[go: up one dir, main page]

CZ424798A3 - Spiropiperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Spiropiperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ424798A3
CZ424798A3 CZ984247A CZ424798A CZ424798A3 CZ 424798 A3 CZ424798 A3 CZ 424798A3 CZ 984247 A CZ984247 A CZ 984247A CZ 424798 A CZ424798 A CZ 424798A CZ 424798 A3 CZ424798 A3 CZ 424798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
oxa
azaspiro
carbon atoms
decane
Prior art date
Application number
CZ984247A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Baker
Neil Roy Curtis
Jason Matthew Elliott
Timothy Harrison
Gregory John Hollingworth
Philip Stephen Jackson
Janusz Jozef Kulagowski
Eileen Mary Seward
Christopher John Swain
Brian John Williams
Original Assignee
Merck Sharp And Dohme Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9613108.1A external-priority patent/GB9613108D0/en
Priority claimed from GB9625051A external-priority patent/GB9625051D0/en
Priority claimed from GBGB9626593.9A external-priority patent/GB9626593D0/en
Priority claimed from GB9701459A external-priority patent/GB9701459D0/en
Priority claimed from GBGB9710748.6A external-priority patent/GB9710748D0/en
Priority claimed from GBGB9710747.8A external-priority patent/GB9710747D0/en
Priority claimed from GBGB9710743.7A external-priority patent/GB9710743D0/en
Application filed by Merck Sharp And Dohme Limited filed Critical Merck Sharp And Dohme Limited
Publication of CZ424798A3 publication Critical patent/CZ424798A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Spiropiperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny azacyklických sloučenin, které jsou účinnými antagonisty tachykininu. Jde o spiropiperidinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem. Popsán je rovněž způsob výroby těchto látek.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/20500, zveřejněné 15. září 1994 se popisují spiroazacyklické deriváty jako látky, antagonizující substanci P. Uvedená přihláška vynálezu se zvláště týká spirocyklických piperidinových derivátů, které obsahují 1,8-diazaspiro/5,5/indekanové jádro.
Nyní byla zjištěna další skupina nepeptidových látek s vysokým účinkem na tachykininy, zvláště na substanci P. Kromě antagonizace uvedených látek mají tyto sloučeniny ještě vysokou stálost při průchodu játry, jak je možno stanovit například běžnou analýzou jaterních mikrosomů.
Mimoto vzhledem ke své cyklopropyletherové skupině mají některé výhodné látky z uvedené skupiny vysokou biologickou dostupnost při perorálním podání a současně vysokou afinitu pro lidský receptor NK^.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I • · · • · ·
kde
R1 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až atomech uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupině o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v jedné a 1 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkoxylové části, fluoralkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině, alkenyloxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, NRaR^, SRa, SQRa, SO2Ra, OSO Ra, NRaCOR14, CORa, C02Ra nebo CONR^, kde R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl nebo fluoralkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, p
R znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy ό 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
1 v
R a R společně tvoří 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy ze skupiny • · • · · · · · · ······ ······ · · ···· ·· ·· ···· ·· ··
-3 dusík, kyslík a síra a popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CF3, =0 nebo =S, znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl, fluoralkyl, alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, SRa, SORa, SO2Ra, NR^, NRaC0R14,
CORa, COpRa, CONR3!?3 nebo alkyl o 1 až 4 atomech cl uhlíku, substituovaný kyanoskupinou, CC^R nebo CONR3!^, kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam,
R4 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CFq, OCFq, N0q, CN, SR3, SOR3, SO2Ra, CO2Ra, CONR^ , alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituované alkoxyskupinou o ci b až 4 atomech uhlíku, kde R a R mají svrchu uvedený význam,,
R5 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CF^ nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituované alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
R*3 znamená atom vodíku, CORa, CC>2Ra, COCONR3Rb, C0C02Ra, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substitentem ze skupiny CO2Ra, CONRaR , hydroxyskupina, CN, CORa, NRaRb, C(NOH)NRaRb, CONHfenylalkyl θ o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, C0C02R ,
C0NHNRaRb, S(S)NRaRb, CONRa-alkyl o 1 až 6 atomech 12 13 uhlíku-R , CONR -alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku 13 v alkenylové části, CONR -alkinyl o 2 az 6 atomech uhlíku v alkinylové části, COCONRaRb, CONR3C (NR^NR^h, • · ···· 9 · 9 9 9 · · · • · 9 4 4 4 9 4 9 9 9 • · · · · 9999 * · · · 9 9 9 999 999 «999 99
CONRa-heteroaryl a fenyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu a trifluormethyl, , 7 8 nebo R znamená skupinu obecného vzorce CH^C^CCř^NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam, z* nebo R° znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný oxoskupinou, substituovanou 5- nebo 6-členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, popřípadě substituovaným =0 nebo =S a popřípadě substituovaným skupinou β
vzorce ZNR R , kde Z znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxylovou skupinou,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo
4-, 5- nebo 6-členným heteroalifatickým kruhem, obsajícíml nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 a S, nebo fi
R , R a atom dusíku, ne nějž jsou vázány, tvoří heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, a to hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, • · • · • · ······ · · ···· ·· ·· ···· ·· ··
-5 popřípadě substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxylovou skupinou a popřípadě obsahující dvojnou vazbu, přičemž kruh může obsahovat atom kyslíku nebo síry, skupinu S(0) nebo S(0)2 nebo druhý atom dusíku, tvořící část skupiny NH nebo NRC, kde Rc je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fi nebo R a R a atom dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří nearomatický azabicyklický kruhový systém o 6 až 12 atomech v kruhu, nebo
Z, R a atom dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě v kruhu obsahující atom kyslíku,
R9 a Rb9 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2ORe, oxoskupinu, C02Ra nebo CONR^13, kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam a Re znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl,
R12 znamená 0Ra, CONR3^ nebo heteroaryl,
R12 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R14 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl,
X znamená atom kyslíku nebo 2 atomy vodíku, přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
• ·
-6 Zvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž
R1 znamená alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl nebo fluoralkoxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupině a o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu nebo ΝΗ3!^, kde Ra a R^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom halogenu, alkyl, fluoralkyl, alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo kyanoskupinu,
R2* znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CFg, OCF^, N02> CN, SRa, SOR3, SO2Ra, CO2Ra, CC^R3!^, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o
θ. t) X až 4 atomech uhlíku, kde R a R nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
X znamená 2 atomy vodíku, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R1 znamená hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxy-
- Ί skupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, kyanoskupině, NRaRb, SRa, OSO?Ra nebo tvoří 12
R spolu s R 5-členný nasycený kruh, obsahující jeden atom kyslíku.
Zvláště výhodnou skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu, trifluorme thoxy skupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, cyklopropoxyskupinu nebo cyklobutoxyskupinu. Zvláště výhodně znamená Rx methoxyskupinu nebo cyklopropoxyskupinu.
Další výhodnou skupinu sloučeniny podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž Rx znamená cyklopropoxyskupinu.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I 2 tvoři ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, zejména atom vodíku.
V další výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I znamená R atom vodíku nebo halogenu, fluoralkyl, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinu, a b a 14 14
NR R nebo skupinu NR COR , kde R s výhodou znamena methyl, methoxyskupinu, trifluormethyl nebo fenyl.
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří 3 také ty látky, v nichž R znamená atom halogenu nebo fluoralkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště atom fluoru, trifluormethoxyskupinu nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu.
• · • ·
-8 3
Nejvýhodnějším významem pro symbol R je trifluormethoxyskupina.
Další výhodnou skupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R4 znamená atom vodíku nebo fluoru.
V další výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I 5 znamená R atom vodíku.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R znamená atom vodíku.
Výhodné jsou rovněž ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Κθ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště CH2, ΟΗ(ΟΗθ) a CH2CH2 a zvláště skupinu CH2, substituovanou
5-členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím dva nebo tři atomy dusíku, jak je uvedeno svrchu.
5-členným kruhem je zvláště heterocyklický kruh ze skupin:
N
N
H
H
8
ZNR R
Zvláště výhodnými heterocyklickými kruhy jsou
•Λ“ znrV
Další výhodnou skupinu tvoři ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž jeden ze symbolů R^ a R^^ znamená atom 9 10 vodíku a zvláště ty látky, v nichž oba symboly R a R znamenají atomy vodíku.
V další výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I se necházejí ty látky, v nichž X znamená 2 atomy vodíku.
Pokud jde o význam přerušované čáry, výhodné jsou ty látky, které dvojnou vazbu neobsahují.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu, kterou je možno vyjádřit vzorce la a její farmaceuticky přijatelné so li je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem la
1934 kde R , R , R , R a přerušovaná čára mají význam, uvedeny u obecného vzorce I.
V obecném vzorci I může Z znamenat lineární, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu. Ve výhodných látkách obsahuje Z 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště 1 nebo 2 atomy uhlíku. Zvláště výhodným významem pro Z je skupina CH2·
Ve sloučeninách obecného vzorce I může R znamenat alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, R může znamenat alkyl • · • ··· · · · ······ ······ · · _1Σ _ ................
ο 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, nebo mohou R a R tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, substituova nou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 2 atomech uhlíku.
8
V případě, že skupina NR R znamená heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu a kruh obsahuje dvojnou vazbu, je zvláště výhodnou skupinou 3-pyrrolinová skupina.
8
V případě, že skupina NR R znamená neoaromatický azebicyklický kruhový systém, může takový systém obsahovat 6 až 12, s výhodou 7 až 10 atomů v kruhu. Jako vhodné kruhy je možno uvést: 5-azabicyklo/2.1.1/hexyl, 5-azabicyklo/2.2.1/heptyl, 6-azabicyklo/3.2.1/oktyl, 2-azabicyklo/2.2.2/ oktyl, 6-azabicyklo/3.2.2/nonyl, 6-azabicyklo/3.3.1/nonyl,
6-azabicyklo/3.2.2/decyl, 7-azabicyklo/4.3.1/decyl, 7-azabicyklo/4.4.1/undecyl, a 8-azabicyklo/5.4.1/dodecyl, zvláště výhodné jsou 5-azabicyklo/2.2.1/heptyl a 6-azabicyklo/3.2.1/ oktyl.
V případě, že R znamená alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný 5- nebo 6-členným heteroalifatickým kruhem, obsahujícím jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 a S, jsou výhodnými kruhy pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh, zvláště výhodné jsou heteroalifatické kruhy s obsahem dusíku a z nich pyrrolidinový a morfolinový kruh.
Φ· φφφφ · φ φ · ·· ·· • · · φφφφ φφφφ • · φ · · φφφφ φ φφφ · φ · ΦΦΦΦΦΦ
ΦΦΦΦΦΦ φ φ
8
Zvláště vhodné skupiny ZNR R zahrnují ty skupiny,
8 v nichž Z znamená CH2 nebo CH^CH^ a NR R znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, azetidinylovou, pyrrolidinovou nebo morfolinovou skupinu.
8
Zvláště výhodným významem pro Z je CH^ a NR R s výhodou znamená dimethylaminoskupinu, azetidinylovou nebo pyrolidlnovou skupinu, zvláště dimethylaminoskupinu.
V případě, že se jakýkoliv symbol vyskytuje v obecném vzorci I nebo v jakémkoliv substituentu více než jednou, jsou vzájemné výskyty těchto symbolů nezávislé na významu ostatních symbolů.
Alkylová skupina nebo alkoxyskupina mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Příkladem vhodných alkylových skupin mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl. Příkladem vhodných alkoxyskupin mohou být methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, sek.butoxy- a terč.butoxyskupina.
Fluoralkyl nebo fluoralkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části jsou skupiny, v nichž je jeden nebo větší počet, zvláště 1 až 3 atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru. Také ve fluoralkylových skupinách o 1 až 4 atomech uhlíku mohou být některé atomy vodíku, zvláště 1 až 3 atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru. Zvláště výhodné jsou fluoralkylové a fluoralkoxylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, například CFg, CHgCHgF, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2 nebo 0CH2CF3 a zvláště CF3, 0CF3 a OCHgCFg.
Cykloalkylovou skupinou může být například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, vhodnou cykloalkylalkylovou skupinou je například cyklopropylmethy1.
• ·
- 13 Obdobně cykloalkoxyskupinou v obecném vzorci I může být například cyklopropoxyskupina nebo cyklobutoxyskupina.
Alkenylové a alkinylové skupiny nebo části jiných skupin mohou rovněž mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příklad vhodných alkenylových skupin lze uvést vinyl a allyl. Vhodnou alkinylovou skupinou je například propargyl.
Heteroarylová skupina jako samostatná skupina nebo část jiné skupiny znamená 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny N, 0 a S. Specifickými příklady těchto skupin mohou být pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazinyl, a také tetrazolyl.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodnými atomy halogenu jsou atom fluoru a chloru, nejvýhodnější je atom fluoru.
Dále budou uvedeny některé specifické sloučeniny obecného vzorce I.
(6S,5R)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxyfeny1)-6fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (6S,5R,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (±)(6S*,5R*,3S*)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (6S,5R,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxyfenyl)-6-fenyl-7-(1,2,4-triazolyl-3-methylen)-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (6S,5R)-3-(2-isopropoxy-5-trifluoromethoxyfenyl)-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4,5/dec-3-en, • 0
- 14 (6S,5R,3S)-(2-isopropoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l_oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (6S,5R)-3-(2-allyloxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-ene, (6S,5R)-3-(5-trifluoromethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4,5/dec-3-en, (6S,5R,3S)-3-(5-trifluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) -6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (6S,5R)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)-6-fenyl -l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (6S,5R,3S)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (6S,5R)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)-fenyl)-6-feny1-l-0xa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (6S,5R,3S)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5S,5R,3S)-3-(2-difluoromethoxy-5-trifluoromethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspi.ro/4.5/ děkan, (6S,5R)-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-trifluoromethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (6S,5R,3S)-3-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-trifluoromethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (6S,5R,3S)-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-fluorfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další specifické sloučeniny, spadající do obecného vzorce I zahrnují následující látky:
·· · fcfcfc • · · · · α ·« * · · ···· ·#·· • · ·· · · t · · •fcfcfc fcfc fcfc fc··· fcfc fcfc
- 15 (3R,5R,6S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethy1)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-7-benzyl-3-/2-methoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3,6-bis(fenyl)-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-7-benzyl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (±)(3RK,5RK,6SX)-3-(2-methoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7(fenylmethoxykarbony1)azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(2-methoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro/4.5/dekan-2-on, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další specifické sloučeniny, padající do rozsahu vynálezu zahrnují:
(3S,5R,6S)-3-(2-cyklopropoxy)-5-(trifluormethoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-cyklopropoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3S,6R,6S)-3-/2-cyklopropoxy-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
• · · · • · ·· • · • ·
- 16 Podle dalšího provedení vynálezu je možno deriváty obecného vzorce I připravit ve formě farmaceuticky přijatelných solí, zvláště adiěních solí s kyselinami.
Pro použití v lékařství jde zejména o netoxické farmaceuticky přijatelné soli derivátů obecného vzorce I. Další soli mohou však být použity pro výrobu derivátů podle vynálezu nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné adiční soli derivátů podle vynálezu s kyselinami mohou být vytvořeny například tak, že se roztok derivátu podle vynálezu smísí s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, fumarové, p-toluensulfonové, maleinové, jantarové, octové, citrónové, vinné, uhličité, fosforečné nebo sírové. Soli s aminoskupinami mohou být také kvartérní amoniové soli, v nichž dusík aminoskupiny nese vhodnou organickou skupinu, například alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aralkyl. Mimoto v případě, že deriváty podle vynálezu obsahují kyselou skupinu, mohou být vytvořeny soli těchto sloučenin s kovy, například s alkalickými kovy, jako soli sodné nebo draselné a také soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté.
Tyto soli je možno vytvořit běžným způsobem, například tak, že se nechá reagovat volná sloučenina s jedním nebo větším počtem ekvivalentů příslušné kyseliny v rozpouštědle nebo v prostředí, v němž je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, například ve vodě, kterou je možno odstra nit ve vakuu nebo lyofilizací, nebo je možno uskutečnit výměnu aniontu existující soli za jiný anion při použití vhodné iontoměničové pryskyřice.
Vynález zahrnuje také prekurzory derivátů obecného vzorce I. Obecně jde o funkční deriváty těchto látek, které • · 99
9 9 9 • · 9 9
999 999 • » · · · · · • · * 9 9 • · < · · · • · · « · » ···· ·· ·« 9999
- 17 je mošno snadno převést in vivo na požadovaný derivát obecného vzorce I. Běžné postupy pro výběr a přípravu vhodných prekurzorů jsou popsány například v publikaci Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Prekurzorem může být farmakologicky neúčinný derivát biologicky účinné látky, který musí být v organismu přeměněn tak, aby došlo k uvolnění účinné látky a který má současně lepší vlastnosti pokud jde o transport nebo jiné parametry než původní molekula účinné látky. K přeměně in vivo může například docházet v důsledku metabolických reakcí, může například jít o chemickou nebo enzymatickou hydrolýzu esteru karboxylové, fosforečné nebo sírové kyseliny nebo o redukci nebo oxidaci určité funkční skupiny.
Vynález zahrnuje také solváty derivátů obecného vzorce I a jejich solí, například hydráty.
Sloučeniny podle vynálezu mají nejméně tři středy asymetrie a mohou tedy existovat ve formě enanciomerů a diastereoisomerů. Je zřejmé, že všechny takové isomery a jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I a Ia, v nichž případná dvojná vazba chybí, budou mít stereochemii poloh 3, 5 a 6, jaká náleží sloučenině z příkladu 124, to znamená 3-(S),5-(R) a 6-(S). Jde například o konfiguraci, znázorněnou obecným vzorcem Ib
(Ib) *Φ ·· • · · ·
Φ · Φ Φ
Φ ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ · ·· ··
Φ· ΦΦ·· » * · • · • · 9 • · ·
ΦΦ·Φ ·· «· Φφ • · · · • · · • · ·
Φ · Φ
ΦΦ ΦΦΦΦ
Zvláště výhodnou skupinou derivátu obecného vzorce I a la, v nichž případná dvojná vazba chybí, jsou sloučeniny se stereochemií 3-(R),5-(R), 6-(S), jde například o sloučeninu z příkladu 214, tuto konfiguraci je možno vyjádřit obecným vzorcem Ic
Například 3(R)-derivát z příkladu 214 je účinnější než jeho 3(S)-epimer z příkladu 124.
Je zřejmé, že výhodné významy různých substituentů, tak jak byly svrchu uvedeny, mohou být uvažovány samostatně nebo v kombinacích, což platí rovněž o výhodné skupině, které je možno vyjádřit obecným vzorcem la, Ib a Ic.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
Prostředek podle vynálezu má s výhodou formu s obsahem jednotlivé dávky, může jít například o tablety, pilulky, kapsle, prášky, granuláty, roztoky, suspenze nebo čípky, tyto lékové formy mohou být určeny pro perorální, parenterální nebo rektální podání nebo pro podání inhalací nebo insuflácí.
• · • · · • · · · · ·
- 19 Při přípravě pevných prostředků, například tablet, se účinná složka mísí s farmaceutickým nosičem, například běžnými přísadami do tablet, jako jsou kukuřičný škrob, laktosa, sacharosa, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo pryže, mimoto je možno užít farmaceutická ředidla, například vodu k vytvoření předběžné směsi, obsahující homogenní směs účin né látky podle vynálezu nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Pod pojmem homogenní směsi se rozumí, že účinná složka je rovnoměrně dispergována, takže směs je mož no snadno rozdělit na stejně účinné podíly a tak zpracovat například na tablety, pilulky nebo kapsle. Tyto předběžné směsi se pak dělí na lékové formy uvedeného typu s obsahem 0,1 až 500 mg účinné složky podle vynálezu. Tablety nebo pilulky je možno opatřit povlakem nebo jinak zpracovat tak, aby byla získána léková forma s prodlouženým účinkem. Napři klad tableta nebo pilulka může být tvořena vnitřním jádrem a zevní vrstvou, která tvoří obal jádra. Obě složky mohou být od sebe odděleny enterosolventní vrstvou, odolnou proti rozpadu v žaludku, takže vnitřní část prochází do dvanáctníku a teprve tam se z ní uvolní účinná složka. Pro vytvoření enterosolventní vrstvy je možno použít celou řadu mate riálů, například různé polymerní kyseliny a jejich směsi, jako jsou šelak, cetylalkohol a octan celulosy.
Kapalné lékové formy, na .něž mohou být zpracovány účinné látky podle vynálezu mohou být určeny pro perorální nebo injekční podání, přičemž může jít o vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, suspenze ve vodě nebo v oleji a ochucené emulze s jedlými oleji, například olejem z bavlníkových semen, sezamovým olejem, kokosovým nebo arašídovým olejem, dále může jít o elixíry a podobné formy. Vhodnými dispergačními nebo suspenzními činidly pro tyto prostředky jsou syntetické a přírodní pryže, jako tragakant, akaciová guma, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
····*·«* *··* ·!·· .,·
- 20 Výhodné prostředky pro injekční podání zahrnují prostředky, které obsahují účinnou látku vzorce I spolu se smáčedlem nebo ve formě emulze, například typu voda v oleji nebo olej ve vodě.
Vhodnými smáčedly jsou zejména neiontové látky, jako TM polyoxyethylen sorbitanu, jako Tween 20, 40, 60, 80 nebo 85 a další sorbitany, například prostředky Spán 20, 40, 60, nebo 85. Prostředky tohoto typu budou obvykle obsahovat 0,05 až 5 as výhodou 0,1 až 2,5 % smáčedla. Je zřejmé, že by bylo možno přidávat ještě další složky, například mannitol nebo jiné farmaceuticky přijatelné pomocné látky v případě potřeby.
Vhodné emulze je možno připravit při použití běžně
TM TM dodávaných tukových emulzi, jako jsou Intralipid , Liposyn ,
TM TM TM ' °
Infonutrol , Lipofundin a Lipiphysan . Účinná látka muže být rozpuštěna v takové emulzi nebo je možno ji rozpustit v oleji, například sojovém nebo saflorovém oleji, oleji z bavlníkových semen, sezamovém, kukuřičném nebo mandlovém oleji a pak vytvořit emulzi smísením s fosfolipidem, například vaječným nebo sojovým fosfolipidem nebo sojovým lecithinem a vodou. Je zřejmé, že je možno přidávat ještě další přísady, například glycerol nebo glukosu pro úpravu osmotivkého tlaku výsledné emulze. Vhodné emulze mohou typicky obsahovat až 20 %, například 5 až 20 % oleje. Emulze s obsahem tuku bude s výhodou obsahovat kapičky tuku s průměrem 0,1 až 1,0, s výhodou 0,1 až 0,5 mikrometrů, pH emulze se bude pohybovat v rozmezí 5,5 až 8,0.
Zvláště výhodné typy emulzí jsou emulze, připravené smísením derivátů obecného vzorce I s prostředky Intralipid nebo jejich složkami, jako sojovým olejem, vaječným fosfolipidem, glycerolem a vodou.
- 21 • · · ·
Prostředky pro inhalaci nebo insuflaci zahrnují roztoky a suspenze ve farmaceuticky přijatelných vodných nebo organických rozpouštědlech nebo jejich směsích a také práškové materiály. Kapalné nebo pevné prostředky mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné pomocné látky, tak jak byly uvedeny svrchu. Tyto prostředky se s výhodou podávají perorálně nebo do nosu pro dosažení místního nebo systemického účinku. Tyto prostředky, s výhodou ve sterilních farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech je možno rozprašovat při použití inertních plynů. Rozprášené roztoky mohou být přímo vdechovány z příslušného přístroje nebo může být takový přístroj spojen s obličejovou maskou, stanem nebo může být zařazen do zařízení pro řízené dýchání. Prostředky ve formě roztoků, suspenzí nebo prášků mohou být podávány do dutiny ústní nebo do nosu.
Farmaceutický prostředek s obsahem účinných derivátů obsacného vzorce I je možno připravit tak, že se deriváty obecného vzorce I zpracují spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
Deriváty obecného vzorce I je možno použít k léčení nejrůznějších klinických stavů, které jsou charakterizovány přítomností přebytku tachykininu, zvláště substance P.
Přebytek tachykininu a zvláště substance P se předpokládá u řady poruch centrálního nervového systému. Jde například o poruchy nálady, jako čisté deprese a zvláště depresivní poruchy, například jednotlivé nebo opakované deprese a rozlady nebo může jít o bipolární poruchy I a II a cyklické poruchy, úzkostné poruchy, jako panické stavy, popřípadě spolu s agorafobií, dále může jít o agorafobii bez panických poruch a různé specifické fóbie spojené například s různými zvířaty, sociální fóbie, obsesivní a nutkavé poruchy, stresové stavy, včetně poúrazových stresů a akutních
9
9 9 9 9
- 22 stresových stavů a o generalizované úzkostné poruchy, dále o schizofrenii a další psychotické stavy, jako schizofreniformní poruchy, schioafektivní stavy, krátké psychotické poruchy, sdílené psychotické poruchy a poruchy s halucinacemi, dále může jít o delirium, demenci a amnestické a jiné kognitivní nebo neurodegenerativní poruchy, jako jsou Alzheimerova choroba, senilní demence, demence Alzheimerova typu, vaskulární demence a další typy demence, například ve spojení s onemocněním HIV, úrazy hlavy, Parkinsonovou chorobou, Huntingtonovou chorobou, Pickovou chorobou, Creutzfeld-Jakobovou chorobou nebo může jít o choroby, vyvolané větším počtem faktorů, dále může jít o Parkinsonovu nemoc a další extrapyramidové poruchy hybnosti, například o poruchy hybnosti, vyvolané podáváním léků, jako je parkinsonismus po podávání neuroleptických léků, zhoubný syndrom, akutní distonie, akutní akathisie, tardivní syskinesie, vše po neuroleptických lécích a třes, vyvolaný některými léky, mimoto může jít ještě o poruchy při používání alkoholu, amfetaminů a podobných látek, kofeinu, kannabis, kokainu, halucinogenů, hnacích plynů pro inhalační látky, nikotinu, opioidů, fenylglycidinových derivátů, sedativ, hypnotik a protiúzkostných látek, tyto poruchy zahrnují závislost na uvedených látkách, intoxikaci, abstinenční poruchy včetně deliria při intoxikaci, deliria po odnětí látky, přetrvávající demence, psychotických poruch, poruch nálady, úzkostných poruch, sexuální disfunkce a poruch spánku, dále může jít o epilepsii, Downův syndrom, demyelinizační choroby, jako roztroušená sklerosa a amyotrofická laterální sklerosa a další neuropathologické choroby, jako periferní neuropathie, například neuropathie při cukrovce nebo vyvolaná chemotherapeutickými látkami, neurologie po oparu, neurologie trojklanného nervu, segmentální nebo mezižeberní neuralgie a další neuralgie, mimoto může jít také o cévní poruchy mozku při akutním nebo chronickém poškození mozkových cév, jako při mozkovém infarktu, subarachnoidním krvácení a mozkovém edemu.
·· ·· • · · ·· · · »·
• · ·
- 23 Tachykinin a zvláště substance P se také účastní bolestivých reakcí a reakcí, při nichž se organismus snaží bolesti uniknout. Deriváty podle vynálezu bude tedy možno použít při prevenci nebo léčení chorob a stavů, při nichž převažuje bolest, včetně poranění měkkých tkání, například při úrazech, osteoarthritidě, rheumatoidní arthritidě, bolestech svalů a kostí, například po úraze, bolestí páteře, bolestivých syndromů svalů a šlach, bolesti hlavy a popáleniny, mimoto může jít o hluboké a útrobní bolesti, například o bolesti srdce, svalů, očí, bolestech v obličejové části, například bolesti zubů, dále o bolesti břicha, gynekologické bolesti, například při poruchách menstruace a při porodu, dále o bolesti, spojené s poškozením nervů a nervových kořenů, například při zhmoždění nervů v průběhu brachiálního plexu, po amputacích, při periferních neuropathiích, při atipických bolestech v obličeji, poškození nervových kořenů a při arachnoitidě, dále při bolestech u zhoubných nádorů, bolestech centrálního nervového systému, například při poškození míchy nebo mozkového kmene, při bolestech v kříži, při ischiasu, ankylosující spondylitidě, u dny a při různých bolestech v jizvách.
Látky, antagonizující tachykinin a zvláště substanci P je také možno použít při léčení chorob dýchacích cest, zvláště takových, která jsou spojena s tvorbou velkého množství hlenu, jako jsou chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, bronchopneumonie, chronický zánět průdušek, cystická fibrosa a sthma, syndrom nedostatečnosti dýchacích cest u dospělých a křeče průdušek, dále je možno těmito látkami léčit některá zánětlivá onemocnění, jako záněty tlustého střeva, lupenku, fibrositis, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, svědivé stavy a spáleniny po oslunění, alergické stavy, jako jsou exém a rýma, přecitlivělost na různé látky, některé oční choroby, jako zánět spojivek, alergický zánět spojivek a podobně, oční poruchy, související s proliferací • · · • · · · · · · • · · · · • · · · · » • * · · · · ···· ·· ·· *···
- 24 buněk, jako je proliferativní vitreoretinopathie, některé kožní choroby, jako kontaktní nebo atopická dermatitis, kopřivka a jiné ekzematoidní kožní záněty.
Látky, antagonizující tachykininy a zvláště substanci P je rovněž možno užít k léčení nádorů včetně nádorů mléčné žlázy, neuroganglioblastomu a nádorů z malých buněk, například plicního karcinomu z malých buněk.
Účinné látky, antagonizující tachykinin a zvláště substanci P je možno užít i k léčení poruch žaludečního a střevního systému, včetně zánětlivých poruch a onemocnění zažívací soustavy, jako jsou zánět žaludeční sliznice, žaludeční a dvanáctníkové vředy, zhoubné nádory žaludku, lymfomy žaludku, poruchy, spojené s nervovým řízením vnitřností, ulcerativní kolitis, Crohnova nemoc, syndrom dráždivého tračníku a zvracení, včetně akutního a pozdního zvracení, například po chemotherapii, ozáření, působení toxinů, u virových a bakteriálních infekcí, v těhotenství, v případě vestibulárních poruch, například v případě mořské nemoci, závratě a Menierovy choroby, po chirurgických zákrocích, migrény, při změnách nitrolebního tlaku, při gastroesofageál ním refiuxu, při poruchách zažívání při překyselení žaludku, při přejídání nebo příliš velkém příjmu alkoholu, při pálivých bolestech na hrudníku, například nočních bolestech nebo bolestech po jídle a při jakékoliv dyspepsii.
Látky, schopné antagonizovat tachykinin a zvláště substanci P, je rovněž možno použít při léčení celé řady dalších stavů, včetně poruch, souvisejících se stresem, v případě reflexní sympatické dystrofie, například syndromu ramene a ruky, při nepříznivých imunologických reakcích, například při odmítnutí transplantovaných tkání a při poruchách, vyvolaných zvýšenou aktivací imunitního systému nebo jeho potlačení, jako jsou systemický lupus erythematosus, • · • · « «
- 25 výstup plasmy z cév v důsledku chemotherapie cytokiny, poruchy funkce močového měchýře, jako zánět, hyerreflexie detrusoru močového měchýře a inkontinence, onemocnění kolagenu a vazivových tkání jako skleroderma a eosinofilní fasciolosa, poruchy prokrvení, zejména rozšíření nebo zúžení cév, jako jsou angína pectoris, bolest hlavy na bázi poruch prokrvení, migréna a Reynaudova nemoc a bolestivé reakce, spojené se svrchu uvedenými stavy, zvláště přenos vnímání bolesti u migrény.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také při léčení kombinací svrchu uvedených stavů, zejména v případě pooperačních bolestí, nucení na zvracení a zvracení.
Deriváty obecného vzorce I jsou zvláště cenné při lé čení zvracení včetně akutního a opožděného zvracení, vyvolá ného například chemotherapií, ozářením, působením toxických látek, těhotenství, vestibulárními poruchami, mořskou nemocí, chirurgickými zákroky, migrénou a změnami nitrolebního tlaku. Zvláště cenné jsou uvedené látky při léčbě zvracení, vyvolaného antineoplastickými cytotoxickými látkami včetně těch, které se běžně užívají k léčení zhoubných nádorů a ta ké při léčbě zvracení, vyvolaného jinými farmakologickými látkami, jako je například rolipram.
Jako příklad chemotherapeutických látek, vyvolávajících zvracení je možno uvést alkylační činidla, jako hořčičný dusík, ethyleniminosloučeniny, alkylsulfonáty a další látky s alkylačním účinkem, jako jsou nitrosomočoviny, cisplatina a dacarbazin, antimetabolity, například látky, antagonizující kyselinu listovou a purinové nebo pyrimidinové látky, inhibitory mitosy, například alkaloidy vinca a deriváty podophyllotoxinu a také cytotoxické antibiotika.
Zvláštní příklady těchto chemotherapeutických látek jsou uvedeny například v souhrnné publikací D. J. Stewart, • · · · • ·
- 26 Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk a další, RCR Press lne., Boča Raton, Florida, USA, 1991, str. 177 až 203, zvláště str. 188. Běžně užívané chemotherapeutické látky jsou například cisplatina, dacarbazin DTIC, dactinomycin, mechloerethamin (hořčičný dusík), streptozocin, cyklofosfamid, carmustin BONU, lomustin CCNU, doxorubicin (adriamycin), daunorubicin, procarbazin, mitomycin, cytarabin, etoposid, methotrexat, 5-fluorouracil, vinblastin, vincristin, bleomycin a chlorambucil podle R. J. Gralla a další, Cancer Treatment Reports, 1984, 68(1), 163 až 172.
Deriváty obecného vzorce I je také možno využít k léčení zvracení, vyvolaného ozařováním, například při léčení zhoubných nádorů nebo při nemoci z ozáření, a také při léčení pooperačního nucení ke zvracení a zvracení.
Je zřejmé, že deriváty obecného vzorce I je rovněž možno zpracovávat spolu s dalšími účinnými látkami na kombinované prostředky, určené pro současné, oddělené nebo následné podávání k potlačení zvracení. Tyto kombinované prostředky mohou mít například formu podvojného balení.
Deriváty obecného vzorce I je podle dalšího možného provedení možno podávat také s antagonisty 5-HTg, jako jsou ondansetron, granisetron nebo tropisetron nebo s dalšími antiemetickými látkami, například s antagonisty dopaminu, jako jsou metoclopramid nebo domperidon nebo s agonisty receptoru GABA„, jako je baclofen. Mimoto mohou být deriváty obecného vzorce I jako takové nebo v kombinaci s dalšími antiemetickými látkami podávány ještě v kombinaci s protizánětlivými kortikosteroidy, jako jsou dexamethason, betamethason, triamcinolon, triamcinolonacetamid, flunisolid, budesonid a další látky, tak jak byly popsány v US patentových • · • · · · · · ···· ·· ·· · · · · spisech č. 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375,
929 768, 3 996 359, 3 928 326 a 3 749 712. Zvláště výTM hodný je dexamethason (Decadron ). Mimoto je možno deriváty obecného vzorce I podávat v kombinaci s chemotherapeutickými látkami, jako alkylačními činidly, antimetabolity, inhibitory mitosy nebo cytotoxickými antibiotiky, tak jak byly tyto látky popsány svrchu. Obecně je možno u běžných léčiv podávat jejich běžné dávky.
Při testech na zvracení, vyvolané cisplatinou u fretek podle publikace F. D. Tattersall a další, Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, R5-R6, bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu snižují frekvenci i intesitu zvracení, které bylo vyvoláno podáváním cisplatiny.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště vhodné k léčení bolesti a nociceptivních reakcí a/nebo zánětů a poruch, spojených se zánětem, jako jsou neuropathie, například diabetická neuropathie a neuropathie, vyvolaná chemotherapií, postherpetické a další neuralgie, asthma, osteosrthritis, rheumatoidní arthritis a bolest hlavy, včetně migrény, akutní nebo chronické tensní bolesti hlavy, temporomandibulárních bolestí nebo bolestí vedlejších dutin nosních.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou také zvláště vhodné pro léčení depresí, včetně všech depresivních poruch, jako jsou například jednotlivé nebo návratné depresivní poruchy, dythymické poruchy, depresivní neurosy a neurotické deprese, melancholické deprese, včetně ztráty chuti k jídlu,. úbytku na váze, nespavosti a časného ranního probouzení a také psychomotorické retardace, dále je možno těmito látkami léčit atypické deprese nebo reaktivní deprese, včetně • · · · 9 9 · · • · · 9 999999
9 9 9 9
9999 99 99 zvýšené chuti k jídlu, spavosti, psychomotorického neklidu a podráždění, úzkostných stavů a fóbií, sezónních poruch ná lady, bipolárních poruch nebo manické deprese, může jít například o bipolární poruchy typu I nebo II a o cyklothymické poruchy.
Deriváty obecného vzorce I je tedy možno užít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení fyziologických poruch, spojených s přebytkem tachykininu, zvláště substance P.
Při léčení uvedených chorob se podává farmaceutický prostředek, obsahující množství účinné látky, snižující kon centraci tachykininu v organismu.
Svrchu uvedené stavy je možno léčit kombinací derivátu podle vynálezu a dalších účinných látek, vhodných k léčení těchto onemocnění. Derivát podle vynálezu a další farmaceuticky účinná látka mohou být podávány současně, následně nebo přímo v kombinaci.
Například při léčení onemocnění dýchacích cest, například asthmatu je možno použít deriváty obecného vzorce I spolu s bronchodilatačními látkami, například s agonisty beta^-adrenergních receptorů nebo s antagonisty tachykininu které působí na receptorech NK-2. Deriváty obecného vzorce I a bronchodilatační látka mohou být podávány současně, následně nebo přímo v kombinaci.
Deriváty podle vynálezu mohou hýt obdobným způsobem podávány také s antagonisty leukotrienu, například s antagonisty leukotrienu D^, tak jak byly popsány v EP 0480 717 a 0604 114 a v US 4 859 692 a 5 270 324. Kombinace je zvláště vhodná pro léčení onemocnění dýchycích cest, jako jsou athma, chronická bronchitis a kašel.
► 0 · 0 0 0 ·· • · ·
0· 00 » 0 0 · ► 0 0 · • 0 • 0 · • · 0 < >0 0000 «»
Kombinované prostředky k léčení onemocnění dýchacích cest, například asthmatu, budou obsahovat účinné množství derivátu vzorce I a účinné množství bronchodilatační látky.
Mimoto mohou prostředky, obsahující derivát vzorce I a bronchodilatační látky obsahovat farmaceutický nosič.
Při léčení nebo prevenci migrény je možno použít deriváty podle vynálezu spolu s dalšími látkami, účinnými proti migréně, jako jsou ergotaminy nebo látky, agonistícké 5-HT^, zvláště sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan nebo rizatriptan.
Při léčení bolestivých reakcí je možno podávat deriváty podle vynálezu spolu s látkami, antagonizujícími N-methyl-D-aspartát NMDA, jako je dizocilpin.
Při léčení nebo prevenci zánětlivých stavů ve spodní části močových cest, například při zánětu močového měchýře je možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat s protizánětlivými látkami, například s antagonisty receptoru pro bradykinin.
Je zřejmé, že při léčení nebo prevenci bolesti nebo nociceptivních stavů je možno použít sloučeniny podle vynálezu spolu s dalšími analgetickými látkami, jako jsou acetaminophen (paracetamol), aspirin a další látky typu NSAID a zvláště s opioidními analgetiky, zvláště morfinem. Ze specifických protizánětlivých látek je možno použít diclofenac, iíbuprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, piroxikam a sulindac. Vhodnými opioidními analgetiky pro použití spolu se sloučeninami podle vynálezu jsou například morfin, kodein, dihydrokodein, diacetylmorfin, hydrokodon, hydromorfon, levorfanol, oxymorfon, alfentanil, buprenorfin, butorfanol, fentanyl, sufentanyl, meperidin, methadon, • · * ·« ·
- 30 nalbufin, propoxyfen a pentazocin nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Výhodnými solemi těchto opioidních analgetik jsou morfinsulfát, morfinhydrochlorid, morfintartrát, kodeinfosfát, kodeinsulfát, dihydrokodeinbitartrát, deiacetylmorfinhydrochlorid, hydrokodonbitartrát, hydromorfonhydrochlorid, levorfanoltartrát, oxymorfonhydrochlorid, alfentanylhydrochlorid, buprenorfinhydrochlorid, butarfanol tartrát, fentanylcitrát, meperidinhydrochlorid, methadonhydrochlorid, nalbuphinhydrochlorid, propoxyfenhydrochlorid propoxyfennapsylát (monohydrát kyseliny 2-naftalensulfonové 1 : 1) a pentazocinhydrochlorid.
Vynález tedy zahrnuje také farmaceutický prostředek, obsahující derivát podle vynálezu, analgetickou látku a nej méně jeden farmaceutický nosič nebo pomocnou látku.
Derivát podle vynálezu a analgetická látka mohou být určeny pro současné, popřípadě následné podání a zpracovány na kombinovaný prostředek.
K léčení deprese nebo úzkostných stavů je možno použít derivát podle vynálezu spolu s dalšími antidepresivními látkami nebo látkami, potlačujícími úzkost.
Vhodnými antidepresivními látkami jsou například inhibitory zpětného příjmu norepimetrinu, selektivní inhibitory zpětného příjmu serotoninu SSRI, inhibitory monoaminooxidázy MAOI, reversibilní inhibitory monoaminooxidázy RIMA inhibitory zpětného příjmu serotoninu a noradrenalinu SNRI, látky, antagonizující faktor pro uvolnění kortikotropinu CRF, látky, antagonizující alfa-adrenoreceptory, do této skupiny je možno zařadit i atypické antidepresivní látky.
·· ····
·· ····
Vhodnými inhibitory zpětného příjmu norepimetrinu jsou například tricyklické látky typu terciárního a sekundárního aminu. Jako příklady terciárních tricyklických aminů je možno uvést amitriptylin, clomipramin, doxepin, imipramin, trimipramin a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Jako příklady sekundárních tricyklických aminů je možno uvést amoxapin, desipramin, naprotilin, nortriptylin, protriptylin a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Vhodnými selektivními inhibitory zpětného příjmu serotoninu jsou například fluoxetin, fluvoxamin, paroxepin a sertralin a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Vhodné inhibitory monoaminooxidázy zahrnují isokarboxazid, fenelzin, tranylcypromin a seleginin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodným reversibilním inhibitorem monoaminooxidázy je například moclobemid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodným inhibitorem zpětného příjmu serotoninu a noradrenalinu je například venlafaxin a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodnými antagonisty CRF jsou například sloučeniny, popsané v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 a WO 94/13677.
Z atypických antidepresivních látek je možno uvést bupropion, lithium, nefazodon, trazodon a viloxazin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodné skupiny látek pro potlačení úzkosti zahrnují benzodiazepiny a agonisty nebo antagonisty 5-HT^^, zvláště • ·····’’ ··; ···· ·· ·· ···· .* ·.
- 32 parciální agonisty receptorů 5-ΗΤ^Α a látky, antagonizující faktor pro uvolnění kortikotropinu CDF.
Vhodnými diazepiny jsou například alprazolam, chlordiazepoxid, clonazepam, chlorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam a prazepam a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodnými agonisty nebo antagonisty receptorů 5-HT^A jsou například parciální agonistické látky, jako buspiron, flesinoxan, gepiron a ipsapiron a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje deriváty podle vynálezu spolu s antidepresivní látkou nebo látkou s protiúzkostným účinkem a mimoto farmaceutický nosič nebo pomocnou látku.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být určeny pro současné, oddělené nebo následné podávání uvedených látek k léčení nebo prevenci deprese a/nebo úzkostných stavů, popřípadě může jít přímo o kombinovaný prostředek.
Při léčení nebo prevenci poruch přijímání potravin včetně obezity, bulimia nervosa a kompulsivních poruch příjmu potravin je možno použít deriváty podle vynálezu v kombinaci s anorektickými látkami.
Při léčení uvedených chorob je tedy možno podávat účinné množství derivátu obecného vzorce I a současně účinné množství anorektické látky tak, aby při použití této kombinace bylo dosaženo požadovaného účinku.
Farmaceutický prostředek pro toto použití tedy bude obsahovat derivát podle vynálezu, anorektickou látku a farmaceutický nosič nebo pomocnou látku.
·· ·· * · · · • · · B • ·J • · ·· ·♦ ·· ···· ·· ·» • · ♦ « • · · • · · • · · ·· <··· • » · « Β * Β • Β · »Β««
- 33 Derivát obecného vzorce I a anorektická látka mohou být v kombinovaném přípravku přítomny tak, že je možné jejich současné, oddělené nebo následné podávání, může jít například o podvojné balení.
Deriváty podle vynálezu je tedy možno spolu s anorektickými látkami ve formě uvedených farmaceutických prostředků použít při léčení nebo prevenci obezity.
Při tomto použití bude farmaceutický prostředek obsahovat účinné množství derivátu obecného vzorce I a anorektické látky.
Prostředek pro léčení bulimia nervosa bude rovněž obsahovat deriváty obecného vzorce I spolu s anorektickou látkou, tak, aby bylo dosaženo požadovaného účinku.
Podobně je možno i další poruchy přijímání potravy léčit při použití farmaceutického prostředku, obsahujícího kombinaci derivátů obecného vzorce I a anorektické látky.
Uvedenou kombinaci je například možno použít v případě, že je zapotřebí snížit celkové zásoby tuku v organismu v případě obezity.
Vhodnými anorektickými látkami pro použití s deriváty podle vynálezu jsou například aminorex, amfechloral, amfetamin, benzfetamin, chlorfentermin, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermin, cyclexedrin, dexflenfluramin, dextroamfetamin, diethylpropion, difemetoxidln, N-ethylamfetamin, fenbutrazat, fenfluoramin, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurylmethylamfetamin, levamfetamin, levofacetoperan, mazindol, mefenorex, metamfepramon,. methamfetamin, norpseudoefedrin, pentorex, phendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, fenylpropanolamin, picilorex, a sibutramin a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
• 9
9
- 34 Zvláště výhodnými anorektickými látkami jsou amfetamin a jeho deriváty, jako amfetamin, benzfetamin, chlorfentermin, clobenzorex, cloforex, clotermin, dexfenfluramin, dextroamfetamin, diethylpropion, N-ethylamfetamin, fenfluramin, fenproporex, furfurylmethylamfetamin, levamfetamín, mefenorex, metamfepramon, methamfetamin, norpseudoefedrin, pentorex, fendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, fenylpropanolamin, picilorex a sibutramin a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Zvláště vhodnou skupinu anorektických látek tvoří halogenované amfetaminové deriváty, jako chlorfentermin, cloforex, cloretermin, dexfenfluramin, fenfluramin, picilorex a sibutramin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Nejvýhodnější skupina halogenovaných amfetaminových derivátů pro použití v kombinaci s deriváty podle vynálezu tvoří fenfluramin a dexfenfluramin a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Při prevenci obezity a léčení těchto stavů je rovněž možno použít deriváty podle vynálezu v kombinaci se selektivními inhibitory zpětného příjmu serotoninu SSRI.
Vynález tedy zahrnuje farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci obezity, který obsahuje derivát obecného vzorce I v kombinaci s SSRI.
S výhodou obsahuje takový farmaceutický prostředek nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo běžné pomocné látky.
Je zřejmé, že deriváty obecného vzorce I a SSRI je možno použít v kombinovaném prostředku pro současné, oddělené nebo následné použití při léčení i prevenci obezity.
• · · · · ·
···♦
Uvedené kombinované prostředky mohou také mít formu podvojného balení.
Součást podštaty vynálezu tvoří také použití derivátu obecného vzorce I spolu s SSRI pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného ke snížení celkových tukových zásob u savců včetně člověka.
K tomuto účelu se podává savcům takové množství derivátu obecného vzorce I a SSRI, které v kombinaci zajistí snížení tukové zásoby.
Farmaceutický prostředek, určený pro uvedené použití bude tedy obsahovat derivát obecného vzorce I a SSRI spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
Vhodnými selektivními inhibitory zpětného příjmu serotoninu pro použití v kombinaci s deriváty podle vynálezu jsou fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin a sertralin a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Pod pojmem obezita se rozumí stav, při němž má savec index tělesné hmotnosti BMI, vypočítaný jako hmot2 nost na čtverec výšky (kg/m ) nejméně 25,9. Osoby s normální hmotností mají tedy BMI 19,9 až méně než 25,9.
Obezita může být způsobena jakoukoliv příčinou, například geneticky nebo vlivem prostředí. Jako příklady poruch, které mohou vzniknout v důsledku obezity nebo které mohou být její příčinou, je možno uvést přejídání a bulimii, polycystickou chorobu vaječníků, kraniopharyngeom, syndrom Prader-Willi, Frohlichův syndrom, diabetes typu II, GH-deficience, normální varianta malých postav, Turnérův syndrom • · · · • · • ·
• · · e a jiné pathologické stavy, u nichž dochází ke snížení metabolické aktivity nebo ke sníženému vydávání energie, vztaženo na celkové tukové zásoby, například u dětí s akutní lymfoblastickou leukémií.
Léčení obezity znamená snížení BMI na hodnoty nižší než 25,9 a udržování této hmotnosti po dobu nejméně šest měsíců. Léčení má za následek snížení příjmu potravy.
Pokud jde o prevenci obezity, jde o použití účinných látek před vznikem uvedeného chorobného stavu. Mimoto v případě použití uvedených látek u osob, které již tímto chorobným stavem trpí, nedochází k progresi chorobného stavu nebo nedojde ke vzniku jeho obvyklých následků, například artheriosklerosy, diabetů typu II, polycystického onemocnění vaječníků, chorob srdce a cév, osteoarthritidy, dermatologických chorobných stavů, zvýšeného krevního tlaku, odolnosti proti inzulínu, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie a cholelithiazy.
Uvedeným způsobem je tedy možno způsobit inhibici a/nebo zcela potlačit tvorbu tuků u savců s obezitou, to znamená potlačit příliš velké hromadění lipidů v tukových buňkách, které je jednou z hlavních příčin obezity u lidí i u jiných živočichů. Tím dochází ke ztrátě tělesné hmotnosti. Mimoto dochází také ke zlepšení stavů, které jsou důsledkem obezity, nedochází například k prograsi polycystického onemocnění vaječníků, při němž dochází k vymizení fertility, zvyšuje se citlivost na inzulín a tím je možno snížit dávku inzulínu u diabetických nemocných, zejména u diabetů typu II, vzniklého v dospělosti.
Deriváty obecného vzorce I je také možno použít k úpravě srdečního rytmu u savců a k úpravě chronobiologických rytmů.
• · · · • » • · • · • · ·
···· · · ··
Deriváty obecného vzorce I je tedy možno použít k výrobě farmaceutických prostředků, určených ke zlepšení kvality spánku, například k udržení délky spánku a k blokování působení posunu v intervalu světla na spánek u savců, včetně člověka.
K tomuto účelu je možno použít jak deriváty obecného vzorce I, tak jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podávání uvedených derivátů je vhodné například při prevenci nebo léčení poruch schématu spánku a bdění například při přeletech na větší vzdálenost, při práci na směny, u lidí, kteří se špatně adaptují na posun pracovní doby, u lékařů, zdravotních sester, hasičů, policie a podobně, kde se vyžaduje bdělost ve večerních a nočních hodinách, u lidí, kteří musí prodloužit bdění vzhledem ke svým povinostem a zodpovědnosti, u armády v době cvičení nebo ohrožení, u pracovníků v ponorkách nebo jiných lidí, kteří pracují z vědeckých důvodů pod mořskou hladinou, u horníků,jeskyňářů a dalších pracovníků pod zemí, u astronautů nebo při letech na měsíc nebo na jiné planety, popřípadě vně sluneční soustavy, u slepců nebo lidí s poškozeným zrakem se sníženou schopností odlišit světlo a tmu, u psychiatricky nemocných, u lidí, trpících nespavostí, v komatu nebo u lidí, které je nutno udržovat ve stavu sníženého vědomí z léařských, psychiatrických nebo jiných důvodů, u obyvatelů dalekého severu nebo Antarktidy nebo u lidí, žijících v oblastech s abnormálním množstvím světla nebo tmy, u lidí, trpících sezónními afektivními poruchami SAD, zimní depresí nebo jinými formami deprese, u starých lidí, u nemocných Alzheimerovou chorobou nebo jinou formou demence, u lidí, kterým je nutno podávat léky v příslušnou dobu v průběhu dne, u nemocných se ztíženým usínáním, s příliš časným usínáním nebo se spánkovým cyklem, který neodpovídá dni s 24 hodinami, • · · · • · • · • · » · · · ► · · · • · · · · · • · • · · · u nemocných s primární nebo sekundární nespavostí nebo s nespavostí, související s denním rytmem. Deriváty podle vynálezu mohou odstranit uvedené stavy včetně poruch, spojených s cestováním přes různé časové zóny a poruch, spojených s prací na směny.
Ze svrchu uvedených chorob je možno deriváty podle vynálezu upravit poruchy denního rytmu včetně přeletů do různých časových zón, poruchy při práci na směny, při zpožděném usínání, při příliš časném usínání a poruchy rytmu, které neodpovídají dni s 24 hodinami, v těchto případech se podává účinné množství derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V dalším výhodném provedení je možno použít deriváty obecného vzorce I ke zkrácení doby adaptace u lidí, u nichž došlo k posunu doby spánku.
V dalším výhodném provedení je možno deriváty obecného vzorce I použít při cestování přes různé časové zóny tak, aby došlo k úpravě na podmínky, existující v novém prostředí.
V dalším výhodném provedení je možno deriváty obecného vzorce I použít k opětnému nastavení tak zvaných vnitřních hodin u osob, pracujících na směny, které se mění v průběhu dne a noci a obráceně.
Uvedené deriváty je tedy možno použít obecně ke zvýšení kvality spánku a k prevenci nebo léčení poruch spánku u savců. Zejména jde o prodloužení doby spánku. Tímto způsobem je tedy možno upravit poruchy spánku, jako poruchy usínání, příliš časné probouzení DIMS z psychofiziologických příčin, například v důsledku psychiatrických poruch, zejména
---- · · · · • · · · · · · • · · · · • * · · * · • · · · · · ···· ·· ·· · ·· · úzkostných stavů, poruchy spánku, vzniklé v důsledku návyku na různé účinné látky nebo alkohol, zejména po odnětí uvedených látek, a také poruchy, vznikající v souvislosti se stárnutím.
