KR0167613B1

KR0167613B1 - 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물

Info

Publication number: KR0167613B1
Application number: KR1019940037948A
Authority: KR
Inventors: 우종수
Original assignee: 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커; 노파르티스 아게
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1994-12-28
Publication date: 1999-01-15
Anticipated expiration: 2014-12-28
Also published as: US5589455A; KR960021056A

Abstract

본 발명은 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 폴리에틸렌글리콜, 오일성분으로 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 모노글리세라이드로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 종의 성분 또는 적어도 2 종 이상의 성분의 혼합물, 계면활성제로 니콜 HCO-50 및 트윈 20과 같은 HLB 값이 10 내지 17 인 계면활성제를 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 및 이러한 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액에서 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제는 중량기준으로 1 : 0.1 ~ 10 : 1 ~ 10 : 1 ~ 10, 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 8 : 2 ~ 6 : 2 ~ 8 의 비로 존재한다.

본 발명에 따라 폴리에틸렌글리콜, 에틸리놀레이트, 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드, 올레인산의 모노글리세라이드, 니콜 HCO-50 또는 트윈 20 을 사용한 연질캅셀제는 피막투과성이 거의 없고 수난용성이 사이클로스포린에 대한 용해성이 매우 높아 선행기술에서 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 트랜스큐톨, 글리코퓨롤 등의 공계면활성제를 사용한 연질캅셀제에 비해 월등히 안정하며, 경시변화시 연질캅셀제의 외형이나 내용물 함량의 변화도 없을뿐 아니라 기존의 공계면활성제보다 독성이 적다는 잇점외에도, 기존 시판 제품에 비해 생체이용율이 약 4 배 이상 증가하고 개체차이도 줄어드는 등의 약물동력학적 특징을 나타내어 투여용량의 감소에 따르는 부작용의 경감 및 약가 감소 등의 또다른 잇점을 제공한다.

Description

사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물

제1도는 본 발명에 따라 제조된 연질캅셀제(-O-)와 시판제제인 산디문(SANDIMMUNCAPSULE)(-●-)의 생체이용율을 비교하여 나타낸 그래프이다.

본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 사이클로스포린의 안정한 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다.

사이클로스포린은 11개의 아미노산이 서로 사이클릭 펩타이드 결합으로 구성되어 있는 거대분자(분자량 1202.64)로서, 유용한 약리학적 작용을 갖는 독특한 펩타이드 활성물질이다. 사이클로스포린은 조직 및 기관 이식, 예를 들면 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식, 특히 외인성 조직 및 기관의 이식시에 야기되는 생체 고유의 면역반응을 억제하기 위해 사용되며, 빈혈 등의 혈액성 병변, 전신성 홍반성 낭창, 특발성 흡수 부전증 등의 다양한 자가면역질환 및 관절염, 류마티스성 질환 등의 염증성 병변의 억제에도 유용한 화합물이다. 또한 사이클로스포린은 말라리아, 주혈흡충증 등의 원충성 질환에도 유용하게 사용되며, 더우기 최근에는 항암요법에도 일부 이용되는 등 광범위한 약리작용을 갖는다.

이러한 사이클로스포린은 높은 친유성을 나타내는 반면에 소수성이 매우 커서 25℃에서의 물에 대한 용해도는 물 ℓ당 16 내지 23 ㎎ 으로 매우 낮은 반면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 잘 용해된다. 이러한 물성을 갖는 사이클로스포린은 낮은 수용해도 때문에 경구투여시 생체내 이용율이 낮으며 환자 개개인의 상태에 따라 생체이용율에도 큰 개체 차이를 나타내기 때문에 유효한 치료농도를 유지하기가 어려울 뿐만 아니라, 신장독성 등과 같은 부작용을 나타내기도 한다. 이러한 낮은 수용해도때문에 사이클로스포린을 경구투여용으로 제형화하는데는 상당한 어려움이 있고, 따라서 사이클로스포린의 적절한 투여 용량 및 생체이용율을 제공하기 위한 효과적인 경구투여용 제제에 대한 연구가 광범위하게 이루어지고 있다.

수난용성 사이클로스포린을 경구투여용 제제로 제형화하는 방법으로는 사이클로스포린을 계면활성제, 오일 및 공계면활성제(cosurfactant)와 배합하여 마이크로에멀젼(microemulsion) 형태로 제조하는 방법이 주로 이용되어 왔다.

