SK175398A3 - Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents - Google Patents

Description

Vynález sa týka skupiny azacyklických zlúčenín, ktoré sú účinnými antagonistami tachykinínu. Ide o spiropiperidínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom. Opísaný je aj spôsob výroby týchto látok.

Doterajší stav techniky

V medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/20500, zverejnenej 15. septembra 1994 sa opisujú spiroazacyklické deriváty ako látky, antagonizujúce substanciu P. Uvedená prihláška vynálezu sa týka najmä spirocyklíckých piperid í nových derivátov, ktoré obsahujú 1,8-diazaspiro[5.5]undekánové jadro.

Teraz bola zistená ďalšia skupina nepetidových látok s vysokým účinkom na tachykininy, najmä na substanciu P. Okrem antagonizácie uvedených látok majú tieto zlúčeniny ešte vysokú stálosť pri prechode pečeňou, čo je možné stanoviť napríklad bežnou analýzou pečeňových mikrozómov.

Okrem toho vzhľadom na svoju cyklopropyléterovú skupinu majú niektoré výhodné látky z uvedenej skupiny vysokú biologickú dostupnosť pri perorálnom podaní a súčasne vysokú afinitu pre ľudský receptor NKi.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I

(I)

-2kde

R¹ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkyl s 1 až atómami uhlíka v alkoxyskupine s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v jednej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, fluóralkoxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, NR^aR^b, SR^a, SOR^a, SO2R^a, OSO2R^a, NR^aCOR¹⁴, COR^a, CO₂R^a alebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenajú vodík, alkyl alebo fluóralkyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka,

R² znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo

R² a R¹ spoločne tvoria 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci 1 alebo 2 atómy zo skupiny dusík, kyslík a síra a prípadne substituovaný substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CF₃, =0 alebo =S.

R³ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl, fluóralkyl, alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómai uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupinu, SR^a, SOR^a, SO2R^a, NR^aR^b, NR^aCOR¹⁴, COR^a, CO2R^a, CONR^aR^b alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný kyanoskupinou, CO₂R^a alebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b majú vyššie uvedený význam,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, OCF3, N02, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kde R^a a R^b majú vyššie uvedený význam,

-3R⁵ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3 alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁶ znamená atóm vodíka, COR^a, CO2R^a, COCONR^aR^b, COCO2R^a, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny CO2R^a, CONR^aR^b, hydroxyskupina, CN, COR^a, NR^aR^b, C(NOH)NR^aR^b, CONHfenylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, COCO2R^a, CONHNR^aR^b, C(S)NR^aR^b, CONR^aalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka-R¹², CONR¹³-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, CONR¹³-alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, COCONR^aR^b, CONR^aC(NR^b)NR^aR^b, CONR^a-heteroaryl a fenyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentami zo skupiny alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu a trifluórmetyl, alebo R⁶ znamená skupinu všeobecného vzorca -CH₂C=CCH₂NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo R⁶ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný oxoskupinou, substituovanou 5- alebo 6-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 1, 2 alebo 3 atómy dusíka, prípadne substituovaný =0 alebo =S a prípadne substituovaný skupinou vzorca ZNR⁷R⁸, kde Z znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloaikylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkyl s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxylovou skupinou,

R⁸ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloaikylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkyl s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo 4-, 5- alebo 6-členným heteroalifatickým kruhom, obsahujúcim 1 alebo 2 heteroatómy zo skupiny N, O a S alebo,

R⁷, R⁸ a atóm dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, a to

-4hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinou a prípadne obsahujúci dvojitú väzbu, pričom kruh môže obsahovať atóm kyslíka alebo síry, skupinu S(O) alebo S(O₂) alebo druhý atóm dusíka, tvoriaci časť skupiny NH alebo NR^C, kde R^c je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R⁷ a R⁸ a atóm dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria nearomatický azabicyklický kruhový systém so 6 až 12 atómami v kruhu, alebo

Z, R⁷ a atóm dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami uhlíka, prípadne v kruhu obsahujúci atóm kyslíka,

R⁹ a R¹⁰ nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CH₂OR®, oxoskupinu, CO₂R^a alebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b majú vyššie uvedený význam a R^e znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl,

R¹² znamená OR^a, CONR^aR^b alebo heteroaryl,

R¹³ znamená vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R¹⁴ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkyI s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl,

X znamená atóm kyslíka alebo 2 atómy vodíka, prerušovaná čiara znamená prípadnú dvojitú väzbu, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Zvláštnu skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria tie látky, v ktorých R¹ alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkoxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenajú vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R³ znamená atóm halogénu, alkyl, fluóralkyl, alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3

-5až 7 atómai uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo kyanoskupinu,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, OCF3, NO2, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kde R^a a R^b nezávisle znamenajú vodí alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

X znamená 2 atómy vodíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria tie látky, v ktorých R¹ znamená hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v acykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, kyanoskupinu, NR^aR^b, SR^a, OSO₂R^a alebo tvorí R¹ spolu s R²5-členný nasýtený kruh, obsahujúci jeden atóm kyslíka.

Zvlášť výhodnú skupinu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, najmä metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, 2,2-difluóretoxyskupinu, 2-fluóretoxyskupinu, cyklopropoxyskupinu alebo cyklobutoxyskupinu. Zvlášť výhodne znamená R¹ metoxyskupinu alebo cyklopropoxyskupinu.

Ďalšiu výhodnú skupinu tvoria zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R¹ znamená cyklopropoxyskupinu.

Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria tie látky, v ktorých R² znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, najmä atóm vodíka.

V ďalšej výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I znamená R³ atóm vodíka alebo halogénu, fluóroalkyl, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, NR^aR^b alebo skupinu NR^aCOR¹⁴, kde R¹⁴ s výhodou znamená metyl, metoxyskupinu, trifluórmetyl alebo fenyl.

-6Výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria aj látky, v ktorých R³ znamená atóm halogénu alebo fiuóralkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä atóm fluóru, trifluórmetoxyskupinu alebo 2,2,2-trifluóretoxyskupinu.

Najvýhodnejším významom pre symbol R³ je trifluórmetoxyskupina.

Ďalšiu výhodnú skupinu tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R⁴ znamená atóm vodíka alebo fluóru.

V ďalšej výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I znamená R⁵ atóm vodíka.

Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria tie látky, v ktorých R⁶ znamená atóm vodíka.

Výhodné sú taktiež tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R⁶ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä CH2, CH(CH₃) a CH₂CH₂ a najmä skupinu CH₂, substituovanú 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim dva alebo tri atómy dusíka, ako je uvedené vyššie.

5-členným kruhom je najmä heterocyklický kruh zo skupín:

-7Zvlášť výhodnými heterocyklickými kruhmi sú:

Ďalšiu výhodnú skupinu tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých jeden zo symbolov R⁹ a R¹⁰ znamená atóm vodíka a najmä tie látky, v ktorých oba symboly R⁹ a R¹⁰ znamenajú atómy vodíka.

V ďalšej výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I sa nachádzajú tie látky, v ktorých X znamená 2 atómy vodíka.

Pokiaľ ide o význam prerušované čiary, výhodne sú tie látky, ktoré dvojitú väzby neobsahujú.

Výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu, ktorú je možné vyjadriť vzorcom la a jej farmaceutický prijateľné soli je možné vyjadriť nasledujúcim všeobecným vzorcom la

kde R^1, R², R³, R⁴ a prerušovaná čiara majú význam, uvedený vo všeobecnom vzorci I.

-8Vo všeobecnom vzorci I môže Z znamenať lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu. Vo výhodných zlúčeninách obsahuje Z 1 až 4 atómy uhlíka a najmä 1 alebo 2 atómy uhlíka. Zvlášť výhodným významom pre Z je skupina CH2.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I môže R⁷ znamenať alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyl s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovaný hydroxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, R⁸ môže znamenať alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyl s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovaný hydroxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka alebo môžu R⁷ a R⁸ tvoriť s atómom dusíka, na ktorý sú viazané azetidinylovú, pyrolidinylovú, piperidínovú, morfolínovú, tiomorfolínovú, piperazínovú skupinu alebo piperazínovú skupinu substituovanú na atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovanú hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka.

V prípade, že skupina NR⁷R⁸ znamená heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu a kruh obsahuje dvojitú väzbu, je zvlášť výhodou skupinou 3pyrolínová skupina.

V prípade, že skupina NR⁷R⁸ znamená nearomatický azabicyklický kruhový systém, môže takýto systém obsahovať 6 až 12, s výhodou 7 až 10 atómov v kruhu. Ako vhodné kruhy je možné uviesť: 5-azabicyklo[2.1.1]hexyl, 5-azabicyklo[2.2.1]heptyl, 6-azabicyklo[3.2.1]oktyl, 2-azabicyklo[2.2.2]oktyl, 6-azabicyklo[3.2.2]nonyl,

6-azabicyklo[3.3.1]nonyl, 6-azabicyklo[3.2.2]decyl, 7-azabicyklo[4.3.1]decyl, 7-azabicyklo[4.4.1]undecyl a 8-azabicyklo[5.4.1]dodecyl, výhodné sú najmä 5-azabicyklo[2.2.2]heptyl a 6-azabicyklo[3.2.2]oktyl.

V prípade, že R⁸ znamená alkyl s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovaný 5alebo 6-členným heteroalifatickým kruhom, obsahujúcim jeden alebo dva heteroatómy zo skupiny N, O a S, sú výhodnými kruhmi pyrolidínový, piperidínový, piperazínový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh, výhodné sú najmä heteroalifatické kruhy s obsahom dusíka a z nich pyrolidínový a morfolínový kruh.

Zvlášť vhodné skupiny ZNR⁷R⁸ zahrnujú tie skupiny, v ktorých Z znamená CH2 alebo CH2CH2 a NR⁷R⁸ znamená aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, azetidinylovú, pyrolidínovú alebo morfolínovú skupinu.

-9Zvlášť výhodným významom pre Z je CH2 a NR⁷R⁸ s výhodou znamená dimetylaminoskupinu, azetidinylovú alebo pyrolidínovú skupinu, najmä dimetylaminoskupinu.

V prípade, že sa akýkoľvek symbol vyskytuje vo všeobecnom vzorci I alebo v akomkoľvek substituente viac ako raz, sú vzájomné výskyty týchto symbolov nezávislé na význame ostatných symbolov.

Alkylová skupina alebo alkoxyskupina môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Príkladom vhodných alkylových skupín môžu byť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl. Príkladom vhodných alkoxyskupín môžu byť metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, izopropoxy-, η-butoxy-, sek.butoxy- a terc.butoxyskupina.

Fluóralkyl alebo fluóralkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej alebo alkoxylovej časti sú skupiny, v ktorých je jeden alebo väčší počet, najmä 1 až 3 atómy vodíka nahradené atómami fluóru. Aj vo fluóralkylových skupinách s 1 až 4 atómami uhlíka môžu byť niektoré atómy vodíka, najmä 1 až 3 atómy vodíka nahradené atómami fluóru. Výhodné sú najmä fluóralkylové a fluóralkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF_3i OCH2CH2F, OCH2CHF2 alebo OCH₂CF₃ a najmä CF₃, OCF₃ a OCH₂CF₃.

Cykloalkylovou skupinou môže byť napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, vhodnou cykloalkylovou skupinou je napríklad cyklopropylmetyl.

Podobne cykloalkoxyskupinou vo všeobecnom vzorci I môže byť napríklad cyklopropoxyskupina alebo cyklobutoxyskupina.

Alkenylové a alkinylové skupiny alebo časti iných skupín môžu taktiež mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Ako príklad vhodných alkenylových skupín je možné uviesť vinyl a alyl. Vhodnou alkinylovou skupinou je napríklad propargyl.

Heteroarylová skupina ako samostatná skupina alebo časť inej skupiny znamená 5- alebo 6-členný heetroaromatický kruh, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zo skupiny N, O a S. Špecifickými príkladmi týchto skupín môžu byť pyrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazolyl, oxadiazolyl, tiaziazolyl, triazinyl a tiež tetrazolyl.

-10Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu Výhodnými atómami halogénu sú atóm fluóru a chlóru, najvýhodnejší je atóm fluóru

Ďalej budú uvádzané niektoré špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca I.

(6S,5R)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (6S,5R,3S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (±)(6S*,5R*,3S*)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-1-azaspiro[4.5]dekán, (6S,5R,3S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-7-(1,2,4-triazolyl-3-metylén)1 -oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (6S,5R)-3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3én, (6S,5R,3S)-3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (6S,5R)-3-(2-alyloxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (6S,5R)-3-(5-trifluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (6S,5R,3S)-3-(5-trifluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (6S,5R)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dek3-én,

-11 (6S,5R,3S)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (6S,5R)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dek-3-én, (6S,5R,3S)-3-(2_l5-bis(2_I2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (6S,5R,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5] dekán, (6S,5R)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5] dek-3-én, (6S,5R,3S)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5] dekán, (6S,5R_l3S)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-fluórfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, a farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Ďalšie špecifické zlúčeniny, patriace do všeobecného vzorca I zahrnujú nasledujúce látky:

(3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5Jdekán, (3R,5R,6S)-7-benzyl-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán,

-12(3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3,6-bis(fenyl)-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-7-benzyl-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (±)(3R*,5R*,6S*)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R_I6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4.5]dekán-2-ón, a farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Ďalšie špecifické zlúčeniny, patriace do rozsahu vynálezu zahrnujú:

(3S,5R,6S)-3-(2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, a farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu je možné deriváty všeobecného vzorca I pripraviť vo forme farmaceutický prijateľných solí, najmä adičných solí s kyselinami.

-13Na použitie v lekárstve ide najmä o netoxické farmaceutický prijateľné soli derivátov všeobecného vzorca I. Ďalšie soli môžu však byť použité na výrobu derivátov podľa vynálezu alebo ich netoxických farmaceutický prijateľných solí. Vhodné adičné soli derivátov podľa vynálezu s kyselinami môžu byť vyrobené napríklad tak, že sa roztok derivátu podľa vynálezu zmieša s roztokom farmaceutický prijateľnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, fumarovej, ptoluénsulfónovej, maleínovej, jantárovej, octovej, citrónovej, vinnej, uhličitej, fosforečnej alebo sírovej. Soli s aminoskupinami môžu byť aj kvartérne amóniové soli, v ktorých dusík aminoskupiny nesie vhodnú organickú skupinu, napríklad alkyl, alkenyl, alkinyl alebo aralkyl. Okrem toho v prípade, že deriváty podľa vynálezu obsahujú kyslú skupinu, môžu byť vytvorené soli týchto zlúčenín s kovmi, napríklad s alkalickými kovmi, ako soli sodné alebo draselné a tiež soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli vápenaté alebo horečnaté.

Tieto soli je možné vyrobiť bežným spôsobom, napríklad tak, že sa nechá reagovať voľná zlúčenina s jedným alebo s väčším počtom ekvivalentov príslušnej kyseliny v rozpúšťadle alebo v prostredí, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle na príklad vo vode, ktorú je možné odstrániť vo vákuu alebo lyofilizáciou alebo je možné uskutočniť výmenu aniónu existujúcej soli za iný anión za použitia vhodnej ionomeničovej živice.

Vynález zahrnuje aj prekurzory derivátov všeobecného vzorca I. Všeobecne ide o funkčné deriváty týchto látok, ktoré je možné ľahko premeniť in vivo na požadovaný derivát všeobecného vzorca I. Bežné postupy na výber a prípravu vhodných prekurzorov sú opísané napríklad v publikácii Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Prekurzorom môže byť farmaceutický neúčinný derivát biologicky účinnej látky, ktorý musí byť v organizme premenený tak, aby došlo k uvoľneniu účinnej látky a ktorý má súčasne lepšie vlastnosti pokiaľ ide o transport alebo iné parametre ako pôvodná molekula účinnej látky. Na premenu in vivo môže napríklad dochádzať v dôsledku metabolických reakcií, môže napríklad isť o chemickú alebo enzymatickú hydrolýzu esteru karboxylovej, fosforečnej alebo sírovej kyseliny alebo o redukciu alebo oxidáciu určitej funkčnej skupiny.

-14Vynález tiež zahrnuje aj solváty derivátov všeobecného vzorca la a ich soli, napríklad hydráty.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú najmenej tri stredy asymetrie a môžu teda existovať vo forme enantiomérov a diastereoizomérov. Je zrejmé, že všetky takéto izoméry a ich zmesi patria do rozsahu vynálezu.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I a la, v ktorých prípadná dvojitá väzba chýba, budú mať sterochémiu polôh 3, 5 a 6. aká patrí zlúčenine z príkladu 124, to znamená 3-(S),5-(R). Ide napríklad o konfiguráciu, znázornenú všeobecným vzorcom Ib

Zvlášť výhodou skupinou derivátu všeobecného vzorca I a la, v ktorých prípadná dvojitá väzba chýba, sú zlúčeniny so stereochémiou 3-(R),5-(R),6-(S), ide napríklad o zlúčeniny z príkladu 214, túto konfiguráciu je možné vyjadriť všeobecným vzorcom Ic

(Ic)

Napríklad 3(R)-derivát z príkladu 214 je účinnejší ako jeho 3(S)-epimér z príkladu 124.

-15Je zrejmé, že výhodné významy rôznych substituentov, tak ako boli vyššie uvedené, môžu byť uvažované ako samostatné alebo v kombináciách, čo platí taktiež o výhodných skupinách, ktoré je možné vyjadriť všeobecným vzorcom la, Ib a Ic.

Podstatu vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý ako svoju účinnú zložku obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s farmaceutický nosičom alebo pomocnou látkou.

Prostriedok podľa vynálezu má s výhodou formu s obsahom jednotlivej dávky, môže ísť napríklad o tablety, pilulky, kapsuly, prášky, granuláty, roztoky, suspenzie alebo čapíky, tieto liekové formy môžu byť určené na perorálne, parenterálne alebo rektálne podanie alebo na podanie inhaláciou alebo insufláciou.

Pri príprave tuhých prostriedkov, napríklad tabliet sa účinná zložka mieša s farmaceutickým nosičom, napríklad bežnými prísadami do tabliet, ako sú kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, kyselina stearová, stearan horečnatý, hydrogénfosforečnan vápenatý alebo guma, okrem toho je možné použiť farmaceutické riedidlá, napríklad vodu na vytvorenie predbežnej zmesi, obsahujúcej homogénnu zmes účinnej látky podľa vynálezu alebo jej netoxické farmaceutický prijateľné soli. Pod pojmom homogénna zmes sa rozumie, že účinná zložka je rovnomerne dispergovaná, takže zmes je možné ľahko rozdeliť na rovnako účinné podiely a tak spracovať napríklad na tablety, pilulky alebo kapsuly. Tieto predbežné zmesi sa potom delia na liekové formy uvedeného typu s obsahom 0,1 až 500 mg účinnej zložky podľa vynálezu. Tablety alebo pilulky je možné opatriť povlakom alebo inak spracovať tak, aby bola získaná lieková forma s predĺženým účinkom. Napríklad tableta alebo pilulka môže byť tvorená vnútorným jadrom a vonkajšou vrstvou, ktorá tvorí obal jadra. Obe zložky môžu byť od seba oddelené enterosolventnou vrstvou, odolnou proti rozpadu v žalúdku, takže vnútorná časť prechádza do dvanástnika a až tam sa z nej uvoľňuje účinná zložka. Na vytvorenie enterosolventnej vrstvy je možné použiť celý rad materiálov, napríklad rôzne polymérne kyseliny a ich zmesi, ako sú šelak, cetylalkohol a octan celulózy.

Kvapalné liekové formy, na ktoré môžu byť spracované účinné látky podľa vynálezu môžu byť určené na perorálne alebo injekčné podanie, pričom môže ísť o vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, suspenzie vo vode alebo v oleji a ochutené

-16emulzie s jedlými olejmi, napríklad olejom z bavlníkových semien, sezamovým olejom, kokosovým alebo arašidovým olejom, ďalej môže ísť o elixíry a podobné formy. Vhodnými dispergačnými alebo suspenznými činidlami pre tieto prostriedky sú syntetické a prírodné gumy, ako je tragakant, akáciová guma, alginát, dextran, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo želatína.

Výhodné prostriedky na injekčné podanie zahrnujú prostriedky, ktoré obsahujú účinnú látku vzorca I spolu so zmáčadlom alebo vo forme emulzie, napríklad typu voda v oleji alebo olej vo vode.

Vhodnými zmáčadlami sú najmä neiónové látky, ako polyoxyetylén sorbitanu, ako Tween™ 20, 40, 60, 80 alebo 85 a ďalšie sorbitany, napríklad prostriedky Span™ 20, 40, 60, 80 alebo 85. Prostriedky tohto typu budú zvyčajne obsahovať 0,05 až 5 a s výhodou 0,1 až 2,5 % zmáčadla. Je zrejmé, že by bolo možné pridávať ešte ďalšie zložky, napríklad manitol alebo iné farmaceutický prijateľné pomocné látky v prípade potreby.

Vhodné emulzie je možné pripraviť použitím bežne dodávaných tukových emulzií, ako sú Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™, Lipiphysan™. Účinná látka môže byť rozpustená v takej emulzii alebo je možné ju rozpustiť v oleji, napríklad sójovom alebo saflorovom oleji, oleji z bavlníkových semien, sezamovom, kukuričnom alebo mandľovom oleji a potom vytvoriť emulziu zmiešaním s fosfolipidom, napríklad vaječným alebo sójovým fosfolipidom alebo sójovým lecitínom a vodou. Je zrejmé, že je možné pridávať ešte ďalšie prísady, napríklad glycerol alebo glukózu na úpravu osmotického tlaku výslednej emulzie. Vhodné emulzie môžu typicky obsahovať až 20 %, napríklad 5 až 20 % oleja. Emulzia s obsahom tuku bude s výhodou obsahovať kvapôčky tuku s priemerom 0,1 až 1,0, s výhodou 0,1 až 0,5 μητι, pH emulzie sa bude pohybovať v rozmedzí 5,5 až 8,0.

Zvlášť výhodné typy emulzií sú emulzie, pripravené zmiešaním derivátov všeobecného vzorca I s prostriedkami Intralipid™ alebo ich zložkami, ako sójovým olejom, vaječným fosfolipidom, glycerolom a vodou.

Prostriedky na inhaláciu alebo insufláciu zahrnujú roztoky a suspenzie vo farmaceutický prijateľných vodných alebo organických rozpúšťadlách alebo v ich zmesiach a tiež práškové materiály. Kvapalné alebo tuhé prostriedky môžu obsahovať farmaceutický prijateľné pomocné látky, tak ako boli uvedené vyššie.

-17Tieto prostriedky sa s výhodou podávajú perorálne alebo do nosa na dosiahnutie miestneho alebo systemického účinku. Tieto prostriedky, s výhodou v sterilných farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách je možné rozprašovať pri použití inertných plynov. Rozprášené roztoky môžu byť priamo vdychované z príslušného prístroja alebo môže byť takýto prístroj spojený s tvárovou maskou, Stanom alebo môže byť zaradený do zariadenia na riadené dýchanie. Prostriedky vo forme roztokov, suspenzií alebo práškov môžu byť podávané do dutiny ústnej alebo do nosa.

Farmaceutický prostriedok s obsahom účinných derivátov všeobecného vzorca I je možné pripraviť tak, že sa deriváty všeobecného vzorca I spracujú spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.

Deriváty všeobecného vzorca I je možné použiť na liečenie najrôznejších klinických stavov, ktoré sú charakterizované prítomnosťou prebytku tachykinínu, najmä substancie P.

Prebytok tachykinínu a najmä substancie P sa predpokladá v rade porúch centrálneho nervového systému. Ide napríklad o poruchy nálady, ako časté depresie a najmä depresívne poruchy, napríklad jednotlivé lebo opakované depresie a rozladenia alebo môže ísť o bipolárne poruchy I a II a cyklické poruchy, úzkostné poruchy, ako panické stavy, prípadne spolu s agorafóbiou, ďalej môže ísť o agorafóbiu bez panických porúch a rôzne špecifické fóbie spojené napríklad s rôznymi zvieratami, sociálne fóbie, obsesívne a nutkavé poruchy, stresové stavy, vrátane poúrazových stresov a akútnych stresových stavov a o generalizované úzkostné poruchy, ďalej o schizofréniu a ďalšie psychotické stavy, ako schizofrenické poruchy, schioafektívne stavy, krátke psychotické poruchy, zdieľané psychotické poruchy a poruchy s halucináciami, ďalej môže ísť o delírium, demenciu a amnestické a iné kognitívne alebo neurodegeneratívne poruchy, ako sú Alzheimerova choroba, senilná demencia, demencia Alzheimerovho typu, vaskulárne demencie a ďalšie typy demencie, napríklad v spojení s ochorením HIV, úrazy hlavy, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, Pickovu chorobu, Creutzfeld-Jakobovu chorobu alebo môže ísť o choroby, vyvolané väčším počtom faktorov, ďalej môže ísť o Parkinsonovu chorobu a ďalšie extrapyramidové poruchy hybnosti, napríklad o poruchy hybnosti, vyvolané podávaním liekov, ako je parkinsonizmus po podávaní neuroleptických liekov, zhubný syndróm, akútna

-18distónia, akútna akatisia, tardívna syskinézia, všetko po neuroleptických liekoch a trasenie, vyvolané niektorými liekmi, okrem toho môže ísť ešte o poruchy pri používaní alkoholu, amfetamínov a podobných látok, kofeínu, kannabis, kokaínu, halucinogénov, hnacích plynov pre inhalačné látky, nikotínu, opioidov, fenylglycidinových derivátov, sedatív, hypnotík a protiúzkostných látok, tieto poruchy zahrnujú závislosť na uvedených látkach, intoxikáciu, abstinenčné poruchy vrátane delíria pri intoxikácii, delíria po odobratí látky, pretrvávajúcej demencii, psychotických poruchách, poruchách nálady, úzkostných poruchách, sexuálnej dysfunkcii a poruchách spánku, ďalej môže ísť o epilepsiu, Downov syndróm, demyelinizačné choroby, ako je roztrúsená skleróza a amyotrofická laterálna skleróza a ďalšie neuropatologické choroby, ako je periférna neuropatia, napríklad neuropatia pri cukrovke alebo vyvolaná chemoterapeutickými látkami, neuralgia trojklanného nervu, segmentálna alebo medzirebrová neuralgia a ďalšie neuralgie, okrem toho môže ísť tiež o cievne poruchy mozgu pri akútnom alebo chronickom poškodení mozgových ciev, ako pri mozgovom infarkte, subarachnoidnom krvácaní a mozgovom edéme.

Tachykinín a najmä substancia P sa tiež zúčastňujú bolestivých reakcií a reakcií, pri ktorých sa organizmus snaží bolesti uniknúť. Deriváty podľa vynálezu bude teda možné použiť na prevenciu alebo liečenie chorôb a stavov, pri ktorých prevažuje bolesť, vrátane mäkkých tkanív, napríklad pri úrazoch, osteoartritíde, reumatoidnej artritíde, bolestiach svalov a kostí, napríklad po úraze, bolestiach chrbtice, bolestivých syndrómoch svalov a šliach, pri bolestiach hlavy a popáleninách, okrem toho môže ísť o hlboké a vnútorné bolesti, napríklad o bolesti srdca, svalov, očí, bolestiach v tvárovej časti, napríklad pri bolestiach zubov, ďalej o bolesti brucha, gynekologické bolesti, napríklad pri poruchách menštruácie a pri pôrode, ďalej o bolesti, spojené s poškodením nervov a nervových koreňov, napríklad pri zmliaždení nervov v priebehu branchiálneho plexu, po amputáciách, pri periférnych neuropatiách, pri atypických bolestiach v tvári, poškodení nervových koreňov a pri arachnoitíde, ďalej pri bolestiach pri zhubných nádoroch, bolestiach centrálneho nervového systému, napríklad pri poškodení miechy alebo mozgového kmeňa, pri bolestiach v krížoch, pri ischiase, ankylozujúcej spondylitíde, pri dne a pri rôznych bolestiach v jazvách.

-19Látky antagonizujúce tachykinín a najmä substanciu P je tiež možné použiť pri liečení chorôb dýchacích ciest, najmä takých, ktoré sú spojené s tvorbou veľkého množstva hlienu, ako sú chronické obštruktívne choroby dýchacích ciest, bronchopneumónia, chronický zápal priedušiek, cystická fibróza a astma, syndróm nedostatočnosti dýchacích ciest u dospelých a kŕče priedušiek, ďalej je možné týmito látkami liečiť niektoré zápalové ochorenia, ako sú zápaly hrubého čreva, lupienku, fibrositis, osteroartritídu, reumatoidnú artritídu, svrbiace stavy a spáleniny po opaľovaní, alergické stavy, ako sú ekzém a nádcha, precitlivelosť na rôzne látky, niektoré očné choroby, ako je zápal spojiviek, alergický zápal spojiviek a podobne, očné poruchy, súvisiace s proliferáciou buniek ako je proliferatívna vitreoretinopatia, niektoré kožné choroby, ako je kontaktná alebo atopická dermatitída, žihľavka a iné ekzematoidné kožné zápaly.

Látky antagonizujúce tachykininy a najmä substanciu P je taktiež možné použiť na liečenie nádorov vrátane nádorov mliečnej žľazy, neuroganglioblastomu a nádorov z malých buniek, napríklad pľúcneho karcinómu z malých buniek.

Účinné látky, antagonizujúce tachykinín a najmä substanciu P je možné použiť aj na liečenie porúch žalúdočného a črevného systému, vrátane zápalových porúch a ochorení tráviacej sústavy, ako sú zápal žalúdočnej sliznice, žalúdočné a dvanástnikové vredy, zhubné nádory žalúdka, lymfomy žalúdka, poruchy spojené s nervovým riadením vnútorností, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, syndróm dráždivého hrubého čreva a zvracanie, vrátane akútneho a oneskoreného zvracania, napríklad po chemoterapii, ožarovaní, pôsobení toxínov, u vírusových a bakteriálnych infekcií, v tehotenstve, v prípade vestibulárnych porúch, napríklad v prípade morskej choroby, závratoch a Menierovej choroby, po chirurgických zákrokoch, migrény, pri zmenách vnútro lebečného tlaku, pri gastroesofageálnom refluxe, pri poruchách trávenia pri prekyslení žalúdka, pri prejedaní alebo pri príliš veľkom príjme alkoholu, pri pálivých bolestiach na hrudníku, napríklad pri nočných bolestiach alebo bolestiach po jedle a pri akejkoľvek dyspepsii.

Látky, schopné antagonizovať tachykinín a najmä substanciu P, je možné taktiež použiť pri liečení celého radu ďalších stavov, vrátane porúch, súvisiacich so stresom, v prípade reflexnej sympatickej dystrofie, napríklad syndrómu ramena a ruky, pri nepriaznivých imunologických reakciách, napríklad pri odmietaní

-20transplantovaných tkanív a pri poruchách, vyvolaných zvýšenou aktiváciou imunitného systému alebo jeho potlačení, ako sú systemický lupus erythematosus, výstup plazmy s ciev v dôsledku chemoterapie cytokínmi, poruchy funkcie močového mechúra, ako je zápal, hyperreflexia detruzora močového mechúra a inkontinencia, ochorenie kolagénu a väzivových tkanív ako je skleroderma a eozinofilná fasciolóza, poruchy prekrvenia, najmä rozšírenie alebo zúženie ciev, ako sú angína pectoris, bolesť hlavy na báze porúch prekrvenia, migréna a Reynaudova choroba a bolestivé reakcie, spojené s vyššie uvedenými stavmi, najmä prenos vnímania bolesti u migrény.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I ej možné použiť aj pri liečení kombinácií vyššie uvedených stavov, najmä v prípade pooperačných bolestí, nútenia na zvracanie a zvracanie.

Deriváty všeobecného vzorca I sú zvlášť cenné pri liečení zvracania vrátane akútneho a oneskoreného zvracania, vyvolaného napríklad chemoterapiou, ožiarením, pôsobením toxických látok, tehotenstvom, vestibulárnymi poruchami, morskou chorobou, chirurgickými zákrokmi, migrénou a zmenami vnútro lebečného tlaku. Zvlášť cenné sú uvedené látky pri liečbe zvracania, vyvolaného antineoplastickými cytotoxickými látkami vrátane tých, ktoré sa bežne používajú na liečenie zhubných nádorov a tiež pri liečení zvracania, vyvolaného inými farmakologickými látkami, ako je napríklad rolipram.

Ako príklad chemoterapeutických látok, vyvolávajúcich zvracanie je možné uviesť alkylačné činidlá, ako horčičný dusík, etyléniminozlúčeniny, alkylsulfonáty a ďalšie látky s alkylačným účinkom, ako sú nitrozomočoviny, cisplatina a dacarbazín, antimetabolity, napríklad látky, antagonizujúce kyselinu listovú a purínové alebo pyrimidínové látky, inhibítory mitózy, napríklad alkaloidyd vinea a deriváty podofylotoxínu a tiež cytotoxické antibiotiká.

Zvláštne príklady týchto chemoterapeutických látok sú uvedené napríklad vsúhrnej publikácii D. J. Stewart, Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk a ďalší, RCR Press Inc., Boca, Raton, Florida, USA, 1991, str. 177 až 203, najmä str. 188. Bežne používané chemoterapeutické látky sú napríklad cisplatina, dacarbazín DTIC, dactinomycín, mechloeretamín (horčičný dusík), streptozocín, cyklofosfamid, carmustín BCNU,

-21 lomustín CCNU, doxorubicín (adriamycín), daunorubicín, procarbazín, mitomycín, cytarabín, etoposid, metotrexát, 5-fluóruracil, vinblastín, vincristín, bleomycín a chlórambucil podľa R. J. Gralla ďalší, Cancer Treatment Reports, 1984, 68(1), 163 až 172.

Deriváty všeobecného vzorca I je tiež možné využiť na liečenie zvracania, vyvolaného ožarovaním, napríklad pri liečbe zhubných nádorov alebo pri chorobe z ožiarenia a tiež pri liečení pooperačného nútenia na zvracanie a zvracania.

Je zrejmé, že deriváty všeobecného vzorca I je tiež možné spracovať spolu s ďalšími účinnými látkami na kombinované prostriedky, určené na súčasné, oddelené alebo následné podávanie na potlačenie zvracania. Tieto kombinované prostriedky môžu mať napríklad formu podvojného balenia.

Deriváty všeobecného vzorca I je možné podľa ďalšieho možného uskutočnenia podávať aj s antagonistami 5-HT3, ako sú ondansetrón, granisetrón alebo tropisetrón, alebo s ďalšími antiemetickými látkami, napríklad s antagonistami dopamínu, ako sú metoclopramid alebo domperidón alebo s antagonistami receptoru GABA_b, ako je baclofén. Okrem toho môžu byť deriváty všeobecného vzorca I ako také alebo v kombinácii s ďalšími antiemetickými látkami podávané ešte v kombinácii s protizápalovými kortikosteroidmi, ako sú dexamatazón, betametazón, triamcinolón, triamcinolónacetamid, flunisolid, budesonid a ďalšie látky, ako boli opísané v US patentových spisoch č. 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 a 3 749 712. Zvlášť výhodný je dexamatazón (Decandron™⁰. Okrem toho je možné deriváty všeobecného vzorca I podávať v kombinácii s chemoterapeutickými látkami, ako sú alkylačné činidlá, antimetabolity, inhibítory mitózy alebo cytotoxickými antibiotikami, ako bolo opísané vyššie. Všeobecne je možné u bežných liečiv podávať ich bežné dávky.

Pri testoch na zvracanie, vyvolané cisplatinou u fretiek podľa publikácie F. D. Tattersall a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, R5-R6, bolo dokázané, že zlúčeniny podľa vynálezu znižujú frekvenciu a intenzitu zvracania, ktoré bolo vyvolané podávaním cispiatiny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zvlášť vhodné na liečenie bolestí a nociceptívnych reakcií a/alebo zápalov a porúch, spojených so zápalom, ako sú neuropatia, napríklad diabetická neuropatia a neuropatia, vyvolaná chemoterapiou,

-22postherpetické a ďalšie neuropaitie, astma, osteroartritída, reumatoidná artritída a bolesť hlavy, vrátane migrény, akútnej alebo chronickej tlakovej bolesti hlavy, temporomandibulárnych bolestí alebo bolestí vedľajších nosných dutín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež vhodné najmä na liečenie depresie, vrátane všetkých depresívnych porúch, ako sú napríklad jednotlivé alebo návratné depresívne poruchy, dystymické poruchy, depresívne neurózy a neurotické depresie, melancholické depresie, vrátane straty chuti do jedla, úbytku na váhe, nespavosti a včasného ranného prebudenia a tiež psychomotorické retardácie, ďalej je možné týmito látkami liečiť atypické depresie alebo reaktívne depresie, vrátane zvýšenia chuti do jedla, spavosti, psychomotorického nepokoja a podráždenia, úzkostných stavov a fóbií, sezónnych porúch nálady, bipolárnych porúch alebo manickej depresie, môže ísť napríklad o bipolárne poruchy typu I alebo II a o cytotymické poruchy.

Deriváty všeobecného vzorca I je teda možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečenie fýziologických porúch, spojených s prebytkom tachykinínu, najmä substancie P.

Pri liečení uvedených chorôb sa podáva farmaceutický prostriedok, obsahujúci množstvo účinnej látky, znižujúci koncentráciu tachykinínu v organizme.

Vyššie uvedené stavy je možné liečiť kombináciou derivátu podľa vynálezu a ďalších účinných látok, vhodných na liečenie týchto ochorení. Derivát podľa vynálezu a ďalšia farmaceutický účinná látka môžu byť podávané súčasne, následne alebo priamo v kombinácii.

Napríklad pri liečení ochorenia dýchacích ciest, napríklad astmy je možné použiť deriváty všeobecného vzorca I spolu s bronchodilatačnými látkami, napríklad s agonistami beta₂-adrenergných receptorov alebo s antagonistami tachykinínu, ktoré pôsobia na receptoroch NK-2. Deriváty všeobecného vzorca I a bronchodilatačná látka môžu byť podávané súčasne, následne alebo priamo v kombinácii.

Deriváty podľa vynálezu môžu byť podobným spôsobom podávané aj s antagonistami leukotriénu, napríklad s antagonistami leukotriénu, napríklad s antagonistami D_4i tak ako boli opísané v EP 0480 717 a 0604 114 a v US 4 859

-23692 a 5 270 324. Kombinácia je vhodná najmä na liečenie ochorenia dýchacích ciest, ako sú astma, chronická bronchitída a kašeľ.

Kombinované prostriedky na liečenie ochorenia dýchacích ciest, napríklad astmy, budú obsahovať účinné množstvo derivátu vzorca I a účinné množstvo bronchodilatačnej látky.

Okrem toho prostriedky, obsahujúce derivát vzorca I a bronchodilatačné látky môžu obsahovať aj farmaceutický nosič.

Na liečenie alebo prevenciu migrény je možné použiť deriváty podľa vynálezu spolu s ďalšími látkami, účinnými proti migréne, ako sú ergotamíny alebo látky, agonistické 5-HTi, najmä sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan alebo rizatriptan.

Pri liečení bolestivých reakcií je možné podávať deriváty podľa vynálezu spolu s látkami, antagonizujúcimi N-metyl-D-aspartát NMDA, ako je dizocilpín.

Pri liečení alebo prevencii zápalových stavov v spodnej časti močových ciest, napríklad pri zápale močového mechúra je možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s protizápalovými látkami, napríklad s antagonistami receptora pre bradykinín.

Je zrejmé, že pri liečení alebo prevencii bolesti alebo nociceptívnych stavov je možné použiť zlúčeniny podľa vynálezu spolu s ďalšími analgetickými látkami, ako sú acetaminofen (paracetamol), aspirín a ďalšie látky typu NSAID a najmä s opioidnými analgetikami, najmä morfínom. Zo špecifických protizápalových látok je možné použiť diclofenac, ibuprofen, indometacín, ketoprofen, naproxen, piroxikam a sulindac. Vhodnými opioidnými analgetikmi na použitie spolu so zlúčeninami podľa vynálezu sú napríklad morfín, kodeín, dihydrokodeín, diacetylmorfín, hydrokodón, hydromorfón, levorfanol, oxymorfón, alfentanil, buprenorfín, butorfanol, fentanyl, sufentanyl, meperidín, metadón, nalbufín, propoxyfen a pentazocín alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok. Výhodnými soľami týchto opioidných analgetík sú morfínsulfát, morfínhydrochlorid, morfínvínan, kodeínfosfát, kodeínsulfát, dihydrokodeínbivínan, diacetylmorfolínhydrochlorid, hydrokodónbivínan, hydromorfónhydrochlorid, levorfanolvínan, oxymorfón-hydrochlorid, alfentanylhydrochlorid, buprenorfínhydrochlorid, butarfanolvínan, fentanylcitrát, meperidínhydrochlorid, metadónhydrochlorid, naibufínhydrochlorid, propoxyfen-24hydrochlorid, propoxyfennapsylát (monohydrát kyseliny 2-naftalén-sulfónovej 1:1) a pentazocí n hydrochlorid.

Vynález teda zahrnuje aj farmaceutický prostriedok, obsahujúci derivát podľa vynálezu, analgetickú látku a najmenej jeden farmaceutický nosič alebo pomocnú látku.

Derivát podľa vynálezu a analgetická látka môžu byť určené na súčasné, prípadne následné podanie a spracované na kombinovaný prostriedok.

Na liečenie depresie alebo úzkostných stavov je možné použiť derivát podľa vynálezu spolu s ďalšími antidepresívnymi látkami alebo látkami, potlačujúcimi úzkosť.

Vhodnými antidepresívnymi látkami sú napríklad inhibítory spätného príjmu nerepimetrínu, selektívne inhibítory spätného príjmu serotonínu SSRI, inhibítory monoaminooxidázy MAOI, reverzibilné inhibítory monoaminooxidázy RÍMA, inhibítory spätného príjmu serotonínu a noradrenalínu SNRI, látky, antagonizujúce faktor na uvoľnenie kortikotropínu CRF, látky, antagonizujúce alfa-adrenoreceptory, do tejto skupiny je možné zaradiť aj atypické antidepresívne látky.

Vhodnými inhibítormi spätného príjmu norepimetrínu ako napríklad tricyklické látky typu terciárneho a sekundárneho amínu. Ako príklady terciárnych tricyklických amínov je možné uviesť amitriptylín, clomipramín, doxepín, imipramín, trimipramín a farmaceutický prijateľné soli týchto látok. Ako príklady sekundárnych tricyklických amínov je možné uviesť amoxapín, desipramín, maprotylín, nortriptylín, protriptylín a farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Vhodnými selektívnymi inhibítormi spätného príjmu serotonínu sú napríklad fluoxetín, fluvoxamín, paroxepín a sertralín a farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Vhodné inhibítory monoaminooxidázy zahrnujú izokarboxazid, fenelzín, tranylcypromín a seleginín a ich farmaceutický prijateľné soli.

Vhodným reverzibilným inhibítorom monoaminooxidázy je napríklad moclobemid a jeho farmaceutický prijateľné soli.

Vhodným inhibítorom spätného príjmu serotonínu a noradrenalínu je napríklad venlafaxín a jeho farmaceutický prijateľné soli.

-25Vhodnými antagonistami CRF sú napríklad zlúčeniny, opísané v medzinárodných patentových prihláškach č. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 a WO 94/13677.

Z atypických antidepresívnych látok je možné uviesť bupropión, lítium, nefazodón, trazodón a viloxazín a ich farmaceutický prijateľné soli.

Vhodné skupiny látok na potlačenie úzkosti zahrnujú benzodiazepíny a agonisty alebo antagonisty 5-HT_1Ai najmä parciálne agonisty receptorov 5-HTi_A a látky, antagonizujúce faktor na uvoľnenie kortikotropínu CDF.

Vhodnými diazepínmi sú napríklad alprazolam, chlórdiazepoxid, clonazepam, chlórazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam a prazepam a ich farmaceutický prijateľné soli.

Vhodnými agonistami alebo antagonistami receptorov 5-HT_1A sú napríklad parciálne agonistické látky, ako buspirón, flesinoxan, gepirón a ipsapirón a ich farmaceutický prijateľné soli.

Súčasť podstaty vynálezu teda tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje deriváty podľa vynálezu spolu s antidepresívnou látkou alebo látkou s protiúzkostným účinkom a okrem toho farmaceutický nosič alebo pomocnú látku.

Tieto farmaceutické prostriedky môžu byť určené na súčasné, oddelené alebo následné podávanie uvedených látok na liečenie alebo prevenciu depresie a/alebo úzkostných stavov, prípadne môže ísť priamo o kombinovaný prostriedok.

Pri liečení alebo prevencii porúch prijímania potravy vrátane obezity, bulímie nervosa a kompulzívnych porúch príjmu potravín je možné použiť deriváty podľa vynálezu v kombinácii s anorektickými látkami.

Pri liečení uvedených chorôb je teda možné podávať účinné množstvo derivátu všeobecného vzorca I a súčasne účinné množstvo anorektickej látky tak, aby pri použití tejto kombinácie bol dosiahnutý požadovaný účinok.

Farmaceutický prostriedok na toto použitie teda bude obsahovať derivát podľa vynálezu, anorektickú látku a farmaceutický nosič alebo pomocnú látku.

Derivát všeobecného vzorca I a anorektická látka môžu byť v kombinovanom prípravku prítomné tak, že je možné ich súčasné, oddelené alebo následné podávanie, môže ísť napríklad o podvojné balenie.

-26Derivát podľa vynálezu je teda možné spolu s anorektickými látkami vo forme uvedených farmaceutických prostriedkov pri liečení alebo prevencii obezity.

Pri tomto použití bude farmaceutický prostriedok obsahovať účinné množstvo derivátu všeobecného vzorca I a anorektickej látky.

prostriedok na liečenie bulímie nervosa bude taktiež obsahovať deriváty všeobecného vzorca I spolu s anorektickou látkou tak, aby bol dosiahnutý požadovaný účinok.

Podobne je možné aj ďalšie poruchy prijímania potravy liečiť pri použití farmaceutického prostriedku, obsahujúceho kombináciu derivátov všeobecného vzorca I a anorektickej látky.

Uvedenú kombináciu je možné použiť napríklad v prípade, ak je potrebné znížiť celkové zásoby tuku v organizme v prípade obezity.

Vhodnými anorektickými látkami na použitie s derivátmi podľa vynálezu sú napríklad aminorex, amfechloral, amfetamín, benzfetamín, chlórfentermín, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermín, cyclexedrín, dexflenfluramín, dextroamfetamin, dietylpropión, defemetoxidín, N-etylamfetamín, fenbutrazát, fenfluoramín, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurylmetylamfetamín, levamfetamín, levofacetoperan, mazindol, mefenorex, metamfepramón, metamfetamín, norpseudoefedrín, pentorex, fendimetrazín, fenmetrazín, fentermín, fenylpropanolamín, picilorex a sibutramín a farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Zvlášť výhodnými anorektickými látkami sú amfetamín a jeho deriváty, ako amfetamín, benzfetamín, chlórfentermín, clobenzorex, cloforex, clotermín, dexfenfluramín, dextroamfetamin, dietylpropión, N-etylamfetamín, fenfluramín, fenproporex, furfurylmetylamfetamín, levamfetamín, mefenorex, metamfepramón, metamfetamín, norpseudoefedrín, pentorex, fendimetrazín, fenmetrazín, fentermín, fenylpropanolamín, picilorex a sibutramín a farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Zvlášť výhodnú skupinu anorektických látok tvoria halogenované amfetamínové deriváty, ako chlórfentermín, cloforex, cloretermín, dexfenfluramín, fenfluramín, picilorex a sibutramín a ich farmaceutický prijateľné soli.

-27Najvýhodnejšia skupina halogenovaných amfetamínových derivátov na použitie v kombinácii s derivátmi podľa vynálezu je tvorená fenfluramínom a dexfenfiuramínom a farmaceutický prijateľnými soľami týchto látok.

Na prevenciu obezity a liečenie týchto stavov je taktiež možné použiť deriváty podľa vynálezu v kombinácii so selektívnymi inhibítormi spätného príjmu serotonínu SSRI.

Vynález teda zahrnuje farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu obezity, ktorý obsahuje derivát všeobecného vzorca I v kombinácii so SSRI.

Výhodne obsahuje takýto farmaceutický prostriedok najmenej jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo bežné pomocné látky.

Je zrejmé, že deriváty všeobecného vzorca I a SSRI je možné použiť v kombinovanom prostriedku na súčasné, oddelené alebo následné použitie pri liečení a prevencii obezity. Uvedené kombinované prostriedky môžu mať formu podvojného balenia.

