2.07 (1Н, ш.д, I 13 Гц), и 1.96-1.78 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 354 (М+1).

Пример 184. (3К,5К,68)-3-[2-Дифторметокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан.

К перемешиваемой, нагреваемой (110°С) смеси, содержащей (3К,5К,68)-3-(2-гидрокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан (пример 171; 1,5 г) и углекислый калий (1,4 г) в диметилформамиде (10 мл) по каплям добавляют этилхлордифторацетат (0,86 мл). Наблюдается медленное выделение газа и смесь 2 ч нагревают при температуре 110°С, пока выделение газа не прекращается. Смесь охлаждают и разбавляют водой (150 мл). Смесь экстрагируют эфиром (3 х 20 мл) и объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд§О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи ЖХСД на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10); получают целевое соединение в виде бесцветного масла (800 мг).

'|| ЯМР (250 мГц, С1ЯЪ) δ 1.46 (9Н, с),

1.63- 1.72 (4Н, м), 2.26 (1Н, д.т, I 12.5, 5.0 Гц),

2.63- 2.82 (2Н, м), 3.81-4.04 (3Н, м), 4.23-4.36 (1Н, м), 5.34 (1Н, с), 6.53 (1Н, т, I 73 Гц), 7.127.36 (6Н, м), и 7.58-7.61 (2Н, м). т/ζ (Е8+) 544 (М+1).

Пример 185. (3К,5К,68)-3-[2-Дифторметокси-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 184 по методике примера 181.

'|| ЯМР (500 мГц, δ 1.58-1.71 (3Н,

м), 1.93-2.00 (1Н, м), 2.12-2.19 (2Н, м), 2.35-2.43 (1Н, м), 2.80(1Н, м), 3.34-3.37 (1Н, м), 3.55 (1Н, т, I 9 Гц), 3.82 (1Н, т, I 10 Гц), 3.96 (1Н, т, I 7.5 Гц), 6.10 (1Н, т, I 7.3 Гц), 6.83 (1Н, с), 6.90-6.95 (2Н, м), 7.25-7.35 (3Н, м), 7.53 (2Н, ш.с), 9.18 (1Н, ш.с) и 10.16 (1Н, ш.с). т/ζ (Е8⁺) 444 (М+1).

Пример 186. (3К,5К,68)-3-[2-Изопропокси5-(трифторметокси) фенил] -6-фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 171 по методике примера синтеза 108.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.33-1.35 (6Н,

м), 1.45 (9Н, с), 1.87-1.93 (1Н, м), 2.17- 2.33 (4Н, м), 2.5-2.59 (1Н, м), 2.74-2.82 (1Н, м), 3.80-3.83 (2Н, м), 3.96-4.00 (1Н, м), 4-30 (1Н, м), 4.50-4.57 (1Н, м), 5.35 (5.33 (1Н, с), 6.81 (1Н, д, I 8.9 Гц),

6.95-7.02 (1Н, м), 7.09 (1Н, м), 7.22-7.26 (1Н, м),

7.30-7.34 (2Н, м), и 7.60 (2Н, д, I 7.9 Гц). т/ζ (Е8⁺) 434 (М+1-СО₂‘Ви).

Пример 187. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[2изопропокси-5-(трифторметокси)фенил]-6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 186 по методике примера 181.

133

134

Ή ЯМР (360 мГц, Ό₂0) δ 1.01 (3Н, д, 1 6.0 Гц), 1.07 (3Н, д, 1 6.0 Гц), 1.78 (1Н, м), 2.00-2.10 (3Н, м), 2.20-2.40 (3Н, м), 3.30-3.40 (1Н, м), 3.50-

3.58 (1Н, м), 3.62-3.68 (1Н, м), 4.02-4.10 (1Н, м),

4.10-4.18 (1Н, м), 4.39 (1Н, с), 6.61 (1Н, д, 1 9.2 Гц), 6.86-6.89 (1Н, м), 6.93 (1Н, с), 7.56-7.58 (3Н, м), и 7.66 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 436 (М+1).

Пример 188. (3Р,5Р,68)-3-[5-(Трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил]6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору (3К,5Р,68)-3-(2-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декана (пример 171;

г) в пиридине (4 мл) по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,68 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и 16 ч перемешивают. Дополнительно добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,34 мл) и смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Добавляют водный сульфат меди (II) и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи ЖХСД на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (80:20); получают целевое соединение в форме бесцветного масла.

Ή ЯМР (360 мГц, δ 1.43 (9Н, с),

1.78 (3Н, м), 2.25 (2Н, м). 2.78 (2Н, м), 3.85 (2Н, м), 4.02 (1Н, д.д, 1 13.7 Гц), 4.27 (1Н, д.д, 1 8.7,

6.9 Гц), 5.30 (1Н, с), 7.27 (1Н, м), 7.31 (5Н, м), и

7.57 (2Н, д, 1 7.6 Гц).

Пример 189. (3К,5Р,68)-3-[2-(Эген-1-ил)-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7(трет-буто ксикарбонил) -азаспиро [4.5] декан.

Смесь, содержащую (3Р,5Р,68)-3-[5(трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан (пример 188; 200 мг), винилтрибутилолово (0,11 мл), хлористый литий (80 мг) и тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) (50 мг) в диоксане (5 мл), обезгаживают через огнеупорный клапан (х 5). Смесь ч нагревают при температуре 110°С, охлаждают и фильтруют. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток растворяют в ацетонитриле. Смесь промывают гексаном (30 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл) и объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд§0₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи ЖХСД на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (85:15); получают целевое соединение в виде масла.

Ή ЯМР (360 мГц, δ 1.47 (9Н, с),

1.62 (3Н, м), 1.83 (1Н, м), 2.25 (1Н, т.д), 2.63 (1Н, д.д, 1 7.5 Гц), 2.76 (1Н, т.д), 3.82 (1Н, квин),

3.90 (1Н, т, 1 8.3 Гц), 3.98 (1Н, д.д), 4.24 (1Н, т, 1

7.3 Гц), 5.36 (2Н, м), 5.57 (1Н, д, 1 16.7 Гц), 6.97 (1Н, д.д, 1 11.0, 16.9 Гц), 7.15 (1Н, д), 7.25 (1Н, с), 7.33 (1Н, м), 7.35 (2Н, м), 7.76 (1Н, д, 1 8.5 Гц), и 7.60 (2Н, д, 1 7.6 Гц).

Пример 190. Гидрохлорид (3Р,5Р,68)-3-[2(этен-1-ил)-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 189 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, С1)_;01)) δ 0.53 (1Н, т, 1

15.1 Гц), 0.72 (1Н, т, 1 11.9 Гц), 0.90 (1Н, м), 1.09 (3Н, м), 1.95 (1Н, т.д, 1 12.4 Гц), 2.16 (1Н, д.д, 1

12.8 Гц), 2.52 (1Н, т, 1 9.7 Гц), 2.78 (1Н, т, 1 7.9 Гц), 3.08 (1Н, с), 3.92 (1Н, д, 1 11.04 Гц), 4.18 (1Н, д, 1 17.2 Гц), 4.83 (1Н, д.д, 1 17.2, 10.9 Гц),

5.83 (2Н, м), 6.16 (1Н, д, 1 8.5 Гц), и 6.37 (5Н, м).

Пример 191. (3Р,5Р,68)-3-[2-(2,2,2-Трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил]-6-фенил1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5] декан.

Получают из соединения примера 167 по методике примера 201.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.44 (9Н, с),

1.64-1.80 (3Н, м), 1.96 (1Н, д.д, 1 13.0, 8.3 Гц),

2.21 (1Н, д.т, 1 13.0, 5.4 Гц), 2.62 (1Н, д.д, 1 12.2, 7.0 Гц), 2.88 (1Н, д.т, 1 13.3, 4.0 Гц), 3.82-3.90 (2Н, м), 3.98-4.05 (1Н, м), 4.29-4.31 (1Н, м), 4.42 (2Н, кв, 1 7.9 Гц), 5.32 (1Н, с), 6.88 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 7.22-7.36 (3Н, м), 7.51 (1Н, д, 1 8.6 Гц), и

7.54-7.63 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 560 (М+1).

Пример 192. (3Р,5Р,68)-3-[2-(2,2,2Трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил]-6фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 191 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.60-1.74 (3Н, м), 1.96-2.02 (1Н, м), 2.12 (1Н, д.т, 1 13.0, 4.3 Гц), 2.20-2.38 (3Н, м), 2.77 (1Н, д.т, 1 12.4, 3.0 Гц), 3.24 (1Н, д.т, 1 12.4, 4.0 Гц), 3.62 (1Н, д.д, 1

9.7, 8.3 Гц), 4.07 (1Н, т, 1 7.2 Гц), 6.72 (1Н, т, 1

7.3 Гц), 7.24-7.34 (4Н, м), 7.39 (1Н, д, 1 8.6 Гц), и

7.42-7.48 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 460 (М+1).

Пример 193. (3К,5Р,68)-3-[2,5-Бис(дифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 176 по методике примера 184.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 7.60 (2Н, д, 1

7.5 Гц), 7.33 (2Н, т, 1 7.5 Гц), 7.25 (1Н, т, 1 7.5 Гц), 7.15 (1Н, д, 1 2.8 Гц), 7.12 (1Н, д, 1 8.8 Гц), 7.00 (1Н, д.д, 1 8.8, 2.8 Гц), 6.50 (1Н, т, 1 73.3 Гц), 6.48 (1Н, т, 1 73.5 Гц), 5.34 (1Н, с), 4.28 (1Н, м), 3.97 (1Н, м), 3.84 (2Н, м), 2.77 (1Н, м), 2.66 (1Н, м), 2.26 (1Н, м), 1.84-1.65 (4Н, м), и 1.46 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 526 (М+1).

Пример 194. Гидрохлорид (3Р,5Р,68)-3[2,5-бис(дифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса7-азаспиро[4.5]декана.

Получают из соединения примера 193 по методике примера 181.

135

136 '|| ЯМР (360 мГц, 1ГО) δ 1.83 (1Н, м), 1.98 (2Н, м), 2.08-2.36 (4Н, м), 3.20 (1Н, м), 3.52 (1Н, м), 3.70 (1Н, м), 4.05 (1Н, м), 4.30 (1Н, с), 6.46 (1Н, т, I 73 Гц), 6.73 (1Н, т, I 74 Гц), 7.05 (3Н, м, АгН), и 7.55 (5Н, ш.с). т/ζ (Е8⁺) 426 (М+1).

Вычислено: С, 56.8; Н, 5.0; Ν, 3.3.

С₂₂Н₂₃Е₄МЭ₃ · НС1 найдено: С, 57.2; Н, 5.2; Ν, 3.0%.

Пример 195. (3К,5К,68)-3-[5-Фтор-2(дифторметокси)фенил1-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 178 по методике примера 184.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.45 (9Н, с),

1.64-1.83 (4Н, м), 2.26 (1Н, д.д, I 12.8, 7.6 Гц),

2.63-2.80 (2Н, м), 3.81-3.89 (2Н, м), 3.96-4.00 (1Н, м), 4.26-4.29 (1Н, м), 5.33 (1Н, с), 6.47 (1Н, т, I 3.4 Гц), 6.89-6.94 (1Н, м), 7.07-7.11 (1Н, м),

7.22-7.27 (1Н,м), 7.32 (2Н, м), 7.59 (2Н, д, I 7.9 Гц). т/ζ (Е8⁺) 478 (М+1).

Пример 196. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[5фтор-2-(дифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 195 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, 1ТО) δ 1.42-2.00 (7Н, м),

2.82- 2.93 (1Н, м), 3.16-3.26 (1Н, м), 3.32-3.39 (1Н, м), 3.68-3.75 (1Н, м), 3.97 (1Н, с), 6.11 (1Н, т, I 73.3 Гц), 6.58-6.74 (3Н, м), и 7.58-7.61 (5Н, с). т/ζ (Е8⁺) 378 (М+1).