이러한 방법중의 대표적인 방법으로 미합중국 특허 제4,388,307호(1983. 6. 14.)에는 공계면활성제로 에탄올을 사용한 사이클로스포린의 액제 제형이 기술되어 있다. 이 미합중국 특허에 따르면, 사이클로스포린을 공계면활성제인 에탄올, 식물성 오일인 올리브유 및 계면활성제로서 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리 알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 생성물로 구성된 담체와 배합하여 형성된 액제 조성물이 제공된다. 그러나 이 액제 조성물은 물에 희석하여 복용하여야 하기 때문에 복약 순응도가 낮고 복용시 일정한 투여용량을 조절하기 어려운 단점이 있다. 따라서, 이 액제 조성물을 물로 희석하여 복용하는 불편함을 해소시킬 목적으로 마이크로에멀젼 농축액 형태의 액제 조성물을 그대로 연질캅셀제로 제형화하여 시판하고 있다(상품명 : SANDIMMUN). 그러나 에탄올을 공계면활성제로 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제의 경우에는 사이클로스포린의 용해도를 고려하여 저비점의 에탄올을 다량 함유해야 하나, 에탄올은 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하여 휘발하므로 보관시에 에탄올의 함량이 저하되고, 그 결과 내용물의 조성비가 변화되어 사이클로스포린이 침전으로 석출되고 생체이용율에 심한 차가 생겨 적절한 치료유지를 위한 투여용량 설정에 지대한 영향을 주게된다. 따라서, 유통기간 중에 연질캅셀제로부터 저비점의 에탄올이 휘발하는 것을 방지하기 위해 이 제제는 알루미늄 박 발포고 포장과 같은 특수포장을 하여야 하는 불편이 따를 뿐 아니라, 이러한 포장을 하더라도 완전하게 일정한 조성을 유지하지는 못하므로(알루미늄 박 발포고 포장을 하더라도 에탄올 함량이 초기의 10.8 % 에서 1 주일 후에는 7.9 % 로 저하하는 것으로 실험에 의해 입증됨) 역시 생체 이용율에 심한 차이를 주며, 이러한 특수 포장은 약가 상승의 큰 요인이 되기도 한다.

공계면활성제로서 에탄올 사용시의 상기 언급한 바와 같은 단점들을 해소시키기 위해서 비-에탄올 성분을 공계면활성제로 사용하는 방법이 또한 제안되었다. 예를 들어, 영국 공개 특허공보 제2,228,198호(1990. 2. 16.)에는 사이클로스포린을 포화지방산의 식물성오일 트리글리세라이드인 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드[상품명:미글리올 (MIGLYOL) 812], 리놀레닉산 모노글리세라이드[상품명:미베롤(MYVEROL) 18-92] 등과 같은 오일성분 및 HLB(hydrophilic-lipophilic balance)가 10 이상인 계면활성제, 특히 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응생성물[상품명 : 크레모포아(CREMOPHOR RH 40]을 사용하여 제형화시킴으로써 안정성 및 생체이용율을 높이고자 하는 방법이 제시되었으며, 또한 대한민국 공개특허공보 제90-4348호(1990. 4. 12.)에는 비-에탄올 성분인 저분자량의 모노- 또는 폴리-옥시-알칸디올의 약학적으로 허용되는 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 테트라하이드로퍼푸릴 디- 또는 부분-에테르, 예를 들면 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르[상품명:트랜스큐톨(TRANSCUTOL)], 테트라하이드로퍼푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜[상품명:글리코퓨롤(GLYCOFUROL)], 또는 1, 2-프로필렌글리콜을 공계면활성제로 함유하고 오일성분으로 중급 지방산의 트리글리세라이드, 특히 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드[상품명: 미글리올(MIGLYOL) 812]을, 그리고 계면활성제로 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응생성물[상품명 : 크레모포아(CREMOPHOR) RH 40]을 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 형태의 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 이 연질캅셀제 조성물은 생체이용율이 기존 시판제품에 비해 다소 상승되었으나, 이 조성물에 사용된 공계면활성제들은 모두 그의 구조 내에 알콜기(-OH)를 포함하며, 이와같은 물질들은 흡습성이 강하여 공기중의 수분을 흡수할 뿐 아니라 젤라틴 피막에 대한 막 투과성이 높아 연질캅셀제로 제형화하는데 문제가 있음이 확인되었다.