K hodnocení kvality spánku je možno použít například vzestup hodnoty, vypočítané z doby spánku, dělené dobou, po níž se osoba snaží usnout, snížení doby do usínání, snížení počtu probuzení v průběhu spánku, snížení doby, po kterou je osoba v bdělém stavu po počátečním nástupu spánku, zvýšení celkové doby spánku, zvýšení doby spánku REM, zvýšení výskytu a trvání spánku REM, snížení fragmentace doby spánku REM a zvýšení množství spánku, při němž se vyskytují pomalé vlny (stadium 3 nebo 4), zvýšením množství spánku ve stadiu 2, snížení počtu probuzení, zejména časně ráno, zvýšení doby bdělosti v průběhu dne a celková délka spánku. Sekundární příznivé výsledky zahrnují zlepšení paměti a zlepšení kognitivních funkcí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou zlepšit i takové poruchy spánku, které jsou spojeny s nespavostí, příliš velkou spavostí, zástavou dýchání v průběhu spánku, narkolepsií, nočním myoclonem, přerušením spánku REM, poruchám spánku při cestování a při práci na směny, poruchy spánku, související s nočním děsem, s depresí nebo poruchami nálady, poruchy, související s nočním pomočováním a s chůzí ve spánku a poruchy v souvislosti se stárnutím. Tyto poruchy se obvykle charakterizují jako obtíže při usínání a při udržení spánku.
Mimoto mohou některé účinné látky v rámci svých vedlejších účinků vyvolávat zkrácení doby spánku REM a deriváty podle vynálezu je pak možno užít k úpravě těchto poruch. Uvedenými látkami je možno upravit také nedostatek spánku při svalových a jiných bolestech.
- 40 Deriváty obecného vzorce I je k uvedenému účelu možno užít jako takové nebo v kombinaci s jinými látkami, o nichž je známo, že upravují poruchy denního rytmu a zlepšují spánek. Dalšími vhodnými látkami jsou například sloučeniny, potlačující nebo stimulující produkci melatoninu, včetně melatonergních látek, látky, blokující zpětný příjem noradrenalinu a serotoninu, látky, které mají agonistický alfa-l-noradrenergní účinek, inhibitory monoaminooxidázy, beta-adrenergní blokátory a benzodiazepiny, jako atenolol, dále je možno deriváty podle vynálezu použít spolu s dalšími látkami, stimulujícími produkci melatoninu, jako jsou tricyklické antidepresivní látky a látky, antagonizující alfa-2-adrenergní receptory nebo s prekursory melatoninu, jako jsou tryptofan, 5-hydroxytryptofan, serotonin a N-acetylserotonin a s analogy, agonisty a antagonisty melatoninu. Mimoto je také ještě možno deriváty obecného vzorce I podávat spolu s dalšími látkami, běžně užívanými pro zvýšení kvality spánku a prevenci nebo léčení poruch spánku, jako jsou sedativa, hypnotika, anxiolytika, antipsychotika, látky s protiúzkostným účinkem, uklidňující látky, látky agonizující a antagonizující melatonin, dále melatonin, melatonergní látky, benzodiazepiny, barbituráty, látky, antagonizující 5HT-2 a podobně, jde například o následující látky: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptylin, amobarbital, amoxapin, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, capurid, carbocloral, chloralbetain, chloralhydrát, chlordiazepoxid, clomipramin, cloperidon, clorazepat, clorethat, clozapin, cyprazepam, desipramin, dexclamol, diazepam, dichloralfenazon, divalproex, difenyhydramin, doxepin, estazolam, ethchlorvynol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamin, fluoxetin, fosazepam, glutethimid, halazepam, hydroxyzin, imipramin, lithium, lorazepam, lormetazepam, maprotilin, mecloqualon, melatonin, mephobarbital, meprobamát, methaqualon, midaflur, midazolam, nefazodon, nisobamat, nitrazepam, nortriptylin, oxazepam, paraldehyd, paroxetin, pentobarbital, perlapin, perphenazin, phenelzin, phenobarbital, prazepam, promethazin, propofol, protriptylen, quazepam, reclazepam, roleramid, sekobarbital, sertralin, suproclon, temazepam, thioridazin, tracazolat, tranylcypromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triclofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, valproate, venlafaxin, zaleplon, zolazepam, zolpidem, soli těchto látek, jejich kombinace a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány ve spojení s fyzikálními metodami, například při léčbě světlem nebo elektrickou stimulací. Zvláště mohou být deriváty vzorce I podávány v případě střídání jasného světla, světla běžné intenzity a tlumeného světla nebo tmy. Podávání sloučenin obecného vzorce I může být podle jednoho z možných provedení kombinováno s použitím tmavých nebo červených ochranných brýlí k simulaci tmy. V dalším možném provedení se užívá tmavých brýlí v jiné době než při podávání derivátů obecného vzorce I tak, aby nedocházelo k současnému působení tmy a derivátů obecného vzorce I. Podobným způsobem lze spolu s podáváním derivátů obecného vzorce I využít také periody jasného světla.
Pod pojmem savci jsou zahrnuty také druhy živočichů s ekonomickým významem, například skot, ovce a vepři, zvláště zvířata, užívaná pro produkci masa a dále domácí zvířata, zvířata, využívaná ke sportům, zvířata, chovaná v zoologických zahradách a zejména lidé.
Je zřejmé, že při použití svrchu uvedených kombinací se deriváty obecného vzorce I a další účinné látky podávají nemocnému v rozumném časovém odstupu. Uvedené látky mohou • · · ·· ···· být zpracovány s týmž farmaceutickým nosičem a podávány současně nebo mohou být zpracovány s různými farmaceutickými nosiči na odlišné lékové formy, které se podají současně. Pojem kombinace tedy zahrnuje i ty případy, kdy obě látky jsou zpracovány na oddělené lékové formy. Jedna z těchto látek může být například podána ve formě tablety a druhá z těchto látek může být podána v časovém odstupu rovněž ve formě tablety nebo v rychlorozpustné formě, při níž se látka, uložená na jazyk nemocného, rozpouští v průběhu 10 sekund.
Pod pojmem rozumné časové období se rozumí doba, nepřevyšující 1 hodinu. To znamená, že po podání první složky, například ve formě tablety má být druhá účinná látka podána do 1 hodiny ve stejné látkové formě nebo v odlišné formě.
Velmi dobré farmakologické parametry derivátů podle vynálezu umožňují použití těchto látek v nízkých dávkách, čímž se snižuje riziko nežádoucích vedlejších účinků.
U stavů, spojených s přebytkem tachykininů je vhodná denní dávka 0,001 až 50, s výhodou 0,01 až 25, například 0,05 až 10 mg/kg.
V případě léčení stavů, spojených s nervovým přenosem bolestivých pocitů je možno užít dávky v rozmezí 0,001 až 25, s výhodou 0,005 až 10 a zvláště 0,005 až 5 mg/kg denně. Sloučeniny mohou být podávány lx až 4x denně, s výhodou lx až 2x denně.
Při léčbě zvracení při injekčním podání se vhodná dávka pohybuje v rozmezí 0,001 až 10, s výhodou 0,005 až 5 a zvláště 0,01 až 1 mg/kg denně. Také v tomto případě se sloučeniny mohou podávat 1 až 4x denně, s výhodou 1 nebo 2x denně.
Je zřejmé, že množství derivátu obecného vzorce I pro použití k jakémukoliv léčebnému účelu se bude měnit v závislosti na použité sloučenině nebo typu prostředku, avšak také v závislosti na způsobu podání, na léčeném chorobném stavu, na věku a stavu nemocného, konečnou dávku vždy určí ošetřující lékař.
Podle obecného postupu Al je možno získat deriváty obecného vzorce I, v němž dvojná vazba, představovaná přerušovanou čarou chybí, redukcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, tuto látku je možno vyjádřit obecným vzorcem IIA
kde jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I.
Vhodné redukční podmínky zahrnují katalytickou hydrogenaci při použití kovového katalyzátoru, například paladia nebo platiny nebo hydroxidů nebo oxidů těchto kovů, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, nebo esteru, například ethylacetátu, nebo organické kyselině, například kyselině octové nebo ve směsích těchto rozpouštědel, nebo se k redukci užije kyselina trifluoroctová a triethylsilan.
• · • · ·
Podle obecného postupu A.2 je možno získat deriváty obecného vzorce I, v nichž dvojná vazba, představovaná přerušovanou čarou chybí a X znamená 2 atomy vodíku, redukcí sloučeniny obecného vzorce IIB
kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, při použití reakčních podmínek, popsaných u postupu A.l.
Podle dalšího obecného postupu B je možno získat deriváty obecného vzorce I, v nichž přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, to znamená sloučeninu obecného vzorce IIA reakcí sloučenin obecného vzorce III
X
(III) kde
R45 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo n-butyl a • · • 4 • 4 44
- 45 ostatní obecné symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) kde
R znamená odštěpitelnou skupinu, jako triflat -OSO^CF^ nebo atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu a zvláště triflát nebo atom bromu nebo jodu a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.
Reakce dobře probíhá v přítomnosti chloridu lithného a katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například trifenylfosfinpaladia (0). Vhodným rozpouštědlem pro tuto reakci jsou například aromatické uhlovodíky, jako toluen, polární aprotická rozpouštědla, jako dimethylformamid, nebo ethery, například dioxan, reakce se provádí při teplotě 80 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Podle dalšího obecného postupu C je možno připravit deriváty obecného vzorce I přeměnou odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, dále označované jako sloučenina obecného vzorce V
(V)
9
9999
99·9 99
- 46 tato látka se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI
LG - R6a (VI) kde
R®a je skupina obecného vzorce R6, tak jak je definována ve vzorci I, odlišná od atomu vodíku nebo prekursor této skupiny a
LG znamená odštěpitelnou skupinu, jako alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupinu, jako mesylát nebo tosylát nebo atom halogenu, například bromu, chloru nebo jodu a
3. v v případě, že R znamená prekursorovou skupinu, převede se tato skupina na skupinu ve významu R , přičemž v průběhu postupu mohou být reaktivní skupiny chráněny s následným případným odštěpením ochranných skupin.
Reakce se provádí běžným způsobem, například v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu v přítomnosti akceptoru kyseliny, například uhličitanu draselného.
Další možné postupy pro zavedení skupiny R byly popsány například v mezinárodní patentové přihlášce č.
WO 95/18124.
Podle dalšího obecného postupu D je možno připravit deriváty obecného vzorce I, v nichž Rx znamená alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenoxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části přeměnou derivátu vzorce I, v němž R^ znamená hydroxyskupinu a který lze vyjádřit vzorcem VII ·· ···· ····
reakcí s příslušným alkyl-, fluoralkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- nebo aralkylhalogenidem, zvláště jodidem v přítomnosti baze.
Vhodnou baží jsou například hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu. Reakce dobře probíhá při teplotě místnosti.
Podle dalšího obecného postupu E je možno připravit deriváty obecného vzorce I cyklizací sloučeniny obecného vzorce VIII
při použití vhodných dehydratačních činidel, jako methan• · • · · ·
- 48 sulfonylchloridu nebo benzensulfonylchloridu v pyridinu nebo triethylaminu. Reakce dobře probíhá při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 80 °C při použití vhodného organického rozpouštědla, jako.dichlormethanu, v případě potřeby.
Meziprodukty obecného vzorce VIII jsou zvláště výhodné pro řízení stereochemie v poloze 3 v derivátech obecného vzorce I.
Podle dalšího obecného postupu F je možno připravit deriváty obecného vzorce I, v nichž přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, to znamená sloučeniny obecného vzorce IIA dehydratací sloučenin obecného vzorce IX
při použití kyseliny, například kyseliny trifluoroctové. Reakce dobře probíhá při teplotě 0 °C až teplotě místnosti při použití vhodného organického rozpouštědla, například dichlormethanu.
Podle dalšího obecného postupu G je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž dvojná vazba, představovaná přerušovanouč arou chybí, ze sloučenin obecného vzorce X
- 49 > »· ·
a sloučenin obecného vzorce IV, kde Hal ve sloučenině obecného vzorce IV znamená atom chloru, bromu nebo s výhodou jodu, při použití reduktivní Heckovy reakce v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia, například octanu paladnatého, při použití tri-o-tollylfosfinu, dimethylformamidu a tributylaminu nebo tetrabutylamoniumchloridu a dimethylformamidu a redukčního činidla, s výhodou kyseliny mravenčí nebo její soli, například mravenčanu draselného.
Podle dalšího obecného postupu H je možno připravit deriváty obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce XX
reakcí s naftalenidem lithným v tetrahydrofuranu. Reakce se s výhodou provádí při nízké teplotě, například -78 °C.
»000
- 50 Další podrobnosti, týkající se vhodných postupů, budou popsány v příkladové části přihlášky .
Sloučeniny obecného vzorce IIB je možno připravit při použití obecného postupu F za předpokladu, že X ve sloučenině obecného vzorce IX znamená 2 atomy vodíku.
Meziprodukty obecného vzorce V je možno připravit podle obecného postupu B, s výhodou při použití ochranné skupiny na dusíkovém atomu piperidinového kruhu ve sloučenině obecného vzorce III. Vhodnými ochrannými skupinami jsou ochranné skupiny pro aminoskupiny, například alkoxykarbonylová skupina, jako terč.butoxykarbonyl a trichlorethoxykarbonyl, aralkyloxykarbonylové skupiny, jako benzyloxykarbonyl nebo aralkylové skupiny, například benzyl. Ochrannou skupinu je po ukončení reakce možno odstranit běžným způsobem. Například terč.butoxykarbonylové skupiny je možno odstranit v kyselém prostředí, například při použití kyseliny trifluoroctové, terč.butoxykarbonylové skupiny, benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny je také možno odstranit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například na bázi paladia a trichlorethoxykarbonylové skupiny je možno odstranit působením práškového zinku.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XII
X
(XII) ·· »· * · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· ·· ·»«·
- 51 ·· ·* • · · « · • · · · • · · · · « • · · * ·· *··· kde.R má svrchu uvedený význam a s výhodou znamená zbytek triflátu nebo atom bromu nebo jodu, reakcí se sloučeninou (R45)2Sn-Sn(R45)2, například s hexamethyldistannem. Reakce se snadno provádí v přítomnosti baze, například uhličitanu lithného a katalyzátoru, jako trifenylfosfinpaladia (0). Vhodným rozpouštědlem k provádění této reakce jsou ethery, jako tetrahydrofuran,reakce se provádí při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, například při teplotě 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII, v němž X znamená 2 atomy vodíku, je možno připravit ze sloučenin vzorce XIII
enolysací ketonu v přítomnosti baze, například hexamethyldisilazidu sodného s následnou reakcí s reakčním činidlem, schopným zavést vhodnou odštěpitelnou skupinu, například v 50 případě, že R znamená -0S02CF2, je možno použít 2-/N,N-bis(trifluormethylsulfonyl)amino/-5-chlorpyridin nebo anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové. Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například etheru, jako tetrahydrofuranu za nižší teploty, například -80 °C.
Sloučeniny vzorce XIII je možno připravit ze sloučenin vzorce XIV podle následujících reakčních schémat A a B nebo analogickými postupy za předpokladu, že R9 a R10 mají odlišný význam od oxoskupiny.
- 52 SCHÉMA A
Tetrahedron, (1992) 48: 6087-6104)
(XI11) ozon' /09 (CHo)qS —
• · · · • ·
SCHÉMA Β
(XIV)
oxidace
(XIII) ·· ···· ·· ·· ·· ·Φ • · · ···· ···· • · ·· · ···· • ··· · · · ······ ······ · β ···· ·· ·· ···· ·· ··
- 54 Ve výhodném provedení svrchu uvedených postupů znaθ mená R° benzylovou skupinu. Redukční reakce, popsaná svrchu v obecném postupu A pro přípravu sloučenin obecného vzorce I může být užita k nahrazení benzylové skupiny atomem vodíku. Z toho, co bylo svrchu uvedeno, je zřejmé, že deriváty obecného vzorce I, v nichž R znamená atom vodíku, představují zvláště výhodné prekursory dalších derivátů obecného vzorce I.
V dalším možném provedení způsobu podle vynálezu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce III, v němž X znamená 2 atomy vodíku podle následujícího reakčního sche9 matu C nebo analogickými postupy za předpokladu, že R a r!° mají význam, odlišný od oxoskupiny.
SCHÉMA C • · · · · • · · · • · ·· ····
OTMS
(III)
DEAD, Ph3P, THF --
• ·
- 56 V dalším výhodném provedení svrchu uvedených postupů se R nahradí ochrannou skupinou na aminoskupině, zvláště terč.butoxykarbonylovou skupinou, která se pak snadno odstraní před redukcí 7-azaspiro/4.5/dec-3-enové struktury podle obecného postupu A.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit z příslušného fenolového prekursoru nebo z chráněného derivátu, například benzyloxyderivátu tohoto prekursoru při použití obecných postupů A, B nebo C.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, v nichž X znamená 2 atomy vodíku, je možno připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená atom kyslíku, například při použití hydroborátu, jako hydroborátu lithného nebo triethylhydroborátu lithného v tetrahydrofuranu nebo při použití hydridu, například lithiumaluminiumhydridu nebo diisobutylaluminiumhydridu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená atom kyslíku, je možno připravit redukcí sloučenin vzorce IIA, v nichž X znamená atom kyslíku, například při použití octanu paladnatého a mravenčanu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu při vyšší teplotě, například 80 °C nebo katalytickou hydrogenaci při použití hydroxidu paladia nebo platiny na aktivním uhlí, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako methanolu nebo esteru, například ethylacetátu, nebo organické kyseliny, například kyseliny octové nebo směsi těchto látek, nebo při použití hydroborátu sodného a chloridu nikelnatého.
Podle dalšího možného provedení je možno připravit sloučeniny obecného vzorce VIII reakcí sloučeniny vzorce XIV s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce XV • ·
kde R60 je vhodná ochranná skupina na hydroxyskupině, s výhodou benzyl a Hal znamená atom halogenu, s výhodou chloru, s následným odstraněním ochranné skupiny. Užití chirálního meziproduktu vzorce XV je zvláště vhodné pro řízení stereochemie v poloze 3 sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce XV je možno připravit běžnými postupy nebo postupy, které budou dále popsány v příkladové části přihlášky.
Podle dalšího možného provedení je možno připravit sloučeniny vzorce VIII redukcí sloučenin vzorce XVI
například při použití katalytické hydrogenace v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako paladia, platiny nebo hydroxidů nebo oxidů těchto kovů, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, • · ···· · · ·· ·· ·· • · · ···· ···· ·· ·· · · · · · • · · · · · · ······ + «···· · · ···· ·· ·· ···· I» 99
- 58 nap-říklad alkoholu, jako methanolu, esteru, jako ethylacetátu nebo organické kyselině, například kyselině octové nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce XVI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XVII
reakcí se sloučeninami obecného vzorce IV při použití Heckových podmínek, tak jak bylo popsáno u obecného postupu G.
Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravit ze sloučenin vzorce XIV a například Grignardova reakčního činidla, připraveného z O-trimethylsilylpropargylalkoholu při použití běžných postupů s následným odstraněním ochranné skupiny na hydroxylové skupině.
Podle dalšího možného provedení se připravují sloučeniny obecného vzorce VIII ze sloučenin vzorce XVIII
(XVIII) ♦ · ···· ·· ·· ·· »0 » · · ··«· 0··· • · ·· ····· • ··· · · · 000000
9····· · · ···· 00 ·· 0000 ·» 00
- 59 reakcí s boranem v tetrahydrofuranu s následným oxidativním zpracováním reakční směsi, například peroxidem vodíku a hydroxidem sodným.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravit ze sloučeniny vzorce XIV a například Grignardova reakčního činidla, připraveného z 2-aryl-3-brom-l-propenu při použití běžných postupů.
Sloučeninu vzorce IX je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s Grignardovým reakčním činidlem připraveným ze sloučeniny vzorce IV, s výhodou působením hoř číku a bromidu vzorce IV. Vazná reakce se snadno provádí při nižší teplotě, například přibližně 0 °C při použití vhodného rozpouštědla, například etheru, jako diethyletheru.
Sloučeniny vzorce X je možno připravit například přeměnou stannanu obecného vzorce III na odpovídající jodid působením jodu při nižší teplotě, například -78 °C ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu. Jod je pak možno nahradit k získání sloučeniny vzorce X například působením alfa,alfa*-azoisobutyronitrilu a hydridu tributylcínu ve vhodném rozpouštědle, například toluenu při vyšší teplotě, například přibližně 100 °C.
Sloučeniny vzorce X je možno připravit také cyklizací sloučeniny vzorce XIX
(XIX) ·· »··· • · · · · · · fe··· • fe ·· ····· • fefefe · · fe fefe···· fe····· · · • •«fe Jfe fefe ···· fefe ··
- 60 při použití dehydratačních podmínek, popsaných svrchu u obecného postupu E nebo při použití trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce XIX je možno připravit částečnou redukcí acetylenových derivátů obecného vzorce XVII. Reakce se snadno provádí katalytickou hydrogenaci při použití kovového katalyzátoru, například paladia na uhličitanu vápenatém v přítomnosti olova jako jedu, je možno užít například Lindlarův katalyzátor. Další vhodné postupy jsou odborníkům známé.
Sloučeniny vzorce XX je možno připravit ze sloučenin vzorce VII reakcí s (1-jodcykloprop-l-yl)fenylsulfidem.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I, v nichž z?
R obsahuje =0 nebo =S mohou existovat v tautomerních formách. Všechny takové tautomerní formy a směsi těchto forem spadají do rozsahu vynálezu. Výhodným substituentem ve θ
významu R je =0.
V případě, že meziprodukty obecného vzorce IV nejsou běžně dodávány, je možno je připravit například z odpovídajícího fenolového derivátu, například při použití postupů, dále popsaných v příkladové části nebo obdobných postupů, které jsou odborníkům známé.
V průběhu kteréhokoliv ze svrchu uvedených syntetických postupů může být zapotřebí a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny v molekulách. Toho je možno dosáhnout použitím běžných ochranných skupin, tak jak jsou popsány například v publikacích Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973, a T. W.
Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley and Sons, 1991. Ochranné skupiny je po ukončené reakci možno odstranit běžnými postupy, které se v oboru užívají.
Sloučeniny, uvedené v příkladové části přihlášky byly podrobeny zkouškám pomocí postupů, uvedených na str. 36 až 39 mezinárodní patentové přihlášky WO 93/01165. Bylo prokázáno, že jde o účinné látky, jejichž ICj-q na NK^-receptorech je nižší než 100 nM při provádění uvedených zkoušek. Zvláště výhodné 3(R)-epimery těchto látek mají obvykle 2- až 5x vyšší afinitu pro lidské receptory NK^ ve srovnání s odpovídajícími 3(S)-epimery.
Názvosloví a číslování sloučenin podle vynálezu je v průběhu přihlášky založeno na následujících strukturách:
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedenívynálezu • · • ·
Příprava 1 (2 S)-1-terc.-butoxykarbonyl-2-fenylpiperidin-3-on
Do chlazeného roztoku 13,95 ml (20,30 g, 160 mmol) oxalylchloridu ve 350 ml dichlormetanu, o teplotě -70°C, se po kapkách přidá roztok 20,80 ml (22,90 g, 29,3 g mmol) dimetylsulfoxidu v 75 ml dichlormetanu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě -70°C, a následně se přidá po62 kapkách 36,91 g (133 mmol) (2S, 3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidinu (jehož příprava je popsána v EP 0528495-Ά) ve 150 ml dichlormetanu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě -70°C, a následně se nechá ohřát na -30°C. Reakční směs se ohřeje na -50°C, pomalu se přidá 55,95 ml (40,45 g, 400 mmol) trietylaminu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotě 0°C, a pak se zředí 250 ml dichlormetanu chlazeného v ledové lázni. Reakční směs se dvakrát promyje 300 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónové chlazeného v ledové lázni a 300 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 42,3 g žlutého oleje, který se použije v následující syntéze bez dalšího čištění.
NMR (250MHz, CDC13) δ 7,5-7,3 (5H, m) , 5,8 (1H, br s), 4,2 (1H, br s), 3,4 (1H, m) , 2,6 (2H, m) , 2,0 (2H, m) a 1,54 (9H, s) .
Příprava 2 (2S, 3R) -1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-3-(2-metylen-3-fenoxypropyl)-2-fenylpiperidin • · • · · · • · • ·
Do roztoku (2S)-1-terc.-butoxykarbonyl-2-fenylpiperidin-3-onu (příprava 1) ve 3 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidají 3 ml 0,91 M roztok 3-(chlormagnesio)-2-(fenoxymetyl)-1-propenu v tetrahydrofuranu (Louw a spol., Tetrahedron, 48, 6087-6104, 1992, vyrobeno z 2,74 mmol 3-chlor-2-(fenoxymetyl)-1-propenu). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, přidá se 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs se extrahuje 20 ml etylacetátu. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, při eluci směsí hexanu a etylacetátu gradientem poměrů od 100:0 do 80:20. Vznikne výsledná sloučenina.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,48 (2H, d, J 6,9 Hz), 7,35 - 7,2
(6H, m), 6,9-6,88 (3H, m), 5,4 (1H, s) 1 , 5, 15 (2H, d, J
13,7 Hz), 4,61 (2H, s), 4,11 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,66 a
2,59 (2H, AB d, J 14,0 Hz), 1,95 (2H, m) , 1,79 (2H, m), a
1,36 (9H, s) ; m/z (ES+) 424 (M+l).
Příprava 3 (5R,6S)-3-metylen-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]děkan
Do chlazeného roztoku o teplotě -80°C 1,53 g (3,62 mmol) (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-3-(2-metylen-3-fenoxypropyl)-2-fenylpiperidinu (příprava 2) ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 1.45 ml (3,62 mmol) 2,5 M
9
9 9 9
9 roztoku n-butyllithia v hexanech, a následně se přidá 7,24 ml (3,62 mmol) 0,5 M roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se 0,23 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0). Reakční směs se zbaví plynu probubláváním dusíkem a po 16 hodinách zahřívání pod refluxem se směs zchladí, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vytvořený zbytek rozdělí mezi etylacetát a 2M roztok hydroxidu sodného. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a po absorbci na kolonu silikagelu se čistí chromatografií při eluci hexanem obsahujícím etylacetát s koncentrací od 0 do 5%. Odpařováním podílů vznikne (5R,6S)-3-metylen-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5)děkan. *Η NMR, (360MHz, CDC13) δ 7,58 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,32 7,21(3H, m) , 5,23(1H, s) , 5,06 (lH,m) , 4,97 (lH,m) , 4,39 (2H, AB d, J 13,3 Hz), 2,56 (2H, AB d, J 15,4 Hz), 2,15 (2H, td, J 12., .4 Hz), 1,69 (2H, m) a 1,46 (9H, s).
m/z (ES+) 329 (Μ + 2H + tBuOCO) .
Příprava 4 (5R,6S)-3-keto-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) -aza-spiro[4,5)děkan
Roztokem 0,665 g (5R,6S)-3-metylen-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]děkanu (příprava 3) v 5 ml metylenchloridu a 5 ml metanolu, chlazeném na teplotu -80°C, se nechá 45 minut probublávat směs ozónu a kyslíku.
• · • · · · < • · · · «
I··· ·· 9 4
Po probublávání dusíkem se přidá 0,5 ml dimetylsulfidu a reakční směs se pod dusíkem 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi etylacetát a vodu. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, odpařuje se a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci roztokem hexanu, který obsahuje etylacetát v koncentraci od 0 do 10%. Po odpaření podílů obsahujících požadovanou sloučeninu vznikne výsledná sloučenina.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,58 (2H, d, J 6,2 Hz), 7,377,26 (3H, m), 5,3 (IH, s), 4,15 a 4,09 (2H, AB d, J 17,4 Hz), 3,97 (IH, m), 2,80 (IH, td, J 12,9, 4,0 Hz), 2,74 a 2,48 (2H, ABd, J 18,1 Hz), 2,29 (2H, m), 1,88-1,63 (2H, m) , a 1,44 (9 H, s) .
m/z (ES+) 332 (M+l) .
Příprava 5 (5R, 6S)-3-trifluormetylsulfonyloxy-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Do 0,38 ml (0,38 mmol) 1M roztoku hexametyldisilazidu sodného v tetrahydrofuranu o teplotě -80°C se přidá 0,105 mg (0,319 mmol) (5R,6S)-3-keto-6-fenyl-l-oxa-7-(terc.~ butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]děkan (příprava 4) ve 3 ml tetrahydrofuranu. Roztok se 1 hodinu míchá při teplotě -80°C, a pak se přidá 0,163 g (0,145 mmol) 2-[N,N-bis(trifluor-metylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridinu v 3 ml tetrahydrofuranu. Roztok se 30 minut míchá při teplotě -80°C, a pak 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se • · · · následně ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a roztoku etylacetátu. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, a vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci roztokem hexanu, který obsahuje etylacetát v koncentraci od 0 do 5%. Odpařováním podílů obsahujících výslednou sloučeninu vznikne výsledná sloučenina.
NM :R (360 MHz, CDC13) δ 7,4 (2H, d, J 7.3 Hz), 7,3-7 ,22
(3H, m), 6,01 (1H, t, J 2,13 Hz) , 5,13 (1H, s), 4,56 a
4,26 (2H, ABdd, J 21,4, 1,97 Hz) , 4,10 (1H, dt, J 12, 6,
4,22 Hz), 3,00 (1H, m), 2,28- -2,04 (2H, m), 1,88 -1,76 (2H
m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES + ) 464 (M+l),
Příprava 6 (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]dec-3-en
Do roztoku zbaveného plynu 0,482 g (1,04 mmol) (5R,6S)-3-trifluormetylsulfonyloxy-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) -aza-spiro[4,5]-dec-3-enu, 0,264 g (6,25 mmol) chloridu lithného, 0,076 g uhličitanu lithného a 0,96 g (2,9 mmol) hexametyldistanátu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,06 g trifenylfosfinpaladia (0). Roztok se zbaví plynu, a pak se zahřívá pod dusíkem 5 hodin na teplotu 60°C. Přidá se 20 ml vody a 20 ml etylacetátu. Sušený organický podíl se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci roztokem hexanu, který obsahuje etylacetát v koncentraci od 0 do 5%. Odpařováním podílů • · · · • · • · vznikne krystalická pevná látka výsledné sloučeniny.
XH NMR (360 MHz, CDC13) δ 7,25 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,1-7,0 (3H, m) , 5,83 (1H, t, J 2,5 Hz), 4,78 (1H, s), 4,48 a 4,02 (2H, dd, J 12,9, 2,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J 6,16, 13,4 Hz), 2,95 (1H, td, J 13,3, 4,5 Hz), 1,84 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,19 (9H, s) a 0,0 (6H, s) .
Příprava 7 (2 S,3R)-1-terc.-butoxykarbonyl-3-(3-hydroxyprop-l-yl) -2-fenylpiperidin-3-ol
Do 160 ml (160 mmol) chlazeného 1M roztoku etylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu se přidá 24,51 ml (20,74 g, 160 mmol) O-trimetylsilylpropargylalkoholu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě 0°C, a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Po zchlazení na teplotu -10°C se po kapkách přidá během 30 minut (vnitřní teplota pod -5°C) 42,3 g (2S)-1-terc.-butoxykarbony1-2-fenylpiperidin-3-onu (příprava 1) ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti vlije se do 300 ml vody a 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a dvakrát se extrahuje 300 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se rozpustí v 500 ml etylacetátu a po kapkách se přidá 160 ml (160 mmol) 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, přidá se 300 ml vody a podíly • · ·
se oddělí. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 300 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí 300 ml vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vznikne 45 g surového produktu jako oranžového oleje. Tento materiál se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 90:10 do 25:75 za vzniku 32,2 g hnědavý oleje výsledné sloučeniny. TH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,53-7,55 (2H, m) , 7,19-7,35 (3H, m), 5,5β (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,99-4,03 (1H, m), 3,25 (1H, br s), 2,77-2,81 (1H, m) , 2,77 (1H, br s), 2,12-2,20 (1H, m), 1,91-1,99 (2H, m) , 1,77-1,83 (1H, m) , a 1,39 (9H, s) .
Příprava 8 (5R, 6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl )aza-spiro[4,5]dec-3-en
V 750 ml toluenu se rozpustí 45 g (2S,3R)-1-terc.-butoxykarbonyl-3-(3-hydroxypropin-l-yl)-2-fenylpiperidin-3-olu (příprava 7) a roztok se zbaví plynu probubláváním dusíkem. Do reakčního roztoku se přidá roztok 2,30 g (2,0 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v 600 ml toluenu. Reakční směs se zbaví plynu. Během 15 minut se za stálého míchání a chlazení (vnitřní teplota pod 25°C) po kapkách přidá 35,78 ml (38,71 g, 133 mmol) hydridu tributylcínu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a vytvořený zbytek se rozpustí v 600 ml tetrahydrofuranu a přidá se 34,88 g (133 mmol) trifenylfosfinu. Za stálého míchání a chlazení se po kapkách přidá roztok 20,94 ml (23,16 g, 133 mmol) dietylazodikarboxylátu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, přidá se 600 ml acetnitrilu a reakční směs se osmkrát extrahuje 150 ml hexanu. Hexanové podíly se sloučí a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografii při eluci gradientem poměrů směsi dichlormetanu a etylacetátu od 100:0 do 99:1. Vznikne 53,64 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 67% (z (2S,3S)-l-terc.-butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidinu).
ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7 ,38-7,40 (2H , m) , 7, 15-7,25 (3H,
m) , 5, 96 (IH, t, J 2,3 Hz) , 4,93 (IH, s) , 4,63 (IH, dd, J
2,23, 12, 9 Hz) , 4, 22 ( IH, dd, J 2,23, 12,9 Hz) , 4,09-4,14
(IH, m ), 3,09-3,17 (IH , m) , 1,95-1,99 (IH, m) , 1,83-1,86
(IH, m ), 1,72-1,76 (2H , m) , 1,40-1,51 (6H, m) , 1,38 (9H,
s) , 1, 25-1,32 (6H, m) a 0, 86-0,99 (15 Η, m ) ·
Příprava 9 (2S,3R)-etyl-3-(1-terc.-butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidin-3-yl)propinoát ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · *7Γϊ _ ·*······· — / v *· · ·♦·········· ······ · · ···· ·· 99 9999 99 99
Do chlazeného roztoku 0,370 ml (3,54 mmol) etylpropiolátu v 10 ml tetrahydrofuranu na teplotu -78°C se pomalu přidává 2,28 ml (3,64 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanech. Reakční roztok se 10 minut míchá při teplotě
-78°C a po ukončené reakci se přidá 1,0 g (3,64 mmol) (2S)-1-terc.-butoxykarbonyl-2-fenylpiperidin-3-onu (příprava 1) v 10 ml tetrahydrofuranu (teplota reakční směsi pod -75°C). Reakční směs se nejprve 10 minut míchá a pak se ohřeje na -60°C. Přidá se 1 ml ledové kyseliny octové, reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a vlije se do 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se extrahuje 20 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 90:10 za vzniku 801 g pryže výsledné sloučeniny s výtěžkem 59%.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,50 (2H, m) , 7,35 (3H, m) , 5,49 (1H, s), 4,25 (2H, q, J 7,12 Hz), 4,15 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,23 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1,37 (9H, s) a 1,29 (3H, t, J 7,12 Hz).
m/z (ES+) 374 (M+l)
Příprava 10 (5R, 6S)-7-terc.butoxykarbonyl-6-fenyl-3-tributylstany1-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en-2-on ·· · ♦··· · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · · ······
Směs 524 mg (1,4 mmol) (2S,3R)-etyl-3-(l-terc.-butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidin-3-yl)propionátu (příprava 9) a 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v 10 ml toluenu se 30 minut probublává dusíkem. Po kapkách se přidává 1,5 mmol 0,405 mM roztoku hydridu tributylcínu a vytvořená směs se 2 hodiny míchá při teplotě 23°C. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje 50 ml etylacetátu. Směs se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií za vzniku 538 mg (0,87 mmol) pryže výsledné sloučeniny s výtěžkem 62%.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,63 (IH, s), 7,30 (5H, m) , 5,11
(IH, s) , 4,17 (IH, m) , 3,10 (IH, m), 2, 19 (IH, m), 1,80
(3H, m) , 1,30- 1,50 (12H, m), 1,40 (9H, s) , 1,02 (6H, m) a
0,88 (9H, t, J 7,22 Hz) ,
m/ z (ES+) 619 (M+l)
Příprava 11
2-brom-4-(trifluormetoxy)fenol
Do chlazeného roztoku 35,6 g (0,2 mol) 4-trifluormetoxyfenolu ve 280 ml chloroformu se po kapkách přidává roztok 32 g (0,2 mmol) bromu v 50 ml chloroformu. Reakční roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C, a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 200 ml dichlormetanu a 400 ml vody a organický podíl se dále promyje 400 ml vody, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se
9999 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
- 72 - ···· ·· ·· ···· ·· ·* čistí destilací za sníženého tlaku za vzniku výsledné sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,38 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J 9,1, 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J 9,1 Hz) a 5,53 (1H, s).
Příprava 12
2-brom-4-(trifluormetoxy)anisol
Do roztoku 7,2 g 2-brom-4-trifluormetoxyfenolu (příprava
11) a 11,6 g (0,084 mol) uhličitanu draselného v 60 ml dimetylformamidu se přidá 14,94 ml (0,24mol) metyljodidu.
Reakční roztok se 15 hodin míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku, přidá se 400 ml vody a 200 ml dietyleteru a organický podíl se čtyřikrát promyje 200 ml vody, dvakrát 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, jedenkrát 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu v hexanu s koncentrací od 0 do 2%. Vznikne výsledná sloučenina.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,45 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J 9,0, 2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J 9,0 Hz) a 3,90 (3H, s) .
Příprava 13
2-brom-4-trifluormetoxy-isopropoxybenzen
Do roztoku 1 g (3,9 mmol) 2-brom-4-trifluormetoxyfenolu (příprava 11) a 1,1 g (7,8 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml dimetylformamidu se přidá 0,55 ml (5,9 mmol) • · 0 0 0 0 ·· · 0 · 0 0 0 0 0 0 • · ·· 0 0 0 0 0 • ··· 0 0 0 000 000 0 0 0 0 0 0 0 0 • 000 ·· 00 ···· 00 00
2-brompropanu. Reakční roztok se 14 hodin míchá při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku. Do roztoku se přidá 200 ml vody a třikrát 70 ml etylacetátu, organický podíl se promyje 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci 5% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne výsledná sloučenina.
ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,38 (6H, d, J 6, 1 Hz), 4,53 (1H, m), 6,88 (1H, d, J 9Hz), 7,12 (1H, dd, J 8,8, 2,6 Hz) a 7,43 (1H, d, J 2,8 Hz).
Příprava 14
2-brom-4-trifluormetoxy-alyloxybenzen
Do roztoku 8 g (0,03 mol) 2-brom-4-trifluormetoxyfenolu (příprava 11) a 8,6 g (0,06 mol) uhličitanu draselného ve 100 ml dimetylformamidu se přidají 4 ml (0,045 mol) alylbromidu. Reakční roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku. Do roztoku se přidá 400 ml vody a třikrát 100 ml etylacetátu, sloučený organický podíl se promyje 200 ml vody, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci 5% roztokem etylacetátu v hexanu.
Vznikne výsledná sloučenina jako žlutý olej.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 4,60 (2H,dt, J 5, 1,6 Hz), 5,33 • 0 0 ·· · ·
0 0 0 00 0000 (IH, dq, J 10,5, 1,4 Hz), 5,48 (IH, dq, J 17,3, 1,6 Hz),
6,04 (IH, m), 6,86 (IH, d, J 3 Hz), 7,13 (IH, dd, J 8,4,
2,7 Hz) a 7,45 (IH, d, J 2,8 Hz).
Příprava 15
2-brom-6-(prop-2-enyl)-4-trifluormetoxy-fenol
Při teplotě 200°C se 7 hodin zahřívá 8,6 g 2-brom-4-trifluormetoxy-alyloxybenzenu (příprava 14). Zchlazený zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci 1% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 2-brom-6-(prop-2-enyl)-4-trifluormetoxy-fenolu jako žlutého oleje.
ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) d 3,43 (2H, d, J 6,6 Hz), 5,13 (2H, m), 5,60 (IH, s), 5,98 (IH, m), 6,98 (IH, d, J 2,4 Hz) a 7,24 (IH, d, 2,4 Hz).
Příprava 16
2-brom-6-(2-hydroxyetyl)-4-trifluormetoxy-fenol
Roztokem 5,9 g (0,02 mol) 2-brom-6-(prop-2-enyl)-4-trifluormetoxy-fenolu (příprava 15) ve 30 ml dichlormetanu a 30 ml metanolu, chlazeném na teplotu -78°C, se nechá 4 hodiny probublávat směs ozónu v kyslíku. Po 1 hodině probublávání dusíkem se přidá 0,755 g borhydridu sodného a reakční směs se pod dusíkem 16 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi etylacetát a vodu, která obsahuje 20 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se promyje nasyceným «4 ·· • · · · · · a · · · · • · · · · · · · · « · · · · · · «*···· ····»· · · «»«« ·· «· ·«·· 49 ·· roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne výsledná sloučenina.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 2,93 (2H, t, J 5,6 Hz), 3,98 (2H, t, J 5,4 Hz), 6,96 (1H, d, J 2,5 Hz), 5 a 7,3 (1H, d, J 2,4 Hz).
Příprava 17
7-brom-5-trifluormetoxy-2,3-dihydrobenzfuran
Do chlazeného roztoku 6,11 g (0,0234 mol) trifenylfosfinu ve 40 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0°C se přidá 3,7 ml (0,0234 mol). Roztok se 30 minut míchá, a následně se přidá 5,4 g (0,018 mol) 2-brom-6-(2-hydroxyetyl)-4-trifluormetoxy-fenolu (příprava 16) v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etylacetátu a vzniklý roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci 10% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku růžového oleje výsledné sloučeniny.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 2,93 (2H, t, J 5,6 Hz), 3,98 (2H, t, J 5,4 Hz), 6,96 (1H, d, J 2,5 Hz) a 7,30 (1H, d, J 2,4 »· ···· ·· ·· ·· ·· • « φ 9 · · 9 « * · 9 • · · · · ···· • ··· · · 9 999 999
9 9 9 9 9 · ·
9999 99 ·9 9999 99 99
Příprava 18 l-benzyloxy-4-(2,2,2-trifluoretoxy)benzen
Do roztoku 5 g 4-benzyloxyfenolu a 5 g 2,2,2-trifluor-etyl-p-toluensulfonátu v 50 ml dimetylformamidu se přidá 2,3 g 60% disperze hydridu sodného v oleji a reakční roztok se 16 hodin zahřívá na teplotu 110°C. Reakční směs se zchladí, zředí se vodou a produkt se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 10% roztokem dietyleteru v hexanu za vzniku pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 72-74°C.
Příprava 19
4-(2,2,2-trifluoretoxy)fenol
Za přítomnosti 0,1 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí v 50 ml metanolu se 12 hodin hydrogenuje při tlaku 0,350 MPa 5 g l-benzyloxy-4-(2,2,2-trifluoretoxy)benzenu příprava 18. Roztok se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 60-64°C.
Příprava 20
2-brom-4-(2,2,2-trifluoretoxy)fenol • · • * · · ·· ·· · · · · · • ··· · · · ······ f-rt-r ······ · „ // — ···· ·· ·» ···· ·· ··
Do chlazeného roztoku 4-(2,2,2-trifluoretoxy)fenolu (příprava 19) ve 20 ml směsi kyseliny octové a chloroformu v poměru 1:1 zchlazeného na teplotu 0°C se přidá roztok 0,83 g bromu v 5 ml chloroformu. Reakční směs se 10 minut míchá, a následně se zředí chloroformem, dvakrát se promyje 50 ml vody a suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se za vzniku oleje výsledné sloučeniny.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 4,33 (2H, q, J 8 Hz), 6,83 (1H, dd, J 2,8, 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,8 Hz) a 7,10 (1H, d,
J 2,8 Hz) .
Příprava 21
2-brom-4-(2,2,2-trifluoretoxy)anisol
Do roztoku 0,6 g 2-brom-4-(2,2,2-trifluoretoxy) fenolu (příprava 20) v acetonu se přidá 1 g uhličitanu draselného a 1 ml metyljodidu. Roztok se 1 hodinu zahřívá pod refluxem a odpařuje se ve vakuu. Vytvořený zbytek se rozdělí mezi etylacetát a vodu. Organický podíl se dále promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu za vzniku žlutého oleje výsledné sloučeniny.
ςΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 3,87 (3H, s), 4,30 (2H, q, J 8
Hz), 6,82-6,92 (2H, m) a 7,20 (1H, d, J 3 Hz).
• · · · • ···· ···· • · · · · · · · ··· · * · ··· · · ·
Příprava 22
2,5-bis -(2,2,2-trifluoretoxy)brombenzen
Do roztoku 0,83 g (3,06 mmol) 2-brom-4-(2,2,2-trifluoretoxy)fenolu a 0,367 g (9,18 mmol) 60% disperze hydridu sodného v oleji v 10 ml dimetylformamidu se přidá 1,17 g (4,6 mmol) 2,2,2-trifluoretyl-p-toluensulfonátu. Reakční směs se 10 hodin zahřívá na teplotu lO0°C. Reakční směs se zchladí, zředí se etylacetátem a vodou. Organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 2% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku oleje výsledné sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 4,32 (4H, m) , 6,89 (2H, m) a
7,20 (1H, d, J 4,1 Hz) .
Příprava 23
2-brom-l-(difluormetoxy)-4-(trifluormetoxy)benzen
Do roztoku (příprava 11)
5,14 g 2-brom-4-(trifluormetoxy)fenolu v dimetylformamidu se pomalu přidá 0,96 g 60% disperze hydridu sodného v oleji. Po 20 minutách míchání se reakčním roztokem 10 minut pomalým proudem probublává chlordifluormetan. Reakční směs se na 2 hodiny zahřívá na teplotu 60°C, zchladí se a zředí se vodou a roztok se dvakrát extrahuje 100 ml dietyleteru. Organický podíl se sloučí, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a i:
• · * · odpařuje se ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci roztokem hexanu za vzniku pevné látky výsledné sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) 5 6,53 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,17-7,29 (2H, m) a 7,51 (1H, d, J 2,5 Hz).
Příprava 24
2-brom-1-(2,2,2-trifluoretoxy)-4-(trifluormetoxy)benzen
Do roztoku 2 g 2-brom-4-trifluormetoxyfenolu (příprava 11) a 30 ml 2,2,2-trifluoretyl-p-toluensulphonátu v 30 ml dimetylformamidu se pomalu přidají 2 g 60% disperze hydridu sodného v oleji. Reakční roztok se 12 hodin zahřívá na teplotu 110°C. Reakční směs se zchladí, zředí se 300 ml vody a produkt se dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Organický podíl se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí dietyleteru v hexanu v poměru 1 : 10 za vzniku bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 4,40 (2H, q, J 8 Hz), 6,95 (1H, d, J 9 Hz), 7,15-7,20 (1H, m) a 7,48-7,49 (1H, m) .
Příprava 25
2-brom-4-fluor-(2,2,2-trifluoretoxy)benzen
Do roztoku 4 g 2-brom-4-fluorfenolu a 5 g 2,2,2-trifluoretoxy-p-toluensulfonátu ve 40 ml dimetylformamidu se pomalu přidá 1 g 60% disperze hydridu sodného v oleji. Reakční roztok se 12 hodin zahřívá na teplotu 110°C, následně se zchladí, zředí se 500 ml vody a produkt se dvakrát extrahuje 150 ml etylacetátu. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci roztokem dietyleteru v hexanu v poměru 1:5 za vzniku bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 4,36 (2H, q, J 8 Hz), 6,91-7,05 (2H, m) a 7,33 (1H, dd, J 8,3 Hz) .
Příprava 26
4-(metansulfonyl)fenol
V lázni ledu se chladí roztok 5 g (36 mmol) 4-(metylmerkapto) fenolu v 290 ml metanolu a do roztoku se přidá směs 65,8 g (0,108 mol) oxonu ve 290 ml vody. Reakční roztok se 45 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí ve vakuu. Vytvořený zbytek se zředí 100 ml vody a desetkrát se extrahuje 100 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Vznikne 5,66 g čirého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 92%.
Έ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,80-7,75 (2H, d, J 11,7 Hz), 7,28 (1H, br s), 7,01-6,96 (2H, d, J 11,7 Hz) a 3,08 (3H, s) .
• 0 • 0
0 0 • 000 00
Příprava 27
2-brom-4-(metansulfonyl)fenol
Do míchaného roztoku 3 g ( 17,45 mmol) 4 -(metansulfonyl)fenolu (příprava 26) se po kapkách přidá roztok 0,9 ml (17,45 mmol) bromu v 10 ml ledové kyseliny octové. Vytvořený roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se po kapkách roztok 0,45 ml bromu v 5 ml ledové kyseliny octové a reakční roztok se 2 hodiny míchá. Přebytek kyseliny octové a bromu se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí azeotropickou destilací s toluenem za vzniku 3,54 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 81% .
NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,06-8,05 (1H, d, J 2,3 Hz),
7,73-7,69 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 7,06-7,02 (1H, d, J 8,6
Hz) a 3,06 (3H, s).
Příprava 28
2-brom-4-(metansulfonyl)anisol
Do roztoku 3,5 g (14 mmol) 2-brom-4-(metansulfonyl)fenolu (příprava 27) v 50 ml dimetylf ormamidu se přidá 2,31 g (16,8 mmol) uhličitanu draselného. Vytvořený roztok se 30 minut míchá a přidá se 1,04 ml (16,8 mmol) metyljodidu Reakční roztok se 1 hodinu míchá, vlije se do 200 ml vody a extrahuje se dvakrát 100 ml etylacetátu. Sloučený organický podíl se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu za vzniku bílé pevné látky, která se nechá krystalizovat z dietyl9 9 • · _ 82 - ** *.....
eteru za vzniku 2,02 g výsledné sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,12-8,11 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,90-7,86 (1H, dd, J 8,7, 2,2 Hz), 7,04-7,00 (1H, d, J 8,7 Hz) , 3,99 (3H, s) a 3,05 (3H, s)' .
Příprava 29
3-brom-4-(cyklobutyloxy)trifluoranisol
V 10 ml dimetylf ormamidu se rozpustí 1,5 g (5,83 mmol) 2-brom-4-(trifluormetoxy)fenolu (příprava 11) a 3,0g (17,5 mmol) cyklobutylbromidu. Přidá se 4,85 g (35 mmol) uhličitanu draselného, roztok se 16 hodin míchá při teplotě 50°C, a pak se zchladí na teplotu místnosti, vlije se do 50 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a dvakrát se extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci 10% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 1,65 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 91%.
ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,44-7,42 (1H, m) , 7,12-7,07 (1H, m) , 6,73-6,70 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,71-4,60 (1H, m),
2,52-2,41 (2H, m), 2,30-2,18 (2H, m) a 1,92-1,55 (2H, m).
Příprava 30
2-(2-hydroxyetoxy)-5-(trifluormetoxy)brombenzen
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 16 za použití výsledné sloučeniny přípravy 14 jako výchozí sloučeniny.
:H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,20 (1H, t, J 6,3 Hz), 4,0 (2H, q, J 5,6 Hz), 4,13 (2H, q, J 4,2 Hz), 6,91 (1H, d, J 9 Hz), 7,15 (1H, m) a 7,45 (1H, d, J 2,3 Hz).
Příprava 31
2-(2-fluoretoxy)-5-(trifluormetoxy)brombenzen
Do chlazené suspenze 8,9 g (30 mmol) 2-(2-hydroxyetoxy)-5-(trifluormetoxy)brombenzenu (příprava 30) v 80 ml dichlormetanu o teplotě -78°C se přidá 3,88 ml (31,5 mmol) trifluoridu dietylaminosíry. Reakční roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a reakce se ukončí přidáváním po kapkách 100 ml vody. Organický podíl se oddělí, promyje se 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci 15-20% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 1,9 g čirého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 15%.
XH NMR (360 MHz, CDC13) δ 4,23 (1H, m) , 4,31 (1H, m) , 4,37 (1H, m) , 4,86 (1H, m) , 6,90 (1H, m) , 7,15 (1H, m) a 7,47 (1H, t, J 0,7 Hz).
Příprava 32
2-brom-4-(trifluormetoxy)fenyl-trifluormetansulfonát
Do chlazeného roztoku 10 g (40 mmol) 2-brom-4-(trifluormetoxy)fenolu (příprava 11) ve 20 ml pyridinu na teplotu 0°C se přidá 7,2 ml (44 mmol) anhydridu kyseliny trifluormetansulfonové. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, zředí se 80 ml nasyceného roztoku sulfátu měďnatého a roztok se třikrát extrahuje 60 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci hexanem za vzniku 13,1 g čirého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 85%.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,28 (1H, m) , 7,40 (1H, d, J 9,1
Hz) a 7,58 (1H, d, J 2,8 Hz).
Příprava 33
2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)brombenzen
Směs 1,8 g (4,6 mmol) 2-brom-4-(trifluormetoxy)fenyltrifluormetansulfonátu (příprava 32), 1,61 g (5,1 mmol) vinyl-tributylcínu a l,18g (27,6 mmol) chloridu lithného ve 20 ml N,N-dimetylformamidu (20 ml) se zbaví plynu, a následně se přidá dichlor-bis(trifenylfosfin)paladia (II). Reakční směs se zbaví plynu a zahřívá se 14 hodin na teplotu 110°C. Reakční roztok se rozdělí mezi 70 ml vody a třikrát 50 mi etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí chromatografií při • · • o • ·
QC ······ — OJ — ···· ·· · ·«·· a eluci hexanem za vzniku 780 mg čirého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 64%.