Пример 197. (3К,5К,68)-3-[5-Фтор-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 178 по методике примера 201.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.45 (9Н, с),

1.57-1.76 (4Н, м), 1.86-1.95 (1Н, м), 2.18-2.23 (1Н, м), 2.56-2.65 (1Н, м), 2.72-2.85 (1Н, м), 3.81-

3.88 (1Н, м), 3.94-4.03 (1Н, м), 4.24-4.38 (3Н, м),

5.30 (1Н, с), 6.74-6.79 (1Н, м), 6.89 (1Н, д.т, I

12.9, 4.4 Гц), 7.05 (1Н, д.д, I 13.6, 7 4.3 Гц), 7.257.35 (3Н, м), и 7.59 (2Н, д, I 10.9 Гц). т/ζ (Е8⁺) 454 (М+1-С₄Н₈).

Пример 198. Гидрохлорид (3В,5В,68)-3-[5фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-6-фенил-1окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 197 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, 1ТО) δ 1.88-1.97 (3Н, м), 2.08-2.13 (1Н, м), 2.26-2.37 (3Н, м), 3.15-3.21 (1Н, м), 3.38-3.41 (1Н, м), 3.70 (1Н, д.д, I 10.3,

8.3 Гц), 4.13 (1Н, т, I 7.5 Гц), 4.29-4.47 (3Н, м),

6.83- 6.89 (3Н, м), 7.48-7.50 (3Н, м), и 6.29 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 410 (М+1).

Пример 199. (3К,5К,68)-3-(5-Фтор-2изопропоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 178 по методике примера 108.

'Н ЯМР (360 мГц, δ 1.30-1.33 (6Н,

м), 1.45 (9Н, с), 1.63-1.78 (2Н, м), 1.86-1.89 (1Н,

м), 2.18-2.27 (1Н, м), 2.54-2.60 (1Н, м), 2.77 (1Н, д.т, I 12.5, 4.0 Гц), 3.77-3.87 (2Н, м), 3.96-4.01 (1Н, м), 4.29 (1Н, т, I 7.2 Гц), 4.43-4.51 (1Н, м),

5.33 (1Н, с), 6.76-6.80 (1Н, м), 6.82-6.88 (1Н, м),

6.96 (1Н, д.д, I 9.6, 3.0 Гц), 7.22-7.25 (1Н, м),

7.32 (2Н, м), и 7.60 (2Н, д, I 7.9 Гц). т/ζ (Е8⁺) 470 (М+1).

Пример 200. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-(5фтор-2-изопропоксифенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 199 по методике примера 181.

'Н ЯМР (360 мГц, 1ГО) δ 1.00 (3Н, д, I 6.0 Гц), 1.04 (3Н, д, I 6.0 Гц), 1.81 (1Н, т, I 12.6 Гц),

1.96-2.00 (2Н, м), 2.10-2.14 (2Н, м), 2.26-2.32 (1Н, м), 2.40-2.43 (1Н, м), 3.18-3.23 (1Н, м), 3.47-

3.53 (1Н, м), 3.64 (1Н, д.д, I 10.8, 8.3 Гц), 4.09 (1Н, т, I 8.0 Гц), 4.24-4.28 (2Н, м), 6.90-6.99 (3Н, м), и 7.56 (1Н, с). т/ζ (Е8⁺) 370 (М+1).

Пример 201. (3К,5К,68)-3-[2-Изопропокси5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-6-фенил-1-окса7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан.

К смеси, содержащей (3К,5К,68)-3-(5гидрокси-2-изопропоксифенил)-6-фенил-1 -окса7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан (пример 180; 140 мг, 0,3 ммоль) и углекислый калий ( 104 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (3 мл), добавляют 2,2,2 -трифторэтилтрихлорметансульфонат (127 мг, 0,45 ммоль) и смесь нагревают при температуре 60°С, дополнительно добавляя 2,2,2-трифторэтилтрихлорметансульфонат (338 мг, 1,2 ммоль) и углекислый калий (166 мг, 1,2 ммоль) спустя 4 ч и спустя 22 ч. После 46 ч нагрева смесь охлаждают, сливают в водную лимонную кислоту (10%, 20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические фракции промывают водной лимонной кислотой (10%, 2 х 20 мл) и рассолом (20 мл), сушат (Мд§О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя СН₂С1₂/ЕЮАс (85:15 повышая до 80:20), получая целевое соединение (138 мг, 84%).

'|| ЯМР (25 мГц, δ 1.31 (6Н, д, I 6.0

Гц), 1.45 (9Н, с), 1.60-1.80 (3Н, м), 1.87-1.92 (1Н, м), 2.18-2.24 (1Н, м), 2.52-2.59 (1Н, м), 2.71-2.81 (1Н, м), 3.77-4.00 (3Н, м), 4.25-4.35 (3Н, м), 4.42-

4.49 (1Н, м), 5.38 (1Н, с), 6.70-6.82 (2Н, м), 6.90 (1Н, д, I 2.9 Гц), 7.24-7.35 (3Н, м), и 7.61 (2Н, д, I 7.6 Гц). т/ζ (Е8⁺) 550 (М+1).

Пример 202. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[2изопропокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 201 по методике примера 181.

' Н ЯМР (360 мГц, 1ГО) δ 0.99 (3Н, д, I 6.0 Гц), 1.04 (3Н, д, I 6.0 Гц), 1.77-1.84 (1Н, м), 1.982.05 (3Н, м), 2.20-2.32 (2Н, м), 2.38-2.48 (1Н, м),

3.20-3.32 (1Н, м), 3.50-3.63 (2Н, м), 4.02-4.10 (1Н, м), 4.12-4.20 (1Н, м), 4.32 (1Н, с), 4.43 (2Н,

137

138

д.д, I 16.8, 8.4 Гц), 6.74-6.80 (3Н, м), и 7.58-7.61 (5Н, м). т/ζ (IX) 450 (М+1).

Пример 203. (3К,5К,68)-3-[2,5-Бис(изопропокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 180 по методике примера синтеза 108.

Ή (360 мГц, δ 7.60 (2Н, д, I 7.7 Гц),

7.32 (2Н, т, I 7.7 Гц), 7.23 (1Н, т, I 7.7 Гц), 6.82 (1Н, д, I 2.9 Гц), 6.77 (1Н, д, I 8.9 Гц), 6.69 (1Н,

д.д, I 8.9, 2.9 Гц), 5.32 (1Н, с), 4.43 (1Н, гепт, I 6.0 Гц), 4.29 (1Н, м), 3.98 (1Н, м), 3.83 (2Н, м),

2.78 (1Н, м), 2.55 (1Н, м), 2.21 (1Н, м), 1.93 (1Н, м), 1.79-1.63 (3Н, м), 1.45 (9Н, с), и 1.30 (12Н, д, I 6.0 Гц). т/ζ (Е8⁺) 510 (М+1).

Пример 204. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3[2,5-бис(изопропокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро[4.5]декана.

Получают из соединения примера 203 по методике примера синтеза 181; т.пл. 233-236°С.

Ή ЯМР (360 мГц, С1)_;О1)) δ 7.68 (2Н, м),

7.62 (3Н, м), 6.82 (1Н, д, I 8.9 Гц), 6.75 (1Н, д.д, I

8.9, 2.7 Гц), 6.65 (1Н, д, I 2.7 Гц), 4.88 (2Н, ш.с),

4.49 (1Н, гепт, I 6.0 Гц), 4.38 (1Н, гепт, I 6.0 Гц),

4.37 (1Н, с), 4.16 (1Н, м), 3.77 (1Н, м), 3.49 (1Н, м), 3.27 (1Н, м), 2.53 (1Н, м), 2.34 (2Н, м), 2.20 (1Н, м), 2.09-1.90 (3Н, м), 1.32 (6Н, д, I 6.0 Гц),

1.21 (3Н, д, I 6.0 Гц), и 1.15 (3Н, д, I 6.0 Гц). т/ζ (Е8⁺) 410 (М+1).

Пример 205. (3К,5К,68)-3-(5-Хлор-2метоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Получают из 5-хлор-2-метоксийодбензола и (5К,6 8)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]дек-3-ена (пример синтеза 86) по методике примера 170.

Ή ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.40 (9Н, с),

1.59-1.83 (3Н, с), 2.12-2.22 (1Н, м), 2.48-2.53 (1Н, м), 2.64-2.72 (1Н, м), 3.71-3.83 (2Н, м), 3.73 (3Н, с), 4.20-4.24 (1Н, м), 5.28 (1Н, с), 6.69-6.71 (1Н, д, I 8.6 Гц), 7.07-7.27 (5Н, м), и 7.53-7.55 (2Н, м). т/ζ (IX) 458 (М+1).

Пример 206. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-(5хлор-2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декана.

Получают из соединения примера 205 по методике примера 181.

Ή ЯМР (360 мГц, 1ТО) δ 1.78-2.29 (7Н, м),

3.22 (1Н, м), 3.51-3.57 (1Н, м), 3.61 (3Н, с), 3.68-

3.74 (1Н, м), 3.99-4.03 (1Н, м), 4.29 (1Н, с), 6.85-

6.88 (1Н, д, I 8.8 Гц), 7.13-7.14 (1Н, д, I 2.5 Гц),

7.17-7.21 (1Н, д.д, I 2.5. 8.8 Гц), и 7.56-7.59 (5Н, м). т/ζ (IX) 358 (М+1).

Пример 207. (3В,5В,68)-3-[2-(2,2,2трифторэтокси)-5-(трифторметокси)фенил]-6фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 171 по методике примера 201.

Ή ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.37 (9Н, с),

1.61-1.67 (1Н, с), 1.80-1.87 (1Н, м), 2.09-2.13 (1Н, м), 2.52-2.57 (1Н, м), 2.71-2.77 (1Н, м), 3.72-

3.80 (2Н, м), 3.89-4.00 (1Н, м), 4.21 (1Н, м), 4.26-

4.33 (2Н, кв, I 8 Гц), 5.23 (1Н, с), 6.73-6.75 (1Н, д, I 8.9 Гц), 7.01-7.03 (1Н, м), 7.11 (1Н, м), 7.17-

7.27 (3Н, м), и 7.50-7.52 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 576 (М+1).

Пример 208. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[2(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметокси)-фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 207 по методике примера 181.

¹Н ЯМР (360 мГц, 1ТО) δ 1.83-1.89 (1Н, м),

1.90-2.04 (3Н, м), 2.25-2.33 (3Н, м), 3.21-3.35 (1Н, м), 3.58-3.68 (2Н, м), 4.07-4.12 (1Н, м), 4.27-

4.31 (2Н, кв, I 8.5 Гц), 4.35 (1Н, с), 6.81-6.84 (1Н, д, I 8.9 Гц), 6.99-7.05 (2Н, м), и 7.54-7.61 (5Н, м). т/ζ (IX) 476 (М+1).

Пример 209. (3К,5К,68)-3-[2-(Циклопропилметокси)-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

К смеси, содержащей (3К,5К,68)-3-(2гидрокси-5 -(трифторметокси) фенил) -6-фенил-1 окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан (пример 171; 274 мг) и углекислый калий (192 мг) в диметилформамиде (5 мл), добавляют циклопропилметилбромид (112 мг). Смесь 18 ч перемешивают при 60°С, сливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (2 х) и водой, сушат (Мд§О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (95:5 повышая до 90:10); получают целевое соединение в виде масла (178 мг).

^!Н ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 0.23-0.28 (2Н, м), 0.54-0.59 (2Н, м), 0.81 (1Н, м), 1.18 (2Н, м),

1.38 (9Н, с), 1.63-1.72 (3Н, м), 1.89-1.95 (1Н, м), 2.12-2.16 (1Н, м), 2.48-2.53 (1Н, м), 2.69-2.75 (1Н, м), 3.68-3.79 (3Н, м), 3.89-3.93 (1Н, м), 4.27 (1Н, м), 5.27 (1Н, с), 6.68-6.71 (1Н, д, I 8.89 Гц), 6.95-6.97 (1Н, м), 7.03 (1Н, м), и 7.52-7.54 (2Н, м). т/ζ (IX) 548 (М+1).

Пример 210. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[2(циклопропилметокси)-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 209 по методике примера 181.