이에 따라 본 발명자들은 사이클로스포린을 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 마이크로에멀젼 농축액을 형성시킬 수 있는 공계면활성제를 찾기 위해 다양한 용매등의 첨가제에 대하여 검토해 보았으며, 그 결과 특정의 약제학적으로 허용되는 용매, 즉 디메틸이소소르비드[상품명: 아라솔브(ARLASOLVE) DMI ; ICI Specially Chemicals]가 이러한 목적에 적합한 용매임을 확인하고, 디메틸이소소르비드를 공계면활성제로서 함유하는 사이클로스포린의 연질캅셀제 조성물에 관하여 특허출원중에 있다 [대한민국 특허출원 제94-13945 (출원일 : 1994. 6. 29.)]. 이 특허출원에 따르면 사이클로스포린을 공계면활성제인 디메틸이소소르비드, 오일성분으로 정제어유 및 계면활성제로 구성된 담체와 배합한, 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 마이크로에멀젼 농축액과 이를 함유하는 연질젤라틴 캅셀제 조성물이 제공된다. 이 연질캅셀제 조성물에서 공계면활성제로서 사용된 디메틸이소소르비드는 사이클로스포린에 대한 용해도가 뛰어날 뿐 아니라 비점이 234 ℃로 높아 연질캅셀제의 제조공정 온도와 같은 고온에서도 전혀 휘발하지 않으며 인습성이 적고, 또한 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 적은 용매이다. 정제어유는 고급 불포화 지방산인 EPA(eicosapentaenoic acid) 및 DHA(decosahexaenoic acid)를 함유하고 있어 사이클로스포린의 흡수에 이상적이다. 이 마이크로에멀젼 농축액 조성물을 함유하는 연질젤라틴 캅셀제는 기존의 에탄올 함유 연질캅셀제와 비교하여 동등한 혈중농도를 나타내면서도 보존시 경시변화가 거의 없이 유지되어 안정성에 있어서 현저한 진보성을 나타내는 것으로 확인되었다.

그러나 최근에는 사이클로스포린 제제의 안정성 이외에도 인체에 투여시에 생물학적 유효성과 피검체간 및 피검체내의 생물학적 유효성 변수에 있어서 변화가 적은, 즉 생물학적 효과가 일정하게 유지될 수 있는 사이클로스포린 제제에 대한 요구가 증대되고 있다. 이러한 목적으로 개발된 방법중의 하나가 대한민국 특허 공개 제93-113호에 개시되어 있으나, 이 제제는 공계면활성제로서 에탄올을 사용하는 것이기 때문에 선행기술에서 알려져 있는 기존의 에탄올-함유 제제에서와 마찬가지로 저장 안정성에 문제가 있을뿐 아니라 에탄올의 함량 변화에 의한 사이클로스포린의 침전과 생체이용율의 저하를 야기시키는 등의 문제가 있다.

이에 본 발명자는 제제학적으로 안정할 뿐만 아니라 약물동력학적 관점에서 기존 시판제품에 비해 높은 생체이용율을 제공하며 혈중농도의 개인차이를 감소시킨 사이클로스포린의 조성물을 제공하기 위해 여러 계면활성제와 오일 성분 및 공계면활성제들을 조합하여 연구, 검토한 결과 이하에서 정의하는 바와 같은 특정의 성분들을 조합하여 사용함으로써 상기한 바와 같은 목적을 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 활성성분인 사이클로스포린, 공계면활성제로 친수성 고분자 용제인 폴리에틸렌글리콜, 및 이하에서 정의하는 바와 같은 오일성분 및 계면활성제를 함유하는, 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 저장안정성이 높고 경시변화가 적으며 생체이용율이 증가된 사이클로스포린-함유 연질젤라틴 캅셀제 조성물에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 (1) 활성성분으로서 사이클로스포린; (2) 공계면활성제로서 폴리에틸렌글리콜; (3) 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1 종의 성분 또는 적어도 2 종 이상의 성분의 혼합물; 및 (4) 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance)값이 10 내지 17인 계면활성제를 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액에서 활성성분으로 사용되는 사이클로스포린은 상술한 바와 같이 면역억제작용 및 소염작용을 가지고 있는 사이클릭 펩타이드 화합물이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 사이클로스포린에는 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 등이 있으며, 이 중 가장 바람직한 것은 그의 임상적 유용성 및 약물학적 특성이 가장 잘 입증되어 있는 사이클로스포린 A 이나 반드시 이에 국한하는 것은 아니다.