TH NMR (250 MHz, CDC13) δ 5,40 (IH, dd, J 9,1 Hz, J 1,8 Hz), 5, 70 (IH, dd, J 10,5 Hz, J 0,5 Hz), 7,0 (IH, m), 7,16 (IH, m), 7,44 (IH, d, J 1,4 Hz) a 7,56 (IH, d, J 8,7 Hz) .
Příprava 34
2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)brombenzen
V 60 ml N,N-dimetylformamidu se rozpustí 5 g (20 mmol) 2-brom-4-(trifluormetoxy)fenolu (příprava 11). Přidá se 5,4 g (40 mmol) uhličitanu draselného, a následně 3,5 ml (30 mmol) benzylbromidu a reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 150 ml vody a třikrát se extrahuje 60 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci 2% a 5% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 6,7 g čirého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 96%.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 5,47 (2H, s), 7,23 (IH, d, J 9 Hz), 7,43 (IH, dd J 8,2, 2,9 Hz) a 7,75 (6H, m).
Příprava 35
2-brom-4-(trifluormetyl)fenol • · • · • ·
• · • 9 ·
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 11 za použití 4-(trifluormetyl)fenolu.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,06 (IH, dd, J 8,5, 0,5 Hz),
7,4 (IH, dd, J 6,5, 2,0 Hz), 7,7 (IH, d, J 1,7 Hz) a 8,93 (IH, s) .
Příprava 36 l-benzyloxy-2-brom-4-(trifluormetyl)benzen
V dimetylformamidu se rozpustí 3,85 g 2-brom-4-(trifluormetyl) fenolu (příprava 35) a 2,36 ml benzylbromidu a přidá se 6,8 g uhličitanu draselného. Reakční směs se 3 hodiny míchá pří teplotě 60°C. Reakční směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 99:1 do 95:5 za vzniku výsledné sloučeniny. XH NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,21 (2H, s), 6,98 (IH, d, J 8,65 Hz), 7,31-7,51 (6H, m) a 7,82 (IH, d, J 1,7 Hz).
Příprava 37 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan-3-ol
Do roztoku 41 mg (1,7 mmol) hořčíku v 1 ml dietyleteru se v atmosféře dusíku po částech přidá 417 mg (1,54 mmol) • ·
2-brom-4-trifluormetoxyanisolu (příprava 12). Po každé adici se reakční směs rychle zahřeje na teplotu refluxu.
Po ukončení reakce se reakční směs zahřívá pod refluxem 30 minut. Hořčík se při tomto zahřívání z většiny rozpustí. Reakční roztok se zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá do roztoku 212 mg (0,64 mmol) (5R,6S)-3-keto-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekanu (příprava 4) v 10 ml dietyleteru o teplotě 0°C. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě 0°C, a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs se dvakrát extrahuje 40 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v
poměru 1:5 za vzniku 240 mg bledě žluté pěny výsledné
sloučeniny s výtěžkem 72% •
TH NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,47 (9H, s), 1,52-1,71 ( 3H, m),
2,17-2,22 (1H, m), 2,42 ( 1H, d, J 13,5 Hz), 2,56 ( 1H, d,
13,5 Hz), 2,77-2,84 (1H, m) , 3,89 (3H, s), 3,96-4, 00 (1H,
m) , 4,20 (1H, d, J 9,5 Hz ), 4,29 ( 1H, d, J 9,5 Hz) , 5,78
(1H, s) , 6, 90 (1H, d, J 8 ,9 Hz), 7 ,13-7,16 (1H, m) , 7,21-
7,25 (1H, m), 7,30-7,35 ( 1H, m) a 7,62 (2H, d, J 7 ,7 Hz);
m/z (ES+) 524 (M+l).
• · · · • · ► · · · · » · • · · · · ►· ·· ·· ····
- 88 Příprava 38
Z-(2S,3R)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperi din-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)prop-2-en-l-ol
Do míchaného roztoku 473 mg (1,43 mmol) (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-(3-hydroxypropin-l-yl)-2-fenylpiperidin-3-olu (příprava 7), 33 mg (0,14 mmol) acetátu paladnatého, 85 mg (0,28 mmol) tri-o-tolylfosfinu, 1,12 ml (4,87 mmol) tributylaminu a 446 ml (3,44 mmol) jodanisolu ve 3 ml N,N-dimetylformamidu, zbaveného plynu, se při teplotě místnosti přidá 138 ml (3,77 mmol) kyseliny mravenčí. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu 70°C. Reakční směs se zchladí, filtruje a zředí se 50 ml etylacetátu, promyje se 100 ml vody, 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 60:40 za vzniku 220 mg žluté sklovité látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 35%. XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,41 (2H, d, J 7,6 Hz), 7,22-7,34 (4H, m) , 7,12 (IH, dd, J 1,7, 7,4 Hz), 6,94 (IH, t, J 7,5 Hz), 6,89 (IH, d, J 8,2 Hz), 5,84 (IH, s), 5,00 (IH, s), 4,40 (IH, d, J 12,7 Hz), 4,15 (IH, dd, J 6,0, 13,1 Hz), 4,05 (IH, d, J 12,5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,44 (IH, dt, J 5,6,
12,3 Hz), 2,04-2,18 (IH, m) , 1,80-1,96 (3H, m), 1,28 (9H,
s) a 1,64-1,84 (3H, m); m/z (ES+) 440 (M+l).
• · · ·
Příprava 39 (2S,3R,2Έ)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidin-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)propan-l-ol a
(2S,3R,2'S)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidin-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)propan-l-ol
Do roztoku 78 mg (0,18 mmol) Z- (2S,3R)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidin-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl )prop-2-en-l-olu (příprava 38) a 2 ml kyseliny octové v 10 ml metanolu se přidá 78 mg 20% roztoku hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí. Reakční směs se 5 hodin hydrogenuje při tlaku 0,350 MPa. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se zředí 20 ml etylacetátu, promyje se 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na vrstvu oxidu křemičitého čistí preparativní chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 80:20. Vznikne 22 mg výsledné sloučeniny jako směsi 2'R a 2'S epimerů v poměru 1:3 s výtěžkem 28%.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,45-7,61 (2H, m, 3R a 3S izomery) , 7,16-7,37 (5H, m, 3R a 3S izomery), 6,85-6,98 (2H, m, 3R a 3S izomery), 5,17 (IH, s, 3R ízomer), 5,04 (IH, s, 3S ízomer), 3,96-4,04 (IH, m, 3R a 3S izomery), 3,83 (3H, s, 3R ízomer), 3,82 (3H, s, 3S ízomer), 3,46-3,84 (3H, m, 3R a 3S izomery), 3,04-3,20 (IH, m, 3R a 3S 10 izomery), 1,64-2,40 (8H, m, 3R a 3S izomery), 1,32 (9H, s, 3S izomer) a 1,27 (9H, s, 3R ízomer); m/z (ES+) 442 (M+l).
• · · · · · • · · ·
Příprava 40
2-brom-4-nitrofenol
Do míchaného roztoku 50 g 4-nitrofenolu ve 400 ml ledové kyseliny octové se po kapkách přidá 27 ml bromu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se nechá krystalizovat ze směsi dichlormetanu a hexanu za vzniku 67 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny.
TH NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,44 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J 2,6, 8,9 Hz) a 7,13 (1H, d, J 9,0 Hz).
Příprava 41
2-isopropoxy-5-nitrobrombenzen
Směs 2,5 g 2-brom-4-nitrofenolu (příprava 40), 2,2 g 2-jodpropanu a 5 g uhličitanu draselného ve 30 ml acetonu se zahřívá 18 hodin pod refluxem. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, přidá se voda a směs se extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 90:10 za vzniku 2,8 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 94%.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,46 (1H, s), 8,20 (1H, m) , 6,93 (1H, m), 4,75 (1H, m) a 1,42 (6H, d, J 7,5 Hz).
• ·
• · ·
Příprava 42
2-(difluormetoxy)-5-nitrobrombenzen
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 23 za použití výsledné sloučeniny příkladu 40 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 8,54 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,22 (1H, dd, J 9,0, 2,6 Hz), 7,38 (1H, d, J 9,0 Hz) a 6,68 (1H, t, J 71,7 Hz).
Příprava 43
3-brom-4-metoxyanilin
Směs 15 g (64,6 mmol) 3-brom-4-metoxynítrobenzenu a 27,3 g (0,49 mol) práškového železa ve 100 ml vody a 25 ml ledové kyseliny octové se 2 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí a filtruje se pře Hyflo™, promyje se 25% roztokem kyseliny octové ve vodě a filtrát se dvakrát extrahuje 250 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší na síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 60:40 za vzniku 10,32 g hnědé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 79%. m/z (ES+) 202 (M+l).
Příprava 44
3-brom-4-isopropoxyaniiin • 9
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 43 za použití výsledné sloučeniny příkladu 41 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 6,91 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J 2,9, 8,8 Hz), 4,33 (1H, m) a 1,32 (3H, d, J 5,6 Hz).
Příprava 45
3-brom-4-(difluormetoxy)anilin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 43 za použití výsledné sloučeniny příkladu 42 jako výchozí sloučeniny.
Příprava 46
3-brom-4-(trifluormetoxy)anilin
V 16 ml vody a 16 ml koncentrované kyseliny sírové se uvede do suspenze 4,1 g 4-trifluormetoxynitrobenzenu. Suspenze se za stálého míchání zahřeje na teplotu 80°C a po částech se 3 hodiny přidává 3,7 g bromanu draselného. Reakční směs se dále 2 hodiny zahřívá k teplotě 80°C, následně se zchladí na teplotu místnosti a vlije se na 100 g ledu. Po extrakci etylacetátem se sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a vytvořený zbytek se rozpustí ve 2,5 ml kyseliny octové a 10 ml vody. Přidá se 2,0 g práškového železa. Reakční směs se zahřívá pod • · ·· * · • · » · refluxem 2 hodiny, zchladí se na teplotu místnosti a filtruje se přes Celíte™. Filtrát se extrahuje etylacetátem, sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:1 za vzniku žlutého oleje výsledné sloučeniny.
ςΗ NMR (CDC13) δ 6,57 (1H, dd) , 6,9 (1H, d) , 7,06 (1H, dd) .
Příprava 47
N-(3-brom-4-metoxyfenyl)trifluoracetamid
Do chlazeného (0°C) a míchaného roztoku 5 g 24,7 mmol 3-brom-4-metoxyanílinu (příprava 43) a 3,44 ml (24,7 mmol) trietylaminu v 50 ml dichlormetanu se pomalu přidá 3,5 ml (24?7 mmol) anhydridů kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti , zředí se 200 ml dichlormetanu a dvakrát se promyje 200 ml vody. Organický podíl se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 85:15 do 75:25. Vznikne 4,4 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 60%.
ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,79 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J 2,6, 8,9 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,9 Hz) a 3,90 (3H, s).
• 000 ·* *« 00 00 • 00 0 0 00 0 «· · ·0·0 * · · · 000000 Q Λ _ ·0··00 0 · —* t?*+ 0000 00 00 0000 *0 0«
Příprava 48
N-(3-brom-4-isopropoxyfenyl)trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 43 za použití výsledné sloučeniny příkladu 44 jako výchozí sloučeniny.
NMR (250 MHz, CDCIJ δ 7,79 (1H, br s), 7,76 (1H, d,
J 2,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J 8,9, 2,7 Hz), 6,92 (1H, d,
J 8,9 Hz), 4,55 (1H, sept, J 6,1 Hz) a 1,38 (6H, d, J 6,1 Hz) .
Příprava 49
N-[3-brom-4-(difluormetoxy)fenyl]trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 43 za použití výsledné sloučeniny příkladu 45 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,01 (1H, br s), 7,94 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J 8,9, 2,6 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,9 Hz) a 6,53 (1H, t, J 73,1 Hz).
Příprava 50
N-[3-brom-4-(trifluormetoxy)fenyl] trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 47 za použití výsledné sloučeniny příkladu 46 jako výchozí sloučeniny.
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 8,24 (1H, br s), 7,97 (1H, d, J 2,6 • 4 9 · «· • 4 44 44 44 • · 4 4444 4444
4« 9 4 4 4444
ΛΓ · 4 4 4 4 > 4 *»·· 444 — yO — 444444 44
4444 44 44 4444 «9 4«
Hz), 7,59 (1H, dd, J 8,9, 2,6 Hz) a 7,34 (1H, d, J 8,9
Hz) .
Příprava 51
N-metyl-3-brom-4-(trifluormetoxy)anilin
Do míchaného a chlazeného roztoku 6,3 g (18,0 mmol) N-[3brom-4-(trifluormetoxy)fenyl]trifluoracetamidu (příprava 50) v 50 ml dimetylformamidu o teplotě 0°C se přidá 870 mg (21,7 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě 0°C, přidá se během 5 minut 1,35 ml (21,7 mmol) metyljodidu a reakční směs se 45 minut míchá při teplotě 0°C, a následně 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml vody a reakční směs se extrahuje třikrát 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí třikrát 100 ml vody a jedenkrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a metylenchloridu od 3:1 do 1:1. Vznikne 1,20 g žlutohnědého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 25%.
:Η NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,11 (1H, dq, J 8,9, 1,2 Hz),
6,86 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,56 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz) a 2,83 (3H, s).
I
Φ» φφφφ φφ φφ φφ φφ * φ · φφφφ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ ·Φ·Φ ΦΦ ·ϋ ΦΦΦ· φφ Φφ
Příprava 52
Ν-(3-brom-4-metoxyfenyl)-Ν-(metyl)trifluoracetamid
Do míchaného a chlazeného roztoku 2,98 g (10 mmol) N-(3brom-4-metoxyfenyl)trifluoracetamidu (příprava 43) v 30 ml dimetylformamidu o teplotě 0°C se přidá 0,48 g (12 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a následně se přidá 0,75 ml (1,70 g, 12 mmol) metyljodidu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 50 ml vody a reakční směs se extrahuje třikrát 50 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí čtyřikrát 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a metylenchloridu od 50:50 do 30:70. Vznikne 2,72 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 87%.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,46 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,7, 2,4 Hz), 6,91 (1H, d, J 8, 7 Hz), 3,94 (3H, s) a 3,32 (3H, s).
Příprava 53
N- (3-brom-4-isopropoxyfenyl)-N-(metyl)trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 52 za použití výsledné sloučeniny příkladu 48 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,45 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,8 Hz), 4,59 (1H, sept, J 6,1 Hz), 3,32 (3H, s) a 1,41 (6H, d, J 6,1 Hz).
Příprava 54
N-[3-brom-4-(difluormetoxyfenyl)-N-(metyl)trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 52 za použití výsledné sloučeniny příkladu 49 jako výchozí sloučeniny.
'Ή NMR (360MHz, CDC13) δ 7,56 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,26 (2H, m), 6,58 (1H, t, J 72,6 Hz) a 3,55 (3H, s).
Příprava 55
N-[3-brom-4-(trifluormetoxy)fenyl]-N-(metyl)trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 47 za použití výsledné sloučeniny příkladu 51 jako výchozí sloučeniny.
ςΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,59 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,39 (1H, br d, J 9 Hz), 7,27 (1H, br d, J 9 Hz) a 3,36 (3H, s).
Příprava 56
2-metoxy-5-(2,2,2-trifluoretylamino)brombenzen • · · · • ·
Do roztoku 2,0 g (6,7 mmol) N-(3-brom-4-metoxyfenyl)trifluoracetamidu (příprava 52) ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,7 ml (13,4 mmol) boran-dimetylsulfidového komplexu. Reakční směs se zahřívá 18 hodin pod refluxem, následně se zchladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vznikne 2,1 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 6,93 (1H, d, J 2,9 Hz), 6,80 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,62 (1H, dd, J 8,8, 2,9 Hz), 3,82 (3H, s) a 3,71 (3H, m); m/z (ES+) 284, 286 (M+l).
Příprava 57
N-(3-brom-4-metoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluoretyl)acetamid
Do zchlazeného roztoku 2,1 g 2-metoxy-5-(2,2,2-trifluoretylamino)brombenzenu (příprava 56) a 1,9 ml (1,37 g, 13,4 mmol) trietylaminu v dichlormetanu o teplotě 0°C se přidá 1,26 ml (13,4 mmol) anhydridu kyseliny octové a reakční směs se 18 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Přidá se 20 ml 1,2-dichloretanu a reakční směs se 24 hodin zahřívá pod refluxem. Po přidání dalších 0,6 ml anhydridu kyseliny octové a 0,95 ml trietylaminu se reakční směs zahřívá pod refluxem 24 hodin. Reakční směs se zchladí a zředí se 100 ml dichlormetanu. Po zředění třikrát 50 ml vody a jedenkrát 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, se směs suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře s etylacetátem, pevná látka se sebere a suší ve vakuu za vzniku 1,28 g špinavě bílé pevné látky ·· ·· · ···· • · 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 9999 99 99
9 99 výsledné sloučeniny s výtěžkem 59%.
LH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,44 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,7, 2,5 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,29 (2H, q, J 8,8 Hz), 3,94 (3H, s) a 1,90 (3H, m) ; m/z (ES+) 326, 328 (M+l).
Příprava 58
2-etoxy-5-(trifluormetoxy)brombenzen
Ve 12 ml N,N-dimetylformamidu a 1,07 g uhličitanu draselného se rozpustí 1 g 2-brom-4-trifluormetoxyfenolu (příprava 11). Přidá se 0,78 ml jodetanu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Přidá se 150 ml vody a etylacetát a podíly se oddělí. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 100:0 do 95:5 za vzniku 1,02 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ1,47 (3H, t, J 7,0 Hz), 4,09 (2H, q, J 7,0 Hz), 6,85 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,11 (1H, m) a 7,43 (1H, m).
Příprava 59
2- (trifluormetylthio)brombenzen • · • ·
- 100
Roztok 2-bromthiofenolu a 2,2 ml trietylaminu v N,N-dimetylformamidu se 5 minut probublává dusíkem, přidá se metylviologen-dichlorid a směs sytí plynným trifluormetyljo didem. Po 40 minutách se směs vlije na led a extrahuje se dietyleterem. Organický podíl se suší nad síranem hořečna tým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci hexanem za vzniku 0,8 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
TH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,30-7,42 (2H, m) a 7,70-7,81 (2H, m) .
Příprava 60
2-brom-1-(2,2,2-trifluoretoxy)-4-(trifluormetyl)benzen
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 22 za použití výsledné sloučeniny příkladu 35 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 4,45 (2H, q, J 7,9 Hz), 6,97 (1H d, J 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J 10,7, 1,5 Hz) a 7,85 (1H, d J 1,4 Hz) .
Příprava 61 l-isopropoxy-2-brom-4-(trifluormetyl)benzen
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 41 za použití výsledné sloučeniny příkladu 35 jako výchozí • ·
- 101 sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 1,40 (6H, d, J 6,1 Hz), 4,64 (1H, septet, J 6,1 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J 8,9, 2,1 Hz) a 7,78 (1H, d, J 1,9 Hz).
Příprava 62
2- benzyloxybrombenzen
Do směsi 10 g (58 mmol) 2-bromfenolu a 64 g uhličitanu draselného v 70 ml dimetylformamidu se přidá 27,5 ml benzylbromidu. Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti, směs se vlije do vody a dvakrát se extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 98:2 za vzniku 2,9 g výsledné sloučeniny.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,58-7,20 (7H, m) , 6,94 (1H, d,
J 7,9 Hz), 6,84 (1H, t, J 7,9 Hz) a 5,16 (2H, s).
Příprava 63
3- brom-4-metoxybenzenkarboxamid
Do míchaného a chlazeného roztoku na teplotu 0°C 3 g (13 mmol) kyseliny 3-brom-4-metoxybenzoové a 1 kapky dimetylformamidu v 50 ml dichlormetanu se pomalu přidá 1,13 ml (1,65 g, 13 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 10 minut • · · ·
102 míchá při teplotě 0°C, a pak 2 hodiny při teplotě místnos ti. Směsí se nechá probublávat 10 minut amoniak, přidá se dichlormetan a reakční směs se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 2,80 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 86%.
;H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (1H, d, J 2,2 Hz), 8,08 (1H, br s), 8,03 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 7,47 (1H, br s) 7,30 (1H, d, J 8,6 Hz) a 4,03 (3H, s) .
Příprava 64 metyl-3-brom-4-hydroxybenzoát
Do roztoku 10,0 g (46 mmol) kyseliny 3-brom-4-hydroxybenzoové ve 100 ml metanolu se přidá 10 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 250 ml etylacetátu. Reakční směs se dvakrát promyje 250 ml nasyceného vod ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síra nem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 8,83 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 83%.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,19 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,92 (1H dd, J 8,5, 2,0 Hz), 7,05 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,91 (1H, s) 3, 90 (3H, s) .
• · · 90 9 ·
- 103 • · ···· 99 99
Příprava 65 metyl-3-brom-4-(difluormetoxybenzoát
Do směsi 2,0 g (8,7 mmol) metyl-3-brom-4-hydroxybenzoátu (příprava 64) a 1,2 g (8,7 mmol) uhličitanu draselného ve 20 ml N,N-dimetylformamidu se přidá 1,12 ml (8,7 mmol) etyl-chlordifluoracetátu. Reakčí směs se 16 hodin zahřívá na teplotu 65°C, pak se zchladí, přidá se 100 ml vody a reakční směs se dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 95:5 za vzniku 1,20 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 49%.
TH NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,31 (1H, d, J 2,0 Hz), 8,22 (1H, dd, J 8,5, 2,0 Hz), 7,05 (1H, m), 6,61 (1H, t, J 73 Hz) a 3,93 (3H, s,).
Příprava 66 metyl-3-brom-4-(2,2,2-trifluoretoxybenzoát
Do míchaného a chlazeného roztoku 3,0 g (13,0 mmol) metyl-3-brom-4-hydroxybenzoátu (příprava 64) ve 100 ml N,N'-dimetylformamidu o teplotě 0°C se přidá 520 mg (13,0 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě 0°C, a následně se přidá 6,61 g (26,0 mmol) 2,2,2-trifluoretyltosylátu v 50 ml Ν,N'-dimetylformamidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při
104 • · · · · · teplotě 100°C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na polovinu objemu a vlije se do 300 ml ÍM vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se extrahuje dvakrát 350 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při elucí směsí hexanu a metylenchloridu. Vznikne 1,37 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 34%.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,27 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,99 (1H, dd, J 2,1, 8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,42-4,52 (2H, kvartet, J 7,9 Hz) a 3,91 (3H, s).
Příprava 67 metyl-3-brom-4-(cyklobutyloxy)benzoát
Směs 2,3 g (10 mmol) metyl-3-brom-4-hydroxybenzoátu (příprava 64), 2,0 g (15 mmol) bromcyklobutanu a 2,42 g (17,5 mmol) uhličitanu draselného ve 25 ml dimetylformamidu se 3 dny míchá při teplotě místnosti, a následně 6 hodin při teplotě 70°C. Reakční směs se zchladí, zředí se 150 ml vody a čtyřikrát se extrahuje 25 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 25 ml ÍM vodného roztoku hydroxidu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 1,15 g pryže výsledné sloučeniny.
NMR (CDC13) δ 1,66-1,77 (1H, m) , 1,88-1,93 (1H, m) ,
2,22-2,31 (2H, m) , 2,46-2,60 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,75
44 44 ·· • · 4 4 4 4 4 * • 4 4 4 · 4 · 4 • · · · * 4 e · · · · ·
4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 4 4 «·
- 105 (1H, app. pent, J 7,0 Hz), 6,74 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,91 (1H, dd, J 8,6, 2,1 Hz) a 8,23 (1H, d, J 2,1 Hz).
Příprava 68
3-brom-4-(cyklobutyloxy)benzenkarboxamid
Do roztoku 1,15 g (4 mmol) metyl-3-brom-4-(cyklo-butyloxy)benzoátu (příprava 67) v 15 ml metanolu se přidá 4 ml 4 M vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním, přidá se 25 ml vody a směs se dvakrát promyje 10 ml etylacetátu. Vodný podíl se okyselí přidáním 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové a vytvořená suspenze se dvakrát extrahuje 25 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouš tědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se uvede do suspenze s 15 ml roztoku dichlormetanu obsahujícího 3 kapky dimetylformamidu. Po přidání 0,44 ml oxalylchloridu se směs 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a vytvořený zbytek se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu. Za stálého míchání se přidá 50 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Sraženina se oddělí, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,91 g výsledné sloučeniny.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,60-1,88 (2H, m) , 2,01-2,12 (2H, m) ,
2,43-2,51 (1H, m), 3,34 (3H, s), 4,83 (1H, app. pent, J
7,1 Hz), 7,00 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,33 (1H, br s) , 7,84 (
1H, dd, J 8,6, 2,1 Hz) , 8,09 (1 H, br s) a 8, 10 (1H, d, J
2,1 Hz).
• ·
4t «44
106 ·· · *4·
• · 4 A
4 4 »4 · ·44
Příprava 69
2-brom-4 -(trifluormetoxybenznitrii
Do suspenze 10,2 g (40 mmol) 2-brom-4-(trifluormetoxy)anilinu ve směsi 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody se při teplotě 0°C po kapkách přidá roztok 2,76 g (40 mmol) dusitanu sodného v 15 ml vody.
Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě 0°C, po kapkách se při teplotě 65°C přidá do směsi 11,4 g (176 mmol) kyanidu draselného a 6,4 g (40 mmol) sulfátu měďnatého v 80 ml vody. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 65°C, zchladí se na teplotu místnosti, filtruje se přes Hyflo™ a filtrát se dvakrát promyje 200 ml dichlormetanu. Podíly se oddělí, vodný podíl se extrahuje 100 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se suší a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 75:25 za vzniku oleje výsledné sloučeniny.
ςΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,12-7,15 (IH, m) , 7,56 (IH, s) a 7,72 (IH, d, J 8,6 Hz).
Příprava 70 (2-bromfenyl)metylsulfoxid
Za stálého míchání se do chlazeného roztoku o teplotě 0°C 5 g (24,6 mmol) 2-bromthioanisolu a 16 g hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml acetonu se pomalu přidá roztok 9,7 g oxonu ve 40 ml vody. Reakční směs se 16 hodin míchá při ·· 00
0 0 *
• 000 0·
- 107 teplotě místnosti, přidá se voda a dichlormetan a podíly se oddělí. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 80:20 do 40:60. Vznikne 6,1 g výsledné sloučeniny.
m/z (ES+) 219 (M+l).
Příprava 71 (2-bromfenyl)metylsulfon
Za stálého míchání se do chlazeného roztoku o teplotě 0°C 24 mmol (2-bromfenyl)metylsulfoxidu (příprava 70) a 16 g hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml acetonu se pomalu přidá roztok 9,7 g oxonu™ ve 40 ml vody. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 60°C, přidá se voda a dichlormetan a podíly se oddělí. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 100:0 do 70:30. Vznikne 4,1 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 106-107°C. m/z (ES + ) 235, 237 (M+l).
Příprava 72 (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(trifluoracetyl)azaspiro[4,5]děkan ·· ····
- 108 -
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu lil za použití výsledné sloučeniny příkladu 139 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,71-1,81 (3H, m) , 2,05-2,28 (3H,
m) , 2,05-2,28 (3H, m) , 3,24-3,36 (1H, m) , 5,55 (1H, s), 6,79-6,83 (1H, d, J 12,3 Hz), 7,19-7,32 (4H, m) a 7,42-7,49 (3H, m) ; m/z (ES + ) 445 (M+l).
Příprava 73 metyl-3-brom-4-hydroxyfenyletanoát
Do míchaného a chlazeného roztoku 17,25 g (104 mmol) metyl-4-hydroxyfenyletanoátu a 10 ml kyseliny octové ve 140 ml chloroformu o teplotě 0°C se po kapkách přidá roztok 16,59 g (104 mmol) bromu ve 25 ml chloroformu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0°C, zředí se 100 ml dichlormetanu, dvakrát se promyje 200 ml vody a jedenkrát 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 25,43 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 100%.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,39 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J 8,3, 2,0 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,54 (1H, br s), 3,70 (3H, s) a 3,54 (2H, s).
Příprava 74 mety1-3-brom-4-metoxyfenyletanoát
9 · · · ·
9 9 9
9 9
- 109
Do směsi 7,35 g (30 mmol) metyl-3-brom-4-hydroxyfenyletanoátu (příprava 73) a 8,29 g (60 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml dimetylformamidu se přidá 2,05 ml (4,68 g, 33 mmol) metyljodidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Přiád se 100 ml vody reakční směs se třikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se dvakrát promyjí 100 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného, dvakrát 100 ml vody a jedenkrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 7,65 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 100%.
*H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,47 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,4, 2,1 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,4 Hz), 3,88 (3H, s), 3,70 (3H, s) a 3,49 (2H, s).
Příprava 75 (3S,5R,6S)-7-(4-chlorbut-2-in-l-yl)-3-[2-isopropoxy-5(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan
Do směsi 100 mg (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-fluorfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 19) a 140 mg uhličitanu draselného v 1 ml dimetylformamidu se přidá 0,2 ml 1,4 dichlorbutinu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 20 ml vody a třikrát se extrahuje 5 ml eteru. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po • · · · ► · · • · • · · «
- 110 absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 95:5 do 80:20 za vzniku 100 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
m/z (ES+) m/z 506 (M+l).
Příprava 76 (3S,5R,6S)-7-(4-azidobut-2-in-l-yl)-3-[2-isopropoxy-5(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan
Do roztoku 100 mg (3S,5R,6S)-7-(4-chlorbut-2-in-l-yl)-3-[2-isopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkanu (příprava 75) v 1 ml dimetylsulfoxidu se přidá 15 mg azidu sodného. Směs se přes noc míchá, následně se zředí 20 ml vody a třikrát se extrahuje 5 ml eteru. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 98 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny, m/z (ES+) m/z 513 (M+l).
Příprava 77 l-dimetylamino-4-(trifluormetoxy)benzen
Směs 2,41 g l-brom-4-(trifluormetoxy)benzenu, 1,43 g tris(dimetylamino)boranu, 1,34 g t-butoxidu sodného, 18 mg tris(dibenzylidenaceton)dipaladia a 12 mg o-tolylfosfinu ve 30 ml toluenu se 4 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční
·· 4 4 »9 ««
- 111 směs se zchladí, zředí se 30 ml vody a třikrát se extrahuje 10 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 99:1 do 95:5 za vzniku 600 mg oleje výsledné sloučeniny.
TH NMR (360MHz, CDC13) Ó 2,95 (6H, s), β,ββ (2H, d, J 9 Hz) a 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz); m/z (ES + ) m/z 206 (M+l) .
Příprava 78
2-dimetylamino-5-(trifluormetoxy)brombenzen
Do chlazené směsi na teplotu 0°C 600 mg l-dimetylamino-4-(trifluormetoxy)benzenu (příprava 77) a 620 mg uhličitanu sodného v 15 ml chloroformu se za stálého míchání po kapkách přidá 0,15 ml bromu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a zředí se vodou. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 99:1 do 95:5 za vzniku 600 mg oleje výsledné sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 2,79 (6H, s) , 7,06 (1H, d, J 9 Hz), 7,14 (1H, dd, J 6, 1,5 Hz) a 7,44 (1H, d, J 2,0 Hz); m/z (ES + ) m/z 270, 272 (M+l).
· <· « «·«
Příprava 79 (2R,3R)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-2-fenylpiperidin-3-ol
Do směsi 21,4 ml (25,6 g, 0,15 mol) benzylchlormravenčanu, 50 ml dichlormetanu a 500 ml ÍM vodného roztoku hydroxidu sodného se pomalu přidá 35,6 g (0,1 mol) (2R,3R)-3-hydroxy-2-fenylpiperidin-dibenzoylvinanu (EP 0528 495-A). Reakční směs se 1 hodinu míchá energicky míchá, a pak se pomalu se přidá 8,0 ml (9,56 g, 56 mmol) benzylchlormravenčanu v 50 ml dichlormetanu a reakční směs se energicky přes noc míchá. Po oddělení podílů se vodný podíl extrahuje 100 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře s hexanem a pevný podíl se sebere a suší ve vakuu za vzniku 29,53 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 95%.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,47-7,24 (10H, m) , 5,44 (IH, d,
J 5,7 Hz), 5,14 (IH, d, J 12,4 Hz), 5,07 (IH, d, J 12,4 Hz), 4,09 (2H, m), 3,09 (IH, m) a 1,88-1,58 (6H, m).
Příprava 80 (+)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-2-fenylpiperidin-3-on
Do roztoku 6,9 ml (10,2 g, 80,4 mmol) oxalylchloridu v 500 ml dichlormetanu chlazeného na teplotu -75°C se pomalu přidává roztok 9,1 ml (10,0 g, 128,6 mmol) dimetylsulfoxidu v 50 ml dichlormetanu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě -75°C, přidá se 20,0 g (64,3 mmol) (2R,3R)-1• · • · φ ·
- 113 • · · · • · · •·» 9 9 9 * · » · · «
-(fenylmetoxykarbonyl)-2-fenylpiperidin-3-olu (příprava 79) a směs se následně 1 hodinu míchá při teplotě -75°C. Přidá se 27 ml (19,5 g, 192,9 mmol) trietylaminu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě -75°C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se směs promyje 1M vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 19,56 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 98%.
TH NMR (250 MHz, CDCIJ δ 7,39-7,20 (10H, m), 5,74 (1H, br s), 5,17 (2H, br s), 4,13 (1H, br s), 3,40 (1H, br m),
2,47 (2H, m) a 1,94 (2H, m).
Příprava 81 (+)-(2S*,3R*)-3-(3-hydroxypropin-l-yl)-1-(fenylmetoxykarbonyl) -2-fenylpiperidin-3-ol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 7 za použití výsledné sloučeniny příkladu 80 jako výchozí sloučeniny.
Yl NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,56 (2H, d, J 6,0 Hz), 7,31 (8H, m) , 5,66 (1H, s), 5,15 (1H, d, J 12,5 Hz), 5,09 (1H, d, J 12,5 Hz), 4,12 (2H, s), 4,08 (1H, m), 3,55 (2H, br s),
3,20 (1H, m), 2,91 (1H, m) a 2,34-1,35 (3H, m).
- 114
Příprava 82 ( + ) -(5R*,6S*)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 8 za použití výsledné sloučeniny příkladu 81 jako výchozí sloučeniny.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,39-7,14 (10H, m) , 5,91 (1H, t,
J 2,4 Hz), 5,15 (1H, d, J 12,5 Hz), 5,01 (1H, d, J 12,5 Hz), 4,99 (1H, s), 4,60 (1H, dd, J 12,8, 2,4 Hz), 4,22 (1H, m) , 4,14 (1H, dd, J 12,8, 2,4 Hz), 3,31 (1H, m) , 2,01-1,70 (4H, m) a 1,54-0,82 (27H, m).
Příprava 83 (+)-(5R*,6S*)-3-jod-6-fenyl-l-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dec-3-en
Do míchaného roztoku 5,0 g (7,8 mmol) (+)-(5R*,6S*)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-azaspiro [4 , 5] dec-3-enu (příprava 82) se při teplotě -78°C přidá roztok 2,08 g (8,02 mmol) jódu ve 100 ml dichlormetanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a reakce se ukončí přidáním 10 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného. Po zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se zpracuje ve 100 ml acetnitrilu a promyje se třikrát 100 ml hexanu. Hexanové promývací podíly se třikrát extrahují 150 ml acetnitrilu. Sloučené • · • · ► · ♦ · » · 9 · •·9 *·« ♦ · « · « «
- 115 acetnitrilové podíly se odpaří za sníženého tlaku zas vzniku žlutého oleje, který se rozetře s hexanem za vzniku 2,27 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 61%.
TH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,40 (2H, d, J 7,4Hz), 7,20-7,33 (8H, m) , 6,36 (IH, t, J 2,2Hz), 5,16 (IH, s) , 5,12 (2H,
s), 4,49 (IH, dd, J 2,2 a 12,6Hz), 4,16 (IH, dd, J 2,2 a
12,6Hz), 4,13-4,19 (IH, m) , 3,08-3,18 (IH, m), 2,00-2,12 (IH, m), 1,70-1,84 (3H, m); m/z (ES + ) 476 (M+l).
Příprava 84 (+)“(5R*,6S*)-6-fenyl-l-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Na teplotu 100°C se 5 hodin zahřívá roztok 1,11 g (2,34 mmol) ( + )-(5R*,6S*)-3-j od-6-fenyl-l-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl )-azaspiro[4,5]dec-3-enu (příprava 83), 38 mg (0,23 mmol) a,a'-aza-isobutyronitrilu a 0,75 ml (2,80 mmol) hydridu tributylcínu v 10 ml toluenu. Reakční směs se zchladí a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje 50 ml acetnitrilu a třikrát se promyje 50 ml hexanu. Hexanové podíly se extrahují 50 ml acetnitrilu. Sloučené acetnitrilové podíly se odpaří za sníženého tlaku za vzniku oleje, který se čistí chromatografií při eluci 10% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 665 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 81%.
'H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,45 (2H, d, J 7,2Hz), 7,20-7,31 (8H, m) , 6,00 (IH, dt, J 6,2, 2,3Hz), 5,87 (IH, bd, J 6,2 • » * · · · » ·
- 116
Hz), 5,15 (1H, s), 5,15 (1H, d, J 12,5Hz), 5,09 (1H, d, J 12,5Hz), 4,61 (1H, dt, J 13,3, 1,9Hz), 4,32 (1H, dt,
J 13,2, 2,1 Hz), 4,16 (1H, dd, J 13,1, 5,7Hz), 3,08-3,18 (1H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) a 1,70-1,90 (3H, m); m/z (ES + ) 350 (M+l).
Příprava 85
Z-(2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-(3-hydroxyprop-l-en-l-yl)-2-fenylpiperidin-3-ol
Do roztoku 32 g (96,6 mmol) (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3- (3-hydroxypropin-l-yl)-2-fenylpiperidin-3-olu (příprava 7) ve 300 ml etylacetátu se přidají 2 g paladia na uhličitanu vápenatém otráveného 2 g olova (Lindlarův katalyzátor). Reakční směs se 4 hodiny míchá v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 MPa. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 32 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 100%.
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) d 7,42 (2H, d, J 7,6 Hz) , 7,35-7,25
(3H, m) , 5,83 (1H, d, J 12,3 Hz) , 5, 68 (1H, dt, J 12,3,
6,0 Hz) , 5,06 (1H, s) , 4,27 (1H, m) , 4,12 (2H, m) , 3,32
(1H, m) , 3,13 (1H, s) , 2,28 (1H, t, J 5,9 Hz), 2,02 (1H,
m) , 1, 92-1,78 (3H, m) a 1,32 (9H, s) ; m/z (ES+) 334 (M+l).
Příprava 86 (5R,6S)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spíro[4,5]dec-3-en
- 117
Do roztoku 32 g (96 mmol) Z-(2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-(3-hydroxyprop-l-en-l-yl)-2-fenylpiperidin-3-olu (příprava 85) a 30,2 g (115 mmol) trifenylfosfinu v 700 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá 18,2 ml (115 mmol) dietylazodikarboxylátu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a pak 1,5 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 95:5 do 80:20 za vzniku 23,4 g bezbarvé pevné látky s výtěžkem 77% .
NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,27 (2H, t, J 7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J 7,4 Hz), 6,03 (1H, dt, J 6,1, 2,0 Hz), 5,68 (1H, dt, J 6,1, 2,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,61 (1H, dt,
J 13,1, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dt, J 13,1, 2,0 Hz), 4,08 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,75 (3H, m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES + ) 316 (M+l).
Příprava 87 (2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-fluorfenyl)piperidin-3-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 1 za použití (2S,3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-(4-fluorfenyl)piperidinu (vyrobeného podle postupu uvedeného v WO 94/19323) jako výchozí sloučeniny.
Á NMR (360MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s) , 1,99 (2H, m) , 2,48 (2H, m) 3,31 (1H, m), 4,05 (1H, br s), 5,62 (1H, br s), 7,04 (2H, t, J 7,4 Hz) a 7,21 (2H, dd, J 7,5, 8,9 Hz).
* • 9 9 9 • 9
9
9 • 99*
9
9 »9*9
9 · 999 999
9 9 · <· 9999 «· 99
- 118 Příprava 88 (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-(3-hydropropin-l-yl)-2(4-fluorfenyl)piperidin-3-ol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 7 za použití výsledné sloučeniny příkladu 87 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,40 (9H, s), 1,64 (1H, m) , 2,04
(2H, m), 2,1 (1H, m) , 2,75 (1H, td, J 13,4, 3,6 Hz), 3,03
(1H, br s), 3,47 (1H, br s), 3,96 (1H, dd, J 14,8, 4,7
Hz) , 4,25 (2H, s) , 5, 58 (1H, s), 6,96 (2H, t, J 6,7 Hz) a
7,53 (2H, dd, J 8,5, 5,4 Hz).
Příprava 89
Z-(2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-(3-hydroprop-l-en-l-yl) -2-(4-fluorfenyl)piperidin-3-ol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 85 za použití výsledné sloučeniny příkladu 88 jako výchozí sloučeniny.
ΤΗ NM :r (31 60MHz, CDC13) δ 1, 34 (9H, s), 1,77 (1H, m) , 1,90
(1H, m) , 2,03 C 1H, m) t - 3, 19 (2H, dd, J 11,3 , 5, 9 : Hz), 4,06
(1H, dd, J 13,7 , 6,04 Hz) , 4,18 (1H, dd, J 5,73 r 1,2 Hz) ,
4,30 (1H, dd, J 14,0, 7,4 Hz), 5,10 (1H, s) , 5, 68 (1H, m),
5,85 (1H, dt, J 12,3, 1,3 Hz), 7,00 (2H, t, J 8 ,9 Hz) a
7,41 (2H, dd, J 8,71, 5,6 Hz) .
• · ««·« • 9
- 119
Příprava 90 (5R, 6S)-6-(4-fluorfenyl)-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 86 za použití výsledné sloučeniny příkladu 89 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC :i3) δ 1,37 (9H, s), 1,75 1 ;3H, m) , 1,99
(1H, m) , 3,04 (1H, td Z J 11, 7 Hz), 4,08 (1H , dd, J 13,2
Hz) , 4,27 (1H, dt, J 12 , 9 Hz ), 4,60 (1H, dt , J 13,2, 1,8
Hz) , 5,00 (1H, s) , 5, 87 (1H, d, J 6,16 Hz) , 5,99 (1H, d,
8, 6 Hz), 6,95 (2H, t, J 8,7 Hz) a 7,40 (2H, dd, J 8,7, 5,
J
Hz) .
Příprava 91 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan-3-ol
Do směsi 41 mg (1,7 mmol) hořčíku v 1 ml dietyleteru se v atmosféře dusíku po částech přidá 417 mg (1,54 mmol) 2-brom-4-(trifluormetoxy)anisolu (příprava 12). Po každé adici se reakční směs rychle zahřeje na teplotu refluxu.
Po ukončení reakce se reakční směs 30 minut zahřívá k teplotě refluxu, přičemž dojde k rozpuštění většiny přítomného hořčíku. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá roztok 212 mg (0,64 mmol) (5R,6S)-3-keto-6-fenyl-l-oxa-7 - (terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkanu (příprava 4) v 10 ml dietyleteru o teplotě 0°C. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě 0°C, a pak přes noc při fe · • · · · 9 9 «··· ·· ·· ····
- 120 teplotě místnosti. Přidá se 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs se dvakrát extrahuje 40 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 5:1 za vzniku 240 mg světle žluté pěny výsledné sloučeniny s výtěžkem 72%.
XH NMR (360MHz, CDC13) 8 1,47 (9H, s), 1,52-1,71 (3H, m) ,
2,17- -2,22 (1H, m), 2,42 (1H, d, J 13,5 Hz) , 2 ,56 (1H z d,
13,5 Hz) , 2,77-2,84 (1H, m), 3,89 (3H, s) , 3, 96 - 4, 00
(1H, m) , < 3,20 (1H, d, J 9,5 Hz), 4,29 (1H, d, J 9,5 Hz) ,
5,78 (1H, s) , 6,90 (1H, d, J 8,9 Hz) , 7,13-7, 16 (1H, m) ,
7,21- -7,25 (1H, m) , 7,30-7,35 (1H, m) a 7,62 ( 2H, d, J 7,7
Hz) ; m/z (ES+) 524 (M+l) .
Příprava 92 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-2-en a
(5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa -7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Do roztoku 240 mg (0,46 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl ) aza-spiro [ 4 , 5 ] dekan-3-olu (příprava 91) v 10 ml dichlormetanu o teplotě 0°C se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě • · 0 0 0 9
9 *
· 0
- 121 0°C, a pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a přidá se nasycený vodný roztok uhličitanu draselného. Reakční směs se dvakrát extrahuje 40 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí dichlormetanu, metanolu a amoniaku v poměru 160:8:1 za vzniku 29 mg (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro- [ 4,5]dek-2-enu s výtěžkem 16%.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,56-1,65 (2H, m) , 2,05-2,12 (IH,
m) , 2,22-2,26 (IH, m ) , 2,41 (IH, dd, J 14,0, 1,6 Hz) , 2,
(IH, dd, J 14,0, 1,9 Hz ) , 2, 87 (IH, dt, J 12,2, 2,7 Hz) ,
3,23 -3,28 (IH, m), 3 ,59 (IH, s), 3,79 (3 Η, s), 6,58 (IH,
d, J 2,7 Hz), 6,98 ( IH, d, J 8,9 Hz), 6,83-6,85 (IH, m) ,
7,13 (IH, s), 7,15-7 ,26 (3H, m) a 7,43-7,45 (2H, m);
m/z (ES+) 506 (M+l).
Dále vznikne 69 mg ( 5R, 6S) -3 -(2-metoxy-5-(trifluor-
metoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-enu s výtěžkem 37%.
XH NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,45 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,30-7,2 (3H, m), 7,13-7,09 (IH, dd, J 9,0 Hz), 6,89 (217, s+d), 6,64 (IH, t, J 2,04 Hz), 5,16 (IH, s), 4,96 a 4,56 (2H ABdd, J 12,1 a 2 Hz), 4,11 (IH, m), 3,86 (3H, s), 3,08 (IH, m), 2,1 (IH, m), 1,87-1,77 (3H, m) a 1,37 (9H, s);
m/z (ES + ) 506 (M+l).
• · ···· • · * · » · · a
- 122 Příprava 93
3-brom-2-fenylprop-l-en
Směs 14,16 g (0,12mol) 2-fenylprop-l-enu, 13,5 g (72 mmol) N-bromsukcinimidu a 1,5 mg a,a'-azoisobutyronitril v 7,5 ml tetrachlormetanu se umístí do vyhřáté olejové lázně o teplotě 170°C (vnitřní teplotě se zvýší na 110°C).
Suspenze se energicky 2 hodiny při této teplotě míchá, a pak se nechá zchladit na teplotu místnosti. Reakční směs se filtruje, promyje se tetrachlormetanem a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci hexanem za vzniku 320 mg oleje výsledné sloučeniny.
ςΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ (7,85-7,81 (2H, m) , 7,75-7,63 (3H, m), 5,89 (1H, s), 5,82 (1H, s) a 4,72 (2H, s).
Příprava 94 (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-(2-fenylpro-l-en-3-yl)piperidin-3-ol
Za použití 150 mg (0,76 mmol) 3-brom-2-fenylprop-l-enu (příprava 93) a 24 mg (1 mmol) kovového hořčíku ve 4 ml tetrahydrofuranu se připraví Grignardovo činidlo. Do zchlazeného roztoku na teplotu -30°C se přidá 161 mg (0,59 mmol) (2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenylpiperidin-3-onu (příprava 1) v 1 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs se • · 0 0 0 0 • 0 00 00 00 • · 0 0 0 0 0 • 0 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 0 · 000 000
9 9 9 9 9 0 9 •000 00 00 0000 00 99
- 123 dvakrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 85:15 za vzniku 52 mg oleje výsledné sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7, 44-7,20 (10 H, m) , 5, 43 (IH, s),
5,25 ( IH, s), 5,12 (IH, s) , 4,06-4,03 (IH, m) , 3, 34-3,30
(IH, m ), 3,08-2,94 (3H, m) , 2,47-2,43 (IH, m) , 1, 93-1,86
(2H, m ), 1,70-1,64 (2H, m) a 1,38 (9H , s) ; m/ z (ES+) 394
(M+l).
Příprava 95 (2S,3R, 2'R)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidin-3-yl)-2-fenylpropan-l-ol
Roztok 46 mg (0,12 mmol) (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-(2-fenylprop-l-en-3-yl)piperidin-3-olu (příprava 94) v 5 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0°C a během 5 minut se přidá 0,36 ml (0,36 mmol) l,0M roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu. Vytvořená reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a následně se přidá 0,5 ml 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a 0,5 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, směs se zředí 10 ml vody a jedenkrát se extrahuje 15 ml etylacetátu. Organický podíl se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se čistí preparativní chromatogra·· ··
- 124 fií na tenké vrstvě oxidu křemičitého při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 75:25. Vznikne 13 mg oleje výsledné sloučeniny.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,51-7,48 (2H, m) , 7,34-7,19 (8H,
m), 5,29 (IH, s), 4,03-3,98 (IH, m), 3,83-3,70 (2H, m),
3,29-3,19 (IH, m) , 3,15-3,03 (IH, m) , 2,41-2,30 (3H, m) ,
2,12-1,95 (2H, m), 1,78-1,73 (2H, m) , 1,45-1,41 (IH, m) a
1,31 (9H, s); m/z (ES+) 412 (M+l) .
Příprava 96 (4S) -4-benzyl-3-(2-metoxyfenyl)acetyl-1,3-oxazolidin-2-on
Do roztoku 13,77 g (0,83 mol) kyseliny 2-metoxyfenyloctové a 0,1 ml dimetylformamidu v 50 ml toluenu, ohřátého na teplotu 50°C, se pomalu přidá 6,91 ml thionylchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 50°C. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. Do zchlazeného roztoku 14,7 g (83 mmol) (4S)-4-benzyloxazolidin-2-onu v 80 ml tetrahydrofuranu o teplotě -20°C se pomalu přidá 52 ml (83 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia a reakční směs se zahřívá na teplotu 0°C. Do tohoto roztoku se během 20 minut pomalu přidává shora uvedený roztok kyselého chloridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a 72 hodin se míchá. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a extrahuje se etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým ·· ···· ·· ·· ·* ··
- 125 a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 90:10 do 50:50. Vznikne 12,8 g výsledné sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 7,37-7,15 (7H, m) , 6,92 (2H, m) , 4,71 (1H, m), 4,30 (1H, d, J 17,6 Hz), 4,26-4,17 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J 13,4, 3,1 Hz) a 2,81 (1H, dd, J 13,3 9,4Hz) .
Příprava 97 (2 ZR,4S)-4-benzyl-3-[3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)]propionyl-1,3-oxazolidin-2-on
Do zchlazeného roztoku 12,1 g (37,2 mmol) (4S)-4-benzyl-3-(2-metoxyfenyl)acetyl-1,3-oxazolidin-2-onu (příprava 96) ve 100 ml dichlormetanu na teplotu -80°C se přidá 37,2 ml 1M roztoku chloridu titaničitého v dichlormetanu a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se znovu zchladí na -80°C a přidá se 7,0 ml (39,4 mmol) diisopropyletylaminu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 0°C, přidá se 10,3 ml (74,4 mmol) benzyloxymetylchloridu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se nechá krystalizovat ze směsi etylacetátu a ·· ·· ·4 ··
- 126 hexanu za vzniku 9,14 g výsledné sloučeniny.
TH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,36-7,21 (14H, m) , 6,9-6,85 (2H, m), 5,80 (1H, dd J 9,33Hz a 4,45Hz), 4,69 (1H, m) , 4,63 (2H, s), 4,16-4,06 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J 9,3Hz a 4,5Hz), 3,30 (1H, dd J 13,5Hz a 3,14Hz) a 2,83 (1H, dd J 13,5Hz a 9,2Hz).
Příprava 98 (2S)-3-benzyloxy-2- (2-metoxyfenyl)propan-l-ol
Do roztoku 6,8 g (15,3 mmol) (2'R,4S)-4-benzyl-3-[3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)]-propionyl-1,3-oxazolidin-2-onu (příprava 97) ve 100 ml tetrahydrofuranu a 0,3 ml vody se přidá 0,366 g (16,8 mmol) borhydridu lithného a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml ÍM vodného roztoku hydroxidu sodného a 200 ml etylacetátu a podíly se oddělí. Sloučené organické podíly se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 90:10 do 80:20 za vzniku 3,4 g oleje výsledné sloučeniny. ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,38-7,13 (5H, m) , 6, 94-6, 85 (2H, m) , 4,56 (2H, s), 4, 06-3,98 (1H, dd J 10,7Hz a 7,03Hz) a 3,90-3,52(7H, m).
·· ·· ··
- 127 Příprava 99 (2R)-3-benzyloxy-l-chlor-2-(2-metoxyfenyl)propan
V olejové lázni se 5 hodin zahřívá na teplotu 100°C směs 98,2 g (7,4 mmol) (2S)-3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)-propan-l-olu (příprava 98) a 2,12 g (8,1 mmol) trifenylfosfinu v 10 ml tetrachlormetanu. Opatrně se přidá 1 ml metanolu a reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a 16 hodin se míchá. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 100:0 do 95:5 za vzniku 1,5 g výsledné sloučeniny.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,37-7,2 (7H, m) , 6, 96-6, 86 (2H, m), 4,54 (2H, s), 3,92 (2H, m) a 3,81-3,73 (7H,m).