^!Н ЯМР (360 мГц, 1ТО) δ -0.01-0.00 (2Н, м), 0.57-0.59 (2Н, м), 0.94 (1Н, м), 1.76 (1Н, м),

1.95 (2Н, м), 2.21 (2Н, м), 3.19-3.23 (2Н, м), 3.53 (1Н, м), 3.61 (1Н, м), 3.99 (1Н, м), 4.35 (1Н, м),

6.28-6.30 (1Н, д I 9.0 Гц), 6.67-6.68 (1Н, м), 6.75 (1Н, м), 7.46-7.52 (3Н, м), и 7.61-7.63 (2Н, м). т/ζ (IX) 448 (М+1).

Пример 211. Гидрохлорид (3В,5В,68)-3-[2бензилокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 170 по методике примера 181.

139

140

Ή ЯМР (360 мГц, 1ХО) δ 1.83-1.91 (4Н, м), 2.08-2.24 (2Н, м), 3.10-3.22 (1Н, м), 3.31 (3Н, м),

3.42-3.48 (1Н, м). 3.58-3.64 (1Н, м), 4.01 (1Н, м), 4.21 (1Н, с), 6.86-6.89 (1Н, м), 6.93 (1Н, м), 7.007.04 (1Н, м), 7.24 -7.25 (2Н, м), 7.32-7.34 (3Н, м), и 7.44-7.46 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 484 (М+1).

Пример 212. (3В,5В,68)-3-[5-(Дифторметокси)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-6-фенил1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 176 по методике примера 201.

'|| ЯМР (360 мГц, СЭС1₃) δ 1.37 (9Н, с),

1.55-1.68 (3Н, м), 1.82-1.88 (1Н, м), 2.09-2.16 (1Н, м), 2.50-2.56 (1Н, м), 2.69-2.78 (1Н, м), 3.73-

3.81 (2Н, м), 3.89-3.93 (1Н, м), 4.17-4.20 (1Н, м),

4.24-4.31 (2Н, кв, I 8.0 Гц), 5.22 (1Н, с), 6.38 (1Н, т, I 74 Гц), 6.72 (1Н, д, I 8.8 Гц), 6.91-6.93 (1Н, д.д, I 2.8, 8.8 Гц), 7.03 (1Н, д, I 2.8 Гц), 7.15-7.27 (3Н, м), и 7.50-7.52 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 558 (М+1).

Пример 213. Гидрохлорид (3В,5В,68)-3-[5(дифторметокси)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 212 по методике примера 181.

Ή ЯМР (360 мГц, Ι)Ό) δ 1.89-2.32 (7Н, м),

3.20 (1Н, м), 3.49 (1Н, м), 3.65-3.71 (1Н, м), 4.08-

4.12 (1Н, м), 4.29 (1Н, с), 4.29-4.37 (2Н, кв, I 8.5 Гц), 6.67 (1Н, т, I 74 Гц), 6.87-7.02 (3Н, м), и

7.54 (5Н, с). т/ζ (Е8⁺) 458 (М+1).

Пример 214. (3В,5В,68)-3-[2-(2,2-Дифторметокси)-5-(дифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5] декан.

К смеси, содержащей (3В,5В,68)-3-[5(дифторметокси)-2-гидроксифенил]-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан (пример 176; 200 мг) и углекислый калий (145 мг) в диметилформамиде (4 мл), добавляют 2,2-дифторэтилбромид (120 мг). Смесь 2 ч перемешивают при температуре 50°С, затем сливают в рассол и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой (3 х), сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10 повышая до 80:20); получают целевое соединение в виде масла (178 мг).

Ή ЯМР (360 мГц, С1ХЧ ₃) δ 1.45 (9Н, с),

1.62-1.76 (3Н, м), 1.86-1.93 (1Н, м), 2.18-2.23 (1Н, м), 2.57-2.62 (1Н, м), 2.74-2.82 (1Н, м), 3.83-

3.84 (1Н, м), 3.96-3.99 (1Н, м), 4.11-4.24 (2Н, т.д, I 8.9, 12.9 Гц), 4.27 (1Н, м), 5.33 (1Н, с), 6.12 (1Н, т.т, I 55 Гц, 4 Гц), 6.43 (1Н, т, I 74 Гц), 6.77-

6.80 (1Н, д, I 8.8 Гц), 6.97-6.98 (1Н, м), 7.07 (1Н, м), 7.22-7.34 (3Н, м), и 7.58-7.60 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 484 (М+1-С₄Н₈).

Пример 215. Гидрохлорид (3В,5В,68)-3-[2(2,2-дифторэтокси)-5-(дифторметокси)-фенил]6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 214 по методике примера 181.

' Н ЯМР (360 мГц, !).<)) δ 1.88-2.33 (7Н, м),

3.18-3.22 (1Н, м), 3.47-3.55 (1Н, м), 3.68-3.73 (1Н, м), 4.04-4.13 (3Н, м), 4.29 (1Н, с), 6.06 (1Н, т.т, I 55, 4 Гц), 6.66 (1Н, т, I 74 Гц), 6.67-7.03 (3Н, м), и 7.55 (5Н, с). т/ζ (Е8⁺) 440 (М+1).

Пример 216. (3В,5В,68)-3-[2-(Циклобутокси)-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5] декан.

К смеси, содержащей (3В,5В,68)-3-(2гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан (пример 171; 181 мг) и углекислый калий (126 мг) в диметилформамиде (10 мл), добавляют циклобутилбромид (143 мг). Смесь 18 ч перемешивают при температуре 60°С, сливают в рассол и экстрагируют этилацетатом (2 х). Объединенные органические фракции промывают водой (3 х), сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (95:5); получают целевое соединение (96 мг).

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХТ) δ 1.39 (9Н, с),

1.58-1.87 (6Н, м), 2.07-2.16 (3Н, м), 2.34-2.40 (2Н, м), 2.48-2.53 (1Н, м), 2.66-2.75 (1Н, м), 3.73-

3.76 (2Н, м), 3.89-3.93 (1Н, м), 4.24 (1Н, м), 4.52-

4.56 (1Н, м), 5.27 (1Н, с), 6.56-6.59 (1Н, д, I 8.9 Гц), 6.92-6.95 (1Н, м), 7.01 (1Н, м), 7.15-7.17 (1Н, м), 7.23-7.27 (2Н, м), и 7.52-7.55 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 548 (М+1).

Пример 217. (3В,5В,68)-3-[2-(Циклобутокси)-5 -(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса7-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 216 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, С1ХТ) δ 1.50-1.77 (5Н, м), 1.90-1.99 (4Н, м), 2.08-2.14 (1Н, м), 2.24-2.36 (3Н, м), 2.68-2.74 (1Н, м), 3.13-3.16 (1Н, м), 3.46 (1Н, с), 3.51-3.56 (1Н, м), 3.91-3.95 (1Н, м), 4.35-

4.39 (1Н, м), 6.42-6.45 (1Н, д, I 8.8 Гц), 6.75 (1Н, м), 6.81-6.83 (1Н, м), и 7.22-7.43 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 448 (М+1).

Пример 218. (3В,5В,68)-3-[2-(2-Метоксиэтокси)-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5] декан.

К смеси, содержащей (3В,5В,68)-3-(2гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан (пример 171; 150 мг) и углекислый калий (92 мг) в диметилформамиде (2 мл), добавляют 2-бромэтилметиловый эфир (52 мг). Смесь 20 ч перемешивают при температуре 60°С, затем сливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на сили

141

142 кагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (80:20); получают целевое соединение (105 мг).

Ή ЯМР (360 мГц, С9С1_;) δ 1.45 (9Н, с), 1.71-1.77 (3Н, м), 1.94-2.00 (1Н. м), 2.18-2.21 (1Н. м), 2.54-2.59 (1Н. м), 2.77-2.83 (1Н. м), 3.42 (3Н, с), 3.48-3.87 (4Н, м), 3.95-3.99 (1Н. м), 4.10-

4.13 (2Н, т, I 4.90 Гц), 4.29 (1Н. м), 5.32 (1Н. с),

6.82-6.84 (1Н. д, I 8.9 Гц), 7.03-7.06 (1Н. м), 7.11 (1Н. м), 7.24-7.34 (3Н, м), и 7.58-7.60 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 552 (М+1).

Пример 219. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[2(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметокси)фенил)-6фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 218 по методике примера 181.

Ή ЯМР (360 мГц, IX)) δ 1.91-2.31 (7Н, м),

3.21 (1Н. м), 3.43 (3Н, с), 3.49-3.53 (1Н. м), 3.66-

3.72 (3Н, м), 3.93-3.95 (2Н, м), 4.11 (1Н. м), 4.29 (1Н. м), 6.88-6.91 (1Н. д, I 8.9 Гц), 7.04 (1Н. м),

7.11 (1Н. м), и 7.56 (5Н, с). т/ζ (Е8⁺) 452 (М+1).

Пример 220. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[5(трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 188 по методике примера 181; т.пл. >250°С (ЕЮАс).

Ή ЯМР (400 мГц, !).<)) δ 7.56 (5Н, ш.с),

7.38 (2Н, д, I 10.4 Гц), 7.30 (1Н. д, I 8.8 Гц) . 4.34 (1Н. с), 4.22 (1Н. т, I 7.9 Гц), 3.74 (1Н. т, I 9.4 Гц), 3.52 (1Н. ш.д, I 9.8 Гц), 3.23 (1Н. ш.т, I 11.4 Гц), 2.43-2.53 (2Н, м), 2.17-2.28 (2Н, м), и 1.952.02 (3Н, м). т/ζ (Е8⁺) 526 (М+1). Вычислено: С, 47.19; Н, 3.58; N. 2.69. С₂₂Н₂₁Е^О₅8 · НС1. найдено: С, 47.02; Н, 3.95; Ν. 2.49%.

Пример 221. (3К,5К,68)-3-[2-(2,2-Дифторэтокси)-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5] декан.

К смеси, содержащей (3К,5К,68)-3-(2гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан (пример 171; 159 мг, 0.32 ммоль) и углекислый калий (110 мг, 0.8 ммоль) в ДМФ (5 мл), добавляют 2-бром-1,1-дифторэтан (100 мг, 0.69 ммоль) и смесь 72 ч перемешивают при температуре 40°С. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд8О₄). а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (75:25). получая целевое соединение (148 мг, 82%).

Ή ЯМР (360 мГц, С1)С1_;) δ 1.42 (9Н, с),

1.58-1.76 (1Н, м), 1.84-1.94 (2Н, м), 2.10-2.26 (1Н, м), 2.56-2.62 (1Н, м), 2.74-2.82 (1Н, м), 3.60-

3.72 (2Н, м), 3.78-3.92 (2Н, м), 3.92-4.00 (1Н, м), 4.06-4.32 (2Н, м), 5.34 (1Н, с), 6.14 (1Н, м), 6.80 (1Н, д, I 8.9 Гц), 7.06-7.10 (1Н, м), 7.16 (1Н, м),

7.20-7.36 (3Н, м), и 7.56-7.62 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 558 (М+1).

Пример 222. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[2(2,2-дифторэтокси)-5-(трифторметокси)-фенил]-

6- фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 221 по методике примера 181.

' Н ЯМР (360 мГц, !).<)) δ 1.89-2.42 (7Н, м),

3.18-3.26 (1Н, м), 3.46-3.58 (1Н. м), 3.72-3.78 (1Н, м), 4.10-4.20 (4Н, м), 6.10 (1Н. д, I 9.05 Гц), 7.06-7.10 (2Н, м), и 7.58 (5Н, с). т/ζ (Е8⁺) 458 (М+1).

Пример 223. (3К.5К.68)-3-[2-Циклопропил-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-

7- (трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Смесь, содержащую (3К,5К,68)-3-[5(трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан (пример 188; 200 мг), тетрациклопропилолово (пример синтеза 116; 108 мг), хлористый литий (80 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (50 мг) в диоксане (5 мл), обезгаживают через огнеупорный клапан (3 х) и 16 ч перемешивают при температуре 110°С. Смесь охлаждают, фильтруют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в ацетонитриле (20 мл) и промывают гексаном (20 мл). Гексановую фракцию экстрагируют ацетонитрилом (2 х 20 мл) и объединенные ацетонитриловые фракции обрабатывают метанольным фтористым калием (5%. 5 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (85:15); получают целевое соединение в виде желтого масла.