본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액중의 두번째 필수성분인 공계면활성제로는 비휘발성이며 연질캅셀의 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 적을 뿐 아니라 수난용성인 사이클로스포린에 대해 높은 용해도를 나타내는 친수성 고분자 용제인 폴리에틸렌글리콜을 사용한다.

본 발명에서는 친수성 고분자 용제인 폴리에틸렌글리콜류를 공계면활성제로 선택함으로써 사이클로스포린의 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제의 저장 안정성이 향상되어 함량 조성의 균일성을 확보해 줄 뿐만 아니라, 기존의 어떤 공계면활성제보다도 독성이 적어 인체에 무해하다는 잇점을 갖는다. 본 발명의 마이크로에멀젼 농축액에서 폴리에틸렌글리콜로는 액화할 수 있는 것이면 모두 다 사용할 수 있으나, 바람직한것은 분자량 200 내지 600 의 폴리에틸렌글리콜(PEG)이다. 특히 바람직하게는 PEG 200 을 사용한다. 본 발명의 연질캅셀제 조성물에서 폴리에틸렌글리콜 공계면활성제는 사이클로스포린 1 중량부당 0.1 내지 10 중량부의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 0.5 내지 8 중량부, 가장 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 5 중량부의 비로 사용한다.

본 발명의 마이크로에멀젼 농축액에 사용되는 제3의 성분은 오일성분이다.

본 발명에서 사용되는 오일성분으로는 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물을 사용할 수 있다. 여기서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물로는 바람직하게는 탄소수 8 내지 20 의 지방산과 탄소수 2 내지 3 의 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 예를들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올리에이트등을 사용할 수 있으며, 특히 리놀레인산과 에탄올의 에스테르화 화합물[상품명 : NIKKOL VF-E, NIKKO CHEMICALS CO., LTD., JAPAN ]이 바람직하게 사용된다. 또한 중급 지방산 트리글리세라이드로는 바람직하게는 탄소수 8 내지 10 의 포화지방산의 트리글리세라이드가 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 포화지방산의 식물성 오일 트리글리세라이드인 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드 [상품명 : 미글리올 (MIGLYOL) 812]가 사용된다. 한편, 본 발명의 조성물에서 오일 성분으로 사용될 수 있는 지방산 모노글리세라이드로는 탄소수 18 내지 20 의 지방산의 모노글리세라이드가 있으며, 특히 바람직하게는 올레인산의 모노글리세라이드[상품명: 모노멀스(MONOMULS) 90-018; HENKEL]가 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 오일 성분으로는 상기 예시된 오일들 중의 어느 하나의 오일을 단독으로 사용하거나, 바람직하게는 2종 이상의 오일의 혼합물을 사용한다.

본 발명의 오일성분은 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 10 중량부의 비, 바람직하며, 바람직하게는 2 내지 6 중량부의 비로 사용된다. 본 발명의 조성물에서 오일성분으로 상기 언급한 오일의 혼합물을 사용하는 경우에 지방산 모노글리세라이드 : 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물 : 중급지방산 트리글리세라이드의 혼합비는 중량을 기준으로 하여 일반적으로 1 : 0~5 : 0.1~10, 바람직하게는 1 : 0~ 3.0 : 0.2 ~ 3.0 로 한다.

본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액에 함유되는 제4의 필수성분은 계면활성제이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제는 친유성 성분인 사이클로스포린을 함유하는 오일성분과 공계면활성제로 구성되는 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제 중에서 HLB(hydrophilic-lipophilic balance)가 10 내지 17 인 것이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리에틸렌글리콜-소르비탄-지방산 에스테르 등이 이용되는데, 예를들면 니콜 HCO-50, 니콜 HCO-40, 니콜 HCO-60, 트윈 20, 트윈 21, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 트윈 81 등이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 특히 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제는 산가가 1 이하이고 검화가는 약 48~56, 수산기가는 약 45~55이며 pH(5%)가 4.5~7.0 인 상품명 니콜 HCO-50(NIKKOL HCO-50 : NIKKO Chemical Co., Ltd.)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유, 상품명 트윈 20(Tween 20 : ICI Chemicals)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트가 바람직하다.