Příprava 100 (2S,3R,2'R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-3-[3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)propyl]-2-fenylpiperidín
Na suspenzi 0,1 g (4,2 mmol) hořčíku v 1 ml tetrahydrofuranu se 3 hodiny působí při teplotě 60°C roztokem 0,45 g (1,55 mmol) (2R)-3-benzyloxy-l-chlor-2-(2-metoxyfenyl)propanu (příprava 99) v 1 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zchladí a přidá se roztok (2S)-1-terc.-butoxykarbonyl-2-fenylpiperidin-2-onu (příprava 1) v 1 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, rozdělí se mezi etylacetát a nasycený roztok chloridu amonného a sloučené organické podíly se ·· ·· fc fcfc · fc fcfc ·
··
- 128 promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem horečnatým se rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 95:5 za vzniku 0,115 g výsledné sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,48 (2H, d J 6,8Hz), 7,36 (1H, d J 4,5Hz), 7,30-7,16 (9H, m), 6,88 (1H, t, J7,4Hz), 6,84 (1H, d, J 8,0Hz), 5,17 (1H, s), 4,53 (2H, s), 4,00 (1H, dd), 3,83-3,68 (5H, m), 3,67 (2H, m), 3,27 (1H, s), 3,02 (1H, td J 3,0Hz a 12,0Hz), 2,35 (1H, dd J 14,7Hz a 6,12Hz), 2,20 (1H, dd J 14,6Hz a 6,2Hz), 2,04 (1H, m),
1,76 (2H,m) a 1,28 (9H, s); m/z (ES + ) 532 (M+l).
Příprava 101 (2S,3R,2ZR)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenyl-piperidin-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)propan-l-ol
Za přítomnosti 50 mg 10% roztoku hydroxidu paladnatého v 10 ml etylacetátu a 10 ml metanolu se 1 hodinu při tlaku 0,35 MPa hydrogenuje roztok 0,115 g (2S,3R,2'R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-3-[3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)propyl]-2-fenylpiperidinu (příprava 100). Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 95:5 do 75:25 za vzniku 0,073 g výsledné sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 7,48 (2H, d J 7,2Hz), 7,30-7,16 ·· ·· • · ·· ···· • ·
- 129 (5Η, m), 6,91 (1Η, t J 7,5Hz), 6,86 (1H, d J 7,9Hz), 5,19 (1H, s), 4,00 (1H, dd, J 13,0Hz a 4,7Hz), 3,82 (3H, s), 3,79-3,62 (3H, m) , 3,09 (1H, m), 2,69 (2H, vbs), 2,33 (1H, dd, J 14,7Hz a 5,6Hz), 2,08 (1H, dd J 14,9Hz a 6,4Hz),
1,98 (1H, m), 1,73 (3H, m), 1,27 (9H, s) ; m/z (ES+) 442 (M+l).
Příprava 102
2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)benzen
Do směsi 90,26 g (0,51 mol) 4-(trifluormetoxy)fenolu a 140,97 g (1,2 mol) uhličitanu draselného v 160 ml dimetylformamidu se přidá 66,17 ml (95,35 g, 0,56 mol) benzylbromidu a reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 1,5 1 vody a třikrát se extrahuje 500 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 500 ml vodného roztoku uhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 133,5 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 99%.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,39 (5H, m) , 7,14 (2H, d, J 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J 9,0 Hz) a 5,05 (2H, s).
Příprava 103
2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)jodbenzen
Do směsi 73,06 g (0,27 mol) 2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy ) benzenu (příprava 102) a 71,57 g (0,32 mol)
4444
4
444« • 44 ·· • 44
4< 4444
• 4
4 4 4
130 trifluoracetátu v dichlormetanu se po kapkách přidá roztok 71,96 g (0,28 mol) jódu v chloroformu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, filtruje se přes celit, promyje se dvakrát 215% vodného roztoku thiosulfátu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při elucí směsí hexanu a etylacetátu za vzniku 108,03 g bezbarvého oleje, který obsahuje 11% nezreagovaného 2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)jodbenzenu.
TH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,67 (IH, d, J 2,8 Hz), 7,40 (5H, m), 7,16 (IH, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 6,82 (IH, d, J 8,9 Hz) a 5,14 (2H, s).
Příprava 104 l-benzyloxy-4-(difluormetoxy)benzen
Do směsi 20,10 g (0,10 mol) 4-(benzyloxy)fenolu a 41,90 g (0,30 mol) uhličitanu draselného ve 200 ml dimetylformamidu se přidá 25 ml (0,20 mol) etyl chlordifluoracetátu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě 80°C. Následně se přidá dalších 12,7 ml (0,10 mol) etyl-chlordifluoracetátu a 27,74 g (0,20 mol) uhličitanu draselného a reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě 80°C. Přidá se dalších 12,7 ml (0,10 mol) etyl-chlordifluoracetátu a 27,74 g (0,20 mol) uhličitanu draselného a reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě 120°C. Reakční směs se zchladí, vlije se do 1000 ml vody a extrahuje se 500 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 500 ml ÍM vodného ·· ···· ·· ·· *· ·· ·· · · · · · ···· • · ·· · · · · · • · · · · · · ··· ··· ······ · ·
4*·4 ·· ·· ···· ·· *·
- 131 roztoku hydroxidu sodného a 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 90:10 za vzniku 6,67 g bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 27%.
NMR (360MHz, CDC13) δ 5,05 (2H, s), 6,42 (IH, t, J 74 Hz), 6,94 (2H, m), 7,06 (2H, m) a 7,31-7,44 (5H, m).
Příprava 105
2-benzyloxy-5-(difluormetoxy)jodbenzen
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 103 za použití výsledné sloučeniny příkladu 104 jako výchozí sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 5,13 (2H, s), 6,40 (IH, t, J 74 Hz), 6,80 (IH, d, J 8,9 Hz), 7,07 (IH, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 7,33 (IH, m), 7,40 (2H, m) , 7,48 (2H, m), 7,60 (IH, d, J 2,8 Hz) .
Příprava 106
5-fluor-2-hydroxyj odbenzen
Do míchané a chlazené směsi na teplotu 0°C směsi 20 g (178 mmol) 4-fluorfenolu a 26,7 g (178 mmol) jodidu sodného ve 250 ml dimetylformamidu se přidá 50 g (178 mmol) trihydrátu chloraminu-T. Reakční směs se 1 hodinu míchá na teplotu • 4 ····
- 132 0°C, vlije se do 1000 ml vody a okyselí se přidáním 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se čtyřikrát extrahuje 200 ml eteru. Sloučené organické podíly se třikrát promyjí 100 ml 5% vodného roztoku thiosulfátu sodného, dvakrát 50 ml vody a jedenkrát 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a metylenchloridu za vzniku 7,8 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 18%.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 5,08 (1H, s), 6,90-7,01 (2H, m) a 7,37 (1H, dd, J 7,6, 2,9 Hz).
Příprava 107
2-benzyloxy-5-fluorj odbenzen
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 36 za použití výsledné sloučeniny příkladu 106 jako výchozí sloučeniny.
Έ NMR (360MHz, CDC13) δ 5,10 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J 9,0, 4,6 Hz), 6,94-7,01 (1H, m) a 7,30-7,56 (6H, m) .
Příprava 108
5-benzyloxy-2-isopropoxynitrobenzen
Do směsi 2,94 g (12 mmol) 4-benzyloxy-2-nitrofenolu (J. Biol. Chem. 1985, 260, 3440) a 9,95 g (72 mmol) uhličitanu
• · · · · ·
- 133 draselného ve 20 ml dimetylformamidu se přidá 4,51 ml (5,90 g, 48 mmol) 2-brompropanu a reakční směs se 22 hodin míchá při teplotě 50°C. Reakční směs se zchladí, zředí se 100 ml vody a třikrát se extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se čtyřikrát promyjí 100 ml ÍM vodného roztoku hydroxidu sodného a jedenkrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 3,40 g oranžového oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 99%.
TH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,41-7,33 (6H, m) , 7,12 (1H, dd, J 9,1, 3,1 Hz), 7,02 (1H, d, J 9,1 Hz), 5,05 (2H, s), 4,52 (1H, hept, J 6,1 Hz) a 1,35 (6H, d, J 6,1 Hz).
Příprava 109
5-benzyloxy-2-isopropoxybenzenamin
Do roztoku 2,78 g, 9,7 mmol) 5-benzyloxy-2-isopropoxynitrobenzenu (příprava 108) v 50 ml kyseliny octové se přidá 50 ml 10% roztoku trichloridu titanu ve 20-30% roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 400 ml ledově studeného 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se osmkrát extrahuje 100 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se dvakrát promyjí 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 1,74 g tmavého • · · · ♦ ·
- 134 oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 71%.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,42-7,25 (5H, m) , 6,71 (1H, d, J
8,7 Hz), 6,41 (1H, d, J 2,9 Hz), 6,30 (1H, dd, J 8,7, 2,9
Hz), 4,97 (2H, s), 4,38 (1H, hept, J 6,0 Hz), 3,6 (2H, br
s) a 1,32 (6H, d, J 6,0 Hz).
Příprava 110
5-benzyloxy-2-isopropoxyjodbenzen
Do míchané a chlazené suspenze o teplotě 0°C 2,05 g (8,4 mmol) 5-benzyloxy-2-isopropoxybenzenaminu (příprava 109) ve 14 ml 2M vodného roztoku kyseliny sírové se po kapkách přidá roztok 589 mg (8,5 mmol) dusitanu sodného ve 2,5 ml vody. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a následně se přidá po kapkách do míchaného a chlazeného roztoku 2,50 g (15,1 mmol) jodidů draselného v 10 ml vody o teplotě 0°C. Reakční směs se při teplotě místnosti míchá 90 minut, přidá se 50 ml vody a směs se třikrát extrahuje 50 ml etylacetátu Sloučené organické podíly se promyjí dvakrát 50 ml 10% vodného roztoku thiosulfátu sodného, dvakrát 50 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a metylenchloridu v poměru 80:20 za vzniku 1,49 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 48% .
(1H, dd, J
s), 4,41 φφ φφφφ
- 135 ΧΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,42-7,30 (6Η, m) , 6,90 9,0, 2,9 Hz), 6,77 (1Η, d, J 9,0 Hz), 4,98 (2H, (1H, hept, J 6,1 Hz) a 1,35 (6H, d, J 6,1 Hz).
Příprava 111 (3S,5R,6S)-3-[2-(1-fenylthiocykloprop-l-yl)oxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl )aza-spiro[4,5]děkan
V 5 ml toluenu se rozpustí 290 mg (0,59 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 212) a do roztoku se najednou přidá 179 mg (0,65 mmol) uhličitanu stříbrného. Při teplotě místnosti se následně během 1 minuty přidá 180 mg (0,65 mmol) (1-jodcykloprop-1-yl)fenylsulfidu (T. Cohen a J.R. Matz, J.Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6902) . Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě 55°C, následně se přidá dalších 179 mg (0,65 mmol) uhličitanu stříbrného a 180 mg (0,65 mmol) (1-jodcykloprop-l-yl)fenylsulfidu. Reakční směs se míchá další 3 hodiny při teplotě 55°C, zchladí se a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 90:10 do 80:20 za vzniku 120 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 32%.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,55-7,44 (4H, m) , 7,36-7,23 (7H, m) , 7,13-7,02 (2H, m), 5,16 (1H, br s), 4,09 (1H, t, J 6 Hz), 4,03-3,92 (1H, m) , 3,67-3,49 (2H, m) , 2,94-2,79 (1H, ·· · ·
·· · ·
- 136 m) , 2,26 (1H, dd, J 7,9, 12,9 Hz), 2,15-2,01 (2H, m),
1,76-1,59 (3H, m) , 1,53-1,45 (4H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES+) 642 (M+l).
Příprava 112 (3R,5R,6S)-3-[2-(1-fenylthiocykloprop-l-yl)oxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 111 za použití (3R,5R,6S}-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7- (terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekanu (příklad 212) jako výchozí sloučeniny.
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,57 (2H app. d, J 7,6 Hz), 7,45 (2H app. d, J 7,7 Hz), 7,36-7,19 (7H, m), 7,16-7,06 (2H, m) , 5,28 (1H, br s), 4,13 (1H, app. t, J 7,8 Hz), 3,96 (1H, br, d, J 13 Hz), 3,80-3,60 (2H, m), 2,79 (1H, br, t,
J 13 Hz), 2,50 (1H, dd, J 13, 7,9 Hz), 2,17 (1H, dt, J 13, 4,6 Hz), 1,80 (1H, dd, J 12, 9,8 Hz), 1,75-1,38 (7H, m) a 1,44 (9H, s); m/z (ES + ) 642 (M+l).
Příprava 113 (3S,5R,6S)-3-[2-(1-fenylthiocykloprop-l-yl)oxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 111 za použití výsledné sloučeniny příkladu 216, (3S,5R,6S)• ·
- 137 -3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(ter c.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,53-7,22 (13H, m), 5,13 (1H, s), 4,11 (1H, m), 3,97 (1H, m) , 3,59 (2H, m) , 2,89 (1H, m) , 2,28 (1H, dd, J 12,7, 7,6 Hz), 2,08 (2H, m), 1,68 (3H, m), 1,75-1,48 (4H, m) a 1,34 (9H, s); m/z (ES+) 626 (M+l).
Příprava 114 (3R,5R,6S)-3-[2-(1-fenylthiocykloprop-l-yl)oxy-5-(difluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 111 za použití výsledné sloučeniny příkladu 225 jako výchozí sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 7,57 (2H, d, J 7,6 Hz) , 7,46 (2H,
d, J 7,2 Hz), 7,35-7,20 (7H, m) , 7,03 (2H, m) , 6,44 (1H,
t, J 74,3 Hz), 5,27 (1H , s) , 4,12 (1H, m) , 3,96 (1H, m) ,
3, 70 (2H, m), 2,80 (1H, m) , 2,49 (1H, m) , 2,18 (1H, m) ,
1, 82 (1H, m), 1,75-1,26 (7H, m) a 1,44 (9H , s) m/z (ES +
624 (M+l).
Příprava 115 (3R,5R,6S)-3-[2-(1-fenylthiocykloprop-l-yl)oxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-(4-fluorfenyl)-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan ···· ·« ·· ···· ·· ··
- 138 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 111 za použití výsledné sloučeniny příkladu 223 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,42 (9H, s), 1,43-1,65 (5H, m),
1,80 (1H, dd, J 12,5, 9,6 Hz) , 2, 12 (1H, m), 2,47 (1H, dd
J 7,8, 12,8 Hz), 2,77 (1H, td, J 13,2, 9,5 Hz), 3,65 (1H,
qn, J 8,6 Hz), 3,73 ( 1H, t, J 8,3 Hz), 3,95 (1H, dd, J
9,67 Hz), 4,10 (1H, m .), 5,23 (1H, s), 7,00 (2H, t, J 8,76
Hz), 7,10 (2H, s), 7, 29 (6H, m), 7,47 (2H, d, J 8,5 Hz) a
7,53 (2H, dd, J 8,9, 5,8 Hz).
Příprava 116
Tetracyklopropyl cín
Do roztoku 1,1 g hořčíku ve 2 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá roztok 3,3 ml cyklopropylbromidu v 18 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se směs zahřeje k samovolnému udržování refluxu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 65°C, zchladí se na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 2,4 ml chloridu cíničitého. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě 65°C, zchladí se a zředí se 30 1 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se třikrát extrahuje 20 ml eteru, sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci hexanem za vzniku bezbarvého oleje výsledné • · · « · · • ·
- 139 sloučeniny.
TH NMR (360MHz, CDC13) δ -0,38 (4H, m) , 0,37 (8H, m) a 0,57 (8H, m).
Příprava 117
3-j ód-4-(4-metoxybenzyloxy)benzonitril
Do roztoku 10,0 g (84 mmol) 4-kyanofenolu a 7,06 g (84 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml vody se přidá 21 g (84 mmol) jódu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, pevný podíl se sebere, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a do roztoku se přidá 14,4 g (5,5 mmol) trifenylfosfinu a 8,3 g (60 mmol) 4-metoxybenzylalkoholu. Pomalu se přidá 8,5 ml (55 mmol) dietylazodikarboxylátu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje 200 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií za vzniku 3,38 g výsledné sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,05 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J 2,0, 8,5 Hz), 7,38 (2H, d, J 6,8 Hz), 6,79-6, 96 (3H, m) , 5,14 (2H, s) a 3,82 (3H, s) .
• · · · · · • · • · ·
- 140 Příprava 118 (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(4-metoxybenzyloxy) fenyl] -6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 117 za použití výsledné sloučeniny přípravy 86, tzn. (5R,6S)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-enu jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) 5 7,48-7,57 (4H, m) , 7,20-7,34 (5H,
m) , 6,89-7,01 (3H, m) , 5,29 (IH, s), 5,07 (IH, s), 4,22-4,32 (IH, m) , 3,90-3,99 (IH, m), 3,81 (3H, s), 2,76 (IH, dt, J 12,0, 4,3 Hz), 2,50-2,57 (IH, m) , 1,91-2,23 (2H, m) , 1,60-1,66 (5H, m) a 1,42 (9H, s).
Příprava 119 (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(terč.butoxykarbonyl)oxyfenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do roztoku 533 mg (1,6 mmol) (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 274) a 0,556 ml (3,2 mmol) diisopropyletylaminu v 50 ml dichlormetanu se přidá 698 mg (3,2 mmol) di (terč.butyl)dikarbonátu a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografii za vzniku 465 mg bezbarvé pevné • · ···· • · • · · · · · • · · · · · · ···· • · ·· · ···· • · · · · · · ······ ··«··· · ·
141 látky výsledné sloučeniny.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,72 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,54-7,60 (3H, m), 7,22-7,36 (4H, m), 5,33 (1H, m) , 4,26 (1H, dd, 7,2, 8,7 Hz), 3,94-3, 98 (1H, m) , 3,81-3,88 (1H, m) , 3,69-3,75 (1H, m) , 2,77 (1H, dt, J 3,5, 12,6 Hz), 2,64 (1H, dd, J 8,3, 13,0 Hz), 2,25 (1H, dt, J 8,1, 13,1 Hz), 1,89 (1H, dd, J 8,6, 13,0 Hz), 1,71-1,77 (3H, m), 1,56 (9H, s) a 1,46 (9H, s).
Příprava 120 (3R,5R,6S)-3-(2-(1-fenylthiocykloprop-l-yl) oxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 111 za použití výsledné sloučeniny příkladu 216, tzn.
(3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,44 (9H, s), 1,40-1,72 (7H, m) ,
1,84 (1H, m), 2,16 (1H, m) , 2,51 (1H, m) , 2,80 (1H, m) ,
3,71 (2H, m), 3,97 (1H, m) , 4,15 (1H, m) , 5,29 (1H, s) a
7,22-7,59 (13H, m); m/z (ES + ) 570 (M+1-C4H8) .
Příprava 121
6-fluor-2-metoxyj odbenzen ·· · · · · · ···· ·· ·· « ···· • · · · · · · ······ ······ · · ···· ·· ·· ···· ·· ··
-142 Do míchaného a chlazeného roztoku 5,0 g (40 mmol) 3-fluoranisolu ve 150 ml tetrahydrofuranu o teplotě -78°C se po kapkách přidá 26 ml (42 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů a reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě -78°C. Do směsi se po kapkách přidá roztok 11,1 g (43 mmol) jódu v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Přidá se 200 ml vody,
100 ml nasyceného vodného roztoku thiosulfátu sodného a 300 ml eteru a podíly se oddělí. Vodný podíl se extrahuje 200 ml eteru a sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při elucí směsí hexanu a etylacetátu v poměru 99:1. Vznikne 7,65 g světle žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 77%.
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,27 (IH, dt, Jd 6,6 Hz, Jt 8,2 Hz), 6,71 (IH, t, J 8,2 Hz), 6,62 (IH, d, d 8,2 Hz) a 3,90 (3H, s) .
Příklad 1 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en
Směs 3,07g (6,43 mmol) (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6), 0,163g chloridu lithného, 2,07g (7,7 mmol) 2-brom-4-trifluormetoxyanisolu (příprava 12) ve 25 ml toluenu se zbaví plynu, a následně se přidá 0,37 g trifenylfosfin-paladia (0). Reakční roztok se dokonale ·· ·« ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 0 9 9 9 9 9 9
0 1 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 1 9 9
9999 99 09 9999 99 09
- 143 zbaví plynu, a pak se zahřívá 14 hodin na teplotu 110 C. Roztok se rozdělí mezi vody a etylacetát a sušený organický podíl se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci roztokem hexanu obsahujícího zvyšující množství etylacetátu od 0% do 4%. Vznikne výsledná sloučenina.
ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,45 (3H, m), 7,13-7,09 (1H, dd, J 6,64 (1H, t, J 2,04 Hz), 5,16
ABdd, J 12,1, 2Hz), 4,11 (1H, m), 2,1 (1H, m) , 1,87-1,1,77 m/z (ES + ) 506 (M+l).
(2H, d, J 7,2 Hz) , 7,30-7,2
9,0 Hz) r 6,89 (2H, s+d) ,
(1H, s) r 4,96 a 4, 56 (2H,
m) , 3,8 6 (3H, s) , 3,08 (1H,
3H, m) a 1,37 (9H, s) ;
Příklad 2 (5R, 6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Ve 25 ml dichlormetanu se rozpustí 2,7 g (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příklad 1) a během 10 minut se přidá 25 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po odpařování dosucha se vytvořený zbytek čistí na koloně silikagelu při eluci roztokem dichlormetanu obsahujícího zvyšující množství směsi metanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru 25:1 od 0% do 5%. Vznikne výsledná sloučenina.
NMR (360MHz, CDC13) δ 7,35 (2H, dd, J 8,4, 1,58 Hz),
7,20-7,10 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J 8,89, 1,89 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,97 Hz), 6,64 (1H, d, J 2,58 Hz), 6,12 (1H, t, »0 99 94
4 9 9 9 · 4 9 4 4 4
4 4 9 · 4 9 · ·
4 4 4 4 4 4 944 499
4 4 9 4 4 9 ·
9499 44 94 4494 99 44
- 144 >· ·»··
J 2,11 Hz), 4,85 a 4,26 (2H ABdd, J 11,91, 2,0 Hz), 3,75
(4H, s), 3,26 (IH, bd) , 2,83 (IH, td, J 12,1, 2,75 Hz) a
2,06-1,63 (4H, m); m/z (ES+) 406 (M+l).
Část tohoto produktu se nechá krystalizovat z dietyleteru za vzniku hydrochloridu o teplotě tání 278-286°C.
Příklad 3 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Směs l,4g (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-enu (příklad 2), 0,25g 10% roztoku hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí v roztoku 90 ml metanolu obsahujícího 9 ml kyseliny octové se 16 hodin hydrogenuje při tlaku 0,350 MPa. Roztok se filtruje, odpařuje a zbytek se nechá dvakrát krystalizovat z hexanu za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání
91-1 04 °C. XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,50-7, 54 ( 2H,
m) , 7,35-7, 36 (3H, m), 6,90 (IH, dd, J 8, 9, 2,07 Hz) , 6
(IH, d, J 8 ,9 Hz) , 6, 17 (IH, d, J 2,7 Hz) , 4,08 (IH, t,
7,8 Hz), 3, 75 (IH, m), 3,69 (4H, s+d), 3, 24 (IH, bd) , 3
(IH, dd, J 10, 3, 8 ,03 Hz), 2,82 (IH, td, J 12,4, 2,6 Hz
2,16 -1,80 ( 6H, m) a 1,55-1,64 (2H, m); m/ z (ES+) 408
(M+l).
Příklad 4 (+)-(3*S,5R*,6S*)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl) -6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan • · * • fcfcfc • ••fc fcfc · ·
- 145
Racemická sloučenina, respektive 3,07g (0,419 mmol) (5R*,6S*)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]dec-3-en se připraví podle postupu uvedeného v přípravách 2-6 za použití výchozí sloučeniny ( + )-1-terc.-butoxykarbonyl-2-fenylpiperidin-3-onu (příprava 1). Takto připravená sloučenina se použije jako výchozí sloučenina pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu podle postupu uvedeného v příkladech 1,2 a 3.
ΧΗ NM R (250 MHz) δ 1,55- 1, 64 (2H, m) , 1,85 (2H, d, J 9,9
Hz) , 2 , 10-2 ,14 (2H, m), 2,80 (IH, m) , 3,10- -3,28 (2H, m) ,
3,69 ( IH, s ), 3,76-3,86 (2H, m) , 4,11 (1H, m) , 6,17 (IH,
d, J 2 ,7 Hz ), 6,68 (IH, d, J 8,9 Hz) , 6,89- -6,94 (IH, m) ,
7,33-7,36 (3H, m) a 7,50-7,54 (2H, m);
m/z (ES+) 408 (M+l).
Příklad 5 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-7-(1,2,4-triazolyl-3-metylen)-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan
Do roztoku 0,15 g (0,369 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu a 0,254 g (1,84 mmol) uhličitanu draselného ve 2 ml dimetylformamidu se přidá roztok 0,055g (0,405 mmol) N-formyl-2-chlor-amidrazonu v 0,5 ml dimetylformamidu. Roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, zahřeje se v olejové lázni na 140°C a po 2 hodinách se zchladí. Vlije se do směsi etylacetátu a vody a organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem • · · • · • · · · · · · • · • · ··
- 146 horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci roztokem dichlormetanu obsahujícího směs metanolu a amoniaku (specifická hmotnost 0,88) v poměru 96:4 v koncentracích od 1 do 5% za vzniku výsledné sloučeniny.
XH NMR (360MHz , CDC 13) δ 7,91 (1H, s) 7,55 (2H, bs),
7, 34 -7,33 (3H, m) , 6, 92 (1H, d, J 8 <8 Hz) , 6,69 (1H, d, J
8, 9 Hz), 6,13 (1H, s) r 4,09 (1H, t, 7 , 89 Hz ), 3,84 ( 1H,
s) r 3,77 (1H, t, J 9, 15 Hz) , 3,71 ( 3H , s) , 3,48-3,39 (2H,
m) r 3,10-3,01 (2H, m) r 2,36 (1H, t, J 12,0 Hz), 2,17 -2,06
(3 H, m) , 1,86 (2H, m) a 1,62 (2H, m ); m/z ( ES + ) 489 (M+l)
Příklad 6 (5R,6S)-3-(2-isopropoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro [4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a 2 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 13 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbony1) -aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
XH NMR (360MHz, CDC13) d 1,25 (3H,d,J 2,6 Hz), 1,27 (3H, d, J 2,6 Hz), 1,66 (1H, m), 1,78 (1H, dd, J 13,5, 4,5Hz),
1,96 (lH,m), 2,08 (1H, m) , 2,83 (1H, dt, J 12,6, 2,8 Hz), 3,30 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,79 (1H, s),4,33 (1H, dd, J 12, 2,1 Hz), 4,45 (1H, m), 4,86 ( 1H, dd, J 12,2 Hz), 6,10 (1H, t, 2,1 Hz), • 9
9 9 9
·· · · · 9
- 147
6,69(1H, d, J 2,5 Hz), 6,73 (1H, d, J 9,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,17 (3H,m), 7,37(2H, d, 6,4 Hz); m/z (ES+) 434 (M+l).
Příklad 7 (5R,6S)-3-(2-alyloxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa7-aza-spiro[4,5]dec-3-en hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a 2 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 14 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
:H NMR (360MHz, CDC13) d 1,73 (1H, d, J 12,4 Hz),
1,81 (1H, m), 1,92 (1H, dt, J 13, 3,9 Hz), 2,03 (lH,m)
2,43 (1H, dd, J 16,3, 5,9 Hz), 2,60 (1H; dd, J 16,6, 5,3 Hz), 3,02 (1H, m), 3,26 (lH,m), 3,89 (1H, d, J 13,4 Hz), 4,34 (1H, d, J 12,4 Hz), 4,43 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J 17, 16 Hz), 4,80 (1H, d, J 10,1 Hz), 5,34 ( 1H, m), 5,4? (1H, s), ?,36 (5H, m), 8,99 (lH,bs),9,68 (1H, bs).
Příklad 8 (5R,6S)-3-(5-trifluormetoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a 2 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 17 a (5R,6S)~ -3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)“ -aza-spiro[4,5]dek-3-enu (příprava 6) jako výchozích • · • · · · • · ·· ·3 »·· ··· ·« · · 9 9
- 148 ·· ··· · ·» Μ sloučenin.
ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) d 1,68 (lH,m),l,80, (1Η, dd,
J 13,3, 4,33 Hz), 1,95 (1H, m), ?,1 1 (1H, m), 2,80 (lH,td, J 12,5, 2,7 Hz), 3,17 ( 2H, t, J 8,8 Hz), 3,80 (1H, s), 4,32 (1H, dd, J 2,2, 12 Hz), 4,63 (2H,t,J 8,8 Hz), 4,80 (1H, dd, J 12, 2,1 Hz), 6,23 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,41(1H, d, J 1,61 Hz, 6,88 (1H, d, 1,2 Hz), 7,17 (3H, m) a 7,37 (2H, m) ; m/z (ES') 418 (M+l).
Příklad 9 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl) -6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a 2 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 21 a (5R, 6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (1H, m) , 1,79 (1H, dt, J
13,4, 4 ,2 Hz) , 2,00 (2H, m) , 2,82 (1H, dt, J 12,4, 2 ,8
Hz), 3, 26 (1H, m) , 3,70 (3H, s), 3,75 (1H, s) , 4,21 (2H,
dq, J 8 ,3, 2,5 Hz) , 4,3 (1H, dd, J 11,9, 2, . 2 Hz), 4, 84
(1H, dd , J 11, 9, 2, 1 Hz) , 6, 12 (1H, t, J 2, . 1 Hz), 6, 41
(1H, t, J 1,7 Hz) , 6,72 (2H, d, J 1,7 Hz), 7, 15 (3H, m)
7,35 (2H, m); m/z (ES+) 420 (M+l).
• · ·
149 to* · ·· ·
Příklad 10 (5R,6S)-3-(2,5-bis (2, 2,2-trifluoretoxy) fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a 2 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 22 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,60 (IH, m) , 1,80 (IH, dt, J 13,5 a 4,3 Hz), 1,97 (IH, m), 2,02 (IH, m) , 2,83 (IH, dt,
J 12,4 a 2,7 Hz), 3,28 (IH, m), 3,78 (IH, s), 4,08 (2H, m) , 4,22 (2H, q, J 8 Hz), 4,36 (IH, dd, J 11,9 a 2,2 Hz), 4,84 (IH, dd, J 11,9 a 1,9 Hz), 6,16 (IH, t, J 2,1 Hz), 6,45 (IH, t, 1,7 Hz), 6,72 (2H, d, J 1,7 Hz), 7,15 (3H, m) a 7,36 (2H, m); m/z (ES+) 488 (M+l).
Příklad 11 (5R,6S)-3-(2-difluormetoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a 2 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 23 a (5R,6S)— -3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-
-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích
sloučenin.
NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,8-1,9 ( IH, m) , 1,9-2,1 (IH, m),
3,04-3,12 (IH, m), 3,26-3 , 36 (lh, m) , 4,33 (IH, d, J 12
Hz), 4,60 (IH, s), 4,91 ( IH, d, J 12 Hz) , 6,41 (IH, s),
« ·
- 150
7,08 (1H, d, J 3 Hz), 7,16 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,25-7,4 (5H, m) a 7,45-7,47 (2H, m) ; m/z (ES + ) 442 (M+l).
Příklad 12 (5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a 2 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 24 a (5R,6S)~ -3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
m/z (ES+) 474 (M+l).
Příklad 13 (3S,5R,6S)-3-(2-isopropoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 85-88°C se připraví podle postupu příkladu 3 a za použití výsledné sloučeniny příkladu 6.
*Η NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (6H, t, J 6,4 Hz), 1,65 (1H, t, J 12,3 Hz), 1,80 (2H, d, J 11,7 Hz), 2,04 (3H, m), 3,06 (2H, q, J 9 Hz), 3,30 (1H, m), 3,79 (lH,m), 4,15 (1H, t, J 7,8 Hz), 4,49 (1H, s), 4,55 (1H, m), 6,12 (1H, s), 6,99 (1H, d, 9 Hz), 7,06 (1H, m), 7,46 (3H, m), 7,56 (2H, m) , 9,0 (1H, bs) a 9,65 (1H, bs); m/z (ES+) 436 (M+l).
- 151
Příklad 14 (3S,5R,6S)-3-(5-trifluormetoxy-2,3-dihydrobenzfuran-7-yl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 303-305°C se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 8 jako výchozí sloučeniny.
NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,81 (3H, m) , 2,0 (3H, m) , 3,09 (3H, t, J 8,9 Hz), 3,22 (2H, m), 3,57 (1H, m), 4,06 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,35 (2H, dt, J 8,9, 4 Hz), 4,46 (1H, s),
6,17 (1H, s), 7,03 (lH,s), 7,47 (3H, m) a 7,54 (2H, m);
m/z (ES + ) 420 (M+l).
Příklad 15 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl)
-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 126-128°C se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 9 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,77 (3H, m) , 1,99 (3H, m) , 3,17 (1H, t, J 10,2 Hz), 3,59 (3H, s), 4,09 (1H, t, J 7,7 Hz), 4,47 (1H, q, J 8,9 Hz), 6,0,5 (1H, s), 6,82 (2H, s), 7,47 (3H,m) a 7,57 (2H, m); m/z (ES+) 422 (M+l).
Příklad 16 (3S, 5R,6S)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
• 0 0 004 • «
0· 0 0
- 152 Výsledná sloučenina o teplotě tání 210-212°C se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 10 jako výchozí sloučeniny.
TH NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 (1H, t, J 11,7 Hz), 2,04
(2H, m), 2,27 (3H, m), 3,35 (2H, t, J 9,9 Hz), 3,48 (1H,
m), 3,96 (1H, m), 4,37 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,73 (3H, q, J
2,9 Hz) , 7,09 (1H, dd, J 9,0, 2,9 Hz), 7,23 (1H, d, 9,1
Hz), 7,67 (3H, m) a 7,77 (2H, m); m/z (ES + ) 490 (M+l).
Příklad 17 (3S,5R,6S)-3-(2-difluormetoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 11 jako výchozí sloučeniny.
TH NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (1H, t, J 12 Hz), 1,74-1,84
(2H, m) , 2,00- -2,18 (3H, m) , 3,07 (1H, m), 3,14 (1H, t, J 8
Hz) , 3,3 (1H, m) , 3,81 (1H, qn, J 9 Hz), 4,15 (1H, t, J 8
Hz) , 4,51 (1H, , s), 6,10 (1H, s), 7,16 (1H, t, J 7,3 Hz),
7,23 (2H, s) , 7,40-7,54 (3H, m) a 7,58-7,60 (2H, m);
m/ z (ES + ) 444 (M+l).
Příklad 18 (3S,5R, 6S)-3-(2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid « · • ♦ · « « ·
- 153
• · · · · · • · • · · • · · ·
999 ·«» • · • » · ·
Výsledná sloučenina o teplotě tání 209-211°C se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 12 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,63-1,69 (1H, m) , 1,70-1,88 (2H, m), 2,0-2,14 (3H, m) , 3,06-3,12 (2H, m), 3,24-3,32 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,16 (1H, t, J 8 Hz), 4,51 (1H, s), 4,74-4,78 (2H, m) , 6,19 (1H, s), 7,11-7,20 (2H, m), 7,44-7,48 (3H, m) a 7,56-7,58 (2H, m) ; m/z (ES + ) 476 (M+l) .
Příklad 19 (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-fluorfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladů 1,2 a 3 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 25 jako výchozí sloučeniny.
TH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,69 (1H, m) , 1,81 (1H, dd, J 8,5, 8 Hz), 1,92-2,07 (2H, m), 2,74 (1H, dt, J 12, 2,7 Hz),
3,11 (1H, t), 3,15 (1H, m), 3,58 (1H, s), 3,73 (1H, qn, J 8 Hz), 4,02 (1H, t, J 8 Hz), 4,16 (2H, q, J 8 Hz), 5,95 (1H, dd, J 9,6, 3 Hz), 6,56-6,69 (2H, m), 7,18-7,27 (3H,m) a 7,39-7,41 (2H, m); m/z (ES+) 410 (M+l).
Příklad 20 (5R,6S)-3-(5-metansulfonyl-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en • · · · • · · · · ·
- 154 » * ·· · · ·· ·· ·· • · · » » · · φ •·· ·ΦΦ • · ·· Μ
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 28 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
;H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,86-7,83 (1H, dd, J 8,8, 2,4 Hz), 7,59-7,58 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,49-7,43 (2H, m) , 7,31-7,20 (3H, m) , 7,05-7,02 (1H, d, 8,8 Hz), 6,69-6,68 (1H, m) , 5,17 (1H, s), 5,00-4,94 (1H, dd, J 12,1, 2,06 Hz, 4,68-4,62 (1H, dd, J 12,1, 2,06 Hz), 4,15-4,11 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,18-3,01 (1H, m), 3,03 (3H,s), 2,13-2,06 (1H, m), 1,92-1,79 (3H,m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES+) 500 (M+l).
Příklad 21 (5R,6S)-3-(5-metansulfonyl-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 20 jako výchozí sloučeniny.
;H NMR (250 MHz, Cl DC13) δ 10, 33 (1H, br s), 7,78- 7, 73 (1H
dd ; J 8,7 , 2,4 Hz) , 7,55-7,4 5 (2H, m), 7,32 -7,31 . ( 1H, d,
2, 4 Hz) , 7,28-7,21 (3H, m), 6, 92-6,89 (1H, d, J 8, 7 Hz) ,
6/ 05-6,03 (1H, m), 5,34 (1H, s), 4,91-4,86 (1H, m) f
4, 46-4,41 (1H, m), 4,16-4,12 (1H, m), 3,82 (3H, s) r
3, 53-3,49 (1H, m) , 2,97 (3H, s), 2,56-2,50 (1H, m) a
2, 1-1,95 (3H, m) ; m/z (ES+) 400 (M+l).
* » • · · » · · •·9 «
- 155 • · · ···Λ tt
Příklad 22 (3S,5R,6S)-3-(5-metansulfonyl-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 21 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,72-7,67 (1H, dd, J 8,7, 2,3 Hz), 7,54-7,50 (2H, m), 7,39-7,29 (3H, m) , 7,06-7,05 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,85-6,82 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,13-4,07 (1H, m), 3,86-3,74 (1H, m) , 3,74 (3H, s), 3,70 (1H, s), 3,27-3,22 (1H, m), 3,19-3,11 (1H, m), 2,87 (3H, m), 2,88-2,78 (1H, m) a 2,14-1,56 (6H, m); m/z (ES + ) 402 (M+l) .
Příklad 23 (5R,6S)-3-[2-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a za použití 2-(trifluormetoxy)jodbenzenu a (5R,6S)~ -3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,56-7,43 (3H, m) , 7,34-7,17 (6H, m) , 6,51-6,49 (1H, m), 5,14 (1H, s), 4,95-4,89 (1H, dd, J 12,2, 2,0 Hz), 4,61-4,55 (1H, dd, J 12,2, 2,0 Hz), 4,18-4,11 (1H, m) , 3,20-3,15 (1H, m), 2,12-2,08 (1H, m), 1,90-1,78 (3H, m) a 1,35 (9H); m/z (ES+) 420 (M+1-C4H8) , ·· » · * · • · · ·
9
9 • · 9
- 156 ·· 9 99 9
Příklad 24 (5R,6S)-3-[2-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 23 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,39-7,35 (2H, m) , 7,25-7,06 (6H, m), 6,90-6,87 (1H, m) , 6,04-6,03 (1H, m), 4,87-4,82 (1H, dd, J 12,0, 2,0 Hz), 4,38-4,33 (1H, dd, J 12,0, 2,0 Hz), 3,79 (1H, s), 3,31-3,25 (1H, m) , 3,05-2,95 (1H, br s), 2,85-2,75 (1H, m) , 2,14-1,94 (2H, m) a 1,85-1,64 (2H, m) ; m/z (ES+) 376 (M+l).
Příklad 25 (3S,5R,6S)-3-[2-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochloríd
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 24 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (1H, br s), 9,04 (1H, br s
7, 62-7,51 (5H, m), 7,27-7,25 (2H, m) , 7,12-7,07 (1H, m) ,
6, 23-6,21 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,52 (1H, s), 4,15-4,11 (1H,
m) , 3,80-3,74 (1H, m), 3,39-3,26 (1H, m) , 3,22-3,17 (1H,
m) , 3,10-3,04 (1H, m), 2,14-2,08 (3H, m) a 1,83-1,67 (3H,
m) ; m/z (ES+) 378 (M+l).
- 157 ·* ····
Příklad 26 (5R,6S)-3-[2-cyklobutoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 29 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
:H NMR (360MHz, m), 7,06-7,02 ( CDC13) δ 7,47-7,45 (2H, IH, m) , m) , 7,28-7,20 6,70-6,67 (3H, (IH,
IH, m) , 6, 96-6, 94 (
d, J 8,9 Hz), 6 ,64-6,63 (IH, m) , 5 ,15 (IH, s), 5,00- 4,94
(IH, m), 4,66-4 ,59 (2H, m) , 4,15-4 , 11 (2H, m) , 3,10- 3, 08
(IH, m), 2,48-2 ,44 (2H, m) , 2,20-2 ,10 (3H, m) , 1,88- 1, 67
(4H, m) a 1,36 (9H, s) .
Příklad 27 (5R,6S)-3-[2-cyklobutoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl] -6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 26 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,38-7,34 (2H, m) , 7,23-7,10 (3H, m) , 6, 97-6,92 (IH, m) , 6, 68-6, 67 (IH, d, J 2,3 Hz), 6,60-6,56 (IH, d, J 9,0 Hz), 6,16-6,14 (IH, m), 4,90-4,85 (IH, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,60-4,49 (IH, m) , 4,33-4,27 (IH, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 3,76 (IH, s), 3,31-3,24 (IH, m) ,
17 Ω · · · · · · — 1θο — ···· ·φ φ· φφφ·
2,87-2,76 (1Η, m) , 2,48-2,36 (2Η, m) a 2,19-1,62 (SH, m); m/z (ES+) 446 (M+l).
Příklad 28 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklobutoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl] -6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 27 jako výchozí sloučeniny.
ςΗ NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (1H, br s), 9,00 (1H, br s), 7,58-7,57 (2H, m), 7,48-7,43 (3H, m), 7,07-7,05 (1H, m),
6,81 -6,79 (1H, d, J 9,0 Hz) , 6,13 (1H, s) , 4,67 -4,63
(1H, m) , 4,51-4,48 (1H, m) , 4,19-4,15 (1H, m) , 3,82-3 ,78
(1H, m), 3,41-3,36 (1H, m) , 3,09-3,04 (2H, m) , 2,40-2 ,36
(2H, m) , 2,12-1,96 (5H, m) a 1,80-1,60 (5H, m) ; m/z ( ES +
448 (M+l).
Příklad 29 (5R,6S)-3-(2-(2-fluoretoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro-[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 31 a (5R,6S)-3-trimetylstany1-6-feny1-1-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl) -aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích • 0
159 sloučenin .
XH NMR (3 60MHz, CDC13) δ 1,36 (9H, s ’ ), 1,84 (3H, m) , 2,09
(IH, m), 3,12 1 (IH, dt, J 12 Hz, J 5, 1 Hz) , 4,11 (IH, m) ,
4,18 (IH, q, J 4,6 Hz), 4,27 (IH, q, J 4,7 Hz) , 4,60 (IH,
dd, J 12,2 Hz, J 2,1 Hz), 4,69 (IH, m) , 4,82 (IH, m) , 4,95 (IH, dd, J 12,3 Hz, J 2,1 Hz), 5,14 (IH, s), 6,65 (IH, t,
J 2,1 Hz), 6,85 (IH, d, J 9 Hz), 6,95 (IH, d, J 2,4 Hz), 7,09 (IH, d, J 8,1 Hz), 7,24 (3H, m) a 7,45 (2H, d, J 7,5 Hz) .
Příklad 30 (5R,6S)-3-(2-(2-fluoretoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl)
-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en-hydrochlorid
Výsledná sloučenina příkladu 29 se 15 hodin míchá při teplotě místnosti v IN metanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a třikrát 50 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpařují se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci 10% roztokem metanolu v dichlormetanu za vzniku 180 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 68%.
Ή NMR (360MHz, CDC13) δ 1,86 (2H, m) , 2,02 (2H, m) , 3,14 (IH, m), 3,40 (IH, m), 4,21 (IH, m), 4,28 (IH, m), 4,33 (IH, d, J 12,5 Hz), 4,58 (IH, d, J 11,7 Hz), 4,71 (IH, m) , 4,84 (IH, m), 4,94 (IH, d, J 12,4 Hz), 6,44 (IH, s), 6,94 • ·· ·
- 160 • · · · · · · • · · · fe·· fefefe fefefe · · • fe · · fe fe fefe · · (1H, d, J 2,5 Hz) , 7,08 7,45 (2H, d, J 6,6 Hz) , broad s); m/z (ES+) 438 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,30 (3H, m), 9,07 (1H, broad s} a 9,70 (1H, (M+l).
Příklad 31 (3S,5R,6S)-3-(2-(2-fluoretoxy)-5-(trifluormetoxy)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 30 jako výchozí sloučeniny.
;H NMR (500 MHz, DMSO-d6 300K) δ 1,70 (1H, m) , 1,80 (2H, m) ,
1,95 (1H, m) , 2,09 (2H, m) , 3 ,07 (2H, m ), 3 ,73 (1H, d, J
12,8 Hz) , 3,82 (1H, m) , 4,17 (1H, m) , 4 ,22 (1H, m), 4,33
(1H, d, J 11,3 Hz) , 4,51 (1H, d, J 11, 6 Hz) , 4,65 (1H, m
4,75 (1H, m) , 7,01 (1H, d, J9 Hz) , 7,12 (1H , d, J 10,8
Hz) , 7,18 (2H, m) , 7,39 (1H, m) , 7,46 ( 2H, m) , 7,55 (1H,
d, J 7,4 Hz) , 8,93 (1H, m) a 9,53 (1H, m) ; m/z (ES+) 440
(M+l) .
Příklad 32 (5R, 6S)-3-(2-eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a za použití výsledné sloučeniny příkladu 33 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích ·· ·· • · · · ·· ·· · ···· • ··· · · · ······ ······ · ·
- __ ···· ·· ·· ···· ·· ··
- 161 sloučenin .
NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,36 (9H, s), 1,86 (2H, m) , 2,12 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,12 (1H, q, J 7,1 Hz), 4,18 (1H, m) , 4,37 (1H, dd, J 12,6 Hz, J 2,2 Hz), 4,7 (1H, dd, J 12,6 Hz, J 2,0 Hz), 5,1 (1H, s), 5,28 (1H, d, J 11,1 Hz),
5,61 (1H, d, J 17,4 Hz), 6,03 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,66 (1H, m) , 6,85 (1H, m) , 7,11 (1H, m), 7,28 (3H, m) , 7,46 (2H, m) a 7,50 (1H, d, J 8,6 Hz).
Příklad 33 (5R, 6S)-3-(2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 32 za použití výsledné sloučeniny příkladu 30 jako výchozí sloučeniny.
NM] R (3' 60MHz, CDC13) δ 1,67 (1H, m) , 1,81 (2H, m) , 2,83
(1 H, dt, J 3 Hz, J 12,3 Hz), 3,26 (1H, m) , 3,74 (1H, s) ,
4, 28 (1H, dd, J 2,4 Hz, J 12,6 Hz ), 4,68 (1H, d' d, J 2,2Hz
J 12, 4Hz) , 5,06 (1H, dd , J 1,2Hz, J 11Hz), 5,47 (1H, dd,
1, 1Hz , J 17,3 Hz), 5,57 (1H, t, J 2,2 Hz), 5,92 (1H, m) ,
6, 60 (1H, s), 7,01 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,28 (4H, m) a 7,40
(2 H, m) .
Příklad 34 (3S,5R,6S)-3-(2-etyl-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan ··· · ··
- 162
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 33 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,12 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,61 (2H, m), 1,90 (2H, m) , 2,12 (2H, m), 2,58 (2H, q, J 7,6 Hz), 2,77 (1H, dt, J 2,5 Hz, J 12,2 Hz), 3,16 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,73 (1H, s), 4,05 (1H, t, J 8,1 Hz), 4,56 (1H, broad s), 5,88 (1H, d, J 1,63 Hz), 6,85 (1H, dd, J 1,2 Hz, J 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,36 (3H, m) a 7,54 (2H, m); m/z (ES+) 406 (M+l).
Příklad 35 (5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro-[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 a za použití výsledné sloučeniny přípravy 34 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
ΧΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 1,33 (9H, s), 1,65 (1H, m) , 1,76
(2H, m), 2,08 (1H, m) , 3,11 (1H, m) , 4,08 (1H, m) , 4 , 60
(1H, dd, J 12, ,2 Hz, J 2 Hz) , 4,9 2 (1H, dd, J 12,1 Hz , J
1,8 Hz), 5,08 (1H, s) , 5,1 (2H, q, J 11,5 Hz), 6, 65 (1H,
s) , 6,94 (2H, d, J 8,9 Hz) , 7,08 (1H, d, J 9 Hz) , 7, 18
(2H, t, J 8,1 Hz) , 7,25 (3H , m) , 7,38 (5H, m).
• 4 44 » 4 4 a » · 4 a
444 4 4 «
- 163 Příklad 36 (5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 30 za použití výsledné sloučeniny příkladu 35 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,70 (2H, m) , 1,94 (1H, m) , 2,05 (1H, m), 2,77 (1H, td, J 12,5 Hz, J 2,8 Hz), 2,93 (1H, broad s) , 3,25 (1H, m), 3,70 (1H, s), 4,34 (1H, dd, J 14,5 Hz, J 2 Hz), 4,99 (1H, s), 6,14 (1H, t, J 2 Hz), 6,67 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,80 (1H, d, J 9 Hz), 6,98 (1H, dd, J 9 Hz,
J 2 Hz), 7,17 (3H, m) a 7,26-7,47 (7H, m); m/z (ES+) 482 (M+l).
Příklad 37 (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 36 jako výchozí sloučeniny.
ςΗ NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (1H, t, J 12,1 Hz), 1,80 (2H, d, J 11,5 Hz), 2,05 (3H, m), 3,06 (2H, t, J 8,1 Hz), 3,30 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,13 (1H, t, J 7,8 Hz), 4,48 (1H, m), 6,03 (1H, d), 6,80 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,92 (1H, dd, J 8,9 Hz), 7,45 (3H, m) a 7,56 (2H, m); m/z (ES + ) 394 (M+l).
·· ··· ··« • ι ·· ·*
- 164
Příklad 38 (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy) fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5] děkan
Do roztoku 290 mg (0,7 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochloridu (příklad 37) ve 3 ml vody se k pH 10 přidá pevný uhličitan sodný. Do tohoto roztoku se přidají 2 ml dichlormetanu, a následně 170 mg (0,8 mmol) di-terc.butyldikarbonátu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 40 ml vody a oddělí se organický podíl, který se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu za vzniku 320 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 96%.
TH NM [R (360MHz , CDC :l3) δ 1,38 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,81
(1H, m ), 2,18 (2H, m) , 2,50 (1H, m) , 2,81 (1H, m) , 3, 62
(1H, t , J 7,2 Hz) , 3,92 (1H, m) , 3,98 (1H, d, J 13,2 Hz)
4,23 ( 1H, m), 5,33 (1H, s) , 6,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,94
(2H, m ), 7,25 (1H, m) , 7,31 (2H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,8
Hz) .
Příklad 39 (3S,5R,6S)-3-(2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 33 za použití výsledné sloučeniny příkladu 144 a vinyltri·· ···· ··· 499 «· ·· • · · · · · · • · · 9 · • · · · · · • · · · 9 4 ···· ·· ·· ····
- 165 butyl-cínu jako výchozí sloučeniny.
ςΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,76 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,43
(IH, m) , ; >,90 (IH, m) , 3,69 (2H , m) , 4,0 (IH, d, J 13,5
Hz) , 4,12 (IH, d, J 7,1 Hz), 4, 22 (IH, m) , 5,18 (IH, s),
5,38 (IH, dd, J 10,9 Hz, JI ,2 Hz), 5,59 (IH, dd , J 17,2
Hz, , 1 1,2 Hz) , 6,96 (IH, m), 7, 04 (IH, m) , 7,15 (IH, m),
7,32 (3H, m) , 7,45 (IH, d, J 8, 2 Hz) a 7, 56 (2H, m) .
Příklad 40 (3S,5R,6S)-3-(2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 39 jako výchozí sloučeniny.
TH NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,62 (2H, d, J 11,1 Hz), 1,88 (2H, d, J 9,5 Hz), 2,10 (2H, m), 2,78 (IH, dt, J 12,2 Hz, J 2,5 Hz), 3,17 (IH, m), 3,25 (IH, dt, J 9,9 Hz, J 2,1 Hz), 3,66 (IH, m), 3,72 (IH, s), 4,06 (IH, d, J 8 Hz), 5,29 (IH, dd, J 10,9 Hz, J 1,3 Hz), 5,49 (IH, dd, J 17,2 Hz, J 1,3 Hz), 6,04 (IH, d, J 1,5 Hz), 6,83 (IH, m), 6,92 (IH, d, J 7,6 Hz), 7,36 (4H, m) a 7,50 (2H, m); m/z (ES+) 404 (M+l).
Příklad 41 (5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) azaspiro[4,5]dec-3-en ·· ··*· ·· ·· • · · · ··· ···
166
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití 2-metoxychlorbenzenu a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4.5] dec-3-enu (příprava 6) jako výchozích sloučenin.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,27 (9H, s) , 1,75-1,90 (3H, m) , 2,09-2,12 (1H, m) , 3,07-3,14 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,11-4,15 (1H, m) , 4,61 (1H, dd, J 12,0 a 2,1 Hz), 4,97 (1H, dd, J 12,0 a 2,1 Hz), 5,16 (1H, s), 6,19 (1H, s), 6,88-6, 92 (2H, m) , 7,04 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,16-7,27 (4H,
m) a 7,46 (2H, d, J 7,4 Hz).
Příklad 42 (5R, 6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4.5] dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 41 jako výchozí sloučeniny.
*H NMR (360MHz, CDC13) δ 2,02-2,23 (4H, m) , 3,27 (1H, t, J 12, 7 Hz), 3,57-3, 60 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,49 (12, s) , 4,51 (12, d, J 12,3 Hz), 4,93 (12, d, J 12,3 Hz), 6,31 (1H, s), 6,89 (2H, d, J 4,4 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,26-7,38 (4H, m) a 7,46 (2H, d, 7,4 Hz).