Súčasť podstaty vynálezu tvorí tiež použitie derivátov všeobecného vzorca I spolu so SSRI na výrobu farmaceutického prostriedku, určeného na zníženie celkových tukových zásob u cicavcov vrátane človeka.

Na tento účel sa podáva cicavcom také množstvo derivátu všeobecného vzorca I a SSRI, ktoré v kombinácii zaistí zníženie tukovej zásoby.

Farmaceutický prostriedok, určený na uvedené použitie bude teda obsahovať derivát všeobecného vzorca I a SSRI spolu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.

Vhodnými selektívnymi inhibítormi spätného príjmu serotonínu na použitie v kombinácii s derivátmi podľa vynálezu sú fluoxetín, fluvoxamín, paroxetin a sertralín a farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

Pod pojmom „obezita“ sa rozumie stav, pri ktorom má cicavec index telesnej hmotnosti BMI, vypočítaný ako hmotnosť na štvorec výšky (kg/m²) najmenej 25,9. Osoby s normálnou hmotnosťou majú teda BM119,9 až menej ako 25,9.

Obezita môže byť spôsobená akoukoľvek príčinou, napríklad geneticky alebo vplyvom prostredia. Ako príklady porúch, ktoré môžu vzniknúť v dôsledku obezity alebo ktoré môžu byť jej príčinou, je možné uviesť prejedanie a bulímiu, polycystickú chorobu vaječníkov, kraniofaryngeom, syndróm Prader-Willi, Frohlichov syndróm,

-28diabetes typu II, GH-deficiencia, normálny variant malých postav, Turnerov syndróm a iné patologické stavy, u ktorých dochádza k zníženiu metabolickej aktivity alebo k zníženiu vydávania energie, vztiahnuté na celkové tukové zásoby, napríklad u detí s akútnou lymfoblastickou leukémiou.

Liečenie obezity znamená zníženie BMI na hodnoty nižšie ako 25,9 a udržovanie tejto hmotnosti po dobu najmenej šesť mesiacov. Liečenie má za následok zníženie príjmu potravy.

Pokiaľ ide o prevenciu obezity, ide o použitie účinných látok pred vznikom uvedeného chorobného stavu. Okrem toho v prípade použitia uvedených látok u osôb, ktoré už týmto chorobným stavom trpia, nedochádza k progresii chorobného stavu alebo nedôjde k vzniku jeho zvyčajných následkov, napríklad artériosklerózy, diabetu typu II, polycystického ochorenia vaječníkov, chorôb srdca a ciev, osteroartritídy, dermatologických chorobných stavov, zvýšeného krvného tlaku, odolnosti proti inzulínu, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie a choletitiázy.

Uvedeným spôsobom je teda možné spôsobiť inhibíciu a/alebo celkom potlačiť tvorbu tukov u cicavcov s obezitou, to znamená potlačiť príliš veľké hromadenie lipidov v tukových bunkách, ktoré je jednou z hlavných príčin obezity u ľudí a u iných živočíchov. Tým dochádza k strate telesnej hmotnosti. Okrem toho dochádza aj k zlepšeniu stavov, ktoré sú dôsledkom obezity, nedochádza napríklad k progresii polycystického ochorenia vaječníkov, pri ktorom dochádza k vymiznutiu fertility, zvyšuje sa citlivosť na inzulín a tým je možné znížiť dávku inzulínu u diabetických chorých, najmä u diabetu typu II, vzniknutého v dospelosti.

Deriváty všeobecného vzorca I je tiež možné použiť na úpravu srdcového rytmu u cicavcov a na úpravu chronobiologických rytmov.

Deriváty všeobecného vzorca I je teda možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na zlepšenie kvality spánku, napríklad na udržanie dĺžky spánku a na blokovanie pôsobenia posunu v intervale svetla na spánok u cicavcov, vrátane človeka.

Na tento účel je možné použiť deriváty všeobecného vzorca I a tiež ich farmaceutický prijateľné soli.

Podávanie uvedených derivátov je vhodné napríklad pri prevencii alebo liečení porúch rozvrhu spánku a bdenia napríklad pri preletoch väčších vzdialeností,

-29pri práci na smený, u ľudí, ktorí sa zle adaptujú na posun pracovnej doby a lekárov, zdravotných sestier, hasičov, polície a podobne, kde sa vyžaduje bdelosť vo večerných a nočných hodinách, u ľudí, ktorí musia predĺžiť bdenie vzhľadom na svoje povinnosti a zodpovednosť, u armády v dobe cvičenia alebo ohrozenia, u pracovníkov v ponorkách alebo u iných ľudí, ktorí pracujú z vedeckých dôvodov pod morskou hladinou, u baníkov, jaskyniarov a ďalších pracovníkov pod zemou, u astronautov alebo pri letoch na mesiac alebo na iné planéty, prípadne vo vnútri slnečnej sústavy, u nevidiacich alebo ľudí s poškodeným zrakom so zníženou schopnosťou odlíšiť svetlo a tmu, u psychiatricky chorých, u ľudí, trpiacich nespavosťou, v kóme alebo u ľudí, ktorých je potrebné udržiavať v stave zníženého vedomia z lekárskych, psychiatrických alebo iných dôvodov, u obyvateľov ďalekého severu alebo Antarktídy alebo u ľudí, žijúcich v oblastiach s abnormálnym množstvom svetla alebo tmy, u ľudí trpiacich sezónnymi afektívnymi poruchami SAD, zimnou depresiou alebo inými formami depresie, u starých ľudí, u chorých Alzheimerovou chorobou alebo inou formou demencie, u ľudí, ktorým je nutné podávať lieky v príslušnú dobu v priebehu dňa, u chorých so sťaženým zaspávaním, s príliš včasným zaspávaním alebo so spánkovým cyklom, ktorý nezodpovedá dňu s 24 hodinami, u chorých s primárnou alebo sekundárnou nespavosťou alebo s nespavosťou, súvisiacou s denným rytmom. Deriváty podľa vynálezu môžu odstrániť uvedené stavy vrátane porúch, spojených s cestovaním cez rôzne časové zóny a porúch, spojených s prácou na smený.

Z vyššie uvedených chorôb je možné derivátmi podľa vynálezu upraviť poruchy denného rytmu vrátane preletov do rôznych časových pásiem, poruchy pri práci na smený, pri oneskorenom zaspávaní, pri príliš skorom zaspávaní a poruchy rytmu, ktoré nezodpovedajú dňu s 24 hodinami, v týchto prípadoch sa podáva účinné množstvo derivátov všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí.

V ďalšom výhodnom uskutočnení je možné použiť deriváty všeobecného vzorca I na skrátenie doby adaptácie u ľudí, u ktorých došlo k posunu doby spánku.

V ďalšom výhodnom uskutočnení je možné deriváty všeobecného vzorca I použiť pri cestovaní cez rôzne časové zóny tak, aby došlo k úprave na podmienky, existujúce v novom prostredí.

-30V ďalšom výhodnom uskutočnení je možné deriváty všeobecného vzorca I použiť na opätovné nastavenie takzvaných „vnútorných hodín“ u osôb, pracujúcich na smený, ktoré sa mení v priebehu dňa a noci a obrátene.

Uvedené deriváty je teda možné použiť všeobecne na zvýšenie kvality spánku a na prevenciu alebo na liečenie porúch spánku u cicavcov. Ide najmä o predĺženie doby spánku. Týmto spôsobom je možné upraviť poruchy spánku, ako sú poruchy zaspávania, príliš včasné prebudenie DIMS z psychofýziologických príčin, napríklad v dôsledku psychiatrických porúch, najmä úzkostných stavov, poruchy spánku, vzniknuté v dôsledku návyku na rôzne účinné látky alebo alkohol, najmä po odňatí uvedených látok a tiež poruchy, vznikajúce v súvislosti zo starnutím.

Na hodnotenie kvality spánku je možné použiť napríklad vzostup hodnoty, vypočítanej zdoby spánku, delené dobou, po ktorej sa osoba snaží zaspať, zníženie doby do zaspávania, zníženie počtu prebudení v priebehu spánku, zníženie doby, počas ktorej je osoba v bdelom stave po počiatočnom nástupe spánku, zvýšenie celkovej doby spánku, zvýšenie doby spánku REM, zvýšenie výskytu a trvania spánku REM, zníženie fragmentácie doby spánku REM a zvýšenie množstva spánku, pri ktorom sa vyskytujú pomalé vlny (štádium 3 alebo 4), zvýšenie množstva spánku v štádiu 2, zníženie počtu prebudení, najmä skoro ráno, zvýšenie doby bdelosti v priebehu dňa a celková dĺžka spánku. Sekundárne priaznivé výsledky zahrnujú zlepšenie pamäti a zlepšenie kognitívnych funkcií.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu zlepšiť aj také poruchy spánku, ktoré sú spojené s nespavosťou, príliš veľkou spavosťou, zástavou dýchania v priebehu spánku, narkolepsiou, nočným myoclonom, prerušením spánku REM, poruchami spánku pri cestovaní a pri práci na smený, poruchami spánku, súvisiacimi s nočnou morou, s depresiou alebo poruchami nálady, poruchami, súvisiacimi s nočným pomočovaním a s chôdzou v spánku a poruchami v súvislosti so starnutím. Tieto poruchy sa zvyčajne charakterizujú ako ťažkosti pri zaspávaní a pri udržaní spánku.

Okrem toho niektoré účinné látky v rámci svojich vedľajších účinkov môžu vyvolávať skrátenie doby spánku REM a deriváty podľa vynálezu je potom možné

-31 použiť na úpravu týchto porúch. Uvedenými látkami je možné upraviť aj nedostatok spánku pri svalových a iných bolestiach.

Deriváty všeobecného vzorca I je na uvedený účel možné použiť ako také alebo v kombinácii s inými látkami, o ktorých je známe, že upravujú poruchy denného rytmu a zlepšujú spánok. Ďalšími výhodnými látkami sú napríklad zlúčeniny, potlačujúce alebo stimulujúce produkciu melatonínu, vrátane melatonergných látok, látky, blokujúce spätný príjem noradrenalínu a serotonínu, látky, ktoré majú agonistický alfa-1-noradrenergný účinok, inhibítory monoaminooxidázy, beta-adrenergné blokátory a benzodiazepíny, ako atenolol, ďalej je možné deriváty podľa vynálezu použiť spolu s ďalšími látkami, stimulújucimi produkciumelatonínu, ako sú tricyklické antidepresívne látky a látky, antagonizujúce alfa-2-adrenergné receptory alebo prekurzory melatonínu, ako sú tryptofán, 5hydroxytryptofán, serotonín a N-acetylserotonín a analógy, agonisty a antagonisty melatonínu. Okrem toho je možné deriváty všeobecného vzorca I podávať ešte spolu s ďalšími látkami, bežne používanými na zvýšenie kvality spánku a prevenciu alebo na liečenie porúch spánku, ako sú sedatíva, hypnotiká, anxiolytiká, antipsychotiká, látky s protiúzkostným účinkom, upokojujúce látky, látky agonizujúce a antagonizujúce melatonín, ďalej melatonín, melatonergné látky, benzodiazepíny, barbituráty, látky, antagonizujúce 5HT-2 a podobne, ide napríklad o nasledujúce látky: adinazolón, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptylín, amobarbital, amoxapín, bentazepam, benzoktamín, brotizolam, bupropión, busprión, butabarbital, butalbitai, capurid, carbocloral, chloralbetaín, chloralhydrát, chlórdiazepoxid, clomipramín, cloperodón, clorazepat, cloretát, clozapín, cyprazepam, desipramín, dexclamol, diazepam, dichloralfenazón, divalproex, difenylhydramín, doxepín, estazolam, etchlórvynol, etomidát, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamín, fluoxetín, fosazepam, glutetimid, halazepam, hydroxyzín, imipramín, lítium, lorazepam, lormetazepam, maprotilín, mecluqualón, melatonín, mefobarbital, meprombamát, metaqualón, midaflur, midazolam, nefazodón, nisobamát, nitrazepam, nortriptylín, oxazepam, paraldehyd, paroxetín, pentobarbital, perlapín, perfenazín, fenelzín, fenobarbital, prazepam, prometazín, propofol, protripylén, quazepam, reclazepam, roleramid, sekobarbital, sertralín, suproclón, temazepam, tioridazin, tracazolát, tranylcypromaín, trazodón, triazolam,

-32trepipam, tricetamid, triclofos, trifluoperazín, trimetozín, tripipramín, uldazepam, valproate, venlafaxín, zaleplón, zolazepam, zolpidém, soli týchto látok, ich kombinácie a podobne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť podávané v spojení s fyzikálnymi metódami, napríklad pri liečbe svetlom alebo elektrickou stimuláciou. Deriváty môžu byť podávané najmä v prípade striedania jasného svetla, svetla bežnej intenzity a tlmeného svetla alebo tmy. Podávanie zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť podľa jedného z možných uskutočnení kombinované s použitím tmavých alebo červených ochranných okuliarov na simuláciu tmy. V ďalšom možnom uskutočnení sa používajú tmavé okuliare v inej dobe ako pri podávaní derivátov všeobecného vzorca I tak, aby nedochádzalo k časnému pôsobeniu tmy s derivátov všeobecného vzorca I. Podobným spôsobom je možné spolu s podávaním derivátov všeobecného vzorca I využiť aj periódy jasného svetla.

Pod pojmom „cicavci sú zahrnuté aj druhy živočíchov s ekonomickým významom, napríklad hovädzí dobytok, ovce a ošípané, najmä zvieratá, používané na produkciu mäsa a ďalej domáce zvieratá, zvieratá, využívané na šport, zvieratá, chované v zoologických záhradách a najmä ľudí.

Je zrejmé, že pri použití vyššie uvedených kombinácií sa deriváty všeobecného vzorca I a ďalšie účinné látky podávajú chorému v rozumnom časovom odstupe. Uvedené látky môžu byť spracované s tým istým farmaceutickým nosičom a podávané súčasne alebo môžu byť spracované s rôznymi farmaceutickými nosičmi na odlišné liekové formy, ktoré sa podávajú súčasne. Pojem „kombinácia“ teda zahrnuje aj tie prípady, kedy obidve látky sú spracované na oddelené liekové formy. Jedna z týchto látok môže byť napríklad podaná vo forme tablety a druhá z týchto látok môže byť podaná v časovom odstupe taktiež vo forme tablety alebo v rýchlo rozpustnej forme, pri ktorej je látka, uložená na jazyk chorého, rozpustí v priebehu 10 sekúnd.

Pod pojmom „rozumné časové obdobie“ sa rozumie doba, neprevyšujúca 1 hodinu. To znamená, že po podaní prvej zložky, napríklad vo forme tablety má byť druhá účinná látka podaná do 1 hodiny v rovnakej látkovej forme alebo v odlišnej forme.

-33Veľmi dobré farmakologické parametre derivátov podľa vynálezu umožňujú použitie týchto látok v nízkych dávkach, čím sa znižuje riziko nežiadúcich vedľajších účinkov.

U stavov, spojených s prebytkom tachykinínu je vhodná denná dávka 0,001 až 50, výhodne 0,01 až 25, napríklad 0,05 až 10 mg/kg.

V prípade liečenia stavov, spojených s nervovým prenosom bolestivých pocitov je možné použiť dávky v rozmedzí 0,001 až 25, výhodne 0,005 až 10 a najmä 0,005 až 5 mg/kg denne. Zlúčeniny môžu byť podávané 1x až 4x denne, výhodne 1x až 2x denne.

Pri liečbe zvracania pri injekčnom podaní sa vhodná dávka pohybuje v rozmedzí 0,001 až 10, výhodne 0,005 až 5 a najmä 0,01 až 1 mg/kg denne. V tomto prípade sa zlúčeniny môžu podávať 1 až 4x denne, výhodne 1 alebo 2x denne.

Je zrejmé, že množstvo derivátu všeobecného vzorca I na použitie na akékoľvek liečebné účely sa bude meniť v závislosti na použitej zlúčenine alebo type prostriedku, avšak aj v závislosti na spôsobe liečenia, na liečenom chorobnom stave, na veku a stave chorého, konečnú dávku však vždy určí ošetrujúci lekár.

Podľa všeobecného postupe A1 je možné získať deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom dvojitá väzba, predstavovaná prerušovanou čiarou chýba, redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, kde prerušovaná čiara znamená dvojitú väzbu, túto látku je možné vyjadriť všeobecným vzorcom IIA

R²

R' (NA) kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam, uvedený vo všeobecnom vzorci I. Vhodné redukčné podmienky zahrnujú katalytickú hydrogenáciu pri použití kovového katalyzátora, napríklad paládia alebo platiny alebo hydroxidov alebo

-34oxidov týchto kovov, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako je metanol alebo etanol, alebo vesteri, napríklad vetylacetáte alebo v organickej kyseline, napríklad kyseline octovej alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, alebo sa na redukciu použije kyselina trifluóroctová a trietylsilán.

Podľa všeobecného postupu A.2 je možné získať deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých dvojitá väzba, predstavovaná prerušovanou čiarou chýba a X znamená 2 atómy vodíka, redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca IIB

kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo vzorci I, pri použití reakčných podmienok, opísaných v postupe A.1.

Podľa ďalšieho všeobecného postupu B je možné získať deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých prerušovaná čiara znamená dvojitú väzbu, to znamená zlúčeninu všeobecného vzorca HA redukciou zlúčenín všeobecného vzorca III

kde

R⁴⁵ znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metyl alebo n-butyl a ostatné všeobecné symboly majú význam, uvedený vo vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

-35R

R'

R'

R' (iv) kde

R⁵⁰ znamená odštiepiteľnú kupinu, ako triflát -OSO2CF3 alebo atóm halogénu, ako chlóru, brómu alebo jódu a najmä triflát alebo atóm brómu alebo jódu a ostatné symboly majú význam, uvedený vo vzorci I.

Reakcia dobre prebieha v prítomnosti chloridu lítneho a katalyzátora na báze prechodného kovu, napríklad trifenylfosfínpaládia (0). Vhodným rozpúšťadlom pre túto reakciu sú napríklad aromatické uhľovodíky, ako je toluén, polárne aprotické rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid alebo étery, napríklad dioxán, reakcia sa uskutočňuje pri teplote 80 °C až teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Podľa všeobecného postupu C je možné pripraviť deriváty všeobecného vzorca I premenou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁶ znamená atóm vodíka, ďalej označovanej ako zlúčenina všeobecného vzorca V

R

(V) táto látka sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

LG - R^6a (VI) kde

R^6a je skupina všeobecného vzorca R⁶, tak ako je definovaná vo vzorci I, odlišná od atómu vodíka alebo prekurzor tejto skupiny a

-36LG znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je alkyl- alebo arylsulfonylskupinu, ako je mesylát alebo tosylát alebo atóm halogénu, napríklad brómu, chlóru alebo jódu a v prípade, že R^6a znamená prekurzorovú skupinu, premení sa táto skupina na skupinu vo význame R⁶, pričom v priebehu postupu môžu byť reaktívne skupiny chránené s následným prípadným odštiepením ochranných skupín.

Reakcia sa uskutočňuje bežným spôsobom, napríklad v organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid v prítomnosti akceptora kyseliny, napríklad uhličitanu draselného.

Ďalšie možné postupy na zavedenie skupiny R⁶ boli opísané napríklad v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO95/18124.

Podľa ďalšieho všeobecného postupu D je možné pripraviť deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých R¹ znamená alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkénoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti premenou derivátu vzorca I, v ktorom R¹ znamená hydroxyskupinu a ktorý je možné vyjadriť vzorcom VII

reakciou s príslušným alkyl-, fluóralkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- alebo aralkylhalogenidom, najmä jodidom v prítomnosti bázy.

Vhodnou bázou sú napríklad hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide. Reakcia dobre prebieha pri teplote miestnosti.

Podľa ďalšieho všeobecného postupu E je možné pripraviť deriváty všeobecného vzorca I cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

pri použití vhodných dehydratačných činidiel, ako je metánsulfonylchlorid alebo benzénsulfonylchlorid vpyridíne alebo trietylamíne. Reakcia dobre prebieha pri teplote 0 až 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti až teplote 80 °C pri použití vhodného organického rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, v prípade potreby.

Medziprodukty všeobecného vzorca Vlil sú zvlášť výhodné na riadenie stereochémie v polohe 3 v derivátoch všeobecného vzorca I.

Podľa ďalšieho všeobecného postupu F je možné pripraviť deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých prerušovaná čiara znamená dvojitú väzbu, to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca HA dehydratáciou zlúčenín všeobecného vzorca IX

pri použití kyseliny, napríklad kyseliny trifiuóroctovej. Reakcia dobre prebieha pri teplote 0 °C až teplote miestnosti pri použití vhodného organického rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu.

Podľa ďalšieho všeobecného postupu G je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom dvojitá väzba, predstavovaná prerušovanou čiarou chýba,'zo zlúčenín všeobecného vzorca X

-38X

(X) a zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde Hal v zlúčenine všeobecného vzorca IV znamená atóm chlóru, brómu alebo výhodne jódu pri použití redukčnej Hečkovej reakcie v prítomnosti katalyzátora na báze paládia, napríklad octanu paladnatého, pri použití tri-o-tolylfosfínu, dimetylformamidu a tributylamínu alebo tetrabutylamóniumchloridu a dimetylformamidu a redukčného činidla, výhodne kyseliny mravčej alebo jej soli, napríklad mravčanu draselného.

Podľa ďalšieho všeobecného postupu H je možné pripraviť deriváty všeobecného vzorca I zo zlúčeniny všeobecného vzorca XX

R

R' (XX) reakciou s naftalenidom lítnym v tetrahydrofuráne. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri nízkej teplote, napríklad -78 °C.

Ďalšie podrobnosti, týkajúce sa vhodných postupov, budú opísané v príkladovej časti prihlášky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 11B je možné pripraviť pri použití všeobecného postupu F za predpokladu, že X v zlúčenine všeobecného vzorca IX znamená 2 atómy vodíka.

-39Medziprodukty všeobecného vzorca V je možné pripraviť podľa všeobecného postupu B, s výhodou pri použití ochrannej skupiny na dusíkovom atóme piperidínového kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca III. Vhodnými ochrannými skupinami sú ochranné skupiny pre aminoskupiny, napríklad alkoxykarbonylová skupina, ako terc.butoxykarbonyl a trichlóretoxykarbonyl, aralkyloxykarbonylové skupiny, ako benzyloxykarbonyl alebo araikylové skupiny, napríklad benzyl. Ochrannú skupinu je možné po skončení reakcie odstrániť bežným spôsobom. Napríklad terc.butoxykarbonylové skupiny je možné odstrániť v kyslom prostredí, napríklad pri použití kyseliny trifluóroctovej, terc.butoxykarbonylové skupiny, benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny je možné odstrániť hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora, napríklad na báze paládia a trichlóretoxykarbonylové skupiny je možné odstrániť pôsobením práškového zinku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XII

(XII) kde R⁵⁰ má vyššie uvedený význam a s výhodou znamená zvyšok triflátu alebo atóm brómu alebo jódu, reakciou so zlúčeninou (R⁴⁵)3Sn-Sn-(R⁴⁵)3, napríklad s hexametyldistanom. Reakcia sa ľahko uskutočňuje v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu lítneho a katalyzátora, ako je trifenylfosfín-paládia (0). Vhodným rozpúšťadlom na uskutočňovanie tejto reakcie sú étery, ako je tetrahydrofurán. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti až teplote 100 °C, napríklad pri teplote 60 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, v ktorom X znamená 2 atómy vodíka, je možné pripraviť zo zlúčenín vzorca XIII

(Xlll) enolyzáciou ketónu v prítomnosti bázy, napríklad hexametyldisilazidu sodného s následnou reakciou s reakčným činidlom, schopným zaviesť vhodnú odštiepiteľnú skupinu, napríklad v prípade, že R⁵⁰ znamená -OSO2CF3, je možné použiť 2-[N,Nbis-(trifluórmetylsulfonyl)amino]-5-chlórpyridín alebo anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Reakcia dobre prebieha vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako napríklad v tetrahydrofuráne za nižšej teploty, napríklad -80 °C.

Zlúčeniny vzorca XIII je možné pripraviť zo zlúčenín vzorca XIV podľa nasledujúcich reakčných schém A a B alebo analogickými postupmi za predpokladu, že R⁹ a R¹⁰ majú odlišný význam od oxoskupiny.

Schéma A

(c. f. Louw et al, Tetrahcdron, (1992) 48: 6087-6104)

ZnCÍ2 (Ph_sP)₄.Pd(0)

-41 Schéma A - pokračovanie

R⁴ ozón/O₂ (CHqJqS

R

Schéma B

R⁴

MgCl

Grignardove podmienky

R

R⁴

HCI intramoleukáma cyklizácia

R

Swernova oxidácia

-42Schéma B - pokračovanie

Vo výhodnom uskutočnení vyššie uvedených postupov znamená R⁶ benzylovú skupinu. Redukčná reakcia opísaná vyššie vo všeobecnom postupe A na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť použitá na nahradenie benzylovej skupiny atómom vodíka. Z toho, čo bolo uvedené vyššie, je zrejmé, že deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých R⁶ znamená atóm vodíka, predstavujú zvlášť výhodné prekurzory ďalších derivátov všeobecného vzorca I.

V ďalšom možnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom X znamená 2 atómy vodíka podľa nasledujúcej reakčnej schémy C alebo analogickými postupmi za predpokladu, že R⁹ a R¹⁰ majú význam, odlišný od oxoskupiny.

Schéma C

Br — Mg

--►

THF ^OTMS

-43Schéma C - pokračovanie

V ďalšom výhodnom uskutočnení vyššie uvedených postupov sa R⁶ nahradí ochrannou skupinou na aminoskupine, najmä terc.butoxykarbonylovou skupinou, ktorá sa potom ľahko odstráni pred reakciou 7-azaspiro[4.5]dek-3-énovej štruktúry podľa všeobecného postupu A.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripraviť z príslušného fenolového prekurzora alebo z chráneného derivátu, napríklad benzyloxyderivátu tohto prekurzora pri použití všeobecných postupov A, B alebo C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorých X znamená 2 atómy vodíka, je možné pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená atóm kyslíka, napríklad pri použití hydroborátu, ako napríklad hydroborátu lítneho alebo trietylhydroborátu lítneho v tetrahydrofuráne alebo pri použití hydridu, napríklad lítiumalumíniumhydridu alebo diizobutylalumíniumhydridu.

-44Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X znamená atóm kyslíka, je možné pripraviť redukciou zlúčenín vzorca HA, v ktorých X znamená atóm kyslíka, napríklad pri použití octanu paladnatého a mravčanu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, ako dimetylformamide pri vyššej teplote, napríklad pri 80 °C alebo katalytickou hydrogenáciou pri použití hydroxidu paládia alebo platiny na aktívnom uhlí, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako napríklad metanole alebo esteri, napríklad etylacetáte, alebo anorganickej kyseliny, napríklad kyseliny octovej alebo zmesi týchto látok, alebo pri použití hydroborátu sodného a chloridu nikelnatého.

Podľa ďalšieho možného uskutočnenia je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca VIII reakciou zlúčeniny vzorca XIV s Grignardovým reakčným činidlom všeobecného vzorca XV

kde R⁶⁰ je vhodná ochranná skupina na hydroxyskupine, výhodne benzyl a Hal znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, s následným odstránením ochrannej skupiny. Použitie chirálneho medziproduktu vzorca XV je zvlášť vhodné na riadenie stereochémie v polohe 3 zlúčenín vzorca I.

Zlúčeniny vzorca XV je možné pripraviť bežnými postupmi alebo postupmi, ktoré budú ďalej opísané v príkladovej časti prihlášky.

Podľa ďalšieho možného uskutočnenia je možné pripraviť zlúčeniny vzorca VIII redukciou zlúčenín vzorca XVI

(XVI)

-45napríklad pri použití katalytickej hydrogenácie v prítomnosti kovového katalyzátora, ako paládia, platiny alebo hydroxidov alebo oxidov týchto kovov, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkoholu, ako metanolu, esteru, ako etylacetátu alebo kyseline, napríklad kyseline octovej alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XVII

(XVII) reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca IV pri použití Hečkových podmienok, tak ako bolo opísané vo všeobecnom postupe G.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII je možné pripraviť zo zlúčenín vzorca XIV a napríklad Grignardovho reakčného činidla, pripraveného z O-trimetylsilylpropargyl-alkoholu pri použití bežných postupov s následným odstránením ochrannej skupiny na hydroxylovej skupine.

Podľa ďalšieho možného uskutočnenia sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII zo zlúčenín vzorca XVIII

reakciou s boranom v tetrahydrofuráne s následným oxidačným spracovaním reakčnej zmesi, napríklad peroxidom vodíka a hydroxidom sodným.

-46Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII je možné pripraviť zo zlúčeniny vzorca XIV a napríklad Grignardovho reakčného činidla, pripraveného z 2-aryl-3-bróm-1propénu pri použití bežných postupov.

Zlúčeninu vzorca IX je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII s Grignardovým reakčným činidlom, pripraveným zo zlúčeniny vzorca IV, výhodne pôsobením horčíka a bromidu vzorca IV. Väzbová reakcia sa ľahko uskutočňuje pri nižšej teplote, napríklad približne 0 °C pri použití vhodného rozpúšťadla, napríklad éteru, ako je dietyléter.

Zlúčeniny vzorca X je možné pripraviť napríklad premenou stananu všeobecného vzorca III na zodpovedajúci jodid pôsobením jódu pri nižšej teplote, napríklad -78 °C vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne. Jód je možné potom nahradiť na získanie zlúčeniny vzorca X napríklad pôsobením α,α'-azoizobutyronitrilu s hydridom tributylcínu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad toluénu pri vyššej teplote, napríklad približne 100 °C.

Zlúčeniny vzorca X je možné pripraviť aj cyklizáciou zlúčeniny vzorca XIX

pri použití dehydratačných podmienok, opísaných vyššie vo všeobecnom postupe E alebo pri použití trifenylfosfínu s dietylazodikarboxylátu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX je možné pripraviť čiastočnou redukciou acetylénových derivátov všeobecného vzorca XVII. Reakcia sa ľahko uskutočňuje katalytickou hydrogenáciou pri použití kovového katalyzátora, napríklad katalyzátora, napríklad paládia na uhličitane vápenatom v prítomnosti olova ako jedu, je možné použiť napríklad Lindlarov katalyzátor. Ďalšie vhodné postupy sú odborníkom známe.

-47Zlúčeniny vzorca XX je možné pripraviť zo zlúčenín vzorca VII reakciou s (1jódcykloprop-1 -yl)fenylsulfidom.

Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R⁶ obsahuje =0 alebo =S môžu existovať v tautomérnych formách. Všetky takéto tautomérne formy a zmesi týchto foriem spadajú do rozsahu vynálezu. Výhodným substituentom vo význame R⁶ je =0.

V prípade, že medziprodukty všeobecného vzorca IV nie sú bežne dodávané, je možné pripraviť napríklad zo zodpovedajúceho fenolového derivátu, napríklad pri použití postupov, ďalej opísaných vpríkladovej časti alebo podobných postupov, ktoré sú odborníkom známe.

V priebehu ktoréhokoľvek z vyššie uvedených syntetických postupov môže byť potrebné a/alebo žiadúce chrániť citlivé alebo reakčné skupiny v molekulách. Toto je možné dosiahnuť použitím bežných ochranných skupín, tak ako sú opísané napríklad v publikáciách Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Plénum Press, 1973 a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Ochranné skupiny je možné po skončení reakcie odstrániť bežnými postupmi, ktoré sa v danej oblasti techniky používajú.

Zlúčeniny, uvedené vpríkladovej časti prihlášky boli podrobené skúškam pomocou postupov, uvedených na str. 36 až 39 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 93/01165. Bolo dokázané, že ide o účinné látky, ktorých IC₅₀ na Nl^ receptoroch je nižší ako 100 nM pri uskutočnení uvedených skúšok. Zvlášť výhodné 3(R)-epiméry týchto látok majú zvyčajne 2- až 5x vyššiu afinitu pre ľudské receptory NKí v porovnaní so zodpovedajúcimi 3(S)-epimérmi.

Názvoslovie a číslovanie zlúčenín podľa vynálezu je v priebehu prihlášky založené na nasledujúcich štruktúrach:

o·_3'

β

-48Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1 (2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenylpiperidín-3-ón

Do chladeného roztoku 13,95 ml (20,30 g, 160 mmol) oxalylchloridu v 350 ml dichlórmetánu s teplotou -70 °C, sa po kvapkách pridá roztok 20,80 ml (22,90 g,

29,3 mmol) dimetylsulfoxidu v 75 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote -70 °C a následne sa pridá po kvapkách 36,91 g (133 mmol) (2S,3S)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidínu (ktorého príprava je opísaná vEP 0528495-A) v 150 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri teplote -70 °C a následne sa nechá zohriať na -30 °C. Reakčná zmes sa zohreje na -50 °C, pomaly sa pridá 55,95 ml (40,45 g, 400 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu 0 °C a potom sa zriedi 250 ml dichlórmertánu ochladeného v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 300 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónovej ochladeného v ľadovom kúpeli a 300 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 42,3 g žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcej syntéze bez ďalšieho čistenia.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,7 - 7,3 (5H, m), 5,8 (1H, br s), 4,2 (1H, br s), 3,4 (1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m) a 1,54 (9H, s).

Príprava 2 (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-3-(2-metylén-3-fenoxypropyl)-2-fenylpiperidín

Do roztoku (2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenylpiperidín-3-ónu (príprava 1) v 3 ml tetrahydrofuránu sa pomaly pridajú 3 ml 0,91 M roztoku 3-(chlórmagnézium)-2-49(dfenoxymetyl)-l-propénu v tetrahydrofuráne (Louw a spol., Tetraherdon, 48, 6087 až 6104, 1992, vyrobené z 2,74 mmol 3-chlór-2-(fenoxymetyl)-1-propénu). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, pridá sa 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa extrahuje 20 ml etylacetátu. Organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu, pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu gradientom pomerov od 100:0 do 80:20. Vznikne výsledná zlúčenina.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,48 (2H, d, J 6,9 Hz), 7,35 - 7,2 (6H, m), 6,9 - 6,88 (3H, m), 5,4 (1H, s), 5,15 (2H, d, J 13,7 Hz), 4,61 (2H, s), 4,11 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,66 a 2,59 (2H, AB d, J 14,0 Hz), 1,95 (2H, m), 1,79 (2H, m) a 1,36 (9H, s): m/z (ES⁺) 424 (M+1).

Príprava 3 (5R,6S)-3-metylén-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dekán

Do chladeného roztoku s teplotou -80 °C 1,53 g (3,62 mmol) (2S,3R)-1terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-3-(2-metylén-3-fenoxypropyl)-2-fenyl-piperidínu (príprava 2) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,45 ml (3,62 mmol) 2,5M roztoku nbutyllítia v hexánoch a následne sa pridá 7,24 ml (3,62 mmol) 0,5M roztoku chloridu zinočnatého v tetrahydrofuráne. Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa 0,23 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)-paládia (0). Reakčná zmes sa zbaví plynu prebublávaním dusíkom a po 16 hodinách zahrievania pod refluxom sa zmes ochladí, rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a vytvorený zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2M roztok hydroxidu sodného. Organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a po absorpcii na kolónu silikagélu sa čistí chromatografiou pri elúcii hexánom, obsahujúcim etylacetát s koncentráciou od 0 do 5%. Odparovaním podielov vznikne (5R,6S)-3-metylén-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dekán.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,58 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,32 - 7,21 (3H, m), 5,23 (1H, s), 5,06 (1H, m), 4,97 (1H, m), 4,39 (2H, AB d, J 13,3 Hz), 2,56 (2H, AB d, J 15,4

-50Hz), 2,15 (2H, td, J 12, 4 Hz), 1,69 (2H, m) a 1,46 (9H, s), m/z (ES⁺) 329 (M + 2H + tBuOCO).

Príprava 4 (5R,6S)-3-keto-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dekán

Roztokom 0,665 g (5R,6S)-3-metylén-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekánu (príprava 3) v 5 ml metylénchloridu a 5 ml metanolu, chladenom na teplotu -80 °C, sa nechá 45 minút prebublávať zmes ozónu a kyslíka. Po prebublávaní dusíkom sa pridá 0,5 ml dimetylsulfidu a reakčná zmes sa pod dusíkom 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým, odparuje sa a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii roztokom hexánu, ktorý obsahuje etylacetát v koncentrácii od 0 do 10%. Po odparení podielov, obsahujúcich požadovanú zlúčeninu vznikne výsledná zlúčenina.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,58 (2H, d, J 6,2 Hz), 7,37 - 7,26 (3H, m), 5,3 (1 H, s), 4,15 a 4,09 (2H, AB d, J 17,4 Hz), 3,97 (1H, m), 2,80 (1H, td, J 12,9, 4,0 Hz), 2,74 a 2,48 (2H, ABd, J 18,1 Hz), 2,29 (2H, m), 1,88 - 1,63 (2H, m) a 1,44 (9H, s); m/z (ES⁺) 332 (M+1).

Príprava 5 (5R,6S)-5-trifluórmetylsulfonyloxy-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dek-3-én

Do 0,38 ml (0,38 mmol) 1M roztoku hexametyldisilazidu sodného v tetrahydrofuráne s teplotou -80 °C sa pridá 0,105 mg (0,319 mmol) (5R,6S)-3keto-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dekánu (príprava 4) v 3 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote -80 °C a potom sa pridá 0,163 g (0,145 mmol) 2-[N,N-bis(trifluórmetylsulfonyl)amino]-5-chlórpyridínu v 3 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa 30 minút mieša pri teplote -80 °C a potom 30 minút pri

-51 teplote miestnosti. Reakcia sa následne ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a roztoku etylacetátu. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým a vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii roztokom hexánu, ktorý obsahuje etylacetát v koncentrácii od 0 do 5%. Odparovaním podielov, obsahujúcich výslednú zlúčeninu vznikne výsledná zlúčenina.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,4 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,3 - 7,22 (3H, m), 6,01 (1 H, t, J

2,13 Hz), 5,13 (1H, s), 4,56 a 4,26 (2H, AB dd, J 21,4, 1,97 Hz), 4,10 (1 H, dt, J 12,6, 4,22 Hz), 3,00 (1H, m), 2,28-2,04 (2H, m), 1,88-1,76 (2H, m) a 1,37 (9H, s), m/z (ES⁺) 464 (M + 1).

Príprava 6 (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3én

Do roztoku zbaveného plynu 0,482 g (1,04 mmol) (5R,6S)-3-trifluór-metylsulfonyloxy-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-énu, 0,264 g (6,25 mmol) chloridu lítneho, 0,076 g uhličitanu lítneho a 0,96 g (2,9 mmol) hexametyldistanátu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,06 g trifenylfosfínpaládia (0). Roztok sa zbaví plynu a potom sa zahrieva pod dusíkom 5 hodín na teplotu 60 °C. Pridá sa 20 ml vody a 20 ml etylacetátu. Sušený organický podiel sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou v koncentrácii od 0 do 5%. Odparovaním podielov vznikne kryštalická tuhá látka výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,25 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,1 - 7,0 (3H, m), 5,83 (1H, t, J

2,5 Hz), 4,78 (1H, s), 4,48 a 4,02 (2H, dd, J 12,9, 2,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J 6,16, 13,4 Hz), 2,95 (1H, td, J 13,3, 4,5 Hz), 1,84 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,19 (9H, s) a 0,0 (6H, s).

Príprava 7 (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-(3-hydroxyprop-1-yl)-2-fenylpiperidín-3-ol

-52Do 160 ml (160 mmol) chladeného 1M roztoku etylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne sa pridá 24,51 ml (20,74 g, 160 mmol) O-trimetylsilylpropargylalkoholu. Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri teplote 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po ochladení na teplotu -10 °C sa po kvapkách pridá počas 30 minút (vnútorná teplota pod -5 °C) 42,3 g (2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenylpiperidín-3-ónu (príprava 1) v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do 300 ml vody a 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a dvakrát sa extrahuje 300 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa rozpustí v 500 ml etylacetátu a po kvapkách sa pridá 160 ml (160 mmol) 1M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, pridá sa 300 ml vody a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa dvakrát extrahuje 300 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa premyjú 300 ml vody a 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vznikne 45 g surového produktu ako oranžového oleja. Tento materiál sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesou hexánu a etylacetátu od 90:10 do 25:75 za vzniku 32,2 g hnedastého oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,53 - 7,55 (2H, m), 7,19 - 7,35 (3H, m), 5,56 (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,99 - 4,03 (1H, m), 3,25 (1H, br s), 2,77 - 2,81 (1H, m), 2,77 (1H, br s), 2,12 - 2,20 (1 H, m), 1,91 - 1,99 (2H, m), 1,77 - 1,83 (1 H, m) a 1,39 (9H, s).

Príprava 8 (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-én

V 750 ml toluénu sa rozpustí 45 g (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-(3hydroxyprop-1-yl)-2-fenylpiperidín-3-olu (príprava 7) a roztok sa zbaví plynu prebublávaním dusíkom. Do reakčného roztoku sa pridá roztok 2,30 g (2,0 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) v 600 ml toluénu. Reakčná zmes sa zbaví plynu. Počas 15 minút sa za stáleho miešania a chladenia (vnútorná teplota pod 25 °C) po

-53kvapkách pridá 35,78 ml (38,71 g, 133 mmol) hydridu tributylcínu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a vytvorený zvyšok sa rozpustí v 600 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 34,88 g (133 mmol) trifenylfosfínu. Za stáleho miešania a chladenia sa po kvapkách pridá roztok 20,94 ml (23,16 g, 133 mmol) dietylazodikarboxylátu v 150 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku, pridá sa 600 ml acetonitrilu a reakčná zmes sa osemkrát extrahuje 150 ml hexánu. Hexánové podiely sa zlúčia a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi dichlórmetánu a etylacetátu od 100:0 do 99:1. Vznikne 53,64 g žltého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 67 % (z (2S,3S)-1terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidínu).

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,38 - 7,40 (2H, m), 7,15 - 7,25 (3H, m), 5,96 (1H, t, J

2,3 Hz), 4,93 (1H, s), 4,63 (1H, dd, J 2,23, 12,9 Hz), 4,22 (1H, dd, J 2,23, 12,9 Hz), 4,09-4,14 (1H, m), 3,09-3,17 (1H, m), 1,95- 1,99 (1H, m), 1,83- 1,86 (1H, m), 1,72 - 1,76 (2H, m), 1,40 - 1,51 (6H, m), 1,38 (9H, s), 1,25 - 1,32 (6H, m) a 0,86 0,99 (15H, m).

Príprava 9 (2S,3R)-etyl-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidín-3-yl)propinoát

Do chladeného roztoku 0,370 ml (3,64 mmol) etylpropiolátu v 10 ml tetrahydrofuránu na teplotu -78 °C sa pomaly pridáva 2,28 ml (3,64 mmol) 1,6M roztoku n-butyllítia v hexánoch. Reakčný roztok sa 10 minút mieša pri teplote -78 °C a po ukončenej reakcii sa pridá 1,0 g (3,64 mmol) (2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2fenylpiperidín-3-ónu (príprava 1) v 10 ml tetrahydrofuránu (teplota reakčnej zmesi pod -75 °C). Reakčná zmes sa najskôr 10 minút mieša a potom sa zohreje na -60 °C. Pridá sa 1 ml ľadovej kyseliny octovej, reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a vleje sa do 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa oddelí a vodný podiel sa extrahuje 20 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni

-54odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 90:10 za vzniku 801 g gumy výslednej zlúčeniny s výťažkom 59 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,50 (2H, m), 7,35 (3H, m), 5,49 (1H, s), 4,25 (2H, q, J 7,12 Hz), 4,15 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,23 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1,37 (9H, s) a 1,29 (3H, t, J 7,12 Hz), m/z (ES⁺) 374 (M + 1).

Príprava 10 (5R,6S)-7-terc.butoxykarbonyl-6-fenyl-3-tributylstanyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3én-2-ón

Zmes 524 mg (1,4 mmol) (2S,3R)-etyl-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2fenylpiperidín-3-yl)propinoátu (príprava 9) a 50 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) v 10 ml toluénu sa 30 minút prebubláva dusíkom. Po kvapkách sa pridáva 1,5 mmol 0,405 mM roztoku hydridu tributylcínu a vytvorená zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 23 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa spracuje 50 ml etylacetátu. Zmes sa premyje 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou za vzniku 538 mg (0,87 mmol) gumy výslednej zlúčeniny s výťažkom 62 %.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,63 (1H, s), 7,30 (5H, m), 5,11 (1H, s), 4,17 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,19 (1H, m), 1,80 (3H, m), 1,30 - 1,50 (12H, m), 1,40 (9H, s), 1,02 (6H, m) a 0,88 (9H, t, J 7,22 Hz), m/z (ES⁺) 619 (M + 1).

Príprava 11

2-bróm-4-(trifluórmetoxy)fenol

Do chladeného roztoku 35,6 g (0,2 mol) 4-trifluótrmetoxyfenolu v 280 ml chloroformu sa po kvapkách pridáva roztok 32 g (0,2 mmol) brómu v 50 ml chloroformu. Reakčný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa 200 ml dichlórmetánu a 400 ml vody a organický

-55podiel sa ďalej premyje 400 ml vody, 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa čistí destiláciou za zníženého tlaku za vzniku výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,38 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J 9,1, 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J 9,1 Hz) a 5,53 (1H, s).

Príprava 12

2-bróm-4-(trifluórmetoxy)anizol

Do roztoku 7,2 g 2-bróm-trifluórmetoxyfenulu (príprava 11) a 11,6 g (0,084 mol) uhličitanu draselného v 60 ml dimetylformamidu sa pridá 14,94 ml (0,24 mol) metyljodidu. Reakčný roztok sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka, pridá sa 400 ml vody a 200 ml dietyléteru a organický podiel sa štyrikrát premyje 200 ml vody, dvakrát 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, raz 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu v hexáne s koncentráciou od 0 do 2%. Vznikne výsledná zlúčenina.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,45 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J 9,0, 2,8 Hz), 6,88 (1 H, d, J 9,0 Hz) a 3,90 (3H, s).

Príprava 13

2-bróm-4-trifluórmetoxy-izopropoxybenzén

Do roztoku 1 g (3,9 mmol) 2-bróm-trifluórmetoxyfenolu (príprava 11) a 1,1 g (7,8 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 0,55 ml (5,9 mmol) 2-brómpropánu. Reakčný roztok sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka. Do roztoku sa pridá 200 ml vody a trikrát 70 ml etylacetátu, organický podiel sa premyje 100 ml vody, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu a vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou

-56chromatografiou pri elúcii 5% roztokom etylacetátu v hexáne.. Vznikne výsledná zlúčenina.

Ή NMR (250 MHz, CDCfe): δ 1,38 (6H, d, J 6,1 Hz), 4,53 (1H, m), 6,88 (1H, d, J 9 Hz), 7,12 (1H, dd, J 8,8, 2,6 Hz) a 7,43 (1H, d, J 2,8 Hz).

Príprava 14

2-bróm-4-trifluórmetoxy-alyloxybenzén

Do roztoku 8 g (0,03 mol) 2-bróm-4-trifluórmetoxyfenolu (príprava 11) a 8,6 g (0,06 mol) uhličitanu draselného v 100 ml dimetylformamidu sa pridajú 4 ml (0,045 mol) aiylbromidu. Reakčný roztok sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka. Do roztoku sa pridá 400 ml vody a trikrát 100 ml etylacetátu, zlúčený organický podiel sa premyje 200 ml vody, 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu a vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 5% roztokom etylacetátu v hexáne. Vznikne výsledná zlúčenina ako žltý olej.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 4,60 (2H, dt, J 5, 1,6 Hz), 5,33 (1H, dq, J 10,5, 1,4 Hz), 5,48 (1H, dq, J 17,3, 1,6 Hz), 6,04 (1H, m), 6,86 (1H, d, J 3 Hz), 7,13 (1H, dd, J

8,4, 2,7 Hz) a 7,45 (1H, d, J 2,8 Hz).

Príprava 15

2-bróm-6-(prop-2-enyl)-4-trifluórmetoxy-fenol

Pri teplote 200 °C sa 7 hodín zahrieva 8,6 g 2-bróm-4-trifluórmetoxyalyloxybenzénu (príprava 14). Ochladený zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii 1% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku 2-bróm-6-(prop-2enyl)-4-trifluórmetoxy-fenolu ako žltého oleja.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 3,43 (2H, d, J 6,6 Hz), 5,13 (2H, m), 5,60 (1H, s), 5,98 (1H, m), 6,98 (1H, d, J 2,4 Hz) a 7,24 (1H, d, J 2,4 Hz).