이들 계면활성제는 각각 단독으로 사용하거나 바람직하게는 2 종 이상의 계면활성제를 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 계면활성제는 사이클로스포린 1중량부당 1 내지 10 중량부의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 2 내지 8 중량부의 비로 사용한다. 또한 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유와 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 2 종의 계면활성제를 혼합하여 사용할 경우에 이 두 계면활성제들은 중량 기준으로 폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유 : 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노라우레이트의 조성비를 1 : 0.1 ~ 5 로하여 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 3 의 비로 혼합하여 사용한다.

본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액 중에서 각 성분은 중량을 기준하여 바람직하게는 사이클로스포린 : 공계면활성제 : 오일성분 : 계면활성제 = 1 : 0.1~10 : 1~10 : 1~10 의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린 : 공계면활성제 : 오일성분 : 계면활성제 = 1 : 0.5~8 : 2~6 : 2~8 의 비로 존재한다. 이 외에도 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따르는 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다.

상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액 조성물은 경구투여의 목적으로 연질캅셀제의 형태로 제형화하여 사용한다. 연질캅셀제로 제형화하는 경우에 캅셀제는 상기의 마이크로에멀젼 농축액 이외에도 필요에 따라 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제에는 예를 들어 레시틴, 점도 조절제, 방향제(예 : 박하유 등), 항산화제(예 : 토코페롤 등), 방부제(예 : 파라벤류 등), 색소, 글리세린, 솔비톨, 아미노산, 젤라틴 등이 포함될 수 있다.

본 발명에 따르는 연질캅셀제는 통상의 연질캅셀제의 제조방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 우선 폴리에틸렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제를 균일하게 혼합시킨 후, 약 60℃의 온도로 온화하게 가온하면서 사이클로스포린을 가하여 교반하여 용해시키고 생성된 마이크로에멀젼 농축액을 그대로 또는 필요에 따라 상기 언급한 바와 같은 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 연질캅셀제 제조기에 부어 통상의 방식으로 제조한다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

[1-1]

[1-2]

[1-3]

[1-4]

[1-5]

[1-6]

[실시예 2]

[2-1]

[2-2]

[2-3]

[2-4]

[2-5]

[2-6]

[2-7]

[2-8]

[실시예 3]

[3-1]

[3-2]

[실시예 4]

[4-1]

[4-2]

[4-3]

[4-4]

[실시예 5]

[5-1]

[5-2]

[5-3]

[5-4]

[5-5]

[실시예 6]

[6-1]

[6-2]

[실시예 7]

[7-1]

[7-2]

[7-3]

[실시예 8]

본 발명에 따라 공계면활성제로 폴리에틸렌글리콜을 사용하여 실시예 1-3에 따라 제조된 마이크로에멀젼을 시험제제로 하고, 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀 (SANDIMMUNCAPSULE)을 대조제제로 하여 이 두 제제간의 생체이용율을 비교하여 본 발명에 따라 폴리에틸렌글리콜을 공계면활성제로 이용한 신규의 사이클로스포린 제제의 생체이용도 및 개체차에 미치는 영향을 평가하였다.

본 실험에서 대조제제 및 시험제제는 모두 토끼 ㎏당 사이클로스포린으로서 300㎎에 해당하는 양으로 동일하게 투여하였다.