' Н ЯМР (360 мГц, С1)С1_;) δ 0.63 (2Н, д.м, I

12.5 Гц), 0.98 (2Н, д, I 8.5 Гц), 1.45 (9Н, с), 1.67 (4Н, м), 1.81 (1Н, д.д, I 12.8. 9.7 Гц), 104 (1Н, м),

2.26 (1Н. т.д, I 8.4. 5.1 Гц), 2.70 (1Н. д.д, I 12.7.

7.8 Гц), 2.78 (1Н, т.д, I 12.5 Гц), 3.91 (1Н. т, I 8.3 Гц), 3.96 (1Н. д.д), 4.14 (1Н. квин), 4.29 (1Н. т, I

7.6 Гц), 5.37 (1Н. с), 6.99 (1Н. м), 7.04 (1Н. д, I

8.5 Гц), 7.25 (1Н. д, I 3.6 Гц), 7.3 (1Н. м), 7.33 (1Н. т, I 7.1 Гц), и 7.61 (2Н, д, I 7.7 Гц). т/ζ (Е8⁺) 462 (М+1-С₄Н₈).

Пример 224. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[2циклопропил-5 -(трифторметокси)фенил] -6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 223 по методике примера 181.

' Н ЯМР (360 мГц, С1)С1_;) δ 0.3 (2Н, д.м, I

16.8 Гц), 0.57 (2Н, д.д, I 6.6 Гц), 1.10 (1Н. м),

1.69 (3Н, м), 2.06 (1Н. м), 2.24 (1Н. д.д, I 13.0.

7.9 Гц), 2.46 (1Н. м), 2.62 (1Н. квин), 2.87 (1Н. т), 3.45 (1Н. д, I 7.1 Гц), 3.59 (1Н. т, I 8.8 Гц),

3.90 (1Н. с), 4.09 (1Н. т, I 7.7 Гц), 6.88 (3Н, с),

7.33 (3Н, м), и 7.63 (2Н, ш.с). т/ζ (Е8⁺) 418 (М+1).

Пример 225. (3К,5К,68)-3-(5-Циано-2гидроксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан.

143

144

Получают из соединения примера 118 по методике примера 181.

Ή ЯМР (250 мГц, 1)\1С0-с1.) δ 7.15-7.47 (7Н, м), 6.71 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 3.83 (1Н, т, 1 7.2 Гц), 3.62 (1Н, с), 3.46 (1Н, т, 1 8.8 Гц), 3.00-3.05 (1Н, м), 2.62-2.71 (1Н, м), 2.07-2.16 (2Н, м), 1.83-

1.96 (2Н, м), и 1.49-1.68 (3Н, т).

Пример 226. (3К,5К,68)-3-(5-Циано-2гидроксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

К раствору (3К,5К,68)-3-[5-циано-2-(третбутоксикарбонил)оксифенил]-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декана (пример синтеза 119; 427 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют воду (50 мл) и смесь 16 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают, добавляют раствор (насыщенный, 50 мл) хлористого аммомия и смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде смолы (337 мг).

Ή ЯМР (250 мГц, СЭСЕ) δ 7.56-7.59 (2Н, м), 7.26-7.42 (5Н, м), 6.90 (1Н, д, 1 9.0 Гц), 5.43 (1Н, с), 4.29 (1Н, д.д, 1 9.5, 7.4 Гц), 3.92-3.98 (2Н, м), 3.80-3.82 (1Н, м), 2.67-2.81 (2Н, м), 2.31-2.37 (1Н, м), 1.59-1.88 (4Н, м), и 1.51 (9Н, с).

Пример 227. (3К,5К,68)-3-[5-Циано-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 226 по методике примера 201.

Ή ЯМР (250 мГц, СЕС1_;) δ 7.55-7.63 (4Н, м), 7.25-7.36 (3Н, м), 6.87 (1Н, д, 1 8.5 Гц), 5.32 (1Н, с), 4.43 (2Н, кв, 1 7.8 Гц), 4.28-4.30 (1Н, м), 3.95-3.96 (1Н, м), 3.83-3.85 (2Н, м), 2.79-2.81 (1Н, м), 2.58-2.66 (1Н, м), 2.19-2.24 (1Н, м), 1.88-

1.97 (1Н, м), 1.70-1,69 (3Н, м), и 1.45 (9Н, с).

Пример 228. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[5циано-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-6-фенил1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 227 по методике примера 181; т.пл. 258-260°С.

Ή ЯМР (360 мГц, 1)\1С‘0-сЕ) δ 9.50 (1Н, ш.с), 8.90 (1Н, ш.с), 7.73 (1Н, д.д, 1 2.0, 8.7 Гц).

7.64 (1Н, д, 1 2.0 Гц), 7.54-7.55 (2Н, м), 7.44-7.46 (3Н, м), 7.13 (1Н, д 1 8.7 Гц), 4.74 (2Н, кв, 1 8.7 Гц), 4.40 (1Н, с), 4.01 (1Н, т, 1 7.6 Гц), 3.61 (1Н, д.д, 1 8.3, 10.3 Гц), 3.24-3.26 (1Н, м), 3.06-3.08 (1Н, м), 2.21-2.27 (1Н, м), и 1.86-2.14 (6Н, м). т/ζ (Е8⁺) 417 (М+1).

Пример 229. (3К,5К,68)-3-(5-Циано-2изопропоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-(третбутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 226 по методике примера синтеза 108.

Ή ЯМР (250 мГц, СЕС1_;) δ 7.48-7.62 (4Н, м), 7.26-7.33 (3Н, м), 6.87 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 5.35 (1Н, с), 4.64 (1Н, септ, 1 6.1 Гц), 3.95-4.00 (1Н, м), 3.75-3.79 (2Н, м), 2.64-2.68 (1Н, м), 2.56-2.60 (1Н, м), 2.23-2.27 (1Н, м), 1.90-1.94 (1Н, м), 1.70-

1.74 (4Н, м), 1.46 (9Н, с), и 1.37 (6Н, д, 1 6.0 Гц).

Пример 230. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-(5циано-2-изопропоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 229 по методике примера 181; т.пл. 256-258°С.

'|| ЯМР (360 мГц, ΌΜΟΘ-Ό₆) δ 7.76-7.82 (4Н, м), 7.68-7.69 (3Н, м), 7.24 (1Н, д, 1 8.7 Гц),

4.82 (1Н, септ, 1 6.0 Гц), 4.58 (1Н, ш.с), 4.16 (1Н, т, 1 7.5 Гц), 3.79 (1Н, д.д, 1 8.0, 10.7 Гц), 3.45-

3.47 (1Н, м), 3.23-3.27 (1Н, м), 2.41-2.46 (1Н, м),

2.24-2.33 (3Н, м), 1.99-2.09 (3Н, м), и 1.34 (6Н, д.д, 1 6.0, 10.5 Гц). т/ζ (Е8⁺) 377 (М+1).

Пример синтеза 231. (3К,5К,68)-3-[2(Этен-1-ил)-5-(трифторметокси)фенил]-6фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Смесь, содержащую (3К,5К,68)-3-[5(трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан (пример 188; 700 мг), винилтрибутилолово (0,4 мл), хлористый литий (290 мг) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (50 мг) в диоксане (10 мл), обезгаживают через огнеупорный клапан (3 х) и 16 ч перемешивают при температуре 110°С. Смесь охлаждают, фильтруют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в ацетонитриле (10 мл) и промывают гексаном (15 мл). Гексановую фракцию экстрагируют ацетонитрилом (3 х 10 мл) и объединенные ацетонитриловые фракции обрабатывают метанольным фтористым калием (5%, 2 мл). Смесь фильтруют, и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10); получают целевое соединение в виде масла.

'|| ЯМР (360 мГц, СЕС1_;) δ 1.47 (9Н, с),

1.77 (3Н, м), 1.84 (1Н, м), 2.25 (1Н, т.д), 2.64 (1Н, д.д, 1 12.8, 7.7 Гц), 2.76 (1Н, т.д), 3.79 (1Н, квин), 3.90 (1Н, т, 1 8.5 Гц), 3.96 (1Н, д.д), 4.24 (1Н, т, 1 8.0 Гц), 5.34 (1Н, с), 5.37 (1Н, д, 1 11.1 Гц), 5.59 (1Н, д, 1 17.2 Гц), 6.98 (1Н, д.д, 1 17.2.

10.9 Гц), 7.08 (1Н, д), 7.15 (1Н, с), 7.25 (1Н, м),

7.33 (2Н, т, 1 7.4 Гц), 7.45 (1Н, д, 1 8.6 Гц), и 7.60 (2Н, д, 1 7.5 Гц).

Пример 232. Гидрохлорид (3К,5К,68)-3-[2(этен-1-ил)-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 231 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, (Ό_;0Ι)) δ 0.53 (1Н, т, 1

15.1 Гц), 0.73 (2Н, м), 0.89 (1Н, м), 1.09 (3Н, м),

1.96 (1Н, т.д, 1 12.4 Гц), 2.16 (1Н, д.д, 1 12.8 Гц),

2.52 (1Н, т, 1 9.7 Гц), 2.78 (1Н, т, 1 7.1 Гц), 3.08 (1Н, с), 3.90 (1Н, д, 1 11.0 Гц). 4.18 (1Н, д, 1 17.2 Гц), 4.83 (1Н, д.д, 1 17.2. 10.9 Гц), 5.83 (2Н, м),

6.17 (1Н, д, 1 8.5 Гц), и 6.34 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 404 (М+1).

145

146

Пример 233. (3В,5В,68)-3-[2-Ацетил-5(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан.

Смесь, содержащую (3В,5В,68)-3-[5(трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декан (пример 188; 270 мг), (1-этоксивинил)трибутилолово (0,15 мл), хлористый литий (108 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (50 мг) в диоксане (2 мл), обезгаживают через огнеупорный клапан (3 х) и 16 ч перемешивают при температуре 110°С. Смесь охлаждают, фильтруют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в ацетонитриле (10 мл) и промывают гексаном (15 мл). Гексановую фракцию экстрагируют ацетонитрилом (3 х 10 мл) и объединенные ацетонитриловые фракции обрабатывают метанольным фтористым калием (5%, 2 мл). Смесь фильтруют, и растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляют водную соляную кислоту (6 М, 2 мл). Смесь 4 ч перемешивают при комнатной температуре, подщелачивают водным бикарбонатом натрия (насыщенным) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи ЖХСД на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮЛс (85:15); получают целевое соединение в виде масла.

Ή ЯМР (360 мГц, δ 1.47 (9Н, с),

1.72 (3Н, м), 1.81 (1Н, д.д, 1 12.9, 8.3 Гц), 2.22 (1Н, т.д), 2.58 (3Н, с), 2.72 (1Н, д.д, 1 12.9, 8.3 Гц), 2.76 (1Н, т.д, 12.6 Гц), 3.86 (1Н, д.д, 1 8.8,

6.6 Гц), 4.00 (1Н, д.д), 4.09 (1Н, квин), 4.24 (1Н, д.д. 1 8.8, 7.3 Гц), 5.29 (1Н, с), 7.14 (1Н, д, 1 8.6 Гц), 7.25 (1Н, м), 7.34 (3Н, м), 7.58 (2Н, д, 1 7.8 Гц), и 7.61 (1Н, д, 1 8.6 Гц).

Пример 234. Гидрохлорид (3В,5В,68)-3-[2ацетил-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7 -азаспиро [4.5] декана.

Получают из соединения примера 233 по методике примера 181.

Ή ЯМР (360 мГц, δ 1.69 (3Н, м),

1.99 (1Н, м), 2.24 (3Н, с), 2.29 (1Н, д.д, 1 13.1, 8.3 Гц), 2.45 (2Н, м), 2.84 (1Н, т), 3.39 (1Н, д), 3.67 (1Н, т, 1 8.9 Гц), 3.87 (1Н, с), 3.99 (1Н, т, 1 7.6 Гц), 7.05 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 7.08 (1Н, с), 7.37 (4Н, м), и 7.59 (2Н, д, 1 7.1 Гц). т/ζ (Е8⁺) 420 (М+1).