Příklad 43 (3S, 5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid se připraví podle p sloučeniny příkladu • · · ·
- 167
Výsledná sloučenina za použití výsledné sloučeniny.
XH NMR (360MHz, D2O) 3,23 (12, t, J 12,6 m) , 3,67 (3H, s), 4 6,49 (IH, d, J 7,7 d, J 7,4 Hz), 7,19
δ 1 ,87-1,95 (3H, m) ,
Hz) , 3,33-3,38 ( IH,
,14 (IH, t, J 7,9 Hz
32) , 6,79 (IH, t, J '
(IH, t, J 8,7 Hz) a
vstupu příkladu 3 42 jako výchozí
2,07-2,20 (3H, m) , m) , 3,49-3,53 (IH, , 4,42 (IH, s), ,4 Hz), 6,95 (IH, ,48-7,54 (5H, m).
Příklad 44 (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
V 15 ml etylacetátu a 15 ml metanolu se rozpustí 3,88 g (5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4-5 jdek-3-enu (příklad 35) a přidá se 1,00 g hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí. Vytvořená suspenze se protřepává 72 hodin v atmosféře vodíku při tlaku 0,350 MPa. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí střednětlakou chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 75:25. Vznikne 191 mg (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]děkanu.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,70 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J 7,3 Hz), 7,26 (IH, d, J 7,3 Hz), 7,05 (IH, br s),
6,96 (2H, m), 6,82 (IH, d, J 9,4 Hz), 5,43 (IH, s), 4,27 • · · · • · · • · · · • · · ·
999 9 99
99 > · · « » · · <
• · · · · I • « ·· ··
-168 (1H, m) , 4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m) , 2,33 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m) a 1,50 (9H, s) a 2,3 g (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu
NM [R (360MHz , CDC •13) δ 1,38 (9H, s) , 1,73 (2H, m), 1,81
(1H, m) , 2,18 (2H, m) , 2,50 (1H, m) , 2,81 (1H, m) , 3,62
(1H, t, J 7,2 Hz) , 3,92 (1H, m) , 3,98 (1H, d, J 13,2 Hz)
4,23 (1H, m), 5,33 (1H, s) , 6,75 (1H, d, J 8,5 Hz) , 6, 94
(2H, m), 7,25 (1H, m) , 7,31 (2H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,8
Hz) .
Příklad 45 (5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-7-(terč.butoxykarbonyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 36 a (5R,6S)-3-tributyl-stanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro-[4,5]dec-3-enu (příprava 8).
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,33 (9H, s), 1,72-1,83 (3H, m) , 2,03-2,11 (1H, m) , 3,06-3,15 (1H, m) , 4,07-4,11 (1H, m), 4,64 (1H, dd, J 11,5, 15,5 Hz), 4,96 (1H, dd, J 2,
Hz), 5,09 (1H, s), 5,16 (2H, dd, J 11,5, 15,5 Hz),
6,66 (1H, t, J 2 Hz), 7,02 (1H, d, 8,5 Hz), 7,16-7,27 (3H, m), 7,32 (1H, d, J 2 Hz) a 7,34-7,49 (8H, m); m/z (ES + )
566 (M+l).
- 169
Příklad 46 (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 44 za použití výsledné sloučeniny příkladu 45 jako výchozí sloučeniny.
(3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan:
NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,51 (9H, s), 1,58-1,75 (2H, m) , 1,82-1,88 (2H, m), 2,33 (1H, dt, J 4,13 Hz), 2,70 (1H, dd, J 8,6, 13 Hz), 2,79 (1H, dt, J 3,13 Hz), 3,84 (1H, qn),
3,93-3,97 (2H, m), 4,31 (1H, t, J 9 Hz), 5,44 (1H, s),
6,89 (1H, d, J 9 Hz), 7,23-7,35 (5H, m) a 7,58-7,60 (2H, m); m/z (ES + ) 478 (M+l).
(3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan:
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 1,34 (9H, s), 1,72-1,82 (3H, m) ,
2,10 -2,21 (2H, m) , 2,53 (1H, dd, J 9, 13 Hz), 2, ,79-: ’, 88
(1H, m) , 3, 65 (1H, qn, J 8,6 Hz) , 3,94 -3,98 (2H, m) , 4,24
(1H, dd, J 7, 9 Hz), 5, 33 (1H, s ) , 6, 83 (1H, d, J 9 Hz) ,
7,01 (1H, s) , 7,23-7,34 (5H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,5 Hz) ;
m/z (ES + ) 478 (M+l) .
Příklad 47 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en • · • ·
- 170 Do chlazeného roztoku 240 mg (0,46 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-olu (příprava 37) v 10 ml dichlormetanu o teplotě 0°C se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční roztok se 10 minut míchá při teplotě 0°C, a 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a přidá se nasycený vodný roztok uhličitanu draselného. Reakční směs se dvakrát extrahuje 40 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí dichlormetanu, metanolu a amoniaku v poměru 160:8:1 za vzniku 29 mg (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-2-enu s výtěžkem 16%.
NMR (360MHz, CDC13) δ 1,56-1, 65 (2H, m) , 2,05-2,12 (IH,
m) , 2 , 22-2 ,26 (IH, m), 2,41 ( IH, dd, J 14,0, 1,6 Hz ) ,
2,76 (IH, dd, J 14,0, 1,9 Hz ), 2,87 (IH, dt, J 12,2 , 2,7
Hz) , 3,23- '3,2 8 (IH, m), 3,59 (IH, s), 3,79 (3H, s), 6,58
(IH, d, J 2,7 Hz), 6,98 (IH, d, J 8,9 Hz), 6,83-6,85 (IH,
m) , 7 ,13 ( IH, s), 7,15-7,26 ( 3H, m) a 7,43-7,45 (2H, m) ;
m/z ( ES + ) 506 (M+l)
a 69 mg ( 5R, 6S)-3-(2-metoxy- 5-trifluormetoxyfenyl)-
-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-enu s výtěžkem 37%. XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,45 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,30-7,2 (3H, m) , 7,13-7,09 (IH, dd, J 9,0 Hz), 6,89 (2H, s+d), 6,64 (IH, t, J 2,04 Hz), 5,16 (IH, s), 4,96 a 4,56 (2H ABdd, J 12,1 a 2 Hz), 4,11 (IH, m), 3,86 (3H, s), 3,08 fcfc fcfc · ···· • fcfcfc · · · ······ ······ · · ···· fcfc fcfc fcfcfcfc ·· · ·
- 171 (1H, m) , 2,1 (1H, m), 1,87-1,77 (3H, m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES + ) 506 (M+l).
Příklad 48 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en a (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Do roztoku 14 mg (0,03 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-2-enu (příklad 47) v 1 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 100 ml (0,6 mmol) trietylsilanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, přifdá se dalších 100 ml (0,6 mmol) trietylsilanu a reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát azeotropicky destiluje s 10 ml toluenu,. Přidá se nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a reakční směs se třikrát extrahuje 10 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se promyjí 20 ml nasyce-. ného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při eluci směsí dichlormetanu, metanolu a amoniaku v poměru 120:8:1 za vzniku 6 mg pryže výsledné sloučeniny. Podle analýzy HPLC [kolona HIPRB (250 x 4,6mm); 40% metylkyanidu ve 25 mM hydrogenfosforečnanu draselného, 0,2% trietylaminu; pH 3,1; 210 nm) obsahuje pryž směs • · · ·
- 172 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-enu, (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu v poměru 1,5 : 2,5 : 1.
Příklad 49 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Do roztoku 32 mg (0,08 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příklad 47) ve 2 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 252 ml (1,6 mmol) trietylsilanu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě 50°C, rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát azeotropicky destiluje s 10 ml toluenu. Přidá se nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a reakční směs se čtyřikrát extrahuje 20 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při eluci směsí dichlormetanu, metanolu a amoniaku v poměru 120:8:1 za vzniku 6 mg pryže výsledné sloučeniny. Podle analýzy HPLC [kolona HIPRB (250 x 4,6mm); 40% metylkyanidu ve 25 mM hydrogenfosforečňanu draselného, 0,2% trietylaminu; pH 3,1; 210 nm) obsahuje pryž směs • · • · · · • · • ·
- 173 (3S,5R, 6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu v poměru 2 : 1.
Příklad 50 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Do míchaného roztoku 42 ml (0,3 mmol) trietylaminu a 19 mg (0,043 mmol) výsledného produktu přípravy 39 ve 2 ml dichlormetanu se při teplotě 0°C přidá 10 ml (0,14 mmol) metansulfonylchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 18 hodin se míchá, zředí se 20 ml dichlormetanu a promyje se 10 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, zbytek se zpracuje 3 ml tetrahydrofuranu a 18 hodin se pod refluxem zahřívá se 100 mg 60% disperze hydridu sodného v oleji. Reakční směs se po zchlazení vlije do 20 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát se extrahuje 20 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 80:20 za vzniku 8 mg směsi 3R a 3S isomerů v poměru 1:3 s výtěžkem 44%.
- 174 XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,61 (2H, d, J 7,6 Hz, 3R izomer), 7,57 (2H, d, J 7,5 Hz, 3S izomer), 7,05-7,34 (5H, m, 3R a 3S izomery), 6,80-6,98 (2H, m, 3R a 3S izomery), 5,37 (1H, s, 3R izomer), 5,25 (1H, s, 3S izomer), 4,31 (1H, t, J 7,4 Hz, 3R izomer), 4,21 (1H, t, J 7,2 Hz, 3S izomer), 3,95-4,04 (1H, m, 3R a 3S izomery), 3,82 (3H, s, 3R izomer), 3,81 (3H, s, 3S izomer), 3,64-3,81 (2H, m, 3R a 3S izomery), 2,85 (1H, dt, J 5,9 a 12,1 Hz, 3S izomer), 2,67 (1H, dt, J 4,9, 12,7 Hz, 3R izomer), 2,59 (1H, dd, J
7,3 a 12,7 Hz, 3R izomer), 2,37 (1H, dd, J 8,0 a 12,6 Hz, 3S izomer), 2,21 (1H, dd, J 9,1, 12,6 Hz, 3S izomer),
2,08-2,23 (1H, m, 3R a 3S izomery), 1,93 (1H, dd, J 10,4,
12,4 Hz, 3R izomer), 1,64-1,78 (3H, m, 3R a 3S izomery), 1,47 (9H, s, 3R izomer) a 1,38 (9H, s, 3S izomer); m/z (ES + ) 424 (M+l).
Příklad 51 (3S,5R,6S)-3 - (2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina jako směs (3S,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkanu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkanu se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 50 jako výchozí sloučeniny.
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,51-7,59 (2H, m, 3R a 3S izomery), 7,32-7,45 (3H, m, 3R a 3S izomery), 7,05-7,13 (1H, m, 3R a 3S izomery), 6,97 (1H, d, J 7,6 Hz, 3R izomer), 6,81 (1H, t, J 7,5 Hz, 3R izomer), 6,71-6,82 (1H, m, 3R a 3S • · · · • 9 · · · · >9 9 9 9 9
- 175 izomery), 6,69 (1H, t, J 7,5 Hz, 3S izomer), 6,43 (1H, d,
J 7,6 Hz, 3S izomer), 4,09 (1H, t, J 7,8 Hz, 3S izomer), 3,94 (1H, t, J 7,6 Hz, 3R izomer), 3,67-3,87 (1H, m, 3R a 3S izomery), 3,68 (4H, s, 3S izomer), 3,63 (3H, s, 3R izomer), 3,53 (1H, s, 3R izomer), 3,17-3,25 (1H, m, 3R a 3S izomery), 2,75-2,84 (1H, m, 3R a 3S izomer) a 1,55-2,37 (8H, m, 3R a 3S izomery); m/z (ES+) 324 (M+l).
Příklad 52 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en-2-on
Při teplotě 60°C se během 30 minut za použití dusíku zbaví plynu 538 mg (0,87 mmol) (5R,6S)-7-terc.butoxykarbonyl-6-fenyl-3-tributylstanyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en-2-onu (příprava 10), 244 mg (0,90 mmol) 2-brom-4-trifluormetoxyanisolu (příprava 12) a 230 mg (5,4 mmol) chloridu lithného v 10 ml toluenu. Přidá se lOOmg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) a reakční směs se v atmosféře dusíku 16 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se rozpustí v 50 ml acetnitrilu, čtyřikrát se promyje 20 ml hexanu, a následně se na něj působí 10% metanolovým roztokem fluoridu draselného. Reakční směs se 30 minut míchá, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml etylacetátu. Organický podíl se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se • · 1
176 odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií za vzniku 200 mg (0,39 mmol) pryže výsledné sloučeniny s výtěžkem 44%.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,60 (1H, s), 8,02 (1H, d) , 7,40 (2H, m), 7,26 (4H, m), 6,93 (1H, d, J 9,11 Hz), 5,28 (1H, s), 4,20 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,18 (1H, m), 2,32 (1H, m), 1,89 (3H, m) a 1,39 (9H, s).
Příklad 53 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan-2-on
Za použití dusíku se během 30 minut zbaví plynu směs 100 mg (0,19 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en-2-onu (příklad 52) a 10 mg octanu paladnatého v 1 ml Ν,N'-dimetylformamidu. Po přidání 42 mg (0,50 mmol) mravenčanu draselného a směs se 16 hodin zahřívá na teplotu 80°C, vlije se do 10 ml vody a dvakrát se extrahuje 10 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií za vzniku 44 mg (0,08 mmol) bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 44%.
Podle NMR jde o směs (3S,5R,6S)- a (3R,5R,6S)-diastereoissomerů v poměru 1:1. které se oddělí preparativní kapalinovou chromatografií na koloně KR60 při eluci 5% roztokem etanolu v hexanu obsahujícího 0,1% DEA. Vznikne •· 9 90 9
9 ·· 9990
- 177 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan-2-on:
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,50-7,53 (2H, m) , 7,26-7,39 (3H, m), 7,14 (1H, dd, J 2,59, 8,96 Hz), 7,02 (1H, d, J 2,59
Hz), 6,88 (1H, d, J 8,96 Hz), 5,35 (1H, s), 4,00-4,05 (1H, m) , 3,85 (3H, s), 3,70 (1H, t, J 11,02 Hz), 2,70-2,97 (2H, m) , 2,38-2,50 (1H, m), 2,22 (1H, dd, J 11,32, 12,97 Hz), 1,72-1,92 (3H, m) a 1,46 (9H, s);
a výsledná sloučenina (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan-2-on:
ΧΗ NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,53 (2H, m) , 7,26-7,39 (3H, m), 7,13 (1H, dd, J 2,91, 8,97 Hz), 6,90 (1H, d, J 2,91
Hz), 6,83 (1H, d, J 8,97 Hz), 5,31 (1H, br s), 4,02-4,10 (1H, m) , 3,92 (1H, t, J 10,56 Hz), 3,64 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J 10,04, 12,98 Hz), 2,29-2,52 (2H, m) , 1,80-1,87 (3H, m) a 1,36 (9H, s).
Příklad 54 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-2-on hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 248-250°C se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 53 jako výchozí sloučeniny.
2Η NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (1H, br s), 9,30 (1H, br s), 7,42-7,60 (5H, m), 7,19 (1H, d, J 7,17 Hz), 6,93 (1H, d, J 7,17 Hz), 4,70 (1H, br s), 4,42-4,48 (1H, m), 3,30-3,33 (1H, m) , 3,11-3,15 (1H, m) , 2,29-2,36 (1H, m) a 1,94-2,03
- 178 (5H, m); m/z (ES+) 422 (M+l).
Nalezeno: C 55,94; H 5,06; N 3,06;
vypočteno pro C22H22F3NO4' HC1 Ή,Ο: C 55,53; H 5,30; N 2,94%.
Příklad 55 (5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]dec-3-en-3-yl]fenyl}trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 47 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro [ 4 , 5 ] dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
NMR (250 MH z, CD 'Cl3) d 7, 83 (IH, br s) , 7,53 (IH, dd, J
8, 9, 2,7 Hz), 7,47 (2H, m), 7,23 (3H, m) , 7,13 (IH, d, J
2, 7 Hz) , 6, 97 (IH, d, J 8,9 Hz) , 6,67 (IH, t, J 2,1 Hz) ,
5, 15 (IH, s), 4,94 (IH, dd, J 12, 2,1 Hz), 4,58 (IH, , dd, J
12, 2,1 Hz), 4,12 (IH, m), 3,87 (3H, s), 3,11 (IH, m), 2,11 (IH, m) , 1,88-1,82 (3H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES+) 533 (M+l).
Příklad 56 (5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-en-3yl)fenyl]trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 55 jako výchozí
000 ♦* ·· 00 <· • · » 0··0 000« • 0 · · 0 0000 • 000 0 0 · 000000 •00000 0 0 • 000 ·· 00 0000 «0 00
- 179 sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,94 (1H, br s) , 7,41 (1H, dd, J 8,9, 2,7 Hz), 7,36 (2H, m) , 6,91 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,80 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,18 (1H, t, J 2,0 Hz), 4,83 (1H, dd, J 11,8, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dd, J 11,8, 2,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,77 (1H, m) , 3,27 (1H, m) , 2,81 (1H, m), 2,20-1,95 (2H, m) , 1,88-1,79 (2H, m) a 1,69 (1H, m); m/z (ES + ) 433 (M+l) .
Příklad 56 (3S,5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro-[4,5]dekan-3-yl)fenyl]trifluoračetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použiti výsledné sloučeniny příkladu 56 jako výchozí sloučeniny.
ΤΗ NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 7,44 (2H, m) , 7,32 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 7,27-7,16 (5H, m), 6,87 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, J 2,5 Hz), 3,97 (1H, t, J 7,5 Hz), 3,64 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,93 (1H, m), 1,89-1,73 (3H, m) a 1,59-1,48 (2H, m) ; m/z (ES+) 435 (M+l).
Příklad 58 (5R,6S)-3-(5-amino-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 43 a (5R,6S)-3• · «
- 180
-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 8) jako výchozích sloučenin.
rH NMR (250 MHz, CDC13) § 7,46 (2H, m) , 7,23 (3H, m) , 6,79 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,64 (2H, m), 6,43 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,13 (1H, s), 4,92 (1H, dd, J 12,0, 2,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J 12,0, 2,0 Hz), 4,12 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,12 (1H, m) , 1,87-1,81 (4H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES+) 437 (M+l).
Příklad 59 (3S, 5R,6S)-3-(5-amino-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 58 jako výchozí sloučeniny.
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,52 (2H, m) , 7,27 (3H, m) , 6,68 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,52 (1H, dd, J 8,4, 2,7), 5,25 (1H, s), 4,18 (1H, m) , 4,00 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,67 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,35 (1H, m) , 2,38-2,32 (2H, m) , 2,20-2,09 (3H, m) a 1,38 (9H, s); m/z (ES+) 439 (M+l).
Příklad 60 (3S,5R,6S)-metyl-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl)-karbamát
- 181 • · · · · . .
* · · · Β · * · · * Β · · Β I • · · Β «· ···· ·· β
Do roztoku 100 mg (0,23 mmol) (3R,5R,6S)-3-(5-amino-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkanu (příklad 59) ve 4 ml acetonu se přidá 200 mg (1,4 mmol) uhličitanu draselného a 70 μΐ (86 mg,
0,9 mmol) metylchlormravenčanu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a přidá se 50 ml vody. Reakční směs se extrahuje etylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ..odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 80:20 za vzniku 80 mg pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 70%.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,56 (2H, m) , 7,35-7,21 (4H, m) , 7,01 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,79 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,60 (1H, br s), 5,27 (1H, s), 4,22 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,81-3,66 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,39-2,06 (3H, m) , 1,37 (3H, m) a 1,38 (9H, s); m/z (ES + ) 497 (M+l).
Příklad 61 (3S,5R,6S)-metyl-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terc.-butoxykarbony1)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl}-N-(metyl)karbamát
Do roztoku 80 mg (0,16 mmol) (3S,5R,6S)-metyl-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl}karbamátu (příklad 60) v 8 ml dimetylformamidu se přidá 16 mg (0,4 mmol) 60% disperze • · · · • ·
182 • ·· *
• ·
hydridu sodného v minerálním oleji. Reakčční směs se 30 minut míchá pří teplotě místnosti a přidá se 50 μΐ (114 mg, 0,8 mmol) jódmetanu. Směs se 3 hodiny míchá, přidá seO 100 ml vody a směs se extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií pří eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 70:30 za vzniku 67 mg bezbarvé pěny výsledné sloučeniny s výtěžkem 83%.
Έ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,56 (2H, m) , 7,32-7,21 (4H, m) ,
7,02 (IH, br s), 6,81 (IH, d, J 9,2 Hz), 5,02 (IH, s), 4,20 (IH, m), 4,00 (IH, m), 3,81 (3H, s), 3,77-3,67 (2H, m), 3,62 (3H, br s), 3,2 (3H, s), 2,87 (IH, m), 2,35 (IH, m), 2,22-2,08 (2H, m), 1,74 (3H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES+) 511 (M+l).
Příklad 62 (3S,5R,6S)-metyl-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3yl)fenyl]-N-(metyl)karbamát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 61 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,49 (2H, m) , 7,33-7,26 (3H, m) , 6,91 (IH, br s), 6,69 (IH, d, J 8,7 Hz), 6,15 (IH, m),
4,09 (IH, m), 3,79 (IH, m), 3,69 (3H, s), 3,68 (IH, s), 3,64 (3H, brs), 3,25-3,15 (2H, m) , 3,08 (3H, s), 2,28 (IH, • a • · fc · • · · · · • « · · • fcfcfc · ·
- 183 • » « · · · fcfc · • · · • · · fcfcfc • · «· «·
m) , 2,15-2,02 (2H, m) , 1,90-1,83 (2H, m) , 1,62-1,55 (2H, m), 1,26 (IH, m); m/z (ES+) 411 (M+l).
Příklad 63 (5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]dec-3-en-3-yl]fenyl}-N-(metyl)trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 52 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-enu jako výchozích sloučenin.
2H NMR (250 MHz , Cl 0Cl3) δ 7,49-7 , 20 (5H, m) , 7 ,12 (IH, dd,
J 8, 7, 2,0 Hz), 6, 91 (IH, d, J 8,7 Hz) , 6, 89 (IH , d, J 2,0
Hz) , 6 ,63 (IH, s) , 5,16 (IH, s) , 4, , 93 ( IH, d, J 12,0 Hz),
4,57 ( IH, d, J 12, 0 Hz), 4,12 ( IH, m) , 3,8 9 ( 3H, s), 3,31
(3H, s ), 3,11 ( IH, m), 2,13 (IH , m) , 1, 82 (3H , m ) a 1,36
(9H, s ) ; m/z (E ;s+) 547 (M+l).
Příklad 64 (5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en-3-yl)fenyl]-N-(metyl)trifluoracetamidhydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 63 jako výchozí sloučeniny.
:H NMR (250 MHz, CD3OD) δ 7,47 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,34 (3H,
- 184 m) , 7,19 (1H, dd, J 8,9, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,85 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,26 (1H, t, J 1,9 Hz), 4,95 (1H, dd, J 12,3, 1,9 Hz), 4,51 (1H, dd, J 12,3, 1,9 Hz), 4,47 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,23 (1H, m) a 2,34-1,95 (4H, m) ; m/z (ES+) 447 (M+l).
Nalezeno: C 59,47; H 5,43; N 5,80;
vypočteno pro C24H25F3N2O3 ' HCl: C 59, 69; H 5,43; N 5,80%.
Příklad 65 (3S, 5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3-yl)fenyl]-N-(metyl)trifluoracetamidhydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 64 jako výchozí sloučeniny.
JH NMR (360MHz, D2O) δ 1,80-2,00 (3H, m) , 2,10-2,20 (3H, m),
3,17 (3H, s), 3,22-3,33 (2H, m), 3,48-3,60 (1H, m), 3,75
(3H, s), 3,97 (1H, t, J 9,2 Hz), 4,15 (1H, t, J 8,3 Hz),
4,41 (1H, s), 5,79 (1H, m) , 6,96 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,15
(1H, dd, J 8,8, 2,4 Hz) a 7,50-7, 56 (5H, m); m/z (ES+) 449
(M+l).
Příklad 66 (5R,6S)-N-{4-isopropoxy-3-[β-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en-3-yl]fenyl}-N-(metyl)trifluoracetamid ·· • · · · • · • ·
- 185 « 9 · · • · · « · · • · · ·· · ·<· ·· ·· • · · « • · · · • · · · · ·
99
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 53 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-enu jako výchozích sloučenin.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,46 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,24 (3H, m) , 7,08 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 6,95 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,60 (1H, s), 5,15 (1H, s), 4,94 (1H, d, J 12,3 Hz), 4,61 (2H, m), 4,12 (1H, m) , 3,31 (3H, s), 3,12 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,84 (3H, m) a 1,36 (15H, m); m/z (ES + ) 575 (M+l).
Příklad 67 (5R,6S)-N-[4-isopropoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-en-3-yl)fenyl]-N-(metyl)trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 66 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,36 (2H, d, J 6, 6 Hz), 7,17 (3H, m) , 6,97 (1H, dd, J 8,8, 2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,8 Hz),
6,66 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,11 (1H, t, J 2,1 Hz), 4,86 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,51 (1H, sept, J 6,0 Hz), 4,30 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 3,77 (1H, s), 3,31 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,83 (1H, m), 2,14-1,64 (5H, m) a 1,31 (6H, d, J 6,0 Hz); m/z (ES+) 475 (M+l).
• · 0 ·
Příklad 68 (3S,5R,6S)-N-[4-isopropoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3-yl)fenyl]-N-(metyl)trifluoracetamid hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 67 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,63-7,44 (5H, m), 7,05 (IH, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 6,93 (IH, d, J 8,8 Hz), 5,98 (IH, d, J 2,5 Hz), 4,89 (2H, br s), 4,59 (IH, sept, J 5,8 Hz), 4,43 (IH, s), 4,23 (IH, m), 3,98 (IH, m), 3,44 (IH, m), 3,21 (2H, m) , 3,15 (3H, s), 2,32-1,76 (6H, m) , 1,30 (3H, d, J 5,8 Hz) a 1,29 (3H, d, J 5,8 Hz); m/z (ES+) 477 (M+l). Nalezeno: C 60,61; H 6,14; N 5,46;
vypočteno pro C26H31F3N2O3 ’ HCI : C 60,87; H 6,29; N 5,46%.
Příklad 69 (5R,6S)-N-{4-(difluormetoxy)-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-en-3-yl]fenyl}-N-(metyl)trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 54 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
‘H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,45 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,29-7,17 (5H, m), 7,03 (IH, s), 6,59 (IH, s) , 6,52 (IH, t, J 73,0
Hz), 5,15 (IH, s), 4,91 (IH, d, J 12,2 Hz), 4,56 (IH, d, J
(5R,6S)-N-[4-(difluormetoxy)-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en-3-yl)fenyl]-N-(metyl)trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 69 jako výchozí sloučeniny.
ςΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 1,65-1, 69 (1H, m) , 1,80-2,05 (4H, m) , 2,80-2,87 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,41 (1H, s), 4,29-4,32 (1H, m), 4,81-4,85 (1H, m), 6,14 (1H, s), 6,23 (1H, t, J 73 Hz), 6,74 (1H, s), 7,08 (2H, s), 7,15-7,22 (3H, m) a 7,37 (2H, d, J 6,5 Hz); m/z (ES+) 483 (M+l).
Příklad 71 (3S, 5R, 6S)-N-[4-(difluormetoxy)-3-(6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3-yl)fenyl]-N-(metyl)trifluoracet amid-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 70 jako výchozí sloučeniny.
ΤΗ NMR (360MHz, D20) δ 1,83-1,96 (3H, m) , 2,14-2,30 (3H, m) , 3,18 (3H, s), 3,23-3,35 (2H, m), 3,50-3,54 (1H, m) , 4,00 (1H, kvin, J 9,3 Hz), 4,19 (1H, t, J 8,5 Hz), 4,42 (1H,
(5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl )aza-spiro[4,5]dec-3-en-3-yl)fenyl]-N-(2,2,2— -trifluoretyl)acetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 57 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-
-spiro[4, 5]dek -3-enu jako vý chozích slouče: nin.
NMR (3 60MHz , CDC13) δ 7,47 (2H, d, J 7,5 Hz) , 7,24 (3H,
m), 7,12 (1H, dd, J 8,7, 2,6 Hz), 6, 93 (1H , d, J 8,7 Hz),
6,87 (1H, d, J ' 2,6 Hz) , 6, 64 (1H, t, J 2,0 Hz) , 5,17 (1H,
s), 4,94 (1H, dd, J 12,0, 2, 0 Hz), 4 ,58 (1: H, d, J 12,0,
2,0 Hz) , 4,29 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3, 90 (3H, s), 3,10
(1H, m) , 2,12 (1H, m), 1,87 (3H, s), 1,82 (3H, m) a 1,37
(9H, s); m/z ( ES + ) 561 (M+l)
Příklad 73 (5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en-3-yl)fenyl]-N-(2,2,2-trifluoretyl)acetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 72 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,37 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,16 (3H, ··· ··· • Φ ·· ··
- 189 • · Φ Φ · 9 ··
m) , 7,01 (1Η, dd, J 8,7, 2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,08 (1H, t, J 2,1 Hz), 4,85 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,23 (3H, m), 4,29 (2H, m) , 3,80 (3H, s), 3,77 (1H, s), 3,29 (1H, m) , 2,83 (1H, m), 2,06-1,65 (5H, m) a 1,79 (3H, s); m/z (ES + ) 461 (M+l).
Příklad 74 (3S,5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3-yl)fenyl]-N- (2,2,2-trifluoretyl)acetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 73 jako výchozí sloučeniny.
ςΗ NMR (360MHz, CD3OD) δ 7,64 (2H, m) , 7,52 (3H, m) , 7,12
(1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,24 (1H
d, J 2,5 Hz) , 4,88 (2H, br s), 4, 47 (1H, s), 4, 36-4,22
(3H, m) , 4,02 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,47 (1H, m) , 3,39
(1H, m) , 3,23 (1H, m), 2,35-1,86 (6H, m) a 1,70 (3H, s);
m/ z (ES+) 463 (M+l). Nalezeno: C 60,39; H 5,99; N 5,63;
vypočteno pro C25H29F3N2O3 HCl: C 60,18; H 6,06; N 5,61%.
Příklad 75 (3S,5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl )azaspiro[4,5]děkan-3-yl)fenyl]benzamid
Do míchaného a chlazeného roztoku na teplotu 0°C 98 mg (0,22 mmol) (3S,5R,6S)-3-(5-amino-2-metoxyfenyl)-6fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu ··
(příklad 59) a 200 μΐ (2,47 mmol) pyridinu ve 3 ml dichlormetanu se přidá 40 μΐ (0,34 mmol) benzylchloridu. Reakční směs se 15 minut míchá, přidá se 20 ml vody a 30 ml eteru a podíly se oddělí. Vodný podíl se extrahuje 10 ml eteru. Sloučené organické podíly se dvakrát promyjí 20 ml 0,5M vodného roztoku sulfátu měďnatého a jedenkrát 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 75:25 za vzniku 102 mg bezbarvé sklovité látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 84%.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,07 (IH, br s), 8,0-7,85 (2H, m), 7,65-7,18 (10H, m), 6,84 (IH, d, J 8,8 Hz), 5,43 (IH, br s), 4,28 (IH, t, J 7,8 Hz), 4,03-3,68 (3H, m), 3,82 (3H, s), 2,94-2,79 (IH, m), 2,30-2,05 (2H, m) , 1,80-1,60 (4H, m) a 1,38 (9H, s); m/z (ES + ) 543 (M+l).
Příklad 76 (3S,5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) azaspiro[4,5]dekan-3-yl)fenyl]-N-(metyl)benzamid
Do zchlazené suspenze o teplotě 0°C 22 mg (0,55 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 3 ml dimetylformamidu se přidá 100 mg (0,18 mmol) (3S,5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-yl)fenyl]benzamidu (příklad 75).
Přidá se 79 mg (0,55 mmol) metyljodidu a reakční směs se 1 > · · · ··· ···
- 191 ·· ···· hodinu míchá při teplotě místnosti. Po přidání 10 ml vody se směs třikrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se třikrát promyjí 10 ml vody a jedenkrát 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:1 za vzniku 95 mg bezbarvé sklovité látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 93%.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,59-7,50 (2H, m) , 7,38-7,05 (8H, m) , 6,90-6,75 (2H, m), 6,64 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,15 (1H, br s), 4,07-3, 92 (2H, m) , 3,75 (3H, s), 3,75-3,60 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,40-3,25 (1H, m), 2,98-2,82 (1H, m), 2,27 (1H, dd, J 13, 9 Hz), 2,11-1,96 (1H, m), 1,78-1,60 (4H, m) a 1,38 (9H, s); m/z (ES + ) 557 (M+l).
Příklad 77 (3S, 5R, 6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3-yl)fenyl]-N-(metyl)benzamid hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 275-280°C se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 76 jako výchozí sloučeniny.
2H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,62-7,52 (5H, m) , 7,28-7,02 (5H, m) , 6,91 (1H, br d, J 8,6 Hz), 6,74 (1H, d, J 8,6 Hz),
5,98 (1H, br s), 4,40 (1H, s), 4,01 (1H, t, J 8,0 Hz),
3,82 (1H, app. kvin, J 9,8 Hz), 3,64 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J 12, 4,2 Hz), 3,28 (3H, s), 3,19 (1H, dt, J 13, 3,2
Hz), 3,13-3,05 (1H, m) , 2,30-2,08 (2H, m) a 1, 96-1,65 (4H,
- 192
m) ; m/z (ES+) 457 (M+l). Nalezeno: C 69,80; H 6,75; N
5,45; vypočteno pro C29H32N2O3 ’ HCl: C 70, 60; H 6,75; N
5,68%.
Příklad 78 (5R,6S)-3-[5-metylamino-2-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 51 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,50-7,40 (2H, m) , 7,31-7,20 (3H, m), 7,09 (1H, dq, J 8,8, 1,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J 8,8,
2,9 Hz), 6,44 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,38 (1H, d, J 2,9 Hz), 5,13 (1H, br s), 4,88 (1H, dd, J 12, 2,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J 12, 2,2 Hz), 4,17-4,08 (1H, m), 3,20-3,05 (1H, m), 2,83 (3H, s), 1,90-1,50 (5H, m) a 1,35 (9H, s).
Příklad 79 (5R,6S)-3-[5-metylamino-2-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspíro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 78 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,42-7,30 (2H, m) , 7,25-7,13 (3H, m) , 6,98 (1H, dq, J 8,8, 1,4 Hz), 6,38 (1H, dd, J 8,8,
193 • ·· · ··
2,9 Hz), 5,99-5,97 (2H, m) , 4,80 (1H, dd, J 13, 2,1 Hz), 4,31 (1H, dd, J 13, 2,3 Hz), 3,78 (1H, s), 3,68 (1H, br, s), 3,33-3,20 (1H, m) , 2,82 (1H, dd, J 12, 3,0 Hz), 2,75 (3H, s) a 2,15-1,60 (5H, m); m/z (ES+) 405 (M+l).
Příklad 80 (3S, 5R,6S)-3-[5-metylamino-2-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 79 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,60-7,50 (2H, m) , 7,40-7,35 (3H, m) , 6,91 (1H, br d, J 7,5 Hz), 6,30 (1H, dd, J 8,8, 2,8 Hz), 5,28 (1H, d, J 2,9 Hz), 4,10 (1H, t, J 8,0 Hz), 3,98 (1H, s), 3,82-3,72 (1H, m) , 3,40-2,85 (5H, m) , 2,57 (3H, s) a 2,30-1,55 (6H, m); m/z (ES+) 407 (M+l).
Příklad 81 (5R,6S)-N-metyl-N-{3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]dec-3-en-3-yl]-4-(trifluormetoxy) fenyl}trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 55 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
• · ·
- 194 ςΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,50-7,40 (2H, m) , 7,35-7,15 (5H, m), 7,06 (1H, br s), 6,54 (1H, t, J 2 Hz), 5,16 (1H, br s), 4,90 (1H, br, d, J 12 Hz), 4,55 (1H, br d, J 12 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,20-3,04 (1H, m), 2,20-2,05 (1H, m), 1,95-1,70 (3H, m) a 1,35 (9H, s).
Příklad 82 (5R,6S)-N-metyl-N-[3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en-3-yl)-4-(trifluormetoxy)fenyl]trifluoracetamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 81 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,40-7,30 (2H, m) , ?,25-7,05 (5H, m), 6,73 (1H, br s), 6,08 (1H, t, J 2,1 Hz), 4,81 (1H, dd, J 2,0, 12 Hz), 4,30 (1H, dd, J 12, 2,0 Hz), 3,80 (1H, s), 3,28 (3H, s), 2,83 (1H, dt, J 12, 2,9 Hz) a 2,25-1,60 (6H, m); m/z (ES + ) 501 (M+l).
Příklad 83 (3S,5R,6S)-N-metyl-N-[3-(6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3-yl)-4-(trifluormetoxy)fenyl]trifluoracetamid hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 82 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CD3OD) δ 7,65-7,40 (5H, m) , 7,28 (1H, dd, « · · ·
009 0 0 0 900 000
000000 0 0
0000 00 00 0000 00 90
- 195 J 6,1, 1,0 Hz), 7,22 (IH, br d, J 6,1 Hz), 5,89 (IH, br
s), 4,44 (IH, s), 4,22 (IH, t, J 5,8 Hz), 3,93 (IH, app. kvin, J 6,5 Hz), 3,42 (IH, dd, J 8,8, 2,7 Hz), 3,35 (IH, t, J 6,2 Hz), 3,22 (IH, dd, J 9,0, 2,2 Hz), 3,16 (3H, s) , 2,26-2,15 (3H, m) a 1,95-1,75 (3H, m); m/z (ES+) 503 (M+l). Nalezeno: C 53,10; H 4,69; N 5,06;
vypočteno pro C24H24F6N2O3 ' HCI: C 53,50; H 4,68; N 5,20%.
Příklad 84 (5R,6S)-3-[2-etoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 58 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,36 (9H, s), 1,45 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,73-1,93 (3H, m) , 2,06-2,16 (IH, m), 3,05-3,18 (IH, m), 3,98-4,19 (3H, m), 4,61 (IH, dd, J 12,2, 2,2 Hz),
4,97 (IH, dd, J 12,2, 2,2 Hz), 5,15 (IH, s), 6,64 (IH, t, J 2,1 Hz), 6,84 (IH, d, J 9,0 Hz), 6,93 (IH, d, J 2,7 Hz) 7,07 (IH, bd, J 8,15 Hz), 7,18- 7,32 (3H, m) a 7,44-7,51 (2H, m); m/z (ES+) 520 (M+l).
Příklad 85 (5R,6S)-3-[2-etoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl] -6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
0000 ·· • 0 · 0000 00
0
0 0 0
0 0 0
0
0 0 0 • 0 • 0
- 196 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 84 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,39 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,67 (1H, bd, J 15,3 Hz), 1,78 (1H, td, J 13,4, 4,3 Hz), 1,93-2,16 (2H, m), 2,83 (1H, td, J 12,6, 2,9 Hz), 3,27 (1H, bd, J 12,4 Hz), 3,83 (1H, s), 3,94 (2H, q, J 7,0 Hz), 4,34 (1H, dd, J 12,0, 2,2 Hz), 4,89 (1H, dd, J 12,0, 2,2 Hz), 6,12 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,67 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,73 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,10-723 (3H, m) a 7,32-7,39 (2H, m); m/z (ES + ) 420 (M+l).
Příklad 86 (3S,5R,6S)-3-[2-etoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 85 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,66-1,84
(3H, m) r 2,01 -2,10 (3H, m), 3,03-3, 12 (2H, m), 3,24-3,32
(1H, m) r 3,79 (1H, q), : 3,96 (2H, q, J 7,0 Hz), 4,14 (1H,
t, J 8, 0 Hz) , 4,48 (1H, br s), 6,17 (1H, br s), 6,95 (1H,
d, J 9, 0 Hz) , 7,08 (1H, br d, J 9,0 Hz), 7,41-7,49 (3H, m)
a 7, 54- 7, .59 C 2H, m) , m/: 2 (ES+) 422 (M+l).
4444
4« • · · 4 • · 4 ·· • · · 4 • 4 4 4
4 4 4 4 ·
444« 44 44 4444
- 197
Příklad 87 (5R,6S)-3-[2-(trifluormetylthio)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 59 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza
-spiro[4,5]dek-3-enu jako výchozích sloučenin, m/z (ES+) 492 (M+l).
Příklad 88 (5R,6S)-3-[2-(trifluormetylthio)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 87 jako výchozí sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 1,66 (1H, m), 1,76-1,86 (1H, m) ,
1, 96-2 ,11 (2H, m), 2,82 (1H, td, J 12 , 3 Hz), 3,26 (1H,
br d, J 10,3Hz), 3,75 (1H, s) ), 4,30 ( 1H, dd, J 12,3, 2,2
Hz) , 4,81 (1H, dd, J 12,3, 2, 2 Hz), 5,66 (1H, t, J 2,0
Hz) , 6,70 (1H, dd, J 7,3, 1, 8 Hz), 7,18-7,32 (4H, m) ,
7,39 (1H, dd, J 5,8, 1,5 Hz) a 7,58 (1H, d, J 7,4 Hz) ;
m/ z (ES + ) 392 (M+l).
Příklad 89 (3S,5R,6S)-3-[2-(trifluormetylthio)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan ·· 99 ·· ·· • » · * · · · · · · · ·· ·· · 9 · · · • 9 9 9 9 9 9 999 0·9
9 9 9 9 9 9 · ··<*· ·· ·· »··* 99 99
- 198 ·· ····
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 88 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 1,54-1,64 (2H, m) , 1,81-2,21 (5H, m), 2,81 (1H, td, J 12,2, 2,5 Hz), 3,21-3,32 (2H, m), 3,66 (1H, s), 4,07 (1H, t, J 8,2 Hz), 4,20-4,32 (1H, m), 6,20 (1H, dd, J 7,6, 2,0 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 7,30-7,43 (3H, m) a 7,48- 7,62 (3H, m); m/z (ES+) 394 (M+l).
Příklad 90 (5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 60 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,36 (9H, s), 1,86 (3H, m), 2,10 (1H, m), 3,18 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,43 (2H, dq, J 7,8, 3,9 Hz), 4,64 (1H, dd, J 12,2, 2,2 Hz), 4,96 (1H, dd, J 12,2, 2,0 Hz), 5,15 (1H, s), 6,67 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,27 (4H, m), 7,36 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,45 (1H, d, J 7,3 Hz) a 7,55 (1H, d, J 8,8 Hz).
Příklad 91 (5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en • · · · • · · • · · • · · · · · « · • · · ·
- 199
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 90 jako výchozí sloučeniny.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,79 (2H, m) , 1,90 (IH, m) , 2,24 (IH, m), 2,83 (IH, td, J 12,6, 2,6 Hz), 3,47 (IH, d, J 10,7 Hz), 3,93 (IH, s), 4,33 (2H, q, J 7,9 Hz), 4,40 (IH, dd, J 12,2, 2,2 Hz), 4,90 (IH, dd, J 12,2, 2,0 Hz), 6,16 (IH, t, J 2,0 Hz), 6,81 (IH, d, J 8,6 Hz), 7,01 (IH, d, J 2,0 Hz), 7,18 (3H, m) a 7,74 (3H, m) ;
m/z (ES+) 458 (M+l).
Příklad 92 (3S,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 91 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 (3H, m) , 2,10 (3H, m) ,
3,11 (IH, t, J 8,4 Hz), 3,80 (IH, m), 4,15 (IH, t, J 8,0 Hz), 4,49 (IH, s), 4,83 (2H, dq, J 8,8, 4,9 Hz), 6,58 (IH, s), 7,21 (IH, d, J 8,7 Hz), 7,44 (3H, m) a 7,56 (4H, m); m/z (ES+) 460 (M+l).
Příklad 93 (5R,6S)-3-[2-isopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en • · ·· · ···· • ··· · · · ······ ······ · · ···· ·· ·· ·»«« ·· ··
- 200 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 61 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,93 (2H, m) , 1,31 (15H, m) , 1,83 (2H, m) , 2,30 (1H, m), 3,14 (1H, m) , 4,61 (2H, m) , 4,98 (1H, dd, J 12,3, 2,0 Hz), 5,15 (1H, s), 6,78 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,44 (2H, m) a 7,55 (5H, m).
Příklad 94 (5R, 6S)-3-[2-isopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 93 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, DMSO-dg) δ 1,25 (6H, dd, J 8,8 Hz), 1,85
(2H, m) , 2,01 (2H, m) , 3, 12 ( 1H, m) , 3, 33 ( 1H, m), 4, 37
(1H, d, J 14,2 Hz) , 4, 60 (1H, s) , 4, .72 (1H, septet, J 6,0
Hz) , 4,94 (1H, d, J 12 ,3 Hz) , 6, 41 (1H, t) , 7,17 (2H, m) ,
7,30 (3H, m), 7,47 (2H , d , J 6,4 Hz) 3 7,53 (1H, d, J 8,5
Hz) .
Příklad 95 (3S,5R,6S)-3-[2-isopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid • φ φ φ · · · · · • · · · · · · ΦΦΦΦΦΦ • · · · φ φ φ φ φφφφ ·Φ φφ Φφφφ φφ φφ
- 201 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 94 jako výchozí sloučeniny.
NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (6H, dd, J 8,8, 5,9 Hz), 1,79 (2H, m), 2,06 (2H, m) , 3,07 (2H, t, J 10,2 Hz), 3,81 (1H, qn), 4,14 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,46 (1H, s), 4,66 (1H, septet, J 6,0 Hz), 6,52 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,44 (5H, m) a 7,56 (2H, d, J 6,5 Hz) .
Příklad 96 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropyl-5-(trifluormetoxy)fenyl] -6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do suché nádoby se umístí 128 mg hořčíkových hoblin, které se převrství malým množstvím tetrahydrofuranu. Přidá se 0,1 ml dibrometanu a reakční směs se zahřeje. Jakmile se začne vyvíjet plyn, začne se po kapkách přidávat roztok 0,4 ml cyklopropylbromidu v 10 ml tetrahydrofuranu k dosažení stálého refluxu. Reakce se 1 hodinu zahřívá na teplotu 65°C, směs se zchladí na teplotu místnosti, přidá se roztok 1,6 g bromidu zinečnatého v 5 ml tetrahydrofuranu za vzniku bílé sraženiny. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu místnosti. Přidá se 1 1 (50 mg) [1,1-bis(difenylfosfin)ferocen]dichlorpaladia (II) a reakční směs se 5 minut míchá. Přidá se 300 mg (3S,5R,6S)~ -3-(5-(trifluormetoxy)-2-(trifluormetylsulfonyloxy)fenyl) 6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 144), reakční roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak 1 hodinu při teplotě 65°C.
• · · ·
- 202 Reakční směs se zchladí, zředí se 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje 20 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí střednětlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 80:20. Vznikne 121 mg oleje výsledné sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 0, 64 (2H, m) , 0, 97 (2H , dt, J
8,1, 1,4 Hz), 1,36 (9H, s) , 1,78 (IH, m) , 1,92 (IH, m),
2,16 (IH, m) , 2,48 (IH, m), 3, 66 ( IH, t, J 8,6 Hz), 4,07
(3H, m), 4,22 (IH, t, J 6,9 Hz) , 5 ,22 (IH, s) , 6,99 (3H,
m) , 7,30 (3H, m) a 7,56 (2H , d, J 7,5 Hz) .
Příklad 97 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropyl-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 96 jako výchozí sloučeniny.
ΤΗ NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (2H, m) , 0,88 (2H, d, J 8,1
1,72 (IH, m) , 1,80 (2H, m), 1,94 (IH, m), 2,14 (3H,
3,15 (2H, t, J 8,2 Hz), 4,18 (2H, m), 4,51 (IH, s),
(IH, s) , 7,02 (2H, m), 7,51 (3H, m) a 7,60 (2H, d,
6,3 Hz) .
4444 44 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444 44 44 4444
4 44
- 203 Příklad 98 (5R,6S)-3-(2-benzyloxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 62 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,43-6, 90 (14H, m) , 6, 65 (1H, t,
J 2,1 Hz) , 5,15 (1H, d, J 11,5 Hz), 5,09 (1H, d, J 11,5
Hz), 5,07 (1H, s ), 4,95 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz) , 4, 648
(1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,10 (1H, m) , 3,13 (1H, m) , 2,04
(1H, m), 1,76 (3H, m) a 1,32 (9H, s); m/z (ES + ) 498 (M+l).
Příklad 99 (3S,5R,6S)S--3-(2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 98 jako výchozí sloučeniny.
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,58 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,32 (2H,
t, J 7,5 Hz), 7,24 (1H, t, J 7,5 Hz) , 7,13 (1H, d, J 7,7
Hz) , 7,08 (1H, t, J 7,7 Hz) , 6,85 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,76
(1H, d, J 7,7 Hz), 5,79 (1H, s) , 5,36 (1H, s), 4,24 (1H,
dd, J 8, 9, 7, 1 Hz) , 3,9' 6 (1H, . m) , 3, 92 (1H, dd, J 8, 9, 7,
Hz) , 3,68 (1H, m), 2,83 (1H, m) , 2,47 (1H, m), 2,22 (1H,
- 204
m), 2,09 (1H, m) , 1,75 (3H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES + ) 410 (M+l).
Příklad 100 (3S, 5R,6S)-3-(5-brom-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan
Do roztoku 100 mg (0,24 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 99) ve směsi 3 ml dichlormetanu a 2 ml metanolu se během 10 minut přidá 118 mg tetrabutylamonium-perbromidu a reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Vytvořený zbytek se vlije do vody a extrahuje se etylacetátem. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 80:20 za vzniku 76 mg pěny výsledné sloučeniny s výtěžkem 64%.
:H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,56 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,33 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,26 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,21 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,4, 2,4 Hz), 6,66 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,20 (1H, br s), 5,33 (1H, s), 4,21 (1H, dd, J 9,1, 7,1
Hz), 3,98 (1H, m), 3,91 (1H, dd, J 9,1, 6,6 Hz), 3,59 (1H, m) , 2,84 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,14 (2H, m), 1,74 (3H, m) a 1,36 (9H, s);
m/z (ES+) 488, 490 (M+l).
- 205 Příklad 101 (3S,5R,6S)-3-(5-brom-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do směsi 69 mg (0,14 mmol) (3S,5R,6S)-3-(5-brom-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 100) a 157 mg uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu se přidá 0,053 ml 2-brompropanu a reakční směs se míchá 3 dny při teplotě 50°C. Po zchlazení se směs vlije do vody a dvakrát se extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 85:15 za vzniku 68 mg oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 91%.
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,56 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,34-7,23 (5H, m), 6,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,20 (1H, s), 4,50 (1H, hept, J 6,2 Hz), 4,23 (1H, t, J 8,2 Hz), 4,00 (1H, m),
3,73 (1H, m), 3,63 (1H, t, J 8,2 Hz), 2,89 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,15 (2H, m), 1,74 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,34 (3H, d, J 6,2 Hz) a 1,32 (3H, d, J 6,2 Hz); m/z (ES+) 530, 532 (M+l).
Příklad 102 (3S,5R,6S)-3-(5-brom-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa7-aza-spiro[4,5]dekan • 0 • · · • 0 0 000 000
- 206 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 101 jako výchozí sloučeniny.
Έ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,49-7,47 (2H, m) , 7,37- 7,31 (3H, m) , 7,12-7,09 (IH, dd, J 8,6, 2,4 Hz), 6,62-6,60 (IH, d, J 8,6 Hz), 6,35-6,34 (IH, d, J 2,4 Hz), 4,42-4,36 (IH, m) , 4,09-4,04 (IH, t, J 7,9 Hz), 3,84-3,73 (IH, m), 3,65 (IH, s), 3,24-3,21 (IH, m) , 3,10-3,06 (IH, m), 2,85-2,78 (IH, m) , 2,14-1,96 (2H, m) , 1,87-1,76 (3H, m) , 1,63-1,55 (2H, m) a 1,28-1,24 (6H, m); m/z (ES+) 430, 432 (M+l).
Příklad 103 (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Pod refluxem se 17 hodin zahřívá směs 226 mg (0,43 mmol) (3S,5R,6S)-3-(5-brom-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 101) a 227 mg (2,54 mmol) kyanidu měďného ve 4 ml dimetylformamidu. Reakční směs se nechá zchladit, vlije se do 50 ml 10% vodného roztoku etylendiaminu a dvakrát se extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické podíly se promyjí 50 ml 10% vodného roztoku etylendiaminu a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, sloučí se, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 4 ml dichlormetanu, na roztok se působí 110 mg (0,50 mmol) di-terc.butyldikarbonátu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a vytvořený
• · · · · · 0 · • · · · · · · « • · · · · · · • · · · · ······ • · · · · • · ··*· 0 0 0 0 zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 80:20 do 70:30 za vzniku 92 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 45%.
m/z (ES+) 477 (M+l).
Příklad 104 (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 230-234°C (za rozkladu) se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 103 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (360MHz, D2O) δ 1,27 (6H, m) , 1,73-1,97 (3H, m) , 2,19 (3H, m), 3,23 (1H, m), 3,39 (1H, m) , 3,53 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,17 (1H, t, J 8,1 Hz), 4,39 (1H, s), 4,61 (1H, p, J 6,0Hz), 6,49 (1H, s), 6,88 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,32 (1H, m) a 7,47 (5H, m); m/z (ES+) 377 (M+l).
Nalezeno: C 66,59; H 6,80; N 6,51;
vypočteno pro C24H28N2O, ' HCl ' H20 : C 66,89; H 7,25; N 6,50% .