-57Príprava 16

2-bróm-6-(2-hydroxyetyl)-4-trifluórmetoxy-fenol

Roztokom 5,9 g (0,02 mol) 2-bróm-6-(prop-2-enyl)-4-trifluórmetoxy-fenolu (príprava 15) v 30 ml dichlórmetánu a 30 ml metanolu, ochladenom na teplotu -78 °C sa nechá 4 hodiny prebublávať zmes ozónu v kyslíku. Po 1 hodine prebublávania dusíkom sa pridá 0,755 g bórhydridu sodného a reakčná zmes sa pod dusíkom 16 hodín mieša . Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, ktorá obsahuje 20 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii 20% roztokom etylacetátu v hexáne. Vznikne výsledná zlúčenina.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 2,93 (2H, t, J 5,6 Hz), 3,98 (2H, t, J 5,4 Hz), 6,96 (1H, d, J 2,5 Hz), 5 a 7,3 (1H, d, J 2,4 Hz).

Príprava 17

7-bróm-5-trifluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán

Do chladeného roztoku 6,11 g (0,0234 mol) trifenylfosfínu v 40 ml tetrahydrofuránu s teplotou 0 °C sa pridá 3,7 ml (0,0234 mol). Roztok sa 30 minút mieša a následne sa pridá 5,4 g (0,018 mol) 2-bróm-6-(2-hydroxyetyl)-4trifluórmetoxy-fenolu (príprava 16) v tetrahydrofuráne. Reakčný roztok sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutý roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 10% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku ružového oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 2,93 (2H, t, J 5,6 Hz), 3,98 (2H, t, J 5,4 Hz), 6,96 (1H, d, J 2,5 Hz) a 7,30 (1H, d, J 2,4 Hz).

-58Príprava 18

1- benzyloxy-4-(2,2,2-trifluóretoxy)benzén

Do roztoku 5 g 4-benzyloxyfenolu a 5 g 2,2,2-trifluór-etyl-p-toluénsulfonátu v 50 ml dimetylformamidu sa pridá 2,3 g 60% disperzie hydridu sodného v oleji a reakčný roztok sa 16 hodín zahrieva na teplotu 110 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa vodou a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organický podiel sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii 10% roztokom dietyléteru v hexáne za vzniku tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 72 až 74 °C.

Príprava 19

4-(2,2,2-trifluóretoxy)fenol

Za prítomnosti 0,1 g 10% roztoku paládia na aktívnom uhlí v 50 ml metanolu sa 12 hodín hydrogenuje pri tlaku 0,350 MPa 5 g 1-benzyloxy-4-(2,2,2trifluóretoxy)benzénu (príprava 198). Roztok sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za vzniku bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 60 až 64 °C.

Príprava 20

2- bróm-4-(2,2,2-trifluóretoxy)fenol

Do chladeného roztoku 4-(2,2,2-trifluóretoxy)fenolu (príprava 19) v 20 ml zmesi kyseliny octovej a chloroformu v pomere 1:1 ochladeného na teplotu 0 °C sa pridá roztok 0,83 g brómu v 5 ml chloroformu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša a následne sa zriedi chloroformom, dvakrát sa premyje 50 ml vody a suší sa nad síranom horečnatým a odparuje sa za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 4,33 (2H, q, J 8 Hz), 6,83 (1H, dd, J 2,8, 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,8 Hz) a 7,10 (1H, d J 2,8 Hz).

-59Príprava 21

2-bróm-4-(2,2,2-trifluóretoxy)an izol

Do roztoku 0,6 g 2-bróm-4-(2,2,2-trifluóretoxy)fenolu (príprava 20) v acetóne sa pridá 1 g uhličitanu draselného a 1 ml metyljodidu. Roztok sa 1 hodinu zahrieva pod refluxom a odparuje sa vo vákuu. Vytvorený zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organický podiel sa ďalej premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu za vzniku žltého oleja výslednej zlúčeniny ¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 3,87 (3H, s), 4,30 (2H, q, J 8 Hz), 6,82 - 6,92 (2H, m) a 7,20(1 H, d, J 3 Hz).

Príprava 22

2,5-bis-(2,2,2-trifluóretoxy)brómbenzén

Do roztoku 0,83 g (3,06 mmol) 2-bróm-4-(2,2,2-trifluóretoxy)fenolu a 0,367 g (9,18 mmol) 60% disperzie hydridu sodného voleji v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 1,17 g (4,6 mmol) 2,2,2-trifluóretyl-p-toluénsulfonátu. Reakčná zmes sa 10 hodín zahrieva na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa etylacetátom a vodou. Organický podiel sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii 2% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 4,32 (4H, m), 6,89 (2H, m) a 7,20 (1H, d, J 4,1 Hz).

Príprava 23

2-bróm-1-(difluórmetoxy)-4-(trifluórmetoxy)benzén

Do roztoku 5,14 g 2-bróm-4-(trifluórmetoxy)fenolu v dimetylformamide sa pomaly pridá 0,96 g 60% disperzie hydridu sodného v oleji. Po 20 minútach miešania sa reakčným roztokom 10 minút pomalým prúdom prebubláva chlórdifluórmetán. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 60 °C, ochladí sa

-60a zriedi vodou a roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml dietyléteru. Organický podiel sa zlúči, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparuje sa vo vákuu. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii roztokom hexánu za vzniku tuhej látky výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 6,53 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,17 - 7,29 (2H, m) a 7,51 (1H, d, J 2,5 Hz).

Príprava 24

2-bróm-1-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-(trifluórmetoxy)benzén

Do roztoku 2 g 2-bróm-4-trifluórmetoxyfenolu (príprava 11) a 30 ml 2,2,2trifluóretyl-p-toluénsulfonátu v 30 ml dimetylformamidu sa pomaly pridajú 2 g 60% disperzie hydridu sodného v oleji. Reakčný roztok sa 12 hodín zahrieva na teplotu 110 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 300 ml vody a produkt sa dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Organický podiel sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou dietyléteru v hexáne v pomere 1:10 za vzniku bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 4,40 (2H, q, J 8 Hz), 6,95 (1H, d, J 9 Hz), 7,15 - 7,20 (1H, m) a 7,48-7,49(1 H, m).

Príprava 25

2-bróm-4-fluór-(2,2,2-trifluóretoxy)benzén

Do roztoku 4 g 2-bróm-4-fluórfenolu a 5 g 2,2,2-trifluóretoxy-p-toluénsulfonátu v 40 ml dimetylformamidu sa pomaly pridá 1 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji. Reakčný roztok sa 12 hodín zahrieva na teplotu 110 °C, následne sa ochladí, zriedi sa 500 ml vody a produkt sa dvakrát extrahuje 150 ml vody a produkt sa dvakrát extrahuje 150 ml etylacetátu. Organický podiel sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu

-61 sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii roztokom dietyléteru v hexáne v pomere 1:5 za vzniku bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 4,36 (2H, q, J 8 Hz), 6,91 - 7,05 (2H, m) a 7,33 (1H, dd, J 8,3 Hz).

Príprava 26

4-(metánsulfonyl)fenol

V kúpeli ľadu sa chladí roztok 5 g (36 mmol) 4-(metylmerkapto)fenolu v 290 ml metanolu a do roztoku sa pridá zmes 6,5 g (0,108 mol) oxónu v 290 ml vody. Reakčný roztok sa 45 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa zahustí vo vákuu. Vytvorený zvyšok sa zriedi 100 ml vody a desaťkrát sa extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu. Vznikne 5,66 g číreho oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 92 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,80 - 7,75 (2H, d, J 11,7 Hz), 7,28 (1 H, br s), 7,01 6,96 (2H, d, J 11,7 Hz) a 3,08 (3H, s).

Príprava 27

2-bróm-4-(metánsulfonyl)fenol

Do miešaného roztoku 3 g (17,45 mmol) 4-(metánsulfonyl)fenolu (príprava 26) sa po kvapkách pridá roztok 0,9 ml (17,45 mmol) brómu v 10 ml ľadovej kyseliny octovej. Vytvorený roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa po kvapkách roztok 0,45 ml brómu v 5 ml ľadovej kyseliny octovej a reakčný roztok sa 2 hodiny mieša. Prebytok kyseliny octovej a brómu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí azeotropickou destiláciou s toluénom za vzniku 3,54 g špinavobielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 81 %.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,06 - 8,05 (1 H, d, J 2,3 Hz), 7,73 - 7,69 (1H, dd, J

8,6, 2,3 Hz), 7,06 - 7,02 (1 H, d, J 8,6 Hz) a 3,06 (3H, s).

-62Príprava 28

2- bróm-4-(metánsulfonyl)anizol

Do roztoku 3,5 g (14 mmol) 2-bróm-4-(metánsulfonyl)fenolu (príprava 27) v 50 ml dimetylformamidu sa pridá 2,31 g (16,8 mmol) uhličitanu draselného. Vytvorený roztok sa 30 minút mieša a pridá sa 1,04 ml (16,8 mmol) metyljodidu. Reakčný roztok sa 1 hodinu mieša, vleje sa do 200 ml vody a extrahuje sa dvakrát 100 ml etylacetátu. Zlúčený organický podiel sa premyje vodou a suší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu za vzniku bielej tuhej látky, ktorá sa nechá kryštalizovať s dietyléteru za vzniku 2,02 g výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCfe): δ 8,12 - 8,11 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,90 - 7,86 (1H, dd, J

8,7, 2,2 Hz), 7,04 - 7,00 (1H, d, J 8,7 Hz), 3,99 (3H, s) a 3,05 (3H, s).

Príprava 29

3- bróm-4-(cyklobutyloxy)trifluóranizol

V 10 ml dimetylformamidu sa rozpustí 1,5 g (5,83 mmol) 2-bróm-4-(trifluórmetoxy)fenolu (príprava 11)a 3,0 g (17,5 mmol) cyklobutylbromidu. Pridá sa 4,85 g (35 mmol) uhličitanu draselného a potom sa ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do 50 ml 10% roztoku kyseliny citrónovej a dvakrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu za vzniku zvyšku, ktorý sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí chromatografiou pri elúcii 10% roztokom etylacetátu v hexáne. Vznikne 1,65 g oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 91 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,44 - 7,42 (1H, m), 7,12 - 7,07 (1H, m), 6,73 - 6,70 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,71 - 4,60 (1H, m), 2,52 - 2,41 (2H, m), 2,30 - 2,18 (2H, m) a 1,92-1,55 (2H, m).

Príprava 30

2-(2-hydroxyetoxy)-5-(trifluórmetoxy)brómbenzén

-63Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 16 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 14 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 2,20 (1 H, t, J 6,3 Hz), 4,0 (2H, q, J 5,6 Hz), 4,13 (2H, q, J 4,2 Hz), 6,91 (1H, d, J 9 Hz), 7,15 (1H, m) a 7,45 (1 H, d, J 2,3 Hz).

Príprava 31

2-(2-fluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)brómbenzén

Do chladenej suspenzie 8,9 g (30 mmol) 2-(2-hydroxyetoxy)-5-(trifluórmetoxy)brómbenzénu (príprava 30) v 80 ml dichlórmetánu s teplotou -78 °C sa pridá 3,88 ml (31,5 mmol) trifluoridu dietylaminosíry. Reakčný roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a reakcia sa ukončí pridávaním po kvapkách 100 ml vody. Organický podiel sa oddelí, premyje sa 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparuje sa vo vákuu. Zvyšok sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí chromatografiou pri elúcii 15 až 20% roztokom etylacetátu v hexáne. Vznikne 1,9 g číreho oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 15 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 4,23 (1H, m), 4,31 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,15 (1H, m) a 7,47 (1H, t, J 0,7 Hz).

Príprava 32

2-(bróm-4-(trifluórmetoxy)fenyl-trifluórmetánsulfonát

Do chladeného roztoku 10 g (40 mmol) 2-bróm-4-(trifluórmetoxy)fenolu (príprava 11) v 20 ml pyridínu na teplotu 0 °C sa pridá 7,2 ml (44 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, zriedi sa 80 ml nasýteného roztoku sulfátu meďnatého a roztok sa trikrát extrahuje 60 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 80 ml vody a 80 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a odparujú sa vo vákuu. Zvyšok sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí chromatografiou pri elúcii hexánom za vzniku 13,1 g číreho oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 85 %.

-64Ή NMR (250 ΜΗζ, CDCI₃): δ 7,28 (1 Η, m), 7,40 (1 Η, d, J 9,1 Hz) a 7,58 (1H, d, J

2,8 Hz).

Príprava 33

2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)brómbenzén

Zmes 1,8 g (4,6 mmol) 2-bróm-4-(trifluórmetoxy)fenyl-trifluórmetánsulfonátu (príprava 32), 1,61 g (5,1 mmol) vinyl-tributylcínu a 1,18 g (27,6 mmol) chloridu lítneho v 20 ml N,N-dimetylformamidu (20 ml) sa zbaví plynu a následne sa pridá dichlór-bis-(trifenylfosfín)paládia (II). reakčná zmes sa zbaví plynu a zahrieva sa na teplotu 110 °C 14 hodín. Reakčný roztok sa rozdelí medzi 70 ml vody a trikrát 50 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a odparujú sa vo vákuu. Zvyšok sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí chromatografiou pri elúcii hexánom za vzniku 780 mg číreho oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 64 %.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 5,40 (1H, dd, J 9,1 Hz, J 1,8 Hz), 5,70 (1H, dd, J 10,5 Hz, J 0,5 Hz), 7,0 (1H, m), 7,16 (1 H, m), 7,44 (1H, d, J 1,4 Hz) a 7,56 (1H, d, J 8,7 Hz).

Príprava 34

2-benzyloxy-3-(trifluórmetoxy)brómbenzén

V 60 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa rozpustí 5 g (20 mmol) 2-bróm-4-(trifluórmetoxy)fenolu (príprava 11). Pridá sa 5,4 g (40 mmol) uhličitanu draselného a následne 3,5 ml (30 mmol) benzylbromidu a reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 150 ml vody a trikrát sa extrahuje 60 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a odparujú sa vo vákuu. Zvyšok sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí chromatografiou pri elúcii 2% a 5% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku 6,7 g číreho oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 96 %.

-65¹H NMR (250 ΜΗζ, CDCI₃): δ 5,47 (2Η, s), 7,23 (1 Η, d, J 9 Hz), 7,43 (1H, dd, J 8,2 a

2,9 Hz) a 7,75 (6H, m).

Príprava 35

2-bróm-4-(trifluórmetyl)fenol

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 11 za použitia 4(trifluórmetyl)fenolu.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,06 (1H, dd, J 8,5, 0,5 Hz), 7,4 (1H, dd, J 6,5, 2,0 Hz), 7,7 (1H, d, J 1,7 Hz) a 8,93 (1H, s).

Príprava 36

1-benzyloxy-2-bróm-4-(trifluórmetyl)benzén

V dimetylformamide sa rozpustí 3,85 g 2-bróm-4-(trifluórmetyl)fenolu (príprava 35) a 2,36 ml benzylbromidu a pridá sa 6,8 g uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zriedi 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistia rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 99:1 do 95:5 za vzniku výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 5,21 (1H, s), 6,98 (1H, d, J 8,65 Hz), 7,31 - 7,51 (6H, m) a 7,82 (1 H, d, J 1,7 Hz).

Príprava 37 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dekán-3-ol

Do roztoku 41 mg (1,7 mmol) horčíka v 1 ml dietyléteru sa v atmosfére dusíka po častiach pridá 417 mg (1,54 mmol) 2-bróm-4-trifluórmetoxyanizolu (príprava 12). Po každej adícii sa reakčná zmes rýchlo zohreje na teplotu refluxu. Po skončení reakcie sa reakčná zmes zahrieva pod refluxom 30 minút. Horčík sa pri

-66tomto zahrievaní z väčšiny rozpustí. Reakčný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a po kvapkách sa pridá do roztoku 212 mg (0,64 mmol) (5R,6S)-3-keto-6fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekánu (príprava 4) v 10 ml dietyléteru s teplotou 0 °C, Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote 0 °C a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá 40 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa dvakrát extrahuje 40 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:5 za vzniku 240 mg svetložltej peny výslednej zlúčeniny s výťažkom 72 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,47 (9H, s), 1,52-1,71 (3H, m), 2,17-2,22 (1H, m), 2,42 (1H, d, J 13,5 Hz), 2,56 (1H, d, J 13,5 Hz), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,89 (3H, s),

3,96 - 4,00 (1 H, m), 4,20 (1 H, d, J 9,5 Hz), 4,29 (1 H, d, J 9,5 Hz), 5,78 (1 H, s), 6,90 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,13 - 7,16 (1H, m), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,30 - 7,35 (1H, m) a 7,62 (2H, d, J 7,7 Hz); m/z (ES⁺) 524 (M + 1).

Príprava 38

Z-(2S,3R)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidín-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)-prop-2-én-1 -ol

Do miešaného roztoku 473 mg (1,43 mmol) (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3(3-hydroxypropín-1-yl)-2-fenylpiperidín-3-olu (príprava 7ň, 33 mg (0,14 mmol) acetátu paladnatého, 85 mg (0,28 mmol) tri-o-tolylfosfínu, 1,12 ml (4,87 mmol) tributylcínu a 446 ml (3,44 mmol) jódanizolu v 3 ml N.N-dimetylformamidu, zbaveného plynu, sa pri teplote miestnosti pridá 138 ml (3,77 mmol) kyseliny mravčej. Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva na teplotu 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje a zriedi sa 50 ml etylacetátu, premyje sa 100 ml vody, 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou

-67pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 60:40 za vzniku 220 mg žltej sklovitej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 35 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCb): δ 7,41 (2H, d, J 7,6 Hz), 7,22 - 7,34 (4H, m), 7,12 (1H, dd, J 1,7, 7,4 Hz), 6,94 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,89 (1H, d, J 8,2 Hz), 5,84 (1H, s), 5,00 (1H, s), 4,40 (1H, d, J 12,7 Hz), 4,15 (1H, dd, J 6,0, 13,1 Hz), 4,05 (1H, d, J 12,5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,44 (1H, dt, J 5,6, 12,3 Hz), 2,04-2,18 (1H, m), 1,80-1,96 (3H, m), 1,28 (9H, s) a 1,64 - 1,84 (3H, m); m/z (ES⁺) 440 (M + 1).

Príprava 39 (2S,3R,2‘R)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidín-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)-propán-1-ol a

(2S,3R,2‘S)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenylpiperidín-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)-propán-1-ol

Do roztoku 78 mg (0,18 mmol) Z-(2S,3R)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy2-fenylpiperidín-3-yl)-2-(2-metoxy-fenyl)-prop-2-én-1-olu (príprava 38) a 2 ml kyseliny octovej v 10 ml metanolu sa pridá 78 mg 20% roztoku hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa 5 hodín hydrogenuje pri tlaku 0,350 MPa. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa zriedi 20 ml etylacetátu, premyje sa 10 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na vrstvu oxidu kremičitého čistí preparatívnou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 80:20. Vznikne 22 mg výslednej zlúčeniny ako zmesi 2‘R a 2‘S epimérov v pomere 1:3 s výťažkom 28 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCb): δ 7,45 - 7,61 (2H, m, 3R a 3S izoméry), 7,16 - 7,37 (5H, m, 3R a 3S izoméry), 6,85 - 6,98 (2H, m 3R a 3S izoméry), 5,17 (1H, s, 3R izomér), 5,04 (1H, s, 3S izomér), 3,96-4,04 (1H, m, 3R a 3S izoméry), 3,83 (3H, s, 3R izomér), 3,82 (3H, s, 3S izomér), 3,46 - 3,84 (3H, m, 3R a 3S izoméry), 3,04 3,20 (1H, m, 3R a 3S izoméry), 1,64 - 2,40 (8H, m, 3R a 3S izoméry), 1,32 (9H, s, 3S izomér) a 1,27 (9H, s, 3R izomér); m/z (ES⁺) (M + 1).

-68Príprava 40 2-bróm-4-nitrofenol

Do miešaného roztoku 50 g 4 nitrofenolu v 400 ml ľadovej kyseliny octovej sa po kvapkách pridá 27 ml brómu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá kryštalizovať zo zmesi dichlórmetánu a hexánu za vzniku 67 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,44 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J 2,6, 8,9 Hz) a 7,13(1 H, d, J 9,0 Hz).

Príprava 41

2-izopropoxy-5-nitrobrómbenzén

Zmes 2,5 g 2-bróm-4-nitrofenolu (príprava 40), 2,2 g 2-jódpropánu a 5 g uhličitanu draselného v 30 ml acetónu sa zahrieva 18 hodín pod refluxom. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku, pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 90:10 za vzniku 2,8 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 94 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,46 (1H, s), 8,20 (1H, m), 6,93 (1H, m), 4,75 (1H, m) a 1,42 (6H, d, J 7,5 Hz).

Príprava 42

2-(difluórmetoxy)-5-nitrobrómbenzén

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 23 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 40 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 8,54 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,22 (1H, dd, J 9,0, 2,6 Hz),

7,38 (1H, d, J 9,0 Hz) a 6,68 (1H, t, J 71,7 Hz).

-69Príprava 43

3-bróm-4-metoxyanilín

Zmes 15 g (64,6 mmol) 3-bróm-4-metoxynitrobenzénu a 27,3 g (0,49 mmol) práškového železa v 100 ml vody a 25 ml ľadovej kyseliny octovej sa 2 hodiny zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa ochladí a filtruje sa cez Hyflo™, premyje sa 25% roztokom kyseliny octovej vo vode a filtrát sa dvakrát extrahuje 250 ml etyiacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etyiacetátu v pomere 60:40 za vzniku 10,32 g hnedej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 79 %; m/z (ES⁺) 202 (M + 1).

Príprava 44

3-bróm-4-izopropoxyanilín

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 43 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 41 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCb): δ 6,91 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J 2,9, 8,8 Hz), 4,33 (1H, m) a 1,32 (3H, d, J 5,6 Hz).

Príprava 45

3-bróm-4-(difluórmetoxy)anilín

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 43 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 42 ako východiskovej zlúčeniny.

Príprava 46

3-bróm-4-(trifluórmetoxy)anilín

V 16 ml vody a 16 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa uvedie do suspenzie 4,1 g 4-trifluórmetoxynitrobenzénu. Suspenzia sa za stáleho miešania zahreje na

-70teplotu 80 °C a po častiach sa 3 hodiny pridáva 3,7 g bromanu draselného. Reakčná zmes sa ďalej 2 hodiny zahrieva na teplotu 80 °C, následne sa ochladí na teplotu miestnosti a vleje sa na 100 g ľadu. PO extrakcii etylacetátom sa zlúčené organické podiely sušia nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a vytvorený zvyšok sa rozpustí v 2,5 ml kyseliny octovej a 10 ml vody. pridá sa 2,0 g práškového železa. Reakčná zmes sa zahrieva pod refluxom 2 hodiny, ochladí sa na teplotu meistnosti a filtruje sa cez Celite™. Filtrát sa extrahuje etylacetátom, zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3:1 za vzniku žltého oleja výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (CDCI₃): δ 6,57 (1H, dd), 6,9 (1H, d), 7,06 (1H, dd).

Príprava 47

N-(3-bróm-4-metoxyfenyl)trifluóracetamid

Do chladeného (0 °C) a miešaného roztoku 5 g 24,7 mmol 3-bróm-4-metoxyanilínu (príprava 43) a 3,44 (24,7 mmol) trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pomaly pridá 3,5 ml (24,7 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi sa 200 ml dichlórmetánu a dvakrát sa premyje 200 ml vody. Organický podiel sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 85:15 do 75:25. Vznikne 4,4 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 60 %.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,79 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J 2,6, 8,9 Hz),

6,90 (1H, d, J 8,9 Hz) a 3,90 (3H, s).

Príprava 48

N-(3-bróm-4-izopropoxyfenyl)trifluóracetamid

-71 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 43 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 44 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,79 (1H, br s), 7,76 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J

8,9, 2,7 Hz), 6,92 (1H, d, J 8,9 Hz), 4,55 (1H, sept, J 6,1 Hz) a 1,38 (6H, d, J 6,1 Hz).

Príprava 49

N-[43-bróm-4-(difluórmetoxy)fenyl]trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 43 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 45 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,01 (1H, br s), 7,94 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J

8,9, 2,6 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,9 Hz) a 6,53 (1H, t, J 73,1 Hz).

Príprava 50

N-[3-bróm-4-(trifluórmetoxy)fenyl]trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 47 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 46 ako východiskovej zlúčeniny ¹H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 8,24 (1H, br s), 7,97 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J

8,9, 2,6 Hz) a 7,34 (1H, d, J 8,9 Hz).

Príprava 51

N-metyl-3-bróm-4-(trifluórmetoxy)anilín

Do miešaného a chladeného roztoku 6,3 g (18,0 mmol) N-[3-bróm-4(trifluórmetoxy)fenyljtrifluóracetamidu (príprava 50) v 50 ml dimetylformamidu s teplotou 0 °C sa pridá 870 mg (21,7 mmol) 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri teplote 0 °C, pridá sa počas 5 minút 1,35 ml (21,7 mmol) metyljodidu a reakčná zmes sa 45 minút mieša pri teplote 0 °C a následne 4 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa 100 ml vody a

-72reakčná zmes sa extrahuje trikrát 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú trikrát 100 ml vody a raz 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a metylénchloridu od 3:1 do 1.1. Vznikne 1,20 g žltohnedého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 25 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,11 (1H, dq, J 8,9, 1,2 Hz), 6,86 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,56 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz) a 2,83 (3H, s).

Príprava 52

N-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-N-(metyl)trifluóracetamid

Do miešaného a chladeného roztoku 2,98 g (10 mmol) N-(3-bróm-4-metoxyfenyl)trifluóroacetátu (príprava 43) v 30 ml dimetylformamidu s teplotou topenia 0 °C sa pridá 0,48 g (12 mmol) 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C a následne sa pridá 0,75 ml (1,70 g, 12 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa 50 ml vody a reakčná zmes sa extrahuje trikrát 50 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú štyrikrát 50 ml vody a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu oxidu kremičitého čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a metylénchloridu od 50:50 do 30:70. Vznikne 2,72 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 87 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,46 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,7, 2,4 Hz),

6,91 (1H, d, J 8,7 Hz), 3,94 (3H, s) a 3,32 (3H, s).

Príprava 53

N-(3-bróm-4-izopropoxyfenyl)-N-(metyl)trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 52 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 48 ako východiskovej zlúčeniny.

-73Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,45 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz),

6,90 (1H, d, J 8,8 Hz), 4,59 (1H, sept, J 6,1 Hz), 3,32 (3H, s) a 1,41 (6H, d, J 6,1 Hz).

Príprava 54

N-[3-bróm-4-(difluórmetoxyfenyl)]-N-(metyl)trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 52 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 49 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,56 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,26 (2H, m), 6,58 (1H, t, J

72,6 Hz) a 3,55 (3H, s).

Príprava 55

N-[3-bróm-4-(trifluórmetoxy)fenyl]-N-(metyl)trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 47 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 51 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,59 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,39 (1H, br d, J 9 Hz), 7,27 (1H, br d, J 9 Hz) a 3,36 (3H, s).

Príprava 56

2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretylamino)brómbenzén

Do roztoku 2,0 g (6,7 mmol) N-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-trifluóracetamidu (príprava 52) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá 6,7 ml (13,4 mmol) borandimetyldulfidového komplexu. Reakčná zmes sa zahrieva 18 hodín pod refluxom, následne sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Vznikne 2,1 g žltého oleja výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI3): δ 6,93 (1H, d, J 2,9 Hz), 6,80 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,62 (1H, dd, J 8,8, 2,9 Hz), 3,82 (3H, s) a 3,71 (3H, m); m/z (ES⁺) 284, 286 (M + 1).

-74Príprava 57

N-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluóretyl)acetamid

Do chladeného roztoku 2,1 g 2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretylamino)brómbenzénu (príprava 56) a 1,9 ml (1,37 g, 13,4 mmol) anhydridu kyseliny octovej a reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Pridá sa 20 ml 1,2dichlóretánu a reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva pod refluxom. Po pridaní ďalších 0,6 ml anhydridu kyseliny octovej a 0,95 ml trietylamínu sa reakčná zmes zahrieva pod refluxom 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi 100 mi dichlórmetánu. Po zriedení trikrát 50 ml vody a raz 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sa zmes suší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie s etylacetátom, tuhá látka sa zoberie a suší vo vákuu za vzniku 1,28 g špinavobielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 59 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,44 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,7, 2,5 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,29 (2H, q, J 8,8 Hz), 3,94 (3H, s) a 1,90 (3H, m); m/z (ES⁺) 326, 328 (M + 1).

Príprava 58

2-etoxy-5-(trifluórmetoxy)brómbenzén

V 12 ml Ν,Ν-dimetylformaidu a 1,07 g uhličitanu draselného sa rozpustí 1 g 2-bróm-4-trifluórmetoxyfenolu (príprava 11). pridá sa 0,78 ml jódetánu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 150 ml vody a etylacetát a podiely sa oddelia. Organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 100:0 do 95:5 za vzniku 1,02 g bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,47 (3H, t, J 7,0 Hz), 4,09 (2H, q, J 7,0 Hz), 6,85 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,11 (1H, m) a 7,43 (1H, m).

-75Príprava 59

2-(trifluórmetyltio)brómbenzén

Roztok 2-brómtiofenolu a 2,2 ml trietylamínu v Ν,Ν-dimetylformaide sa 5 minút prebubláva dusíkom, pridá sa metylviologén-dichlorid a zmes sa sýti plynným trifluórmetyljodidom. Po 40 minútach sa zmes vleje na ľad a extrahuje sa dietyléterom. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii hexánom za vzniku 0,8 g bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,30 - 7,42 (2H, m) a 7,70 - 7,81 (2H, m).

Príprava 60

2-bróm-1-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-(trifluórmetyl)benzén

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 22 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 35 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 4,45 (2H, q, J 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J 10,7, 1,5 Hz) a 7,85 (1H, d, J 1,4 Hz).

Príprava 61

1- izopropoxy-2-bróm-4-(trifluórmetyl)benzén

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 41 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 35 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,40 (6H, d, J 6,1 Hz), 4,64 (1H, sept, J 6,1 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J 8,9, 2,1 Hz) a 7,78 (1H, d, J 1,9 Hz).

Príprava 62

2- benzyloxybrómbenzén

-76Do zmesi 10 g (58 mmol) 2-brómfenolu a 64 g uhličitanu draselného v 70 ml dimetylformamidu sa pridá 27,5 ml benzylbromidu. Reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti, zmes sa vleje do vody a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické podiely sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 98:2 za vzniku 2,9 g výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,58 - 7,20 (7H, m), 6,94 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,84 (1H, t, J 7,9 Hz) a 5,16 (2H, s).

Príprava 63

3-bróm-4-metoxybenzénkarboxamid

Do miešaného a chladeného roztoku na teplotu 0 °C 3 g (13 mmol) kyseliny

3-bróm-4-metoxybenzoovej a 1 kvapky dimetylformamidu v 50 ml dichiórmetánu sa pomaly pridá 1,13 ml (1,65 g, 13 mmol) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Zmesou sa nechá prebublávať 10 minút amoniak, pridá sa dichlórmetán a reakčná zmes sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 2,80 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 86 %.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆): δ 8,23 (1H, d, J 2,2 Hz), 8,08 (1H, br s), 8,03 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 7,47 (1H, br s), 7,30 (1H, d, J 8,6 Hz) a 4,03 (3H, s).

Príprava 64 metyl-3-bróm-4-hydroxybenzoát

Do roztoku 10,0 g (46 mmol) kyseliny 3-bróm-4-hydroxybenzoovej v 100 ml metanolu sa pridá 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 250 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného,

-77suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 8,83 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 83 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,19 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,92 (1 H, dd, J 8,5, 2,0 Hz), 7,05 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,911 (1H, s) a 3,90 (3H, s).

Príprava 65 metyl-3-bróm-4-(difluórmetoxybenzoát)

Do zmesi 2,0 g (8,7 mmol) metyl-3-bróm-4-hydroxybenzoátu (príprava 64) a 1,2 g (8,7 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml Ν,Ν-dimetyllformamidu sa pridá 1,12 ml (8,7 mmol) etyl-chlórdifluóracetátu. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 65 °C, potom sa ochladí, pridá sa 100 ml vody reakčná zmes sa dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 95:5 za vzniku 1,20 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 49 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCIJ: δ 8,31 (1H, d, J 2,0 Hz), 8,22 (1H, dd, J 8,5, 2,0 Hz), 7,05 (1H, m), 6,61 (1H, t, J 73 Hz) a 3,93 (3H, s).

Príprava 66 mety l-3-b róm-4-(2,2,2-trifl uó retoxy benzoát)

Do miešaného a chladeného roztoku 3,0 g (13,0 mmol) metyl-3-bróm-4hydroxybenzoátu (príprava 64) v 100 ml N,N‘-dimetylformamidu s teplotou 0 °C sa pridá 520 mg (13,0 mmol) 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji, reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote 0 °C a následne sa pridá 6,61 g (26,0 mmol) 2,2,2-trifluóretyltosylátu v 50 ml N.N'-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku na polovicu objemu a vleje sa do 300 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného.

-78Reakčná zmes sa extrahuje dvakrát 350 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a metylénchloridu. Vznikne 1,37 g bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 34 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,27 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,99 (1H, dd, J 2,1, 8,6 Hz),

6,92 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,42-4,52 (2H, kvartet, J 7,9 Hz) a 3,91 (3H, s).

Príprava 67 metyl-3-bróm-4-(cyklobutyloxy)benzoát

Zmes 2,3 g (10 mmol) metyl-3-bróm-4-hydroxybenzoátu (príprava 64), 2,0 g (15 mmol) brómcyklobutánu a 2,42 g (17,5 mmol) uhličitanu draselného v 25 ml dimetylformamidu sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti, a následne 6 hodín pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 150 ml vody a štyrikrát sa extrahuje 25 ml etylacetátu. Zlúčené podiely sa premyjú 25 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 1,15 g gumy výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (CDCI₃): δ 1,66 - 1,77 (1H, m), 1,88 - 1,93 (1H, m), 2,22 - 2,31 (2H, m), 2,46 - 2,60 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,75 (1H, app. pent, J 7,0 Hz), 6,74 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,91 (1H, dd, J 8,6, 2,1 Hz) a 8,23 (1H, d, J 2,1 Hz).

Príprava 68

3-bróm-4-(cyklobutyloxy)benzénkarboxamid

Do roztoku 1,15 g (4 mmol) metyl-3-bróm-4-(cyklobutyloxy)benzoátu (príprava 67) v 15 ml metanolu sa pridajú 4 ml 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním, pridá sa 25 ml vody a zmes sa dvakrát premyje 10 ml etylacetátu. Vodný podiel sa okyslí pridaním 5M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vytvorená suspenzia sa dvakrát extrahuje 25 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním

-79za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa uvedie do suspenzie s 15 ml roztoku dichlórmetánu, obsahujúceho 3 kvapky dimetylformamidu. Po pridaní 0,44 ml oxalylchloridu sa zmes 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a vytvorený zvyšok sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu. Za stáleho miešania sa pridá 50 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou a suší sa za vzniku 0,91 g výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (DMSO-de): δ 1,60 - 1,88 (2H, m), 2,01 - 2,12 (2H, m), 2,43 - 2,51 (1H, m), 3,34 (3H, s), 4,83 (1H, app. pent, J 7,1 Hz), 7,00 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,33 (1H, br s), 7,84 (1H, dd, J 8,6, 2,1 Hz), 8,09 (1H, br s) a 8,10 (1H, d, J 2,1 Hz).

Príprava 69

2-bróm-4-(trifluórmetoxy)benzonitril

Do suspenzie 10,2 g (40 mmol) 2-bróm-4-(trifluórmetoxy)anilínu v zmesi 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml vody sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá roztok 2,76 g (40 mmol) dusitanu sodného v 15 ml vody. Reakčná zmes sa 45 minút mieša pri teplote 0 °C, po kvapkách sa pri teplote 65 °C pridá do zmesi 11,4 g (176 mmol) kyanidu draselného a 6,4 g (40 mmol) sulfátu meďnatého v 80 ml vody. reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote 65 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti, filtruje sa cez Hyflo™ a filtrát sa dvakrát premyje 200 ml dichlórmetánu. Podiely sa oddelia, vodný podiel sa extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa sušia a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 75:25 za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,12 - 7,15 (1H, m), 7,56 (1H, s) a 7,72 (1H, d, J 8,6 Hz).

Príprava 70 (2-brómfenyl)metylsulfoxid

-80Za stáleho miešania sa do chladeného roztoku s teplotou 0 °C 5 g (24,6 mmol) 2-brómtioanizolu a 16 g hydrogénuhličitanu sodného v 20 ml acetónu pomaly pridá roztok 9,7 g oxónu v 40 ml vody. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, pridá sa voda a dichlórmetán a podiely sa oddelia. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 80:20 do 40:60. Vznikne 6,1 g výslednej zlúčeniny.

m/z (ES⁺) 219 (M + 1).

Príprava 71 (2-brómfenyl)metylsulfón

Za stáleho miešania sa do chladeného roztoku s teplotou 0 °C 24 mmol (2brómfenyl)metylsulfoxidu (príprava 70) a 16 g hydrogénuhličitanu sodného v 20 ml acetónu pomaly pridá roztok 9,7 g oxonu™ v 40 ml vody. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 60 °C, pridá sa voda a dichlórmetán a podiely sa oddelia. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov hexánu a etylacetátu od 100:0 do 70:30. Vznikne 4,1 g výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 106 až 107 °C.

m/z(ES⁺) 235, 237 (M + 1).

Príprava 72 (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(trifluóracetyl)azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 111 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 139 ako východiskovej zlúčeniny.

-81 Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,71 - 1,81 (3H, m), 2,05 - 2,28 (3H, m), 2,05 - 2,28 (3H, m), 3,24 - 3,36 (1H, m), 5,55 (1H, s), 6,79 - 6,83 (1H, d, J 12,3 Hz), 7,19 7,32 (4H, m) a 7,42 - 7,49 (3H, m); m/z (ES⁺) 445 (M + 1).

Príprava 73 metyl-3-bróm-4-hydroxyfenyletanoát

Do miešaného a chladeného roztoku17,25 g (104 mmol) metyl-4-hydroxyfenyletanoátu a 10 ml kyseliny octovej v 140 ml chloroformu s teplotou 0 °C sa po kvapkách pridá roztok 16,59 g (104 mmol) brómu v 25 ml chloroformu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C, zriedi sa 100 ml dichlórmetánu, dvakrát sa premyje 200 ml vody a raz 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 25,43 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 100 %.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,39 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J 8,3, 2,0 Hz),

6,96 (1 H, d, J 8,3 Hz), 5,54 (1 H, br s), 3,70 (3H, s) a 3,54 (2H, s).

Príprava 74 metyl-3-bróm-4-metoxyfenyletanoát

Do zmesi 7,35 g (30 mmol) metyl-3-bróm-4-hydroxyfenyl-etanoátu (príprava 73) a 8,29 g (60 mmol) uhličitanu draselného v 30 ml dimetylformamidu sa pridá 2,05 ml (4,68 g, 33 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 100 ml vody a reakčná zmes sa trikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa dvakrát premyjú 100 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, dvakrát 100 ml vody a raz 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 7,65 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 100 %.

-82Ή NMR (360 ΜΗζ, CDCI₃): δ 7,47 (1 Η, d, J 2,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,4, 2,1 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,4 Hz), 3,88 (3H, s), 3,70 (3H, s) a 3,49 (2H, s).

Príprava 75 (3S,5R,6S)-7-(4-chlórbut-2-ín-1-yl)-3-[2-izopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán

Do zmesi 100 mg (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-fluórfenyl)-6-fenyl-1oxa-7-azaspiro[4,5]-dekánu (príklad 19) a 140 mg uhličitanu draselného v 1 ml dimetylformamidu sa pridá 0,2 ml 1,4-dichlórbutínu a reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml vody a trikrát sa extrahuje 5 ml éteru. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 95:5 do 80:20 za vzniku 100 mg bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.

m/z (ES⁺) 506 (M + 1).

Príprava 76 (3S,5R,6S)-7-(4-azidobut-2-ín-1-yl)-3-[2-izopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1oxa-7-azaspiro[4,5]-deká n

Do roztoku 100 mg (3S,5R,6S)-7-(4-chlórbut-2-ín-1-yl)-3-[2-izopropoxy-5(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekánu (príprava 75) v 1 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 15 mg azidu sodného. Zmes sa cez noc mieša, následne sa zriedi 20 ml vody a trikrát sa extrahuje 5 ml éteru. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 98 mg bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.

m/z (ES⁺) 513 (M + 1).

-83Príprava 77

1- dimetylamino-4-(trifluórmetoxy)benzén

Zmes 2,41 g 1-bróm-4-(trifluórmetoxy)benzénu, 1,43 g tris(dimetylamino)boranu, 1,34 g t-butoxidu sodného, 18 mg tris(dibenzylidénacetón)dipaládia a 12 mg o-tolylfosfínu v 30 ml toluénu sa 4 hodiny zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 30 ml vody a trikrát sa extrahuje 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 99:1 do 95:5 za vzniku 600 mg oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 2,95 (6H, s), 6,66 (2H, d, J 9 Hz) a 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz); m/z(ES⁺) 206 (M + 1).

Príprava 78

2- dimetylamino-5-(trifluórmetoxy)brómbenzén

Do chladenej zmesi na teplotu 0 °C 600 mg 1-dimetylamino-4-(trifluórmetoxy)benzénu (príprava 77) a 620 mg uhličitanu sodného v 15 ml chloroformu sa za stáleho miešania po kvapkách pridá 0,15 ml brómu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a zriedi sa vodou. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na silikagél čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 99:1 do 95:5 za vzniku 600 mg oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 2,79 (6H, s), 7,06 (1H, d, J 9 Hz), 7,14 (1H, dd, J 6,

1,5 Hz) a 7,44 (1H, d, J 2,0 Hz); m/z (ES⁺) 270, 272 (M + 1).

Príprava 79 (2R,3R)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-2-fenylpiperidín-3-ol

-84Do zmesi 21,4 ml (25,6 g, 0,15 mol) benzylchlórmravčanu, 50 ml dichlórmetánu a 500 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného sa pomaly pridá 35,6 g (0,1 mol) (2R,3R)-3-hydroxy-2-fenylpiperidín-dibenzoylvínanu (EP 0528 495A). Reakčná zmes sa 1 hodinu a energicky mieša a potom sa pomaly pridá 8,0 ml (9,56 g, 56 mmol) benzylchlórmravčanu v 50 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa energicky mieša cez noc. Po oddelení podielov sa vodný podiel extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok a rozotrie s hexánom a tuhý podiel sa zoberie a suší vo vákuu za vzniku 29,53 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 95 %.

Ή NMR (250 MHz, CDCfe): δ 7,47 - 7,24 (10H, m), 5,44 (1H, d), J 5,7 Hz), 5,14 (1H, d, J 12,4 Hz), 5,07 (1H, d, J 12,4 Hz), 4,09 (2H, m), 3,09 (1H, m) a 1,88 - 1,58 (6H, m).

Príprava 80 (±)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-2-fenylpiperidín-3-ón

Do roztoku 6,9 ml (10,2 g, 80,4 mmol) oxalylchloridu v 500 ml dichlórmetánu ochladeného na teplotu -75 °C sa pomaly pridáva roztok 9,1 ml (10,0 g, 128,6 mmol) dimetylsulfoxidu v 50 ml dichlórmetánu. reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote -75 °C, pridá sa 20,0 g (64,3 mmol) (2R,3R)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-2fenylpiperidín-3-olu (príprava 79) a zmes sa následne 1 hodinu mieša pri teplote -75 °C. Pridá sa 27 ml (19,5 g, 192,9 mmol) trietylamínu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -75 °C. Po miešaní cez noc pri teploet miestnosti sa zmes premyje 1M vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Zmes sa suší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 19,56 g žltého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 98 %.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,39 - 7,20 (10H, m), 5,74 (1H, br s), 5,17 (2H, br s), 4,13(1 H, br s), 3,40 (1 H, br m), 2,47 (2H, m) a 1,94 (2H, m).

-85Príprava 81 (±)-(2S*,3R*)-3-(3-hydroxypropín-1-yl)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-2-fenylpiperidín-3-ol

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 7 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 80 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,56 (2H, d, J 6,0 Hz), 7,31 (8H, m), 5,66 (1H, s), 5,15 (1 H, d, J 12,5 Hz), 5,09 (1H, d, J 12,5 Hz), 4,12 (2H, s), 4,08 (1H, m), 3,55 (2H, br s), 3,20 (1H, m), 2,91 (1H, m) a 2,34-1,35 (3H, m).

Príprava 82 (±)-(5R*,6S*)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 8 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 81 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,39 - 7,14 (10H, m), 5,91 (1H, t, J 2,4 Hz), 5,15 (1H, d, J 12,5 Hz), 5,01 (1H, d, J 12,5 Hz), 4,99 (1H, s), 4,60 (1H, dd, J 12,8, 2,4 Hz), 4,22 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J 12,8, 2,4 Hz), 3,31 (1H, m), 2,01 -1,70 (4H, m) a 1,54 - 0,82 (27H, m).

Príprava 83 (±)-(5R*,6S*)-3-jód-6-fenyl-1-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dek-3-én

Do miešaného roztoku 5,0 g (7,8 mmol) (±)-(5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dek-3-énu (príprava 82) sa pri teplote -78 °C pridsá roztok 2,08 g (8,02 mmol) jódu v 100 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a reakcia sa ukončí pridaním 10 ml nasýteného roztoku siričitanu sodného. Po zohriatí na teplotu miestnosti sa reakčná zmes premyje 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa spracuje v 100 ml acetonitrilu a premyje sa trikrát 100 ml hexánu. Hexánové

-86premývacie podiely sa trikrát extrahujú 150 ml acetonitrilu. Zlúčené acetonitrilové podiely sa odparia za zníženého tlaku za vzniku žltého oleja, ktorý sa rozotrie s hexánom za vzniku 2,27 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 61 %. ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,40 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,20 - 7,33 (8H, m), 6,36 (1H, t, J 2,2 Hz), 5,16 (1H, s), 5,12 (2H, s), 4,49 (1H, dd, J 2,2 a 12,6 Hz), 4,16 (1H, dd, J 2,2 a 12,6 Hz), 4,13 - 4,19 (1H, m), 3,08 - 3,18 (1 H, m), 2,00 - 2,12 (1H, m), 1,70 1,84 (3H, m); m/z (ES*) 476 (M + 1).

Príprava 84 (±)-(5R*,6S*)-6-fenyl-1-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dek-3-én

Na teplotu 100 °C sa 5 hodín zahrieva roztok 1,11 g (2,34 mmol) (±)(5R*,6S*)-3-jód-6-fenyl-1-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dek-3-énu, 38 mg (0,23 mmol) a.a'-aza-izobutyronitrilu a 0,75 m, (2,8 mmol) hydridu tributylcínu v 10 ml toluénu. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje 50 ml acetonitrilu a trikrát sa premyje 50 ml hexánu. Hexánové podiely sa extrahujä 50 ml acetonitrilu. Zlúčené acetonitrilové podiely sa odparia za zníženého tlaku za vzniku oleja, ktorý sa čisti chromatografiou pri elúcii 10% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku 665 mg bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 81 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,45 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,20 - 7,31 (8H, m), 6,00 (1H, dt, J 6,2, 2,3 Hz), 5,87 (1H, bd, J 6,2 Hz), 5,15 (1 H, s), 5,15 (1H, d, J 12,5 Hz), 5,09 (1H, d, J 12,5 Hz), 4,61 (1H, dt, J 13,3, 1,9 Hz), 4,32 (1H, dt, J 13,2, 2,1 Hz), 4,16 (1H, dd, J 13,1, 5,7 Hz), 3,08 - 3,18 (1 H, m), 2,00 - 2,10 (1H, m) a 1,70 - 1,90 (3H, m); m/z (ES⁺) 350 (M + 1).

Príprava 85

Z-(2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-(3-hydroxyprop-1-én-1-yl)-2-fenylpiperidín-3-ol

Do roztoku 32 g (96,6 mmol) (2S,3R)-1-terc.butoxy-karbonyl-3-(3-hydroxypropín-1-yl)-2-fenylpiperidín-3-olu (príprava 7) v 300 ml etylacetátu sa pridajú 2 g paládia na uhličitanu vápenatom otráveného 2 g olova (Lindlarov katalyzátor).