Пример 235. (3В,5В,68)-3-[2-Формил-5(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 (трет-бутоксикарбонил) -азаспиро [4.5] декан.

Перемешиваемую, охлажденную (-78°С) смесь (3В,5В,68)-3-[2-(этен-1-ил)-5-(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 -(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро-[4.5]декана (пример 231;

420 мг) и метанола (4 мл) в дихлорметане (10 мл) очищают азотом, затем 1 ч через смесь барботируют постоянную струю озона. Смесь 15 мин очищают кислородом, затем 15 мин азотом. Добавляют диметилсульфид (0,3 мл) и смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/ЕЮАс (85:15); получают целевое соединение в виде масла.

'|| ЯМР (360 мГц, СОСР) δ 1.48 (9Н, с),

1.55 (2Н, м), 1.72 (1Н, д, 1 9.5 Гц), 1.85 (1Н, д.д, 1 13.0, 8.4 Гц), 2.25 (1Н, м), 2.77 (2Н, м), 3.97 (2Н, м), 4.27 (1Н, д.д, 1 9.0, 7.2 Гц), 4.53 (1Н, квин, 1 7.2 Гц), 5.36 (1Н, с), 7.26 (2Н, м), 7.34 (2Н, м),

7.59 (1Н, д, 1 7.6 Гц), 7.87 (1Н, д, 1 8.5 Гц), и

10.26 (1Н, с). т/ζ (Е8⁺) 450 (М+1-С₄Н₈).

Пример 236. (3В,5В,68)-3-[2-Формил-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 235 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.59 (3Н, м),

2.20 (3Н, м), 2.25 (1Н, д.д, 1 12.7 Гц), 2.80 (2Н, м), 3.56 (1Н, с), 3.72 (1Н, т, 1 9.8 Гц), 3.97 (1Н, т, 1 7.8 Гц), 7.10 (2Н, с), 7.38 (3Н, м), 7.50 (2Н, д.д, 1 7.7, 3.0 Гц), 7.78 (1Н, д, 1 9.3 Гц), и 9.53 (1Н, с). т/ζ (Е8⁺) 406 (М+1).

Пример 237. (3В,5В,68)-3-(3-Фтор-2метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5]декан.

К раствору (3В,5В,68)-3-(2-метокси-5(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декана (пример 164; 208 мг) в ацетонитриле (15 мл) добавляют Селектфтор™ (8е1ес1Яиог™ ) (630 мг) и смесь 36 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (92:8); получают целевое соединение в виде бледно-коричневого масла (15 мг).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.46-1.56 (1Н,

м), 1.0-1.75 (3Н, м), 1.98-2.02 (1Н, м), 2.16-2.37 (3Н, м), 2.86 (1Н, т, 1 12.6 Гц), 3.20-3.24 (1Н, м),

3.49 (3Н, с), 3.56 (1Н, с), 3.98 (1Н, т, 1 7.6 Гц),

6.64 (1Н, с), 6.28 (1Н, д, 1 11 Гц), и 7.25-7.60 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 426 (М+1).

Пример 238. (3В,5В,68)-3-[2-Циано-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Смесь, содержащую (3В,5В,68)-3-[5(трифторметокси)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан (пример 188; 230 мг), цианид цинка (26 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (10 мг) и 1,1бис(дифенилфосфино)ферроцен (16 мг) в ДМФ (1 мл), обезгаживают через огнеупорный клапан (х 5) и 4 ч перемешивают при температуре

110°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой и

147

148 экстрагируют этилацетатом (3 х 5 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя гексаном/ЕЮАс (90:10); получают целевое соединение в виде бесцветного масла (60 мг).

'|| ЯМР (360 мГц, δ 1.48 (9Н, с),

1.56-1.68 (1Н, м), 1.70-1.80 (2Н, м), 1.88 (1Н, д.д, 1 13.2, 8.0 Гц), 2.26 (1Н, д.т, 1 13.0, 5.0 Гц), 2.76-

2.85 (2Н, м), 3.93-4.01 (3Н, м), 4.28-4.35 (1Н, м),

5.34 (1Н, с), 7.10-7.20 (1Н, м), 7.24-7.3 (1Н, м),

7.31-7.36 (3Н, м), 7.57-7.60 (2Н, м), и 7.68 (1Н, д, 1 8.6 Гц). т/ζ (Е8⁺) 447 (М+1-Н₄Н₈).

Пример 239. (3К,5К,68)-3-[2-Циано-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 238 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, С6С1₃) δ 1.60-1.73 (2Н, м), 1.86 (2Н, мк), 1.98-2.07 (1Н, м), 2.36-2.54 (2Н, м), 2.79 (1Н, т, 1 12 Гц), 3.19-3.25 (1Н, м),

3.56 (1Н, с), 3.71 (1Н, т, 1 9.0 Гц), 4.03 (1Н, т, 1 8.0 Гц), 7.00-7.1 (2Н, м), 7.30-7.40 (3Н, м), 7.467.51 (2Н, м), и 7.55 (1Н, д, 1 8.5 Гц). т/ζ (Е8⁺) 403 (М+1).

Пример 240. (3К,5К,68)-3-[2-Этил-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

К раствору (3К,5К,68)-3-[2-(этен-1-ил)-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декана (пример 231; 200 мг) в этилацетате (10 мл) добавляют суспензию гидроокиси палладия на углероде (100 мг) в метаноле (2 мл) и смесь в течение ночи встряхивают в атмосфере водорода (50 фунтов/дюйм² (3,52 кг/см²)). Смесь фильтруют, а растворитель удаляют под уменьшенным давлением, получая целевое соединение в виде масла.

'|| ЯМР (360 мГц, С6С1₃) δ 1.20 (3Н, т, 1

7.6 Гц), 1.46 (9Н, с), 1.63 (2Н, м), 1.79 (2Н, м),

2.27 (1Н, т.д, 1 7.6, 5.1 Гц), 2.67 (3Н, м), 2.76 (1Н, т.д, 1 9.3, 3.9 Гц), 3.72 (1Н, квин, 1 8.0 Гц),

3.89 (1Н, т, 1 8.6 Гц), 3.97 (1Н, д.д, 1 13.1 Гц),

4.24 (1Н, т, 1 7.8 Гц), 5.35 (1Н, с), 7.01 (1Н, д, 1

8.7 Гц), 7.17 (2Н, м), 7.25 (1Н, м), 7.33 (2Н, т, 1

7.1 Гц), 7.60 (2Н, д, 1 7.7 Гц). т/ζ (Е8⁺) 450 (М+1-С₄Н₈).

Пример 241. (3К,5К,68)-3-[2-Этил-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 240 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, С6С1₃) δ 0.78 (3Н, т, 1

7.6 Гц), 1.53 (1Н, м), 1.34 (3Н, м), 1.71 (1Н, т.д, 1

12.2, 4.5 Гц), 2.02 (2Н, кв, 1 7.6 Гц), 2.18 (2Н, м),

2.80 (1Н, т, 1 12.3 Гц), 3.22 (1Н, д), 3.53 (1Н, с),

3.60 (1Н, т, 1 10.3 Гц), 3.91 (1Н, т, 1 7.7 Гц), 6.89 (2Н, м), 6.99 (1Н, д, 1 8.4 Гц), 7.30 (3Н, м), и 7.47 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 406 (М+1).

Пример 242. (3К,5К,68)-3-(6-Фтор-2метоксифенил)-6-фенил-1 -окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера синтеза 121 и (5К,68)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]дек-3-ена (пример синтеза 86) по методике примера 170.

'|| ЯМР (360 мГц, С6С1₃) δ 7.63 (2Н, д, 1

7.8 Гц), 7.32-7.11 (6Н, м), 5.36 (1Н, с), 4.18-3.96 (4Н, м), 3.83 (3Н, с), 2.80 (1Н, м), 2.42 (1Н, м),

2.23 (2Н, м), 1.88-1.64 (3Н, м), и 1.48 (9Н, с). т/ζ (Е8⁺) 442 (М+1).

Пример 243. (3К,5К,68)-3-(6-Фтор-2метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан.

Получают из соединения примера 242 по методике примера 181.

'|| ЯМР (360 мГц, δ 7.47 (2Н, м),

7.34 (3Н, м), 7.02 (1Н, д.т, ,1_б 6.4 Гц, Л 8.3 Гц),

6.52 (2Н, м), 3.99 (1Н, м), 3.77 (1Н, м), 3.63 (3Н, с), 3.55 (1Н, с), 3.22 (1Н, м), 2.78 (1Н, м), 2.70 (1Н, ш.с), 2.06 (1Н, м), и 2.12 (6Н, м). т/ζ (Е8⁺) 342 (М+1).

Пример 244. (38,5К,68)-3-[2-Циклопропокси-5 -(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5] декан.

В атмосфере азота в ТГФ (1,5 мл) растворяют нафталин (120 мг, 0,936 ммоль) и добавляют свежеразрезанный металлический литий (7,0 мг, 0,94 ммоль). Затем смесь 20 мин при комнатной температуре обрабатывают звуком, в результате получая темно-зеленый раствор нафталенида лития. Раствор охлаждают до температуры -78°С, затем в течение 1 мин добавляют (3 8,5К,68)-3-[2-( 1 -фенилтиоциклопроп-1 -ил) окси-5 -(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан (пример синтеза 111) (120 мг, 0,187 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Смесь 30 мин перемешивают, затем добавляют воду (5 мл) и эфир (10 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют эфиром (10 мл). Объединенные органические фракции, сушат (Мд8О₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (90:10 увеличивая до 80:20); получают целевое соединение в виде бесцветного масла (58,6 мг, 59%).

'|| ЯМР (250 мГц, δ 7.58-7.52 (2Н,

м), 7.36-7.17 (4Н, м), 7.10-7.01 (2Н, м), 5.18 (1Н, ш.с), 4.20 (1Н, т, 1 6.7 Гц), 4.05-3.95 (1Н, м),

3.76-3.55 (3Н, м), 2.92-2.79 (1Н, м), 2.37 (1Н, д.д, 1 12.9, 7.8 Гц), 2.18-2.06 (2Н, м), 1.80-1.67 (3Н, м), 1.38 (9Н, с), и 0.86-0.73 (4Н, м). т/ζ (Е8⁺) 534 (М+1).

149

150

Пример 245. Гидрохлорид (38,5Я,68)-3-[2циклопропокси-5-(трифторметокси)фенил]-6фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декана.

К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору (3§,5Я,6§)-3-[2-циклопропокси-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-(третбутоксикарбонил)азаспиро [4.5] декана (пример 244; 492 мг, 0,92 ммоль) в дихлорметане (25 мл) по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (2,5 мл) и смесь 3 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь сливают в воду (50 мл), при помощи водной гидроокиси натрия (4 М) доводят рН до 10,0 и смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические фракции, сушат (Мд§0₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи флешхроматографии на силикагеле, элюируя

СН₂С1₂/Ме0Н/NНз (водн.) (96:4:0,4 повышая до 94:6:0,6). Остаток растворяют в этаноле (20 мл), охлаждают льдом и по каплям добавляют эфирный хлороводород (1М, 1,8 мл, 1,8 ммоль). Смесь 5 мин перемешивают при температуре 0°С, затем растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток кристаллизуют из эфира (20 мл)/этанола (0,5 мл), твердое вещество собирают и сушат под вакуумом, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (354 мг, 89%); т.пл. 214-216°С.

'|| ЯМР (500 мГц, С1)_;01)) δ 7.59 (2Н, м),

7.52 (3Н, м), 7.26 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 7.03 (1Н, д.д, 1

8.9, 2.2 Гц), 6.20 (1Н, д, 1 2.2 Гц), 4.85 (2Н, ш.с),

4.43 (1Н, с), 4.19 (1Н, т, 1 8.0 Гц), 3.87 (1Н, квин, 1 8.0 Гц), 3.76 (1Н, м), 3.44 (1Н, м), 3.25 (2Н, м)

2.29-1.78 (6Н, м), 0.80 (2Н, м), и 0.66 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 434 (М+1). Вычислено: С, 61.41; Н, 5.51; Ν, 3.08. С₂₄Н₂₆Е;ЦО₃ · НС1, найдено: С, 61.34; Н, 5.79; Ν, 2.98%.