Příklad 105 (5R,6S)-metyl-4-(difluormetoxy)-3-[6-fenyl-l-oxa-7- (terč.butoxykarbonyl)aza-iro[4,5]dec-3-en-3-yl]benzoát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 65 a (5R,6S)-3- 208
-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,98 (1H, dd, J 2,1, 8,6 Hz),
7,85 (1H, d, J 2,1 Hz) , 7,47 (2H , m) , 7 ,25 (4H, m), 6, 62
(1H, t, J 2,1 Hz) , 6,55 (1H, t, J 73 Hz ), 5 ,16 (1H, s) ,
4,97 (1H, dd, J 2, 12,3 Hz) , 4, 62 (1H, dd, J 2,1, 12,3
Hz) , 4,13 (1H, m) , 3, 92 (3H, s) , 3,18 ( 1H, m) , 2,12 (1H,
m) , : L, 85 (3H, m) a 1,37 (9H, s) .
Příklad 106 (5R, 6S)-metyl-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro [4 , 5] dec-3-en-3-yl] -4- (2,2,2-trifluoretoxy)benzoát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 66 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,97 (1H, dd, J 8,67, 2,14 Hz),
7,80 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,44 (2H, m) , 7,17-7,30 (3H, m) ,
6,85 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,67 (1H, t, J 2,1 Hz), 5,15 (1H,
s), 4,98 (1H, dd, J 2,0, 12,2 Hz), 4,67 (1H, dd, J 2, 12,2
Hz), 4,36-4,51 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,14 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,79-1,89 (3H, m) a 1,36 (9H, s).
Příklad 107 (3S,5R,6S)-metyl-4-(difluormetoxy)-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]benzoát
- 209 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 105 jako výchozí sloučeniny.
2H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,96 (2H, m) , 7,56 (2H, m) , 7,30
(3H, m) , 7,13 (1H, d, J 5,9 Hz) , 6,59 (1H, t, J 73 Hz),
5,22 (1H, s) , 4,23 (1H, m) , 3,98 (1H, m) , 3,89 (3H, s),
3,77 (2H, m) , 2,89 (1H, m) , 2,47 (1H, m) , 2,19 (2H, m) ,
1,75 (3H, m) ž a 1,37 (9H, , s) .
Příklad 108 (3S,5R,6S)-metyl-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan-3yl]-4-(2,2,2-trifluoretoxy)benzoát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 106 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC1- s) δ 7,96 (1H, m) , , 7,83 (2H, m) ,
7, 22-7 ,36 (4H, m) , 6, 82 (1H, d, J 8,4 Hz) , 5 ,22 (1H, s) ,
4, 38-4 , 52 (2H, m), 3, 94 (1H, m), 3 ,88 (3H, s ) , 3, ,74 (1H,
m) , 2, 85-2,93 (1H, m) , 2,46-2,54 ( 1H, m) , 2, 10-2, , 22 (1H,
m) , 1, 76-1,81 (3H, m) a 1,38 (9H, s) .
Příklad 109 (3S,5R,6S)-{4-(difluormetoxy)-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl}karboxamid
Roztok 730 mg (1,41 mmol) (3S,5R,6S)-metyl-4-(difluormetoxy)-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro• 4
4 • z .· · .......
·* . : : : .·* · *··· *··· ···· ·· ·· ···· ·· ··
- 210 [4,5]dekan-3-yl]benzoátu (příklad 107) ve 100 ml metanolu zchlazený na teplotu 0°C a nasycený plynným amoniakem se v uzavřené nádobě 16 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se zchladí a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 50:50 za vzniku 410 mg bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 58%.
JH NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,25 (1H, br s) , 8,00 (1H, dd, J 2,1, 8,6 Hz), 7,64 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,15 (1H, d, J
8,6 Hz), 6,57 (1H, t, J 73 Hz), 5,78 (1H, br s), 5,53 (1H, br s), 4,34 (1H, t, J 8,8 Hz), 4,10 (2H, m), 3,68 (1H, t,
J 8,8 Hz), 2,75 (1H, m), 2,30 (3H, m), 1,65 (3H, m) a 1,47 (9H, s) .
Příklad 110 (3S,5R,6S)-{3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro [4 , 5] dekan-3-yl]-4-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl}karboxamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 109 za použití výsledné sloučeniny příkladu 108 jako výchozí sloučeniny.
m/z (ES + ) 535 (M+l).
Příklad 111 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(difluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan »··· 00 • ·* 0
- 211 * ·’ ··”. 0··..·*.
l« · ! 2 · · ·· · J*· · · · 000 000 ♦ · · 0 0 ·
0000 00 ··
Do roztoku 410 mg (0,82 mmol) (3S,5R,6S)-{4-(difluormetoxy) -3- [ 6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl}karboxamidu (příklad 109) a 332 μΐ (4,1 mmol) pyridinu ve 20 ml 1,4-dioxanu se přidá 252 μΐ (1,8 mmol) anhydridů kyseliny trifluoroctové a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje 50 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 75:25 za vzniku 347 mg pryže výsledné sloučeniny s výtěžkem 87%.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,50 (4H, m) , 7,25 (4H, m) , 7,15
(1H, d, J8,6 Hz), 6,60 (1H, t, J 73 Hz), 5,13 (1H, br s),
4,16 (1H, m), 4,03 (1H, m) , 3, 67 (2H, m), 2,94 (1H, m),
2,42 (1H, m), 2,13 (2H, m) , 1, 75 (3H, m) a 1,47 (9H, s) .
Příklad 112 (3S,SR,6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl] -6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 111 za použití výsledné sloučeniny příkladu 110 jako výchozí sloučeniny.
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,48-7,56 (4H, m) , 7,22-7,36 (3H,
m) , 6,84 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,14 (1H, s), 4,42 (2H, q, J
4999 99
- 212 ·· ·· ·· · · ···· ···· • · 4 · · · · · · * · 94 44 4 • 44 > φ ·· ·944 44 44
7,8 Hz), 4,25 (IH, m), 4,00 (IH, m) , 3, 67-3,84 (2H, m) , 2,84-3,00 (IH, m) , 2,40-2,56 (IH, m), 2,02-2,18 (2H, m) , 1,64-1,75 (3H, m) a 1,37 (9H, s).
Příklad 113 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(difluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 111 jako výchozí sloučeniny.
NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (IH, br s), 9,05 (IH, br s), 7,70 (IH, dd, J 2,0, 8,5 Hz), 7,50 (5H, m), 7,31 (IH, t, J 73 Hz), 7,20 (IH, d, J 8,5 Hz), 6,58 (IH, d, J 2,0 Hz), 4,51 (IH, br s), 4,14 (IH, t, J 8,1 Hz), 3,78 (IH, m), 3,28 (IH, m), 3,07 (IH, m), 2,09 (3H, m) a 1,70 (3H, m); m/z (ES + ) 385 (M+l).
Příklad 114 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 112 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (IH, br s) , 8,96 (IH, br
s), 7,66 (IH, dd, J 6,7,1,9 Hz), 7,44-7,54 (5H, m) , 7,18 (IH, d, J 8,7 Hz), 6,66 (IH, d, J 1,9 Hz), 4,81-4,88 (2H, • 4 44«· ·· » 4 · 4
4444 4·
444«
- 213 • 4 44 • 4 4 · • · 4 4
444 ·»· • 4 · 44
m) , 4,50 (1H, m), 4,16 (1H, t, J 8,0 Hz), 3,72 (1H, m) ,
3,26 (2H, m), 3,06 (1H, br m), 1,99-2,17 (3H, m) a 1,60-1,81 (3H, m); m/z (ES + ) 417 (M+l).
Příklad 115 (5R,6S)-{4-(cyklobutyloxy)-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dec-3-en-3-yl]fenyl}karboxamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 68 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
'H NMR (CDC13) δ 1,37 (9H, s), 1,70-1,93 (4H, m) , 2,14-2,21
(3H, m) , 2,42-2,34 (3H, m), 3,07-3,20 (1H, m), 4,09-4 ,18
(1H, m) , 4,66-4,75 (2H, m), 5,00 (1H, dd, J 12, 3, 2,0 Hz)
5,16 (1H, br s), 6 ,20 (2H, br s), 6,67 (1H, br s) , 6, 74
(2H, d, J 8,5 Hz), 7,20-7,2 9 (3H, m), 7,47 (2H, d, J 8,0
Hz) , 7,60 (1H, d, J 2,2 Hz) a 7, 64 (1H, dd, J 8 ,5, 2, 2
Hz) .
Příklad 116 (3S,5R,6S)-{4-(cyklobutyloxy)-3-[6-fenyl-1-oxa-(7terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl}karboxamid
Do roztoku 0,5 g (5R,6S)-{4-(cyklobutyloxy)-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-en·· «···
- 214
I* · · • · • a · • · · • ••a <·
44 • 9 4 · • · ·
9 4
4 4
4444
44
9 4 * • · 4 · • ··* 444 • 9
44 —3—yl]fenyl}karboxamidu (příklad 115) v 15 ml dichlormetanu se přidá 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí dichlormetanu, metanolu a amoniaku v poměru 90:10:1. Zbytek se rozpustí ve 25 ml metanolu a 0,5 ml kyseliny octové a přidá se 50 mg hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí. Reakční směs se 24 hodin protřepává v atmosféře vodíku při tlaku 0,350 MPa.
Po filtraci se přidá dalších 50 mg hydroxidu paladnatého na ativním uhlí a reakční směs se 24 hodiny protřepává v atmosféře vodíku při tlaku 0,350 MPa. Směs se filtruje a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v 15 ml dichlormetanu a 0,14 ml trietylaminu. Do směsi se přidá 130 mg di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu za vzniku 210 mg pryže výsledné sloučeniny .
NMR (CDC1J δ 1,46 (9H, s), 1,64-1,93 (5H, m), 2,08-2,27
(4H, m) , 2 ,39-2,48 (3H, m) , 2,74-2,80 (IH, m) , 3,64 (IH,
app. t, J 9,0 Hz) , 3, 93 (IH, br d, J 12,7 : Hz), 3,98-4,09
(IH, m) , 4 ,35 (IH, app. t, J 8,6 Hz), 4, 69 (IH, app. pent,
J 7, 0 Hz) , 5,68 (IH , br s), 6,73 (IH, d, J 8,6 Hz),
7,21 -7,25 (IH, m) , 7,30- -7,34 (2H, m), 7, 62 (2H, d, J 7,7
Hz) , 7,90 (IH, d, J 8,5 Hz) a 8,06 (1 H, br s) .
• β ·· · · · · · • · · · · · · ······
- 215 Příklad 117 (3S, 5R,6S)-3-[5-kyano-2-(cyklobutyloxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 111 za použiti výsledné sloučeniny příkladu 116 jako výchozí sloučeniny.
NMR (CDC13) δ 1,38 (9H, s) , 1,67-1,81 (4H, m) , 1,86-1,95 (1H, m), 2,09-2,22 (4H, m), 2,41 (1H, dd, J 12,9, 8,3 Hz), 2,44-2,54 (2H, m) , 2,87-2,95 (1H, m) , 3,65 (1H, app. t, J 8,4 Hz), 3,68-3,76 (1H, m), 4,01 (1H br, d, J 13,1 Hz),
4,26 (1H, app. t, J 8,4 Hz ), 4,68 (1H app. pent, J 7,1
Hz) , 5,16 (1H, br s), 6,71 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,23-7,27
(1H, m), 7,33 (2H app. t, J 7,1 Hz) ' z 7,42 (1H, d, J 1,9
Hz) , 7,45 (1H, dd, J 8,4, 1,9 Hz) a 7,54 (2H, d, J 7,7
Hz) ; m/z (ES+) 489 (M+l).
Příklad 118 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(cyklobutyloxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 252-254°C (metanol/ /terč.butylmetyleter) se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 117 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (D2O) δ 1,59-1,82 (3H, m) , 1,87-1,96 (3H, m) ,
2,04-223 (3H, m) , 2,26-2,41 (2H, m), 3,11-3,24 (1H, m) ,
3,24-3,37 (2H, m), 3,47 (1H, br d, J 10,3 Hz), 3,74 (1H app. pent, J 8,6 Hz), 4,14 (1H, app. t, J 8,2 Hz), 4,34 • · Γ · • · · · · · · • · · · · • · » · · · • · · # · · • ··· · * ·φ ···· ·
- 216 (ΙΗ, s), 4,60 (ΙΗ, app. pent, J 7,1 Hz), 6,40 (IH, d, J 1,9 Hz), 6,66 (IH, d, J 8,7 Hz), 7,27 (IH, dd, J 8,6, 1,9 Hz) a 7,35-7,52 (5H, m); m/z (ES+) 389 (M+l).
Nalezeno: C 66,82; H 7,01; N 6,38;
vypočteno pro C25H25N2O2 ' HCI ' l,25H20: C 67,10; H 7,10; N 6,26% .
Příklad 119 (5R, 6S)-3-[2-kyano-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny přípravy 69 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
ΧΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 1,34 (9H, s), 1,82-1, 94 (3H, m) , 2,12-2,16 (IH, m), 3,18-3,24 (IH, m), 4,13-4,16 (IH, m), 4,48 (IH, d, J 11,7 Hz), 4,91 (IH, d, J 11,7 Hz), 5,13 (IH, s), 6,85 (IH, s), 6,89 (IH, s), 7,20-7,29 (4H, m) , 7,43 (2H, d, J 7,2 Hz) a 7,74 (IH, d, J 8,6 Hz).
Příklad 120 (5R,6S)-3-[2-kyano-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-en-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 119 jako výchozí • · · · • · · · • · · · • · ·
• · · · · ·
- 217
sloučeniny.
XH NMR (360MHz, D2O) δ 1,96-2,18 (3H, m) , 3,19-3,29 (IH, m) ,
3,49-3,56 (IH, m), 4,49 (IH, d, J 12,5 Hz), 4,91 (IH, d, J
12,5 Hz), 6,44 (IH, s), 6,81 (IH, s), 7,17-7,19 (IH, m) ,
7,33-7,38 (4H, m), 7,42-7,45 (2H, m) a 7,61 (IH, d, J 8,7
Hz) .
Příklad 121 (3S, 5R,6S)-3-[2-(cyklopropylmetoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro-[4,5]děkan
Do směsi 330 mg (0,67 mmol) (3S,5R,6S)-3-[2-hydroxy-5(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl ) aza-spiro [ 4 , 5] děkanu (příklad 44) a 103 mg (0,75 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu se přidá 0,078 ml (0,8 mmol) cyklopropylmetylbromídu a směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se 20 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 90:10 za vzniku 150 mg výsledné sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 0,31-0,35 (2H, m) , 0,61-0,65 (2H, m), 1,20-1,29 (IH, m), 1,37 (9H, s), 1,72-1,84 (3H, m) , 2,09-2,18 (2H, m) , 2,41-2,47 (IH, m) , 2,83-2,91 (IH, m) , 3,39 (IH, br s), 3,62-3, 68 (IH, m), 3,77-3,84 (2H, m) ,
3, 98-4,02 (IH, m) , 4,27-4,32 (IH, m), 5,21 (IH, s), * · · · · · • · · · · • · · * · · · · « • ··· · 9 · ··«···
Ol o ····♦♦ · φ — clO — ···· ·>* «» ···· ·· · 3
6,74-6,77 (1H, m) , 6,99-7,04 (2H, m) , 7,21-7,33 (3H, m) a 7,56 (1H, d, J 7,5 Hz).
Příklad 122 (3S,5R,6S)-3-[2-(cyklopropylmetyloxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 121 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, D2O) δ 0,29-0,28 (2H, m) , 0,56-0,58 (2H, m) ,
1,14-1,18 (1H, m) , 1,78- 2,02 (2H, m), 2,16-2,26 ( 3H, m) ,
3,18-3,28 (2H, m) , 3,48- 3,55 (1H, m), 3,74-3,79 ( 2H, m) ,
4,18-4,22 (1H, m) , 4,40 (1H, s), 6,20 (1H, s), 6, 92 (1H,
d, J 9,0 Hz) , 7,02 -7,06 (1H, m) a 7,4 5 -7,53 (6H, m) .
Příklad 123 (3S,5R,6S)-3-[2-metoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan
Do roztoku 100 mg (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl) fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 46) ve 2 ml dimetylformamidu se přidá 10 mg 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do vymizení effervescence, přidá se 0,4 ml metyljodidu a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místností.
Přidá se 10 ml vody a směs se třikrát extrahuje 10 ml
9 » Β
I «
19
- 219
9 9 • · • 9 9 9 9
1
11 1 1 • 9 11
9999
1
9 etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 102 mg žlutého oleje výsledné sloučeniny.
m/z (ES+) 492 (M+l).
Příklad 124 (3S, 5R,6S)-3-[2-metoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 123 jako výchozí sloučeniny.
*H NM :r (25 0 MHz , CDC 13) δ 1, 18 (2H, s) , 1,54 (2H, d, J 11,1
Hz) , 1,87 (1H, d, J 12,2 Hz ), 2,04 (2H, d, J 12, 0 Hz) ,
2,73 (1H, t, J 12,4 Hz) , 3, 10 (1H, dd, J 8,0 , io ,4 Hz) Z
3,18 (1H, d, J 11,7 Hz) , 3, 65 (3H, s) , 4,02 (1H, t, J 7,6
Hz) , 6,52 (1H, d, J 2,1 Hz) , 6,69 (1H, d, J 8, 6 Hz) , 7 , 25
(4H, m) a 7,43 (3H, m) .
Příklad 125 (3S,5R,6S)-3-[2-metoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(1,2,4-triazolyl-3-metyl)-7-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 5 za použití výsledné sloučeniny příkladu 124 jako výchozí • · • · · * « · • · ► · · 1 • · «
- 220 ··· · ·· sloučeniny.
XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 0,9 (2H, t, J 7,3 Hz) , 1,29 (2H,
s), 1,35 (1H, q, J 7,35 Hz), 1,54 (1H, dt, J 9, 8, 4 Hz) ,
1,62 (2H, m) , 2,00 (2H, m), 2,15 (1H, d, J 12,3 Hz) , 3,11
(1H, m), 3,74 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,08 (1H, t, J 8,0
Hz), 6,52 (1H, s), 6,77 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,25 (1H, s) ,
7,35 (4H, m), 7,58 (1H, m) a 8,13 (1H, s),
Příklad 126 (5R, 6S)-3-(2-metansulfonylfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azasoiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 71 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
TH NMR (360MHz, CDC13) δ 8,14 (1H, dd, J 7,7, 1,34 Hz),
7,61-7,47 (4H, m), 7,36-7,26 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J 7,33, 1,51 Hz), 6,16 (1H, t, J 2,15 Hz), 5,19 (1H, s),
4,90 (1H, dd, J 12, ,5, 2,1 Hz), 4,56 (1H, dd, J 12,5, 2,2
Hz) , 4,11 (1H, . dt, J 12,3 Hz), 3,20 (1H, m), 3,07 (3H , s) ,
2,17 (1H, m) , 1, 90 (3H, m) a 1,35 (9H, s); m/z (ES+) 470
(M+l) .
Příklad 127 (5R,6S)-3-(2-metansulfonylfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-en • · • · · » • · ··
- 221 ··♦ ··· • · • · · ·
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 126 jako výchozí sloučeniny.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,89 (1H, m), 7,50-7,22 (8H, m), 6,33 (1H, m) , 5,71 (1H, t, J 2,1 Hz), 4,87 (1H, dd, J 12,5, 2,2 Hz), 4,76 (5H, br s), 4,39 (1H, dd, J 12,5, 2,2 Hz), 4,28 (1H, s), 3,38 (1H, broad d, J 11,7 Hz), 3,13 (1H; td, J 10,2, 2,5 Hz), 2,71 (3H, s) a 2,27-1,87 (4H, m); m/z (ES+) 370 (M+l).
Příklad 128 (3S,5R,6S)-3-(2-metansulfonylfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 127 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 7,9 (1H, dd, J 7,7, 1,99 Hz), 7,55 (2H, br d), 7,38 (3H, m), 7,21 (2H, m), 6,16 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,01 (2H, br s), 4,39 (1H, q, J 8,9 Hz), 4,17 (1H, t,
J 8,3 Hz), 3,88 (1H, s), 3,47 (1H, m), 3,33 (1H, dm, J 13,2 Hz), 3,04 (3H, s), 2,88 (1H, td, J 12,61 Hz), 2,17 (3H, m), 1,86 (1H, dd, J 12,7, 10,3 Hz) a 1,60 (2H, m);
m/z (ES+) 372 (M+l).
Příklad 129 (5R,6S)-metyl-{4-hydroxy-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) azaspiro[4,5]dec-3-en-3-yl]fenyl}etanoát • ·
- 222 ·· · ··
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 73 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,50-7,53 (2H, m) , 7,18-7,32 (3H, m) , 7,05 (1H, dd, J 2,27, 8,31 Hz), 6,86 (1H, d, J 2,27 Hz), 6,82 (1H, d, J 8,31 Hz), 6,51 (1H, t, J 2,06 Hz),
6,33 (1H, br s), 5,24 (1H, br s), 4,98 (1H, dd, J 2,01, 12,44 Hz), 4,62 (1H, dd, J 2,01, 12,44 Hz), 4,03-4,10 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,02-3,10 (1H, m), 2,11-2,18 (1H, m) , 1,75-1,88 (3H, m) a 1,42 (9H, s).
Příklad 130 (5R,6S)-metyl-[4-hydroxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5] dek-3-en-3-yl)fenyl]etanoát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 129 jako výchozí sloučeniny.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,37-7,42 (2H, m) , 7,16-7,30 (3H, m), 6,96 (1H, dd, J 2,18, 8,40 Hz), 6,70 (1H, d, J 2,18 Hz), 6,68 (1H, d, J 8,40 Hz), 5,87 (1H, t, J 2,18 Hz),
4,82 (1H, dd, J 2,06, 12,54 Hz), 4,30 (1H, dd, J 2,06,
12,54 Hz), 3,78 (1H, s), 3,65 (3H, s), 3,44 (2H, s) , 3,25-3,36 (1H, m), 2,82 (1H, dt, J 2,83, 12,39 Hz),
1,97-2,09 (2H, m) a 1,65-1,84 (2H, m).
« · • φ • φ φ
- 223
Příklad 131 (3S,5R,6S)-metyl-[4-hydroxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3-yl)fenyl]etanoát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 130 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250MHz, DMSO-dJ δ 9,33 (1H, br s), 7,50-7,54 (2H,
m), 7,35-7,44 (3H, m) , 6,80 (1H, dd, J 2,11, 5,18 Hz),
6,65 (1H, d, J 8,18 Hz), 5,99 (1H, d, J 2,11 Hz), 3,89-4,04 (2H, m) , 3,64-3,72 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,11-3,16 (1H, m) , 2,94 (1H, dd, J 7,84, 10,36
Hz), 2,78-2,87 (1H, m) a 1,62-2,06 (6H, m).
Příklad 132 (3S,5R,6S)-metyl-{4-hydroxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbony1)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl}etanoát
Do směsi 309 mg (0,81 mmol) (3S,5R,6S)-metyl-[4-hydroxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3yl)fenyl]etanoátu (příklad 131) a 400 mg (1,83 mmol) di-terc.butyldikarbonátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,324 ml (1,9 mmol) N-etyldiisopropylaminu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se dalších 0,324 ml (1,9 mmol) N-etyldiisopropylaminu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se vlije do 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a « · • · · ·
- 224 rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií za vzniku 2599 mg bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 66%.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,55-7,58 (2H, m) , 7,24-7,35 (3H,
m), 6,98-7,01 (2H, m) , 6,71 ( 1H, d, J 8,75 Hz) , 5,99 ( 1H,
br s), 5,35 ( 1H, br s), 4,22 (1H, dd, J 7, 13, 8,95 Hz) r
3,90-3,98 (2H , m) , 3,66 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,84-2, 88
(1H, m), 2,48 (1H, dd, J 8,84 , 12,87 Hz) , 2,05-2,24 ( 3H,
m), 1,72-1,82 (3H, m) a 1,35 (9H, s) .
Příklad 133 (3S,5R,6S)-metyl-(4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl}-etanoát
Do směsi 259 mg (3S,5R,6S)-metyl-{4-hydroxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl}etanoátu (příklad 132) a 149 mg (1,08 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml acetonu se přidá 0,051 ml (0,81 mmol) jódmetanu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá pod refluxem, a pak se zchladí a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, přidá se 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií za vzniku 179 mg pryže výsledné sloučeniny s výtěžkem 67%. NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,55-7,58 (2H, m), 7,20-7,35 (3H,
m), 7,10 (1H, dd, J 2,25, 8,28 Hz), 7,04 (1H, d, J 2,25
Hz), 6,80 (1H, d, J 8,28 Hz), 5,21 (1H, br s), 4,16-4,20 (1H, m), 3, 96-4,02 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 3,69-3,72 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,52 (2H, s), 2,82-2,94 (1H, m), 2,34-2,42 (1H, m), 2,08-2,24 (2H, m), 1,72-1,78 (3H, m) a 1,37 (9H, s) .
Příklad 134 (3S,5R,6S)-{4-metoxy-3- [6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]dekan-3-yl]fenyl}etanamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 109 za použití výsledné sloučeniny příkladu 133 jako výchozí sloučeniny.
TH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,54-7,57 (2H, m), 7,23-7,34 (4H,
m), 7,13 (1H, dd, J 8,27, 2,24 Hz), 6,81 (1H, d J 8,27 Hz), 5,31 (1H, br s), 5,17 (1H, br s), 4,25 (1H, dd, J 6,84, 14,75 Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,00 (1H, t, J 7,07 Hz), 2,80-2,84 (1H, m) ,
2,27-2,31 (2H, m), 2,12-2,16 (1H, m), 1,66-1,73 (3H, m) a 1,39 (9H, s).
Příklad 135 (3S, 5R, 6S)-3-[5-(kyanometyl)-2-metoxyfenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
- 226 • ·
0
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 111 za použití výsledné sloučeniny příkladu 134 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,54-7,57 (2H, m) , 7,24-7,36 (3H, m) , 7,17 (IH, dd, J 2,34, 8,36 Hz), 7,05 (IH, d, J 2,34
Hz), 6,83 (IH, d, J 8,36 Hz), 5,21 (IH, br s), 4,20 (IH, t, J 6,84 Hz), 3,96-4,02 (IH, m), 3,82 (3H, s), 3,68-3,79 (2H, m), 3,63 (2H, s), 2,84-2,96 (IH, m) , 2,32-2,41 (IH, m), 2,06-2,23 (2H, m) , 1,73-1,78 (3H, m) a 1,37 (9H, s).
Příklad 136 (3S,5R,6S)-3-[5-(kyanometyl)-2-metoxyfenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 111 za použití výsledné sloučeniny příkladu 135 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (IH, br d) , 8,84 (IH, br d), 7,55-7,58 (2H, m) , 7,48-7,51 (3H, m), 7,09 (IH, d, J 8,52 Hz), 6,87 (IH, d, J 8,52 Hz), 6,34 (IH, s), 4,47-4,50 (IH, m), 4,09 (IH, t, J 7,63 Hz), 3,72 (2H, s), 3,59 (3H, s), 3,08-3,30 (4H, m) , 1, 96-2,07 (3H, m) a 1,77-1,85 (3H, m); m/z (ES+) 363 (M+l).
Příklad 137 (5R,6S)-(4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxy-karbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-en-3-yl]fenyl)karboxamid
- 227 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 63 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-enu jako výchozích sloučenin.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,36 (9H, s), 1,81-2,11 (4H, m) ,
3,02-3,16 (1H, m) , 3, 86 ( 3H, s), 4, 10-4,16 (1H, m ) ,
4,62-4,67 (1H, dd, J 2,12 Hz), 4, 95 -5,01 (1H, dd, J 2, 12
Hz), 5,16 (1H, s) , 6, 66 ( 1H, m), 6, 91-6,95 (2H, m ) ,
7,19-7,58 (5H, m) a 7 ,59 (1H, d, J 2,2 Hz) ; m/z ES + ) 465
(M+l).
Příklad 138 (5R,6S)-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[ 4,5]dec-3-en-3-yl)fenyl]karboxamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 137 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 1,51-1,63 (1H, m) , 1,86-1,96 (3H, m), 2,58-2,72 (1H, m) , 3,10-3,15 (1H, m), 3,81 (1H,
s), 3,87 (3H, s), 4,20-4,25 (1H, dd, J 2, 12 Hz),
4,77-4,83 (1H, dd, J 2, 12 Hz), 6,43 (1H, s), 7,04-7,39 (7H, m) a 7,77-7,81 (1H, dd, J 2, 8,6 Hz).
Příklad 139 (3S,5R,6S)-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]— dekan-3yl)fenyl]karboxamid • ·
- 228
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 138 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,78-1,85 (3H, m) , 1,97-2,08
(3H, m) , 3,00-3,08 (IH, m) , 3,21-3,31 (2H, m), 3 ,61 (3H t
s) , 3,63- 3,88 (IH, m) , 4 ,n -4,15 (IH, m), 4,47-4 ,51 (IH r
m) , 6, 90 (IH, d, J 8,60 Hz) , 7,08 (IH, s), 7,21 (IH, d, J
2,04 Hz) , 7,41-7,48 (3H, m) , 7,54-7,56 (2H, m), 7,66 -7, 69
(2H, m) , 8,93 (IH, br s) a 9,55 (IH, br s); m/z (ES + ) 3 67
(M+l).
Příklad 140 (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan
Do roztoku 160 mg (3S,SR,6S)-3-(5-kyano-2-metoxyfenyl)6-fenyl-l-oxa-7-(trifluoracetyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příprava 72) v 10 ml metanol a 1 ml vody se přidá 250 mg uhličitanu draselného a reakční směs se 2 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí a zředí se vodou. Po extrakci etylacetátem se sloučené organické podíly suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v gradientu poměrů od 97,5 : 2,5 do 92,5 : 7,5. Vznikne výsledná sloučenina.
IH NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 1,72-1,79 (3H, m), 2,01-2,09 (3H, m), 3,06-3,12 (IH, m), 3,23-3,28 (2H, m), 3,66 (3H,
s), 3,71-3,76 (IH, m) , 4,08-4,12 (IH, m) , 4,47-4,50 (IH,
- 229
0000 00 ·· 0000
m) , 6,67 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,99 7,47-7,63 (5H, m); m/z (ES + ) 349 (1H, J 8,7 Hz) a (M+l) .
Příklad 141 (5R,6S)-metyl-{4-metoxy-3-[6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) azaspiro[4,5]dek-3-en-3-yl]fenyl}etanoát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 74 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-enu jako výchozích sloučenin.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,47 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,26 (2H,
t, J 7,3 Hz), 7,19 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,4,
2,3 Hz), 6,94 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J 8,4 Hz) ,
6,61 (1H, t, J 2,1 Hz), 5,15 (1H, s), 4,96 (1H, dd, J
12,0, 2,1 Hz), 4,63 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,14 (1H,
m), 3,84 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3 ,n (1H,
m), 2,10 (1H, m) , 1,95-1,74 (3H, m) a 1,37 (9H, s) .
Příklad 142 (5R,6S)-metyl-[4-metoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-en-3-yl)fenyl]etanoát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 141 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,37 (2H, d, J 6,9 Hz), 7,16 (3H, m), 7,07 (1H, dd, J 8,4, 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J 8,4 Hz), • · ·· • · ·· ·· ·* • ·»·· · · ·
- 230 -
6,70 (1H, d, J 2,2 Hz), 6,10 (1H, t, J 2,1 Hz) , , 4,86 (1H
dd, J 11, 9, 2, 1 Hz) , 4,33 (1H, dd, J 11 ,9, 2,1 Hz), 3,76
(1H, s) , 3,74 (3H, s), 3,66 (3H, s ), 3, 46 (2H, s) , 3,27
(1H, m) , 2,81 (1H, m) a 2,10-1,61 (5H, m) ;
m/z (ES + ) 394 (M+l) •
Příklad 143 (3S, 5R,6S)-metyl-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-3-yl)fenyl]etanoát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 142 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, D20) δ 7,52 (5H, m), 7,01 (1H, dd, J 8,4, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,03 (1H, d, J 2,1 Hz), 4,74 (2H, br s), 4,39 (1H, s), 4,10 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,51 (1H, m), 3,42 (2H, s), 3,34-3,18 (2H, m) a 2,21-1,80 (6H, m) ; m/z (ES+) 396 (M+l).
Příklad 144 (3S, 5R,6S)-3-(5-(trifluormetoxy)-2-(trifluormetylsulfonylo xy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do zchlazeného roztoku 320 mg (0,65 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkanu (příklad 38) ve
- 231 ·· · • 0 ml pyridinu o teplotě 0°C se přidá 0,12 ml (0,71 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 80 ml sulfátu měďnatého a třikrát se extrahuje 60 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 80 ml vody, 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci 25% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 160 mg žlutého oleje výsledné sloučeniny.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,36 (9H, s), 1,75 (3H, m) , 2,11 (2H, m), 2,53 (IH, m), 2,95 (IH, m), 3,66 (IH, q, J 7,9
Hz), 3,72 (IH, m), 4,0 (IH, m), 4,23 (IH, t, J 6,5 Hz),
5,18 (IH, s), 7,16 (2H, m), 7,30 (4H, m) a 7,53 (2H, d, J
7,1 Hz).
Příklad 145 (3S,5R,6S)-3-(5-(trifluormetoxy)-2-(trifluormetylsulfonyloxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 144 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, D2O) δ 1,78-2,00 (3H, m), 2,07-2,36 (3H, m) , 3, 42-3,50 (2H, m) , 3,77-3,89 (IH, m) , 4,16-4,24 (IH, m), 4,44 (IH, s), 6,09 (IH, s), 7,16-7,20 (IH, m), 7,36 (IH, d, J 9,2 Hz) a 7,50-7,55 (6H, m).
• * ··
- 232 ···· 9 9
Příklad 146 (3S,5R,6S)-7-{[5-(dimetylaminometyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]metyl}-3-[2-isopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-dihydrochlorid
Roztokem 98 mg (3S,5R,6S)-7-(4-azidobut-2-in-l-yl)-3-[2-isopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu (příprava 76) ve 3 ml dioxanu se nechá 10 minut probublávat dimetylamin. Reakční směs se umístí do uzavřené nádoby, ve které se přes noc zahřívá na teplotu 80°C, následně se směs zchladí a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Reakční směs se zředí 20 ml vody a třikrát se extrahuje 5 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi metylenchloridu, metanolu a vodného roztoku amoniaku od 98:2:0 do 90:10:1. Vytvořený zbytek se rozpustí v eteru a na roztok se působí přebytkem éterového roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se nechá krystalizovat ze směsi etanolu a etylacetátu. Pevný podíl se sebere a suší ve vakuu za vzniku bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny. 1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (6H, t, J 6,2 Hz), 1,62 (1H, m) , 1,68-1, 92 (2H, m) , 2,04-2,26 (3H, m), 2,68 (6H, s), 3,07 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,58-3,72 (1H, m), 3,74-3,96 (2H, m), 4,10-4,39 (4H, m), 4,66 (1H, q, J 6,0
Hz), 4,6 (1H, br s), 6,45 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8,6 Hz),
- 233 ·· ····
7,36-7,68 (5H, m) a 8,00-8,10 (1H, m); m/z (ES + ) m/z 558 (M+l).
Příklad 147 (3S,5R,6S)-3-[5-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl) -6-fenyl-l-oxa-7 - (1,2,4-triazolyl-3-metyl)-7-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 5 za použití výsledné sloučeniny příkladu 19 jako výchozí
sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 1,54 (1H, , dt, . J 13, 4 Hz) ,
1,58-1,64 (1H, m) , 1,77 (1H, t, J 12 Hz), 1,94 (1H, dd, J
12, 12 Hz), 2, 00- 2,22 (2Η, m), 2,37 (1H, m), 3,00-3,10
(1H, m), 3,13 ( :ih, t, J 8 Hz), 3 , 38- 3,52 (2H, m) ,
3,74-3,92 (2H, m) , 4,11 (1H, t, J 8 Hz), 4,22 ( 2H, q, J 8
Hz), 5,95 (1H, dd, J 9, 3 Hz) , 6, 66 (1H, dd, J 9,
4,5Hz), 6,76 (1H, dt, J 9, 3 Hz), 7,30-7,37 (3H, m), 7,56 (2H, br s, ArH) a 7,92 (1H, s); m/z (ES+) m/z 491 (M+l). Nalezeno: C 60,76; H 5,28; N 11,15;
vypočteno pro C25H26F4N4O2 : C 61,22; H 5,34; N 11,42%.
Příklad 148 (5R,6S)-3-[2-dimetylamino-5-(trifluormetoxy)fenyl-6-fenyl-l-oxa-7 - (terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny přípravy 78 a (5R,6S)-391 1119
- 234 ···· 19 *· ·· ·· ·« • · · · 9 9 19 • · · · a · · · 9 1 919919
11 1 i
1119 11 11
-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dec-3-enu jako výchozích sloučenin.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,47 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,29-6,94 (6H, m), 6,36 (1H, t, J 2,1 Hz), 5,12 (1H, s), 4,92 (1H, dd, J 12,6, 2,1 Hz), 4,61 (1H, dd, J 12,6, 2,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,14 (1H, m) , 2,57 (6H, s), 2,05 (1H, m) , 1,85 (3H, m) a 1,35 (9H, s) .
Příklad 149 (5R,6S)-3-[2-dimetylamino-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dek-3-en
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 2 za použití výsledné sloučeniny příkladu 149 jako výchozí sloučeniny.
Příklad 160 (3S,5R,6S)-3-[2-dimetylamino-5-(trifluormetoxy)fenyl] -6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 3 za použití výsledné sloučeniny příkladu 149 jako výchozí sloučeniny.
m/z (ES+) m/z 421 (M+l).
·· »·4· • · · ·»!
♦ I • · ·· ··«·
- 235 Příklad 151 ( + ) -(3R*, 5R*, 6S*)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do roztoku předem zbyveného plynu 125 mg (0,36 mmol) (+/-)-(5R*,6S*)-6-fenyl-l-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-enu (příprava 84), 8,3 mg (0,036 mmol) octanu paladnatého, 21 mg (0,071 mmol) tri-o-tolylfosfinu, 282 ml (1,23 mmol) tributylaminu a 112 ml (0,87 mmol) 2-jodanisolu ve 2 ml N,N-dimetylformamidu se za stálého míchání při teplotě místnosti přidá 35 ml (0,95 mmol) kyseliny mravenčí. Vytvořená směs se 2 hodiny míchá při teplotě 100°C. Následně se přidá ekvivalentní množství octanu paladnatého, tri-o-tolylfosfinu, tributylaminu a 2-jodanisolu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě 90°C. Reakční směs se zchladí, filtruje se, zředí se 15 ml dietyleteru, promyje se 5 ml vody, 10 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a vytvořený zybtek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 80:20 za vzniku 28 mg žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 17%.
IH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,60 (2H, d, J 7,8Hz), 7,18-7,32
(10H, m), 6,92 (IH, t, J 7,5Hz), 6,85 (IH, d, J 8,7Hz),
5,42 (IH, s), 5,19 (IH, d, J 12, 4Hz), 5,16 (IH, d, J
12,6Hz), 4,31 (IH, t, J 6,6Hz), 4,02-4,10 ( IH, m),
3,80-3,90 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 2,87 (IH, dt, J 4,4,
12,7Hz), 2,54 (IH, dd, J 7,2, 12 ,7Hz), 2,23 (IH, dt, J
·· Φφφφ
- 236 • · φ • · • · · • · · φφφφ φφ φ φ φ φ • φ φ • φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
5,5, 12,5Ηζ), 1,95 (1Η, dd, J 10,4,
12,6Hz) a 1,64-1,84 (3Η, m); m/z (ES+) 458 (M+l).
Příklad 152 ( + ) -(3R*,5R*,6S*)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan
Do roztoku 17 mg (0,037 mmol) (+/-)-(3R*,5R*,6S*)-3(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan (příklad 151) a 2 ml cyklohexenu v 10 ml etanolu se přidá 10 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a vytvořená suspenze se 5 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený zbytek se čistí preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu při eluci směsí dichlormetanu, metanolu a amoniaku v poměru 95:5:1 za vzniku 4 mg oranžového oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 33%.
1H NMR (360MHz , CDClý l δ 7,47 (2H, dd, J 1,9, 7,9Hz),
7,27· -7,35 (3H, m) , 7, 10 (1H, dt, J 1,7, 7,8Hz), 6,97 (1H,
d, J 7,6Hz), 6 ,81 (1H , t, J 7 ,5Hz), 6,72 (1H, d, J 8,2Hz),
3,94 (1H, t, J 7,6Hz) , 3,68 ( 1H, dd, J 7 ,9, 10,6Hz), 3,63
(3H, s), 3,53 (3H, s) , 3,16-3 ,26 (1H, m) , 2,78 (1H, dt, J
2,7, 12,3Hz) , 2,28-2 ,38 (1H, m) , 2,15 ( 1H, dd, J 8,0,
12,4Hz), 1,92-2,10 (2H, m) a 1,56-1,70 (4H, m) ; m/z (ES+) 324 (M+l).
- 237
Příklad 153 (3R, 5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Do roztoku 14 mg (0,03 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-2-enu v 1 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 0,1 ml (0,6 mmol) trietylsilanu a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání dalších 0,1 ml (0,6 mmol) trietylsilanu se směs 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zybtek se dvakrát čistí azeotropickou destilací s 10 ml toluenu. Přidá se nasycený vodný rztoku uhličitanu sodného a směs se třikrát extrahuje 10 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při eluci směsí dichlormetanu, metanolu a amoniaku v poměru 120:8:1 za vzniku 6 mg pryže výsledné sloučeniny. Podle analýzy HPLC [kolona HIPRB (250 x 4,6mm); 40% metylkyanidu ve 25 mM hydrogenfosforečňanu draselného, 0,2% trietylaminu; pH 3,1; 210 nm) obsahuje pryž směs (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dec-3-enu, (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu v poměru 1,5 : 2,5 : 1.
• · · « · · 4 ·· · · 4 4·4 ·44
4 4 4 ·
4*44 44 4 ·
- 238 Příklad 154 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)- 6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Do roztoku 32 mg (0,08 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-2-enu (příprava 92) ve 2 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 0,25 ml (1,6 mmol) trietylsilanu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě 50°C, rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát azeotropicky destiluje s 10 ml toluenu. Přidá se nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a reakční směs se čtyřikrát extrahuje 20 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při eluci směsí dichlormetanu, metanolu a amoniaku v poměru 120:8:1 za vzniku 6 mg pryže výsledné sloučeniny. Podle analýzy HPLC [kolona HIPRB (250 x 4,6mm); 40% metylkyanidu ve 25 mM hydrogenfosforečnanu draselného, 0,2% trietylaminu; pH 3,1; 210 nm) obsahuje pryž směs (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu v poměru 2 : 1.
- 239 Příklad 155 (3R,5R,6S)-3,6-bis(fenyl)-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl )aza-spiro[4,5]dekan
V 1 ml dichlormetanu se rozpustí 13 mg (0,03 mmol) (2S,3R,2'R)-3-(l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidin-3-yl)-2-fenylpropan-l-olu (příprava 95) a do roztoku se přidá 0,038 ml (0,045 mmol) pyridinu, a následně 3,2 ml (0,039 mmol) metansulfonylchloridu. Po 72 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 10 ml dichlormetanu a směs se promyje 10 ml vody, suší se nad sírnaem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí praparativní chormatografií na tenké vrstvě oxidu křemičitého při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 25:75. Vznikne 6,4 mg oleje výsledné sloučeniny.
1H NMR (36 0MHz, CDC13) δ 7,61-7,59 (2H, m) , 7,35- •7,30 (4H
m) , 7,27-7 ,22 ( 4H, m), 5,34 (1H, s), 4,31 ( 1H, t , J
8, 1Hz), 4, 00-3, 96 (1H, m), 3,89 ( 1H, t, J 8 , 9Hz) /
3, 62-3,54 (1H, m) , 2,80-2,72 (1H, m), 2,70- 2, 65 (1H, m),
2, 29-2,21 (1H, m) , 1,92-1,85 (1H, m), 1,81- 1,78 (1H, m) ,
1, 70-1,54 (3H, m) a 1,47 (9H, s); m/z (ES + ) 394 (M+l) .
Příklad 156 (3R,5R,6S)-3,6-bis(fenyl)-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 155 jako výchozí sloučeniny.
- 240
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,51-7,48 (2H, m), 7,35-7,33 (3H,
m) , 7,21-7,13 (3H, m) , 6,91-6,88 (2H, m), 4,04-3,99 (1H, t, J7,9Hz), 3,66 (1H, s), 3,66-3,60 (1H, m) , 3,26-3,22 (1H, m) , 2,85-2,79 (1H, m), 2,75 (1H, br s) , 2,24-2,11 (2H, m) , 2,03-1,94 (2H, m) a 1,73-1,61 (3H, m) ;
m/z (ES+) 294 (M+l).
Příklad 157 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Do míchaného roztoku 42 ml (0,3 mmol) trietylaminu a 19 mg (0,043 mmol) výsledného produktu přípravy 39 ve 2 ml dichlormetanu se při teplotě 0°C přidá 10 ml (0,14 mmol) metansulfonylchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 18 hodin se míchá, zředí se 20 ml dichlormetanu a promyje se 10 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, zbytek se zpracuje 3 ml tetrahydrofuranu a 18 hodin se pod refluxem zahřívá se 100 mg 60% disperze hydridu sodného v oleji. Reakční směs se po zchlazení vlije do 20 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát se extrahuje 20 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí
241 · ♦ · · · φ· · · · · · · · · · • · ·· Φ · · · · « · « · · · · «····· «····· · · ···· ·· · · · · · » · * · · hexanu a etylacetátu v poměru 80:20 za vzniku 8 mg směsi (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkanu a (3S,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terč . butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkanu v poměru 1:3 s výtěžkem 44% .
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,61 (2H, d, J 7,6 Hz, 3R izomer), 7,57 (2H, d, J 7,5 Hz, 3S izomer), 7,05-7,34 (5H, m, 3R a 3S izomery), 6,80-6,98 (2H, m, 3R a 3S izomery), 5,37 (1H, s, 3R izomer), 5,25 (1H, s, 3S izomer), 4,31 (1H, t, J 7,4 Hz, 3R izomer), 4,21 (1H, t, J 7,2 Hz, 3S izomer), 3,95-4,04 (1H, m, 3R a 3S izomery), 3,82 (3H, s, 3R izomer), 3,81 (3H, s, 3S izomer), 3,64-3,81 (2H, m, 3R a 3S izomery), 2,85 (1H, dt, J 5,9 a 12,1 Hz, 3S izomer), 2,67 (1H, dt, J 4,9, 12,7 Hz, 3R izomer), 2,59 (1H, dd, J
7,3 a 12,7 Hz, 3R izomer), 2,37 (1H, dd, J 8,0 a 12,6 Hz, 3S izomer), 2,21 (1H, dd, J 9,1, 12,6 Hz, 3S izomer),
2,08-2,23 (1H, m, 3R a 3S izomery), 1,93 (1H, dd, J 10,4,
12,4 Hz, 3R izomer), 1,64-1,78 (3H, m, 3R a 3S izomery),
1,47 (9H, s, 3R izomer) a 1,38 (9H, s, 3S izomer); m/z (ES + ) 424 (M+l).
Příklad 158 (3R, 5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina jako směs (3S,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl ) -6-f enyl-l-oxa-7-aza-spiro [ 4 , 5 ] děkanu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkanu se • · · · · «
9
- 242 • ··« · · · 000··· 0 v 9 · 9 · · · ··· ·· ·· · · 9 · ·· · · připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 157 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,51-7,59 (2H, m, 3R a 3S izomery), 7,32-7,45 (3H, m, 3R a 3S izomery), 7,05-7,13 (IH, m, 3R a 3S izomery), 6,97 (IH, d, J 7,6 Hz, 3R izomer), 6,81 (IH, t, J 7,5 Hz, 3R izomer), 6,71-6,82 (IH, m, 3R a 3S izomery), 6,69 (IH, t, J 7,5 Hz, 3S izomer), 6,43 (IH, d,
J 7,6 Hz, 3S izomer), 4,09 (IH, t, J 7,8 Hz, 3S izomer),
3,94 (IH, t, J 7,6 Hz, 3R izomer), 3,67-3,87 (IH, m, 3R a
3S izomery), 3,68 (4H, s, 3S izomer), 3,63 (3H, s, 3R izomer), 3,53 (IH, s, 3R izomer), 3,17-3,25 (IH, m, 3R a 3S izomery), 2,75-2,84 (IH, m, 3R a 3S izomer) a 1,55-2,37 (8H, m, 3R a 3S izomery); m/z (ES + ) 324 (M+l).
Příklad 159 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]děkan
Do roztoku 0,073 g (0,166 mmol) (2S,3R,2'R)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenyl-piperidin-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)propan-l-olu v 1 ml dichlormetanu a 0,067 ml bezvodého pyridinu se přidá 0,015 ml metansulofnylchloridu. Reakční roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se 1 ml pyridinu a roztok se 2 hodiny zahřívá v lázni oleje na teplotu 80°C.
Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zybtek se roztpustí ve zředěném vodném roztoku sulfátu měďného a etylacetátu. Organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem
9 tt • ·
- 243 • ·· · · ·· · « · · 9 9 9 9
9 9 9 99 9 999
9 9 9 9
9 9999 9 9 99 horečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 95:5 za vzniku 0,55 mg.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,56 (2H, d J 7,9Hz), 7,25 (2H, t J 7,2Hz), 7,20-7,17 (1H, m), 6,88 (1H, td J 7,5Hz a 1Hz),
6,79, (1H, d J 7,8Hz), 5,30 (1H, s), 4,24 (1H, t J 7,4Hz),
3,90-3,79 (3H, m), 3,75 (3H, s), 2,67 (1H, td J 12,0Hz a 4,5Hz), 2,53 (1H, dd J 12,6Hz a 7,2Hz), 2,14 (1H, td, J 12,5Hz a 5,7Hz), 1,85 (1H, dd J 12,4Hz a 10,4Hz), 1,65 (1H, broad d J 12,8Hz), 1,63-1,47 (2H, m) a 1,40 (9H, s); m/z (ES + ) 424 (M+l).
Příklad 160 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 243-253°C se připraví podle postupu příkladu 188 za použití výsledné sloučeniny příkladu 159 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,57 (2H, m) , 7,53 (3H, m), 7,11 (1H, t J 8,1Hz), 6,95 (1H, d H 7,7Hz), 6,80 (2H, m), 4,27 (1H, s), 4,02 (1H, t J 7,64), 3,77 (1H, dd J 10,5Hz a 8,3Hz), 3,63 (3H, s), 3,40 (1H, broad d), 3,18 (1H, broad t), 2,34-2,21 (3H, m), 2,07 (1H, m) a 1,96-1,83 (3H, m).
- 244 • 44
4
Příklad 161 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5- (trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan-2-on
Za použití dusíku se směs 100 mg (0,19 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-en-2-onu (příklad 52) a 10 mg octanu paladnatého v 1 ml N, N'-dimetylformamidu během 30 minut zbaví plynu. Po přidání 42 mg (0,50 mmol) mravenčanu draselného a směs 16 hodin zahřívá na teplotu 80°C, vlije se do 10 ml vody a dvakrát se extrahuje 10 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií za vzniku 44 mg (0,8 mmol) bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 44%.
Podle NMR jde o směs (3S,5R,6S)- a (3R, 5R, 6S)-diastereo· isomeru, které se oddělí preparativní kapalinovou chromatografií na koloně KR60 při eluci 5% roztokem etanolu v hexanu obsahujícího 0,1% DEA. Vznikne (3R, 5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan-2-on:
NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,50-7,53 (2H, m) , 7,26-7,39 (3H,
7,14 (1H, dd, J 2, 59, 8, 96 Hz), 7, . 02 (1H, d, J 2,59
6,88 (1H, • d, J 8, 96 Hz), 5,35 (1H, s) , 4,00-4,05 (1H,
3,85 (3H, s) , 3, 70 (1H, t , J 11,02 Hz) , 2,70-2,97 (2H,
2,38-J >,50 (1H, m) , 2,22 ( 1H, dd, J 11, 32, 12,97 Hz),
-1,92 (3H, m) a 1, 46 (9H, s) ;
- 245 ·
• · 0 · 0 0 0 • · · 0 · · • 0 0 000 000 • 0 0 0 «000 00 » · a výsledná sloučenina (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy) fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan-2-on:
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,50-7,53 (2H, m) , 7,26-7,39 (3H, m) , 7,13 (IH, dd, J 2,91, 8,97 Hz), 6,90 (IH, d, J 2,91
Hz), 6,83 (IH, d, J 8,97 Hz), 5,31 (IH, br s), 4,02-4,10 (IH, m), 3,92 (IH, t, J 10,56 Hz), 3,64 (3H, s), 2,91-3,02 (IH, m), 2,67 (IH, dd, J 10,04, 12,98 Hz), 2,29-2,52 (2H, m), 1,80-1,87 (3H, m) a 1,36 (9H, s).
Příklad 162 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan-2-on hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 244-245°C se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 161 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (IH, br s), 9,40 (IH, br s), 7,60-7,62 (2H, m), 7,52-7,54 (3H, m), 7,23 (IH, dd, J 2,61, 9,03 Hz), 7,04 (IH, d, J 9,03 Hz), 6,88 (IH, d, J 2,61 Hz), 4,67 (IH, br s), 3,73 (3H, s), 3,34-3,38 (IH, m), 3,10-3,12 (IH, m), 2,61 (IH, dd, J 9,78, 12,65 Hz) a
1,93-2,20 (6H, m);
m/z (ES + ) 422 (M+l).