-87Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša v atmosfére vodíka pri tlaku 0,1 MPa. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 32 g oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 100 %.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,42 (2H, d, J 7,6 Hz), 7,35 - 7,25 (3H, m), 5,83 (1H, d, J 12,3 Hz), 5,68 (1H, dt, J 12,3, 6,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,12 (2H, m),

3.32 (1H, m), 3,13 (1H, s), 2,28 (1H, t, J 5,9 Hz), 2,02 (1H, m), 1,92 - 1,78 (3H, m) a

1.32 (9H, s); m/z (ES⁺) 334 (M + 1).

Príprava 86 (5R,6S)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-én

Do roztoku 32 g (96 mmol) Z-(2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-(3-hydroxyprop-1-én-1-yl)-2-fenylpiperidín-3-olu (príprava 85) a 30,2 g (115 mmol) trifenylfosfínu v 700 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá 18,2 ml (115 mmol) dietylazod i karboxy lát u v 100 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C a potom 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 95:5 do 80:20 za vzniku 23,4 g bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 77 %.

Ή NMR (CDCI₃):ô 7,45 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,27 (2H, t, J 7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J 7,4 Hz), 6,03 (1H, dt, J 6,1, 2,0 Hz), 5,68 (1H, dt, J 6,1, 2,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,61 (1H, dt, J 13,1, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dt, J 13,1, 2,0 Hz), 4,08 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,75 (3H, m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES⁺) 316 (M + 1).

Príprava 87 (2S)-1-terc-butoxykarbonyl-2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ón

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 1 za použitia (2S,3S)1 -terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-(4-fluórfenyl)-piperidínu (vyrobeného podľa postupu uvedeného v WO 94/19323) ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,43 (9H, s), 1,99 (2H, m), 2,48 (2H, m), 3,31 (1H, m), 4,05 (1 H, br s), 5,62 (1 H, br s ), 7,04 (2H, t, J 7,4 Hz) a 7,21 (2H, dd, J 7,5, 8,9 Hz).

-88Príprava 88 (2S,3R)-1-terc-butoxykarbonyl-3-(3-hydroxypropín-1-yl)-2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ol

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 7 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 87 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,40 (9H, s), 1,64 (1H, m), 2,04 (2H, m), 2,1 (1H, m), 2,75 (1H, dt, J 13,4, 3,6 Hz), 3,03 (1H, br s), 3,47 (1H, br s), 3,96 (1H, dd, J 14,8,

4.7 Hz), 4,25 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,96 (2H, t, J 6,7 Hz) a 7,53 (2H, dd, J 8,5, 5,4 Hz).

Príprava 89

Z-(2S,3R)-1-terc-butoxykarbonyl-3-(3-hydroxyprop-1-én-1-yl)-2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ol

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 85 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 88 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,34 (9H, s), 1,77 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,03 (1 H, m),

3,19 (2H, dd, J 11,3, 5,9 Hz), 4,06 (1H, dd, J 13,7, 6,04 Hz), 4,18 (1H, dd, J 5,73, 1,2 Hz), 4,30 (1H, dd, J 14,0, 7,4 Hz), 5,10 (1H, s), 5,68 (1H, m), 5,85 (1H, dt, J 12,3 Hz), 7,00 (2H, t, J 8,9 Hz) a 7,41 (2H, dd, J 8,71, 5,6 Hz).

Príprava 90 (5R,6S)-6-(4-fluórfenyl)-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 86 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 89 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,37 (9H, s), 1,75 (3H, m), 1,99 (1H, m), 3,04 (1H, td, J 11,7 Hz), 4,08 (1H, dd, J 13,2 Hz), 4,27 (1H, dt, J 12,9 Hz), 4,60 (1H, dt, J 13,2,

1.8 Hz), 5,00 (1H, s), 5,87 (1H, d, J 6,16 Hz), 5,99 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,95 (2H, t, J 8,7 Hz) a 7,40 (2H, dd, J 8,7, 5,8 Hz).

-89Príprava 91 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán-3-ol

Do zmesi 41 mg (1,7 mmol) horčíka v 1 ml dietyléteru sa v atmosfére dusíka po častiach pridá 417 mg (1,54 mmol) 2-bróm-4-(truifluórmetoxy)anizolu (príprava 12). Po každej adícii sa reakčná zmes rýchlo zahreje na teplotu refluxu. Po skončení reakcie sa reakčná zmes 30 minút zahrieva na teplotu refluxu, pričom dôjde k rozpusteniu väčšiny prítomného horčíka. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a po kvapkách sa pridá roztok 212 mg (0,64 mmol) (5R,6S)-3-keto-6fenyl-1-oxa- 7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekánu (príprava 4) v 10 ml dietyléteru s teplotou 0 °C. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote 0 °C a potom sa nechá cez noc stáť pri teplote miestnosti. Pridá sa 40 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa dvakrát extrahuje 40 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 5:1 za vzniku 240 mg svetložltej peny výslednej zlúčeniny s výťažkom 72 %.

Ή NMR (360 MHz, CDCfe): δ 1,47 (9H, s), 1,52 -1,71 (3H, m), 2,17 - 2,22 (1H, m), 2,42 (1H, d, J 13,5 Hz), 2,56 (1H, d, J 13,5 Hz), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,89 (3H, s),

3,96 - 4,00 (1H, m), 4,20 (1H, d, J 9,5 Hz), 4,29 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,78 (1H, s), 6,90 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,13 - 7,16 (1H, m), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,30 - 7,35 (1H, m) a 7,62 (2H, d, J 7,7 Hz); m/z (ES⁺) 524 (M + 1).

Príprava 92 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dek-2-én a

(5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dek-3-én

-90Do roztoku 240 mg (0,46 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)-azaspiro[4,5]dekán-3-olu (príprava 91) v 10 ml dichlórmetánu s teplotou 0 °C sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote 0 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a pridá sa nasýtený roztok uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa dvakrát extrahuje 40 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 160:8:1 za vzniku mg (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7-azaspiro[4,5]dek-2-énu s výťažkom 16 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,56 - 1,65 (2H, m), 2,05 - 2,12 (1H, m), 2,22 - 2,26 (1H, m), 2,41 (1H, dd, J 14,0, 1,6 Hz), 2,76 (1H, dd, J 14,0, 1,9 Hz), 2,87 (1H, dt, J

12,2, 2,7 Hz), 3,23 - 3,28 (1H, m), 3,59 (1H, s), 3,79 (3H, s), 6,58 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,83 - 6,85 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,15 - 7,26 (3H, m)a 7,43 7,45 (2H, m); m/z (ES⁺) 506 (M + 1).

Ďalej vznikne 69 mg (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1oxa-7-azaspiro[4,5]dek-3-énu s výťažkom 37 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,45 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,30 - 7,2 (3H, m), 7,13 - 7,09 (1H, dd, J 9,0 Hz), 6,89 (2H, s+d), 6,64 (1H, t, J 2,04 Hz), 5,16 (1H, s), 4,96 a 4,56 (2H, ABdd, J 12,1 a 2 Hz), 4,11 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,08 (1H, m), 2,1 (1H, m), 1,87 -1,77 (3H, m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES⁺) 506 (M + 1).

Príprava 93

3-bróm-2-fenylprop-1 -én

Zmes 14,16 g (0,12 mol) 2-fenylprop-1-énu, 13,5 g (72 mmol) N-brómsukcínimidu a 1,5 mg a.a'-azoizobutyronitrilu v 7,5 ml tetrachlórmetánu sa umiestni do vyhriateho olejového kúpeľa s teplotou 170 °C (vnútorná teplota sa zvýši na 110

-91 °C. Suspenzia sa energicky 2 hodiny mieša pri tejto teplote a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje, premyje sa tetrachlórmetánom a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii hexánom za vzniku 320 mg oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (50 MHz, CDCI₃): δ 7,85 - 7,81 (2H, m), 7,75 - 7,63 (3H, m), 5,89 (1H, s), 5,82(1 H, s) a 4,72 (2H, s).

Príprava 94 (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-(2-fenylprop-1-én-3-yl)piperidín-3-ol

Za použitia 150 mg (0,76 mmol) 3-bróm-2-fenylprop-1-énu (príprava 93) a 24 mg (1 mmol) kovového horčíka v 4 ml tetrahydrofuránu sa pripraví Grignardovo činidlo. Do ochladeného roztoku na teplotu -30 °C sa pridá 161 mg (0,59 mmol) (2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenylpiperidín-3-ónu (príprava 1) v 1 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, pridá sa 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa dvakrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 85:15 za vzniku 52 mg oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,44 - 7,20 (10H, m), 5,43 (1 H, s), 5,25 (1H, s), 5,12 (1H, s), 4,06 - 4,03 (1H, m), 3,34 - 3,30 (1H, m), 3,08 - 2,94 (3H, m), 2,47 - 2,43 (1H, m), 1,93 - 1,86 (2H, m), 1,70 - 1,64 (2H, m) a 1,38 (9H, s); m/z (ES⁺) 394 (M + DPríprava 95 (2S,3R,2'R)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenyl-piperidín-3-yl)-2-fenylpropán-1-ol

-92Roztok 46 mg (0,12 mmol) (2S,3R)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-(2-fenylprop-1-én-3-yl)piperidín-3-olu (príprava 94) v 5 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 0 °C a počas 5 minút sa pridá 0,36 ml (0,36 mmol) 1M roztoku borantetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne. Vytvorená reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a následne sa pridá 0,5 ml 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a 0,5 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, zmes sa zriedi 10 ml vody a raz sa extrahuje 15 ml etylacetátu. Organický podiel sa suší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve oxidu kremičitého pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 75:25. Vznikne 13 mg oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,51 - 7,48 (2H, m), 7,43 - 7,19 (8H, m), 5,29 (1H, s), 4,03 - 3,98 (1H, m), 3,83 - 3,70 (2H, m), 3,29 - 3,19 (1H, m), 3,15 - 3,03 (1H, m),

2,41 - 2,30 (3H, m), 2,12 - 1,95 (2H, m), 1,78 - 1,73 (2H, m), 1,45 - 1,41 (1H, m) a

1,31 (9H, s); m/z (ES⁺) 412 (M + 1).

Príprava 96 (4S)-4-benzyl-3-(2-metoxyfenyl)acetyl-1,3-oxazolidín-2-ón

Do roztoku 13,77 g (0,83 mol) kyseliny 2-metoxyfenyloctovej a 0,1 ml dimetylformamidu v 50 ml toluénu, zohriatého na teplotu 50 °C sa pomaly pridá 6,91 ml tionylchloridu. reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu. Do ochladeného roztoku 14,7 g (83 mmol) (4S)-4-benzyloxazolidín-2-ónu v 80 ml tetrahydrofuránu s teplotou -20 °C sa pomaly pridá 52 ml (83 mmol) 1,6M roztoku n-butyllítia a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku sa počas 20 minút pomaly pridáva vyššie uvedený roztok kyslého chloridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a 72 hodín sa mieša. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Zlúčené organické podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni

-93odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 90:10 do 50:50. Vznikne 12,8 g výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,37 - 7,15 (7H, m), 6,92 (2H, m), 4,71 (1H, m), 4,30 (1 H, d, J 17,6 Hz), 4,26 - 4,17 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J 13,4, 3,1 Hz) a

2,81 (1H, dd, J 13,3, 9,4 Hz).

Príprava 97 (2'R,4S)-4-benzyl-3-[3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)]propionyl-1,3-oxazolidín-2-ón

Do ochladeného roztoku 12,1 g (37,2 mmol) (4S)-4-benzyl-3-(2-metoxyfenyl)acetyl-1,3-oxazolidín-2-ónu (príprava 96) v 100 ml dichlórmetánu na teplotu -80 °C sa pridá 37,2 ml 1M roztoku chloridu titaničitého v dichlórmetáne a reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti. Zmes sa znova ochladí na -80 °C a pridá sa 7,0 ml (39,4 mmol) diizopropyletylamínu. Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na teplotu 0 °C, pridá sa 10,3 ml (74,4 mmol) benzyloxymetylchloridu a reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a hexánu za vzniku 9,14 g výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,36 - 7,21 (14H, m), 6,9 - 6,85 (2H, m), 5,80 (1H, dd, J 9,33 Hz a 4,45 Hz), 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,16 - 4,06 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,74 (1 H, dd, J 9,3 Hz a 4,5 Hz), 3,30 (1 H, dd, J 13,5 Hz a 3,14 Hz) a 2,83 (1 H, dd, J 13,5 Hz a 9,2 Hz).

Príprava 98 (2S)-3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)propán-1-ol

-94Do roztoku 6,8 g (15,3 mmol) (2'R,4S)-4-benzyl-3-[3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)]-propionyl-1,3-oxazolidín-2-ónu (príprava 97) v 100 ml tetrahydrofuránu a 0,3 ml vody sa pridá 0,366 g (16,8 mmol) borhydridu lítneho a reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Pri dá sa 100 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a 200 ml etylacetátu a podiely sa oddelia. Zlúčené organické podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 90:10 do 80:20 za vzniku 3,4 g oleja výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,38 - 7,13 (5H, m), 6,94 - 6,85 (2H, m), 4,56 (2H, s), 4,06 - 3,98 (1H, dd, J 10,7 Hz a 7,03 Hz) a 3,90 - 3,52 (7H, m).

Príprava 99 (2R)-3-benzyloxy-1-chlór-2-(2-metoxyfenyl)propán

V olejovom kúpeli sa 5 hodín zahrieva na teplotu 100 °C zmes 98,2 g (7,4 mmol) (2S)-3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)propán-1-olu (príprava 98) a 2,12 g (8,1 mmol) trifenylfosfínu v 10 ml tetrachlórmetánu. Opatrne sa pridá 1 ml metanolu a reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a 16 hodín sa mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 100:0 do 95:5 za vzniku 1,5 g výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,37 - 7,2 (7H, m), 6,96 - 6,86 (2H, m), 4,54 (2H, s),

3,92 (2H, m) a 3,81 - 3,73 (7H, m).

Príprava 100 (2S,3R,2'R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-3-[3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)propyl]-2-fenylpiperidín

-95Na suspenziu 0,1 g (4,2 mmol) horčíka v 1 ml tetrahydrofuránu sa 3 hodiny pôsobí pri teplote 60 °C roztokom 0,45 g (1,55 mmol) (2R)-3-benzyloxy-1-chlór-2-(2metoxyfenyl)propánu (príprava 99) v 1 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa roztok (2S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenylpiperidín-2-ónu (príprava 1) v 1 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, rozdelí sa medzi etylacetát a nasýtený roztok chloridu amónneho a zlúčené organické podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 95:5 za vzniku 0,115 g výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,48 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,36 (1H, d, J 4,5 Hz), 7,30 7,16 (9H, m), 6,88 (1H, t, J 7,4 Hz), 6,84 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,17 (1H, s), 4,53 (2H, s), 4,00 (1H, dd), 3,83 - 3,68 (5H, m), 3,67 (2H, m), 3,27 (1H, s), 3,02 (1H, td, J 3,0 Hz a 12,0 Hz), 2,35 (1H, dd, J 14,7 Hz a 6,12 Hz), 2,20 (1H, dd, J 14,6 Hz a 6,2 Hz), 2,04 (1H, m), 1,76 (2H, m) a 1,28 (9H, s); m/z (ES⁺) 532 (M + 1).

Príprava 101 (2S, 3 R, 2' R)-3-( 1 -terc. b utoxykarbonyl-3-hyd roxy-2-fenyl-piperid í n-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)-propán-1-ol

Za prítomnosti 50 mg 10% roztoku hydroxidu paladnatého v 10 ml etylacetátu a 10 ml metanolu sa 1 hodinu pri tlaku 0,35 MPa hydrogenuje roztok 0,115 g (2S,3R,2'R)-1-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-3-[3-benzyloxy-2-(2-metoxyfenyl)-propyl]-2-fenylpiperidínu (príprava 100). Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 95:5 do 75:25 za vzniku 0,073 g výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,48 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,30 - 7,16 (5H, m), 6,91 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,86 (1H, d, J 7,9 Hz), 5,19 (1H, s), 4,00 (1H, dd, J 13,0 Hz a 4,7 Hz),

3,82 (3H, s), 3,79 - 3,62 (3H, m), 3,09 (1H, m), 2,69 (2H, vbs), 2,33 (1H, dd, J 14,7

-96Hz a 5,6 Hz), 2,08 (1H, dd, J 14,9 Hz a 6,4 Hz), 1,98 (1H, m), 1,73 (3H, m), 1,27 (9H, s); m/z (ES⁺) 442 (M + 1).

Príprava 102

2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)benzén

Do zmesi 90,26 g (0,51 mol) 4-(trifluórmetoxy)fenolu a 140,97 g (1,2 mol) uhličitanu draselného v 160 ml dimetylformamidu sa pridá 66,17 ml (95,35 g, 0,56 mol) benzylbromidu a reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 1,5 I vody a trikrát sa extrahuje 500 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 500 ml vodného roztoku uhličitanu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 133,5 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 99 %.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,39 (5H, m), 7,14 (2H, d, J 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J 9,0 Hz) a 5,05 (2H, s).

Príprava 103

2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)jódbenzén

Do zmesi 73,06 g (0,27 mol) 2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)benzénu (príprava 102) a 71,57 g (0,32 mol) trifluóracetátu v dichlórmetáne sa po kvapkách pridá roztok 71,96 g (0,28 mol) jódu v chloroforme. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, filtruje sa cez celit, premyje sa dvakrát 2 I 5% vodného roztoku tiosulfátu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu za vzniku 108,03 g bezfarebného oleja, ktorý obsahuje 11 % nezreagovaného 2benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)jódbenzénu.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,67 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,40 (5H, m), 7,16 (1H, dd, J

8,9, 2,8 Hz), 6,82 (1H, d, J 8,9 Hz) a 5,14 (2H, s).

-97Príprava 104

1- benzyloxy-4-(difluórmetoxy)benzén

Do zmesi 20,10 g (0,10 mol) 4-(benzyloxy)fenolu a 41,90 g (0,30 mol) uhličitanu draselného v 200 ml dimetylfoamamidu sa pridá 25 ml (0,20 mol) etylchlórdifluóracetátu a reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote 80 °C. Následne sa pridá ďalších 12,7 ml (0,10 mol) etylchlórdifluóracetátu a 27,74 g (0,20 mol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa 6 hodín mieša pri teplote 80 °C. Pridá sa ďalších 12,7 ml (0,10 mol) etyldifluóracetátu a 27,74 g (0,20 mol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote 120 °C. Reakčná zmes sa ochladí, vleje sa do 1000 ml vody a extrahuje sa 500 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 500 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 90:10 za vzniku 6,67 g bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 27 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 5,05 (2H, s), 6,42 (1H, t, J 74 Hz), 6,94 (2H, m), 7,06 (2H, m) a 7,31 - 7,44 (5H, m).

Príprava 105

2- benzyloxy-5-(difluórmetoxy)jódbenzén

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 103 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 104 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 5,13 (2H, s), 6,40 (1H, t, J 74 Hz), 6,80 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 7,33 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,48 (2H, m), 7,60 (1H, d, J 2,8 Hz).

Príprava 106

5-fluór-2-hydroxyjódbenzén

-98Do 20 g (178 mmol) miešanej a chladenej na teplotu 0 °C zmesi 4-fluórfenolu a 26,7 g (178 mmol) jodidu sodného v 250 ml dimetylformamidu sa pridá 50 g (178 mmol) trihydrátu chlóramínu-T. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša na teplotu 0 °C, vleje sa do 1000 ml vody a okyslí sa pridaním 1M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa štyrikrát extrahuje 200 ml éteru. Zlúčené organické podiely sa trikrát premyjú 100 ml 5% vodného roztoku tiosulfátu sodného, dvakrát 50 ml vody a raz 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odpartovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a metylénchloridu za vzniku 7,8 g špinavobielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 18 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 5,08 (1H, s), 6,90 - 7,01 (2H, m) a 7,37 (1 H, dd, J 7,6,

2,9 Hz).

Príprava 107

2-benzyloxy-5-fluórjódbenzén

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 36 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 106 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCIJ: δ 5,10 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J 9,0, 4,6 Hz), 6,94 - 7,01 (1H, m) a 7,30-7,56 (6H, m).

Príprava 108

5-benzyloxy-2-izopropoxynitrobenzén

Do zmesi 2,94 g (12 mmol) 4-benzyloxy-2-nitrofenolu (J. Biol. Chem. 1985, 260, 3440) a 9,95 g (72 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 4,51 ml (5,90 g, 48 mmol) 2-brómpropánu a reakčná zmes sa 22 hodín mieša pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 100 ml vody a trikrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa štyrikrát premyjú 100 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a raz 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni

-99odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 3,40 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 99 %.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,41 - 7,33 (6H, m), 7,12 (1H, dd, J 9,12, 3,1 Hz), 7,02 (1 H, d, J 9,1 Hz), 5,05 (2H, s), 4,52 (1H, hept, J 6,1 Hz) a 1,35 (6H, d, J 6,1 Hz).

Príprava 109

5-benzyloxy-2-izopropoxybenzénamín

Do roztoku 2,78 g (9,7 mmol) 5-benzyloxy-2-izopropoxy-nitrobenzénu (príprava 108) v 50 ml kyseliny octovej sa pridá 50 ml 10% roztoku trichloridu titánu v 20 až 30% roztoku kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 400 ml ľadovo studeného 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa osemkrát extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa dvakrát premyjú 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 1,74 g tmavého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 71 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,42 - 7,25 (5H, m), 6,71 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,41 (1H, d, J 2,9 Hz), 6,30 (1H, dd, J 8,7, 2,9 Hz), 4,97 (2H, s), 4,38 (1H, hept, J 6,0 Hz), 3,6 (2H, br s) a 1,32 (6H, d, J 6,0 Hz).

Príprava 110

5-benzyloxy-2-izopropoxyjódbenzén

Do miešanej a chladenej suspenzie s teplotou 0 °C 2,05 g (8,4 mmol) 5benzyloxy-2-izopropoxybenzénamínu (príprava 109) v 14 ml 2M vodného roztoku kyseliny sírovej sa po kvapkách pridá roztok 589 mg (8,5 mmol) dusitanu sodného v

2,5 ml vody. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C a následne sa pridá po kvapkách do miešaného a chladeného roztoku 2,50 g (15,1 mmol) jodidu draselného v 10 ml vody s teplotou 0 °C. Reakčná zmes sa pri teplote miestnosti mieša 90 minút, pridá sa 50 ml vody a zmes sa trikrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú dvakrát 50 ml 10% vodného roztoku tiosulfátu

-100sodného, dvakrát 50 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a raz 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a metylénchloridu v pomere 80:20 za vzniku 1,49 g béžovej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 48 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,42 - 7,30 (6H, m), 6,90 (1H, dd, J 9,0, 2,9 Hz), 6,77 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,98 (2H, s), 4,41 (1H, hept, J 6,1 Hz) a 1,35 (6H, d, J 6,1 Hz).

Príprava 111 (3S,5R,6S)-3-[2-(1 -fenyltiocykloprop-1 -yl)oxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1 -oxa7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

V 5 ml toluénu sa rozpustí 290 mg (0,59 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dekánu (príklad 212) a do roztoku sa naraz pridá 179 mg (0,65 mmol) uhličitanu strieborného. Pri teplote miestnosti sa následne počas 1 minúty pridá 180 mg (0,65 mmol) (1 -jódcykloprop-1-yl)fenylsulfidu (T. Cohen a J. R. Matz, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6902). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote 55 °C, následne sa pridá ďalších 179 mg (0,65 mmol) uhličitanu strieborného a 180 mg (0,65 mmol) (1jódcykloprop-1-yl)fenylsulfidu. Reakčná zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote 55 °C, ochladí sa a filtruje. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 90:10 do 80:20 za vzniku 120 mg bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 32 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,55 - 7,44 (4H, m), 7,36 - 7,23 (7H, m), 7,13 - 7,02 (2H, m), 5,16 (1H, br s), 4,09 (1H, t, J 6 Hz), 4,03 - 3,92 (1H, m), 3,67 - 3,49 (2H,

m), 2,94 - 2,79 (1H, m), 2,26 (1H, dd, J 7,9, 12,9 Hz), 2,15 - 2,01 (2H, m), 1,76 1,59 (3H, m), 1,53 -1,45 (4H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES⁺) 642 (M + 1).

-101 Príprava 112 (3R,5R,6S)-3-[2-(1 -fenyltiocykloprop-1 -yl)oxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1 -oxa7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 111 za použitia (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)-azaspiro[4,5]dekánu (príklad 212) ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,57 (2H app, d, J 7,6 Hz), 7,45 (2H app, d, J 7,7 Hz), 7,36 - 7,19 (7H, m), 7,16 - 7,06 (2H, m), 5,28 (1H, br s), 4,13 (1H app, t, J 7,8 Hz),

3,96 (1 H, br d, J 13 Hz), 3,80 - 3,60 (2H, m), 2,79 (1 H, br t, J 13 Hz), 2,50 (1 H, dd, J 13, 7,9 Hz), 2,17 (1H, dt, J 13, 4,6 Hz), 1,80 (1H, dd, J 12, 9,8 Hz), 1,75 - 1,38 (7H, m) a 1,44 (9H, s); m/z (ES⁺) 642 (M + 1).

Príprava 113 (3S,5R,6S)-3-[2-(1-fenyltiocykloprop-1-yl)-oxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 111 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 216, (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)6- fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekánu ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,53 - 7,22 (13H, m), 5,13 (1H, s), 4,11 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,59 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,28 (1H, dd, J 12,7, 7,6 Hz), 2,08 (2H, m), 1,68 (3H, m), 1,75 -1,48 (4H, m) a 1,34 (9H, s); m/z (ES⁺) 626 (M + 1).

Príprava 114 (3R,5R,6S)-3-[2-(1-fenyltiocykloprop-1-yl)-oxy-5-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa7- (terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 111 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 225 ako východiskovej zlúčeniny.

-102 Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,57 (2H, d, J 7,6 Hz), 7,46 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,35 7,20 (7H, m), 7,03 (2H, m), 6,44 (1H, t, J 74,3 Hz), 5,27 (1H, s), 4,12 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,70 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,18 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,75 1,26 (7H, m) a 1,44 (9H, s); m/z (ES⁺) 624 (M + 1).

Príprava 115 (3R,5R,6S)-3-[2-(1-fenyltiocykloprop-1-yl)-oxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-(4-fluórfenyl)-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 111 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 223 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,42 (9H, s), 1,43 -1,65 (5H, m), 1,80 (1H, dd, J 12,5,

9,6 Hz), 2,12 (1H, m), 2,47 (1H, dd, J 7,8, 12,8 Hz), 2,77 (1H, td, J 13,2, 9,5 Hz),

3,65 (1H, qn, J 8,6 Hz), 3,73 (1H, t, J 8,3 Hz), 3,95 (1H, dd, J 9,67 (Hz), 4,10 (1H, m), 5,23 (1H, s), 7,00 (2H, t, J 8,76 Hz), 7,10 (2H, s), 7,29 (6H, m), 7,47 (2H, d, J

8,5 Hz) a 7,53 (2H, dd, J 8,9, 5,8 Hz).

Príprava 116

Tetracyklopropyl cín

Do roztoku 1,1 g horčíka v 2 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá roztok

3,3 ml cyklopropylbromidu v 18 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa zahreje k samovoľnému udržovaniu refluxu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 65 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a po kvapkách sa pridá 2,4 ml chloridu ciničitého. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote 65 °C, ochladí sa a zriedi 30 I nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa trikrát extrahuje 20 ml éteru, zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii hexánom za vzniku bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.

-103 ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ -0,38 (4H, m), 0,37 (8H, m) a 0,57 (8H, m).

Príprava 117

3-jód-4-(4-metoxybenzyloxy)benzonitril

Do roztoku 10,0 g (84 mmol) 4-kyanofenolu a 7,06 g (84 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 100 ml vody sa pridá 21 g (84 mmol) jódu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, tuhý podiel sa zoberie, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a do roztoku sa pridá 14,4 g (5,5 mmol) trifenylfosfínu a 8,3 g (60 mmol) 4-metoxybenzylalkoholu. Pomaly sa pridá 8,5 ml (55 mmol) dietylazodikarboxylátu a reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje 200 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou za vzniku 3,38 g výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,05 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J 2,0, 8,5 Hz),

7,38 (2H, d, J 6,8 Hz), 6,79 - 6,96 (3H, m), 5,14 (2H, s) a 3,82 (3H, s).

Príprava 118 (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(1-metoxybenzyloxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 117 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 86, tzn. (5R,6S)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,48 - 7,57 (4H, m), 7,20 - 7,34 (5H, m), 6,89 - 7,01 (3H, m), 5,29 (1H, s), 5,07 (1H, s), 4,22 - 4,32 (1H, m), 3,90 - 3,99 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,76 (1H, dt, J 12,0, 4,3 Hz), 2,50 - 2,57 (1H, m), 1,91 - 2,23 (2H, m), 1,60 1,66 (5H, m) a 1,42 (9H, s).

- 104 Príprava 119 (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(terc.butoxykarbonyl)oxyfenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Do roztoku 533 mg (1,6 mmol) (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-hydroxyfenyl)-6fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekánu (príklad 274) a 0,556 ml (3,2 mmol) diizopropyletylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 698 mg (3,2 mmol) di(terc.butyl)dikarbonátu a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou za vzniku 465 mg bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCIJ: δ 7,72 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,54 - 7,60 (3H, m), 7,22 - 7,36 (4H, m), 5,33 (1H, m), 4,26 (1H, dd, 7,2, 8,7 Hz), 3,94 - 3,98 (1H, m), 3,81 - 3,88 (1H, m), 3,69 - 3,75 (1H, m), 2,77 (1H, dt, J 3,5, 12,6 Hz), 2,64 (1H, dd, J 8,3, 13,0 Hz), 2,25 (1H, dt, J 8,1, 13,1 Hz), 1,89 (1H, dd, J 8,6, 13,0 Hz), 1,71 -1,77 (3H, m), 1,56 (9H, s) a 1,46 (9H, s).

Príprava 120 (3R,5R,6S)-3-[2-(1-fenyltiocykloprop-1-yl)oxy-5-(trifluórnnetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7(terc.butoxy-karbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu prípravy 111 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 216, tzn. (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekánu ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCIJ: δ 1,44 (9H, s), 1,40 - 1,72 (7H, m), 1,84 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,71 (2H, m), 3,97 (1H, m), 4,15 (1H, m), 5,29 (1H, s) a 7,22 - 7,59 (13H, m); m/z (ES⁺) 570 (M + 1-C₄HJ.

- 105 Príprava 121

6-fluór-2-metoxyjód benzén

Do miešaného a chladeného roztoku 5,0 g (40 mmol) 3-fluór-anizolu v 150 ml tetrahydrofuránu s teplotou -78 °C sa po kvapkách pridá 26 ml (42 mmol) 1,6M roztoku n-butyllítia v zmesi hexánov a reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote -78 °C. Do zmesi sa po kvapkách pridá roztok 11,1 g (43 mmol) jódu v 50 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa 200 ml vody, 100 ml nasýteného vodného roztoku tiosulfátu sodného a 300 ml éteru a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa extrahuje 200 ml éteru a zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 99:1. Vznikne 7,65 g svetložltého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 77 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,27 (1H, dt, J 6,6 Hz, 8,2 Hz), 6,71 (1H, t, J 8,2 Hz), 6,62 (1H, d, J 8,2 Hz) a 3,90 (3H, s).

Príklad 1 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-én

Zmes 3,07 g (6,43 mmol) (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6), 0,163 g chloridu lítneho, 2,07 g (7,7 mmol) 2-bróm-4-trifluórmetoxyanizolu (príprava 12) v 25 ml toluénu sa zbaví plynu a následne sa pridá 0,37 g trifenylfosfín-paládia (0). Reakčný roztok sa dokonale zbaví plynu a potom sa zahrieva 14 hodín na teplotu 110 °C. Roztok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát a sušený organický podiel sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu pri elúcii roztokom hexánu, obsahujúceho zvyšujúce množstvo etylacetátu od 0 do 4 %. Vznikne výsledná zlúčenina.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,45 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,30 - 7,2 )3H, m), 7,13 - 7,09 (1H, dd, J 9,0 Hz), 6,89 (2H, s+d), 6,64 (1H, t, J 2,04 Hz), 5,16 (1H, s), 4,96 a 4,56

- 106 (2Η, ABdd, J 12,1, 2 Hz), 4,11 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,08 (1H, m), 2,1 (1H, m), 1,87 -1,77 (3H, m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES⁺) 506 (M+1).

Príklad 2 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-én

V 25 ml dichlórmetánu sa rozpustí 2,7 g (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-énu (príklad 1) a počas 10 minút sa pridá 25 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Po odparovaní do sucha sa vytvorený zvyšok čistí na kolóne silikagélu pri elúcii roztokom dichlórmetánu, obsahujúceho zvyšujúce množstvo zmesi metanolu a vodného roztoku amoniaku v pomere 25:1 od 0 % do 5 %. Vznikne výsledná zlúčenina.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,35 (2H, dd, J 8,4, 1,58 Hz), 7,20 - 7,10 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J 8,89, 1,89 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,97 Hz), 6,64 (1H, d, J 2,58 Hz), 6,12 (1H, t, J 2,11 Hz), 4,85 a 4,26 (2H ABdd, J 11,91, 2,0 Hz), 3,75 (4H, s), 3,26 (1H, bd), 2,83 (1H, td, J 12,1, 2,75 Hz) a 2,06 - 1,63 (4H, m); m/z (ES⁺) 406 (M+1).

Časť tohto produktu sa nechá kryštalizovať s dietyléteru za vzniku hydrochloridu s teplotou topenia 278 až 286 °C.

Príklad 3 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán

Zmes 1,4 g (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dek-3-énu (príklad 2), 0,25 g 10% roztoku hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí v roztoku 90 ml metanolu, obsahujúceho 9 ml kyseliny octovej sa 16 hodín hydrogenuje pri tlaku 0,350 MPa. Roztok sa filtruje, odparuje a zvyšok sa nechá dvakrát kryštalizovať z hexánu za vzniku výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 91 až 104 °C.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,50 - 7,54 (1H, m), 7,35 - 7,36 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J 8,9, 2,07 Hz), 6,68 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,17 (1H, d, J 2,7 Hz), 4,08 (1H, t, J 7,8

Hz), 3,75 (1H, m), 3,69 (4H, s+d), 3,24 (1H, bd), 3,12 (1H, dd, J 10,3, 8,03 Hz), 2,82

-107(1 H, td, J 12,4, 2,6 Hz), 2,16 - 1,80 (6H, m) a 1,55 - 1,64 (2H, m); m/z (ES⁺) 408 (M+1).

Príklad 4 (±)-(3S*,5R*,6S*)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán

Racemická zlúčenina, respektíve 3,07 g (0,419 mmol) (5R*,6S*)-3trimetylstanyl-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-én sa pripraví podľa postupu uvedeného v prípravách 2 až 6 za použitia východiskovej zlúčeniny (±)-1-terc.butoxykarbonyl-2-fenylpiepridín-3-ónu (príprava 1). Takto pripravená zlúčenina sa použije ako východisková zlúčenina na prípravu výslednej zlúčeniny príkladu podľa postupu uvedeného v príkladoch 1,2 a 3.

¹H NMR (250 MHz,): δ 1,55 - 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, d, J 9,9 Hz), 2,10 - 2,14 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,10 - 3,28 (2H, m), 3,69 (1H, s), 3,76 - 3,86 (2H, m), 4,11 (1H, m), 6,17 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,68 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,89 - 6,94 (1H, m), 7,33 - 7,36 (3H, m) a 7,50 - 7,54 (2H, m); m/z )ES⁺) 408 (M+1).

Príklad 5 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-7-(1,2,4-triazolyl-3-metylén)1- oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán

Do roztoku 0,15 g (0,369 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekánu a 0,254 g (1,84 mmol) uhličitanu draselného v 2 ml dimetylformamidu sa pridá roztok 0,055 g (0,405 mmol) N-formyl2- chlór-amidrazónu v 0,5 ml dimetylformamidu. Roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, zahreje sa v olejovom kúpeli na 140 °C a po 2 hodinách sa ochladí. Vleje sa do zmesi etylacetátu a vody a organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii roztokom dichlórmetánu, obsahujúceho zmes metanolu a

-108amoniaku (špecifická hmotnosť 0,88) v pomere 96:4 v koncentráciách od 1 do 5 % za vzniku výslednej zlúčeniny.

¹h NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,91 (1H, s), 7,55 (2H, bs), 7,34 - 7,33 (3H, m), 6,92 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,69 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,13 (1H, s), 4,09 (1H, t, J 7,89 Hz), 3,84 (1H, s), 3,77 (1H, t, J 9,15 Hz), 3,71 (3H, s), 3,48 - 3,39 (2H, m), 3,10 - 3,01 (2H, m), 2,36 (1H, t, J 12,0 Hz), 2,17 - 2,06 (3H, m), 1,86 (2H, m) a 1,62 (2H, m); m/z (ES⁺) 489 (M+1).

Príklad 6 (5R,6S)-3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 1 a 2 a za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 13 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,25 (3H, d, J 2,6 Hz), 1,27 (3H, d, J 2,6 Hz), 1,66 (1H, m), 2,83 (1H, dt, J 12,6, 2,8 Hz), 3,30 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,79 (1H, s), 4,33 (1H, dd, J 12, 2,1 Hz), 4,45 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J 12,2 Hz), 6,10 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,69 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,73 (1H, d, J 9,1 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,17 (3H, m), 7,37 (2H, d, J 6,4 Hz), 6,96 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,17 (3H, m), 7,37 (2H, d, J 6,4 Hz); m/z (ES⁺) 434 (M+1).

Príklad 7 (5R,6S)-3-(2-alyloxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-én hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 1 a 2 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 14 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,73 (1H, d, J 12,4 Hz), 1,81 (1H, m), 1,92 (1H, dt, J

13, 3,9 Hz), 2,03 (1H, m), 2,43 (1H, dd, J 16,3, 5,9 Hz), 2,60 (1H, dd, J 16,6, 5,3

Hz), 3,02 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 13,4 Hz), 4,34 (1H, d, J 12,4 Hz),

-109 4,43 (1 H, m), 4,57 (1 Η, dd, J 17, 16 Hz), 4,80 (1 H, d, J 10,1 Hz), 5,34 (1H, m), 5,42 (1H, s), 7,36 (5H, m), 8,99 (1 H, bs), 9,68 (1H, bs).

Príklad 8 (5R,6S)-3-(5-trifluórmetoxyfenyl-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 1 a 2 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 17 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín. ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,68 (1H, m), 1,80 (1H, dd, J 13,3, 4,33 Hz), 1,95 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,80 (1H, td, J 12,5, 2,7 Hz), 3,17 (2H, t, J 8,8 Hz), 3,80 (1H, s),

4,32 (1H, dd, J 2,2, 12 Hz), 4,63 (2H, t, J 8,8 Hz), 4,80 (1H, dd, J 12, 2,1 Hz), 6,23 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,41 (1H, d, J 1,61 Hz), 6,88 (1H, d, J 1,2 Hz), 7,17 (3H, m) a 7,37 (2H, m); m/z (ES⁺) 418 (M+1).

Príklad 9 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 1 a 2 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 21 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,64 (1H, m), 1,79 (1H, dt, J 13,4, 4,2 Hz), 2,00 (2H, m), 2,82 (1H, dt, J 12,4, 2,8 Hz), 3,26 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,75 (1H, s), 4,21 (2H, dq, J 8,3, 2,5 Hz), 4,3 (1H, dd, J 11,9, 2,2 Hz), 4,84 (1H, dd, J 11,9, 2,1 Hz), 6,12 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,41 (1H, t, J 1,7 Hz), 6,72 (2H, d, J 1,7 Hz), 7,15 (3H, m)a 7,35 (2H, m); m/z (ES⁺) 420 (M+1).

Príklad 10 (5R,6S)-3-(2,5-bÍs(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-én

- 110 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 a 2 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 22 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,60 (1H, m), 1,80 (1H, dt, J 13,5 a 4,3 Hz), 1,97 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,83 (1H, dt, J 12,4 a 2,7 Hz), 3,28 (1H, m), 3,78 (1H, s), 4,08 (2H, m), 4,22 (2H, q, J 8 Hz), 4,36 (1H, dd, J 11,9 a 2,2 Hz), 4,84 (1H, dd, J 11,9 a 1,9 Hz), 6,16 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,45 (1H, t, J 1,7 Hz), 6,72 (2H, d, J 1,7 Hz), 7,15 (3H, m) a 7,36 (2H, m); m/z (ES⁺) 488 (M+1).

Príklad 11 (5R,6S)-3-(2-difluórmetoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 a 2 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 23 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,8 - 1,9 (1 H, m), 1,9 - 2,1 (1 H, m), 3,04 - 3,12 (1H, m), 3,26 - 3,36 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 12 Hz), 4,60 (1H, s), 4,91 (1H, d, J 12 Hz), 6,41 (1H, s), 7,08 (1H, d, J 3 Hz), 7,16 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,25 - 7,4 (5H, m) a

7,45 - 7,47 (2H, m); m/z (ES*) 442 (M+1).

Príprava 12 (5R_I6S)-3-(2-(2,2,2-trifluórmetoxy)-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dek-3-én hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 a 2 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 24 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín, m/z (ES⁺) 474 (M+1).

-111 Príprava 13 (3S,5R,6S)-3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 65 až 88 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 6.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,23 (6H, t, J 6,4 Hz), 1,65 (1H, t, J 12,3 Hz), 1,80 (2H, d, J 11,7 Hz), 2,04 (3H, m), 3,06 (2H, q, J 9 Hz), 3,30 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,15 (1H, t, J 7,8 Hz), 4,49 (1H, s), 4,55 (1H, m), 6,12 (1H, s), 6,99 (1H, d, 9 Hz), 7,06 (1H, m), 7,46 (3H, m), 7,56 (1 H, m), 9,0 (1H, b a 9,65 (1H, bs); m/z (ES⁺) 436 (M+1).

Príklad 14 (3S,5R,6S)-3-(5-trifluórmetoxy-2,3-dihydrobenzfurán-7-yl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 303 až 305 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 8 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,81 (3H, m), 2,0 (3H, m), 3,09 (3H, t, J 8,9 Hz), 3,22 (2H, m), 3,57 (1H, m), 4,06 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,35 (2H, dt, J 8,9, 4 Hz), 4,46 (1H, s), 6,17 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,47 (3H, m) a 7,54 (2H, m); m/z (ES¹) 420 (M+1).

Príklad 15 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 126 až 128 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 9 ako východiskovej zlúčeniny.

- 112 Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,77 (3H, m), 1,99 (3H, m), 3,17 (1H, t, J 10,2 Hz),

3,59 (3H, s), 4,09 (1H, t, J 7,7 Hz), 4,47 (1H, q, J 8,9 Hz), 6,05 (1H, s), 6,82 (2H, s), 7,47 (3H, m)a 7,57 (2H, m); m/z (ES⁺) 422 (M+1).

Príklad 16 (3S,5R,6S)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 210 až 212 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆): δ 1,88 (1H, t, J 11,7 Hz), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, m), 3,35 (2H, t, J 9,9 Hz), 3,48 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,37 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,73 (3H, q, J 2,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J 9,0, 2,9 Hz), 7,23 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,67 (3H, m) a 7,77 (2H, m); m/z (ES⁺) 490 (M+1).

Príklad 17 (3S,5R_l6S)-3-(2-difluórmetoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 11 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,67 (1 H, t, J 12 Hz), 1,74 - 1,84 (2H, m), 2,00 2,18 (3H, m), 3,07 (1 H, m), 3,14 (1H, t, J 8 Hz), 3,3 (1H, m), 3,81 (1H, qn, J 9 Hz), 4,15 (1H, t, J 8 Hz), 4,51 (1H, s), 6,10 (1H, s), 7,16 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,23 (2H, s), 7,40 - 7,54 (3H, m) a 7,58 - 7,60 (2H, m); m/z (ES⁺) 444 (M+1).

Príklad 18 (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán hydrochlorid

- 113 Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 209 až 211 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 12 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,63 - 1,69 (1H, m), 1,70 - 1,88 (2H, m), 2,0 - 2,14 (3H, m), 3,06 - 3,12 (2H, m), 3,24 - 3,32 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,16 (1H, t, J 8 Hz), 4,51 (1H, s), 4,74 - 4,78 (2H, m), 6,19 (1H, s), 7,11 - 7,20 (2H, m), 7,44 - 7,48 (3H, m) a 7,56 - 7,58 (2H, m); m/z (ES⁺) 476 (M+1).

Príklad 19 (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-fluórfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladov 1,2a 3 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 25 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,69 (1H, m), 1,81 (1H, dd, J 8,5, 8 Hz), 1,92 2,07 (2H, m), 2,74 (1H, dt, J 12, 2,7 Hz), 3,11 (1H, t), 3,15 (1H, m), 3,58 (1H, s), 3,73 (1H, qn, J 8 Hz), 4,02 (1H, t, J 8 Hz), 4,16 (2H, q, J 8 Hz), 5,95 (1H, dd, J 9,6, 3 Hz), 6,56 - 6,69 (2H, m), 7,18 - 7,27 (3H, m) a 7,39 - 7,41 (2H, m); m/z (ES⁺) 410 (M+1).

Príklad 20 (5R,6S)-3-(5-metánsulfonyl-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1, za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 28 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,86 - 7,83 (1H, dd, J 8,8, 2,4 Hz), 7,59 - 7,58 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,49 - 7,43 (2H, m), 7,31 - 7,20 (3H, m), 7,05 - 7,02 (1H, d J 8,8 Hz), 6,69 - 6,68 (1H, m), 5,17 (1H, s), 5,00 - 4,94 (1H, dd, J 12,1, 2,06 Hz), 4,68 - 4,62 (1H, dd, J 12,1, 2,06 Hz), 4,15-4,11 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,18 - 3,01 (1H, m), 3,03 (3H, s), 2,13 - 2,06 (1H, m), 1,92 -1,79 (3H, m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES⁺) 500 (M+1).

- 114Príklad 21 (5R,6S)-3-(5-metánsulfonyl-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 20 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 10,33 (1H, br s), 7,78 - 7,73 (1H, dd, J 8,7, 2,4 Hz),

7,55 - 7,45 (2H, m), 7,32 - 7,31 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,28 - 7,21 (3H, m), 6,92 - 6,89 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,05 - 6,03 (1H, m), 5,34 (1H, s), 4,91 - 4,86 (1H, m), 4,46 - 4,41 (1H, m), 4,16 - 4,12 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,53 - 3,49 (1H, m). 2,97 (3H, s), 2,56 2,50 (1H, m) a 2,1 -1,95 (3H, m); m/z (ES⁺) 400 (M+1).

Príklad 22 (3S,5R,6S)-3-(5-metánsulfonyl-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 21 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,72 - 7,67 (1H, dd, J 8,7, 2,3 Hz), 7,54 - 7,50 (1H, m), 7,39 - 7,29 (3H, m), 7,06 - 7,05 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,85 - 6,82 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,13- 4,07 (1 H, m), 3,86 - 3,74 (1 H, m), 3,74 (3H, s), 3,70 (1 H, s), 3,27 - 3,22 (1 H, m), 3,19 - 3,11 (1H, m), 2,87 (3H, m), 2,88 - 2,78 (1H, m) a 2,14 - 1,56 (6H, m); m/z (ES⁺) 402 (M+1).

Príklad 23 (5R,6S)-3-[2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1, za použitia 2(trifluórmetoxy)jódbenzénu a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,56 - 7,43 (3H, m), 7,34 - 7,17 (6H, m), 6,51 - 6,49 (1H, m), 5,14 (1H, s), 4,95 - 4,89 (1H, dd, J 12,2, 2,0 Hz), 4,61 - 4,55 (1H, dd, J

-115 12,2, 2,0 Hz), 4,18 - 4,11 (1H, m), 3,20 - 3,15 (1 H, m), 2,12 - 2,08 (1 H, m), 1,90 1,78 (3H, m) a 1,35 (9H); m/z (ES⁺) 420 (M+1-C₄H₈).

Príklad 24 (5R,6S)-3-{2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 23 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,39 - 7,35 (2H, m), 7,25 - 7,06 (6H, m), 6,90 - 6,87 (1H, m), 6,04 - 6,03 (1H, m), 4,87 - 4,82 (1H, dd, J 12,0, 2,0 Hz), 4,38 - 4,33 (1H, dd, J 12,0, 2,0 Hz), 3,79 (1H, s), 3,31 - 3,25 (1H, m), 3,05 - 2,95 (1 H, br s), 2,85 2,75 (1H, m), 2,14-1,94 (2H, m) a 1,85 - 1,64 (2H, m); m/z (ES⁺) 376 (M+1).