Пример 246. (3К,5Я,68)-3-[2-Циклопропокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5] декан.

В атмосфере азота в ТГФ (1,5 мл) растворяют нафталин (120 мг, 0,936 ммоль) и добавляют свежеразрезанный металлический литий (7,0 мг, 0,94 ммоль). Затем смесь 20 мин при комнатной температуре обрабатывают звуком, в результате получая темно-зеленый раствор нафталенида лития. Раствор (3К,5Я,68)-3-[2-(1фенилтиоциклопроп-1-ил)окси-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро[4.5]декана (пример синтеза 112; 135 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (2 мл) в атмосфере азота охлаждают до температуры -78°С и по каплям добавляют раствор нафталенида лития в ТГФ до установления стойкого зеленого цвета остается в смеси. Смесь 1 мин перемешивают, затем добавляют воду (5 мл) и нагревают до комнатной температуры. Добавляют эфир (10 мл) и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют дополнительной порцией эфира (10 мл), и объединенные органические фракции сушат (Мд§0₄), а растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (50:50); получают целевое соединение в виде бесцветного масла (87 мг, 78%).

' Н ЯМР (360 мГц, СОСИ δ 7.59 (2Н, приб. д, 1 7.6 Гц), 7.32 (2Н, приб. т, 1 7.6 Гц), 7.27-7.18 (2Н, м), 7.11-7.03 (2Н, м), 5.32 (1Н, ш.с), 4.29-

4.21 (1Н, м), 3.97 (1Н, ш.д, 1 13 Гц), 3.83-3.68 (3Н, м), 2.76 (1Н, д.т, 1 13. 4.1 Гц), 2.55 (1Н, д.д, 1 13, 7.2 Гц), 2.22 (1Н, д.т, 1 12, 5.2 Гц), 1.85 (1Н, д.д, 1 13, 9.9 Гц), 1.80-1.63 (3Н, м), 1.46 (9Н, с), и 0.82-0.76 (4Н, м). т/ζ (Е8⁺) 534 (М+1).

Пример 247. (3Я,5Я,68)-3-[2-Циклопропокси-5 -(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 окса-7-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 246 по методике примера 245.

'|| ЯМР (360 мГц, СОСИ δ 7.50-7.42 (2Н, м), 7.36-7.26 (3Н, м), 7.03 (1Н, д, 1 8.9 Гц), 6.95 (1Н, ш.с, 1 8.9 Гц), 6.81 (1Н, ш.с), 3.92 (1Н, т, 1

7.4 Гц), 3.62-3.53 (2Н, м), 3.50 (1Н, с), 3.20 (1Н, д.д, 1 12, 4.2 Гц), 2.77 (1Н, д.т, 1 12, 2.8 Гц), 2.301.93 (4Н, м), 1.87 (1Н, ш.с), 1.71-1.49 (3Н, м), 0.76-0.65 (2Н, м), и 0.65-0.54 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 434 (М+1).

Пример 248. (3§,5Я,68)-3-[2-Циклопропокси-5 -(трифторметил)фенил] -6 -фенил-1 -окса7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера синтеза

113 по методике примера 246.

'|| ЯМР (360 мГц, СОСИ δ 7.54 (2Н, д, 1

7.7 Гц), 7.46 (1Н, д, 1 8.2 Гц), 7.40 (1Н, с), 7.33-

7.24 (4Н, м), 5.17 (1Н, с), 4.20 (1Н, т, 1 7.2 Гц), 4.00 (1Н, м), 3.78-3.60 (3Н, м), 2.88 (1Н, м), 2.39 (1Н, д.д, 1 12.9, 7.8 Гц), 2.16 (2Н, м), 1.73 (3Н, м), 1.36 (9Н, с), и 0.82 (4Н, м).

Пример 249. (38,5Я,68)-3-[2-Циклопропокси-5 -(трифторметил)фенил] -6 -фенил-1 -окса7-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 248 по методике примера 245.

'|| ЯМР (360 мГц, СОСИ δ 7.48-7.30 (6Н, м), 7.16 (1Н, д, 1 8.5 Гц), 6.53 (1Н, с), 4.05 (1Н, т, 1 7.9 Гц), 3.78-3.66 (3Н, м), 3.24 (1Н, м), 3.06 (1Н, д.д, 1 10.4, 8.2 Гц), 2.83 (1Н, м), 2.6 (1Н, ш.с), 2.08 (2Н, м), 1.84 (2Н, м), 1.61 (2Н, м), и 0.74 (4Н, м). т/ζ (Е8⁺) 418 (М+1).

Пример 250. (3Я,5Я,68)-3-[2-Циклопропокси-5 -(дифторметокси)фенил] -6-фенил-1 окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5] декан.

Получают из соединения примера синтеза

114 по методике примера 246.

'|| ЯМР (360 мГц, СОСИ δ 7.60 (2Н, д, 1

7.5 Гц), 7.32 (2Н, т, 1 7.5 Гц), 7.24 (1Н, т, 1 7.5 Гц), 7.18 (1Н, д, 1 8.7 Гц), 7.02 (1Н, д, 1 2.8 Гц),

6.98 (1Н, д.д, 1 8.7, 2.8 Гц), 6.43 (1Н, т, 1 74.4 Гц), 5.32 (1Н, с), 4.25 (1Н, м), 3.97 (1Н, м), 3.81151

152

3.69 (3Н, м), 2.75 (1Н, м), 2.54 (1Н, м), 2.22 (1Н, м), 1.89-1.62 (4Н, м), 1.46 (9Н, с), и 0.77 (4Н, м). т/ζ (Е8⁺) 516 (М+1).

Пример 251. Гидрохлорид (3В,5В,68)-3-[2циклопропокси-5-(дифторметокси)фенил]-6фенил-1 -окса-7-азаспиро[4.5] декана.

Получают из соединения примера 250 по методике примера 245.

Ή ЯМР (360 мГц, СЭСЕ) δ 0.51 (2Н, м), 0.72 (2Н, м), 1.79 (1Н, м), 1.90-2.28 (6Н, м), 3.21 (1Н, м), 3.50 (1Н, м), 3.65 (2Н, м), 4.00 (1Н, м),

4.26 (1Н, с), 6.66 (1Н, т, ί 74 Гц), 6.93 (1Н, д, ί

2.7 Гц), 7.01 (1Н, д.д, ί 8.9, 2.7 Гц), 7.18 (1Н, д, ί

8.9 Гц), и 7.55 (5Н, м). т/ζ (Е8⁺) 416 (М+1). Вычислено: С, 62.2; Н, 6.2; Ν, 3.1.

СЛ Е ЕЛ'СЕ · НС1 · 0.5 1ЕО. найдено С, 62.5; Н, 6.3; Ν, 3.0%.

Пример 252. (3В,5В,68)-3-[2-Циклопропокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-(4-фторфенил)-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения по примеру синтеза 115 по методике примера 246.

Ή ЯМР (360 мГц, СЕС1_;) δ 0.79 (2Н, м), 0.86 (2Н, м), 1.46 (9Н, с), 1.68 (3Н, м), 1.87 (1Н, д.д, ί 9.9 Гц), 2.14 (1Н, т.д), 2.53 (1Н, д.д, ί 12.6 Гц), 3.77 (3Н, м), 3.98 (1Н, д.д), 4.24 (1Н, с), 5.20 (1Н, с), 7.00 (2Н, т, ί 8.8 Гц), 7.08 (2Н, с), 7.23 (2Н, д, ί 9.5 Гц), и 7.55 (2Н, д.д, ί 8.7, 5.6 Гц).

Пример 253. Гидрохлорид (3В,5В,68)-3-[2циклопропокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-(4фторфенил)-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера 252 по методике примера 245.

Ή ЯМР (400 мГц, СЕС1_;) δ 0.59 (2Н, с), 0.74 (2Н, д, ί 6.28 Гц), 1.68 (3Н, м), 2.05 (2Н, м),

2.21 (1Н, м), 2.42 (1Н, д.д, ί 13.4 Гц), 2.87 (1Н, д.д, ί 9.2 Гц). 3.39 (1Н, д, ί 10.2 Гц), 3.59 (2Н, м),

3.87 (1Н, д, ί 10.4 Гц), 4.00 (1Н, т, ί 7.7 Гц), 6.77 (1Н, с), 7.03 (4Н, м), 7.61 (2Н, с), 9.21 (1Н, с), и

10.24 (1Н, с).

Пример 254. (3В,5В,68)-3-[2-Циклопропокси-5 -(трифторметил)фенил] -6-фенил-1 -окса7-(трет-бутоксикарбонил)-азаспиро [4.5] декан.

Получают из соединения примера синтеза 120 по методике примера 246.

Ή ЯМР (360 мГц, СЕС1_;) δ 0.83-0.91 (4Н, м), 1.46 (9Н, с), 1.55-1.8 (3Н, м), 1.86-1.92 (1Н, м), 2.22 (1Н, д.т, ί 13.0, 5.0 Гц), 2.56 (1Н, д.д, ί 12.0, 6.5 Гц), 2.76 (1Н, мк), 3.77-3.80 (3Н, м),

3.97 (1Н, мк), 4.27 (1Н, мк), 5.33 (1Н, с), 7.24-

7.34 (4Н, м), 7.45-7.50 (2Н, м), и 7.58-7.62 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 462 (М+1-С₄Н₈).

Пример 255. (3В,5В,68)-3-[2-Циклопропокси-5-(трифторметил)фенил]-6-фенил-1-окса7-азаспиро[4.5]декан.

Получают из соединения примера 254 по методике примера 245.

Ή ЯМР (360 мГц, СЕС1_;) δ 0.56-0.70 (2Н, м), 0.70-0.80 (2Н, м), 1.62-1.72 (3Н, м), 1.96-2.04 (1Н, м), 2.08-2.28 (3Н, м), 2.81 (1Н, т, ί 12.0 Гц),

3.14-3.22 (1Н, м), 3.58-3.68 (2Н, м), 3.76 (1Н, с), 4.00 (1Н, т, ί 7.5 Гц), 7.10-7.20 (2Н, м), 7.26-7.42 (4Н, м), и 7.42-7.54 (2Н, м). т/ζ (Е8⁺) 418 (М+1).

Claims (32)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) (I) где В¹ означает водород, гидрокси, С1_-6-алкил, С2-6-алкенил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкилС1_-4-алкил, С1_-6-алкокси, фтор-С_4-6-алкокси, С₁-₆алкокси-С1_-4-алкил, С_!-б-алкокси-С1_-4-алкокси, фтор-С1_-6-алкокси-С1_-4-алкил, С_2-6-алкенилокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С1_-4-алкокси, фенокси, бензилокси, циано, галоген, ЫВ^аВ^ь, 8В^а, 8ОВ^а, 8О2В^а, О8О2В^а, ЫВ^аСОВ¹⁴, СОВ^а, СО2В^а или СОЫВ^аВ^ь, где В^а и В^ь независимо друг от друга означают водород, С1-4-алкил- или фтор-С1_-4-алкилгруппу;

   В² означает водород, галоген, С1_-6-алкилили С1-6-алкоксигруппу;

   или, если В² находится рядом с В¹, они могут вместе образовать 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее один или два атома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем в кольце может быть заместитель из группы, выбранной из С1_-4-алкил, СЕ₃, =О или =8;

   В³ означает водород, галоген, С1-6-алкил, фтор-С-6-алкил, С1-6-алкокси, фтор-С1-6-алкокси, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкил, циано, 8В^а, 8ОВ^а, 8О2В^а, ЫВ^аВ^ь, ЫВ^аСОВ¹⁴, СОВ^а, СО2В^а, СОЫВ^аВ^ь или С1-4-алкилгруппу, замещенную цианогруппой, СО₂В^а или СОЫВ^аВ^ь, где В^а и В^ь принимают указанные значения;

   В⁴ означает водород, галоген, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, СЕ3, ОСЕ3, N0, СЫ, 8В^а, 8ОВ^а, 8О2В^а, СО2В^а, СОЫВ^аВ^ь, С2-6-алкенил, С2-6алкинил- или С1-4-алкилгруппу, замещенную С14-алкоксигруппой, где В^а и В^ь принимают указанные значения;