246
Příklad 163 (3R,5R,6S)- a (3S, 5R, 6S) -3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxycarhonyl aza-spiro[4,5]děkan
V 15 ml etylacetátu a 15 ml metanolu se rozpustí 3,88 g (5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4-5]dek-3-enu (příklad 35) a přidá se 1,00 g hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí. Vytvořená suspenze se protřepává 72 hodin v atmosféře vodíku při tlaku 0,350 MPa. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí střednětlakou chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 75:25. Vznikne 191 mg (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]děkanu 2H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,70 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,33 (2H,
t, J 7,3 Hz) , 7,26 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,05 (1H, br s),
6, 96 (2H, m) , 6,82 (1H, d, J 9,4 Hz) , 5,43 (1H, s), 4,27
(1H, m) , 4,01 (1H, m), 3,95 ( 1H, m) , 3,73 (1H, m), 2,73
(2H, m) , 2,33 (1H, m), 1,87-1 , 58 (4H, m) a 1,50 (9H, s)
a 2, 3 g (3S, 5R,6s; )-3-(2-hydr oxy- -5-(trifluormetoxy)fenyl
-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu NMR (360MHz, CDC13) δ 1,38 (9H, s), 1,73 (2H, m) , 1,81
(1H, m) , 2,18 (2H, m) , 2,50 (1H, m) , 2,81 (1H, m), 3,62
(1H, t, J 7,2 Hz) , 3,92 (1H, m) , 3,98 (1H, d, J 13,2 Hz) ,
4,23 (1H, m) , 5,33 (1H, s), 6,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,94
(2H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,31 (2H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,8
Hz) .
• · · · * ·
- 247
Příklad 164 (3R, 5R, 6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan
Ve 2 ml dimetylformamidu se roztpustí 180 mg (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 163) a přidá se 23 mg 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Po vymizení effervescence se přidá 0,1 ml metyljodidu a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá 5 ml vody a směs se třikrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 235 mg oleje výsledné sloučeniny.
IH NMR ( 250 MHz, CDC13) δ 7,61 (2H, d, J 7,9 Hz ), 7,36-7,24
(3H, m) , 7,09 (2H, m), 6,82 (IH, d, J 8,7 Hz), 5,35 (IH,
s), 4,30 (IH, m) , 3,98 (IH, m), 3,89-3,78 (2H, m) , 3,83
(3H, s) , 2,77 (IH, m), 2,59 (IH, m), 2,22 (IH, m) ,
1,90-1,66 (4H, m) a 1,47 (9H, s) .
Příklad 165 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 164 jako výchozí sloučeniny.
j* ··«· ·· ·· ·· ·· • · 4 · · · · 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 4 4 • 4 · 4 4 4 · 444 444
44444· 4 4
- 248 - ............ ·* ·*
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1,88 (1H, dd, J12,6, 10,9Hz),
1,99 (2H, m) , 2,13 (1H, d, J 15,4Hz), 2,34 (2H, m), 2,39 (1H, m), 3,25 (1H, dt, J 15,8, 3,3Hz), 3,45 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J8,3, 1,2Hz), 4,09 (1H, t, J 7,5Hz), 4,48 (1H, s), 6,94 (2H, m), 7,10 (1H, d, J 8,9Hz), 7,58 (3H, t, J 2,6Hz) a 7,64 (2H, t, J 3,6Hz).
Příklad 166 (3R,5R,6S)-7-benzyl-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
V 0,5 ml dimetylformamidu se rozpustí 100 mg (0,2 mmol) (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochloridu (příklad 165) a 38 mg uhličitanu draselného. Po přidání 0,3 ml benzylbromidu se směs přes noc íchá při teplotě místnosti, a pak 3 hodiny při teplotě 60°C. Reakčníí směs se zchladí, zředí se 10 ml vody a třikrát se extrahuje lOml eteru. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5 ml etylacetátu a 1 ml ÍM éterového roztoku chlorovodíku. Pevný podíl se sebere a suší se ve vakuu za vzniku 19 mg krystalické pevné látky výsledné sloučeniny.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1,75 (3H, m) , 2,01 (2H, m) ,
2,22 (2H, m), 2,96 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,67 (1H, m),
3,92 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,41 (1H, d, J9,74Hz), 6,92 (1H, d, J8,9Hz), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, d, J8,65Hz), 7,31 • · · · · · • · • · · · · · » ······ ··«··· · ·
- 249 - ···· ·· ·· «··· ·· ·· (2H, d, J 6,53Hz), 7,42 (3H, m), 7,60 (4H, m) a 7,91 (IH, m) .
Příklad 167 (3R,5R,6S)- a (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 163 za použití výsledné sloučeniny příkladu 45 jako výchozí sloučeniny.
(3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan:
:H NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,51 (9H, s) , 1,58-1,75 (2H, m) , 1,82-1,88 (2H, m), 2,33 (IH, dt, J 4,13 Hz), 2,70 (IH, dd, J 8,6, 13 Hz), 2,79 (IH, dt, J 3,13 Hz), 3,84 (IH, qn),
3,93-3,97 (2H, m), 4,31 (IH, t, J 9 Hz), 5,44 (IH, s),
6,89 (IH, d, J 9 Hz), 7,23-7,35 (5H, m) a 7,58-7,60 (2H, m); m/z (ES+) 478 (M+l).
(3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan:
XH NMR (360MHz, CDCl3) δ 1,34 (9H, s), 1,72-1,82 (3H, m) ,
2,10-2,21 (2H, m), 2,53 (IH, dd, J 9, 13 Hz), 2,79-2,88 (IH, m), 3,65 (IH, qn, J 8,6 Hz), 3,94-3,98 (2H, m), 4,24 (IH, dd, J 7, 9 Hz), 5,33 (IH, s), 6,83 (IH, d, J 9 Hz),
- 250 * · · « · · • · « • · · · · ·
7,01 (1H, s), 7,23-7,34 (5H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,5 Hz); m/z (ES+) 478 (M+l).
Příklad 168 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 164 za použití (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekanu (příklad 167) jako výchozí sloučeniny.
m/z (ES+) 492 (M+l).
Příklad 169 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azasairo[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 168 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (500 MHz, CDC13 + CD3OD) δ 1,71-1,78 (3H, m) ,
1,94-1,98 (1H, m), 2,13-2,24 (3H, m), 3,00 (1H, dt, J 3, 12Hz), 3,42 (1H, dd, J 4, 12Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J 8, 14Hz), 3,96-4,01 (2H, m) , 6,71 (1H, d, J 8Hz), 7,04 (1H, d, J 2Hz), 7,32 (1H, dd, J 2, 8Hz), 7,38-7,36 (3H, m) a 7,42-7,44 (2H, m); m/z (ES + ) 392 (M+l).
-251 • · · · 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9
9 9 9 · · 9 9 9 ···
9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 99 ·9
Příklad 170 (3R, 5R, 6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl]aza-spiro[4,5]děkan
Směs 21,8 g (55,2 mmol) 2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)jodbenzenu (příprava 103), 7,0 g (22,1 mmol) (5R,6S)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-enu (příprava 86), 6,18 g (22,2 mmol) tetra-n-butylamonium chloridu, 9,35 g (0,22 mol) chloridu lithného a 5,64 g (67,0 mmol) mravenčanu draselného ve 100 ml dimetylformamidu se zbaví plynu při použití pyritového ventilu (pětkrát). Přidá se 491 mg (2,2 mmol) octanu palandatého směs se zbaví plynu při použití pyritového ventilu (pětkrát). Vytvořená reakční směs se 15 hodin mcíhá při teplotě 60°C, následně se přidá 4,32 g (11,0 mmol) 2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)jodbenzenu (příprava 103), 2,78 g (33,5 mmol)mravenčanu draselného a 260 mg (1,1 mmol) octanu paladnatého. Reakční směs se 22 hodin míchá při teplotě 60°C, zchladí se a filtruje.
Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, přidá se 600 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 300 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a metylenchloridu od 75:25 do 0:100 a následně směsí metylenchloridu a etylacetátu v poměru 95:5. Vznikne 9,42 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 73%. 1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,56 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,40-7,20 ·· · · · · · <
252
(SH, m) , 7,14 (1H, d, J 2,0 Hz) , 7,00 (1H, dd, J 8,9, 2
Hz) , 6,88 (1H, d, J 8,9 Hz) , 5,30 (1H, , s) , 5,08 (2H, s)
4,27 (1H, m) , 3,97 (1H, m) , 3,87 (2H, m) , 2,78 (1H, m),
2,56 (1H, m) , 2,15 (1H, m) , 1,96 (1H, m) , 1,67 (3H, m)
1,42 (9H, s) .
Příklad 171 (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7- terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do roztoku 6,10 g (10,5 mmol) (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl )azaspiro[4,5]děkanu (příklad 170) ve 200 ml směsi metanolu a vody v poměru 99:1 se přidá 0,59 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a reakční směs se 72 hodiny míchá při tlaku 0,350 MPa. Reakční směs se filtruje, romyje se etanolem a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi od 99:1 do 90:10 za vzniku výsledné sloučeniny.
1H NMR (360MHz , CDC13) δ 7,70 (2H , d, J 7,3 Hz) , 7,33 (2H,
t, J 7,3 Hz), 7,26 (1H , d, J 7,3 Hz), 7,05 (1H, br s) ,
6, 96 (2H, m), 6,82 (1H , d, J 9,4 Hz), 5,43 (1H, s) , 4,27
(1H, m), 4,01 (1H, m), 3,95 ( :ih, m) , 3,73 (1H, m) , 2,73
(2H, m) , 2,33 (1H, m), 1,87-1 .,58 (4H, m) a 1,50 (9H, s) .
•0 0000 »·
- 253
00
Příklad 172 (3R,5R,6S)-3-[2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 171 jako výchozí sloučeniny.
ΧΗ NMR (360MHz, D20) δ 1,83-2,35 (7H, m), 3,20 (1H, m) ,
3,50 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,05 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,29 (1H, s), 6,79 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,02 (2H, m) a 7,54 (5H, br s); m/z (ES+) 394 (M+l).
Příklad 173 (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-(4-fluorfenyl)-1-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 170 za použití výsledné sloučeniny přípravy 103 a (5R,6S)-6-(4-fluorfenyl)-1-oxa-7-(terč.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-enu jako výchozích sloučenin.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7,54-6,80 (12H, m) , 5,25 (1H, s) ,
5,08 (2H; s) , 4,26 (1H, m) , 3,97 (1H, m) , 3,86 (2H, m
2,76 (1H, m) , 2,53 (1H, m) , 2,10 (1H, m), 1,97 (1H, m
1,66 (3H, m) a 1,42 (9H, s) ; m/z (es+; 1 546 (M+1-C4H8),
·« 99 99 99 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 99
254
Příklad 174 (3R, 5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-4-(fluorfenyl)-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 171 za použití výsledné sloučeniny příkladu 173 jako výchozí sloučeniny.
1H N MR (360MHz, CDC13) δ 1,49 ( ;9H, s), 1,72 (1H, m: ), 1,83
(3H, m) , 2,25 ( 1H, td, J 12,5, 4,8 Hz), 2,69 (2H, m) , 3,72
(1H, qn), 3,98 (1H, m) , 4,01 ( 1H, dd, J 9,4, 5,4 Hz) ,
4,25 (1H, dd, J 9,3, 7,4 Hz), 5,39 (1H, s), 6,81 (1H, d,
J 9, 4 Hz), 6,98 (4H, m .) a 7,57 (2H, dd, J 8, 7, 5, 6 Hz) .
Příklad 175 (3R,5R,6S)-3-[2-benzyloxy-5-(difluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 170 za použití výsledné sloučeniny přípravy 105 a (5R,6S)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-enu (příprava 86) jako výchozích sloučenin.
ΤΗ NMR (360MHz, CDi 013) δ 1,42 ( 9H, s), 1,65 (3H, , m) , 1,98
(1H, m) , 2,15 (1H, m) , 3 , 85 (2H, m), 3,97 (1H, m) , 4,28
(1H, m) , 5,07 (2H, m) , 5 , 30 (1H, s), 6,42 (1H, t, J 74
Hz) , 6, 85 (1H, d, J 8,8 Hz) , 6,95 (1H, dd, J 8, ,8, 2,8
Hz) , 7, 07 (1H, d, J 2,8 Hz) , 7,22-7,39 (8H , m) a 7 ,56 (2
m) ; m/ z (ES+) 566 (M+l).
*· ♦··· • 0 ·« ·· ·· • · · ···· · · · · ·· · · ····· • «·· · · 0 ·»···· ···«·« · V
- 255 - ............ ·' “
Příklad 176 (3R,5R,6S)-3-[5-(difluormetoxy)-2-hydroxyfenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 171 za použití výsledné sloučeniny příkladu 175 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 1,50 (9H, s) , 1,64 (1H, m) , 1,70
(1H, m) , 1,83 (2H, m) , 2,33 (1H, dt, J 4,8, 13,0 Hz),
2,72 (2H, m) , 3,71 (1H, m) , 3,94 (1H, m) , 4 ,02 (1H, dd,
9,4, 5,3 Hz) , 4,27 (1H, dd, J 9, 4, 7,4 Hz ), 5,43 (1H,
s) , 6,40 (1H, t, J 74 Hz), 6,80 ( 1H, m) , 6, 89 (2H, m),
7,27 (1H, m) , 7,33 (2H, m) a 7,60 (2H m) ;
m/ z (ES+) 476 (M+l)
Příklad 177 (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-fluorfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyPaza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 170 za použití výsledné sloučeniny přípravy 107 a (5R,6S)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-
-spirc ,[4,5]dek-3 -e nu (přípra va 86) jako vý 'chozí ch
slouče ;ηίη.
7,56 (2H, d, J 7, 4 Hz), 7,3 9-7,21 (8H, m) , 7,01 (1H, dd,
J 9,4, 2,7 Hz), 6, 84 (2H, m) , 5,30 (1H, s) , 5,05 (2H, s),
4,27 ( 1H, m) , 3, 97 (1H, m), 3,84 ( 2H, m) r 2,78 (1H, m),
2,56 ( 1H, m), 2, 17 (1H, m) , 1,95 ( 1H, m) r 1,66 (3H, m) a
1,42 ( 9H, s) ; m/ z (ES+) 518 (M+l).
• Φ φφφφ
- 256 φφ ·· ·· ·· •Φ φ φφφφ φφφφ ·· ·· · φφφφ • φφφφ φ · φφφ φφφ • φ φ φ φ φ · φ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ
Příklad 178 (3R,5R,6S)-3-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 171 za použití výsledné sloučeniny příkladu 177 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (3č iOMHz , c dci3; ) δ 1,49 (9H, s), 1,59-1,69 (2H, m) ,
1, 80-1,86 (2H, m) , 2, 31 (1H, dt, J 13,0, 4,9 Hz) ,
2, 67-2,79 (2H, m) , 3, 70- 3,74 (1H, m), 3,93-4,01 (2H, m) ,
4, 24-4,29 (1H, m) , 5, 42 (1H, s), 6,73-6,85 (3H, m) ,
7, 23-7,35 (3H, m) a 7 , 60 (2H, d, J 7,5 Hz); m/z (ES+) 428
(M+l).
Příklad 179 (3R,5R,6S)-3-(5-benzyloxy-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 170 za použití výsledné sloučeniny přípravy 110 a (5R,6S)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 86) jako výchozích sloučenin.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,60 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,53-7,21
(8H, m) , 6, 91 (1H, d, J 1, 9 Hz) , 6,78 (2H, m), 5,32 (1H,
s), 5,01 (2H, s), 4,43 (1H, hept, J 6,0 Hz), 4,29 (1H, m),
3,97 (1H, m), 3,82 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,54 (1H, m),
2,20 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,77- 1,65 (3H, m), 1,45 (9H,
s) a 1,31 (6H, d, J 6,0 Hz); m/ z (ES+) 558 (M+l).
- 257 • · · · · · · ♦ · • · · · · · · ······ ······ · · ···· ·· ·· ···· ··
Příklad 180 (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 171 za použití výsledné sloučeniny příkladu 179 jako výchozí sloučeniny.
IH N MR (360MHz , CDC13) δ 7,60 (2H, d, J 2,5 Hz), 7,32 (2H
t, J 7, 5 Hz) , 7,24 (IH, t, J 7,5 Hz), 6,76 (IH, d, J 3,0
Hz) r 6, 73 (IH, d, J 8,7 Hz) , 6,63 (IH , dd, J 8,7, 3,0
Hz) r 5, 32 (IH, s), 4,77 (IH, s) , 4,41 (IH, hept, J 6,0
Hz) r 4, 28 (IH, m) , 3,98 (IH, m) , 3,82 (2H, m) , 2,78 (IH,
m) , 2,5 5 (IH, m) , 2,21 (IH, m), 1,91 (IH, m), 1,79-1,62
(3H 'z m) , 1,45 (9H, s) a 1,36 (6H, d, J 6, 0 Hz); m/z (ES+)
468 (M+l).
Příklad 181 (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-2-isopropoxyfenyl) -6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Do míchaného roztoku 43 mg (0,09 mmol) (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro [4 , 5] děkanu ve 2 ml etanolu, chlazeného na teplotu 0°C, se přidá 4 ml 5M etanolového roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se nechá krystalizovat ze směsi eteru a etanolu. Vznikne pevný podíl, který se oddělí a suší ve vakuu za vzniku 34 mg bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 175-178°C s výtěžkem • · ·
- 258
92% .
IH NMR (360MHz, CD3OD) δ 7,63 (2H, m) , 7,56 (3H, m) , 6,70
(IH, d, J 8,6 Hz) , 6,57 (IH, dd, J 8, 6, 2,9 Hz), 6,52 (IH
d, J 2,9 Hz), 4,88 (2H, br s), 4, 60 ( IH, s), 4,32 (IH, s)
4,27 (IH, hept, J ( 5, 0 H z), 4,11 ( IH, m), 3,71 (IH, m),
3,44 (IH, m) , 3,22 (IH, m), 2,50 (IH, m), 2,29 (2H, m) r
2,14 (IH, m) , 2,02- -1,84 (3H, m) , 1,14 (3H, d, J 6,0 Hz } a
1,36 (3H, d, J 6,0 Hz) ; m/z (ES+) 368 (M+l).
Nalezeno: C 67,24; H 7, 59; N 3,43 r
vypočteno pro C23H29NO3 'HCl ’ 0,4H2O: C 67,19; H 7,55; N 3,41%
Příklad 182 (3R,5R,6S)-3-[2,4-bis(metoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 170 za použití 2,4-(dimetoxy)jodbenzenu a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]dec-3-enu (příprava 86) jako výchozích sloučenin.
IH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,60 (2H, d, J 8 Hz), 7,36-7,20 (3H, m), 7,14 (IH, d, J 9 Hz), 6,50-6,42 (2H, m), 5,35 (IH, s), 4,32-4,24 (IH, m), 3,97 (IH, br d, J 12 Hz), 3,85-3,75 (2H, m), 3,80 (6H, s), 2,73 (IH, dt, J 12, 4,5Hz), 2,55 (IH, dd, J 12, 6,5 Hz), 2,20 (IH, dt, J 12, 5,6 Hz), 1,94-1,84 (IH, m), 1,80-1,60 (3H, m) a 1,47 (9H, s); m/z (ES+) 454 (M+l).
• 0 • 0 0 · • ·
- 259 f 0 0 0 · · 0 0 0 0· • 00000 0
000· ·· ·· ···· ·· 00
Příklad 183 (3R,5R,6S)-3-[2,4-bis(metoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 182 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, CD3OD) δ 7,60-7,40 (5H, m), 6,84 (IH, br d, J 9 Hz), 6,40-6,32 (2H, m), 4,26 (IH, s), 3,98 (IH, t, J 7,7 Hz), 3,78-3,70 (IH, m), 3,70 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,40 (IH, dd, J 12, 4 Hz), 3,17 (IH, dt, J 11, 3 Hz), 2,40-2,15 (3H, m), 2,07 (IH, br d, J 13 Hz) a 1,96-1,78 (3H, m); m/z (ES+) 354 (M+l).
Příklad 184 (3R,5R,6S)-3-[2-difluormetoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do míchané směsi, zahříváné na teplotu 110°C, 1,5 g (3R,5R, 6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l -oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 171) a 1,4 g uhličitanu draselného v 10 ml dimetylformamidu se přidá 0,86 ml etyl-chlordifluoracetátu. Za pomalého vývoje plynu se směs 2 hodiny zahřívá na teplotu 110°C do úplného dokončení vývoje plynu. Reakční směs se zchladí a zředí se 150 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 20 ml eteru a sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za ·· • · ··
- 260 ·· · · · · · · » • ··· · · · ······ ···· ·· ·· ···· ·· · w sníženého tlaku. Zbytek se čistí MPLC na silikagelu při eluci směsí hexanu a etlacetátu v poměru 90:10 za vzniku 800 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,46 (9H, s), 1,63-1,72 (4H, m) , 2,26 (1H, dt, J 12,5, 5,0 Hz), 2,63-2,82 (2H, m) , 3,81-4,04 (3H, m) , 4,23-4,36 (1H, m) , 5,34 (1H, s), 6,53 (1H, t, J 73 Hz), 7,12-7,36 (6H, m) a 7,58-7,61 (2H, m) ; m/z (ES+) 544 (M+l).
Příklad 185 (3R,5R,6S)-3-[2-difluormetoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 184 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (500MHz, CDC13) δ 1,58-1,71 (3H, m) , 1,93-2,00 (1H,
m) , 2, 12-2,19 (2H, m) , 2,35-2,43 (1H, m), 2,80 (1H, m) ,
3,34 -3 ,37 (1H, m), 3,55 (1H, t, J 9 Hz), 3,82 (1H, t , J 10
Hz) , 3 ,96 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,10 (1H, t, J 7,3 Hz), 6,83
(1H, s ), 6,90-6,95 (2H, m) , 7,25-7,35 (3H, m), 7,53 (2H,
br s ) , 9,18 (1H, b r s) a 10,16 (1H, br s); m/z (ES+) 444
(M+l).
Příklad 186 (3R,5R,6S)-3-[2-isopropoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
9 9 9 9 9 « · • · • » • ·
- 261 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 108 za použití výsledné sloučeniny příkladu 171 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (3< 60MHz , CDC13) δ 1,33 -1,35 (6H, m), 1,45 (9H, s),
1,87-1,93 (1H, m), 2,17-2,33 (4H, m) , 2,5-2,59 (1H, m) ,
2,74-2,82 (1H, m), 3,8 0-3,8 3 (2H, m) , 3,96-4,00 (1H, m),
4,30 (1H, m) , 4,50-4,57 (1H, m) , 5 ,, 35 (5,33 (1H , s), 6,81
(1H, d, J 8,9 Hz), 6,95-7,02 (1H, m) , 7,09 (1H, m) ,
7,22-7,26 (1H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) a 7,60 (2H , d, J 7,9
Hz); m/z (ES + ) 434 (M+l-CO/Bu).
Příklad 187 (3R,5R,6S)-3-[2-isopropoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 186 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1,01 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,07 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,78 (1H, m), 2,00-2,10 (3H, m), 2,20-2,40 (3H,
m) , 3,30-3,40 (1H, m) , 3,50-3,58 (1H, m) , 3,62-3,68 (1H,
m) , 4,02-4,10 (1H, m) , 4,10-4,18 (1H, m) , 4,39 (1H, s),
6,61 (1H, d, J 9,2 Hz) , 6,86-6,89 (1H, m), 6,93 (1H, s),
7,56-7,58 (3H, m) a 7, 66 (2H, m); m/z (ES + ) 436 (M+l).
- 262
Příklad 188 (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluormetoxy)-2-(trifluormetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do chlazeného roztoku na telotu 0°C 1 g (3R,5R,6S)-3(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan (příklad 171) ve 4 ml pyridinu se za stálého míchání přifá 0,68 ml anhydridu kyseliny trifluormetansulfonové. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin se míchá.
Přidá se dalších 0,34 ml anhydridu kyseliny trifluormetansulfonové a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se vodný roztok sulfátu měďnatého a roztok se třikrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí MPLC na silikagelu při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 80:20. Vznikne bezbyrvý olej výsledné sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s) , 1,78 (3H, m) , 2,25 (2H, m), 2,78 (2H, m) , 3,85 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J 13,7
Hz), 4,27 (1H, dd, J 8,7, 6,9 Hz), 5,30 (1H, s), 7,27 (1H,
m) , 7,31 (5H, m) a 7,57 (2H, d, J 7,6 Hz).
Příklad 189 (3R,5R,6S)-3-[2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
- 263 « · · · · · · • · · · · · · ··· « · · · · • · ···· · · · ·
Směs 200 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluormetoxy)-2-(trifluormetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan (příklad 188), 0,11 ml vinyltributylcínu, 80 mg chloridu lithného a 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v 5 ml dioxan se zbaví plynu při použití pyritového ventilu (pětkrát). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 110°C, zchladí se a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v acetnitrilu. Směs se promyje 30 ml hexanu, třikrát se extrahuje 30 ml etyylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí MPLC na silikagelu při eluci sěsí hexanu a etylacetátu v poměru 85:15 za vzniku oleje výsledné sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 1,47 (9H, s), 1,62 (3H, m) , 1,83
(1H, m) , 2,25 ( 1H, td), 2, 63 ( 1H , dd, J 7,5 Hz) , 2 ,76
(1H, td) , 3,82 (1H, qn), 3 ,90 (1H , t, J 8,3 Hz) , 3, 98 ( 1H,
dd) , 4,24 (1H, t, J 7,3 Hz ) , 5,36 (2H, m) , 5,57 (1H , d, J
16, 7 Hz) , 6, 97 (1H, dd, J 11, o, 16, 9 Hz), 7,15 (1H , d) r
7,25 (1H, s) , 7 ,33 (1H, m) , 7 , 35 (2H, m) , 7,76 ( 1H, d, J
8,5 Hz) a 7,60 (2H, d, J 7 ,6 Hz) .
Příklad 190 (3R,5R,6S)-3-[2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
- 264 fcfcfc fcfcfc • fcfcfc fcfc fcfc fcfcfcfc • · fcfc • · · • · · • · · fcfcfc • · fcfc fcfc
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 189 jako výchozí sloučeniny.
IH NM !R (36 ÍOMHz, CD3O D) δ 0,53 (IH, t, J 15,1 Hz), 0,1 '2 (IH,
t, J 11,9 Hz) , 0, 90 (IH, m) , 1,09 (3H, m), 1,95 (IH, td, J
12,4 Hz) , 2,16 (IH, dd, J 12, 8 Hz) , 2,52 (IH, t, J 9 ,7
Hz) , 2,78 (IH, t, J 7,9 Hz) , 3,08 (IH, s), 3,92 (IH, d, J
11,04 Hz) , 4,18 (IH, d, J 17, 2 Hz) , 4,83 (IH, dd, J 17,2,
10,9 Hz) , 5,83 (2H, m) , 6,16 (IH, d, J 8,5Hz) a 6,37 (5H,
m) .
Příklad 191 (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-(trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 201 za použití výsledné sloučeniny příkladu 167 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,44 (9H, s), 1,64-1,80 (3H, m) , 1,96 (IH, dd, J 13,0, 8,3 Hz), 2,21 (IH, dt, J 13,0, 5,4
Hz) , 2, 62 (IH, dd, J 12 ,2, 7,0 Hz) , 2 ,88 (IH, dt, J 13,3
4,0 Hz) r 3,82-3,90 (2H, m) , 3,98 -4,05 (IH, m), 4,29-4,31
(IH, m) t 4,42 (2H, q, J 7,9 Hz) , 5,32 (IH, s), 6,88 (IH,
d, J 8, 6 Hz), 7,22· -7,36 (3H, m) , 7,51 (IH, d, J 8,6 Hz) a
7,54 -7, 63 (3H, m); m/z (ES + ) 560 (M+l)
·· ···· ·· ·· ·· ··
- 265
Příklad 192 (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5- (trifluormetyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 191 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 1,60-1,74 (3H, m), 1,96-2,02 (1H,
m), 2,12 (1H, dt, J 13,0, 4,3 Hz), 2,20-2,38 (3H, m) ,
2,77 (1H, dt, J 12,4, 3,0 Hz), 3,24 (1H, dt, J 12,4, 4,0 Hz), 3,62 (1H, dd, J 9,7, 8,3 Hz), 4,07 (1H, t, J 7,2
Hz), 6,72 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,24-7,34 (4H, m) , 7,39 (1H, d, J 8,6 Hz) a 7,42-7,48 (2H, m) ; m/z (ES + ) 460 (M+l).
Příklad 193 (3R,5R,6S)-3-[2,5-bis(difluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7 -(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,60 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,33 (2H
t, J 7,5 Hz), 7,25 (1H , t, J 7,5 Hz) , 7,15 (1H, d, J 2,8
Hz) , 7,12 (1H, d, J 8, 8 Hz), 7,00 (1H, dd, J 8,8, 2,8
Hz) , 6,50 (1H, t, J 73 ,3 Hz), 6,48 (1H, t, J 73,5 Hz),
5,34 (1H, s) , 4,28 (1H , m), 3,97 (1H, m) , 3 ,84 (2H, m),
2,77 (1H, m) , 2,66 (1H , m), 2,26 (1H, m) , 1 ,84-1,65 (4H,
m) a 1,46 (9H, s); m/ z (ES+) 526 (M+l) .
266 • · · · • · • · • ·
Příklad 194 (3R,5R,6S)-3-[ 2,5-bis(difluormetoxy)fenyl] -6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 193 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1,83 (1H, m), 1,98 (2H, m) ,
2,08-2,36 (4H, m) , 3,20 (1H, m) , 3,52 (1H, m) , 3,70 (1H, m), 4,05 (1H, m) , 4,30 (1H, s), 6,46 (1H, t, J 73 Hz),
6,73 (1H, t, J 74 Hz), 7,05 (3H, m, ArH) a 7,55 (5H, br s); m/z (ES + ) 426 (M+l).
Nalezeno: C 56,8; H 5,0; N 3,3;
vypočteno pro C22H23F4NO3 ' HCl: C 57,2; H 5,2; N 3,0%.
Příklad 195 (3R,5R,6S)-3-[5-fluor-2-(difluormetoxy)fenyl ]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 184 za použití výsledné sloučeniny příkladu 178 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 1,45 (9H, s), 1,64-1,83 (4H, m) ,
2,26 (1H, dd, J 12, , 8, 7,6 Hz ), 2,63-2, 80 (2H, m) ,
3,81- -3,89 (2H, m) , 3,96-4,00 (1H, m), 4 ,26-4,29 (1H, m),
5,33 (1H, s) , 6,47 (1H, t, 73 ,4 Hz) , 6, 89-6,94 (1H, m),
7,07- 7,11 (1H, m) , 7,22-7,27 (1H, m) , 7 ,32 (2H, m), 7,59
(2H, d, J 7,9 Hz) ; m/z (ES+) 478 (M+l) .
267 • 9 99 9 9999
999 9 « 9 999 999
9*9 9 9 9 ·
9999 *9 99 9*99 *9 99
Příklad 196 (3R,5R,6S)-3-[5-fluor-2-(difluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 195 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1,42-2,00 (7H, m) , 2,82-2,93 (1H, m), 3,16-3,26 (1H, m) , 3,32-3,39 (1H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 3,97 (1H, s), 6,11 (1H, t, J 73,3 Hz), 6,58-6,74 (3H, m) a 7,58-7,61 (5H,s); m/z (ES + ) 378 (M+l).
Příklad 197 (3R,5R,6S)-3- [5-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl]
-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 201 za použití výsledné sloučeniny příkladu 178 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 1,45 (9H, s), 1,57-1,76 (4H, m) , 1,86-1,95 (1H, m) , 2,18-2,23 (1H, m), 2,56-2,65 (1H, m) ,
2,72-2,85 (1H, m) , 3,81-3,88 (1H, m), 3,94-4,03 (1H, m) ,
4.24- 4,38 (3H, m), 5,30 (1H, s), 6,74-6,79 (1H, m), 6,89 (1H, dt, J 12,9, 4,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J 13,6, 4,3 Hz),
7.25- 7,35 (3H,m) a 7,59 (2H, d, J 10,9 Hz);
m/z (ES+) 454 (M+1-C4H8) .
·· · fefefe • · • · • ·
- 268 • fefefe fefe fefe ···· • fefe • · • fefe • ·
Příklad 198 (3R,5R,6S)-3- [5-fluor-2-(2,2,2-trifluoretoxy) fenyl] -6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 197 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1,88-1,97 (3H, m), 2,08-2,13 (1H, m), 2,26 - 2,37 (3H, m) , 3,15-3,21 (1H, m) , 3,38-3,41 (1H, m) , 3,70 (1H, dd, J 10,3, 8,3 Hz), 4,13 (1H, t, J 7,5 Hz), 4,29-4,47 (3H, m) , 6,83-6,89 (3H, m), 7,48-7,50 (3H,m) a 6,29 (2H, m); m/z (ES+) 410 (M+l).
Příklad 199 (3R,5R,6S)-3-(5-fluor-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 108 za použití výsledné sloučeniny příkladu 178 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz , CDC13) δ 1,30 -1,33 (6H, m), 1,45 (9H, s) ,
1,63-1,78 (2H, m) , 1,86-1,89 (1H, m), 2,18-2,27 (1H, m) ,
2,54-2,60 (1H, m) , 2,77 (1H, dt, J 12,5, 4,0 Hz),
3,77-3,87 (2H, m) , 3,96-4,01 (1H, m), 4,29 (1H, t, J 7,2
Hz), 4,43- 4,51 (1H, m) , 5,33 (1H, s), 6,76-6,80 (1H, m) ,
6,82-6,88 (1H, m) , 6,96 (1H, dd, J 9,6, 3,0 Hz), 7,22 -7,25
(1H, m) , 7 ,32 (2H, m) a 7,60 (2H, d, J 7,9 Hz);
m/z (ES+) 470 (M+l)
- 269 • · · · · ··· • · · ···· ·· ··
Příklad 200 (3R, 5R, 6S) -3- (5-f luor-2-isopropoxyf enyl.) -6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 199 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D2O) Ó 1,00 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,04 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,81 (1H, t, J 12,6 Hz), 1,96-2,00 (2H, m) , 2,10-2,14 (2H, m), 2,26-2,32 (1H, m) , 2,40-2,43 (1H, m), 3,18-323 (1H, m), 3,47-3,53 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J 10,8, 8,3 Hz), 4,09 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,24-428 (2H, m), 6,90-6,99 (3H, m) a 7,56 (1H, s); m/z (ES+) 3 70 (M+l). «
Příklad 201 (3R,5R,6S)-3-[2-isopropoxy-5-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl] -6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan
Do směsi 140 mg (0,3 mmol) (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 180) a 104 mg (0,75 mmol) uhličitanu draselného ve 3 ml dimetylformidu se přidá 127 mg (0,45 mmol) 2,2,2-trifluoretyl-trichlormetansulfonátu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 60°C a po 4 a 22 hoddinách se přidá dalších 338 mg 1,2 mmol 2,2,2-trifluoretyl-trichlormetansulf onátu a 166 mg (1,2 mmol) uhličitanu draselného. Po 46 hodinách se směs zchladí, vlije se do 20 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a směs se třikrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Sloučené organické ·· ···· ·· ·· ·« ·· • · · · · · · · · · · • · ·· · ···· • ··· · « 0 ·····«
- 270 - ·:··’·’* *··*·· ··* ··’ podíly se promyjí dvakrát 20 mml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi metylenchloridu a etylacetátu od 85:15 do 80:20. Vznikne 138 mg výsledné
sloučeniny s výtěžkem 84%.
1H NMR (250 MHz, CDC13 ) δ 1,31 (6H , d, J 6,0 Hz), 1,45 (9H,
s) , 1,60-1, 80 (3H, m) , 1,87-1,92 (1H, m) , 2,18-2,24 (1H,
m) , 2,52-2, 59 (1H, m) , 2,71-2,81 (1H, m) , 3,77-4,00 (3H,
m) , 4,25-4, 35 (3H, m) , 4,42-4,49 (1H, m) , 5,38 (1H, s),
6, 70-6,82 ( 2H, m) , 6,90 (1H, d, J 2,9 Hz), 7,24-7,35 (3H,
m) a 7,61 ( 2H, d, J 7, 6 Hz); m/z (ES+) 550 (M+l).
Příklad 202 (3R,5R,6S)-3-[2-isopropoxy-5-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 201 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D20) δ 0,99 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,04 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,77-1,84 (1H, m) , 1,98- 2,05 (3H, m) ,
2,20-2,32 (2H, m) , 2,38-2,48 ( 1H, m) , 3,20-3,32 (1H, m) ,
3,50-3,63 (2H, m), 4,02-4,10 ( 1H, m), 4,12-4,20 (1H, m) ,
4,32 (1H, s), 4,43 (2H, dd, J 16,8, 8, 4 Hz), 6,74-6, 80
(3H, m) a 7,58-7,61 (5H,m); m/ z (ES+) 450 (M+l).
• · ···· • · • · * · • ·
1
119 111 • 1
9 19
- 271
1119 9 9
Příklad 203 (3R,5R,6S)-3-[2,5-bis(izopropoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 108 za použití výsledné sloučeniny příkladu 180 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,60 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,32 (2H, t, J 7,7 Hz), 7,23 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,82 (1H, d, J 2,9
Hz), 6,77 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J 8,9, 2,9 Hz),
5,32 (1H, s) , 4,43 (1H, hept, J 6,0 Hz), 4,29 (1H, m) ,
3,98 (1H, m) , 3,83 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,55 (1H, m),
2,21 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,79-1,63 (3H, m), 1,45 (9H,
s) a 1,30 (12H, d, J 6,0 Hz); m/z (ES + ) 510 (M+l).
Příklad 204 (3R,5R,6S)-3-[2,5-bis(izopropoxy)fenyl]6-fenyl-1-oxa7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 233-236°C se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 203 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CD3OD) δ 7,68 (2H, m), 7,62 (3H, m) , 6,82
(1H, d, J 8, 9 Hz) , 6,75 (1H, dd, J 8,9, 2 , 7 Hz ), 6,65 (1H,
d, J 2,7 Hz) , 4,88 (2H, br s), 4 ,49 (1H, hept, J 6,0 Hz),
4,38 (1H , hept , J 6,0 Hz) , 4,37 (1H, s), 4,16 (1H,m), 3,77
(1H, m) , 3,49 (1H, m), 3,27 (1H, m) , 2,53 (1H, m) , 2,34
(2H, m) , 2,20 (1H, m) , 2,09-1,90 (3H, m), 1,32 (6H, d, J
• ·
9999
- 272
6,0 Hz), 1,21 (3H, d, J 6,0 Hz) a 1,15 (3H, d, J 6,0 Hz); m/z (ES+) 410 (M+l).
Příklad 205 (3R,5R,6S)-3-(5-chlor-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 170 za použití 5-chlor-2-metoxyjodbenzenu a (5R,6S)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-enu (příprava 86) jako výchozích sloučenin.
IH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,40 (9H, s), 1,59-1,83 (3H, s),
2,12-2,22 (IH, m) , 2,48-2,53 (IH, m), 2,64-2,72 (IH, m) ,
3,71-3,83 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,20-4,24 (IH, m), 5,28 (IH, s), 6,69-6,71 (IH, d, J 8,6 Hz), 7,07-7,27 (5H, m) a
7,53-7,55 (2H, m); m/z (ES+) 458 (M+l).
Příklad 206 (3R,5R,6S)-3-(5-chlor-2-metoxyfenyl) -6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 205 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, D20) δ 1,78-2,29 (7H, m) , 3,22 (IH, m) , 3,51-3,57 (IH, m), 3,61 (3H, s), 3, 68-3,74 (IH, m) , 3,99-4,03 (IH, m), 4,29 (IH, s), 6,85-6,88 (IH, d, J 8,8 •· ·»♦· • · ·« ·· ·· ·· · ···· ···· • · · · · ···· • ··· · · · ······ ······ · · ·” 273 _ ···· ·· ·· ···· ·· ··
Hz), 7,13-7,14 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,17-7,21 (1H, dd, J 2,5, 8,8 Hz) a 7,56-7,59 (5H, m); m/z (ES + ) 358 (M+l),
Příklad 207 (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-(trifluormetoxy) fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 201 za použití výsledné sloučeniny příkladu 171 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (3 60MHz , CDC13 ) δ 1,37 (9H, s) , 1,61-1,67 (1H, s),
1,80-1,87 (1H, m) , 2, 09-2,13 (1H, m) , 2,52-2,57 (1H, m) ,
2,71-2,77 (1H, m) , 3, 72-3,80 (2H, m) , 3,89-4,00 (1H, m) ,
4,21 (1H, m) , 4,26-4, 33 (2H, q, J 8 Hz ), 5,23 (1 -H, s),
6,73-6,75 (1H, d, J 8 ,9 Hz) , 7,01- -7,03 (1H, m), 7,1 1 (1H,
m), 7,17- 7,27 (3H, m) a 7,50- •7,52 (2H, m) ;
m/z (ES+) 576 (M+l) .
Příklad 208 (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluoretoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 207 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D20) δΐ,83-1,89 (1H, m) , 1,90-2,04 (3H,
m), 2,25-2,33 (3H, m) , 3,21-3,35 (1H, m), 3,58-3,68 (2H, • · · « · ·
m) , 4,07-4,12 (1H, (1H, s) , 6,81-6,84 7,54-7,61 (5H, m) ;
- 274 - • · • • • · ·· · · 1
m), 4,27-4,31 (2H,
(1H, d, J 8, 9 Hz) ,
m/z (ES+) 476 (M+l)
q, J 8,5 Hz), 4,35 6,99-7,05 (2H, m) a
Příklad 209 (3R,5R,6S)-3-[2-(cyklopropylmetoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do směsi 274 mg (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy) fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro [ 4 , 5] děkanu (příklad 171) a 192 mg uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu se přidá 112 mg cyklopropylmetylbromidu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě 60°C, vlije se do 100 ml vody a dvakrát se extrahuje 25 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem koncentrací směsi hexanu a etylacetátu od 95:5 do 90:10. Vznikne 178 mg oleje výsledné sloučeniny. ςΗ NMR (360MHz, CDC13) 8 0,23-0,28 (2H, m) , 0,54-0,59 (2H,
m) , 0,81 (1H, m), 1 ,18 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,63-1,72
(3H, m) , 1,89-1,95 (1H, m) , 2,12-2,16 (1H, m), 2,48-2,53
(1H, m) , 2,69-2,75 (1H, m) , 3,68-3,79 (3H, m), 3,89-3,93
(1H, m) , 4,27 (1H, m) , 5,27 (1H, s), 6,68-6,71 (1H, d, J
8,89 Hz), 6,95-6,97 (1H , m) , 7,03 (1H, m) a 7, 52-7,54 (2.
m); m/z (ES + ) 548 (M+l).
·· ···«
- 275 • · · • · • · • · · ··«· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· • * · · · · · • · · « ··· «·· • · · · · ·· ··*· ·· ··
Příklad 210 (3R,5R,6S)-3-[2-(cyklopropylmetoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]děkan hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 209 jako výchozí sloučeniny.
H NMR (360MHz, D2O) δ -0,01-0,00 (2H, m), 0,57-0,59 (2H,
m) , 0,94 (IH, m) , 1,76 (IH, m) , 1,95 (2H , m), 2,21 (2H,
m) , 3,19-3,23 (2H, m), 3,53 (IH m) , 3,61 (IH, m), 3,99
(IH, m) , 4,35 (IH, m) , 6,28-6,30 (IH, d, J 9,0 Hz) ,
6, 67 -6,68 (IH, m), 6,75 (IH, m) , 7,46-7, 52 (3H, m) a
7,61 -7,63 (2H, m); m/z (ES+) 448 (M+l).
Příklad 211 (3R,5R,6S)-3-[2-benzyloxy-5-(trifluormetoxy)fenyl] -6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 170 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, D2O) δ 1,83-1,91 (4H, m), 2,08-2,24 (2H,
m) , 3,10-3,22 (IH, m), 3,31 (3H, m) , 3,42-3,48 (IH, m) ,
3,58 -3,64 (IH, m) , 4 , 01 (IH, m), 4,21 (IH, s) , 6,86-6,89
(IH, m) , 6,93 (IH, m) , 7,00-7,04 (IH, m), 7,24 -7,25 (2H,
m) , 7,32-7,34 (3H, m) a 7,44-7,46 (5H, m); m/z (ES+) 484
(M+l).
·· 00 00 ·· • » · · · 0 0 0 • · · 0 0 0 0 • · 0 · 000000 • · · · · ·· 0000 ·· 00 ·· 0·0·
- 276 e · · • · • · • · · *,*· ·«>
Příklad 212 (3R,5R,6S)-3-[5-(difluormetoxy)-2-(2,2,2-trifluoretoxy) fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 201 za použití výsledné sloučeniny příkladu 176 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,37 (9H, s), 1,55-1,68 (3H, m) ,
1,82-1,88 (IH, m), 2, 09-2,16 (IH, m), 2,50-2,56 (IH, m) ,
2,69-2,78 (IH, m), 3, 73-3,81 (2H, m), 3,89-3,93 (IH, m) ,
4,17-4,20 (IH, m), 4, 24-4,31 (2H, q, J 8,0 Hz) , 5,22 (IH,
s) , 6,38 (IH, t, J 74 Hz), 6, 72 (IH, d, J 8,8 Hz),
6,91-6,93 (IH, dd, J 2,8, 8,8 Hz), 7,03 (IH, d, J 2, 8 Hz) ,
7,15-7,27 (3H, m) a 7 ,50-7,52 (2H, m); m/z (ES+) 558
(M+l).
Příklad 213 (3R,5R,6S)-3-[5-(difluormetoxy)-2-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina za použití výsledné sloučeniny.
se připraví podle postupu příkladu 181 sloučeniny příkladu 212 jako výchozí
IH NMR (360MHz, D2O) δ 1,89-2,32 (7H, m), 3,20 (IH, m) , 3,49 (IH, m), 3,65-3,71 (IH, m) , 4,08-4,12 (IH, m) , 4,29 (IH, s), 4,29-4,37 (2H, q, J 8,5 Hz), 6,67 (IH, t, J 74 Hz), 6,87-7,02 (3H, m) a 7,54 (5H, s); m/z (ES+) 458 (M+l) .
• · · ·· ··
- 277 • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ····
Příklad 214 (3R,5R,6S)—3—[2 —(2,2-difluoretoxy)-5-(difluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4.5] děkan
Do směsi 200 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(difluormetoxy)-2-hydroxyfenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4.5] děkanu (příklad 176) a 145 mg uhličitanu draselného ve 4 ml dimetylformamidu se přidá 120 mg 2,2-difluoretylbromidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 50°C, vlije se od nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem koncentrací směsi hexanu a etylacetátu od 90:10 do 80:20 za vzniku 178 mg oleje výsledné sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 1,45 (9H, s) , 1,62-1,76 (3H, m) ,
1,86-1,93 (1H, m), 2,18-2,23 (1H, m) , 2,57-2,62 (1H, m) ,
2,74-2,82 (1H, m), 3,83-3,84 (1H, m) , 3,96-3,99 (1H, m),
4,11-4,24 (2H, td, J 8,9, 12, 9 Hz) ' , 4, 27 (1H, m) , 5,33
(1H, s) , 6, 12 (1H, tt, J 55 Hz, 4 Hz) , 6,43 (1H, t, J 74
Hz), 6,77-6,80 (1H, d, J 8,8 Hz) , 6,97 -6,98 (1H, m) , 7,07
(1H, m), 7,22-7,34 (3H, m) a 7,58- -7,60 (2H, m); m/z (ES+)
484 (M+1-C4H8) .
- 278 • ·
Příklad 215 (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-difluoretoxy)-5-(difluormetoxy) fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 214 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1,88-2,33 (7H, m) , 3,18-3,22 (1H, m) , 3,47-3,55 (1H, m) , 3,68-3,73 (1H, m), 4,04-4,13 (3H, m), 4,29 (1H, s), 6,06 (1H, tt, J 55, 4 Hz), 6,66 (1H, t,
J 74 Hz), 6,67-7,03 (3H, m) a 7,55 (5H, s); m/z (ES + ) 440 (M+l).
Příklad 216 (3S,5R,6S)-3-[2-(cyklobutoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan
Do směsi 181 mg (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro-[4,5]děkanu (příklad 171) a 126 mg uhličitanu draselného v 10 ml dimetylformamidu se přidá 143 mg cyklobutylbromidu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě 60°C, vlije se do nasyceného roztoku chloridu sodného a dvakrát se extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 95:5 za vzniku 96 mg výsledné
279 sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 1,39 (9H, s), 1,58-1,87 (6H, m) ,
2,07-2,16 (3H, m) , 2,34-2,40 (2H, m), 2,48-2,53 (1H, m) ,
2,66-2,75 (1H, m) , 3,73-3,76 (2H, m), 3,89-3,93 (1H, m),
4,24 (1H, m), 4,52- 4,56 (1H, m) , 5,27 (1H, s), 6 ,56-6,59
(1H, d, J 8,9 Hz) , 6,92-6,95 (1H, m), 7,01 (1H, m) ,
7,15-7,17 (1H, m), 7,23-7,27 (2H, m) i a 7,52-7,55 (2H, m)
m/z (ES+) 548 (M+l)
Příklad 217 (3R,5R,6S)-3-[2-(cyklobutoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 216 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 1,50-1,77 (5H, m), 1,90-1,99 (4H,
m) , 2,08-2,14 (1H, m), 2,24-2,36 (3H, m), 2,68-2,74 (1H,
m) , 3,13-3,16 (1H, m), 3,46 (1H, s) , 3,51-3,56 (1H, m),
3,91 -3,95 (1H, m), 4,35 -4,39 (1H, m), 6,42-6,45 (1H, d, J
8,8 Hz), 6,75 (1H, m) , 6,81-6,83 (1H, m) a 7,22-7,43 (5H,
m) ; m/z (ES+) 448 (M+l)
Příklad 218 (3R,5R,6S)-3-[2-(2-metoxyetoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan • fcfcfc • · · · · · · 9 · • · · · · · · ··· ···
- 280 fc··· fcfc fcfc ···· fcfc fcfc
Do směsi 150 mg (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy) fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro-[4,5]děkanu (příklad 171) a 92 mg uhličitanu draselného ve 2 ml dimetylformamidu se přidá 52 mg 2-brometylmetyleteru. Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě 60°C, vlije se do vody a extrahuje se etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 80:20 za vzniku 105 mg výsledné sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC1J δ 1,45 (9H, s), 1,71-1,77 (3H, m),
1,94-2,00 (1H, m), 2,18-2,21 (1H, m), 2,54-2,59 (1H, m) ,
2,77-2,83 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,48-3,87 (4H, m) ,
3,95-3,99 (1H, m), 4,10-4,13 (2H, t, J 4,90 Hz), 4,29 (1H,
m) , 5,32 (1H, s), 6, 82-6,84 ( 1H, d, J 8,9 Hz), 7 ,03-7,06
(1H, m), 7,11 (1H, m), 7,24-7 ,34 (3H, m) a 7,58- 7,60 (2H,
m); m/z (ES+) 552 (M+l).
Příklad 219 (3R, 5R, 6S)-3-[2-(2-metoxyetoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 218 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1,91-2,31 (7H, m), 3,21 (1H, m) ,
3,43 (3H, s), 3,49-3,53 (1H, m), 3,66-3,72 (3H, m),
- 281
3,93-3,95 (2H, m), 4,11 (1H, m), (1H, d, J 8,9 Hz), 7,04 (1H, m),
s); m/z (ES + ) 452 (M+l).
4,29 (1H, m), 6,88-6,91 7,11 (1H, m) a 7,56 (5H,
Příklad 200 (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluormetoxy)-2-(trifluormetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání vyšší než 250°C (etylacetát) se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 188 jako výchozí sloučeniny.
ςΗ NMR (400MHz, D2O) δ 7,56 (5H, br s) , 7,38 (2H, d,
J 10,4 Hz), 7,30 (1H, d, J 8,8 Hz), 4,34 (1H, s), 4,22 (1H, t, J 7,9 Hz), 3,74 (1H, t, J 9,4 Hz), 3,52 (1H, br d,
J 9,8 Hz), 3,23 (1H, br t, J 11,4 Hz), 2,43-2,53 (2H, m) , 2,17-2,28 (2H, m) a 1,95-2,02 (3H, m); m/z (ES+) 526 (M+l). Nalezeno: C 47,19; H 3,58; N 2,69.
Vypočteno pro C22H21F6NO5S HCl: C 47,02; H 3,95; N 2,49%.
Příklad 221 (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-difluoretoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do směsi 159 mg (0,32 mmol) (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxy• ·
- 282 • · ·· · ···· • ·»· · · · ···*·· ····«· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·· karbonyl)aza-spiro-[4,5]děkanu (příklad 171) a 110 mg uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu se přidá 100 mg (0,69 mmol) 2-brom-l,1-difluoretanu. Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě 40°C, přidá se 100 ml vody a dvakrát se extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 75:25 za
vzniku 148 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 82%.
IH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,42 (9H, s), 1,58- -1,76 (IH, . m) ,
1,84-1,94 (2H, m), 2,10-2,26 (IH, m), 2,56- 2,62 (IH, m) ,
2,74-2,82 (IH, m), 3,60-3,72 (2H, m), 3,78- 3, 92 (2H, m) ,
3,92-4,00 (IH, m), 4,06-4,32 (2H, m), 5,34 (IH, s) , 6,14
(IH, m), 6,80 (IH, d, J 8,9 Hz), 7,06-7,10 (IH, m) , 7,16
(IH, m), 7,20-7,36 (3H, m) a 7,56-7,62 (2H, m) ; m/z (ES +
558 (M+l).
Příklad 222 (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-difluoretoxy)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 221 jako výchozí sloučeniny.
TH NMR (360MHz, D20) Ó 1, 89-2,42 (7H, m) , 3,18-3,26 (IH,
m) , 3,46-3,58 (IH, m), 3,72-3,78(IH, m), 4,10-4,20 (4H,
m) , 6,10 (IH, d, J 9,05 Hz), 7,06-7,10 (2H, m) a 7,58 (5H,
s) ; m/z (ES+) 458 (M+l).
• · · · · ····
- 283
Příklad 223 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropyl-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan
Směs 200 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluormetoxy)-2-(trifluormetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl ) azaspiro [ 4 , 5 ] děkan (příklad 188), 108 mg tetracyklopropylcínu (příprava 116), 80 mg chloridu lithného a 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v 5 ml dioxanu se zbaví plynu použitím pyritového ventilu (třikrát) a míchá se 16 hodin při teplotě 110°C. Reakční směs se zchladí, filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 20 ml acetnitrilu a promyje se 20 ml hexanu. Hexanové podíly se dvakrát extrahují 20 ml acetnitrilu a na sloučené acetnitrilové se působí 5 ml 5% metanolovým roztokem fluoridu draselného. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 85:15 za vzniku žlutého oleje.