Príklad 25 (3S,5R,6S)-3-[2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 24 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 9,76 (1H, br s), 9,04 (1H, br s), 7,62 - 7,51 (5H, m), 7,27 - 7,25 (2H, m), 7,12 - 7,07 (1H, m), 6,23 - 6,21 (1 H, d, J 7,5 Hz), 4,52 (1 H, s), 4,15-4,11 (1H, m), 3,80 - 3,74 (1H, m), 3,39-3,26 (1H, m), 3,22 - 3,17 (1H, m), 3,10 - 3,04 (1H, m), 2,14 - 2,08 (3H, m) a 1,83 - 1,67 (3H, m); m/z (ES⁺) 378 (M+1).

Príklad 26 (5R,6S)-3-[2-cyklobutoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbony l)azaspiro[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1, za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 29 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

- 116 Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,47 - 7,45 (2H, m), 7,28 - 7,20 (3H, m), 7,06 - 7,02 (1 H, m), 6,96 - 6,94 (1 H, m), 6,70 - 6,67 (1 H, d, J 8,9 Hz), 6,64 - 6,63 (1 H, m), 5,15 (1H, s), 5,00-4,94 (1H, m), 4,66-4,59 (2H, m), 4,15-4,11 (2H, m), 3,10-3,08 (1H, m), 2,48 - 2,44 (2H, m), 2,20 - 2,10 (3H, m), 1,88 - 1,67 (4H, m) a 1,36 (9H, s)·

Príklad 27 (5R,6S)-3-[2-cyklobutoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 26 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,38 - 7,34 (2H, m), 7,23 - 7,10 (3H, m), 6,97 - 6,92 (1 H, m), 6,68 - 6,67 (1 H, d, J 2,3 Hz), 6,60 - 6,56 (1 H, d, J 9,0 Hz), 6,16 - 6,14 (1 H, m), 4,90 - 4,85 (1 h, dd, J 12,0., 2,1 Hz), 4,60 - 4,49 (1H, m), 4,33 - 4,27 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 3,76 (1H, s), 3,31 - 3,24 (1H, m), 2,87 - 2,76 (1H, m), 2,48 - 2,36 (2H, m) a 2,19 - 1,62 (8H, m); m/z (ES⁺) 446 (M+1).

Príklad 28 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklobutoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 27 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 9,69 (1H, br s), 9,00 (1H, br s), 7,58 - 7,57 (2H, m), 7,48 - 7,43 (3H, m), 7,07 - 7,05 (1 H, m), 6,81 - 6,79 (1 H, d, J 9,0 Hz), 6,13(1 H, s), 4,67 - 4,63 (1H, m), 4,51 - 4,48 (1H, m), 4,19 - 4,15 (1H, m), 3,82 - 3,78 (1H, m), 3,41 -3,36 (1H, m), 3,09-3,04 (2H, m), 2,40-2,36 (2H, m), 2,12-1,96 (5H, m) a 1,80 - 1,60 (5H, m); m/z (ES*) 448 (M+1).

- 117 Príklad 29 (5R,6S)-3-[2-(2-fluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1, za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 31 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín. ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,36 (9H, s), 1,84 (3H, m), 2,09 (1H, m), 3,12 (1H, dt, J 12 Hz, J 5,1 Hz), 4,11 (1H, m), 4,18 (1H, q, J 4,6 Hz), 4,27 (1H, q, J 4,7 Hz), 4,60 (1 H. dd, J 12,2 Hz, J 2,1 Hz), 4,69 (1H, m), 4,82 (1H, m), 4,95 (1H, dd, J 12,3 Hz, J 2,1 Hz), 5,14 (1H, s), 6,65 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,85 (1H, d, J 9 Hz), 6,95 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,09 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,24 (3H, m) a 7,45 (2H, d, J 7,5 Hz).

Príklad 30 (5R,6S)-3-[2-(2-fluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro-[4,5]dek-3-én hydrochlorid

Výsledná zlúčenina z príkladu 29 sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti v 1N metanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 50 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného a trikrát 50 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a odparujú sa vo vákuu. Zvyšok sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí chromatografiou pri elúcii 10% roztokom metanolu v dichlórmetáne za vzniku 180 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 68 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,14 (1H, m), 3,40 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 12,5 Hz), 4,58 (1H, d, J 11,7 Hz), 4,71 (1H, m), 4,84 (1H, m), 4,94 (1H, d, J 12,4 Hz), 6,44 (1H, s), 6,94 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,08 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,30 (3H, m), 7,45 (2H, d, J 6,6 Hz), 9,07 (1H, broad s) a 9,70 (1H, broad s); m/z (ES⁺) 438 (M+1).

-118 Príklad 31 (3S,5R,6S)-3-[2-(2-fluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 30 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (500 MHz, DMSO-d₆ 300K): δ 1,70 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,09 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,73 (1H, d, J 12,8 Hz), 3,82 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 11,3 Hz), 4,51 (1H, d, J 11,6 Hz), 4,65 (1H, m), 4,75 (1H, m), 7,01 (1H, d, J 9 Hz), 7,12 (1H, d, J 10,8 Hz), 7,18 (2H, m), 7,39 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,55 (1H, d, J 7,4 Hz), 8,93 (1H, m) a 9,53 (1H, m); m/z (ES⁺)440 (M+1).

Príklad 32 (5R,6S)-3-[(2-etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro-[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1, za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 33 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,36 (9H, s), 1,86 (2H, m), 2,12 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,12 (1H, q, J 7,1 Hz), 4,18 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J 12,6 Hz, J 2,2 Hz), 4,7 (1H, dd, J 12,6 Hz, J 2,0 Hz), 5,1 (1 H, s), 5,28 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,61 (1H, d, J 17,4 Hz), 6,03 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,66 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,46 (2H, m) a 7,50(1 H, d, J 8,6 Hz).

Príklad 33 (5R,6S)-3-[2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 32, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 30 ako východiskovej zlúčeniny.

- 119¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,67 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,83 (1H, dt, J 3 Hz, J

12,3 Hz), 3,26 (1H, m), 3,74 (1H, s), 4,28 (1H, dd, J 2,4 Hz, J 12,6 Hz), 4,68 (1H, d, J 2,2 Hz, J 12,4 Hz), 5,06 (1H, dd, J 1,2 Hz, J 11 Hz), 5,47 (1H, dd, J 1,1 Hz, J 17,3 Hz), 5,57 (1H, t, J 2,2 Hz), 5,92 (1H, m), 6,60 (1H, s), 7,01 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,28 (4H, m) a 7,40 (2H, m).

Príklad 34 (3S,5R,6S)-3-[2-etyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 33 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,12 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,61 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,58 (2H, q, J 7,6 Hz), 2,77 (1H, dt, J 2,5 Hz, J 12,2 Hz), 3,16 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,73 (1H, s), 4,05 (1H, t, J 8,1 Hz), 4,56 (1H, broad s), 5,88 (1H, d, J 1,63 Hz), 6,85 (1H, dd, J 1,2 Hz, J 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,36 (3H, m) a 7,54 (2H, m); m/z (ES⁺) 406 (M+1).

Príklad 35 (5R,6S)-3-[2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 34 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín. ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,33 (9H, s), 1,65 (1H, m), 1,76 (2H, m), 2,08 (1H, m), 3,11 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J 12,2 Hz, J 2 Hz), 4,92 (1H, dd, J 12,1 Hz, J 1,8 Hz), 5,08 (1H, s), 5,1 (2H, q, J 11,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,94 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,08 (1H, d, J 9 Hz), 7,18 (2H, t, J 8,1 Hz), 7,25 (3H, m), 7,38 (5H, m).

Príklad 36 (5R,6S)-3-[2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3én

-120 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 30, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 35 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,70 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,77 (1H, td, J 12,5 Hz, J 2,8 Hz), 2,93 (1H, broad s), 3,25 (1H, m), 3,70 (1H, s), 4,34 (1H, dd, J

14,5 Hz, J 2 Hz), 4,99 (1H, s), 6,14 (1H, t, J 2 Hz), 6,67 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,80 (1H, d, J 9 Hz), 6,98 (1H, dd, J 9 Hz, J 2 Hz), 7,17 (3H, m) a 7,26 - 7,47 (7H, m); m/z (ES⁺) 482 (M+1).

Príklad 37 (3S,5R,6S)-3-[2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 36 ako východiskovej zlúčeniny.

’H NMR (360 MHz, DMSO-d_e): δ 1,67 (1H, t, J 12,1 Hz), 1,80 (2H, d, J 11,5 Hz), 2,05 (3H, m), 3,06 (2H, t, J 8,1 Hz), 3,30 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,13 (1H, t, J 7,8 Hz), 4,48 (1H, m), 6,03 (1H, d), 6,80 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,92 (1H, dd, J 8,9 Hz)m 7,45 (3H, m) a 7,56 (2H, m); m/z (ES⁺) 394 (M+1).

Príklad 38 (3S,5R,6S)-3-[2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán

Do roztoku 290 mg (0,7 mmol) (3S,5R,6S)-3-[2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán hydrochloridu (príklad 37) v 3 ml vody sa k pH 10 pridá tuhý uhličitan sodný. Do tohto roztoku sa pridajú 2 ml dichlórmetánu a následne 170 mg (0,8 mmol) di-terc.butyldikarbonátu a reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 40 ml vody a oddelí sa organický podiel, ktorý sa premyje 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu za vzniku 320 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 96 %.

- 121 ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,38 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,62 (1H, t, J 7,2 Hz), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 13,2 Hz), 4,23 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,74 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,94 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,31 (2H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,8 Hz).

Príklad 39 (3S,5R,6S)-3-[2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z prípravy 33, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 144 ako východiskovej zlúčeniny a vinyltributylcínu. ¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,76 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,69 (2H, m), 4,0 (1H, d, J 13,5 Hz), 4,12 (1H, d, J 7,1 Hz), 4,22 (1H, m), 5,18 (1H, s), 5,38 (1H, dd, J 10,9 Hz, J 1,2 Hz), 5,59 (1H, dd, J 17,2 Hz, J 1,2 Hz), 6,96 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,32 (3H, m), 7,45 (1H, d, J 8,2 Hz) a 7,6 (2H, m).

Príklad 40 (3S,5R,6S)-3-[2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 39 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,62 (2H, d, J 11,1 Hz), 1,88 (2H, d, J 9,5 Hz), 2,10 (2H, m), 2,78 (1H, dt, J 12,2 Hz, J 2,5 Hz), 3,17 (1H, m), 3,25 (1H, dt, J 9,9 Hz, J 2,1 Hz), 3,66 (1H, m), 3,72 (1H, s), 4,06 (1H, d, J 8 Hz), 5,29 (1H, dd, J 10,9 Hz, J 1,3 Hz), 5,49 (1H, dd, J 17,2 Hz, J 1,3 Hz), 6,04 (1H, d, J 1,5 Hz), 6,83 (1H, m), 6,92 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,36 (4H, m) a 7,50 (2H, m); m/z (ES⁺) 404 (M+1).

Príklad 41 (5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro-[4,5]-dek3-én

- 122 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1, za použitia 2metoxychlórbenzénu a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc.-butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 6) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,27 (9H, s), 1,75 - 1,90 (3H, m), 2,09 - 2,12 (1H, m), 3,07 - 3,14 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,11 -4,15 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J 12,0 a 2,1 Hz), 4,97 (1H, dd, J 12,0 a 2,1 Hz), 5,16 (1H, s), 6,19 (1H, s), 6,88 - 6,92 (2H, m), 7,04 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,16 - 7,27 (4H, m) a 7,46 (2H, d, J 7,4 Hz).

Príklad 42 (5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 41 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 2,02 - 2,23 (4H, m), 3,27 (1H, t, J 12, 7 Hz), 3,57 3,60 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,49 (12, s), 4,51 (12, d, J 12,3 Hz), 4,93 (12, d, J 12,3 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,89 (2H, d, J 4,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J 8,3 Hz), 7,26 - 7,38 (4H, m)a

7,46 (2H, d, J 7,4 Hz).

Príklad 43 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 42 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,87 - 1,95 (3H, m), 2,07 - 2,20 (3H, m), 3,23 (12, t, J

12,6 Hz), 3,33 - 3,38 (1H, m), 3,49 - 3,53 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,14 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,42 (1H, s), 6,49 (1H, d, J 7,7 Hz), 6,79 (1H, t, J 7,4 Hz), 6,95 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,19 (1H, t, J 8,7 Hz) a 7,48 - 7,54 (5H, m).

Príklad 44 (3S, 5 R ,6S)-3-(2-hyd roxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc. butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán

- 123V 15 ml etylacetátu a 15 ml metanolu sa rozpustí 3,88 g (5R,6S)-3-(2benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)-aza-spiro[4.5] -dek-3-énu (príklad 35) a pridá sa 1,00 g hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí. Vytvorená suspenzia sa pretrepáva 72 hodín v atmosfére vodíka pri tlaku 0,350 MPa. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí strednotlakovou chromatografiou na silikagéii pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 75:25. Vznikne 191 mg (3R,5R,6S)-3(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)-aza-spiro[4.5] -dekánu.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,70 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J 7,3 Hz), 7,26 (1 H, d, J 7,3 Hz), 7,05 (1H, br s), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,87 1,58 (4H, m) a 1,50 (9H, s) a

2,3 g (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(terifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dekánu

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,38 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,62 (1H, t, J 7,2 Hz), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 13,2 Hz), 4,23 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,94 ( 2H, m), 7,25 (1H, m), 7,31 (2H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,8 Hz).

Príklad 45 (5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-7-(terc.butoxykarbonyl)-6-fenyl-1-oxa7-aza-spiro-[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1, za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 36 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 8) ako východiskových zlúčenín. Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,33 (9H, s), 1,72 - 1,83 (3H, m), 2,03 - 2,11 (1 H, m), 3,06 - 3,15 (1H, m), 4,07 - 4,11 (1H, m), 4,64 (1H, dd, J 11,5, 15,5 Hz), 4,96 (1H, dd, J 2, 12 Hz), 5,09 (1H, s), 5,16 (2H, dd, J 11,5, 15,5 Hz), 6,66 (1H, t, J 2 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,16 - 7,27 (3H, m), 7,32 (1H, d, J 2 Hz) a 7,34 - 7,49 (8H, m); m/z (ES⁺) 566 (M+1).

- 124Príklad 46 (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 44, za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 45 ako východiskovej zlúčeniny. (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,51 (9H, s), 1,58 - 1,75 (2H, m), 1,82 - 1,88 (2H, m),

2,33 (1H, dt, J 4,13 Hz), 2,70 (1H, dd, J 8,6, 13 Hz), 2,79 (1H, dt, J 3,13 Hz), 3,84 (1H, qn), 3,93 - 3,97 (2H, m), 4,31 (1H, t, J 9 Hz), 5,44 (1H, s), 6,89 (1H, d, J 9 Hz), 7,23 - 7,35 (5H, m) a 7,58 - 7,60 (2H, m); m/z (ES⁺) 478 (M+1).

(3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,34 (9H, s), 1,72 - 1,82 (3H, m), 2,10 - 2,21 (2H, m), 2,53 (1H, dd, J 9, 13 Hz), 2,79 - 2,88 (1H, m), 3,65 (1H, qn, J 8,6 Hz), 3,94 - 3,98 (2H, m), 4,24 (1H, dd, J 7, 9 Hz), 5,33 (1H, s), 6,83 (1H, d, J 9 Hz), 7,01 (1H, s), 7,23 - 7,34 (5H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,5 Hz); m/z (ES⁺) 478 (M+1).

Príklad 47 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3-én

Do chladeného roztoku 240 mg (0,46 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)-aza-spiro[4,5]-dek-3-olu (príprava 37) v 10 ml dichlórmetánu s teplotou 0 °C sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčný roztok sa 10 minút mieša pri teplote 0 °C a 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a pridá sa nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa dvakrát extrahuje 40 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí po

-125absorpcii na kolónu silikagélu chromatografiou pri elúcii zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 160:8:1 za vzniku 29 mg (5R,6S)-3-(2-metoxy-5trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-2-énu s výťažkom 16 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,56 - 1,65 (2H, m), 2,05 - 2,12 (1H, m), 2,22 - 2,26 (1H, m), 2,41 (1H, dd, J 14,0, 1,6 Hz), 2,76 (1H, dd, J 14,0, 1,9 Hz), 2,87 (1H, dt, J

12,2, 2,7 Hz), 3,23 - 3,28 (1H, m), 3,59 (1H, s), 3,79 (3H, s), 6,58 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,83 - 6,85 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,15 - 7,26 (3H, m) a 7,43 - 7,45 (2H, m); m/z (ES⁺) 506 (M+1).

a mg (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-énu s výťažkom 37 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,45 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,30 - 7,20 (3H, m), 7,13 7,09 (1H, dd, J 9,0 Hz), 6,89 (2H, s+d), 6,64 (1H, t, J 2,04 Hz), 5,16 (1H, s), 4,96 a

4,56 (2H, ABdd, J 12,1 a 2 Hz), 4,11 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,08 (1H, m), 2,1 (1H, m), 1,87-1,77 (3H, m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES⁺) 506 (M+1).

Príklad 48 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3-én a

(3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán

Do roztoku 14 mg (0,03 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-2-énu (príklad 47) v 1 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá 100 ml (0,6 mmol) trietylsilánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, pridá sa ďalších 100 ml (0,6 mmol) trietylsilánu a reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa dvakrát azeotropicky destiluje s 10 ml toluénu. Pridá sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a reakčná zmes sa trikrát extrahuje 10 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri elúcii zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku

- 126 v pomere 120:8:1 za vzniku 6 mg gumy výslednej zlúčeniny. Podľa analýzy HPLC (kolóna HIPRB (250 x 4,6 mm); 40 % metylkyanidu v 25 mM hydrogénfosforečnanu draselného, 0,2 % trietylamínu, pH 3,1; 210 nm) obsahuje guma zmes (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3énu, (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekánu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekánu v pomere 1,5:2,5:1.

Príklad 49 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán

Do roztoku 32 mg (0,08 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3-énu (príklad 47) v 2 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá 252 ml (1,6 mmol) trietylsilánu. reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote 50 °C, rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa dvakrát azeotropicky destiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa dvakrát azeotropicky destiluje s 10 ml toluénu. Pridá sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a reakčná zmes sa štyrikrát extrahuje 20 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri elúcii zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 120:8:1 za vzniku 6 mg gumy výslednej zlúčeniny. Podľa analýzy HPLC (kolóna HIPRB (250 x 4,6 mm); 40 % metylkyanidu v 25 mM hydrogénfosforečnanu draselného, 0,2 % trietylamínu; pH 3,1; 210 nm) obsahuje guma zmes (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekánu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekánu v pomere 2:1.

- 127Príklad 50 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(tec.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Do miešaného roztoku 42 ml (0,3 mmol) trietylamínu a 19 mg (0,043 mmol) výsledného produktu prípravy 39 v 2 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 10 ml (0,14 mmol) metánsulfonylchloridu. reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 18 hodín sa mieša, zriedi sa 20 ml dichlórmetánu a premyje sa 10 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni odparovaním za zníženého tlaku, zvyšok sa spracuje 3 ml tetrahydrofuránu a 18 hodín sa pod refluxom zahrieva so 100 mg 60% disperzie hydridu sodného v oleji. Reakčná zmes sa po ochladení vleje do 20 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát sa extrahuje 20 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 80:20 za vzniku 8 mg zmesi 3R a 3S izomérov v pomere 1:3 s výťažkom 44 %.

Ή NMR (380 MHz, CDCI₃): δ 7,61 (2H, d, J 7,6 Hz, 3R izomér), 7,57 (2H, d, J 7,5 Hz, 3S izomér), 7,05 - 7,34 (5H, m, 3R a 3S izoméry), 6,80 - 6,98 (2H, m, 3R a 3S izoméry), 5,37 (1H, s, 3R izomér), 5,25 (1H, s, 3S izomér), 4,31 (1H, t, J 7,4 Hz, 3R izomér), 4,21 (1H, t, J 7,2 Hz, 3S izomér), 3,95 - 4,04 (1H, m, 3R a 3S izoméry),

3,82 (3H, s, 3R izomér), 3,81 (3H, s, 3S izomér), 3,64 - 3,81 (2H, m, 3R a 3S izoméry), 2,85 (1H, dt, J 5,9 a 12,1 Hz, 3S izomér), 2,67 (1H, dt, J 4,9, 12,7 Hz, 3R izomér), 2,59 (1H, dd, J 7,3 a 12,7 Hz, 3R izomér), 2,37 (1H, dd, J 8,0 a 12,6 Hz, 3S izomér), 2,21 (1H, dd, J 9,1, 12,6 Hz, 3S izomér), 2,08 - 2,23 (1H, m, 3R a 3S izoméry), 1,93 (1H, dd, J 10,4, 12,4 Hz, 3R izomér), 1,64 - 1,78 (3H, m, 3R a 3S izoméry), 1,47 (9H, s, 3R izomér) a 1,38 (9H, s, 3S izomér); m/z (ES⁺) 424 (M+1).

Príklad 51 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán

- 128 Výsledná zlúčenina ako zmes (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)6-fenyl-1 -oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekánu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekánu sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 50 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃):8 7,51 - 7,59 (2H, m, 3R a 3S izoméry), 7,32 - 7,45 (3H, m, 3R a 3S izoméry), 7,05 - 7,13 (1 H, m, 3R a 3S izoméry), 6,97 (1H, d, J 7,6 Hz, 3R izomér), 6,81 (1H, t, J 7,5 Hz, 3R izomér), 6,71 - 6,82 (1H, m, 3R a 3S izoméry), 6,69 (1H, t, J 7,5 Hz, 3S izomér), 6,43 (1H, d, J 7,6 Hz, 3S izomér), 4,09 (1H, t, J 7,8 Hz, 3S izomér), 3,94 (1H, t, J 7,6 Hz, 3R izomér), 3,67 - 3,87 (1H, m, 3R a 3S izoméry), 3,68 (4H, s, 3S izomér), 3,63 (3H, s, 3R izomér), 3,53 (1H, s, 3R izomér), 3,17 - 3,25 (1 H, m, 3R a 3S izoméry), 2,75 - 2,84 (1 H, m, 3R a 3S izomér) a 1,55 2,37 (8H, m, 3R a 3S izoméry); m/z (ES*) 324 (M+1).

Príklad 52 (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-én-2-ón

Pri teplote 60 °C sa počas 30 minút za použitia dusíka zbaví plynu 538 mg (0,87 mmol) (5R,6S)-7-terc.butoxykarbonyl-6-fenyl-3-tributylstanyl-1 -oxa-7-azaspiro[4,5]dek-3-én-2-ónu (príprava 10), 244 mg (0,90 mmol) 2-bróm-4-trifluórmetoxyanizolu (príprava 12) a 230 mg (5,4 mmol) chloridu lítneho v 10 ml toluénu. Pridá sa 100 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) a reakčná zmes sa v atmosfére dusíka 16 hodín zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa rozpustí v 50 ml acetonitrilu, štyrikrát sa premyje 20 ml hexánu a následne sa na ňu pôsobí 10% metanolovým roztokom fluoridu draselného. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 50 ml etylacetátu. Organický podiel sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou za vzniku 200 mg (0,39 mmol) gumy výslednej zlúčeniny s výťažkom 44 %.

-129Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,60 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,26 (4H, m),

6,93 (1H, d, J 9,11 Hz), 5,28 (1H, s), 4,20 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,18 (1H, m), 2,32 (1 H, m), 1,89 (3H, m) a 1,39 (9H, s).

Príklad 53 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán-2-ón

Za použitia dusíka sa počas 30 minút zbaví plynu zmes 100 mg (0,19 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-én-2-ónu (príklad 52) a 10 mg octanu paladnatého v 1 ml N,N‘dimetylformamidu. Po pridaní 42 mg (0,50 mmol) mravčanu draselného a zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 80 °C, vleje sa do 10 ml vody a dvakrát sa extrahuje 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou za vzniku 44 mg (0,08 mmol) bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 44 %.

Podľa ¹H NMR ide o zmes (3S,5R,6S)- a (3R,5R,6S) diastereomérov v pomere 1:1, ktorá sa oddelí preparatívnou kvapalinovou chromatografiou na kolóne KR60 pri elúcii 5% roztokom etanolu v hexáne, obsahujúceho 0,1% DEA. Vznikne (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán-2-ón;

Ή NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,50 - 7,53 (2H, m), 7,26 - 7,39 (3H, m), 7,14 (1H, dd, J 2,59, 8,96 Hz), 7,02 (1H, d, J 2,59 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,96 Hz), 5,35 (1H, s), 4,00 - 4,05 (1 H, m), 3,85 (3H, s), 3,70 (1 H, t, J 11,02 Hz), 2,70 - 2,97 (2H, m), 2,38 -2,50 (1H, m), 2,22 (1H, dd, J 11,32, 12,97 Hz), 1,72 - 1,92 (3H, m) a 1,46 (9H, s); a výsledná zlúčenina (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán-2-ón;

Ή NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,50 - 7,53 (2H, m), 7,26 - 7,39 (3H, m), 7,13 (1H, dd, J 2,91, 8,97 Hz), 6,90 (1 H, d, J 2,91 Hz), 6,83 (1 H, d, J 8,97 Hz), 5,31 (1 H, br s),

-1304,02-4,10 (1Η, m), 3,92 (1H, t, J 10,56 Hz), 3,64 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J 10,04, 12,98 Hz), 2,29-2,52 (2H, m), 1,80-1,87 (3H, m) a 1,36 (9H, s).

Príklad 54 (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou 248 až 250 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 53 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 9,90 (1H, br s), 9,30 (1H, br s), 7,42 - 7,60 (5H, m), 7,19 (1H, d, J 7,17 Hz), 6,93 (1H, d, J 7,17 Hz), 4,70 (1H, br s), 4,42-4,48 (1H, m), 3,30 - 3,33 (1H, m), 3,11 - 3,15 (1H, m), 2,29 - 2,36 (1H, m) a 1,94 - 2,03 (5H, m); m/z (ES⁺) 422 (M+1).

Nájdené: C 55,94, H 5,06, N 3,06;

Vypočítané pre C22H22F3NO4.HCI.H2O: C 55,53, H 5,30, N 2,94 %.

Príklad 55 (5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3én-3-yl]fenyl}trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 47 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,83 (1H, br s), 7,53 (1H, dd, J 8,9, 2,7 Hz), 7,47 (2H, m), 7,23 (3H, m), 7,13 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,67 (1H, t, J 2,1 Hz), 5,15 (1H, s), 4,94 (1H, dd, J 12,2,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J 12, 2,1 Hz), 4,12 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,11 (1H, m), 2,11 (1H, m), 1,88- 1,82 (3H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES⁺) 533 (M+1).

-131 Príklad 56 (5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3-én-3-yl]fenyl}trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 55 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,94 (1H, br s), 7,41 (1H, dd, J 8,9, 2,7 Hz), 7,36 (2H, m), 6,91 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,80 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,18 (1H, t, J 2,0 Hz), 4,83 (1H, dd, J 11,8, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dd, J 11,8, 2,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,27 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,20 - 1,95 (2H, m), 1,88 - 1,79 (2H, m) a 1,69 (1H, m); m/z (ES⁺) 433 (M+1).

Príklad 57 (3S,5R,6S)-N-(4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán-3-yl)fenyl)trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 56 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 7,44 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 7,27 7,16 (5H, m), 6,87 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, J 2,5 Hz), 3,97 (1H, t, J 7,5 Hz),

3.64 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,93 (1H, m), 1,89 - 1,73 (3H, m) a 1,59 1,48 (2H, m); m/z (ES⁺) 435 (M+1).

Príklad 58 (5R,6S)-3-(5-amino-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 43 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu (príprava 8) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,46 (2H, m), 7,23 (3H, m), 6,79 (1H, d, J 8,7 Hz),

6.64 (2H, m), 6,43 (1H, d, J 2,8 Hz), 5,13 (1H, s), 4,92 (1H, dd, J 12,0, 2,0 Hz), 4,56

- 132 (1 H. dd, J 12,0, 2,0 Hz), 4,12 (1 H, m), 3,78 (3H, s), 3,12 (1H, m), 1,87 - 1,81 (4H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES⁺) 437 (M+1).

Príklad 59 (3S,5R,6S)-3-(5-amino-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 58 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,52 (2H, m), 7,27 (3H, m), 6,68 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,52 (1H, dd, J 8,4, 2,7), 5,25 (1H, s), 4,18 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,67 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,38-2,32 (2H, m), 2,20 - 2,09 (3H, m) a 1,38 (9H, s); m/z (ES⁺) 439 (M+1).

Príklad 60 (3S,5R,6S)-metyl-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}karbamát

Do roztoku 100 mg (0,23 mmol) (3S,5R,6S)-3-(5-amino-2-metoxyfenyl)-6fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dekánu (príklad 59) v 4 ml acetónu sa pridá 200 mg (1,4 mmol) uhličitanu draselného a 70 μΙ (86 mg, 0,9 mmol) metylchlórmravčanu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a pridá sa 50 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 80:20 za vzniku 80 mg tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 70 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,56 (2H, m), 7,35 - 7,21 (4H, m), 7,01 (1H, d, J 2,5

Hz), 6,79 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,60 (1H, br s), 5,27 (1H, s), 4,22 (1H, m), 4,00 (1 H, m),

3,79 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,81 - 3,66 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,39 - 2,06 (3H, m),

1,37 (3H, m) a 1,38 (9H, s); m/z (ES⁺) 497 (M+1).

-133Príklad 61 (3S,5R,6S)-metyl-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}-N-(metyl)-karbannát

Do roztoku 80 mg (0,16 mmol) (3S,5R,6S)-metyl-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}karbamátu (príklad 60) v 8 ml dimetylformamidu sa pridá 16 mg (0,4 mmol) 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa 50 μΙ (114 mg, 0,8 mmol) jódmetánu. Zmes sa 3 hodiny mieša, pridá sa 100 ml vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické podiely sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 70:30 za vzniku 67 mg bezfarebnej peny výslednej zlúčeniny s výťažkom 83 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,56 (2H, m), 7,32 - 7,21 (4H, m), 7,02 (1H, br s), 6,81 (1H, d, J 9,2 Hz), 5,02 (1H, s), 4,20 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,77 3,67 (2H, m), 3,62 (3H, br s), 3,2 (3H, s), 2,87 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,22 - 2,08 (2H, m), 1,74 (3H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES⁺) 511 (M+1).

Príklad 62 (3S,5R,6S)-metyl-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}-N(metyl)-karbamát

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 61 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCb): δ 7,49 (2H, m), 7,33 - 7,26 (3H, m), 6,91 (1H, br s), 6,69 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,15 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,68 (1H, s), 3,64 (3H, br s), 3,25-3,15 (2H, m), 3,08 (3H, s), 2,28 (1H, m), 2,15-2,02 (2H, m), 1,90 - 1,83 (2H, m), 1,62 - 1,55 (2H, m), 1,26 (1H, m); m/z (ES⁺) 411 (M+1).

-134Príklad 63 (5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiroI4,5]-dek-3én-3-yl]fenyl}-N-(metyl)-trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 52 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCfe): δ 7,49 - 7,20 (5H, m), 7,12 (1H, dd, J 8,7, 2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,89 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,63 (1H, s), 5,16 (1H, s), 4,93 (1H, d, J 12,0 Hz), 4,57 (1H, d, J 12,0 Hz), 4,12 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,11 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,82 (3H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES⁺) 547 (M+1).

Príklad 64 (5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3-én-3-yl]fenyl}-N(metyl)-trifluóracetamid hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 63 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,47 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,34 (3H, m), 7,19 (1H, dd, J

8,9, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,85 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,26 (1H, t, J 1,9 Hz), 4,95 (1H, dd, J 12,3, 1,9 Hz), 4,51 (1H, dd, J 12,3, 1,9 Hz), 4,47 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,23 (1H, m) a 2,34 - 1,95 (4H, m); m/z (ES⁺) 447 (M+1).

Nájdených: C 59,47, H 5,43, N 5,80;

Vypočítané pre C₂4H25F₃N₂O₃.HCI: C 59,69, H 5,43, N 5,80 %.

Príklad 65 (3S,5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}-N(metyl)-trifluóracetamid hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 64 ako východiskovej zlúčeniny.

-135Ή NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,80 - 2,00 (3H, m), 2,10 - 2,20 (3H, m), 3,17 (3H, s), 3,22 - 3,33 (2H, m), 3,48 - 3,60 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,97 (1H, t, J 9,2 Hz), 4,15 (1H, t, J 8,3 Hz), 4,41 (1H, s), 5,79 (1H, m), 6,96 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J

8,8, 2,4 Hz) a 7,50 - 7,56 (5H, m); m/z (ES⁺) 449 (M+1).

Príklad 66 (5R,6S)-N-{4-izopropoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]dek-3-én-3-yl]fenyl}-N-(metyl)-trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 53 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,46 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,24 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J

8,8, 2,5 Hz), 6,95 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,60 (1H, s), 5,15 (1H, s),

4,94 (1H, d, J 12,3 Hz), 4,61 (2H, m), 4,12 (1H, m), 3,31 (3H, sň, 3,12 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,84 (3H, m) a 1,36 (15H, m); m/z (ES⁺) 575 (M+1).

Príklad 67 (5R,6S)-N-{4-izopropoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dek-3-én-3-yl]fenyl}-N(metyl)-trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 66 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,36 (2H, d, J 6,6 Hz), 7,17 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J

8,8, 2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,66 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,11 (1H, t, J 2,1 Hz), 4,86 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,51 (1H, sept, J 6,0 Hz), 4,30 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 3,77 (1H, s), 3,31 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,83 (1H, m), 2,14 - 1,64 (5H, m) a 1,31 (6H, d, J 6,0 Hz); m/z (ES⁺)475 (M+1).

- 136 Príklad 68 (3S,5R,6S)-N-{4-izopropoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}-N(metyl)-trifluóracetamid hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 67 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCIJ: δ 7,63 - 7,44 (5H, m), 7,05 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,8 Hz), 5,98 (1H, d, J 2,5 Hz), 4,89 (1H, br s), 4,59 (1H, sept, J 5,8 Hz), 4,43 (1H, s), 4,23 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,21 (2H, m), 3,15 (3H, s), 2,32 - 1,76 (6H, m), 1,30 (3H, d, J 5,8 Hz) a 1,29 (3H, d, J 5,8 Hz); m/z (ES⁺) 477 (M+1).

Nájdené: C 60,61, H 6,14, N 5,46;

Vypočítané pre C26H₃iF₃N₂O3.HCI: C 60,87, H 6,29, N 5,46 %.

Príklad 69 (5R,6S)-N-{4-(difluórmetoxy)-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-én-3-yl]fenyl}-N-(metyl)-trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 54 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCIJ: δ 7,45 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,29 - 7,17 (5H, m), 7,03 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,52 (1H, t, J 73,0 Hz), 5,15 (1H, s), 4,91 (1H, d, J 12,2 Hz), 4,56 (1H, d, J 12,2 Hz), 4,12 (1H, m), 3,33 (3H, s), 2,12 (1H, m), 1,84 (3H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES⁺) 583 (M+1).

Príklad 70 (5R,6S)-N-{4-(difluórmetoxy)-3-[6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dek-3-én-3-yl]fenyl}-N(metyl)-trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 69 ako východiskovej zlúčeniny.

- 137 Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,65 - 1,69 (1H, m), 1,80 - 2,05 (4H, m), 2,80 - 2,87 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,41 (1H, s), 4,29 - 4,32 (1H, m), 4,81 - 4,85 (1H, m), 6,14 (1H, s), 6,23 (1H, t, J 73 Hz), 6,74 (1H, s), 7,08 (2H, s), 7,15 - 7,22 (3H, m) a 7,37 (2H, d, J 6,5 Hz); m/z (ES⁺) 483 (M+1).

Príklad 71 (3S,5R,6S)-N-{4-(difluórmetoxy)-3-[6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}N-(metyl)-trifluóracetamid hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 70 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,83 - 1,96 (3H, m), 2,14 - 2,30 (3H, m), 3,18 (3H, s), 3,23 - 3,35 (2H, m), 3,50 - 4,54 (1H, m), 4,00 (1H. kvin. J 9,3 Hz), 4,19 (1H, t, J 8,5 Hz), 4,42 (1H, s), 5,70 (1H, s), 6,75 (1H, t, J 73 Hz), 7,19 (2H, s) a 7,50 - 7,57 (5H, m); m/z (ES⁺) 485 (M+1).

Príklad 72 (5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3én-3-yl]fenyl}-N-(2,2,2-trifluóretyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 57 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,47 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,24 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J

8,7, 2,6 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,64 (1H, t, J 2,0 Hz), 5,17 (1H, s), 4,94 (1H, dd, J 12,0, 2,0 Hz), 4,58(1H, d, J 12,0, 2,0 Hz), 4,29 (2H, m),

4,13 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,10 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,87 (3H, s), 1,82 (3H, m) a 1,37 (9H, s); m/z (ES⁺) 561 (M+1).

Príklad 73 (5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dek-3-én-3-yl]fenyl}-N-(2,2,2trifluóretyl)acetamid

-138 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 72 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,37 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,16 (3H, m), 7,01 (1H, dd, J

8,7, 2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,08 (1H, t, J 2,1 Hz),

4,85 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,23 (3H, m), 4,29 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,77 (1H, s),

3,29 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,06 -1,65 (5H, m) a 1,79 (3H, s); m/z (ES⁺) 461 (M+1).

Príklad 75 (3S,5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}-N-(2,2,2trifluóretyl)acetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 73 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CD₃OD): δ 7,64 (2H, m), 7,52 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,24 (1H, d, J 2,5 Hz), 4,88 (2H, br s), 4,47 (1H, s),4,36 - 4.22 (3H, m), 4,02 (1 H, m), 3,78 (3H, s), 3,47 (1 H, m), 3,39 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,35 - 1,86 (6H, m) a 1,70 (3H, s); m/z (ES⁺) 463 (M+1).

Nájdené: C 60,39, H 5,99, N 5,63;

Vypočítané pre C35H29F3N2O3.HCI: C 60,18, H 6,06, N 5,61 %.

Príklad 75 (3S,5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán-3-yl]fenyl}-benzamid

Do miešaného a chladeného roztoku na teplotu 0 °C 98 mg (0,22 mmol) (3S,5R,6S)-3-(5-amino-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dekánu (príklad 59) a 200 μΙ (2,47 mmol) pyridínu v 3 nml dichlórmetánu sa pridá 40 μΙ (0,34 mmol) benzylchloridu. Reakčná zmes sa 15 minút mieša, pridá sa 20 ml vody a 30 ml éteru a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa extrahuje 10 ml éteru. Zlúčené organické podiely sa dvakrát premyjú 20 ml 0,5M vodného roztoku sulfátu meďnatého a raz 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu

-139sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 75:25 za vzniku 102 mg bezfarebnej sklovitej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 84 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,07 (1H, br s), 8,0 - 7,85 (2H, m), 7,65 - 7,18 (10 H, m), 6,84 (1H, d, J 8,8 Hz), 5,43 (1H, br s), 4,28 (1H, t, J 7,8 Hz), 4,03 - 3,68 (3H, m), 3,82 (3H, s), 2,94 - 2,79 (1H, m), 2,30 - 2,05 (2H, m), 1,80 - 1,60 (4H, m) a

1,38 (9H, s); m/z (ES⁺) 543 (M+1).

Príklad 76 (3S,5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5jdekán-3-yl]fenyl}-N-(metyl)benzamid

Do ochladenej suspenzie s teplotou 0 °C 22 mg (0,55 mmol) 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji v 3 ml dimetylformamidu sa pridá 100 mg (0,18 mmol) (3S,5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}-benzamidu (príklad 75). Pridá sa 79 mg (0,55 mmol) metyljodidu a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Po pridaní 10 ml vody sa zmes trikrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa trikrát premyjú 10 ml vody a raz 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 2:1 za vzniku 95 mg bezfarebnej sklovitej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 93 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,59 - 7,50 (2H, m), 7,38 - 7,05 (8H, m), 6,90 - 6,75 (2H, m), 6,64 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,15 (1H, br s), 4,07 - 3,92 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,75 - 3,60 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,40 - 3,25 (1H, m), 2,98 - 2,82 (1H, m), 2,27 (1H, dd, J 13, 9 Hz), 2,11 - 1,96 (1H, m), 1,78 - 1,60 (4H, m) a 1,38 (9H, s); m/z (ES⁺) 557 (M+1).

- 140 Prlklad 77 (3S,5R,6S)-N-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}-N(metyl)-benzamid hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 275 až 280 °C sa pripraví podľa postupu príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 76 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,62 - 7,52 (5H, m), 7,28 - 7,02 (5H, m), 6,91 (1H, br d, J 8,6 Hz), 6,74 (1H, d, J 8,6 Hz), 5,98 (1H, br s), 4,40 (1 H, s), 4,01 (1H, t, J 8,0 Hz), 3,82 (1H, app. kvin, J 9,8 Hz), 3,64 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J 12, 4,2 Hz), 3,28 (3H, s), 3,19 (1H, dt, J 13, 3,2 Hz), 3,13 - 3,05 (1H, m), 2,30 - 2,08 (2H, m) a 1,96 1,65 (4H, m); m/z (ES⁺) 457 (M+1).

Nájdené: C 69,80, H 6,75, N 5,45;

Vypočítané pre C₂₉H₃₂N₂O₃.HCI: C 70,60, H 6,75, N 5,68 %.

Príklad 78 (5R,6S)-3-[5-metylamino-2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 51 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,50 - 7,40 (2H, m), 7,31 - 7,20 (3H, m), 7,09 (1H, dq, J 8,8, 1,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J 8,8, 2,9 Hz), 6,44 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,38 (1H, d, J

2,9 Hz), 5,13 (1H, br s), 4,88 (1H, dd, J 12, 2,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J 12, 2,2 Hz), 4,17 - 4,08 (1 H, m), 3,20 - 3,05 (1 H, m), 2,83 (3H, s), 1,90 - 1,50 (5H, m) a 1,35 (9H, s).

Príklad 79 (5R,6S)-3-[5-metylamino-2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dek3-én

-141 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 78 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,42 - 7,13 (7,25 - 7,13 (3H, m), 6,98 (1 H, dq, J 8,8,

1,4 Hz), 6,38 (1H, dd, J 8,8, 2,9 Hz), 5,99 - 5,97 (2H, m), 4,80 (1H, dd, J 13, 2,1 Hz), 4,31 (1 H, dd, J 13, 2,3 Hz), 3,78 (1H, s), 3,68 (1 H. br, s), 3,33 - 3,20 (1H, m),

2,82 (1H, dd, J 12, 3,0 Hz), 2,75 (3H, s) a 2,15 - 1,60 (5H, m); m/z (ES⁺) 405 (M+1).

Príklad 80 (3S,5R,6S)-3-[5-metylamino-2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 79 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,60 - 7,50 (2H, m), 7,40 - 7,35 (3H, m), 6,91 (1H, br d, J 7,5 Hz), 6,30 (1H, dd, J 8,8, 2,8 Hz), 5,28 (1H, d, J 2,9 Hz), 4,10 (1H, t, J 8,0 Hz), 3,98 (1H, s), 3,82 - 3,72 (1H, m), 3,40 - 2,85 (5H, m), 2,57 (3H, s) a 2,30 1,55 (6H, m); m/z (ES⁺) 407 (M+1).

Príklad 81 (5R,6S)-N-metyl-N-{3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-én3-yl]-4-(trifluórmetoxy)fenyl}trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 55 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCfe): δ 7,50 - 7,40 (2H, m), 7,35 - 7,15 (5H, m), 7,06 (1H, br s), 6,54 (1H, t, J 2 Hz), 5,16 (1H, br s), 4,90 (1H, br d, J 12 Hz), 4,55 (1H, br d, J 12 Hz), 4,18 - 4,08 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,20 - 3,04 (1H, m), 2,20 - 2,05 (1H, m),

1,95 - 1,70 (3H, m) a 1,35 (9H, s).

- 142Príklad 82 (5R,6S)-N-metyl-N-[3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dek-3-én-3-yl)-4-(trifluórmetoxy)-fenyl]-trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 81 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,25 - 7,05 (5H, m), 6,73 (1H, br s), 6,08 (1H, t, J 2,1 Hz), 4,81 (1H, dd, J 2,0, 12 Hz), 4,30 (1H, dd, J 12, 2,0 Hz), 3,80 (1H, s), 3,28 (3H, s), 2,83 (1H, dt, J 12, 2,9 Hz) a 2,25 - 1,60 (6H, m); m/z (ES⁺) 501 (M+1).

Príklad 83 (3S,5R,6S)-N-metyl-N-[3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán-3-yl)-4-(trifluórmetoxy)-fenyl]-trifluóracetamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 82 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,65 - 7,40 (5H, m), 7,28 (1H, dd, J 6,1m, 1,0 Hz), 7,22 (1H, br d, J 6,1 Hz), 5,89 (1H, br s), 4,44 (1H, s), 4,22 (1H, t, J 5,8 Hz), 3,93 (1H, app. kvin, J 6,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J 8,8, 2,7 Hz), 3,35 (1H, t, J 6,2 Hz), 3,22 (1H, dd, J 9,0, 2,2 Hz), 3,16 (3H, s), 2,26 - 2,15 (3H, m) a 1,95 - 1,75 (3H, m); m/z (ES⁺) 503 (M+1).

Nájdené: C 53,10, H 4,69, N 5,06;

Vypočítané pre C₂4H₂4F6N₂O₃. HCI: C 53,50, H 4,68, N 5,20 %.

Príklad 84 (5R,6S)-3-[2-etoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 58 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

- 143¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,36 (9H, s), 1,45 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,73 - 1,93 (3H, m), 2,06 - 2,16 (1H, m), 3,05 - 3,18 (1H, m), 3,98 - 4,19 (3H, m), 4,61 (1H, dd, J

12,2, 2,2 Hz), 4,97 (1H, dd, J 12,2, 2,2 Hz), 5,15 (1H, s), 6,64 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,84 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,93 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,07 (1H, bd, J 8,15 Hz), 7,18 - 7,32 (3H, m) a 7,44 - 7,51 (2H, m); m/z (ES⁺) 520 (M+1).

Príklad 85 (5R,6S)-3-[2-etoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 84 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,39 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,67 (1H, bd, J 15,3 Hz), 1,78 (1H, td, J 13,4, 4,3 Hz), 1,93-2,16 (2H, m), 2,83 (1H, td, J 12,6, 2,9 Hz), 3,27 (1H, bd, J 12,4 Hz), 3,83 (1H, s), 3,94 (2H, q, J 7,0 Hz), 4,34 (1H. dd, J 12,0, 2,2 Hz), 4,89 (1H, dd, J 12,0, 2,2 Hz), 6,12 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,67 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,73 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,98 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,10 - 7,23 (3H, m) a 7,32 - 7,39 (2H, m); m/z (ES⁺) 420 (M+1).

Príklad 86 (3S,5R,6S)-3-[2-etoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 85 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,27 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,66 - 1,84 (3H, m), 2,01 - 2,10 (3H, m), 3,03 - 3,12 (2H, m), 3,24 - 3,32 (1H, m), 3,79 (1H, q), 3,96 (2H, q, J 7,0 Hz), 4,14 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,48 (1H, br s), 6,17 (1H, br s), 6,95 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,08 (1H, br d, J 9,0 Hz), 7,41 - 7,49 (3H, m) a 7,54 - 7,59 (2H, m); m/z (ES⁺) 422 (M+1).

-144Príklad 87 (5R,6S)-3-[2-(trifluórmetyltio)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 59 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín, m/z (ES⁺) 492 )M+1).

Príklad 88 (5R,6S)-3-[2-(trifluórmetyltio)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 87 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,66 (1H, m), 1,76 - 1,86 (1 H, m), 1,96 - 2,11 (2H, m), 2,82 (1H, td, J 12, 3 Hz), 3,26 (1H, br d, J 10,3 Hz), 3,75 (1H, s), 4,30 (1H, dd, J

12.3, 2,2 Hz), 4,81 (1H, dd, J 12,3, 2,2 Hz), 5,66 (1H, t, J 2,0 Hz), 6,70 (1 H, dd, J

7.3, 1,8 Hz), 7,18 - 7,32 (4H, m), 7,39 (1H, dd, J 5,8, 1,5 Hz) a 7,58 (1H, d, J 7,4 Hz); m/z (ES⁺) 392 (M+1).

Príklad 89 (3S,5R,6S)-3-[2-(trifluórmetyltio)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 88 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,54-1,64 (2H, m), 1,81-2,21 (5H, m), 2,81 (1H, td, J 12,2, 2,5 Hz), 3,21 - 3,32 (2H, m), 3,66 (1H, s), 4,07 (1H, t, J 8,2 Hz), 4,20 - 4,32 (1 H, m), 6,20 (1 H, dd, J 7,6, 2,0 Hz), 7,08 - 7,18 (2H, m), 7,30 - 7,43 (3H, m) a 7,48 - 7,62 (3H, m); m/z (ES⁺) 394 (M+1).

- 145Príklad 90 (5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 60 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,36 (9H, s), 1,86 (3H, m), 2,10 (1H, m), 3,18 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,43 (2H, dq, J 7,8, 3,9 Hz), 4,64 (1H, dd, J 12,2, 2,2 Hz), 4,96 (1H, dd, J 12,2, 2,0 Hz), 5,15 (1H, s), 6,67 (1 H, t, J 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,27 (4H, m), 7,36 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,45 (1H, d, J 7,3 Hz) a 7,55 (1H, d, J 8,8 Hz).

Príklad 91 (5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 90 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,79 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,83 (1H, td, J 12,6, 2,6 Hz), 3,47 (1H, d, J 10,7 Hz), 3,93 (1H, s), 4,33 (2H, q, J 7,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J 12,2, 2,2 Hz), 4,90 (1H, dd, J 12,2, 2,0 Hz), 6,16 (1H, t, J 2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,18 (3H, m) a 7,74 (3H, m); m/z (ES⁺) 458 (M+1).

Príklad 92 (3S,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 91 ako východiskovej zlúčeniny.

- 146Ή NMR (250 MHz, DMSO-d₆): δ 1,72 (3H, m), 2,10 (3H, m), 3,11 (1H, t, J 8,4 Hz),

3,80 (1H, m), 4,15 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,49 (1H, s), 4,83 (2H, dq, J 8,8, 4,9 Hz), 6,58 (1H, s), 7,21 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,44 (3H, m) a 7,56 (4H, m); m/z (ES⁺) 460 (M+1).

Príklad 93 (5R,6S)-3-[2-izopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 61 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 0,93 (2H, m), 1,31 (15H, m), 1,83 (2H, m), 2,30 (1H, m), 3,14 (1 H, m), 4,61 (2H, m), 4,98 (1H, dd, J 12,3, 2,0 Hz), 5,15 (1H, s), 6,78 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,44 (2H, m) a 7,55 (5H, m).

Príklad 94 (5R,6S)-3-[2-izopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]-dek-3én hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 93 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,25 (6H, dd, J 8,8 Hz), 1,85 (2H, m), 2,01 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,33 (1H, m), 4,37 (1H, d, J 14,2 Hz), 4,60 (1H, s), 4,72 (1H, septet, J 6,0 Hz), 4,94 (1H, d, J 12,3 Hz), 6,41 (1H, t), 7,17 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,47 (2H, d, J 6,4 Hz) a 7,53 (1H, d, J 8,5 Hz).

Príklad 95 (3S,5R,6S)-3-[2-izopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 94 ako východiskovej zlúčeniny.

- 147¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,23 (6H, dd, J 8,8, 5,9 Hz), 1,79 (2H, m), 2,06 (2H, m), 3,07 (2H, t, J 10,2 Hz), 3,81 (1H, qn), 4,14 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,46 (1H, s),

4,66 (1H, septet, J 6,0 Hz), 6,52 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,44 (5H, m) a 7,56 (2H, d, J 6,5 Hz).

Príklad 96 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Do suchej nádoby sa umiestni 128 mg horčíkových hoblín, ktoré sa prevrstvia malým množstvom tetrahydrofuránu. Pridá sa 0,1 ml dibrómetánu a reakčná zmes sa zahreje. Hneď ako sa začne vyvíjať plyn, začne sa po kvapkách pridávať roztok 0,4 ml cyklopropylbromidu v 10 ml tetrahydrofuránu na dosiahnutie stáleho refluxu. Reakcia sa 1 hodinu zahrieva na teplotu 65 °C, zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa roztok 1,6 g bromidu zinočnatého v 5 ml tetrahydrofuránu na teplotu miestnosti. Pridá sa 1 I (50 mg) [1,1-bis(difenylfosfín)ferocén]dichlórpaládia (II) a reakčná zmes sa 5 minút mieša. Pridá sa 300 mg (3S,5R,6S)-3-(5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonylazaspiro[4,5]-dekánu (príklad 144), reakčný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom 1 hodinu pri teplote 65 °C.

Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a trikrát sa extrahuje 20 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 80:20. Vznikne 121 mg oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 0,64 (2H, m), 0,97 (2H, dt, J 8,1, 1,4 Hz), 1,36 (9H, s), 1,78 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,66 (1H, t, J 8,6 Hz), 4,07 (3H, m), 4,22 (1H, t, J 6,9 Hz), 5,22 (1H, s), 6,99 (3H, m), 7,30 (3H, m) a 7,56 (2H, d, J 7,5 Hz).

- 148Príklad 97 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 96 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 0,56 (2H, m), 0,88 (2H, d, J 8,1 Hz), 1,72 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,14 (3H, m), 3,15 (2H, t, J 8,2 Hz), 4,18 (2H, m), 4,51 (1H, s), 5,92 (1H, s), 7,02 (2H, m), 7,51 (3H, m)a 7,60 (2H, d, J 6,3 Hz).

Príklad 98 (5R,6S)-3-(2-benzyloxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 62 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-aza-spiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,43-6,90 (14H, m), 6,65 (1H, t, J 2,1 Hz), 5,15 (1H, d, J 11,5 Hz), 5,07 (1H, s), 4,95 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,648 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,10 (1h, m), 3,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,76 (3H, m) a 1,32 (9H, s); m/z (ES*) 498 (M+1).

Príklad 99 (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 98 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,58 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,32 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,24 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,13 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,08 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,85 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,76 (1 H, d, J 7,7 Hz), 5,79 (1H, s), 5,36 (1H, s), 4,24 (1 H, dd, J 8,9, 7,1 Hz), 3,96 (1H,

-149m), 3,92 (1H, dd, J 8,9, 7,2 Hz), 3,68 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,75 (3H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES⁺) 410 (M+1).

Príklad 100 (3S,5R,6S)-3-(5-bróm-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán

Do roztoku 100 mg (0,24 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekánu (príklad 99) v zmesi 3 ml dichlórmetánu a 2 ml metanolu sa počas 10 minút pridá 118 mg tetrabutylamóniumperbromidu a reakčná zmes sa 10 mieša pri teplote miestnosti. Vytvorený zvyšok sa vleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 80:20 za vzniku 76 mg peny výslednej zlúčeniny s výťažkom 64 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,56 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,33 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,26 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,21 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J 8,4, 2,4 Hz), 6,66 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,20 (1H, br s), 5,33 (1H, s), 4,21 (1H, dd, J 9,1, 7,1 Hz), 3,98 (1H, m), 3,91 (1H, dd, J 9,1, 6,6 Hz), 3,59 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,14 (2H, m), 1,74 (3H, m) a 1,36 (9H, s); m/z (ES⁺) 488, 490 (M+1).

Príklad 101 (3S,5R,6S)-3-(5-bróm-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Do zmesi 69 mg (0,14 mmol) (3S,5R,6S)-3-(5-bróm-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekánu (príklad 100) a 157 mg uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamid u sa pridá 0,053 ml 2-brómpropánu a reakčná zmes sa mieša 3 dni pri teplote 50 °C. Po ochladení sa zmes vleje do vody a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické podiely sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého

- 150 tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 85:15 za vzniku 68 mg oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 91 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,56 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,34 - 7,23 (5H, m), 6,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,20 (1H, s), 4,50 (1H, hept, J 6,2 Hz), 4,23 (1H, t, J 8,2 Hz), 4,00 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,63 (1H, t, J 8,2 Hz), 2,89 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,15 (2H, m), 1,74 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,34 (3H, d, J 6,2 Hz) a 1,32 (3H, d, J 6,2 Hz); m/z (ES⁺) 530, 532 (M+1).

Príklad 102 (3S,5R,6S)-3-(5-bróm-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 101 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,49 - 7,47 (2H, m), 7,37 - 7,31 (3H, m), 7,12 - 7,09 (1H, dd, J 8,6, 2,4 Hz), 6,62 - 6,60 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,35 - 6,34 (1H, d, J 2,4 Hz),

4,42 - 4,36 (1H, m), 4,09 - 4,04 (1H, t, J 7,9 Hz), 3,84 - 3,73 (1H, m), 3,65 (1H, s), 3,24 - 3,21 (1H, m), 3,10 - 3,06 (1H, m), 2,85 - 2,78 (1H, m), 2,14 - 1,96 (2H, m), 1,87 - 1,76 (3H, m), 1,63 - 1,55 (2H, m) a 1,28 - 1,24 (6H, m); m/z (ES⁺) 430, 432 (M+1).

Príklad 103 (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Pod refluxom sa 17 hodín zahrieva zmes 226 mg (0,43 mmol) (3S,5R,6S)-3(5-bróm-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekánu (príklad 101) a 227 mg (2,54 mmol) kyanidu meďného v 4 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, vleje sa do 50 ml 10%-ného vodného roztoku etyléndiamínu a dvakrát sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické podiely sa premyjú 50 ml 10% vodného roztoku etyléndiamínu a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, zlúčia sa, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa

- 151 odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 4 ml dichlórmetánu, na roztok sa pôsobí 110 mg (0,50 mmol) di-terc.butyldikarbonátu a zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 80:20 do 70:30 za vzniku 92 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 45 %.

m/z (ES⁺) 477 (M+1).

Príklad 104 (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zmes s teplotou topenia 230 až 234 °C (za rozkladu) sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 103 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,27 (6H, m), 1,73 - 1,97 (3H, m), 2,19 (3H, m), 3,23 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,17 (1H, t, J 8,1 Hz), 4,39 (1 H, s), 4,61 (1H, p, J 6,0 Hz), 6,49 (1H, s), 6,88 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,32 (1H, m) a 7,47 (5H, m); m/z (ES⁺) 377 (M+1).

Nájdené: C 66,59, H 6,80, N 6,51;

Vypočítané pre C24H2eN2O2.HCI.H2O: C 66,89, H 7,25, N 6,50%.

Príklad 105 (5R,6S)-metyl-4-(difluórmetoxy)-3-(6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dek-3-én-3-yl)benzoát

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 65 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,98 (1H, dd, J 2,1, 8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J 2,1 Hz),

7,47 (2H, m), 7,25 (4H, m), 6,62 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,55 (1H, t, J 73 (Hz), 5,16 (1H,

-152s), 4,97 (1H, dd, J 2, 12,3 Hz), 4,62 (1H, dd, J 2,1, 12,3 Hz), 4,13 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,18 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,85 (3H, m) a 1,37 (9H, s).

Príklad 106 (5R,6S)-metyl-3-(6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dek-3-én-3yl)-4-(2,2,2-trifluóretoxy)benzoát

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 66 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,97 (1H, dd, J 8,67, 2,14 Hz), 7,80 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,44 (2H, m), 7,17 - 7,30 (3H, m), 6,85 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,67 (1H, t, J 2,1 Hz), 5,15 (1H, s), 4,98 (1H, dd, J 2,0, 12,2 Hz), 4,67 (1H, dd, J 2, 12,2 Hz), 4,36 - 4,51 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,14 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,79 -1,89 (3H, m) a 1,36 (9H, s).

Príklad 107 (3S,5R,6S)-metyl-4-(difluórmetoxy)-3-(6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán-3-yl)-benzoát

Výsledná zmes sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 105 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,96 (2H, m), 7,56 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,13 (1H, d, J 5,9 Hz), 6,59 (1H, t, J 73 Hz), 5,22 (1H, s), 4,23 (1 H, m), 3,98 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,77 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,19 (2H, m), 1,75 (3H, m) a 1,37 (9H, s).

Príklad 108 (3S,5R,6S)-metyl-3-(6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán-3yl)-4-(2,2,2-trifluóretoxy)benzoát

-153 Výsledná zmes sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 106 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,96 (1H, m), 7,83 (2H, m), 7,22 - 7,36 (4H, m), 6,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,22 (1H, s), 4,38 - 4,52 (2H, m), 3,94 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,74 (1H, m), 2,85 - 2,93 (1H, m), 2,46 - 2,54 (1H, m), 2,10 - 2,22 (1H, m), 1,76 - 1,81 (3H, m) a 1,38 (9H, s).

Príklad 109 (3S,5R,6S)-{4-(difluórmetoxy)-metyl-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}karboxamid

Roztok 730 mg (1,41 mmol) (3S,5R,6S)-metyl-4-(difluórmetoxy)-3-(6-fenyl-1oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán-3-yl)-benzoátu (príklad 107) v 100 ml metanolu ochladený na teplotu 0 °C a nasýtený plynným amoniakom sa v uzavretej nádobe 16 hodín zahrieva na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a tuhej látky výslednej zlúčeniny z výťažkom 58 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 8,25 (1H, br s), 8,00 (1H, dd, J 2,1, 8,6 Hz), 7,64 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,15 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, t, J 73 Hz), 5,78 (1H, br s), 5,53 (1H, br s), 4,34 (1H, t, J 8,8 Hz), 4,10 (2H, m), 3,68 (1H, t, J 8,8 Hz), 2,75 (1H, m),

2,30 (3H, m), 1,65 (3H, m) a 1,47 (9H, s).

Príklad 110 (3S,5R,6S)-{3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán-3-yl]-4(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl}karboxamid

Výsledná zmes sa pripraví podľa postupu z príkladu 109 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 108 ako východiskovej zlúčeniny, m/z (ES⁺) 535 (M+1).

-154Príklad 111 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán

Do roztoku 410 mg (0,82 mmol) (3S,5R,6S)-{4-(difluórmetoxy)-metyl-3-[6fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}karboxamidu (príklad 109) a 332 μΙ (4,1 mmol) pyridínu v 20 ml 1,4-dioxánu sa pridá 252 μΙ (1,8 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 75:25 za vzniku 347 mg gumy výslednej zlúčeniny s výťažkom 87 %.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,50 (4H, m), 7,25 (4H, m), 7,15 (1H, d, J 8,6 Hz),

6,60 (1H, t, J 73 Hz), 5,13 (1H, br s), 4,16 (1H, m), 4,03 (1H, m), 3,67 (2H, m), 2,94 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,13 (2H, m), 1,75 (3H, m) a 1,47 (9H, s).

Príklad 112 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zmes sa pripraví podľa postupu z príkladu 111 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 110 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,48 - 7,56 (4H, m), 7,22 - 7,36 (3H, m), 6,84 (1 H, d, J

8,5 Hz), 5,14 (1 H, s), 4,42 (2H, q, J 7,8 Hz), 4,25 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,67 - 3,84 (2H, m), 2,84 - 3,00 (1H, m), 2,40 - 2,56 (1H, m), 2,02 - 2,18 (2H, m), 1,64 - 1,75 (3H, m) a 1,37 (9H, s).

- 155 Príklad 113 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zmes sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 111 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 9,78 (1H, br s), 9,05 (1H, br s), 7,70 (1H, dd, J 2,0,

8,5 Hz), 7,50 (5H, m), 7,31 (1H, t, J 73 Hz), 7,20 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,58 (1H, d, J 2,0 Hz), 4,51 (1H, br s), 4,14 (1H, t, J 8,1 Hz), 3,78 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,07 (1 H, m), 2,09 (3H, m) a 1,70 (3H, m); m/z (ES⁺) 385 (M+1).

Príklad 114 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zmes sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 112 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 9,60 (1H, br s), 8,96 (1H, br s), 7,66 (1H, dd, J 6,7,

1,9 Hz), 7,44 - 7,54 (5H, m), 7,18 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,66 (1H, d, J 1,9 Hz), 4,81 4,88 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,16 (1H, t, J 8,0 Hz), 3,72 (1H, m), 3,26 (2H, m), 3,06 (1 H, br m), 1,99 - 2,17 (3H, m) a 1,60 -1,81 (3H, m); m/z 417 (M+1).

Príklad 115 (5R,6S)-{4-(cyklobutyloxy)-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dek-3-én-3-yl]fenyl}karboxamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 68 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

Ή NMR (CDCI₃): δ 1,37 (9H, s), 1,70 -1,93 (4H, m), 2,14 - 2,21 (3H, m), 2,42 - 2,34 (3H, m), 3,07 - 3,20 (1H, m), 4,09 - 4,18 (1 H, m), 4,66 - 4,75 (2H, m), 5,00 (1H, dd, J

-156 12,3, 2,0 Hz), 5,16 (1H, br s), 6,20 (2H, br s), 6,67 (1 H, br s), 6,74 (2H, d, J 8,5 Hz),

7,20 - 7,29 (3H, m), 7,47 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J 2,2 Hz) a 7,64 (1H, dd, J

8,5, 2,2 Hz).

Príklad 116 (3S,5R,6S)-{4-(cyklobutyloxy)-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dekán-3-yl]fenyl}karboxamid

Do roztoku 0,5 g (5R,6S)-{4-(cyklobutyloxy)-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dek-3-én-3-yl]fenyl}karboxamidu (príklad 115) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá 0,5 ml kyseliny trifiuóroctovej a reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 90:10:1. Zvyšok sa rozpustí v 25 ml metanolu a 0,5 ml kyseliny octovej a pridá sa 50 mg hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa 24 hodín pretrepáva v atmosfére vodíka pri tlaku 0,350 MPa. Po filtrácii sa pridá ďalších 50 mg hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí a reakčná zmes sa 24 hodín pretrepáva v atmosfére vodíka pri tlaku 0,350 MPa. Zmes sa filtruje a po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa zvyšok rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a 0,14 ml trietylamínu. Do zmesi sa pridá 130 mg di-terc.butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu za vzniku 210 mg gumy výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (CDCI3): δ 1,46 (9H, s), 1,64 -1,93 (5H, m), 2,08 - 2,27 (4H, m), 2,39 - 2,48 (3H, m), 2,74 - 2,80 (1H, m), 3,64 (1H, app. t, J 9,0 Hz), 3,93 (1H, br d, J 12,7 Hz), 3,98 - 4,09 (1H, m), 4,35 (1 H, app. t, J 8,6 Hz), 4,69 (1H, app. pent, J 7,0 Hz), 5,68 (1H, br s), 6,73 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,30 - 7,34 (2H, m), 7,62 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,90 (1 H, d, J 8,5 Hz) a 8,06 (1 H, br s).

-157 Príklad 117 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(cyklobutyloxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 111 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 116 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (CDCb): δ 1,38 (9H, s), 1,67 -1,81 (4H, m), 1,86 -1,95 (1H, m), 2,09 - 2,22 (4H, m), 2,41 (1H, dd, J 12,9, 8,3 Hz), 2,44 - 2,54 (2H, m), 2,87 - 2,95 (1H, m), 3,65 (1H, app. t, J 8,4 Hz), 3,68 - 3,76 (1H, m), 4,01 (1H br, d, J 13, 1 Hz), 4,26 (1H, app. t, J 8,4 Hz), 4,68 (1H app. pent, J 7,1 Hz), 5,16 (1H, br s), 6,71 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,23 - 7,27 (1H, m), 7,33 (2H app. t, J 7,1 Hz), 7,42 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J

8,4, 1,9 Hz) a 7,54 (2H, d, J 7,7 Hz); m/z (ES⁺) 489 (M+1).

Príklad 118 (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(cyklobutyloxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekánhydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 252 až 254 °C (metanol/terc.butylmetyléter) sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 117 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (D₂O): δ 1,59 -1,82 (3H, m), 1,87 -1,96 (3H, m), 2,04 - 2,23 (3H, m), 2,26 2,41 (2H,m), 3,11 - 3,24 (1H, m), 3,24 - 3,37 (2H,m), 3,47 (1H, br d, J 10,3 Hz), 3,74 (1H app. pent, J 8,6 Hz), 4,14 (1H, app. t, J 8,2 Hz), 4,34 (1H, s), 4,60 (1H, app. pent, J 7,1 Hz), 6,40 (1H, d, J 1,9 Hz), 6,66 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J

8,6, 1,9 Hz) a 7,35 - 7,52 (5H, m); m/z (ES⁺) 389 (M+1).

Nájdené: C 66,82; H 7,01; N 6,38;

vypočítané pre C2₅H25N₂O2.HCI.1,25 H₂O: C 67,10; H 7,10; N 6,26%.

Príklad 119 (5R,6S)-3-[2-kyano-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-én

- 158 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 69 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,34 (9H, s), 1,82 - 1,94 (3H, m), 2,12 - 2,16 (1H, m), 3,18 - 3,24 (1H, m), 4,13-4,16 (1H, m), 4,48 (1H, d, J 11,7 Hz), 4,91 (1H, d, J 11,7 Hz), 5,13 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,20 - 7,29 (4H, m), 7,43 (2H, d, J 7,2 Hz) a 7,74(1 H, d, J 8,6 Hz).

Príklad 120 (5R,6S)-3-[2-kyano-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-énhydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 119 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,96 - 2,18 (3H, m), 3,19 - 3,29 (1H, m), 3,49 - 3,56 (1H, m), 4,49 (1H, d, J 12,5 Hz), 4,91 (1H, d, J 12,5 Hz), 6,44 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,17 - 7,19 (1H, m), 7,33 - 7,38 (4H, m), 7,42 - 7,45 (2H, m) a 7,61 (1H, d, J 8,7 Hz).

Príklad 121 (3S,5R,6S)-3-[2-(cyklopropylmetoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro-[4,5]dekán

Do zmesi 330 mg (0,67 mmol) (3S,5R,6S)-3-[2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekánu (príklad 44) a 103 mg (0,75 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 0,078 ml (0,8 mmol) cyklopropylmetylbromidu a zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 20 ml vody a zmes sa dvakrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 90:10 za vzniku 150 mg výslednej zlúčeniny.

- 159 ¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 0,31 - 0,35 (2H, m), 0,61 - 0,65 (2H, m), 1,20 - 1,29 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,72 - 1,84 (3H, m), 2,09 - 2,18 (2H, m), 2,41 - 2,47 (1H, m), 2,83 2,91 (1H, m), 3,39 (1H, br s), 3,62 - 3,68 (1H, m), 3,77 - 3,84 (2H, m), 3,98 - 4,02 (1H, m), 4,27 - 4,32 (1H, m), 5,21 (1H, s), 6,74 - 6,77 (1H, m), 6,99 - 7,04 (2H, m),

7,21 - 7,33 (3H, m) a 7,56 (1 H, d, J 7,5 Hz).

Príklad 122 (3S,5R,6S)-3-[2-(cyklopropylmetyloxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán-hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 121 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 0,29 - 0,28 (2H, m), 0,56-0,58 (2H, m), 1,14 -1,18 (1H, m), 1,78 - 2,02 (2H, m), 2,16 - 2,26 (3H, m), 3,18 - 3,28 (2H, m), 3,48 - 3,55 (1H, m), 3,74 - 3,79 (2H, m), 4,18 - 4,22 (1H, m), 4,40 (1H, s), 6,20 (1H, s), 6,92 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,02 - 7,06 (1H, m) a 7,45 - 7,53 (6H, m).

Príklad 123 (3S,5R,6S)-3-[2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekán

Do roztoku 100 mg (3S,5R,6S)-3-[2-hydroxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro[4,5]dekánu (príklad 46) v 2 ml dimetylformamidu sa pridá 10 mg 60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti do vymiznutia efervescencie, pridá sa 0,4 ml metyljodidu a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 10 ml vody a zmes sa trikrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 102 mg žltého oleja výslednej zlúčeniny.

m/z (ES⁺) 492 (M+1).

- 160Príklad 124 (3S,5R,6S)-3-[2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu z 123 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,18 (2H, s), 1,54 (2H, d, J 11,1 Hz), 1,87 (1H, d, J 12,2 Hz), 2,04 (2H, d, J 12,0 Hz), 2,73 (1H, t, J 12,4 Hz), 3,10 (1H, d, J 8,0, 10,4 Hz), 3,18 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,65 (3H, s), 4,02 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,52 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,69 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,25 (4H, m) a 7,43 (3H, m).

Príklad 125 (3S,5R,6S)-3-[2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(1,2,4-triazolyl-3metyl)-7-aza-spiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 5 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 124 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 0,9 (2H, t, J 7,3 Hz), 1,29 (2H, s), 1,35 (1H, q, J 7,35 Hz), 1,54 (1H, dt, J 9,8, 4 Hz), 1,62 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,15 (1H, d, J 12,3 Hz),

3,11 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,08 (1H, t, J 8,0 Hz), 6,52 (1H, s), 6,77 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,25 (1H, s), 7,35 (4H, m), 7,58 (1H, m) a 8,13 (1H, s).

Príklad 126 (5R,6S)-3-(2-metánsulfonylfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 71 a (5R,6S)-3-tributylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 8,14 (1H, dd, J 7,7, 1,34 Hz), 7,61 - 7,47 (4H, m), 7,36

- 7,26 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J 7,33, 1,51 Hz), 6,16 (1H, t, J 2,15 Hz), 5,19 (1H, s),

4,90 (1H, dd, J 12,5, 2,1 Hz), 4,56 (1H, dd, J 12,5, 2,2 Hz), 4,11 (1H, dt, J 12,3 Hz),

- 161 3,20 (1 H, m), 3,07 (3Η, s), 2,17 (1H, m), 1,90 (3H, m) a 1,35 (9H, s); m/z (ES⁺) 470 (M+1).

Príklad 127 (5R,6S)-3-(2-metánsulfonylfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 126 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCb): δ 7,89 (1H, m), 7,50 - 7,22 (8H, m), 6,33 (1H, m), 5,71 (1H, t, J 2,1 Hz), 4,87 (1H, dd, J 12,5, 2,2 Hz), 4,76 (5H, br s), 4,39 (1H, dd, J 12,5, 2,2 Hz), 4,28 (1H, s), 3,38 (1H, broad d, J 11,7 Hz), 3,13 (1H, td, J 10,2 2,5 Hz), 2,71 (3H, s) a 2,27 -1,87 (4H, m); m/z (ES⁺) 370 (M+1).

Príklad 128 (3S,5R,6S)-3-(2-metánsulfonylfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 127 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCb): δ 7,9 (1H, dd, J 7,7, 1,99 Hz), 7,55 (2H, br d), 7,38 (3H, m), 7,21 (2H, m), 6,16 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,01 (2H, br s), 4,39 (1H, q, J 8,9 Hz), 4,17 (1H, t, J 8,3 Hz), 3,88 (1H, s), 3,47 (1H, m), 3,33 (1H, dm, J 13,2 Hz), 3,04 (3H, s), 2,88 (1H, td, J 12,61 Hz), 2,17 (3H, m), 1,86 (1H, dd, J 12,7, 10,3 Hz) a 1,60 (2H, m); m/z (ES+) 372 (M+1).

Príklad 129 (5R,6S)-metyl-{4-hydroxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek3-én-3-yl]fenyl}etanoát

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 73 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

- 162 Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,50 - 7,53 (2H, m), 7,18 - 7,32 (3H, m), 7,05 (1H, dd, J 2,27, 8,31 Hz), 6,86 (1H, d, J 2,27 Hz), 6,82 (1H, d, J 8,31 Hz), 6,51 (1H, t, J 2,06 Hz), 6,33 (1H, br s), 5,24 (1H, br s), 4,98 (1H, dd, J 2,01, 12,44 Hz), 4,62 (1H, dd, J 2,01, 12,44 Hz), 4,03 - 4,10 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,02 - 3,10 (1H, m),

2,11 - 2,18 (1H, m), 1,75-1,88 (3H, m) a 1,42 (9H, s).

Príklad 130 (5R,6S)-metyl-[4-hydroxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dek-3-én-3-yl)fenyl]etanoát

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 129 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,37 - 7,42 (2H, m), 7,16 - 7,30 (3H, m), 6,96 (1H, dd, J 2,18, 8,40 Hz), 6,70 (1H, d, J 2,18 Hz), 6,68 (1H, d, J 8,40 Hz), 5,87 (1H, t, J 2,18 Hz), 4,82 (1H, dd, J 2,06, 12,54 Hz), 4,30 (1H, dd, J 2,06, 12,54 Hz), 3,78 (1H, s), 3,65 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,25 - 3,36 (1H, m), 2,82 (1H, dt, J 2,83, 12,39 Hz), 1,97 2,09 (2H, m) a 1,65 -1,84 (2H, m).

Príklad 131 (5R,6S)-metyl-[4-hydroxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán-3-yl]fenyl}etanoát

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 130 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, DMSO-d₆): δ 9,33 (1H, br s), 7,50 - 7,54 (2H, m), 7,35 - 7,44 (3H, m), 6,80 (1H, dd, J 2,11, 5,18 Hz), 6,65 (1H, d, J 8,18 Hz), 5,99 (1H, d, J 2,11 Hz), 3,89 - 4,04 (2H, m), 3,64 - 3,72 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,11-3,16 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J 7,84,10,36 Hz), 2,78 - 2,87 (1 H, m) a 1,62 - 2,06 (6H, m).

Príklad 132 (3S,5R,6S)-metyl-{4-hydroxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán-3-yl]fenyl}etanoát

-163 Do zmesi 309 mg (0,81 mmol) (3S,5R,6S)-metyl-[4-hydroxy-3-(6-fenyl-1-oxa7-aza-spiro[4,5]dekán-3-yl]fenyl}etanoátu (príklad 131) a 400 mg (1,83 mmol) diterc.butyldikarbonátu v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,324 ml (1,9 mmol) Netyldiizopropylamínu. Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, pridá sa ďalších 0,324 ml (1,9 mmol) N-etyldiizopropylamínu a reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa vleje do 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí chromatografiou za vzniku 259 mg bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s 66 %.

Príklad 133 (3S,5R,6S)-metyl-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]deká n-3-yl]feny I} etanoát

Do zmesi 259 mg (3S,5R,6S)-metyl-{4-hydroxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán-3-yl]fenyl}etanoátu (príklad 132) a 149 mg (1,08 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml acetónu sa pridá 0,051 ml (0,81 mmol) jódmetánu. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva pod refluxom, a potom sa ochladí a filtruje. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku, pridá sa 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa dvakrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vzniklý zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí chromatografiou za vzniku 179 mg gumy výslednej zlúčeniny s výťažkom 67 %.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,55 - 7,58 (2H, m), 7,20 - 7,35 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J 2,25, 8,28 Hz), 7,04 (1H, d, J 2,25 Hz), 6,80 (1H, d, J 8,28 Hz), 5,21 (1H, br s), 4,16 - 4,20 (1H, m), 3,96 - 4,02 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,69 - 3,72 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,52 (2H, s), 2,82 - 2,94 (1H, m), 2,34 - 2,42 (1H, m), 2,08 - 2,24 (2H, m), 1,72 1,78 (3H, m) a 1,37 (9H, s).

-164Príklad 134 (3S,5R,6S)-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán3-yl]fenyl}etánamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 109 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 133 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃); δ 7,54 - 7,57 (2H, m), 7,23 - 7,34 (4H, m), 7,13 (1H, dd, J 8,27, 2,24 Hz), 6,81 (1H, d, J 8,27 Hz), 5,31 (1H, br s), 5,17 (1H, br s), 4,25 (1 H, dd, J 6,84, 14,75 Hz), 3,93 - 4,00 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,00 (1H, t, J 7,07 Hz), 2,80 - 2,84 (1H, m), 2,27 - 2,31 (2H, m), 2,12 - 2,16 (1H, m), 1,66 - 1,73 (3H, m) a 1,39 (9H, s).

Príklad 135 (3S,5R,6S)-3-[5-(kyanometyl)-2-metoxyfenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 111 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 134 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,54 - 7,57 (2H, m), 7,24 - 7,36 (3H, m), 7,17 (1H, dd, J 2,34, 8,36 Hz), 7,05 (1H, d, J 2,34 Hz), 6,83 (1H, d, J 8,36 Hz), 5,21 (1H, br s), 4,20 (1H, t, J 6,84 Hz), 3,94 - 4,02 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,68 - 3,79 (2H, m), 3,63 (2H, s), 2,84 - 2,96 (1H, m), 2,32 - 2,41 (1H, m), 2,06 - 2,23 (2H, m), 1,73 - 1,78 (3H, m) a 1,37 (9H, s).

Príklad 136 (3S,5R,6S)-3-[5-(kyanometyl)-2-metoxyfenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekánhydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 111 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 135 ako východiskovej zlúčeniny.

-165¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 9,56 (1H, br d), 8,84 (1H, br d), 7,55 - 7,58 (2H, m), 7,48 - 7,51 (3H, m), 7,09 (1H, d, J 8,52 Hz), 6,87 (1H, d, J 8,52 Hz), 6,34 (1H, s), 4,47 - 4,50 (1H, m), 4,09 (1H, t, J 7,63 Hz), 3,72 (2H, s), 3,59 (3H, s), 3,08 - 3,30 (4H, m), 1,96 - 2,07 (3H, m) a 1,77 -1,85 (3H, m); m/z (ES⁺) 363 (M+1).

Príklad 137 (5R,6S)-(4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-én-3yl]fenyl)karboxamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 63 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,36 (9H, s), 1,81 - 2,11 (4H, m), 3,02 - 3,16 (1H, m),

3,86 (3H, s), 4,10 - 4,16 (1H, m), 4,62 - 4,67 (1H, dd, J 2,12 Hz), 4,95 - 5,01 (1H, dd, J 2,12 Hz), 5,16 (1H, s), 6,66 (1H, m), 6,91 - 6,95 (2H, m), 7,19 - 7,58 (5H, m) a 7,59 (1H, d, J 2,2 Hz); m/z (ES⁺) 465 (M+1).

Príklad 138 (5R,6S)-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dek-3-én-3-yl)fenyl]karboxamid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 137 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d_e): δ 1,51 - 1,63 (1H, m), 1,86 - 1,96 (3H, m), 2,58 2,72 (1H, m), 3,10 - 3,15 (1H, m), 3,81 (1H, s), 3,87 (3H, s), 4,20 - 4,25 (1H, dd, J

2,12 Hz), 4,77 - 4,83 (1H, dd, J 2,12 Hz), 6,43 (1H, s), 7,04 - 7,39 (7H, m) a 7,77 7,81 (1H, dd, J 2, 8,6 Hz).

Príklad 139 (3S,5R,6S)-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán-3-yl)fenyl]karboxamid

-166Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 138 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,78 - 1,85 (3H, m), 1,92 - 2,08 (3H, m), 3,00 3,08 (1H, m), 3,21 - 3,31 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,63 - 3,88 (1 H, m), 4,11 - 4,15 (1H, m), 4,47 - 4,51 (1H, m), 6,90 (1H, d, J 8,60 Hz), 7,08 (1H, s), 7,21 (1H, d, J 2,04 Hz), 7,41 - 7,48 (3H, m), 7,54 - 7,56 (2H, m), 7,66 - 7,69 (2H, m), 8,93 (1H, br s) a 9,55 (1H, br s); m/z (ES⁺) 367 (M+1).

Príklad 140 (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán

Do roztoku 160 mg (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7(trifluóracetyl)aza-spiro[4,5]dekánu (príprava 72) v 10 ml metanol a 1 ml vody sa pridá 250 mg uhličitanu draselného a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi vodou, po extrakcii etylacetátom sa zlúčené organické podiely sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v gradiente pomerov od 97,5:2,5 do 92,5:7,5. Vznikne výsledná zlúčenina.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆): δ 1,72 - 1,79 (3H, m), 2,01 - 2,09 (3H, m), 3,06 3,12 (1H, m), 3,23 - 3,28 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,71 - 3,76 (1H, m), 4,08 - 4,12 (1H, m), 4,47-4,50 (1H, m), 6,67 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,99 (1H, J 8,7 Hz) a 7,47 - 7,63 (5H, m); m/z (ES⁺) 349 (M+1).

Príklad 141 (5R,6S)-metyl-{4-metoxy-3-[6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek3-én-3-yl]fenyl}etanoát

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 74 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

- 167Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,47 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,26 (2H, t, J 7,3 Hz), 7,19 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,4, 2,3 Hz), 6,94 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,61 (1H, t, J 2,1 Hz), 4,63 (1H, dd, J 12,0, 2,1 Hz), 4,14 (1H, m), 3,84 (3H, s),

3,68 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,11 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,95 - 1,74 (3H, m) a 1,37 (9H, s).

Príklad 142 (3S,5R,6S)-metyl-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dek-3-én-3-yl)-fenyl]etanoát

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 141 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,37 (2H, d, J 6,9 Hz), 7,16 (3H, m), 7,07 (1H, dd, J

8,4, 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J 2,2 Hz), 6,10 (1H, t, J 2,1 Hz),

4,86 (1H, dd, J 11,9 2,1Hz), 4,33 (1H, dd, J 11,9, 2,1 Hz), 3,76 (1H, s), 3,74 (3H, s),

3,66 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,27 (1H, m), 2,81 (1H, m) a 2,10 - 1,61 (5H, m); m/z (ES⁺) 394 (M+1).

Príklad 143 (3S,5R,6S)-metyl-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán-3-yl)fenyl]etanoát

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu 141 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,52 (5H, m), 7,01 (1H, dd, J 8,4, 2,1 Hz), 6,87 (1 H, d, J 8,4 Hz), 6,03 (1H, d, J 2,1 Hz), 4,74 (1H, br s), 4,39 (1H, s), 4,10 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,51 (1H, m), 3,42 (2H, s), 3,34 - 3,18 (2H, m) a

2,21 -1,80 (6H, m); m/z (ES⁺) 396 (M+1).

Príklad 144 (3S,5R,6S)-3-(5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

- 168Do ochladeného roztoku 320 mg (0,65 mmol) (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5(trifluórmetoxy)-fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekánu (príklad 38) v 2 ml pyridínu s teplotou 0 °C sa pridá 0,12 ml (0,71 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 80 ml sulfátu meďnatého a trikrát sa extrahuje 60 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 80 ml vody, 80 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a odparujú sa vo vákuu. Vytvorený zvyšok sa po absorpcii na oxid kremičitý čistí chromatografiou pri elúcii 25% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku 160 mg žltého oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCb): δ 1,36 (9H, s), 1,75 (3H, m), 2,11 (2H, m), 2,53 (1H, m),

2,95 (1H, m), 3,66 (1H, q, J 7,9 Hz), 3,72 (1H, m), 4,0 (1H, m), 4,23 (1 H, t, J 6,5 Hz), 5,18 (1H, s), 7,16 (2H, m), 7,30 (4H, m) a 7,53 (2H, d, J ,1 Hz).

Príklad 145 (3S,5R,6S)-3-(5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 144 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,78 - 2,00 (3H, m), 2,07 - 2,36 (3H, m), 3,42 - 3,50 (2H, m), 3,77 - 3,89 (1H, m), 4,16 - 4,24 (1H, m), 4,44 (1H, s), 6,09 (1H, s), 7,16 - 7,20 (1H, m), 7,36 (1H, d, J 9,2 Hz) a 7,50 - 7,55 (6H, m).

Príklad 146 (3S,5R,6S)-7-{[5-(dimetylaminometyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]metyl}-3-(2-izopropoxy5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Roztokom 98 mg (3S,5R,6S)-7-(4-azidobut-2-ín-1-yl)-3-(2-izopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekánu (príprava 76) v 3 ml dioxánu sa nechá 10 minút prebublávať dimetylamín. Reakčná zmes sa umiestni do

- 169 uzavretej nádoby, v ktorej sa cez noc zahrieva na teplotu 80 °C, následne sa zmes ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml vody a trikrát sa extrahuje 5 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného roztoku amoniaku od 98:2:0 do 90:10:1. Vytvorený zvyšok sa rozpustí v éteri a na roztok sa pôsobí prebytkom éterového roztoku chlorovodíka. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa nechá kryštalizovať zo zmesi etanolu a etylacetátu. Tuhý podiel sa zoberie a suší vo vákuu za vzniku bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,24 (6H, t, J 6,2 Hz), 1,62 (1H, m), 1,68 - 1,92 (2H, m), 2,04 - 2,26 (3H, m), 2,68 (6H, s), 3,07 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,58 - 3,72 (1H, m), 3,74 - 3,96 (2H, m), 4,10 - 4,39 (4H, m), 4,66 (1H, q, J 6,0 Hz), 4,6 (1H, br s), 6,45 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,36 - 7,68 (5H, m) a 8,00 - 8,10 (1H, m); m/z (ES⁺) 558 (M+1).

Príklad 147 (3S, 5 R, 6S) - 3-(5-fl uó r-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7-( 1,2,4-triazol-3metyl)-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 5 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 19 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,54 (1H, dt, J 13, 4 Hz), 1,58 - 1,64 (1H, m), 1,77 (1 H, t, J 12 Hz), 1,94 (1H, dd, J 12, 12 Hz), 2,00 - 2,22 (2H, m), 2,37 (1H, m), 3,00 3,10 (1H, m), 3,13 (1H, t, J 8 Hz), 3,38 - 3,52 (2H, m), 3,74 - 3,92 (2H, m), 4,11 (1GH, t, J 8 Hz), 4,22 (2H, q, J 8 Hz), 5,95 (1H, dd, J 9, 3 Hz), 6,66 (1H, dd, J 9, 4,5 Hz), 6,76 (1H, dt, J 9, 3 Hz), 7,30 - 7,37 (3H, m), 7,56 (2H, br s, ArH) a 7,92 (1H, s); m/z(ES⁺)491 (M+1).

Nájdené: C 60,76, H 5,28, N 11,15;

Vypočítané pre C25H26F4N4O2: C 61,22, H 5,34, N 11,42%.

- 170Príklad 148 (5R,6S)-3-(2-dimetylamino-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 1 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 78 a (5R,6S)-3-trimetylstanyl-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,47 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,29 - 6,94 (6H, m), 6,36 (1H, t, J 2,1 Hz), 5,12 (1H, s), 4,92 (1 H, dd, J 12,6, 2,1 Hz), 4,61 (1H, dd, J 12,6, 2,1 Hz),

4,13 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,57 (6H, s), 2,05 (1H, m), 1,85 (3H, m) a 1,35 (9H, s).

Príklad 149 (5R,6S)-3-(2-dimetylamino-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dek-3-én

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 149 ako východiskovej zlúčeniny.

Príklad 150 (3S,5R,6S)-3-(2-dimetylamino-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 3 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 149 ako východiskovej zlúčeniny, m/z (ES⁺) 421 (M+1).

Príklad 151 (±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

- 171 Do roztoku vopred zbaveného plynu 125 mg (0,36 mmol) (±)-(5R*,6S*)-6fenyl-1-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dek-3-énu (príprava 84), 8,3 mg (0,036 mmol) octanu paladnatého, 21 mg (0,071 mmol) tri-o-tolylfosfínu, 282 ml (1,23 mmol) tributylamínu a 112 ml (0,87 mmol) 2-jódanizolu v 2 ml N,N-dimetylformamidu sa za stáleho miešania pri teplote miestnosti pridá 35 ml (0,95 mmol) kyseliny mravčej. Vytvorená zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 100 °C. Následne sa pridá ekvivalentné množstvo octanu paladnatého, tri-o-tolylfosfínu, tributylamínu a 2-jódanizolu a reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote 90 °C. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje sa, zriedi sa 15 ml dietyléteru, premyje sa 5 mi vody, 10 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a vytvorený zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 80:20 za vzniku 28 mg žltého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 17 %.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,60 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,18 - 7,32 (10H, m), 6,92 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,42 (1 H, s), 5,19 (1H, d, J 12,4 Hz), 5,16 (1H, d, J 12,6 Hz), 4,31 (1H, t, J 6,6 Hz), 4,02 - 4,10 (1H, m), 3,80 - 3,90 (2H, m), 3,79 (3H, s), 2,87 (1H, dt, J 4,4, 12,7 Hz), 2,54 (1H, dd, J 7,2, 12,7 Hz), 2,23 (1H, dt, J 5,5,

12,5 Hz), 1,95 (1H, dd, J 10,4, 12,6 Hz) a 1,64 -1,84 (3H, m); m/z (ES) 458 (M+1).

Príklad 152 (±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Do roztoku 17 mg (0,037 mmol) (±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl1-oxa-7-(fenylmetoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 151) a 2 ml cyklohexánu v 10 ml etanolu sa pridá 10 mg 10% roztoku paládia na aktívnom uhlí a vytvorená suspenzia sa 5 hodín zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vytvorený zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na vrstve silikagélu pri elúcii zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 95:5:1 za vzniku 4 mg oranžového oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 33 %.

- 172 ¹H NMR (360 MHz, CDCIJ: δ 7,47 (2H, dd, J 1,9, 7,9 Hz), 7,27 - 7,35 (3H, m), 7,10 (1H, dt, J 1,7, 7,8 Hz), 6,97 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,81 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,72 (1H, d, J 8,2 Hz), 3,94 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,68 (1H, dd, J 7,9, 10,6 Hz), 3,63 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,16 - 3,26 (1H, m), 2,78 (1H, dt, J 2,7, 12,3 Hz), 2,28 - 2,38 (1H, m), 2,15 (1H, dd, J 8,0, 12,4 Hz), 1,92 - 2,10 (2H, m) a 1,56 -1,70 (4H, m); m/z (ES⁺) 324 (M+1).

Príklad 153 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Do roztoku 14 mg (0,03 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)-fenyl)6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dek-2-énu v 1 ml kyseliny trifiuóroctovej sa pridá 0,1 ml (0,6 mmol) trietylsilánu a reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po pridaní ďalších 0,1 ml (0,6 mmol) trietylsilánu sa zmes 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa dvakrát čistí azeotropickou destiláciou s 10 ml toluénu. Pridá sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a zmes sa trikrát extrahuje 10 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri elúcii zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 120:8:1 za vzniku 6 mg gumy výslednej zlúčeniny. Podľa analýzy HPLC (kolóna HIPRB (250 x 4,6 mm); 40% metylkyanidu v 25 mM hydrogénfosforečnanu draselného, 0,2% trietylamínu; pH 3,1; 210 nm) obsahuje guma zmes (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dek-3énu, (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekánu a

(3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekánu v pomere 1,5:2,5:1.

- 173 Príklad 154 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Do roztoku 32 mg (0,08 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)-fenyl)6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dek-2-énu (príprava 92) v 2 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá 0,25 ml (1,6 mmol) trietylsilánu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote 50 °C, rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa dvakrát azeotropicky destiluje s 10 ml toluénu. Pridá sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a reakčná zmes sa štyrikrát extrahuje 20 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri elúcii zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 120:8:1 za vzniku 6 mg gumy výslednej zlúčeniny. Podľa analýzy HPLC (kolóna HIPRB (250 x 4,6 mm); 40% metylkyanidu v 25 mM hydrogénfosforečnanu draselného, 0,2% terietylamínu; pH 3,1; 210 nm) obsahuje guma zmes (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekánu a

(3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekánu v pomere 2:1.

Príklad 155 (3R,5R,6S)-3,6-bis(fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

V 1 ml dichlórmetánu sa rozpustí 13 mg (0,03 mmol) (2S,3R,2'R)-3-(1terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-fenyl-piperidín-3-yl)-2-fenylpropán-1-olu (príprava 95) a do roztoku sa pridá 0,038 ml (0,045 mmol) pyridínu a následne 3,2 ml (0,039 mmol) metánsulfonylchloridu. Po 72 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridá 10 ml dichlórmetánu a zmes sa premyje 10 ml vody, suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí

- 174preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve oxidu kremičitého pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 25:75. Vznikne 6,4 mg oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,61 - 7,59 (2H, m), 7,35 - 7,30 (4H, m), 7,27 - 7,22 (4H, m), 5,34 (1H, s), 4,31 (1H, t, J 8,1 Hz), 4,00 - 3,96 (1H, m), 3,89 (1H, t, J 8,9 Hz), 3,62 - 3,54 (1H, m), 2,80 - 2,72 (1H, m), 2,70 - 2,65 (1H, m), 2,29 - 2,21 (1H, m), 1,92 - 1,85 (1H, m), 1,81 -1,78 (1H, m), 1,70 - 1,54 (3H, m) a 1,47 (9H, s); m/z (ES⁺) 394 (M+1).

Príklad 156 (3R,5R,6S)-3,6-bis(fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 155 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,51 - 7,48 (2H, m), 7,35 - 7,33 (3H, m), 7,21 - 7,13 (3H, m), 6,91 - 6,88 (2H, m), 4,04 - 3,99 (1H, t, J 7,9 Hz), 3,66 (1H, s), 3,66 - 3,60 (1H, m), 3,26 - 3,22 (1H, m), 2,85 - 2,79 (1H, m), 2,75 (1 H, br s), 2,24 - 2,11 (2H, m), 2,03 -1,94 (2H, m) a 1,73 -1,61 (3H, m); m/z (ES⁺) 294 (M+1).

Príklad 157 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Do miešaného roztoku 42 ml (0,3 mmol) trietylamínu a 19 mg (0,043 mmol) výsledného produktu z prípravy 39 v 2 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 10 ml (0,14 mmol) metánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 18 hodín sa mieša, zriedi sa 20 ml dichlórmetánu a premyje sa 10 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni odparovaním za zníženého tlaku, zvyšok sa spracuje 3 ml tetrahydrofuránu a 18 hodín sa pod refluxom zahrieva so 100 mg 60% disperzie hydridu sodného v oleji. Reakčná zmes sa po ochladení vleje do 20 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát sa extrahuje 20 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml

- 175nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 80:20 za vzniku 8 mg zmesi (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu a (3S,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu v pomere 1:3 s výťažkom 44 %.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,61 (2H, d, J 7,6 Hz, 3R izomér), 7,57 (2H, d, J 7,5 Hz, 3S izomér), 7,05 -7,34 (5H, m, 3R a 3S izoméry), 6,80 - 6,98 (2H, m, 3R a 3S izoméry), 5,37 (1H, s, 3R izomér), 5,25 (1H, s, 3S izomér), 4,31 (1H, t, J 7,4 Hz, 3R izomér), 4,21 (1H, t, J 7,2 Hz, 3S izomér), 3,95 - 4,04 (1H, m) 3R a 3S izoméry),

3,82 (3H, s, 3R izomér), 3,81 (3H, s, 3S izomér), 3,64 - 3,81 (2H, m, 3R a 3S izoméry), 2,85 (1H, dt, J 5,9 a 12,1 Hz, 3S izomér), 2,67 (1H, dt, J 4,9, 12,7 Hz, 3R izomér), 2,59 (1H, dd, J 7,3 a 12,7 Hz, 3R izomér), 2,37 (1H, dd, J 8,0 a 12,6 Hz), 3S izomér), 2,21 (1H, dd, J 9,1, 12,6 Hz, 3S izomér), 2,08 - 2,23 (1H, m, 3R a 3S izoméry), 1,93 (1H, dd, J 10,4, 12,4 Hz, 3R izomér), 1,64 - 1,78 (3H, m, 3R a 3S izoméry), 1,47 (9H, s, 3R izomér) a 1,38 (9H, s, 3S izomér); m/z (ES⁺) 424 (M+1).

Príklad 158 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina ako zmes (3S,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7azaspiro-[4,5]dekánu a (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7-azaspiro[4,5] d e ká n u sa pripravia podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 157 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,51 - 7,59 (2H, m, 3R a 3S izoméry), 7,32 - 7,45 (3H, m, 3R a 3S izoméry), 7,05 - 7,13 (1H, m, 3R a 3S izoméry), 6,97 (1H, d, J 7,6 Hz, 3R izomér), 6,81 (1H, t, J 7,5 Hz, 3R izomér), 6,71 - 6,82 (1H, m, 3R a 3S izoméry), 6,69 (1H, t, J 7,5 Hz, 3S izomér), 6,43 (1H, d, J 7,6 Hz, 3S izomér), 4,09 (1H, t, J 7,8 Hz, 3S izomér), 3,94 (1 H, t, J 7,6 Hz, 3R izomér), 3,67 - 3,87 (1H, m,

-1763R a 3S izoméry), 3,68 (4H, s, 3S izomér), 3,63 (3H, s, 3R izomér), 3,53 (1H, s, 3R izomér), 3,17 - 3,25 (1H, m, 3R a 3S izoméry), 2,75 - 2,84 (1H, m, 3R a 3S izomér) a 1,55 - 2,37 (8H, m, 3R a 3S izoméry); m/z (ES⁺) 324 (M+1).

Príklad 159 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán

Do roztoku 0,073 g (0,166 mmol) (2S,3R,2‘R)-3-(1-terc.butoxykarbonyl-3hydroxy-2-fenyl-piperidín-3-yl)-2-(2-metoxyfenyl)propán-1-olu v 1 ml dichlórmetánu a 0,067 ml bezvodého pyridínu sa pridá 0,015 ml metánsulfonylchloridu. Reakčný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, pridá sa 1 ml pyridínu a roztok sa 2 hodiny zahrieva v kúpeli oleja na teplotu 80 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v zriedenom vodnom roztoku sulfátu med’ného a etylacetátu. Organický podiel sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 95:5 za vzniku 0,55 mg.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,56 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,25 (2H, t, J 7,2 Hz), 7,20 7,17 (1H, m), 6,88 (1H, td, J 7,5 Hz a 1 Hz), 6,79 (1H, d, J 7,8 Hz), 5,30 (1H, s), 4,24 (1H, t, J 7,4 Hz), 3,90 - 3,79 (3H, m), 3,75 (3H, s), 2,67 (1H, td, J 12,0 Hz a 4,5 Hz) a 5,7 Hz), 1,85 (1H, dd, J 12,4 Hz a 10,4 Hz), 1,65 (1H, broad d J 12,8 Hz), 1,63 -1,47 (2H, m) a 1,40 (9H, s); m/z (ES⁺) 424 (M+1).

Príklad 160 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 243 až 253 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 188 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 159 ako východiskovej zlúčeniny.

-177¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,57 (2H, m), 7,53 (3H, m), 7,11 (1H, t, J 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J 7,7 Hz), 6,80 (2H, m), 4,27 (1H, s), 4,02 (1H, t, J 7,64 Hz), 3,77 (1H, dd, J

10,5 Hz a 8,3 Hz), 3,63 (3H, s), 3,40 (1H, broad d), 3,18 (1H, broad t), 2,34 - 2,21 (3H, m), 2,07 (1H, m) a 1,96 - 1,83 (3H, m).

Príklad 161 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán-2-ón

Za použitia dusíka sa zmes 100 mg (0,19 mmol) (5R,6S)-3-(2-metoxy-5(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dek-3-én2-ónu (príklad 52) a 10 mg octanu paladnatého v 1 ml N.N'-dimetylformaidu počas 30 minút zbaví plynu. Po pridaní 42 mg (0,50 mmol) mravčanu draselného sa zmes 16 hodín zahrieva na teplotu 80 °C, vleje sa do 10 ml vody a dvakrát sa extrahuje 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou za vzniku 44 mg (0,8 mmol) bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 44 %.

Podľa ¹H NMR ide o zmes (3S,5R,6S)- a (3R,5R,6S)-diastereomérov, ktoré sa oddelia preparatívnou kvapalinovou chromatografiou na kolóne KR60 pri elúcii 5% roztokom etanolu v hexáne, obsahujúceho 0,1% DEA. Vznikne (3R,5R,6S)-3-(2metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán-2-ón;

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,50 - 7,53 (2H, m), 7,26 - 7,39 (3H, m), 7,14 (1 H, dd, J 2,59, 8,96 Hz), 7,02 (1H, d, J 2,59) Hz), 6,88 (1H, d, J 8,96 Hz), 5,35 (1H, s), 4,00 - 4,05 (1 H, m), 3,85 (3H, s), 3,70 (1 H, t, J 11,02 Hz), 2,70 - 2,97 (2H, m), 2,38 - 2,50 (1H, m), 2,22 (1H, dd, J 11,32,12,97 Hz), 1,72 - 1,92 (3H, m) a 1,46 (9H, s); a výsledná zlúčenina (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán-2-ón;

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,50 - 7,53 (2H, m), 7,26 - 7,39 (3H, m, 7,13 (1 H, dd, J 2,91, 8,97 Hz), 6,90 (1H, d, J 2,91 Hz), 6,83 (1H, d, J 8,97 Hz), 5,31 (1H, br s),

- 178 4,02-4,10 (1 H, m), 3,92 (1 Η, t, J 10,56 Hz), 3,64 (3H, s), 2,91 - 3,02 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J 10,04, 12,98 Hz), 2,29 - 2,52 (2H, m), 1,80 - 1,87 (3H, m) a 1,36 (9H, s).

Príklad 162 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán-2-ón hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 244 až 245 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 161 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 10,20 (1H, br s), 9,40 (1H, br s), 7,60 - 7,62 (2H, m), 7,52-7,54 (3H, m), 7,23 (1H, dd, J 2,61, 9,03 Hz), 7,04 (1H, d, J 9,03 Hz), 6,88 (1H, d, J 2,61 Hz), 4,67 (1H, br s), 3,73 (3H, s), 3,34 - 3,38 (1H, m), 3,10 - 3,12 (1H, m), 2,61 (1H, dd, J 9,78, 12,65 Hz) a 1,93-2,20 (6H, m); m/z (ES⁺) 422 (M+1).

Príklad 163 (3R,5R,6S)- a (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán

V 15 ml etyiacetátu a 15 ml metanolu sa rozpustí 3,88 g (5R,6S)-3-(2benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4.5] -dek-3-énu (príklad 35) a pridá sa 1,00 g hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí. Vytvorená suspenzia sa pretrepáva 72 hodín v atmosfére vodíka pri tlaku 0,350 MPa. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí strednotlakovovu chromatografiou na silikagéli pri elúcii zmesou hexánu a etyiacetátu v pomere 75:25. Vznikne 191 mg (3R,5R,6S)-3(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4.5] -dekánu;

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,70 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,05 (1H, br s), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27

- 179(1 H, m), 4,01 (1 Η, m), 3,95 (1 Η, m), 3,73 (1 Η, m), 2,73 (2Η, m), 2,33 (1H, m), 1,87 1,58 (4H, m) a 1,50 (9H, s) a

2,3 g (3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekánu;

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,38 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,62 (1H, t, J 7,2 Hz), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 13,2 Hz), 4,23 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,31 (2H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,8 Hz).

Príklad 164 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trífluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán

V 2 ml dimetylformamidu sa rozpustí 180 mg (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekánu (príklad 163) a pridá sa 23 mg 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Po vymiznutí efervescencie sa pridá 0,1 ml metyljodidu a reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po kvapkách sa pridá 5 ml vody a zmes sa trikrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku 235 mg oleja výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,61 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,36 - 7,24 (3H, m), 7,09 (2H, m), 6,82 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,35 (1H, s), 4,30 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,89 - 3,78 (2H, m), 3,83 (3H, s), 2,77 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,90 - 1,66 (4H, m) a

1,47 (9H, s).

Príklad 165 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

-180 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 164 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 1,88 (1H, dd, J 12,6, 10,9 Hz), 1,99 (2H, m), 2,13 (1H, d, J 15,4 Hz), 2,34 (2H, m), 2,39 (1H, m), 3,25 (1H, dt, J 15,8, 3,3 Hz), 3,45 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J 8,3, 1,2 Hz), 4,09 (1H, t, J 7,5 Hz), 4,48 (1H, s), 6,94 (2H, m), 7,10 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,58 (3H, t, J 2,6 Hz) a 7,64 (2H, t, J 3,6 Hz).

Príklad 166 (3R,5R,6S)-7-benzyl-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán hydrochlorid

V 0,5 ml dimetylformamidu sa rozpustí 100 mg (0,2 mmol) (3R,5R,6S)-3-(2metoxy-5-(trifluórmetoxy)feny I )-6-fe ny I-1 -oxa-7-azaspiro-[4,5]-dekán hyd roch lorid u (príklad 165) a 38 mg uhličitanu draselného. Po pridaní 0,3 ml benzylbromidu sa zmes cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom 3 hodiny pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 10 ml vody a trikrát sa extrahuje 10 ml éteru. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml etylacetátu a 1 ml 1M éterového roztoku chlorovodíka. Tuhý podiel sa zoberie a suší vo vákuu za vzniku 19 mg kryštalickej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 1,75 (3H, m), 2,01 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,96 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,41 (1H, d, J 9,74 Hz),

6,92 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, d, J 8,65 Hz), 7,31 (2H, d, J 6,53 Hz),

7,42 (3H, m), 7,60 (4H, m) a 7,91 (1H, m).

Príklad 167 (3R,5R,6S)- a (3S,5R,6S)--3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

-181 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 163 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 45 ako východiskovej zlúčeniny. (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán:

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,51 (9H, s), 1,58-1,75 (2H, m), 1,82-1,88 (2H, m),

2,33 (1H, dt, J 4,13 Hz), 2,70 (1H, dd, J 8,6, 13 Hz), 2,79 (1H, dt, J 3,13 Hz), 3,84 (1H, qn), 3,93 - 3,97 (2H, m), 4,31 (1H, t, J 9 Hz), 5,44 (1H, s), 6,89 (1H, d, J 9 Hz), 7,23 - 7,35 (5H, m) a 7,58 - 7,60 (2H, m); m/z (ES⁺) 478 (M+1) a

(3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán:

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,34 (9H, s), 1,72 - 1,82 (3H, m), 2,10 - 2,21 (2H, m), 2,53 (1H, dd, J 9, 13 Hz), 2,79 - 2,88 (1H,m), 3,65 (1H, qn, J 8,6 Hz), 3,94 - 3,98 (2H, m), 4,24 (1H, dd, J 7, 9 Hz), 5,33 (1H, s), 6,83 (1H, d, J 9 Hz), 7,01 (1H, s), 7,23 - 7,34 (5H, m) a 7,55 (2H, d, J 7,5 Hz); m/z (ES*) 478 (M+1).

Príklad 168 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 164 za použitia (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetyl)-fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekánu (príklad 167) ako východiskovej zlúčeniny; m/z (ES⁺) 492 (M+1).

Príklad 169 (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 168 ako východiskovej zlúčeniny.

-182¹H NMR (500 MHz, CDCI₃ + CD3OD): δ 1,71 - 1,78 (3H, m), 1,94 - 1,98 (1H, m), 2,13-2,24 (3H, m), 3,00 (1H, dt, J 3, 12 Hz), 3,42 (1H, dd, J 4, 12 Hz), 3,61 (3H, s),

3,67 (1H, dd, J 8, 14 Hz), 3,96-4,01 (2H, m), 6,71 (1H, d, J 8 Hz), 7,04 (1H, d, J 2 Hz), 7,32 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,38 - 7,36 (3H, m) a 7,42 - 7,44 (2H, m); m/z (ES⁺) 392 (M+1).

Príklad 170 (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Zmes 21,8 g (55,2 mmol) 2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxyjódbenzénu (príprava 103), 7,0 g (22,1 mmol) (5R,6S)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]-dek-3-énu (príprava 86), 6,18 g (22,2 mmol) tetra-n-butylamónium chloridu, 9,35 g (0,22 mol) chloridu lítneho a 5,64 g (67,0 mmol) mravčanu draselného v 100 ml dimetylformamidu sa zbaví plynu pri použití pyritového ventilu (päťkrát), pridá sa 491 mg (2,2 mmol) octanu paladnatého, zmes sa zbaví plynu pri použití pyritového ventilu (päťkrát). Vytvorená reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote 60 °C, následne sa pridá 4,32 g (11,0mmol) 2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)jódbenzénu (príprava 103), 2,78 g (33,5 mmol) mravčanu draselného a 260 mg (1,1 mmol) octanu paladnatého. Reakčná zmes sa 22 hodín mieša pri teplote 60 °C, ochladí sa a filtruje. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku, pridá sa 600 ml vody a zmes sa dvakrát extrahuje 300 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čisti rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a metylénchloridu od 75:25 do 0:100 a následne zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 95:5. Vznikne 9,42 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 73 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 7,56 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,40 - 7,20 (5H, m), 7,14 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J 8,9, 2,0 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,9 Hz), 5,30 (1H, s), 5,08

-183(2Η, s), 4,27 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,87 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,67 (3H, m) a 1,42 (9H, s).

Príklad 171 (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Do roztoku 6,10 g (10,5 mrnol) (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro-[4,5]-dekánu (príklad 170) v 200 ml zmesi metanolu a vody v pomere 99:1 sa pridá 0,59 g 10% roztoku paládia na aktívnom uhlí a reakčná zmes sa filtruje, premyje etanolom a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi od 99:1 do 90:10 za vzniku výslednej zlúčeniny.

’H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,70 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,05 (1H, br s), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,87 1,58 (4H, m) a 1,50 (9H, s).

Príklad 172 (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 171 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O); δ 1,83 - 2,35 (7H, m), 3,20 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,05 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,29 (1H, s), 6,79 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,02 (2H, m) a 7,54 (5H, br s); m/z 394 (M+1).

Príklad 173

- 184 (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 170 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy 103 a (5R,6S)-6-(4-fluórfenyl)-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dek-3-énu ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 7,54 - 6,80 (12H, m), 5,25 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,26 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,86 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,66 (3H, m) a 1,42 (9H, s); m/z (ES⁺) 546 (M+1-C4H₈).

Príklad 174 (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-(4-fluórfenyl)-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 171 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 173 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,49 (9H, s), 1,72 (1H, m), 1,83 (3H, m), 2,25 (1H, td, J 12,5, 4,8 Hz), 2,69 (2H, m), 3,72 (1H, qn), 3,98 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J 9,4, 5,4 Hz), 4,25 (1H, dd, J 9,3, 7,4 Hz), 5,39 (1H, s), 6,81 (1H, d, J 9,4 Hz), 6,98 (4H, m) a

7,57 (2H, dd, J 8,7, 5,6 Hz).

Príklad 175 (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(difluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 170 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 105 a (5R,6S)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dek-3-énu (príprava 86) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,42 (9H, s), 1,65 (3H,m), 1,98 (1H, m), 2,15 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,97 (1 H, m), 4,28 (1H, m), 5,07 (2H, m), 5,30 (1H, s), 6,42 (1H, t, J

- 185 74 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,95 (1H, dd, J 8,8, 2,8 Hz), 7,07 (1H, d, J 2,8 Hz),

7,22 - 7,39 (8H, m) a 7,56 (2H, m); m/z (ES⁺) 566 (M+1).

Príklad 176 (3R,5R,6S)-3-(5-(difluórmetoxy)-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 171 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 175 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,50 (9H, s), 1,64 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,83 (2H, m),

2,33 (1 H, dt, J 4,8, 13,0 Hz), 2,72 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J 9,4, 5,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J 9,4, 7,4 Hz), 5,43 (1H, s), 6,40 (1H, t, J 74 Hz), 6,80 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,33 (2H, m) a 7,60 (2H, m); m/z (ES⁺) 476 (M+1).

Príklad 177 (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-fluórfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxy-karbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 170 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 107 a (5R,6S)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dek-3-énu (príprava 86) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,56 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,39 - 7,21 (8H, m), 7,01 (1H, dd, J 9,4, 2,7 Hz), 6,84 (2H, m), 5,30 (1H, s), 5,05 (2H, s), 4,27 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,84 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,56 (1 H, m), 2,17 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,66 (3H, m) a 1,42 (9H, s); m/z (ES+) 518 (M+1).

Príklad 178 (3R,5R,6S)-3-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxy-karbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

-186Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 171 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 177 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,49 (9H, s), 1,59 - 1,69 (2H, m), 1,80 - 1,86 (2H, m),

2,31 (1 H, dt, J 13,0, 4,9 Hz), 2,67 - 2,79 (2H, m), 3,70 - 3,74 (1H, m), 3,93 - 4,01 (2H, m), 4,24 - 4,29 (1 H, m), 5,42 (1 H, s), 6,73 - 6,85 (3H, m), 7,23 - 7,35 (3H, m) a 7,60 (2H, d, J 7,5 Hz); m/z (ES⁺) 428 (M+1).

Príklad 179 (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 170 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 110 a (5R,6S)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dek-3-énu (príprava 86) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,60 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,53 - 7,21 (8H, m), 6,91 (1H, d, J 1,9 Hz), 6,78 (2H, m), 5,32 (1H, s), 5,01 (2H, s), 4,43 (1H, hept, J 6,0 Hz), 4,29 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,82 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,20 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,77 - 1,65 (3H, m), 1,45 (9H, s) a 1,31 (6H, d, J 6,0 Hz); m/z (ES⁺) 558 (M+1).

Príklad 180 (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-.2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 171 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 179 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,60 (2H, d, J 2,5 Hz), 7,32 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,24 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,76 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,73 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,63 (1H, dd, J 8,7, 3,0 Hz), 5,32 (1H, s), 4,77 (1H, s), 4,41 (1H, hept, J 6,0 Hz), 4,28 (1H, m), 3,98 (1H, m),

3,82 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,79 - 1,62 (3H, m), 1,45 (9H, s) a 1,36 )6H, d, J 6,0 Hz); m/z (ES⁺) 468 (M+1).

- 187 Príklad 181 (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-.2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]-dekán hydrochlorid

Do miešaného roztoku 43 mg (0,09 mmol) (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-.2izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc.-butoxy-karbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekánu v 2 ml etanolu, chladeného na teplotu 0 °C, sa pridá 4 ml etanolového roztoku chlorovodíka. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa nechá kryštalizovať zo zmesi éteru a etanolu. Vznikne tuhý podiel, ktorý sa oddelí a suší vo vákuu za vzniku 34 mg bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 175 až 178 °C s výťažkom 92 %.

Ή NMR (360 MHz, CD₃OD): δ 7,63 (2H, m), 7,56 (3H, m), 6,70 (1H, d, J 8,6 Hz),

6,57 (1H, dd, J 8,6, 2,9 Hz), 6,52 (1H, d, J 2,9 Hz), 4,88 (2H, br s), 4,60 (1H, s), 4,32 (1H, s), 4,27 (1H, hept, J 6,0 Hz), 4,11 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,29 (2H, m), 2,14 (1H, m), 2,02 - 1,84 (3H, m), 1,14 (3H, d, J 6,0 Hz) a 1,36 (3H, d, J 6,0 Hz); m/z (ES*) 368 (M+1).

Nájdené: C 67,24, H 7,59, N 3,43;

Vypočítané pre C₂₃H29NO₃.HCI.0,4H₂O: C 67,19, H 7,55, N 3,31 %.

Príklad 182 (3R,5R,6S)-3-(2,4-bis(metoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxy-karbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 170 za použitia 2,4(dimetoxy)jódbenzénu a (5R,6S)-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc.-butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]-dek-3-énu (príprava 86) ako východiskových zlúčenín.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,60 (2H, d, J 8 Hz), 7,36 - 7,20 (3H, m), 7,14 (1H, d, J 9 Hz), 6,50 - 6,42 (2H, m), 5,35 (1H, s), 4,32 - 4,24 (1H, m), 3,97 (1H, br d, J 12 Hz), 3,85 - 3,75 (2H, m), 3,80 (6H, s), 2,73 (1H, dt, J 12, 4,5 Hz), 2,55 (1H, dd, J 12,

6,5 Hz), 2,20 (1H, dt, J 12, 5,6 Hz), 1,94 - 1,84 (1H, m), 1,80 - 1,60 (3H, m) a 1,47 (9H, s); m/z (ES*) 454 (M+1).

- 188 Príklad 183 (3R,5R,6S)-3-(2,4-bis(metoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]-dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 182 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CD₃OD): δ 7,60 - 7,40 (5H, m), 6,84 (1H, br d, J 9 Hz), 6,40 6,32 (2H, m), 4,26 (1H, s), 3,98 (1H, t, J 7,7 Hz), 3,78 - 3,70 (1H, m), 3,70 (3H, s),

3,61 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J 12, 4 Hz), 3,17 (1H, dt, J 11, 3 Hz), 2,40-2,15 (3H, m), 2,07 (1 H, br d, J 13 Hz) a 1,96 - 1,78 (3H, m); m/z (ES⁺) 354 (M+1).

Príklad 184 (3R,5R,6S)-3-(2-difluórmetoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]-dekán

Do miešanej zmesi, zahrievanej na teplotu 110 °C, 1,5 g (3R,5R,6S)-3-(2hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 171) a 1,4 g uhličitanu draselného v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 0,86 ml etylchlórdifluóracetátu. Za pomalého vývoja plynu sa zmes 2 hodiny zahrieva na teplotu 110 °C do úplného dokončenia vývoja plynu. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi so 150 ml vody. Zmes sa extrahuje trikrát 20 ml éteru a zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí HPLC na silikagéli pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 90:10 za vzniku 800 mg bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,46 (9H, s), 1,63-1,72 (4H, m), 2,26 (1H, dt, J 12,5, 5,0 Hz), 2,63 - 2,82 (2H, m), 3,81 - 4,04 (3H, m), 4,23 - 4,36 (1H, m), 5,34 (1H, s), 6,53 (1H, t, J 73 Hz), 7,12 - 7,36 (6H, m) a 7,58 - 7,61 (2H, m); m/z (ES⁺) 544 (M+1).

- 189 Príklad 185 (3R,5R,6S)-3-(2-difluórmetoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 184 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,58 - 1,71 (3H, m), 1,93 - 2,00 (1H, m), 2,12 - 2,19 (2H, m), 2,35 - 2,43 (1 H, m), 2,80 (1 H, m), 3,34 - 3,37 (1 H, m), 3,55 (1 H, t, J 9 Hz),

3,82 (1H, t, J 10 Hz), 3,96 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,10 (1H, t, J 7,3 Hz), 6,83 (1H, s), 6,90 - 6,95 (2H, m), 7,25 - 7,35 (3H, m), 7,53 (2H, br s), 9,18 (1H, br s) a 10,16 (1H, br s); m/z (ES⁺) 444 (M+1).

Príklad 186 (3R,5R,6S)-3-(2-izopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z prípravy 108 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 171 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,33 - 1,35 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,87 - 1,93 (1H, m), 2,17 - 2,33 (4H, m), 2,5 - 2,59 (1H, m), 2,74 - 2,82 (1H, m), 3,80 - 3,83 (2H, m),

3,96 - 4,00 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,50 - 4,57 (1H, m), 5,35 - 5,33 (1H, s), 6,81 (1 H, d, J 8,9 Hz), 6,95 - 7,02 (1 H, m), 7,09 (1 H, m), 7,22 - 7,26 (1 H, m), 7,30 - 7,34 (2H, m) a 7,60 (2H, d, J 7,9 Hz); m/z (ES⁺) 434 (M+1-CO₂tBu).

Príklad 187 (3R,5R,6S)-3-(2-izopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 186 ako východiskovej zlúčeniny.

-190 Ή NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,01 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,07 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,78 (1H, m), 2,00 - 2,10 (3H, m), 2,20 - 2,40 (3H, m), 3,30 - 3,40 (1H, m), 3,50 - 3,58 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,10 -4,18 (1H, m), 4,39 (1H, s), 6,61 (1H, d, J 9,2 Hz), 6,86 - 6,89 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,56 - 7,58 (3H, m) a 7,66 (2H, m); m/z (ES⁺) 436 (M+1).

Príklad 188 (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Do chladeného roztoku na teplotu 0 °C 1 g (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)-fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekánu (príklad 171) v 4 ml pyridínu sa za stáleho miešania pridá 0,68 ml anhydroxydu kyseliny trifluórmetánsulfonovej. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a 16 hodín sa mieša. Pridá sa ďalších 0,34 ml anhydridu kyseliny trifluómetánsulfónovej a zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa vodný roztok sulfátu meďnatého a roztok sa trikrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa zníženého tlaku. Zbytok sa čistí MPLC na silikagéli pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 80:20. Vznikne bezfarebný olej výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (360 Hz, CDCI₃): δ 1,43 (9H, s), 1,78 (3H, m), 2,25 (2H, m), 2,78 (2H, m), 3,85 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J 13,7 Hz), 4,27 (1H, dd, J 8,7, 6,9 Hz), 5,30 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,31 (5H, m) a 7,57 (2H, d, J 7,6 Hz).

Príklad 189 (3 R, 5 R ,6S)-3-[2-(etén-1 -y l)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-feny 1-1 -oxa-7-(terc. butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Zmes 200 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluórmetoxy)]-2-(trifluómetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekánu (príklad 188), 0,11

- 191 ml vinyltributylcínu, 80 mg chloridu lítneho a 50 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) v 5 ml dioxánu sa zbaví plynu pri použití pyritového ventilu (päťkrát). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 110 °C, ochladí sa a filtruje. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zbytok sa rozpustí v acetonitrile. Zmes sa premyje 30 ml hexánu, trikrát sa extrahuje 30 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zbytok sa čistí MPLC na silikagéli pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 85:15 za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,47 (9H, s), 1,62 (3H, m), 1,83 (1H, m), 2,25 (1H, td), 2,63 (1H, dd, J 7,5 Hz), 2,76 (1H, td), 3,82 (1H, qn), 3,90 (1H, t, J 8,3 Hz), 3,98 (1H, dd), 4,24 (1H, t, J 7,3 Hz), 5,36 (2H, m), 5,57 (1H, d, J 16,7Hz), 6,97), 7,15 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,76 (1H, d, J 8,5 Hz) a 7,60 (2H, d, J 7,6 Hz).

Príklad 190 (3R,5R,6S)-3-[2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 189 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CD₃OD): δ 0,53 (1H, t, J 15,1 Hz), 0,72 (1H, t, J 11,9 Hz), 0,90 (1H, m), 1,09 (3H, m), 1,95 (1H, td, J 12,4 Hz), 2,16 (1H, dd. J 12,8 Hz), 2,52 (1H, t, J 9,7 Hz), 2,78 (1H, t, J 7,9 Hz), 3,08 (1H, s), 3,92 (1H, d, J 11,04 Hz), 4,18 (1H, d, J 17,2 Hz), 4,83 (1H, dd, J 17,2, 10,9 Hz), 5,83 (2H, m), 6,16 (1H, d, J 8,5 Hz), a 6,37 (5H, m).

Príklad 191 (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

- 192 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 201 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 167 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,44 (9H, s), 1,64 -1,80 (3H, m), 1,96 (1H, dd, J 13,0,

8,3 Hz), 2,21 (1H, dt, J 13,0, 5,4 Hz), 2,62 (1 H, dd, J 12,2, 7,0 Hz), 2,88 (1H, dt, J

13.3, 4,0 Hz), 3,82 - 3,90 (2H, m), 3,98 - 4,05 (1H, m), 4,29 - 4,31 (1H, m), 4,42 (2H, q, J 7,9 Hz), 5,32 (1H, s), 6,88 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,22-7,36 (3H, m), 7,51 (1H, d, J 8,6 Hz) a 7,54-7,63 (3H, m); m/z (ES⁺) 560 (M+1).

Príklad 192 (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 191 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,60 - 1,74 (3H, m), 1,96-2,02 (1H, m), 2,12 (1H, dt, J 13,0, 4,3 Hz), 2,20 - 2,38 (3H, m), 2,77 (1H, dt, J 12,4, 3,0 Hz), 3,24 (1H, dt, J

12.4, 4,0 Hz), 3,62 (1H, dd, J 9,7, 8,3 Hz), 4,07 (1H, t, J 7,2 Hz), 6,72 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,24 - 7,34 (4H, m), 7,39 (1H, d, J 8,6 Hz) a 7,42 - 7,48 (2H, m); m/z (ES⁺) 460 (M+1).

Príklad 193 (3R,5R,6S)-3-[2,5-bis(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 184 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 176 ako východiskovej zlúčeniny ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃); δ 7,60 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,33 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,25 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,15 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,12 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J 8,8, 2,8 Hz), 6,50 (1H, t, J 73,3 Hz), 6,48 (1H, t, J 73,5 Hz), 5,34 (1H, s), 4,28 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,84 (2H, m), 2,77 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,26 (1H, m), 1,84-1,65 (4H, m) a 1,46 (9H, s); m/z (ES⁺) 526 (M+1).

- 193Príklad 194 (3R,5R,6S)-3-[2,5-bis(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-aza-spiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 193 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,83 (1H, m), 1,98 (2H, m), 2,08 - 2,36 (4H, m), 3,20 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,30 (1H, s), 6,46 (1H, t, J 73 Hz), 6,73 (1H, t, J 74 Hz), 7,05 (3H, m, ArH) a 7,55 (5H, br s); m/z (ES⁺) 426 (M+1). Nájdené: C 56,8, H 5,0, N 3,3;

Vypočítané pre C₂₂H₂₃F4NO₃.HCI: C 57,2, H 5,2, N 3,04.

Príklad 195 (3R,5R,6S)-3-[5-fluór-2-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 184 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 178 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCIJ: δ 1,45 (9H, s), 1,64 -1,83 (4H, m), 2,26 (1H, dd, J 12,8,

7,6 Hz), 2,63 - 2,80 (2H, m), 3,81 - 3,89 (2H, m), 3,96 - 4,00 (1H, m), 4,26 - 4,29 (1H, m), 5,33 (1 H, s), 6,47 (1H, t, 73,4 Hz), 6,89 - 6,94 (1H, m), 7,07 - 7,11 (1H, m),

7,22 - 7,27 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,59 (2H, d, J 7,9 Hz); m/z (ES⁺) 478 (M+1).

Príklad 196 (3R,5R,6S)-3-[5-fluór-2-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 195 ako východiskovej zlúčeniny.

-194Ή NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,42 - 2,00 (7H, m), 2,82 - 2,93 (1 H, m), 3,16 - 3,26 (1H, m), 3,32 - 3,39 (1H, m), 3,68 - 3,75 (1H, m), 3,97 (1H, s), 6,11 (1H, t, J 73,3 Hz),

6,58 - 6,74 (3H, m) a 7,58 - 7,61 (5H, s); m/z 378 (M+1).

Príklad 197 (3R,5R,6S)-3-[5-fluór-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 201 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 178 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,45 (9H, s), 1,57 - 1,76 (4H, m), 1,86 - 1,95 (1 H, m), 2,18 - 2,23 (1H, m), 2,56 - 2,65 (1H, m), 2,72 - 2,85 (1H, m), 3,81 - 3,88 (1H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 4,24 - 4,38 (3H, m), 5,30 (1H, s), 6,74 - 6,79 (1H, m), 6,89 (1H, dt, J 12,9, 4,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J 13,6, 4,3 Hz), 7,25 - 7,35 (3H, m) a 7,56 (2H, d, J 10,9 Hz); m/z (ES⁺) 454 (M+1-C₄H₈).

Príklad 198 (3R,5R,6S)-3-[5-fluór-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 197 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,88 - 1,97 (3H, m), 2,08 - 2,13 (1H, m), 2,26 - 2,37 (3H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,38 - 3,41 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J 10,3, 8,3 Hz), 4,13 (1H, t, J 7,5 Hz), 4,29 - 4,47 (3H, m), 6,83 - 6,89 (3H, m), 7,48 - 7,50 (3H, m) a 6,29 (2H, m); m/z (ES⁺) 410 (M+1).

Príklad 199 (3R,5R,6S)-3-(5-fluór-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]dekán

- 195 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 108 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 178 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,30 - 1,33 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,63 - 1,78 (2H, m),

1,86 -1,89 (1 H, m), 2,18 - 2,27 (1H, m), 2,54 - 2,60 (1H, m), 2,77 (1H, dt, J 12,5, 4,0 Hz), 3,77 - 3,87 (2H, m), 3,96 - 4,01 (1H, m), 4,29 (1H, t, J 7,2 Hz), 4,43 - 4,51 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,76 - 6,80 (1H, m), 6,82 - 6,88 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J 9,6, 3,0 Hz), 7,22 - 7,25 (1H, m), 7,32 (2H, m) a 7,60 (2H, d, J 7,9 Hz); m/z (ES⁺) 470 (M+1).

Príklad 200 (3R,5R,6S)-3-(5-fluór-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 199 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,00 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,04 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,81 (1H, t, J 12,6 Hz), 1,96 - 2,00 (2H, m), 2,10 - 2,14 (2H, m), 2,26 - 2,32 (1H, m), 2,40 2,43 (1H, m), 3,18 - 2,23 (1H, m), 3,47 - 3,53 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J 10,8, 8,3 Hz), 4,09 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,24 - 4,28 (2H, m), 6,90 - 6,99 (3H, m) a 7,56 (1H, s); m/z (ES⁺) 370 (M+1).

Príklad 201 (3R,5R,6S)-3-(2-izopropoxy-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekán

Do zmesi 140 mg (0,3 mmol) (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-2--izopropoxyfenyl)-6fenyl-1-oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekánu (príklad 180) a 104 mg (0,75 mmol) uhličitanu draselného v 3 ml dimetylformamidu sa pridá 127 mg (0,45 mmol) 2,2,2-trifluóretyl-trichlórmetánsulfonátu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 60 °C a po 4 a 22 hodinách sa pridá ďalších 338 mg 1,2 mmol 2,2,2-trifluóretyltrichlórmetánsulfonátu a 166 mg (1,2 mmol) uhličitanu draselného. Po 46 hodinách sa zmes ochladí, vleje sa do 20 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej a zmes

- 196 sa trikrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú dvakrát 20 mmol 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej a 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpciu na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi metylénchloridu a etylacetátu od 85:15 do 80:20. Vznikne 138 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 84 %.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 1,31 (6H, d, J 6,0 Hz), 1,45 (9H, s), 1,60 - 1,80 (3H, m), 1,87 -1,92 (1H, m), 2,18 - 2,24 (1H, m), 2,52 - 2,59 (1H, m), 2,71 - 2,81 (1H, m),

3,77 - 4,00 (3H, m), 4,25 - 4,35 (3H, m), 4,42 - 4,49 (1H, m), 5,38 (1H, s), 6,70 6,82 (2H, m), 6,90 (1H, d, J 2,9 Hz), 7,24 - 7,35 (3H, m) a 7,61 (2H, d, J 7,6 Hz); m/z (ES⁺) 550 (M+1).

Príklad 202 (3R,5R,6S)-3-(2-izopropoxy-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 201 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 0,99 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,04 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,77 -1,84 (1H, m), 1,98 - 2,05 (3H, m), 2,20 - 2,32 (2H, m), 2,38 - 2,48 (1H, m), 3,20 - 3,32 (1H, m), 3,50 - 3,63 (2H, m), 4,02 - 4,10 (1H, m), 4,12 - 4,20 (1H, m), 4,32 (1H, s),

4,43 (2H, dd, J 16,8, 8,4 Hz), 6,74 - 6,80 (3H, m) a 7,58 - 7,61 (5H, m); m/z (ES⁺) 450 (M+1).

Príklad 203 (3R,5R,6S)-3-(2,5-bis(izopropoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z prípravy 108 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 180 ako východiskovej zlúčeniny.

-197 ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,60 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,32 (2H, t, J 7,7 Hz), 7,23 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,82 (1H, d, J 2,9 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J 8,9, 2,9 Hz), 5,32 (1H, s), 4,43 (1H, hept, J 6,0 Hz), 4,29 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,83 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,79 - 1,63 (3H, m), 1,45 (9H, s) a 1,30 (12H, d, J 6,0 Hz); m/z (ES⁺) 510 (M+1).

Príklad 204 (3R,5R,6S)-3-(2,5-bis(izopropoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 233 až 236 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 203 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CD₃OD): δ 7,68 (2H, m), 7,62 (3H, m), 6,82 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J 8,9, 2,7 Hz), 6,65 (1H, d, J 2,7 Hz), 4,88 (2H, br s), 4,49 (1H, hept, J 6,0 Hz), 4,38 (1H, hept, J 6,0 Hz), 4,37 (1H, s), 4,16 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,49 (1 H, m), 3,27 (1H, m), 2,53 (1 H, m), 2,34 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,09 - 1,90 (3H, m),

1,32 (6H, d, J 6,0 Hz), 1,21 (3H, d, J 6,0 Hz) a 1,15 (3H, d, J 6,0 Hz); m/z (ES⁺) 410 (M+1).

Príklad 205 (3R,5R,6S)-3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 170 za použitia 5chlór-2-metoxyjódbenzénu a (5R,6S)-6-fenyl-1 -oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]-dek-3-énu (príprava 86) ako východiskových zlúčenín.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,40 (9H, s), 1,59 - 1,83 (3H, s), 2,12 - 2,22 (1H, m),

2,48 - 2,53 (1H, m), 2,64 - 2,72 (1H, m), 3,71 - 3,83 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,20 4,24 (1H, m), 5,28 (1H, s), 6,69 - 6,71 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,07 - 7,27 (5H, m) a 7,53 7,55 (2H, m); m/z (ES⁺) 458 (M+1).

- 198 Príklad 206 (3R,5R,6S)-3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 205 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,78 - 2,29 (7H, m), 3,22 (1H, m), 3,51 - 3,57 (1H, m),

3,61 (3H, s), 3,68 - 3,74 (1H, m), 3,99 - 4,03 (1 H, m), 4,29 (1 H, s), 6,85 - 6,88 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,13 - 7,14 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,17 - 7,21 (1H, dd, J 2,5, 8,8 Hz) a 7,56 7,59 (5H, m); m/z (ES⁺) 358 (M+1).

Príklad 207 (3R,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 201 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 171 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,37 (9H, s), 1,61 - 1,67 (1H, s), 1,80 - 1,87 (1H, m), 2,09 - 2,13 (1H, m), 2,52 - 2,57 (1H, m), 2,71 - 2,77 (1H, m), 3,72 - 3,80 (2H, m),

3,89 - 4,00 (1 H, m), 4,21 (1 H, m), 4,26 - 4,33 (2H, q, J 8 Hz), 5,23 (1H, s), 6,73 6,75 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,01 - 7,03 (1H, m), 7,1+ (1H, m), 7,17 - 7,27 <3H, m) a 7,50 7,52 (2H, m); m/z (ES⁺) 576 (M+1).

Príklad 208 (3R,5R_l6S)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 207 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,83 - 1,89 (1H, m), 1,90 - 2,04 (3H, m), 2,25 - 2,33 (3H,

m), 3,21 - 3,35 (1H, m), 3,58 - 3,68 (2H, m), 4,07 - 4,12 (1H, m), 4,27 - 4,31 (2H, q,

- 199 J 8,5 Hz), 4,35 (1H, s), 6,81 - 6,84 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,99 - 7,05 (2H, m) a 7,54 7,61 (5H, m); m/z (ES⁺) 476 (M+1).

Príklad 209 (3R,5R,6S)-3-(2-(cyklopropylmetoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán

Do zmesi 274 mg (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 171) a 192 mg uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 112 mg cyklopropylmetylbromidu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote 60 °C, vleje sa do 100 ml vody a dvakrát sa extrahuje 25 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného a vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom koncentrácie zmesi hexánu a etylacetátu od 95:5 do 90:10. Vznikne 178 mg oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃); δ 0,23 - 0,28 (2H, m), 0,54 - 0,59 (2H, m), 0,81 (1H, m),

1,18 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,63 - 1,72 (3H, m), 1,89 - 1,95 (1H, m), 2,12 - 2,16 (1H, m), 2,48 - 2,53 (1H, m), 2,69 - 2,75 (1H, m), 3,68 - 3,79 (3H, m), 3,89 - 3,93 (1H, m), 4,27 (1H, m), 5,27 (1H, s), 6,68 - 6,71 (1H, d, J 8,89 Hz), 6,95 - 6,97 (1H, m), 7,03 (1H, m) a 7,52 - 7,54 (2H, m); m/z (ES⁺) 548 (M+1).

Príklad 210 (3R,5R,6S)-3-(cyklopropylmetoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 209 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ -0,01 - 0,00 (2H, m), 0,57 - 0,59 (2H, m), 0,94 (1H, m),

1,76 (1H, m), 1,95 (2H, m), 2,21 (2H, m), 3,19 - 3,23 (2H, m), 3,53 (1H, m), 6,28 -2006,30 (1 H, d, J 9,0 Hz), 6,67 - 6,68 (1 H, m), 6,75 (1 H, m), 7,46 - 7,52 (3H, m) a 7,61

- 7,63 (2H, m); m/z (ES⁺) 448 (M+1).

Príklad 211 (3R,5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 170 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,83 - 1,91 (4H, m), 2,08 - 2,24 (2H, m), 3,10 - 3,22 (1H, m), 3,31 (3H, m), 3,42 - 3,48 (1H, m), 3,58 - 3,64 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,21 (1H, s), 6,86 - 6,89 (1H, m), 6,93 (1H, m), 7,00 - 7,04 (1H, m), 7,24 - 7,25 (2H, m),

7,32 - 7,34 (3H, m) a 7,44 - 7,46 (5H, m); m/z (ES⁺) 484 (M+1).

Príklad 212 (3R,5R,6S)-3-(5-(difluórmetoxy)-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z prípravy 201 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 176 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,37 (9H, s), 1,55-1,68 (3H, m), 1,82-1,88 (1H, m), 2,09 - 2,16 (1H, m), 2,50 - 2,56 (1H, m), 2,69 - 2,78 (1H, m), 3,73 - 3,81 (2H, m),

3,89 - 3,93 (1H, m), 4,17 - 4,20 (1H, m), 4,24 - 4,31 (2H, q, J 8,0 Hz), 5,22 (1H, s),

6,38 (1H, t, J 74 Hz), 6,72 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,91 -6,93 (1H, dd, J 2,8, 8,8 Hz), 7,03 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,15 - 7,27 (3H, m) a 7,50 - 7,52 (2H, m); m/z (ES⁺) 558 (M+1).

Príklad 213 (3R,5R,6S)-3-(5-(difluórmetoxy)-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

-201 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 212 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,89 - 2,32 (7H, m), 3,20 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,65 3,71 (1H, m), 4,08 - 4,12 (1H, m), 4,29 (1H, s), 4,29 - 4,37 (2H, q, J 8,5 Hz) 6,67 (1H, t, J 74 Hz), 6,87 - 7,02 (3H, m) a 7,54 (5H, s); m/z (ES⁺) 458 M+1).

Príklad 214 (3R,5R,6S)-3-(2-(2,2-difluóretoxy)-5-(difluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Do zmesi 200 mg (3R,5R,6S)-3-(5-(difluórmetoxy)-2-hydroxy)fenyl)-6-fenyl-1oxa-7-(terc.-butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 176) a 145 mg uhličitanu draselného v 4 ml dimetylformamidu sa pridá 120 mg 2,2-difluóretylbromidu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 50 °C, vleje sa do nasýteného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Zlúčené organické podiely sa premyjú trikrát vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom koncentrácií zmesi hexánu a etylacetátu od 90:10 do 80:20 za vzniku 178 mg oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,45 (9H, s), 1,62-1,76 (3H, m), 1,86 - 1,93 (1H, m),

2,18 - 2,23 (1H, m), 2,57 - 2,62 (1H, m), 2,74 - 2,82 (1H, m), 3,83 - 3,84 (1H, m),

3,96 - 3,99 (1H, m), 4,11 - 4,24 (2H, td, J 8,9, 12,9 Hz), 4,27 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,12 (1H, tt, J 55 Hz, 4 Hz), 6,43 (1H, t, J 74 Hz), 6,77 - 6,80 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,97 - 6,98 (1H, m), 7,07 (1H, m), 7,22 - 7,34 (3H, m) a 7,58 - 7,60 (2H, m); m/z (ES⁺) 484 (M+1-C₄H₈).

Príklad 215 (3R,5R,6S)-3-(2-(2,2-difluóretoxy)-5-(difluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

-202Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 214 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,88 - 2,33 (7H, m), 3,18 - 3,22 (1H, m), 3,47 - 3,55 (1H, m), 3,68 - 3,73 (1H, m), 4,04 - 4,13 (3H, m), 4,29 (1H, s), 6,06 (1H, tt, J 55, 4 Hz), 6,66 (1H, t, J 74 Hz), 6,67 - 7,03 (3H, m) a 7,55 (5H, s); m/z (ES⁺) 440 (M+1).

Príklad 216 (3S,5R,6S)-3-(2-(cyklobutoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Do zmesi 181 mg (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 171) a 126 mg uhličitanu draselného v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 143 mg cyklobutylbromidu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote 60 °C, vleje sa do nasýteného roztoku chloridu sodného a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické podiely sa premyjú trikrát vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 95:5 za vzniku 96 mg výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,39 (9H, s), 1,58 - 1,87 (6H, m), 2,07 - 2,16 (3H, m),

2,34 - 2,40 (2H, m), 2,48 - 2,53 (1H, m), 2,66 - 2,75 (1 H, m), 3,73 - 3,76 (2H, m),

3,89 - 3,93 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,52 - 4,56 (1H, m), 5,27 (1 H, s), 6,56 - 6,59 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,92 - 6,95 (1H, m), 7,01 (1H, m), 7,15 - 7,17 (1H, m), 7,23 - 7,27 (2H, m) a 7,52 - 7,55 (2H, m); m/z (ES⁺) 548 (M+1).

Príklad 217 (3R_I5R,6S)-3-(2-(cyklobutoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 216 ako východiskovej zlúčeniny.

-203Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,50 - 1,77 (5H, m), 1,90 - 1,99 (4H, m), 2,08 - 2,14 (1H, m), 2,24 - 2,36 (3H, m), 2,68 - 2,74 (1 H, m), 3,13 - 3,16 (1H, m), 3,46 (1 H, s), 3,51 - 3,56 (1H, m), 3,91 - 3,95 (1H, m), 4,35 - 4,39 (1H, m), 6,42 - 6,45 (1 H, d, J

8,8 Hz), 6,75 (1H, m), 6,81 - 6,83 (1H, m) a 7,22 - 7,43 (5H, m); m/z (ES⁺) 448 (M+1).