   В⁵ означает водород, галоген, С1_-6-алкил, СЕ₃ или С1_-6-алкокси, замещенный С₁.₄алкоксигруппой;

   В⁶ означает водород, СОВ^а, СО2В^а, СОСОЫВ^аВ^ь, СОСО2В^а, С1_-6-алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из (СО₂В^а, СОЫВ^аВ^ь, гидрокси, СЫ, СОВ^а, ЫВ^аВ^ь, С(ЫОН)ЫВ^аВ^ь, СО1МН-фенил-(С1-4-алкил-),

   СОСО₂В^а, СОЫНЫВ^аВ^ь, С(8)ЫВ^аВ^ь, СОЫВ^аС1-6алкил-В¹², СОЫВ¹³С2-6-алкенил, СОЫВ¹³С_2-6алкинил, ίΌίΌΝΒ'Έ¹’. СОЫВ^аС(ЫВ^ь)ЫВ^аВ^ь, СОЫВ^а-гетероарил и фенил, необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместите

   153

   154 лями, выбранными из С1_-6-алкил, С1_-6-алкокси, галогена и трифторметила, где гетероарил представляет собой группу, выбранную из пирролила, фуранила, тиенила, пиридила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазинила и тетразолила;

   или К⁶ означает группу формулы -СН₂СΞССН₂NК⁷К⁸, где К⁷ и К⁸ принимают указанные ниже значения;

   или К⁶ означает С_!-6-алкил, необязательно замещенный оксогруппой, замещенный гетероциклом, выбранным из группы, включающей где Ζ означает С1_-6-алкилен или С_3-6циклоалкил;

   К⁷ означает водород или С1_-4-алкил, С_3-7циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкил или С2-4-алкил, замещенный С1-4-алкокси или гидрокси;

   К⁸ означает водород или С_!-4-алкил, С_3-7циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил или С2-4-алкил, замещенный С1-4-алкокси, гидрокси или гетероалифатическим кольцом, выбранным из группы, включающей пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и тиоморфолино;

   или К⁷, К⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо, выбираемое из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидил, морфолино, тиоморфолино, пиперазино и пиперазино, замещенную при атоме азота С_!-4-алкилгруппой либо С_2-4-алкилгруппой, замещенной гидроксиили С1_-2-алкоксигруппой, причем указанное гетероалифатическое кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из гидрокси или С1_-4-алкокси, необязательно замещенной С1-4-алкокси- или гидроксигруппой;

   или К⁷, К⁸ и атом азота, к которым они присоединены, образуют неароматическую азабициклическую кольцевую систему, выбранную из

   5-азабицикло [2.1.1] гексила,

   5- азабицикло[2.2.1]гептила,

   6- азабицикло[3.2.1]-октила, 2-азабицикло [2.2.2] октила, 6-азабицикло [3.2.2] нонила, 6-азабицикло[3.3.1]нонила, 6-азабицикло [3.2.2] децила,

   7-азабицикло [4.3.1] децила,

   7- азабицикло[4.4.1]ундецила и

   8- азабицикло[5.4.1]додецила;

   или Ζ, К⁷ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалифатическое кольцо, выбираемое из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидил и морфолино;

   К⁹ и К¹⁰ каждый независимо друг от друга означают водород, галоген, С1-6-алкил, СН2ОВ^е, оксо, С02К^а или ^Ν^Β¹³, где К^а и К³ имеют указанные значения, а К^е означает водород, С₁.₆алкил или фенил;

   К¹² означает 0К^а, ^ΝΕ^³ или гетероарил, где гетероарил определен как указано выше;

   К¹³ означает водород или С1_-6-алкил;

   К¹⁴ означает С1_-6-алкил, С1_-6-алкокси, фторС1_-6-алкил или фенил;

   Х означает атом кислорода или два атома водорода; и пунктир означает необязательную двойную связь;

   или их фармацевтически приемлемые соли.
2. 2. Соединение по п.1, где К¹ означает гидрокси, С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С1-6-алкокси, фтор-С1-6-алкокси, С2-6-алкенилокси, С3-7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкокси, циано, NΒ^аК³, 8К^а, 0802К^а, или К¹ вместе с группой К² образуют 5-членное насыщенное кольцо, содержащее один атом кислорода.
3. 3. Соединение по п. 1 или 2, где К² означает водород, атом фтора или хлора.
4. 4. Соединение по любому из пп. 1-3, где К³ означает водород, галоген, фтор-С1-6-алкил, фтор-С1_-6-алкокси, циано, NК^аК³ или NΒ^аСΟΒ¹⁴.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К⁴ означает атом водорода или фтора.
6. 6. Соединение по любому из пп. 1-5, где К⁵ означает атом водорода.
7. 7. Соединение по любому из пп. 1-6, где К⁶ означает атом водорода или С1_-6-алкилгруппу, замещенную 5-членным гетероциклом, содержащим 2 или 3 атома азота, как определено в п. 1.
8. 8. Соединение по любому из пп. 1-7, где один из К⁹ и К¹⁰ означает водород.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где Х означает два атома водорода.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где двойная связь, представленная пунктиром, отсутствует.
11. 11. Соединение по п.1, имеющее формулу Ца)

    155

    156 (1а) где Я¹, Я², Я³, Я⁴ и пунктир имеют значения, как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по п.1, где Я¹ означает водород, гидрокси, С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкил, С1-6алкокси, фтор-С1-6-алкокси, С1-6-алкокси-С1-4алкил, С1-6-алкокси-С1-4-алкокси, фтор-С1-6алкокси-С1-4-алкил, С2-6-алкенилокси, С3-7циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкокси, фенокси, бензилокси, циано, галоген, МЯ^аЯ^ь, 8Я^а, 8ОЯ^а, 8О2Я^а, О8О2Я^а, МЯ^:СОЖ. СОЯ^а, СО2Я^а или СОМЯ'Я¹’. где Я^а и Я^ь, каждый независимо друг от друга, означают водород, С_-4алкил или фтор-С1_-4-алкил;

    Я² означает водород или галоген;

    или, если Я² находится рядом с Я¹, они могут вместе образовать 5-членное ненасыщенное кольцо, содержащее атом кислорода;

    Я³ означает водород, галоген, С!-6-алкил, фтор-С1-6-алкил, С!-6-алкокси, фтор-С!-6-алкокси, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкил, циано, 8Я^а, 8ОЯ^а, 8О2Я^а, МЯ^:Я . МЯ^:СОЯ. СОЯ^а, СО2Я^а, СОМЯ^аЯ^ь или С!-4-алкил, замещенный цианогруппой, СО₂Я^а или СОМЯ^аЯ^ь, где Я^а и Я^ь имеют указанные выше значения;

    Я⁴ означает водород или галоген;

    Я⁵ означает водород;

    Я⁶ означает водород или Я⁶ означает С1_-6алкил, замещенный гетероциклом, выбранным

    из группы, включающей •V У /у N & ХУ й Г ζνκ⁷κ⁸ Уу й ΖΝΚ'κ’ ΖΝΚΊΤ А ΖΝΚ'κ'

    Я⁷ означает водород или С_!-4-алкил;

    Я⁸ означает водород или С1_-4-алкил;

    Я⁹ и Я¹⁰ каждый независимо друг от друга означают водород;

    Я¹⁴ означает С1_-6-алкил, С1_-6-алкокси, фторС1-6-алкил или фенил;

    Х означает атом кислорода или два атома водорода;

    Ζ означает С1_-6-алкилен; и пунктир обозначает необязательную двойную связь;

    или его фармацевтически приемлемая соль.
13. 13. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (5Я,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    (38,5Я,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (38,5Я,68)-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-7-(1,2,4-триазолил-3 -метилен)-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5Я,68)-3-(2-изопропокси-5 -трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] дек-3-ен;

    (5Я,68)-3-(2-аллилокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    (5Я,68)-3-(5-трифторметокси-2,3 -дигидро бензофуран-7-ил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]дек-3-ен;

    (5Я,68)-3-(2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3ен;

    (5Я,68)-3-(2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси) фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен;

    (5Я,68)-3-(2-дифторметокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] дек-3-ен;

    (5Я,68)-3-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] дек-3 -ен;

    (38,5Я,68)-3-(2-изопропокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан;

    (38,5Я,68)-3-(5-трифторметокси-2,3дигидробензофуран-7-ил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (38,5Я,68)-3-(2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан;

    (38,5Я,68)-3-(2,5-бис(2,2,2-трифторэтокси) фенил)-6-фенил-1-окса-7-аза-спиро[4.5]декаи;

    (38,5Я,68)-3-(2-дифторметокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5] декан;

    (38,5Я,68)-3-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-5трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (38,5Я,68)-3-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-5фторфенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5Я,68)-3-(5-метансульфонил-2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дек-3-ен;

    (38,5Я,68)-3-(5-метансульфонил-2-метоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]декаи;

    (5Я,68)-3-[2-(трифторметокси)фенил]-6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3 -ен;

    (38,5Я,68)-3-[2-(трифторметокси)фенил]6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5]-декан;

    (5Я,68)-3-[2-циклобутокси-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    157

    158 (38,5К,68)-3-[2-циклобутокси-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (5К,68)-3-(2-(2-фторэтокси)-5-(трифторметокси)фенил)-6 -фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    (38,5К,68)-3-(2-(2-фторэтокси)-5-(трифторметокси)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5К,68)-3-(2-(этен-1-ил)-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 ен;

    (38,5К,68)-3-(2-этил-5-(трифторметокси) фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5К,68)-3-(2-бензилокси-5 -(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 ен;

    (3 8,5К,68)-3 -(2-гидрокси-5 -(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (38,5К,68)-3-(2-(этен-1-ил)-5-(трифторметокси)фенил)-6 -фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (5К,68)-3-(2-метоксифенил)-6-фенил-1окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3 -ен;

    (3 8,5К,68)-3 -(2-метоксифенил)-6-фенил-1 окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (3 8,5К,68)-3 -(2-метокси-5 -(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан2-он;

    (5К,68)-№[4-метокси-3 -(6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5] дек-3 -ен-3 -ил)фенил]трифторацетамид;

    (38,5К,68)-№[4-метокси-3-(6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5] декан-3 -ил)фенил]трифторацетамид;

    (38,5К,68)-метил-№[4-метокси-3-(6фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан-3 -ил)фенил]№(метил)карбамат;

    (5К,68)-№[4-метокси-3 -(6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5] дек-3 -ен-3 -ил)-фенил] -Ν-( метил) трифторацетамид;

    (38,5К,68)-№[4-метокси-3-(6-фенил-1окса-7-азаспиро[4.5] декан-3 -ил )-фенил |-Ν(метил)трифторацетамид;

    (5К,68)-№[4-изопропокси-3-(6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3-ил)фенил] -Ν(метил)трифторацетамид;

    (3 8,5К,68)-Щ4-изопропокси-3-(6-фенил-1 окса-7-азаспиро [4.5] декан-3 -ил)фенил] -Ν(метил)трифторацетамид;

    (5К,68)-№[4-(дифторметокси)-3-(6-фенил1 -окса-7 -азаспиро[4.5] дек-3 -ен-3 -ил) фенил] -Ν (метил)трифторацетамид;

    (38,5К,68)-№[4-(дифторметокси)-3-(6фенил-1 -окса-7-азаспиро[4.5] декан-3 -ил)фенил]№(метил)трифторацетамид;

    (5К,68)-№[4-метокси-3 -(6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3-ил)фенил]-Ν-(2,2,2трифторэтил)ацетамид;

    (3 8,5К,68)-Щ4-метокси-3 -(6-фенил-1 окса-7-азаспиро[4.5]декан-3-ил)фенил]-№(2,2,2трифторэтил)ацетамид;

    (38,5К,68)-№[4-метокси-3-(6-фенил-1окса-7-азаспиро [4.5] декан-3 -ил)фенил]-№ (метил)бензамид;