토끼는 철망상자 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상적인 토끼용 고체사료를 주었다. 경구제제를 투여할 때는 식분증을 방지하기 위해 철제속박상자 속에서 48시간 이상 절식시켰으며 절식시에는 수분을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. 직경 5㎜의 레빈관(Levin's tube)을 식도 길이 30㎝까지 넣고 시험제제 및 대조제제의 내용물을 각각 물 50㎖에 유화시킨 후 주사기에 넣는다. 이때 마찰을 줄이기 위해 바셀린을 레빈관의 표면에 바르고 시험제제 및 대조제제는 연결된 주사기를 통해 밀어 넣었다. 크실렌을 사용하여 토끼의 귀 정맥혈관을 확장시킨 후 헤파린 처리한 1회용 주사기로 귀 정맥혈을 투약전, 투약후 0.5 시간, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 10 시간, 24 시간 간격으로 채취하였다. 혈액 1㎖에 포화 염화나트륨 수용액 0.5㎖와 에테르 2㎖를 넣은 후 5분 동안 진탕하였다. 이 액을 5000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상등액(에테르층) 1㎖를 취하여 활성화된 실리카 셉-펙(Silica sep-pak: Waters)에 전개시켰다. 이 전개된 셉-팩을 n-헥산 5㎖로 세척하고 메탄올 2㎖로 용출시킨 후, 이 액을 질소가스 중에서 감압하에 증발건고시키고, 잔류물을 HPLC(고속액체크로마토그라피)에 따라 분석하였다. [HPLC 조건 : 칼럼 u-BondapakC18(Waters), 이동상 CH₃CN : 메탄올 : H20 = 55 : 15 : 30, 검출기 210㎚, 유속 1.0㎖/분, 칼럼온도 70℃, 감도 0.01 Aufs, 주입량 100㎕].

시험제제와 대조제제의 시험결과는 제1도 및 표1 에 나타내었다.

상기 표의 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 시험제제는 AUC의 비가 약 4 배 이상, Cmax 의 비가 약 7 배 이상 증가하여 현저한 생체이용율의 증가를 나타내었다. 또한 개체간의 편차(CV%)도 AUC 에서는 약 2배 이상, Cmax 에서는 약 1.5배 정도 감소되는 효과를 나타내었다.

따라서 이러한 방식으로 제조된 본 발명에 따르는 연질캅셀제 조성물은 경구투여시에 선행기술에 따른 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀 (SANDIMUNCAPSULE)을 대조제제로 한 연질캅셀제와 비교시 생체이용율이 약 4배 정도 증가되었으며 편차 또한 경감되는 등의 효과를 나타내면서, 동시에 장기보관시 경시변화가 거의 없이 유지되므로 사이클로스포린 연질캅셀제 제조 분야에서의 현저한 진보성을 나타내는 것이다.

Claims

(1) 활성성분으로 사이클로스포린; (2) 폴리에틸렌글리콜; (3) 지방산과 일가 알칸올과의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 종의 성분 또는 적어도 2 종 이상의 성분의 혼합물; 및 (4) 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic-lipophilic balance)값이 10 내지 17인 계면활성제를 함유함을 특징으로 하는 경구용 사이클로스포린-함유 조성물.
제1항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A 임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제1항에 있어서, 성분 (2)로서 폴리에틸렌글리콜이 분자량 200 내지 600의 폴리에틸렌글리콜임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제3항에 있어서, 성분 (2)로서 폴리에틸렌글리콜이 분자량 200의 폴리에틸렌글리콜임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제1항에 있어서, 지방산과 일가 알칸올과의 에스테르화 화합물에서 지방산의 탄소수는 8 내지 10 이고 일가 알칸올의 탄소수는 2 내지 3 임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제5항에 있어서, 지방산과 일가 알칸올과의 에스테르화 화합물이 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트 또는 에틸 올레이트임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제6항에 있어서, 지방산과 일가 알칸올과의 에스테르화 화합물이 에틸리놀레이트임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제1항에 있어서, 중급지방산의 트리글리세라이드가 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제1항에 있어서, 지방산 모노글리세라이드가 올레인산의 모노글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제1항에 있어서, 성분 (3)으로서 지방산과 일가 알칸올과의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적어도 2종 이상의 성분의 혼합물이 사용됨을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제10항에 있어서, 지방산 모노글리세라이드 : 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물 : 중급지방산 트리글리세라이드의 혼합비가 중량기준으로 1 : 0~5 : 0.1~10 임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제1항에 있어서, 계면활성제가 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르임을 특징으로 하는 사이클로 스포린-함유 조성물.
제12항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유:폴리 옥시에틸렌(2) 소르비탄 모노라우레이트 = 1 : 0.1~5 의 혼합비율로 구성된 혼합 계면활성제임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제1항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1 : 0.1~10 : 1~10 : 1~10 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제14항에 있어서, 사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 특히 1 : 0.5~8 : 2~6 : 2~8 의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 조성물.
제1항에 있어서, 연질 캅셀 조성물인 사이클로스포린-함유 조성물.