Príklad 218 (3R,5R,6S)-3-(2-(2-metoxyetoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Do zmesi 150 mg (3R_I5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 171) a 92 mg uhličitanu draselného v 2 ml dimetylformamidu sa pridá 52 mg 2-bróm-etylmetyléteru. Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote 60 °C, vleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 80:20 za vzniku 105 mg výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,45 (9H, s), 1,71 - 1,77 (3H, m), 1,94 - 2,00 (1H, m),

2,18 - 2,21 (1H, m), 2,54 - 2,59 (1H, m), 2,77 - 2,83 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,48 3,87 (4H, m), 3,95 - 3,99 (1H, m), 4,10 - 4,13 (2H, t, J 4,90 Hz), 4,29 (1H, m), 5,32 (1 H, s), 6,82 - 6,84 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,03 - 7,06 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,24 - 7,34 (3H, m) a 7,58 - 7,60 (2H, m); m/z (ES⁺) 552 (M+1).

Príklad 219 (3R,5R,6S)-3-(2-(2-metoxyetoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 218 ako východiskovej zlúčeniny.

-204¹H NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,91 - 2,31 (7H, m), 3,21 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,49 3,53 (1H, m), 3,66 - 3,72 (3H, m), 3,93 - 3,95 (2H, m), 4,11 (1H, m), 4,29 (1H, m),

6,88 - 6,91 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,04 (1H, m), 7,11 (1H, m) a 7,56 (5H, s); m/z (ES⁺)

452 (M+1).

Príklad 220 (3R,5R,6S)-3-(5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia vyššou ako 250 °C (etylacetát) sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 188 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 7,56 (5H, br s), 7,38 (2H, d, J 10,4 Hz), 7,30 (1H, d, J

8.8 Hz), 4,34 (1H, s), 4,22 (1H, t, J 7,9 Hz), 3,74 (1H, t, J 9,4 Hz), 3,52 (1H, br d, J

9.8 Hz), 3,23 (1 H,br t, J 11,4 Hz), 2,43 - 2,53 (2H, m), 2,17 - 2,28 (2H, m) a 1,95 2,02 (3H, m); m/z (ES j 526 (M+1).

Nájdené: C 47,19, H 3,58, N 2,69;

Vypočítané pre C₂₂H₂iF₆NO₅S.HCI: C 47,02, H 3,95, N 2,49 %.

Príklad 221 (3R,5R,6S)-3-(2-(2,2-difluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Do zmesi 159 mg (0,32 mmol) (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 171) a 110 mg uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 100 mg (0,69 mmol) 2bróm-1,1-difluóretánu. Reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote 40 °C, pridá sa 100 ml vody a dvakrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou

-205chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etyiacetátu v pomere 75:25 za vzniku

148 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 82 %.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,42 (9H, s), 1,58 - 1,76 (1H, m), 1,84 - 1,94 (2H, m),

2,10 - 2,26 (1H, m), 2,56 - 2,62 (1H, m), 2,74 - 2,82 (1H, m), 3,60 - 3,72 (2H, m),

3,78 - 3,92 (2H, m), 3,92 - 4,00 (1H, m), 4,06 - 4,32 (2H, m), 5,34 (1H, s), 6,14 (1H, m), 6,80 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,06 - 7,10 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,20 - 7,36 (3H, m) a 7,56 - 7,62 (2H, m); m/z (ES⁺) 558 (M+1).

Príklad 222 (3R,5R,6S)-3-(2-(2,2-difluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 221 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, D₂O): δ 1,89 - 2,42 (7H, m), 3,18 - 3,26 (1H, m), 3,46 - 3,58 (1H, m), 3,72 - 3,78 (1H, m), 4,10 - 4,20 (4H, m), 6,10 (1H, d, J 9,05 Hz), 7,06 - 7,10 (2H, m) a 7,58 (5H, s); m/z (ES⁺) 458 (M+1).

Príklad 223 (3R,5R,6S)-3-(2-cyklopropyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Zmes 200 mg (3R,5R,6S)-3-(5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 188), 108 mg tetracyklopropylcínu (príprava 116), 80 mg chloridu lítneho a 50 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) v 5 ml dioxánu sa zbaví plynu použitím pyritového ventilu (trikrát) a mieša sa 16 hodín pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml acetonitrilu a premyje sa 20 ml hexánu. Hexánové podiely sa dvakrát extrahujú 20 ml acetonitrilu a na zlúčené acetónitrilové podiely sa pôsobí 5 ml 5% metanolovým roztokom fluoridu draselného. Reakčná zmes sa filtruje a

-206rozpúšťadlo sa odparuje za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolónu silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúciou zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 85:15 za vzniku žltého oleja.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 0,63 (2H, dm, J 12,5 Hz), 0,98 (2H, d, J 8,5 Hz), 1,45 (9H, s), 1,67 (4H, m), 1,81 (1H, dd, J 12,8, 9,7 Hz), 2,04 (1H, m), 2,26 (1H, td, J 8,4, 5,1 Hz), 2,70 (1H, dd, J 12,7, 7,8 Hz), 2,78 (1H, td, J 12,5 Hz), 3,91 (1H, t, J 8,3 Hz),

3,96 (1H, dd), 4,14 (1H, qn), 4,29 (1H, t, J 7,6 Hz), 5,37 (1H, s), 6,99 (1H, m), 7,%04 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J 3,6 Hz), 7,3 (1H, m), 7,33 (1H, t, J 7,1 Hz) a 7,61 (2H, d, J 7,7 Hz); m/z (ES⁺) 462 (M+1-C₄H₈).

Príklad 224 (3R,5R,6S)-3-(2-cyklopropyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochloridu

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 223 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 0,3 (2H, dm, J 16,8 Hz), 0,57 (2H, dd, J 6,6 Hz), 1,10 (1H, m), 1,69 (3H, m), 2,06 (1H, m), 2,24 (1H, dd, J 13,0, 7,9 Hz), 2,46 (1H, m), 2,62 (1H, qn), 2,87 (1H, t), 3,45 (1H, d, J 7,1 Hz), 3,59 (1H, t, J 8,8 Hz), 3,90 (1H, s), 4,09 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,88 (3H, s), 7,33 (3H, m) a 7,63 (2H, br s); m/z (ES⁺) 418 (M+1).

Príklad 225 (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 118 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆): δ 7,15 - 7,47 (7H, m), 6,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 3,83 (1H, t, J 7,2 Hz), 3,62 (1H, s), 3,46 (1H, t, J 8,8 Hz), 3,00 - 3,05 (1H, m), 2,62 - 2,71 (1H, m), 2,07 - 2,16 (2H, m), 1,83 - 1,96 (2H, m) a 1,49 - 1,68 (3H, m).

-207Príklad 226 (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Do roztoku 427 mg (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(terc.butoxykarbonyl)oxyfenyl]6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro[4,5]dekánu (príprava 119) v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá 50 ml vody a vytvorená zmes sa 16 hodín zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa schladí, pridá sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a dvakrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Vznikne 337 mg gumy výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,56 - 7,59 (2H, m), 7,26 - 7,42 (5H, m), 6,90 (1H, d, J 9,0 Hz), 5,43 (1H, s), 4,29 (1H, dd, J 9,5, 7,4 Hz), 3,92 - 3,98 (2H, m), 3,80 - 3,82 (1H, m), 2,67 -2,81 (2H, m), 2,31 - 2,37 (1H, m), 1,59 -1,88 (4H, m) a 1,51 (9H, s).

Príklad 227 (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 201 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu z 226 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃); δ 7,55 - 7,63 (4H, m), 7,25 - 7,36 (3H, m), 6,87 (1H, d, J

8,5 Hz), 5,32 (1 H, s), 4,43 (2H, q, J 7,8 Hz), 4,28 - 4,30 (1 H, m), 3,95 - 3,96 (1 H, m),

3,83 - 3,85 (2H, m), 2,79 - 2,81 (1H, m), 2,58 -2,66 (1H, m), 2,19 - 2,24 (1H, m),

1,88 -1,97 (1 H, m), 1,70 -1,69 (3H, m) a 1,45 (9H, s).

Príklad 228 (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

-208Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 258 až 260 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 227 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 9,50 (1 H, br s), 8,90 (1 H, br s), 7,73 (1 H, dd, J 2,0,

8,7 Hz), 7,64 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,54 - 7,55 (2H, m), 7,44 - 7,46 (3H, m), 7,13 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,74 (2H, q, J 8,7 Hz), 4,40 (1H, s), 4,01 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,61 (1H, dd, J 8,3, 10,3 Hz), 3,24 - 3,26 (1H, m), 3,06 - 3,08 (1H, m), 2,21 - 2,27 (1H, m) a 1,86 2,14 (6H, m); m/z (ES⁺) 417 (M + 1).

Príklad 229 (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 108 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 226 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,48 - 7,62 (4H, m), 7,26 - 7,33 (3H, m), 6,87 (1H, d, J

8,4 Hz), 5,35 (1H, s), 4,46 (1H, sept, J 6,1 Hz), 3,95 - 4,00 (1H, m), 3,75 - 3,79 (2H, m), 2,64 - 2,68 (1 H, m), 2,56 - 2,60 (1 H, m), 2,23 -2,27 (1 H, m), 1,90 - 1,94 (1 H, m), 1,70 -1,74 (4H, m), 1,46 (9H, s) a 1,37 (6H, d, J 6,0 Hz).

Príklad 230 (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekánhydrochlorid

Výsledná zlúčenina s teplotou topenia 256 až 258 °C sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 229 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d₆): δ 7,76 - 7,82 (4H, m), 7,68 - 7,69 (3H, m), 7,24 (1 H, d, J 8,7 Hz), 4,82 (1H, sept, J 6,0 Hz), 4,58 (1 H, br s), 4,16 (1H, t, J 7,5 Hz), 3,79 (1H, dd, J 8,0, 10,7 Hz), 3,45 - 3,47 (1H, m), 3,23 - 3,27 (1H, m), 2,41 - 2,46 (1H, m), 2,24 - 2,33 (3H, m), 1,99 - 2,09 (3H, m), a 1,34 (6H, dd, J 6,0, 10,5 Hz); m/z (ES⁺) 377 (M + 1).

-209Príklad 231 (3R,5R,6S)-3-[2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Zmes 700 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]dekánu (príklad 188), 0,4 ml vinyltributylcínu, 290 mg chloridu lítneho a 50 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) v 10 ml dioxánu sa zbaví plynu použitím pyritového ventilu (trikrát) a mieša sa 16 hodín pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa schladí, filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml acetonitrilu a premyje sa 15 ml hexánu. Hexánové podiely sa trikrát extrahujú 10 ml acetonitrilu a na zlúčené acetonitrilové frakcie sa pôsobí 2 ml 5% metanolovým roztokom fluoridu draselného. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparuje za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 90:10 za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCb): δ 1,47 (9H, s), 1,77 (3H, m), 1,84 (1H, m), 2,25 (1H, td), 2,64 (1H, dd, J 12,8, 7,7 Hz), 2,76 (1H, td), 3,79 (1H, qn), 3,90 (1H, t, J 8,5 Hz),

3,96 (1H, dd), 4,24 (1H, t, J 8,0 Hz), 5,34 (1H, s), 5,37 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,59 (1H, d, J 17,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J 17,2, 10,9 Hz), 7,08 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,33 (2H, t, J 7,4 Hz), 7,45 (1H, d, J 8,6 Hz) a 7,60 (2H, d, J 7,5 Hz).

Príklad 232 (3R, 5R ,6S)-3-[2-(etén-1 -y l)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-feny I-1 -oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán-hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 231 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CD₃OD): δ 0,53 (1H, t, J 15,1 Hz), 0,73 (2H, m), 0,89 (1H, m), 1,09 (3H, m), 1,96 (1H, td, J 12,4 Hz), 2,16 (1H, dd, J 12,8 Hz), 2,52 (1H, t, J 9,7 Hz), 2,78 (1H, t, J 7,1 Hz), 3,08 (1H, s), 3,90 (1H, d, J 11,0 Hz), 4,18 (1H, d, J 17,2 Hz), 4,83 (1H, dd, J 17,2, 10,9 Hz), 5,83 (2H, m), 6,17 (1H, d, J 8,5 Hz) a 6,34 (5H, m); m/z (ES⁺) 404 (M + 1).

-210Príklad 233 (3R,5R_l6S)-3-[2-acetyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán

Zmes 270 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxy-karbonyl)azaspiro[4,5]dekánu (príklad 188), 0,15 ml (1 -etoxyvinyl)tributylcínu, 108 mg chloridu lítneho a 50 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) v 2 ml dioxánu sa zbaví plynu použitím pyritového ventilu (trikrát) a mieša sa 16 hodín pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa schladí, filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml acetonitrilu a premyje sa 15 ml hexánu. Hexánové podiely sa trikrát extrahujú 10 ml acetonitrilu a na zlúčené acetonitrilové frakcie sa pôsobí 2 ml 5% metanolovým roztokom fluoridu draselného. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparuje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 3 ml tetrahydrofuránu a 2 ml 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, privedie sa na zásadité pH pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje 10 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 85:15 za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,47 (9H, s), 1,72 (3H, m), 1,81 (1H, dd, J 12,9, 8,3 Hz), 2,22 (1H, td), 2,58 (3H, s), 2,72 (1 H, dd, J 12,9, 8,3 Hz), 2,76 (1H, td, 12,6 Hz), 3,86 (1H, dd, J 8,8, 6,6 Hz), 4,00 (1H, dd), 4,09 (1H, qn), 4,24 (1H, dd, J 8,8, 7,3 Hz), 5,29 (1H, s), 7,14 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,25 (1H, m), 7,34 (3H, m), 7,58 (2H, d, J

7,8 Hz) a 7,61 (1H, d, J 8,6 Hz).

Príklad 234 (3R,5R,6S)-3-[2-acetyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekánhydrochlorid

-211 Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 233 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,69 (3H, m), 1,99 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,29 (1H, dd, J 13,1, 8,3 Hz), 2,45 (2H, m), 2,84 (1H, t), 3,39 (1H, d), 3,67 (1H, t, J 8,9 Hz), 3,87 (1H, s), 3,99 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 7,37 (4H, m) a

7,59 (2H, d, J 7,1 Hz); m/z (ES⁺) 420 (M + 1).

Príklad 235 (3R,5R,6S)-3-[2-formyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán

Do miešaného roztoku 420 mg (3R,5R,6S)-3-[2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekánu (príkladu 231) a 4 ml metanolu v 10 ml dichlómetánu, chladeného na teplotu -78 °C, sa nechá prebublávať dusík, a nasledovne 1 hodinu stály prúd ozónu. Po 15 minútach prebublávania kyslíkom, a nasledovne po 15 minútach dusíkom sa pridá 0,3 ml dimetylsulfidu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 85:15 za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,48 (9H, s), 1,55 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 9,5 Hz), 1,85 (1H, dd, J 13,0, 8,4 Hz), 2,25 (1H, m), 2,77 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,27 (1H, dd, J 9,0, 7,2 Hz), 4,53 (1H, qn, J 7,2 Hz), 5,36 (1H, s), 7,26 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,59 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,87 (1H, d, J 8,5 Hz) a 10,26 (1H, s); m/z (ES⁺) 450 (M + 1 C₄H₈).

Príklad 236 (3R,5R,6S)-3-[2-fornnyl-5-(trífluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 235 ako východiskovej zlúčeniny.

-212Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,59 (3H, m), 2,20 (3H, m), 2,25 (1H, dd, J 12,7 Hz),

2,80 (2H, m), 3,56 (1H, s), 3,72 (1H, t, J 9,8 Hz), 3,97 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,10 (2H, s),

7,38 (3H, m), 7,50 (2H, dd, J 7,7, 3,0 Hz), 7,78 (1H, d, J 9,3 Hz) a 9,53 (1H, s); m/z (ES⁺) 406 (M + 1).

Príklad 237 (3R,5R,6S)-3-(3-fluór-2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán

Do roztoku (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1 -oxa-7(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 164) v 15 ml acetonitrilu sa pridá 630 mg Selectfluóru™. Reakčná zmes sa 36 hodín zahrieva pod refluxom, nasledovne sa zmes schladí a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou na kolóne silikagélu pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 92:8. Vznikne 15 mg bledo hnedého oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,46 - 1,56 (1H, m), 1,0 - 1,75 (3H, m), 1,98 - 2,02 (1H, m), 2,16 - 2,37 (3H, m), 2,86 (1H, t, J 12,6 Hz), 3,20 - 3,24 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,56 (1H, s), 3,98 (3H, t, J 7,6 Hz), 6,64 (1H, s), 6,28 (1 H, d, J 11 Hz) a 7,25 7,60 (5H, m); m/z (ES⁺) 426 (M + 1).

Príklad 238 (3R,5R,6S)-3-[2-kyano-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán

Zmes 230 mg (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekánu (príklad 188), 26 mg kyanidu zinočnatého, 10 mg tris(dibenzylidénacetón)dipaládia (0) a 16 mg 1,ľbis(difenylfosfín)ferokyanidu v 1 ml dimetylformamidu sa zbaví plynu použitím pyritového ventilu (päťkrát) a 4 hodiny sa mieša hodín pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa schladí, zriedi vodou a trikrát sa extrahuje 5 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad

-213síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku.

Zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čisti strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 90:10 za vzniku mg bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,48 (9H, s), 1,56 - 1,68 (1H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m),

1,88 (1 H, dd, J 13,2, 8,0 Hz), 2,26 (1H, dt, J 13,0, 5,0 Hz), 2,76 - 2,85 (2H, m), 3,93 - 4,01 (3H, m), 4,28 - 4,35 (1H, m), 5,34 (1 H, s), 7,10 - 7,20 (1H, m), 7,24 - 7,3 (1H, m), 7,31 - 7,36 (3H, m), 7,57 - 7,60 (2H, m) a 7,68 (1H, d, J 8,6 Hz); m/z (ES⁺) 447 (M+1-C₄H₈).

Príklad 239 (3R,5R,6S)-3-[2-kyano-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu z 238 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,60 - 1,73 (2H, m), 1,86 (2H, mc), 1,98 - 2,07 (1H, m), 2,36 - 2,54 (2H, m), 2,79 (1H, t, J 12 Hz), 3,19 - 3,25 (1H, m), 3,56 (1H, s), 3,71 (1H, t, J 9,0 Hz), 4,03 (1H, t, J 8,0 Hz), 7,00 - 7,1 (2H, m), 7,30 - 7,40 (3H, m), 7,46 7,51 (2H, m) a 7,55 (1H, d, J 8,5 Hz); m/z (ES⁺) 403 (M + 1).

Príklad 240 (3R,5R,6S)-3-[2-etyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Do roztoku 200 mg (3R,5R,6S)-3-[2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-1-azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 231) v 10 ml etylacetátu sa pridá suspenzia 100 mg hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí v 2 ml metanolu. Reakčná zmes sa cez noc pretrepáva v atmosfére vodíka pri tlaku 0,350 MPa. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 1,20 (3H, t, J 7,6 Hz), 1,46 (9H, s), 1,63 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,27 (1H, td, J 7,6, 5,1 Hz), 2,67 (3H, m), 2,76 (1H, td, J 9,3, 3,9 Hz), 3,72

-214(1 H, qn, J 8,0 Hz), 3,89 (1H, t, J 8,6 Hz), 3,97 (1H, dd, J 13,1 Hz), 4,24 (1H, t, J 7,8

Hz), 5,35 (1H, s), 7,01 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,17 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,33 (2H, t, J

7,1 Hz), 7,60 (2H, d, J 7,7 Hz); m/z (ES⁺) 450 (M + 1 - C₄H₈).

Príklad 241 (3S,5R,6S)-3-[2-etyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny príkladu z 240 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 0,78 (3H, t, J 7,6 Hz), 1,53 (1H, m), 1,34 (3H, m), 1,71 • (1H, td, J 12,2, 4,5 Hz), 2,02 (2H, q, J 7,6 Hz), 2,18 (2H, m), 2,80 (1H, t, J 12,3 Hz),

3,22 (1H, d), 3,53 (1H, s), 3,60 (1H, t, J 10,3 Hz), 3,91 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,89 (2H, m), 6,99 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (3H, m) a 7,47 (2H, m); m/z (ES⁺) 406 (M + 1).

Príklad 242 (3S,5R,6S)-3-(6-fluór-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 170 za použitia výslednej zlúčeniny prípravy z 121 a (5R,6S)-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dek-3-énu (príprava 86) ako východiskových zlúčenín.

♦ ¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,63 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,32 - 7,11 (6H, m), 5,36 (1H, s), 4,18 - 3,96 (4H, m), 3,83 (3H, s), 2,80 (1 H. m), 2,42 (1H, m), 2,23 (2H, m), 1,88 1,64 (3H, m), a 1,48 (9H, s); m/z (ES⁺) 442 (M + 1).

Príklad 243 (3R,5R,6S)-3-(6-fluór-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 181 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 242 ako východiskovej zlúčeniny.

-215Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,47 (2H, m), 7,34 (3H, m), 7,02 (1H, dt, J_d 6,4 Hz, J,

8,3 Hz), 6,52 (2H, m), 3,99 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,55 (1 H, s), 3,22 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,70 (1H, br s), 2,06 (1H, m) a 2,12 (6H, m); m/z (ES⁺) 342 (M + 1).

Príklad 244 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán

V atmosfére dusíka sa rozpustí 120 mg (0,936 mmol) naftalénu v 1,5 ml tetrahydrofuránu. Do roztoku sa pridá 7,0 mg (0,94 mmol) čerstvo narezaného kovového lítia. Reakčná zmes sa 20 minút spracováva ultrazvukom pri teplote miestnosti za vzniku tmavo zeleného roztoku naftalenidu lítneho. Reakčný roztok sa schladí na teplotu -78 °C a behom 1 minúty sa pridá 120 mg (0,187 mmol) (3S,5R,6S)-3-[2-(1 -fenyltiocykloprop-1 -yl)oxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1 -oxa7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekánu (príprava 111) v 0,5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, pridá sa 5 ml vody a 10 ml éteru a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa extrahuje 10 ml éteru, zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii gradientom pomerov zmesi hexánu a etylacetátu od 90:10 do 80:20. Vznikne 58,6 mg bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 59%.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 7,58 - 7,52 (2H, m), 7,36 - 7,17 (4H, m), 7,10 - 7,01 (2H, m), 5,18 (1H, br s), 4,20 (1H, t, J 6,7 Hz), 4,05 - 3,95 (1H, m), 3,76 - 3,55 (3H, m), 2,92 - 2,79 (1H, m), 2,37 (1 H. dd, J 12,9, 7,8 Hz), 2,18 - 2,06 (2H, m), 1,80 1,67 (3H, m), 1,38 (9H, s) a 0,86 - 0,73 (4H, m); m/z (ES⁺) 543 (M + 1).

Príklad 245 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán hydrochlorid

-216Do miešaného a chladeného roztoku na teplotu 0 °C 492 mg (0,92 mmol) (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekánu (príklad 244) v 25 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 2,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa vleje do 50 ml vody, pridá sa 4M vodný roztok hydroxidu sodného k pH 10,0 a zmes sa trikrát extrahuje 50 ml dichlómetánu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom koncentrácií zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného roztoku amoniaku od 96:4:0 do 94:6:0,6. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml etanolu, schladí sa v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá 1,8 ml (1,8 mmol) 1M éterového roztoku chlorovodíka. Reakčná zmes sa 5 minút mieša pri teplote 0 °C a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá kryštalizovať zo zmesi 20 ml éteru a 0,5 ml etanolu, tuhý podiel sa oddelí a suší sa vo vákuu za vzniku 354 mg bezfarebnej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 89% s teplotou topenia 214 až 216 °C.

Ή NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7,59 (2H, m), 7,52 (3H, m), 7,26 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J 8,9, 2,2 Hz), 6,20 (1H, d, J 2,2 Hz), 4,85 <1 H, br s), 4,43 (1H, s), 4,19 (1H, t, J 8,0 Hz), 3,87 (1H, kvin, J 8,0 Hz), 3,76 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,25 (2H, m), 2,29 -1,78 (6H, m), 0,80 (2H, m) a 0,66 (2H, m); m/z (ES⁺) 434 (M + 1).

Nájdené: C 61,41; H 5,51; N 3,08;

vypočítané pre C₂₄H₂6F₃NO₃.HCI: C 61,34; H 5,79; N 2,98%.

Príklad 246 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)-azaspiro-[4,5]dekán

V atmosfére dusíka sa rozpustí 120 mg (0,936 mmol) naftalénu v 1,5 ml tetrahydrofuránu. Do roztoku sa pridá 7,0 mg (0,94 mmol) čerstvo narezaného kovového lítia. Reakčná zmes sa 20 minút spracováva ultrazvukom pri teplote miestnosti za vzniku tmavo zeleného roztoku naftalenidu lítneho. V atmosfére dusíku sa do roztoku 135 mg (0,21 mmol) (3S,5R,6S)-3-[2-(1-fenyltiocykloprop-1-217yl)oxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]-dekánu (príprava 112) v 2 ml tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu -78 °C pridá po kvapkách roztok naftalenidu lítneho v tetrahydrofuráne za vzniku trvalo zeleného sfarbenia zmesi. Reakčná zmes sa 1 minútu mieša, pridá sa 5 mi vody a reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti. Pridá sa 10 ml éteru a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa extrahuje 10 ml éteru, zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa po absorpcii na kolóne silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 50:50. Vznikne 87 mg bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 78%.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,59 (2H, app. d, J 7,6 Hz), 7,32 (2H, app. t, J 7,6 Hz), 7,27 - 7,18 (2H, m), 7,11 - 7,03 (2H, m), 5,32 (1H, br s), 4,29 - 4,21 (1H, m), 3,97 (1H, br, d, J 13 Hz), 3,83 - 3,68 (3H, m), 2,76 (1H, dt, J 13, 4,1 Hz), 2,55 (1H, dd, J 13, 7,2 Hz), 2,22 (1H, dt, J 12, 5,2 Hz), 1,85 (1H, dd, J 13, 9,9 Hz), 1,80 - 1,63 (3H, m), 1,46 (9H, s) a 0,82 - 0,76 (4H, m); m/z (ES⁺) 534 (M + 1).

Príklad 247 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 245 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 246 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,50 - 7,42 (2H, m), 7,36 - 7,26 (3H, m), 7,03 (1H, d, J

8,9 Hz), 6,95 (1H, br. d, J 8,9 Hz), 6,81 (1H, br s), 3,92 (1H, t, J 7,4 Hz), 3,62 - 3,53 (2H, m), 3,50 (1 H, s), 3,20 (1H, dd, J 12, 4,2 Hz), 2,77 (1H, dt, J 12, 2,8 Hz), 2,30 1,93 (4H, m), 1,87 (1H, br s), 1,71 -1,49 (3H, m), 0,76 - 0,65 (2H, m) a 0,65 - 0,54 (2H, m); m/z(ES⁺) 434 (M + 1).

Príklad 248 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)aza-spiro-[4,5]dekán

-218Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 246 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 113 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,54 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,46 (1 H, d, J 8,2 Hz), 7,40 (1H, s), 7,33 - 7,24 (4H, m), 5,17 (1H, s), 4,20 (1H, t, J 7,2 Hz), 4,00 (1H, m), 3,78 3,60 (3H, m), 2,88 (1H, m), 2,39 (1H, dd, J 12,9, 7,8 Hz), 2,16 (2H, m), 1,73 (3H, m), 1,36 (9H, s) a 0,82 (4H, m).

Príklad 249 (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 245 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 248 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,48 - 7,30 (6H, m), 7,16 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, s), 4,05 (1H, t, J 7,9 Hz), 3,78 - 3,66 (3H, m), 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J 10,4, 8,2 Hz), 2,83 (1H, m), 2,6 (1H, br s), 2,08 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,61 (2H, m) a 0,74 (4H, m); m/z (ES⁺) 418 (M + 1).

Príklad 250 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 246 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 114 ako východiskovej zlúčeniny.

Ή NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 7,60 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,32 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,24 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,18 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J 8,7, 2,8 Hz), 6,43 (1H, t, J 74,4 Hz), 5,32 (1 H, s), 4,25 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,81 - 3,69 (3H, m), 2,75 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,89 - 1,62 (4H, m), 1,46 (9H, s) a 0,77 (4H, m); m/z (ES⁺) 516 (M + 1).

-219Príklad 251 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán-hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 245 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 250 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 0,51 (2H, m), 0,72 (2H, m), 1,79 (1H, m), 1,90 - 2,28 (6H, m), 3,21 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,65 (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,26 (1H, s), 6,66 (1H, t, J 74 Hz), 6,93 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J 8,9, 2,7 Hz), 7,18 (1H, d, J

8,9 Hz) a 7,55 (5H, m); m/z (ES⁺) 416 (M + 1).

Nájdené: C 62,2; H 6,2; N 3,1;

Vypočítané pre C₂4H2₇F₂NO₃.HCI.0,5 H₂O: C 62,5; H 6,3; N 3,0%.

Príklad 252 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-(4-fluórfenyl)-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 246 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 115 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃): δ 0,79 (2H, m), 0,86 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,68 (3H, m), 1,87 (1H, dd, J 9,9 Hz), 2,14 (1H, td), 2,53 (1H, dd, J 12,6 Hz), 3,77 (3H, m), 3,98 (1H, dd), 4,24 (1H, s), 5,20 (1H, s), 7,00 (2H, t, J 8,8 Hz), 7,08 (2H, s), 7,23 (2H, d, J

9,5 Hz) a 7,55 (2H, dd, J 8,7, 5,6 Hz).

Príklad 253 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-(4-fluórfenyl)-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán-hydrochlorid

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 245 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 252 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 0,59 (2H, s), 0,74 (2H, d, J 6,28 Hz), 1,68 (3H, m),

2,05 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J 13,4 Hz), 2,87 (1H, dd, J 9,2 Hz), 3,39

-220(1 H, d, J 10,2 Hz), 3,59 (2H, m), 3,87 (1H, d, J 10,4 Hz), 4,00 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,77 (1H, s), 7,03 (4H, m), 7,61 (2H, s), 9,21 (1H, s) a 10,24 (1H, s).

Príklad 254 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(terc.butoxykarbonyl)azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 246 za použitia výslednej zlúčeniny z prípravy 120 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,83 - 0,91 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,55 - 1,8 (3H, m), 1,86 - 1,92 (1H, m), 2,22 (1H, dt, J 13,0, 5,0 Hz), 2,56 (1H, dd, J 12,0, 6,5 Hz), 2,76 (1H, mc), 3,77 - 3,80 (3H, m), 3,97 (1H, mc), 4,27 (1H, mc), 5,33 (1H, s), 7,24 - 7,34 (4H, m), 7,45 - 7,50 (2H, m) a 7,58 - 7,62 (2H, m); m/z (ES⁺) 462 (M + 1 - C4H₈).

Príklad 255 (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4,5]dekán

Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 245 za použitia výslednej zlúčeniny z príkladu 254 ako východiskovej zlúčeniny.

¹H NMR (360 MHz, CDCIJ: δ 0,56 - 0,70 (2H, m), 0,70 - 0,80 (2H, m), 1,62 - 1,72 (3H, m), 1,96 - 2,04 (1H, m), 2,08 - 2,28 (3H, m), 2,81 (1H, t, J 12,0 Hz), 3,14 - 3,22 (1H, m), 3,58 - 3,68 (2H, m), 3,76 (1H, s), 4,00 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m), 7,26 - 7,42 (4H, m) a 7,42 - 7,54 (2H, m); m/z (ES⁺) 418 (M + 1).

Claims (26)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I kde

   R¹ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s
2. 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkyl s 1 až

   6 atómami uhlíka v alkoxyskupine s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v jednej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, fluóralkoxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až

   7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, NR^aR^b, SR^a, SOR^a, SO2R^a, OSO2R^a, NR^aCOR¹⁴, COR^a, CO₂R^a alebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenajú vodík, alkyl alebo fluóralkyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka,

   R² znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo

   R² a R¹ spoločne tvoria 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci 1 alebo 2 atómy zo skupiny dusík, kyslík a síra a prípadne substituovaný substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, CF₃, =0 alebo =S.

   R³ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl, fluóralkyl, alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami

   -222uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka valkylovej časti, kyanoskupinu, SR^a, SOR^a, SO2R^a, NR^aR^b, NR^aCOR¹⁴, COR^a, CO2R^a, CONR^aR^b alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný kyanoskupinou, CO₂R^a alebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b majú vyššie uvedený význam,

   R⁴ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, OCF3, NO2, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kde R^a a R^b majú vyššie uvedený význam,

   R⁵ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CF₃ alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

   R⁶ znamená atóm vodíka, COR^a, CO2R^a, COCONR^aR^b, COCO2R^a, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny CO2R^a, CONR^aR^b, hydroxyskupina, CN, COR^a, NR^aR^b, C(NOH)NR^aR^b, CONHfenylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, COCO2R^a, CONHNR^aR^b, C(S)NR^aR^b, CONR^aalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka-R¹², CONR¹³-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, CONR¹³-alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, COCONR^aR^b, CONR^aC(NR^b)NR^aR^b, CONR^a-heteroaryl a fenyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentami zo skupiny alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu a trifluórmetyl, alebo R⁶ znamená skupinu všeobecného vzorca -CH₂C=CCH₂NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo R⁶ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný oxoskupinou, substituovanou 5- alebo 6-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 1, 2 alebo 3 atómy dusíka, prípadne substituovaný =0 alebo =S a prípadne substituovaný skupinou vzorca ZNR⁷R⁸, kde Z znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkyl s 2 až 4 atómami uhlíka,

   -223substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxylovou skupinou,

   R⁸ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkyl s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo 4-, 5- alebo 6-členným heteroalifatickým kruhom, obsahujúcim 1 alebo 2 heteroatómy zo skupiny N, O a S alebo,

   R⁷, R⁸ a atóm dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami v kruhu, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, a to hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxylovou skupinou a prípadne obsahujúci dvojitú väzbu, pričom kruh môže obsahovať atóm kyslíka alebo síry, skupinu S(O) alebo S(O₂) alebo druhý atóm dusíka, tvoriaci časť skupiny NH alebo NR^C, kde R^c je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R⁷ a R⁸ a atóm dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria nearomatický azabicyklický kruhový systém so 6 až 12 atómami v kruhu, alebo

   Z, R⁷ a atóm dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria heteroalifatický kruh so 4 až 7 atómami uhlíka, prípadne v kruhu obsahujúci atóm kyslíka,

   R⁹ a R¹⁰ nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CH2OR^e, oxoskupinu, CO2R^a alebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b majú vyššie uvedený význam a R® znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl,

   R¹² znamená OR^a, CONR^aR^b alebo heteroaryl,

   R¹³ znamená vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

   R¹⁴ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl,

   X znamená atóm kyslíka alebo 2 atómy vodíka, prerušovaná čiara znamená prípadnú dvojitú väzbu, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.

   -2242. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R¹ znamená hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, kyanoskupinu, NR^aR^b, SR^a, OSO₂R^a alebo tvorí R¹ spolu s R² 5-členný nasýtený kruh, obsahujúci jeden atóm kyslíka.
3. 3. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R² znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru.
4. 4. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 3, v ktorých znamená R³ atóm vodíka alebo halogénu, fluóroalkyl, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, NR^aR^b alebo skupinu NR^aCOR¹⁴.
5. 5. Spiropiperidínové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých R⁴ znamená atóm vodíka alebo fluóru.
6. 6. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých znamená R⁵ atóm vodíka.
7. 7. Spiropiperidínové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v ktorých R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim dva alebo tri atómy dusíka, ako je definované v nároku 1.
8. 8. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v ktorých jeden zo symbolov R⁹ a R¹⁰ znamená atóm vodíka.
9. 9. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 8, v ktorých X znamená 2 atómy vodíka.

   -22510. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v ktorých dvojitá väzba, predstavovaná prerušovanou čiarou, chýba.
10. 11. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca la (la) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, v ktorých R¹, R², R³, R⁴ a prerušovaná čiara majú význam, uvedený v hlavnom nároku.
11. 12. Spiroperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R¹ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkyl s 1 až

    6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v jednej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, fluóralkoxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až

    7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, NR^aR^b, SR^a, SOR^a, SO2R^a, OSO2R^a, NR^aCOR¹⁴, COR^a, CO₂R^a alebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenajú vodík, alkyl alebo fluóralkyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka,

    R² znamená atóm vodíka alebo halogénu, alebo môže tvoriť spolu s R¹, viazaným na susedný atóm uhlíka, 5-členný nenasýtený kruh, obsahujúci atóm kyslíka,

    -226R³ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl, fluóralkyl, alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómai uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupinu, SR^a, SOR^a, SO2R^a, NR^aR^b, NR^aCOR¹⁴, COR^a, CO2R^a, CONR^aR^b alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný kyanoskupinou, CO₂R^a alebo CONR^aR^b, kde R^a a R^b majú vyššie uvedený význam,

    R⁴ znamená atóm vodíka alebo halogénu,

    R⁵ znamená atóm vodíka,

    R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný 5členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a prípadne substituovaným skupinou všeobecného vzorca ZNR⁷R⁸,

    R⁸ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

    R⁹ a R¹⁰ nezávisle znamenajú atóm vodíka,

    R^{13 14} znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl,

    X znamená atóm kyslíka alebo 2 atómy vodíka,

    Z znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a prerušovaná čiara znamená prípadnú dvojitú väzbu, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
12. 13. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 zo skupiny:

    (5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3 S, 5 R, 6S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfeny l)-6-fe ny l-7-( 1,2,4-triazoly l-3-mety lén)1 -oxa-7-azaspiro[4.5]dekán,

    -227(5R,6S)-3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3én, (5R,6S)-3-(2-alyloxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (5R,6S)-3-(5-trifluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (5R_I6S)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifIuórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek

    3-én, (5R,6S)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (5R,6S)-3-(2-difluórmetoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek3-én, (5R,6S)-3-(2-(2_l2_l2-trifluóretoxy)-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azapiro[4.5]dek-3-én, (3S,5R_I6S)-3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-(5-trifluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-6 -fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S_I5R,6S)-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S_I5R,6S)-3-(2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán_I (3S,5R,6S)-3-(2-difluórmetoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán,

    -228(3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-fluórfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-(5-metánsulfonyl-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (3S,5R,6S)-3-(5-metánsulfonyl-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-[2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (3S,5R,6S)-3-[2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-[2-cyklobutoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3én, (3S,5R,6S)-3-[2-cyklobutoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-(2-(2-fluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek3-én, (3S,5R_l6S)-3-(2-(2-fluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán_l (5R,6S)-3-(2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3én, (3S,5R,6S)-3-(2-etyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-(2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3én,

    -229(3S,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-(2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4,5]-dek-3-én_l (3S,5R_I6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán2-ón, (5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dek-3-én-3-yl)fenyl]trifluóracetamid, (3S,5R_I6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dekán-3-yl)fenyl]trifluóracetamid, (3S,5R,6S)-metyl-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán-3-yl)fenyl]-N(metyl)karbamát, (5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én-3-yl)fenyl]-N-(metyl)trifluóracetamid, (3S,5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dekán-3-yl)-fenyl]-N(metyl)-trifluóracetamid, (5R,6S)-N-[4-izopropoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dek-3-én-3-yl)fenyl]-N(metyO-trifluóracetamid, (3S,5R,6S)-N-[4-izopropoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dekán-3-yl)fenyl]-N(metyl)-trifluóracetamid,

    -230(5R,6S)-N-[4-(difluórmetoxy)-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dek-3-én-3-yl)fenyl]-N (metyl)-trifluóracetamid, (3S,5R,6S)-N-[4-(difluórmetoxy)-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán-3-yl)fenyl]-N (metyl)-trifluóracetamid, (5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én-3-yl)fenyl]-N-(2,2,2trifluóretyl)acetamid, (3S,5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dekán-3-yl)fenyl]-N-(2_l2,2· trifluóretyl)acetamid, (3S,5R,6S)-N-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dekán-3-yl)fenyl]-N(metyl)-benzamid, (5R,6S)-3-[5-metylamino-2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3 én, (3S,5R,6S)-3-[5-metylamino-2-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-N-metyl-N-[3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én-3-yl)-4-(trifluórmetoxy)fenyl]trifluóracetamid, (3S,5R,6S)-N-metyl-N-[3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dekán-3-yl)-4-(trifluórmetoxy)fenyl]trifluóracetamid, (5R_l6S)-3-[2-etoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (3S_l5R,6S)-3-[2-etoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-[2-trifluórmetyltio]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én,

    -231 (3S,5R,6S)-3-[2-(trifluórmetyltio)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R_l6S)-3-[2-(2_I2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl]-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3én, (3S,5R_l6S)-3-[2-(2_I2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetyl)-fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-[2-izopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3én, (3S, 5R, 6S)-3-[2-izopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1 -oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-(5-bróm-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R_l6S)-3-[5-kyano-2-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiľo[4.5]dekán, (3S,5R_l6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(cyklobutyloxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-[2-kyano-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (3S_l5R,6S)-3-[2-(cyklopropylmetyloxy)-5-(trifluórmetoxy)-fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7azaspiro[4.5]dekán,

    -232(3S,5R,6S)-3-[2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (SS.SR.eSJ-S-P-metoxy-S-ítrifluórmetyOfenylj-e-fenyl-l-oxa-ľ-ÍI^Atriazolyl-Smetyl)-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-3-(2-metánsulfonylfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én, (3S,5R,6S)-3-(2-metánsulfonylfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-metyl-[4-hydroxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én-3-yl)fenyl]etanoát, (3S,5R,6S)-metyl-[4-hydroxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán-3-yl)fenyl]etanoát, (3S,5R,6S)-3-[5-(kyanometyl)-2-metoxyfenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek-3-én-3-yl)fenyl]karboxamid_l (3S,5R,6S)-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dekán-3-yl)fenyl]karboxamÍd, (3S,5R,6S)-3-(5-kyano-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (5R,6S)-metyl-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dek-3-én-3-yl)fenyl]etanoát, (3S,5R,6S)-metyl-[4-metoxy-3-(6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán-3-yl)fenyl]etanoát, (3S_l5R_l6S)-3-(5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7azaspiro[4.5]dekán,

    -233(3S,5R,6S)-7-{[5-(dimetylaminometyl)-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl]metyl}-3-[2-izopropoxy5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-[5-fluór-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-(1,2,4-triazolyl-3metyl)-7-azaspiro[4.5]-dekán, (5R,6S)-3-[2-dimetylamino-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dek3-én, (3S,5R,6S)-3-[2-dimetylaniino-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekan, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
13. 14. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny:

    (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3,6-bis(fenyl)-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-7-benzyl-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(2-hydroxy-5-trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(5-hydroxy-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]-dekán,

    -234(3R,5R,6S)-3-(2,4-bis(metoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]-dekán_I (3R,5R,6S)-3-(2-difluórnnetoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dekán, (3R_l5R,6S)-3-(2-izopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3R_l5R,6S)-3-(2-(2_l2_l2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro [4.5]-dekán, (3R,5R,6S)-3-(2,5-bis(difluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]-dekán, (3R,5R,6S)-3-(5-fluór-2-(difluórmetoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]-dekán, (3R_l5R_l6S)-3-(5-fluór-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(5-fluór-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]-dekán, (3R_l5R,6S)-3-[2-izopropoxy-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-dekán, (3R,5R,6S)-3-[2,5-bis(izopropoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R_l6S)-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)-fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán,

    -235(3R,5R,6S)-3-[2-(cyklopropylmetoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-benzyloxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[5-(difluórmetoxy)-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-difluóretoxy)-5-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-(cyklobutoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5] dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-(2-metoxyetoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[5-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetylsulfonyloxa)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-difluóretoxy)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro-[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(5-kyano-2-hydroxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[5-kyano-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán,

    -236(3R,5R_I6S)-3-(5-kyano-2-izopropoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-(etén-1-yl)-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R_I6S)-3-[2-acetyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-formyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[3-fluór-2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-kyano-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-az.aspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-etyl-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-(6-fluór-2-metoxyfenyl)-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
14. 15. Spiropiperidinové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny:

    (3S,5R,6S)-3-(2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R_l6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán,

    -237(3S,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(difluórmetoxy)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R_f6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetoxy)fenyl]-6-(4-fluórfenyl)-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, (3R,5R,6S)-3-[2-cyklopropoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-6-fenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dekán, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
15. 16. Spôsob výroby spiropiperidínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa

    A1) pri výrobe zlúčenín, v ktorých dvojitá väzba, predstavovaná prerušovanou čiarou chýba, redukuje zlúčenina všeobecného vzorca HA (IIA)

    R' kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1, alebo sa

    A2) pri výrobe zlúčenín, v ktorých dvojitá väzba, predstavovaná prerušovanou čiarou chýba a X znamená 2 atómy vodíka, redukuje zlúčenina všeobecného vzorca IIB

    R

    R' (HB)

    -238kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1, alebo sa

    B) pri výrobe zlúčenín, v ktorých prerušovaná čiara znamená dvojitú väzbu, na zlúčeninu všeobecného vzorca III (III) kde

    R⁴⁵ znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, a ostatné všeobecné symboly majú význam, uvedený v nároku 1, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV) kde

    R⁵⁰ znamená odštiepiteľnú skupinu, a

    R¹, R² a R³ majú význam uvedený v nároku 1, alebo sa

    C) na zlúčeninu všeobecného vzorca V (V)

    -239(VI) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca VI

    LG - R^6a kde

    R^6a ,á význam, uvedený pre R⁶ v nároku 1 s výnimkou atómu vodíka alebo znamená prekurzorovú skupinu pre tieto skupiny a LG znamená odštiepiteľnú skupinu, a v prípade, že R^6a znamená prekurzorovú skupinu, premení sa táto skupina na skupinu vo význame R⁶, alebo sa

    D) pri výrobe zlúčenín, v ktorých R¹ znamená alkoxyskupinu, fluóralkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkénoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloaikoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo benzyloxyskupinu, na zlúčeninu všeobecného vzorca VII

    X HO

    R' (Vil) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1, pôsobí príslušným alkyl-, fluóralkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- alebo aralkylhalogenidom, najmä jodidom v prítomnosti bázy alebo sa

    E) cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca VIII

    -240(VIII) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v hlavnom nároku, pri použití dehydratačných reakčných činidiel, alebo sa

    F) v prípade, že prerušovaná čiara znamená dvojitú väzbu, podrobí dehydratácii zlúčenina všeobecného vzorca IX kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v hlavnom nároku pri použití kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, alebo sa

    G) v prípade, že dvojitá väzba, predstavovaná prerušovanou čiarou chýba, na zlúčeninu všeobecného vzorca X (X)

    -241 kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IV za podmienok Hečkovej redukčnej reakcie, alebo sa

    H) na zlúčeninu všeobecného vzorca XX

    PhS kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1, pôsobí naftalenidom lítnym, a potom sa prípadne odštiepi akákoľvek prítomná ochranná skupina, a v prípade, že sa derivát vzorca I získa ako zmes enantiomérov alebo diastereomérov, prípadne sa zmes rozdelí za získania požadovaného enantioméru a/alebo prípadne sa výsledná látka všeobecného vzorca I alebo jej soľ premení na farmaceutický prijateľnú soľ.
16. 17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje spiropiperidínový derivát všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 15 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.
17. 18. Spiropiperidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 15 na použitie na liečebné účely.

    -24219. Spiropiperidínové deriváty podľa nároku 1 na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch, spojených s prebytkom tachykinínov.
18. 20. Spiropiperidínové deriváty podľa nároku 19 na použitie na liečenie alebo na prevenciu bolestí alebo zápalových ochorení.
19. 21. Spiropiperidínové deriváty podľa nároku 19 na použitie na liečenie alebo prevenciu migrény.
20. 22. Spiropiperidínové deriváty podľa nároku 19 na použitie na liečenie alebo prevenciu zvracania.
21. 23. Spiropiperidínové deriváty podľa nároku 19 na použitie na liečenie alebo prevenciu posterpetickej neuralgie.
22. 24. Použitie spiropiperid í nových derivátov všeobecného vzorca i podľa niektorého z nárokov 1 až 15, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu porúch, spojených s prebytkom tachykinínov.
23. 25. Použitie spiropiperidínových derivátov podľa niektorého z nárokov 1 až 15 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti alebo zápalových stavov.
24. 26. Použitie spiropiperidínových derivátov podľa niektorého z nárokov 1 až 15, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu migrény.
25. 27. Použitie spiropiperidínových derivátov podľa niektorého z nárokov 1 až 15, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu zvracania.
26. 28. Použitie spiropiperidínových derivátov podľa niektorého z nárokov 1 až 15, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo na prevenciu posterpetickej neuralgie.