    (5К,68)-3-[5-метиламино-2-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    (38,5К,68)-3-[5 -метиламино-2 -(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5К,68)-№метил-Щ3-(6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил) -4-(трифторметокси) фенил]трифторацетамид;

    (38,5К,68)-№метил-№[3-(6-фенил-1-окса7-азаспиро[4.5] декан-3 -ил) -4-(трифторметокси) фенил]трифторацетамид;

    (5К,68)-3-[2-этокси-5-(трифторметокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро-[4.5] дек-3ен;

    (38,5К,68)-3-[2-этокси-5-(трифторметокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5К,68)-3-[2-(трифторметилтио)фенил]-6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    (38,5К,68)-3-[2-(трифторметилтио)фенил]6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5]-декан;

    (5К,68)-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-5(трифторметил) фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    (38,5К,68)-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-5(трифторметил) фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро[4.5]декан;

    (5К,68)-3-[2-изопропокси-5 -(трифторметил)фенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    (38,5К,68)-3-[2-изопропокси-5(трифторметил) фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро[4.5]декан;

    (38,5К,68)-3-[2-циклопропил-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан;

    (38,5К,68)-3-(5-бром-2-изопропоксифенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5]-декан;

    (38,5Ш,68)-3-(5-циано-2-изопропоксифенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (38,5К,68)-3-[5-циано-2-(дифторметокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (38,5К,68)-3-[5-циано-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (38,5К,68)-3-[5-циано-2-(циклобутилокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5К,68)-3-[2-циано-5-(трифторметокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 -ен;

    (38,5К,68)-3-[2-(циклопропилметилокси)5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро[4.5]декан;

    (38,5К,68)-3-[2-метокси-5-(трифторметил) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (38,5К,68)-3-[2-метокси-5-(трифторметил) фенил]-6-фенил-1 -окса-( 1,2,4-триазолил-3 метил) -7 -азаспиро [4.5] декан;

    (5К,68)-3-(2-метансульфонилфенил)-6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    159

    160 (38,5Р,68)-3-(2-метансульфонилфенил)-6фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5Р,68)-метил-[4-гидрокси-3 -(6 -фенил-1 окса-7-азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3-ил)фенил] этаноат;

    (38,5Р,68)-метил-[4-гидрокси-3-(6-фенил1 -окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3 -ил)фенил] этаноат;

    (38,5Р,68)-3-[5-(цианометил)-2-метоксифенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5Р,68)-[4-метокси-3 -(6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3 -ил)фенил]карбоксамид;

    (3 8,5Р,68)-[4-метокси-3 -(6-фенил-1 -окса-7 азаспиро [4.5] декан-3 -ил)фенил]карбоксамид;

    (38,5Р,68)-3-(5-циано-2-метоксифенил)-6фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5Р,68)-метил-[4-метокси-3 -(6-фенил-1окса-7 -азаспиро [4.5] дек-3 -ен-3-ил)фенил] этаноат;

    (38,5Р,68)-3-(5-(трифторметокси)-2(трифторметилсульфонилокси)фенил)-6-фенил1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (38,5Р,68)-7-{[5-(диметиламинометил)-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]метил}-3-[2-изопропокси-5(трифторметил)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро [4.5] декан;

    (38,5Р,68)-3-[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-( 1,2,4триазолил-3 -метил)-7-азаспиро [4.5] декан;

    (5Р,68)-3 - [2-диметиламино -5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил- 1-окса-7-азаспиро [4.5] дек-3-ен;

    (38,5Р,68)-3-[2-диметиламино-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    или его фармацевтически приемлемая соль.
14. 14. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей (3К,5Р,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3Р,5Р,68)-3,6-бис(фенил)-1-окса-7-азаспиро[4.5]декан;

    (3К,5Р,68)-3-(2-метоксифенил)-6-фенил-1окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-7-бензил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]декан;

    (3К,5Р,68)-3-(2-метокси-5-(трифторметил) фенил)-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [,4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (3Р,5Р,68)-3-(5 -гидрокси-2 -изопропоксифенил)-6 -фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2,4-бис(метокси)фенил]-6фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-дифторметокси-5(трифторметокси)фенил]-6 -фенил-1 -окса-7 азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-изопропокси-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-(этен-1-ил)-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-5(трифторметил) фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро[4.5]декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2,5-бис(дифторметокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[5-фтор-2-(дифторметокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-(5-фтор-2-изопропоксифенил)-6 -фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (3Р,5Р,68)-3-[2-изопропокси-5 -(2,2,2трифторэтокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан;

    (3Р,5Р,68)-3-[2,5-бис(изопропокси)фенил]6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5]-декан;

    (3К,5Р,68)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-6фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5]-декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-(циклопропилметокси)-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-бензилокси-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[5-(дифторметокси)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-(2,2-дифторэтокси)-5(дифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-(циклобутокси)-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-(2-метоксиэтокси)-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[5-(трифторметокси)-2(трифторметилсульфонилокси)фенил]-6-фенил1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-(2,2-дифторэтокси)-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (3Р,5Р,68)-3-[2-циклопропил-5 -(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7 азаспиро [4.5] декан;

    (3Р,5Р,68)-3-(5-циано-2-гидроксифенил)6-фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5]-декан;

    (3К,5Р,68)-3-[5-циано-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3Р,5Р,68)-3-[5-циано-2-изопропоксифенил]-6 -фенил-1 -окса-7 -азаспиро [4.5] декан;

    (3К,5Р,68)-3-[2-(этен-1-ил)-5-(трифторметокси)фенил] -6-фенил-1 -окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    161

    162 (3В,5В,68)-3-[2-ацетил-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3В,5В,68)-3-[2-формил-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5] декан;

    (3В,5В,68)-3-[3-фтор-2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7-азаспиро [4.5]декан;

    (3В,5В,68)-3-[2-циано-5-(трифторметокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро[4.5]декан;

    (3В,5В,68)-3-[2-этил-5-(трифторметокси) фенил]-6-фенил-1 -окса-7-азаспиро[4.5]декан;

    (3В,5В,68)-3-(6-фтор-2-метоксифенил)-6фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]-декан;

    или его фармацевтически приемлемая соль.
15. 15. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей (38,5В,68)-3-[2-циклопропокси-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (3В,5В,68)-3-[2-циклопропокси-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (38,5В,68)-3-(2-циклопропокси-5(трифторметил)фенил] -6-фенил-1 -окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (3В,5В,68)-3-[2-циклопропокси-5(дифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7азаспиро [4.5] декан;

    (3В,5В,68)-3-[2-циклопропокси-5(трифторметокси)фенил]-6-(4-фтор-фенил)-1окса-7-азаспиро[4.5]декан;

    (3В,5В,68)-3-[2-циклопропокси-5(трифторметил)фенил] -6-фенил-1 -окса-7азаспиро [4.5] декан;

    или его фармацевтически приемлемая соль.
16. 16. Соединение по п.15, которое представляет собой (3В,5В,68)-3-[2-циклопропокси-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1 -окса-7азаспиро [4.5] декан, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. 17. Соединение по п.16, которое представляет собой (3В,5В,68)-3-[2-циклопропокси-5(трифторметокси)фенил]-6-фенил-1-окса-7азаспиро[4.5]декан гидрохлорид.
18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-17 в качестве антагонистов тахикинина при терапевтическом лечении.
19. 19. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает соединение по любому из пп.1-17 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
20. 20. Способ лечения или профилактики рвоты, отличающийся тем, что нуждающемуся в том пациенту вводят снижающее тахикинин количество соединения по любому из пп.1-17.
21. 21. Способ лечения или профилактики депрессии, отличающийся тем, что нуждающемуся в том пациенту вводят снижающее тахикинин количество соединения по любому из пп.1-17.
22. 22. Способ лечения или профилактики состояния тревоги, отличающийся тем, что нуждающемуся в том пациенту вводят снижающее тахикинин количество соединения по любому из пп.1-17.
23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-17 в производстве медикамента для лечения или профилактики рвоты.
24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-17 в производстве медикамента для лечения или профилактики депрессии.
25. 25. Применение соединения по любому из пп.1-17 в производстве медикамента для лечения или профилактики состояния тревоги.
26. 26. Способ получения соединения по п.1, в котором отсутствует двойная связь, обозначенная пунктиром, отличающийся тем, что восстанавливают соединение формулы (ПЛ) (НА) где В¹, В², В³, В⁴, В⁵, В⁶, В⁹, В¹⁰ и Х имеют значения, указанные в п.1 ;

    причем указанный способ включает, при необходимости, дальнейшее удаление любой имеющейся защитной группы;

    и в случае, когда соединение формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров или диастереомеров, смесь необязательно разделяют с получением нужного энантиомера;

    и/или, если желательно, полученное соединение формулы (I) или его соль подвергают превращению в его фармацевтически приемлемую соль.
27. 27. Способ получения соединения по п.1, в котором отсутствует двойная связь, обозначенная пунктиром, и Х означает два атома водорода, отличающийся тем, что восстанавливают соединение формулы (ПВ) причем указанный способ включает, при необходимости, дальнейшее удаление любой имеющейся защитной группы;

    и в случае, когда соединение формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров или диастереомеров, смесь необязательно разделяют с получением нужного энантиомера;

    и/или, если желательно, полученное соединение формулы (I) или его соль подвергают

    163

    164 превращению в его фармацевтически приемлемую соль.
28. 28. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы (V) х к¹ (V) с соединением формулы (VI)

    ЬО - К^6а (VI), где К^6а означает группу формулы К⁶, как определено в п.1 (иную, чем Н), или ее группупредшественника, а ЬО представляет собой уходящую группу; и если К^6а означает группупредшественник, превращают ее в группу К⁶;

    причем указанный способ включает, при необходимости, дальнейшее удаление любой имеющейся защитной группы;

    и в случае, когда соединение формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров или диастереомеров, смесь необязательно разделяют с получением нужного энантиомера;

    и/или, если желательно, полученное соединение формулы (I) или его соль подвергают превращению в его фармацевтически приемлемую соль.
29. 29. Способ получения соединения по п. 1, в котором К¹ означает С1_₆-алкокси, фтор-С1_₆алкокси, С2-6-алкенокси, С3-7-циклоалкокси, С3-7циклоалкил-С1_₄-алкокси или бензилокси, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы (VII) х но (VII) с соответствующим алкил-, фторалкил-, алкенил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил- или аралкилгалогенидом в присутствии основания;

    причем указанный способ включает, при необходимости, дальнейшее удаление любой имеющейся защитной группы;

    и в случае, когда соединение формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров или диастереомеров, смесь необязательно разделяют с получением нужного энантиомера;

    и/или, если желательно, полученное соединение формулы (I) или его соль подвергают превращению в его фармацевтически приемлемую соль.
30. 30. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что подвергают циклизации соединение формулы (VIII) он в¹ (VIII) используя реагенты дегидратации;

    причем указанный способ включает, при необходимости, дальнейшее удаление любой имеющейся защитной группы;

    и в случае, когда соединение формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров или диастереомеров, смесь необязательно разделяют с получением нужного энантиомера;

    и/или, если желательно, полученное соединение формулы (I) или его соль подвергают превращению в его фармацевтически приемлемую соль.
31. 31. Способ получения соединения по п. 1, в котором отсутствует двойная связь, обозначенная пунктиром, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы (X)

    X (X) с соединением формулы (IV) в условиях при реакции восстановления по Геку (Неск);

    причем указанный способ включает, при необходимости, дальнейшее удаление любой имеющейся защитной группы;

    и в случае, когда соединение формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров или диастереомеров, смесь необязательно разделяют с получением нужного энантиомера;

    и/или, если желательно, полученное соединение формулы (I) или его соль подвергают превращению в его фармацевтически приемлемую соль.
32. 32. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы (XX)

    X о (XX) с нафталинидом лития;

    165

    166 причем указанный способ включает, при необходимости, дальнейшее удаление любой имеющейся защитной группы;

    и в случае, когда соединение формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров или диастереомеров, смесь необязательно разделяют с получением нужного энантиомера;

    и/или, если желательно, полученное соединение формулы (I) или его соль подвергают превращению в его фармацевтически приемлемую соль.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6