H NMR (360MHz, CDC13) δ 0,63 (2H, dm, J 12,5 Hz), 0,98
(2H, d, J 8,5 Hz), 1,45 (9H, s) , 1,67 (4H, m), 1,81 ( 1H,
dd, J 12,8, 9,7 Hz) , 2,04 (1H ., m) , 2,26 (1H, td, J 8, 4,
5,1 Hz), 2,70 (1H, dd, J 12,7 , 7,8 Hz), 2,78 (1H, td, J
12,5 Hz), 3,91 (1H, t, J 8,3 Hz), 3,96 (1H, dd), 4,14 (1H,
qn) , 4,29 (1H, t, J 7,6 Hz), 5,37 (1H, s), 6,99 (1H, m) ,
7,04 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J 3,6 Hz), 7,3 ( 1H,
m) , 7,33 (1H, t, J 7,1 Hz) a 7,61 (2H, d, J 7,7 Hz); m/z
(ES + ) 462 (M+1-C4H8) .
- 284
Příklad 224 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropyl-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 223 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 0,3 (2H, dm, J 16,8 Hz), 0,57 (2H, dd, J 6,6 Hz), 1,10 (IH, m), 1,69 (3H, m), 2,06 (IH, m), 2,24 (IH, dd, J 13,0, 7,9 Hz), 2,46 (IH, m), 2,62 (IH, qn), 2,87 (IH, t), 3,45 (IH, d, J 7,1 Hz), 3,59 (IH, t, J 8,8 Hz), 3,90 (IH, s), 4,09 (IH, t, J 7,7 Hz), 6,88 (3H, s), 7,33 (3H, m) a 7,63 (2H, br s); m/z (ES + ) 418 (M+l).
Příklad 225 (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 118 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,15-7,47 (7H, m) , 6,71 (IH, d,
J 8,4 Hz), 3,83 (IH, t, J 7,2 Hz), 3,62 (IH, s), 3,46 (IH, t, J 8,8 Hz), 3,00-3,05 (IH, m), 2,62-2,71 (IH, m), 2,072,16 (2H, m), 1,83-1, 96 (2H, m) a 1,49-1,68 (3H, m) .
- 285 ···· ·· ·· ···· ·· ··
Příklad 226 (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Do roztoku 427 mg (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(terč.butoxykarbonyl) oxyfenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkanu (příprava 119) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 50 ml vody a vytvořená směs se 16 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí, přidá se 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a dvakrát se extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vznikne 337 mg pryže výsledné sloučeniny.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,56-7,59 (2H, m) , 7,26-7,42 (5H, m), 6,90 (1H, d, J 9,0 Hz), 5,43 (1H, s), 4,29 (1H, dd, J 9,5, 7,4 Hz), 3, 92-3,98 (2H, m) , 3,80-3,82 (1H, m) , 2,67-2,81 (2H, m), 2,31-2,37 (1H, m) , 1,59-1,88 (4H, m) a 1,51 (9H, s).
Příklad 227 (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluroetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 201 za použití výsledné sloučeniny příkladu 226 jako výchozí sloučeniny.
ςΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,55-7,63 (4H, m) , 7,25-7,36 (3H,
m), 6,87 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,32 (1H, s), 4,43 (2H, q, J
- 286 -
7,8 Hz), 4,28-4,30 (IH, m), 3,95-3, 96 (IH, m), 3,83-3,85
(2H, m), 2,79-2,81 (IH, m) , 2,58-2, 66 (IH, m), 2,19-2,24
(IH, m), 1,88-1,97 (IH, m), 1,70-1, 69 (3H, m) a 1,45 (9H,
s) .
Příklad 228 (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluoretoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 258-260°C se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 227 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (IH, br s), 8,90 (IH, br
s) , 7,73 (IH, dd, J 2,0, 8,7 Hz) , 7,64 ( IH, d, J 2,0 Hz) ,
7,54 -7,55 (2H, m) , 7,44-7,46 (3H, m) , 7, 13 (IH, d J 8,7
Hz) , 4,74 (2H, . q, J 8,7 Hz) , 4,40 (IH, s ) , 4,01 (IH, t, J
7,6 Hz) , 3,61 (IH, dd, J 8,3, , 10 ,3 Hz) , 3, 24-3,26 ( IH,
m) , 3,06- 3,08 (IH, m), 2,21-; 1,27 (IH, m) a 1,86-2,14 (6H,
m) ; m/z ( ES+) 417 (M+l).
Příklad 229 (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy 108 za použití výsledné sloučeniny příkladu 226 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,48-7,62 (4H, m), 7,26-7,33 • · • ·♦ · • · • 0
- 287 • · · · · « (3H, m), 6,87 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,35 (1H, s), 4,64 (1H, sept, J 6,1 Hz), 3,95-4,00 (1H, m), 3,75-3,79 (2H, m), 2,64-2,68 (1H, m) , 2,56-2,60 (1H, m) , 2,23-2,27 (1H, m) , 1,90-1,94 (1H, m), 1,70-1,74 (4H, m), 1,46 (9H, s) a 1,37 (6H, d, J 6,0 Hz).
Příklad 230 (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina o teplotě tání 256-258°C se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 229 jako výchozí sloučeniny.
NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 7,76-7,82 (4H, m) , 7,68-7,69
(3H, m), 7,24 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,82 (1H, sept, J 6, 0
Hz), 4,58 (1H, br s) , 4,16 (1H, t, J 7,5 Hz), 3,79 (1H,
dd, J 8,0, 10 ,7 Hz), 3,45-3,47 (1H, m), 3,23-3,27 (1H,
m), 2,41-2,46 (1H, m) , 2,24-2,33 (3H, m), 1, 99-2,09 (3H, m) a 1,34 (6H, dd, J 6,0, 10,5 Hz); m/z (ES+) 377 (M+l).
Příklad 231 (3R, 5R, 6S)-3-[2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Směs 700 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluormetoxy)-2-(trifluormetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) azaspiro [4 , 5] děkanu (příklad 188), 0,4 ml vinyltributylcínu, 290 mg chloridu lithného a 50 mg tetrakis• ·0 ·
(trifenylfosfin)paladia (0) v 10 ml dioxanu se zbaví plynu použitím pyritového ventilu (třikrát) a míchá se 16 hodin při teplotě 110°C. Reakční směs se zchladí, filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml acetnitrilu a promyje se 15 ml hexanu. Hexanové podíly se třikrát extrahují 10 ml acetnitrilu a na sloučené acetnitrilové se působí 2 ml 5% metanolovým roztokem fluoridu draselného. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 90:10 za vzniku oleje výsledné sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 1,47 (9H, s), 1,77 (3H, m), 1,84
(1H, m) , 2,25 (1H, td), 2,64 (1H, dd, J 12,8, 7,7 Hz),
2,76 (1H, td) , 3,79 (1H , gn), 3,90 (1H, t, J 8 ,5 Hz), 3, 96
(1H, dd) , 4,24 (1H, t, J 8,0 Hz), 5,34 ( 1H, s) , 5,37 ( 1H,
d, J n,i Hz) , 5,59 (1H , d, J 17,2 Hz), 6,98 ( 1H, dd, J
17,2, 10 ,9 Hz) , 7,08 ( 1H, d) , 7,15 (1H, s) , 7 ,25 (1H, m) ,
7,33 (2H, t, J 7,4 Hz), 7,45 (1H, d, J 8 ,6 Hz) a 7, 60 (2H,
d, J 7,5 Hz).
Příklad 232 (3R,5R,6S)-3-[2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 231 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CD3OD) δ 0,53 (1H, t, J 15,1 Hz), 0,73 (2H, • 4 4 4 4 4
- 289 - 444444 44 · • · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 · 4 4 4 • 444 44 44 44 • 44 44 • 4 4 4 • 4 4 4 • 4 44· 4· 4 • · 4 4 4 4
m) , 0 ,89 (1H, m), 1,09 (3H, m), 1,96 (1H, td, J 12,4 Hz),
2,16 (1H, dd, J 12,8 Hz ), 2,52 (1H, t, J 9,7 Hz) , 2,78
(1H, t, J 7,1 Hz), 3,08 (1H, s) , 3,90 (1H, d, J 11,0 Hz),
4,18 (1H, d, J 17,2 Hz) , 4,83 ( 1H, dd, J 17,2, 10,9 Hz) ,
5,83 (2H, m), 6,17 (1H, d, J 8, 5 Hz) a 6,34 (5H, m); m/z
(ES + ) 404 (M+l).
Příklad 233 (3R,5R,6S)-3-[2-acetyl-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Směs 270 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluormetoxy)-2-(trifluorme tylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) azaspiro[4,5]děkanu (příklad 188), 0,15 ml (1-etoxyvinyl)tributylcínu, 108 mg chloridu lithného a 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v 2 ml dioxanu se zbaví plynu použitím pyritového ventilu (třikrát) a míchá se 16 hodin při teplotě 110°C. Reakční směs se zchladí, filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml acetnitrilu a promyje se 15 ml hexanu. Hexanové podíly se třikrát extrahují 10 ml acetnitrilu a na sloučené acetnitrilové se působí 2 ml 5% metanolovým roztokem fluoridu draselného. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu a 2 ml 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, přivede se na zásadité pH přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ·· ·*··
- 290 ·· ·Β ·· ·· • · · · · « ···· * · · · · ···· • ··· · · · ······ ···«·· · · ··« ·· ·· ·**· ·· ·· ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí střednětlakou kapalinovou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 85:15 za vzniku oleje výsledné sloučeniny.
XH NM R (360MHz, CDC13 ) δ 1,47 ( 9H, s) , 1,72 (3H, m) , 1, 81
(1H, dd, J 12,9, 8,3 Hz), 2,22 (1H, td), 2, 58 ( 3H, s),
2,72 (1H, dd, J 12,9 , 8,3 Hz), 2,76 (1H, td , 12 ,6 Hz) ,
3,86 (1H, dd, J 8,8, 6,6 Hz) , 4,00 ( 1H, dd) , 4, 09 (1H,
qn) , 4,24 (1H, dd, J 8,8, 7,3 Hz) , 5 ,29 (1H , s) , 7,14 (1H,
d, J 8,6 Hz), 7,25 ( 1H, m), 7, 34 (3H , m) , 7 , 58 (2H, d, J
7,8 Hz) a 7,61 (1H, d, J 8, 6 Hz) .
Příklad 234 (3R,5R,6S)-3-[2-acetyl-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 233 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (3 60MHz , CDC i3) δ 1,69 (3H, m), 1, 99 (1H , m) , 2,24
(3H, s) , 2,29 (1H, dd, J 13,1 , 8,3 Hz ) , 2,45 ( 2H, m) , 2,
(1H, t) , 3,39 (1H, d) , 3,67 ( 1H, t, J 8, 9 Hz) , 3,87 (1H,
s) , 3,99 (1H, t, J 7,6 Hz) , 7 ,05 (1H, d, J 8,4 Hz) , 7,08
(1H, s) , 7,37 (4H, m) a 7,59 (2H, d, J 7 ,1 Hz) ; m/z (ES +
420 (M+l).
·· · ···
- 291 ·φ ·Φ ·» · ·*·· - · » · • · ·· · · · · · φ · · · φ · φ ··«»·· φ φ φ φ φ φ · φ • ΦΦΦ Φ· ·· ··♦« «« ·· »·
Příklad 235 (3R,5R,6S)-3-[2-formyl-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do míchaného roztoku 420 mg (3R,5R,6S)-3-[2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl )azaspiro[4,5]děkanu (příklad 231) a 4 ml metanolu v 10 ml dichlormetanu, chlazeného na teplotu -78°C, se nechá probublávat dusíkem, a následně 1 hodinu stálým proudem ozónu. Po 15 minutách probublávání kyslíkem, a následně 15 minutách dusíkem se přidá 0,3 ml dimetylsulfidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 85:15 za vzniku oleje výsledné sloučeniny. ςΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 1,48 (9H, s), 1,55 (2H, m) , 1,72
(1H, . d, J 9,5 Hz) , 1,85 (1H, dd, J 13,0 , 8,4 Hz ), 2,25
(1H, , m), 2,77 (2H , m) , 3,97 (2H, m) , 4, 27 (1H, dd, J 9,0,
7,2 Hz), 4,53 (1H , qn, J 7,2 Hz) , 5,36 (1H, s), 7,26 (2H,
m) , 7,34 (2H, m) , 7,59 (1H, d, J 7,6 Hz ), 7,87 (1H, d, J
8,5 Hz) a 10, 26 ( 1H, s) ; m/z (ES + ) 450 (M+1-C4H8 ) ·
Příklad 236 (3R, 5R,6S)-3-[2-formyl-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 235 jako výchozí • · · · · ·
292 sloučeniny.
NMR (360MHz, CDC13) δ 1,59 (3H, m) , 2,20 (3H, m) , 2,25
(1H, dd, J 12, 7 Hz) ' , 2,80 ( 2H, m), 3,56 (1H, s), 3,72 (1H,
t, J 9,8 Hz) , 3,97 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,10 (2H, s), 7, 38
(3H, m) , 7,50 (2H, dd, J 7, 7, 3,0 Hz), 7,78 (1H, d, J 9,3
Hz) a 9,53 (1H, s); m/z (ES+) 406 (M+l).
Příklad 237 (3R,5R,6S)-3-(3-fluor-2-metoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan
Do roztoku 208 mg (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluormetoxy) fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl) aza-spiro[4,5]děkan (příklad 164) v 15 ml acetonitrilu se přidá 630 mg Selectfluoru ™. Reakční směs se 36 hodin zahřívá pod refluxem, následně se směs zchladí a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se čistí střednětlakou kapalinovou chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí metylenchloridu a
metanolu v poměru 92:8. Vznikne 15 mg bledě hnědého olej
výsledné sloučeniny. NMR (360MHz, CDC13) δ 1,46- 1,56 (1H, m), 1,0-1,75 (3H,
m), 1,98-2,02 (1H, m), 2,16-2 ,37 ( 3H, m), 2,86 (1H, t, J
12,6 Hz), 3,20-3,24 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,56 (1H, s),
3,98 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,64 (1H, s), 6,28 (1H, d, J 11
Hz) a 7,25-7,60 (5H, m); m/z (ES+) 426 (M+l).
e • · ·
- 293
Příklad 238 (3R,5R,6S)-3-[2-kyano-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan
Směs 230 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluormetoxy)-2-(trifluorme tyl sulf onyl oxy) fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl ) azaspiro [ 4 , 5 ] děkanu (příklad 188), 26 mg kyanidu zinečnatého, 10 mg tris(dibenzylidenaceton)dipaladia(0) a 16 mg 1,1'-bis(difenylfosfin)ferokyanidu v 1 ml dimetylformamidu se zbaví plynu použitím pyritového ventilu (pětkrát) a 4 hodiny se míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se zchladí, zředí se vodou a třikrát se extrahuje 5 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí střednětlakou kapalinovou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 90:10 za vzniku 60 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
ΤΗ NMR (360MHz, CDC13) δ 1,48 (9H, s), 1,56-1, 68 (1H, m) , 1,70-1,80 (2H, m), 1,88 (1H, dd, J 13,2, 8,0 Hz), 2,26 (1H, dt, J 13,0, 5,0 Hz), 2,76-2,85 (2H, m), 3,93-4,01 (3H, m), 4,28-4,35 (1H, m) , 5,34 (1H, s), 7,10-7,20 (1H, m), 7,24-7,3 (1H, m), 7,31-7,36 (3H, m), 7,57-7,60 (2H, m) a 7,68 (1H, d, J 8,6 Hz); m/z (ES + ) 447 (M+1-C4H8) .
Příklad 239 (3R,5R,6S)-3-[2-kyano-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan • ·
- 294
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 238 jako výchozí sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,60-1,73 (2H, m) , 1,86 (2H, mc)
1,98-2,07 (1H, m) , 2,36- -2,54 (2H, m) , 2,79 (1H, t, J 12
Hz), 3,19-3,25 (1H, m), 3,56 (1H, s) , 3,71 (1H, t, J 9,0
Hz), 4,03 (1H, t, J 8,0 Hz), 7,00· -7,1 (2H, m) , 7 , 30-7 ,40
(3H, m), 7,46-7,51 (2H, m) a 7,55 (1H, d, J 8,5 Hz) ;
m/z (ES + ) 403 (M+l).
Příklad 240 (3R,5R,6S)-3-[2-etyl-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Do roztoku 200 mg (3R,5R,6S)-3-[2-(eten-l-yl)-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-1-aza-spiro[4,5]děkanu (příklad 231) v 10 ml etylacetátu se přidá suspenze 100 mg hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí ve 2 ml metanolu. Reakční směs se přes noc protřepává v atmosféře vodíku při tlaku 0,350 MPa. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku oleje výsledné sloučeniny.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 1,20 (3H, t, J 7,6 Hz), 1,46 (9H, s), 1,63 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,27 (1H, td, J 7,6, 5,1Hz), 2,67 (3H, m), 2,76 (1H, td, J 9,3, 3,9Hz), 3,72 (1H, qn, J 8,0 Hz), 3,89 (1H, t, J 8,6Hz), 3,97 (1H, dd, J 13,1 Hz), 4,24 (1H, t, J 7,8Hz), 5,35 (1H, s), 7,01 (1H, d, J 8,7Hz), 7,17 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,33 (2H, t, J
7,1Hz), 7,60 (2H, d, J 7,7Hz); m/z (ES + ) 450 (M+1-C4H8) .
• · · 0 ·
• · 00
- 295
0000 · 0 0 0 0 • · • 0 00
Příklad 241 (3R,5R,6S)-3-[2-ety1-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 240 jako výchozí sloučeniny.
IH N MR (3 60MHz , CDC 13) δ 0,78 (3H, t, J 7,6 Hz) , 1,53 (IH,
m) , 1,34 (3H, m) , 1 ,71 (IH, td, J 12,2 , 4, .5 Hz) , 2,02
(2H, q, J 7,6 Hz) , 2,18 (2H, m), 2,80 (IH, t, J 12,3 Hz),
3,22 (IH, d) , 3,53 (IH, s), 3,60 (IH, t, J 10,3 Hz), 3,91
(IH, t, J 7,7 Hz) , 6,89 (2H, m), 6,99 (IH, d, J 8,4 Hz),
7,30 (3H, m) a 7,47 (2H, m); m/z (ES+) 406 (M+l)
Příklad 242 (3R,5R,6S)-3-(6-fluor-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7- (terč.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 170 za použití výsledné sloučeniny přípravy 121 a (5R,6S)-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-enu (příprava 86) jako výchozích sloučenin.
XH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,63 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,32-7,11
(6H, m) , 5,36 (IH, s), 4,18-3,96 (4H, m) , 3,83 (3H, s),
2,80 (IH, m), 2,42 (IH, m), 2,23 (2H, m) , 1,88- 1,64 (3H,
m) a 1,48 (9H, s); m/z (ES+) 442 (M+l)
0
• · • 0 · 0
- 296
Příklad 243 (3R,5R,6S)-3-(6-fluor-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 181 za použití výsledné sloučeniny příkladu 242 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,47 (2H, m) , 7,34 (3H, m) , 7,02 (IH, dt, Jd 6,4 Hz, Jt 8,3 Hz), 6,52 (2H, m) , 3,99 (IH, m) ,
3.77 (IH, m), 3,63 (3H, s), 3,55 (IH, s), 3,22 (IH, m),
2.78 (IH, m), 2,70 (IH, br s), 2,06 (IH, m) a 2,12 (6H, m); m/z (ES + ) 342 (M+l).
Příklad 244 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
V atmosféře dusíku se rozpustí 120 mg (0,936 mmol) naftalenu v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Do roztoku se přidá 7,0 mg (0,94 mmol) čerstvě nařezaného kovového lithia. Reakční směs se 20 minut zpracovává ultrazvukem při teplotě místnosti za vzniku tmavě zeleného roztoku naftalenidu lithného. Reakční roztok se zchladí na teplotu -78°C a během 1 minuty se přidá 120 mg (0,187 mmol) (3S,5R,6S)-3[2-(1-fenylthiocykloprop-l-yl)oxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkanu (příprava 111) v 0,5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá, přidá se 5 ml vody a 10 ml eteru a podíly se oddělí. Vodný podíl se extrahuje 10 ml
- 297 eteru, sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi hexanu a etylacetátu od 90:10 do 80:20. Vznikne 58,6 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 59%.
’*H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,58-7,52 (2H, m) , 7,36-7,17 (4H, m) , 7,10-7,01 (2H, m), 5,18 (1H, br s), 4,20 (1H, t, J 6,7 Hz), 4,05-3,95 (1H, m) , 3,76-3,55 (3H, m) , 2, 92-2,79 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J 12,9, 7,8 Hz), 2,18-2,06 (2H, m) , 1,80-1,67 (3H, m), 1,38 (9H, s) a 0,86-0,73 (4H, m); m/z (ES + ) 534 (M+l).
Příklad 245 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekan-hydrochlorid
Do míchaného a chlazeného roztoku na teplotu 0°C 492 mg (0,92 mmol) (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan (příklad 244) v 25 ml dichlormetanu se po kapkách přidá 2,5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se vlije do 50 ml vody, přidá se 4M vodný roztok hydroxidu sodného k pH 10,0 a směs se třikrát extrahuje 50 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou • · · ·
- 298 • ·
chromatografií při eluci gradientem koncentrací směsi metylenchloridu, metanolu a vodného roztoku amoniaku od 96:4:0,4 do 94:6:0,6. Zbytek se rozpustí ve 20 ml etanolu, zchladí se v ledové lázni a po kapkách se přidá 1,8 ml (1,8 mmol) ÍM éterového roztoku chlorovodíku. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě 0°C a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se nechá krystalizovat ze směsi 20 ml eteru a 0,5 ml etanolu, pevný podíl se oddělí a suší se ve vakuu za vzniku 354 mg bezbarvé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 89% o
teplotě tání 2 14-216°C.
1H NMR (5C )0 MH z, CD3OD) δ 7,59 (2H, m), 7 ,52 (3H, m) , 7,
(1H, d, J 8,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J 8,9, 2,2 Hz), 6,20
(1H, d, J 2,2 Hz), 4,85 (2H, br s), 4,43 (1H, s) , 4,19
(1H, t, J 8,0 Hz), 3,87 (1H, kvin, J 8,0 Hz), 3,7 6 (1H,
m), 3,44 ( :ih, m) , 3,25 (2H, m) 2,29-1,78 (6H, m) , 0,80
(2H, m) a 0, 66 (2H, m); m/z (ES + ) 434 (M+l).
Nalezeno: C 61 ,41; H 5, 51; N 3,08;
vypočteno pro C24H26F3NO3 • HCl: C 61,34; H 5,79; N 2,98%
Příklad 246 (3R, 5R, 6S) -3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5] děkan
V atmosféře dusíku se rozpustí 120 mg (0,936 mmol) naftalenu v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Do roztoku se přidá 7,0 mg (0,94 mmol) čerstvě nařezaného kovového lithia. Reakční směs se 20 minut zpracovává ultrazvukem při teplotě místnosti za vzniku tmavě zeleného roztoku naftalenidu
- 299 lithného. V atmosféře dusíku se do roztoku 135 mg (0,21 mmol) (3S,5R,6S)-3-[2-(1-fenylthiocykloprop-l-yl)oxy-5(trifluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl ) aza-spiro [ 4 , 5 ] děkanu (příprava 112) ve 2 ml tetrahydrofuranu zchlazeného na teplotu -78°C přidá po kapkách roztok naftalenidu lithného v tetrahydrofuranu za vzniku trvale zeleného zbarvení směsi. Reakční směs se 1 minutu míchá, přidá se 5 ml vody a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Přidá se 10 ml eteru a podíly se oddělí. Vodný podíl se extrahuje 10 ml eteru, sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 50:50. Vznikne 87 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 78%.
IH NMR (360MHz, CDC13) δ 7,59 (2H, app. d, J 7,6 Hz), 7,32 (2H, app. t, J 7,6 Hz), 7,27-7,18 (2H, m), 7,11-7,03 (2H, m), 5,32 (IH, br s), 4,29-4,21 (IH, m), 3,97 (IH, br, d, J 13 Hz), 3,83-3,68 (3H, m), 2,76 (IH, dt, J 13, 4,1 Hz),
2,55 (IH, dd, J 13, 7,2 Hz) , 2,22 (IH, dt, J 12, 5,2
Hz) , 1,85 (IH, dd, J 13, 9,9 Hz), 1,80-1,63 (3H, m) , 1,46
(9H, s) a 0,82-0,76 l (4H, m) ; m/z (ES+) 534 (M+l) .
Příklad 247 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl] -6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan • · · · • · • · • · • · · · · · · · · • « · · · · · ······ «····· · · ···· ·· ·· ···· ·· 99
- 300 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 245 za použití výsledné sloučeniny příkladu 246 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,50-7,42 (2H, m) , 7,36-7,26 (3H,
m) , 7,03 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,95 (1H, br. d, J 8,9 Hz),
6,81 (1H, br s ), 3,92 (1H, t, J 7,4 Hz), 3,62-3,53 (2H,
m) , 3,50 (1H, s), 3,20 (1H, dd, J 12, 4,2 Hz), 2,77 (1H,
dt, J 12, 2,8 Hz), 2,30-1,93 (4H, m), 1,87 (1H, br s),
1,71 -1,49 (3H, m) , 0,76-0,65 (2H, m) a 0,65-0,54 (2H, m) ;
m/z (ES + ) 434 (M+l) .
Příklad 248 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 246 za použití výsledné sloučeniny přípravy 113 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR ( 360MHz r CDC13) δ 7,54 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,46 (1H,
d, J 8,2 Hz) , 7, 40 (1H, , s), 7,33-7,24 (4H, m), 5,17 (1H,
s), 4,20 (1H, t, J 7,2 Hz) , 4,00 (1H, m) , 3,78-3,60 (3H,
m) , 2,88 (1H, m) , 2,39 (1H, dd, J 12, 9, 7,8 Hz), 2,16 (2H,
m) , 1,73 (3H, m) , 1,36 (9H, s) a 0,82 (4H, m).
Příklad 249
(3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkan • ·
- 301 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 245 za použití výsledné sloučeniny příkladu 248 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,48-7,30 (6H, m), 7,16 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, s), 4,05 (1H, t, J 7,9 Hz), 3,78-3,66 (3H, m) , 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J 10,4, 8,2 Hz),
2,83 (1H, m), 2,6 (1H, br s), 2,08 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,61 (2H, m) a 0,74 (4H, m); m/z (ES + ) 418 (M+l).
Příklad 250 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(difluormetoxy)fenyl] -6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 246 za použití výsledné sloučeniny přípravy 114 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 7,60 (2H, d, J 7,5 Hz) ,
7,32 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,24 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,18 (1H,
d, J 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J 8,7,
2,8 Hz), 6,43 (1H, t, J 74,4 Hz), 5,32 (1H, s) , 4,25 (1H,
m) , 3,97 (1H, m), 3,81-3,69 (3H, m), 2,75 (1H, m), 2,54 (1H, m) , 2,22 (1H, m) , 1,89-1,62 (4H, m) , 1,46 (9H, s) a 0,77 (4H, m); m/z (ES+) 516 (M+l).
Příklad 251 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(difluormetoxy)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid φ · • · • · ·· φ φ · · · · » φ φφφ φ φ φ ΦΦΦΦΦΦ
ΦΦΦΦΦ· · · ·ΦΦ· ·· φφ φφφφ φφ φφ
- 302 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 245 za použití výsledné sloučeniny příkladu 250 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, D20) δ 0,51 (2H, m) , 0,72 (2H, m), 1,79 (1H, m), 1,90-2,28 (6H, m), 3,21 (1H, m), 3,50 (1H, m) , 3,65 (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,26 (1H, s), 6,66 (1H, t, J 74 Hz), 6,93 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J 8,9, 2,7 Hz), 7,18 (1H, d, J 8,9 Hz) a 7,55 (5H, m); m/z (ES+) 416 (M+l). Nalezeno: C 62,2; H 6,2; N 3,1;
Vypočteno pro C24H27F2NO3 · HCl 0,5 H,0: C 62,5; H 6,3; N 3,0% .
Příklad 252 (3R, 5R, 6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-(4-fluorfenyl)-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 246 za použití výsledné sloučeniny přípravy 115 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 0,79 (2H, m) , 0,86 (2H, m) , 1,46
(9H, s) , 1,68 (3H, m), 1,87 (1H, dd, J 9,9 Hz) , 2,14 (1H,
td) , 2,53 (1H, dd, J 12,6 Hz), 3, 77 (3H, m) , 3, 98 (1H,
dd) , 4,24 (1H, s), 5,20 (1H, s), 7,00 (2H, t, J 8,8 Hz),
7,08 (2H, s) , 7,23 (2H, d, J 9,5 Hz) a 7,55 (2H , dd, J
8,7, 5,6 Hz) .
• · · · · <
• I • fc fcfc
- 303
Příklad 253 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetoxy)fenyl]-6-(4-fluorfenyl)-l-oxa7-aza-spiro[4,5]děkan-hydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 245 za použití výsledné sloučeniny příkladu 252 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,59 (2H, s) , 0,74 (2H, d, J 6,28 Hz), 1,68 (3H, m), 2,05 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J 13,4 Hz), 2,87 (1H, dd, J 9,2 Hz), 3,39 (1H, d, J 10,2 Hz), 3,59 (2H, m), 3,87 (1H, d, J 10,4 Hz), 4,00 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,77 (1H, s), 7,03 (4H, m), 7,61 (2H, s), 9,21 (1H, s) a 10,24 (1H, s) .
Příklad 254 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-(terč.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 246 za použití výsledné sloučeniny přípravy 120 jako výchozí sloučeniny.
1H NMR (360MHz, CDC13) δ 0,83-0,91 (4H, m) , 1,46 (9H, s), 1,55-1,8 (3H, m) , 1,86-1,92 (1H, m), 2,22 (1H, dt, J 13,0, 5,0 Hz), 2,56 (1H, dd, J 12,0, 6,5 Hz), 2,76 (1H, mc), 3,77-3,80 (3H, m), 3,97 (1H, mc), 4,27 (1H, mc), 5,33 (1H, s), 7,24-7,34 (4H, m) , 7,45-7,50 (2H, m) a 7,58-7,62 (2H, m) ; m/z (ES + ) 462 (M+1-C4H8) .
• · • ·
304 • · ··
Příklad 255 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluormetyl)fenyl]-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro-[4,5]děkan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 245 za použití výsledné sloučeniny příkladu 254 jako výchozí sloučeniny.
IH NMR (360MHz, CDC13) δ 0,56-0,70 (2H, m) , 0,70-0,80 (2H, m), 1,62-1,72 (3H, m) , 1, 96-2,04 (IH, m) , 2,08-2,28 (3H, m) , 2,81 (IH, t, J 12,0 Hz), 3,14-3,22 (IH, m) , 3,58-3,68 (2H, m), 3,76 (IH, s), 4,00 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,26-7,42 (4H, m) a 7,42-7,54 (2H, m); m/z (ES+) 418 (M+l).
Zastupuje:
aovokAtka

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I kde
    R1 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o
  2. 2 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o
  3. 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až
  4. 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxyskupině o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v jedné a 1 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkoxylové části, fluoralkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové skupině, alkenyloxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, NR3!!^, SRa, SQRa, S02Ra, OSO^Ra, NRaC0R14, CORa, CO2Ra nebo CONR^, kde Ra a R° nezávisle znamenají vodík, alkyl nebo fluoralkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo ? 1 ,
    R a R spolecne tvoři 5- nebo 6-clenny nasyceny nebo nenasycený kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy ze skupiny ·· · • · •· ····
    - 306 dusík, kyslík a síra a popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CFg, =0 nebo =S, q
    R znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl, fluoralkyl, alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, SRa, SORa, SO2Ra, NR^, NRaC0R14,
    COR3, CO R a, conr^ nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný kyanoskupinou, COgR nebo ΟΟΝΗ^13, kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam,
    R4 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CF„, OCFq, N0„, CN, SRa, S0Ra, SO2Ra, CO2Ra, CONR3!?, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituované alkoxyskupinou o 3. to
    1 až 4 atomech uhlíku, kde R a R mají svrchu uvedený význam,.
    R5 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CF3 nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituované alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R6 znamená atom vodíku, CORa, COgR3, ΟΟΟΟΝΗ^13, COCOgR3, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substitentem ze skupiny CO2Ra, ΟΟΝΗθΈ13, hydroxyskupina, CN, CORa, NR^b, CÍNOHjNR^h, CONHfenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, C0C02R ,
    CONHNR3!^, S(S)NRaRb, CONRa-alkyl o 1 až 6 atomech 12 13 uhlíku-R , CONR -alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku 13 v alkenylové části, CONR -alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkinylové části, COCONRaRb, CONRaC(NRb)NRaRb, ·· ···· ·· ·· 44 44 • · · · · · · 4 4 4 4 • · · · · 4 4 4 4 • · · 4 · · · 444444 > 4 4 4 4 4 4 · • ••4 44 44 4444 44 44
    - 307 CONRa-heteroaryl a fenyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu a trifluormethyl,
    6 , 7 8 nebo R znamená skupinu obecného vzorce CH?C=CCH2NR R ,
    7 8 £ z.
    kde R a R mají svrchu uvedený význam, nebo R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný oxoskupinou, substituovanou 5- nebo 6-členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, popřípadě substituovaným =0 nebo =S a popřípadě substituovaným skupinou
    7 R vzorce ZNR R , kde Z znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 .až 4 atomech uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, r8 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo 4-, 5- nebo 6-členným heteroalifatickým kruhem, obsajícíml nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 a S, nebo
    R , R a atom dusíku, ne nějž jsou vázány, tvoří heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, a to hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, • · • · ·
    - 308 popřípadě substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxylovou skupinou a popřípadě obsahující dvojnou vazbu, přičemž kruh může obsahovat atom kyslíku nebo síry, skupinu S(0) nebo S(0)2 nebo druhý atom dusíku, tvořící část skupiny NH nebo NRC , kde RC je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo R a R a atom dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří nearomatický azabicyklický kruhový systém o 6 až 12 atomech v kruhu, nebo
    Z, R a atom dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě v kruhu obsahující atom kyslíku,
    R9 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CHgOR6, oxoskupinu, C02Ra nebo CONR^13, kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam a Re znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl,
    R12 znamená 0Ra, CONR^W3 nebo heteroaryl,
    JO
    R znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R14 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl,
    X znamená atom kyslíku nebo 2 atomy vodíku, přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. , • « · ·
    - 309 2. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Rx znamená hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až
    4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, kyanoskupinu, NR R , SR , a 12
    OSO2R nebo tvoří R spolu s R 5-členný nasycený kruh, obsahující atom kyslíku.
    3. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.
    4. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, v nichž R znamená atom vodíku nebo halogenu, fluoralkyl, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinu, NRaRb, nebo NRaCORb .
  5. 5. Spiropiperidinové deriváty podle některého z náo 4 roku 1 až 4, v nichž R znamená atom vodíku nebo fluoru.
  6. 6. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároku 1 až 5, v nichž R znamená atom vodíku.
  7. 7. Spiropiperidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 6, v nichž R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný 5-členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím 2 nebo 3 atomy dusíku, tak jak je definován v nároku 1.
    • · It It ·· ·· · «··· ···· ·· · · · ·»·· • ··· · · · ··*··* ······ · · ···· ·· ·· ···· ·« *·
    - 310
  8. 8. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z .nároků 1 až 7, v nichž jeden ze symbolů a rIO znamená atom vodíku.
  9. 9. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, v nichž X znamená 2 atomy vodíku.
  10. 10. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, v nichž dvojná vazba, představovaná přerušovanou čarou chybí.
  11. 11. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž R , R , Q Λ r , R^ a přerušovaná čára mají význam, uvedený v hlavním nároku.
  12. 12. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylaiky1 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a ·· 00
    0 · 0 0 • 0 0 0
    000 000 • 0
    00 00 • *
    00*0
    00 00 • 0 0 0 • 0 0 • 00 • · 0 ·* 0000
    - 311 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyskupinu, fluoralkoxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyloxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, fenoxyskupinu, benzyloxy<3. b Q· skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, NR R , SR ,
    SORa, SO Ra, 0S02Ra, NRaC0R14, CORa, CO Ra nebo s. b ct b
    CONR R , kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R znamená atom vodíku nebo halogenu, nebo může tvořit spolu s R , vázaným na sousední atom uhlíku 5-členný nenasycený kruh, obsahující atom kyslíku,
    R znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl, fluoralkyl, alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, SRa, SORa, SO2Ra, NRaRb, NRaC0R14,
    CORa, CO2Ra, CONRaRb nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný kyanoskupinou, CO9Ra nebo CONR^h, kde R , R mají svrchu uvedený význam,
    R4 znamená atom vodíku nebo halogenu, R5 znamená atom vodíku, R6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlí-
    ku, substituovaný 5-členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a popřípadě *· ····
    312 substituovaným skupinou obecného vzorce ZNR R , ·· • · ·· * · · φ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R9 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, r!4 znamená alkyl, alkoxyskupinu, fluoralkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, znamená atom kyslíku nebo 2 atomy vodíku, znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:
    (5R,6S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3S,5R,6S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-feny1-7-(1,2,4-triazolyl-3-methylen)-l-oxa-spiro/4.5/dekan, (5R,6S)-3-(2-isopropoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (5R,6S)-3-(2-allyloxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (5R,6S)-3-(5-trifluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en,
    - 313 (5R,6S)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluormethoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspi.ro/4.5/ dec-3-en, (5R,6S)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (5R,6S)-3-(2-difluormethoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azapiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-(2-isopropoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-(5-trifluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azasplro/4.5/dekan, (3S,5R,6S)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-(2-difluormethoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S , 5R ,.6S) -3- (2-(2,2,2-trif luore thoxy) -5-trif luorme thoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azasplro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-fluorfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (5R,6S)-3-(5-methansulfony1-2-methoxyfenyl)-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-(5-methansulfony1-2-methoxyfenyl)-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, • · ·
    - 314 (5R,6S)-3-/2-(trifluormethoxy)fenyl/-6_fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-/2-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-3-/2-cyklobutoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-/2-cyklobutoxy-5-(trifluormethoxy)feny1/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-3-(2-(2-fluorethoxy)-5-(trifluormethoxy)fenyl)-6-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R, 6S)-3-(2-(2-fluorethoxy)-5-(trifluormethoxy)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-3-(2-(ethen-l-yl)-5-(trifluormethoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-(2-ethy1-5-(trifluormethoxy)fenyl)-6-feny1-l-oxa-7-azaspi.ro/4.5/děkan, (5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluormethoxy)fenyl)-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormethoxy)fenyl) -6-fenyl-l-oxa-7-aza-spiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-(2-(ethen-l-yl)-5-(trifluormethoxy)fenyl)-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-3-(2-methoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azasplro/4,5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-(2-methoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3S,5R,6S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl)-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-2-on, • · · · 00 • · · · · ·· ·· · ···· • 0 0 0 · · · ······
    0 0 0 0 0 0 · e ···· ·· 00 0000 00 00
    - 315 (5R,6S)-N~/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en-3-yl)fenyl/trifluoracetamid, (3S,5R,6S)-N-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-3-yl)fenyl/trifluoracetamid, (3S,5R,6S)-methyl-N-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4. 5/dekan-3-yl)fenyl/-N-(methy1)karbamát, (5R,6S)-N-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en-3-yl)fenyl/-N-(methyl)trifluoracetamid, (3S,5R,6S)-N-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-3-yl)-fenyl/-N-(methyl)trifluoracetamid, (5R,6S)-N-/4-isopropoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en-3-yl)fenyl/-N-(methyl)trifluoracetamid, (3S,5R,6S)-N-/4-isopropoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-3-yl)fenyl/-N-(methyl)trifluoracetamid, (5R,6S)-N-/4-(difluormethoxy)-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en-3-yl)fenyl/-N-(methyl)trifluoracetamid, (3S,5R,6S)-N-/4-(difluormethoxy)-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-3-yl)fenyl/-N-(methyl)trifluoracetamid, (5R,6S)-N-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en-3-yl)fenyl/-N-(2,2,2-trifluorethyl)acetamid, (3S,5R,6S)-N-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-3-yl)fenyl/-N-(2,2,2-trifluorethyl)acetamid, (3S,5R,6S)-N-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-3-yl)fenyl/-N-(methyl)benzamid, (5R,6S)-3./5-methylamino-2-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, • · · • · · • · · · · · • · ·
    - 316 (3S,5R,6S)-3-/5-methylamino-2-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-N-methyl-N-/3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en-3-yl)-4-(trifluormethoxy)fenyl/trifluoracetamid, (3S,5R,6S)-N-methyl-N-/3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan,3-y1)-4-(trifluormethoxy)fenyl/trifluoracetamid, (5R,6S)-3-/2-ethoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-/2-ethoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-3-/2-trifluormethylthio/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-/2-(trifluormethylthio)fenyl/-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-3-/2-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-(trifluormethyl)fenyl/-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-/2-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-3-/2-isopropoxy-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-/2-isopropoxy-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-/2-cyklopropyl-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-(5-brom-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan,
    - 317 (3S,5R,6S)-3-/5-kyano-2-(difluormethoxy)fenyl/-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-/5-kyano-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl/-6-f enyl-l-oxa-7-azaspi.ro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-/5-kyano-2-(cyklobutyloxy)fenyl/-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-3-/2-kyano-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-/2-(cyklopropylmethyloxy)-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3S,5R,6S)-3-/2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-/2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-(1,2,4-triazolyl-3-methyl)-7-azaspiro/4.5/dekan, (5R,6S)-3-(2-methansulfonylfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4,5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-(2-methansulfonylfeny1)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (5R,6S)-methyl-/4-hydroxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en-3-yl)fenyl/ethanoát, (3S,5R,6S)-methyl-/4-hydroxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-3-yl)fenyl/ethanoát, (3S,5R,6S)-3-/5-(kyanomethyl)-2-methoxyfenyl/-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (5R,6S)-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec.3-en-3.yl)feny1/karboxamid, * * · ···· ···· * « ·· 9 9 9 9 9 * ··· · 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 · '99 9 9 ·· ·* ···· 99 99
    - 318 (3S,5R,6S)-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-3-yl)fenyl(karboxamid, (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-methoxyfeny1)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (5R,6S)-methyl-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en-3-yl)fenyl/ethanoát, (3S,5R,6S)-methyl-/4-methoxy-3-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan-3-yl)fenyl/ethanoát, (3S,5R,6S)-3-(5-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethylsulfonyloxy ) fenyl) -6-fenyl-l-oxa-7-azaspi.ro /4. 5 /děkan, (3S,5R,6S)-7-//5-(dimethylaminomethy1)-1H-/1,2,3/triazol-4-yl/methyl/-3-/2-isopropoxy-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3S,5R,6S)-3-/5-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-(1,2,4-třiazolyl-3-methyl)-7-auaspiro/4.5/dekan, (5R,6S)-3-/2-dimethylamino-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-/2-dimethylamino-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  14. 14. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I pole nároku 1, ze skupiny:
    (3R,5R,6S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl)-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3,6-bis(fenyl)-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-(2-methoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azspiro/4.5/dekan, • · • ·«
    - 319 (3R,5R,6S)-7-benzyl-3-(2-methoxy-5-triíluormethoxyfeny1)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-hydroxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-feny1-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2,4-bis(methoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2-difluormethoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2-isorpopoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-(ethen-l-y1)-5-(trifluormethoxy)feny1/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2,5-bis(difluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/5-fluor-2-(difluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/5-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(5-fluor-2-isopropoxyfenyl)-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, • · · ·
    - 320 (3R,5R,6S)-3-/2-isopropoxy-5-(2,2,2-trifluorethoxy)feny1/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2,5-bis(isopropoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-(cyklopropylmethoxy)-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-benzyloxy-5-(trifluormethoxy)feny1/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/5-(difluormethoxy)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-(2,2-difluorethoxy)-5-(difluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2-(cyklobutoxy)-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2-(2-methoxyethoxy)-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/5-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethylsulfony1oxa)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2-(2,2-difluorethoxy)-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-cyklopropyl-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan,
    - 321 (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-hydroxyfebyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R.6S)-3-/5-kyano-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-isopropoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-(ethen-l-yl)-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-acetyl-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-formy1-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(3-fluor-2-methoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2-kyano-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-ethyl-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-feny1-1-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-(6-fluor-2-methoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  15. 15. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny:
    (3S,5R,6S)-3-(2-cyklopropoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, • · · · • ··· · φ φ ···
    - 322 (3S,5R,6S)-3-/2-cyklopropoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3S,5R,6S)-3-/2-cyklopropoxy-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/dekan, (3R,5R,6S)-3-/2-cyklopropoxy-5-(difluormethoxy)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-cyklopropoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl/-6-(4-fluorfenyl)-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, (3R,5R,6S)-3-/2-cyklopropoxy-5-(trifluormethyl)fenyl/-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro/4.5/děkan, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  16. 16. Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15 pro použití k léčebným účelům.
  17. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje spiropiperidinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
  18. 18. Způsob léčení nebo prevence poruch, spojených s přebytkem tachykininů, vyznačující se tím, že se podává účinné množství spiropiperidinových derivátů podle nároku 1.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, pro léčení nebo prevence bolesti nebo zánětlívých onemocnění.
  20. 20. Způsob podle nároku 18 pro léčení nebo prevenci migrény.
    • · · • · ·
    - 323
  21. 21. Způsob podle nároku 18 pro léčení nebo prevenci zvracení.
  22. 22. Způsob podle nároku 18 pro léčení nebo prevenci postherpetické neuralgie.
  23. 23. Použití spiropiperidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch, spojených s přebytkem tachykininů.
  24. 24. Použití spiropiperidinových derivátů podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení bolesti nebo zánětlivých stavů.
  25. 25. Použití spiropiperidinových derivátů podle některého z nároků 1 až 15, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci migrény.
  26. 26. Použití spiropiperidinových derivátů podle některého z nároků 1 až 15, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci zvracení.
  27. 27. Použití spiropiperidinových derivátů podle některého z nároků 1 až 15, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci postherpetické neuralgie.
  28. 28. Způsob výroby spiropiperidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se
    A.l při výrobě sloučenin, v nichž dvojná vazba, představovaná přerušovanou čarou chybí, redukuje sloučenina obecného vzorce IIA • ·
    - 324 - kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se
    A.2 při výrobě sloučenin, v nichž dvojná vazba, představovaná přerušovanou čarou chybí a X znamená 2 atomy vodíku, redukuje sloučenina obecného vzorce IIB kde jednotlivé symboly mají význma, uvedený v nároku 1, nebo se
    B při výrobě sloučenin, v nichž přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III • · ·
    - 325 - kde r45 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) kde
    R50 znamená odštěpitelnou skupinu a
    R1, R2 a R3 mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se
    C.
    nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V • ·
    - 326 - kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VI
    LG - R6a (VI) kde
    Rba má význam, uvedený pro R v nároku 1 s výjimkou atomu vodíku nebo znamená prekursorovou skupinu pro tyto skupiny a
    LG znamená odštěpitelnou skupinu, a v případě, že R6a znamená prekursorovou skupinu, převede se tato skupina na skupinu ve významu R , nebo se
    D. při výrobě sloučenin, v nichž Rb znamená alkoxyskupinu, fluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenoxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až ý atomech uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až č atomech uhlíku v alkoxyskupině nebo benzyloxyskupinu nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII • fefefe • · · · · • fefe · • « · · · · • fefefe • ·· ····
    - 327 - kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, s příslušným alkyl-, fluoralkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- nebo aralkylhalogenidem v přítomnosti baze, nebo se
    E. cyklizuje sloučenina obecného vzorce VIII kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, při použití dehydratačních reakčních činidel, nebo se
    F. v případě, že přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, podrobí dehydrataci sloučenina obecného vzorce IX • 0
    - 328 - kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, při použití kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, nebo se
    G. v případě, že dvojná vazba, představovaná přerušovanou čarou chybí, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce X kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV za podmínek Heckovy reduktivní reakce, nebo se • · • ·
    Η. . nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XX ·· ««·· ·» • · · · · · · • · « · · • · · · · · • · · · · · ···· · · ·4 · · ·«
    - 329 PhS (XX) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, s naftanelidem lithným, načež se popřípadě odštěpí jakákoliv přítomná ochranná skupina, a v případě, že se derivát vzorce I získá jako směs enanciomerů nebo diastereoisomerů, popřípadě se směs rozdělí za získání požadovaného enanciomeru a/nebo popřípadě se výsledná látka obecného vzorce I nebo její sůl převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
CZ984247A 1996-06-21 1997-06-17 Spiropiperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ424798A3 (cs)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9613108.1A GB9613108D0 (en) 1996-06-21 1996-06-21 Therapeutic agents
GB9625051A GB9625051D0 (en) 1996-12-02 1996-12-02 Therapeutic agents
GBGB9626593.9A GB9626593D0 (en) 1996-12-20 1996-12-20 Therapeutic agents
GB9701459A GB9701459D0 (en) 1997-01-24 1997-01-24 Therapeutic agents
GBGB9710748.6A GB9710748D0 (en) 1997-05-23 1997-05-23 Therapeutic agents
GBGB9710747.8A GB9710747D0 (en) 1997-05-23 1997-05-23 Therapeutic agents
GBGB9710743.7A GB9710743D0 (en) 1997-05-23 1997-05-23 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ424798A3 true CZ424798A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=27562932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ984247A CZ424798A3 (cs) 1996-06-21 1997-06-17 Spiropiperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6071927A (cs)
EP (1) EP0906315A1 (cs)
JP (1) JP2000510153A (cs)
KR (1) KR20000022060A (cs)
AU (1) AU722541B2 (cs)
BG (1) BG102998A (cs)
BR (1) BR9709915A (cs)
CA (1) CA2257964A1 (cs)
CZ (1) CZ424798A3 (cs)
EA (1) EA001574B1 (cs)
EE (1) EE9800459A (cs)
IL (1) IL126900A0 (cs)
NO (1) NO985977L (cs)
NZ (1) NZ332777A (cs)
PL (1) PL330235A1 (cs)
SK (1) SK175398A3 (cs)
TR (1) TR199802667T2 (cs)
WO (1) WO1997049710A1 (cs)
YU (1) YU59098A (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU715558B2 (en) * 1995-11-23 2000-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
EP0912174B1 (en) * 1996-07-17 2004-04-28 MERCK &amp; CO., INC. Alteration of circadian rhythmicity with non-peptidal neurikinin-1 receptor antagonists
US5929094A (en) * 1996-10-25 1999-07-27 Merck & Co., Inc. Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists
GB9625843D0 (en) * 1996-12-12 1997-01-29 Merck & Co Inc Phenyl spiroethercycloalkyl tachykinn receptor antagonists
AU731672B2 (en) * 1996-12-02 2001-04-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
WO1998047513A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9902881D0 (en) * 1999-02-09 1999-03-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0004699D0 (en) 2000-02-28 2000-04-19 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
US20050042194A1 (en) 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
GB0017256D0 (en) 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10040051A1 (de) * 2000-08-11 2002-02-21 Basf Ag Derivate des 4-(Trifluormethyl)-phenols sowie Derivate des 4-(Trifluormethylphenyl)-2-(tetrahydropyranyl)ethers und Verfahren zu ihre Herstellung
US20020103110A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Spitzer A. Robert System and method for rectal administration of medication for treatment of migraines
GB0108973D0 (en) * 2001-04-10 2001-05-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0121874D0 (en) * 2001-09-10 2001-10-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6673792B1 (en) * 2002-07-11 2004-01-06 Upchuck, Llc Broad-spectrum anti-emetic compositions and associated methods
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
UA95454C2 (uk) 2005-07-15 2011-08-10 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
MX2011011907A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma.
WO2014142761A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Nanyang Technological University 3-piperidone compounds and their use as neurokinin-1 (nk1) receptor antagonists
WO2022015628A2 (en) * 2020-07-15 2022-01-20 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Obese ferret model and methods of establishing and using the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2154569A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 Jeffrey J. Hale Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
EP0687268B1 (en) * 1993-03-04 1998-05-27 Pfizer Inc. Spiroazacyclic derivatives as substance p antagonists
JPH08511522A (ja) * 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
GB9417956D0 (en) * 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9426103D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU715558B2 (en) * 1995-11-23 2000-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU722541B2 (en) 2000-08-03
EA199900045A1 (ru) 1999-06-24
BR9709915A (pt) 1999-08-10
BG102998A (en) 1999-09-30
NO985977L (no) 1999-02-22
TR199802667T2 (xx) 1999-03-22
NO985977D0 (no) 1998-12-18
PL330235A1 (en) 1999-05-10
SK175398A3 (en) 2000-04-10
EA001574B1 (ru) 2001-06-25
CA2257964A1 (en) 1997-12-31
JP2000510153A (ja) 2000-08-08
WO1997049710A1 (en) 1997-12-31
IL126900A0 (en) 1999-09-22
NZ332777A (en) 2000-06-23
EE9800459A (et) 1999-06-15
YU59098A (sh) 2002-06-19
KR20000022060A (ko) 2000-04-25
US6071927A (en) 2000-06-06
EP0906315A1 (en) 1999-04-07
AU3102097A (en) 1998-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ424798A3 (cs) Spiropiperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
US6214846B1 (en) Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
CN110831945A (zh) 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物
CZ285479B6 (cs) Piperidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP1019410A1 (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
JPH10511381A (ja) スピロケタール誘導体、該誘導体を含有する組成物、及び該誘導体の治療薬としての使用
EP0929554B1 (en) Spiro-azacyclic derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
JP2002540107A (ja) テトラヒドロピラン誘導体および治療薬としてのそれの使用
US6225320B1 (en) Spiro-azacyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US6071928A (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
US6489343B2 (en) Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents
US20020052504A1 (en) Piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US5985874A (en) Substituted morpholine derivative and its use as a therapeutic agent
US6372754B1 (en) Spirocyclic ketones and their use as tachykinin antagonists
TWI867088B (zh) 經取代之雜環甲醯胺及其用途
MXPA99000108A (en) Espiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
TW202132292A (zh) 經取代之雜環甲醯胺及其用途
HRP970648A2 (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic