JP2577049B2 - シクロスポリン製剤 - Google Patents
シクロスポリン製剤Info
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- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はシクロスポリン製剤に関する。
シクロスポリン（Cyclosporin）は現在までＡ乃至Ｉ
の９種類が知られている。これらはいずれも分子量が約
1200の、11個のアミノ酸からなる環状ペプチドであり、
医療上有用な免疫抑制、抗真菌、抗炎症作用等を有する
（メルクインデツクス,2748,10版;Helv.Chim.Acta60,15
68〜1578（1977）;Helv.Chim.Acta65,1655〜1677（198
2）等）。
の９種類が知られている。これらはいずれも分子量が約
1200の、11個のアミノ酸からなる環状ペプチドであり、
医療上有用な免疫抑制、抗真菌、抗炎症作用等を有する
（メルクインデツクス,2748,10版;Helv.Chim.Acta60,15
68〜1578（1977）;Helv.Chim.Acta65,1655〜1677（198
2）等）。
以下、本発明でいう「シクロスポリン」には、これら
の各ペプチドおよびこれらの各ペプチドの混合物を含
む。
の各ペプチドおよびこれらの各ペプチドの混合物を含
む。
（従来の技術） 現在、市販のシクロスポリン製剤（シクロスポリンＡ
を主成分とする）は、免疫抑制剤として経口投与剤およ
び注射剤の形態で使用されている。シクロスポリンの水
に対する溶解度は20〜30μg/mlと極めて低いため、上記
両製剤は共にエタノールを含む油性溶液製剤として調製
されている。経口製剤のバイオアベイラビリテイ（bioa
vailality）は約30％以下と低い（高田寛治ら、Drug De
livery System,１,No.1,1〜７（1986））が、これは水
との接触によりシクロスポリンが直ちに固体として析出
してしまうためと考えられる。また、注射剤は生理食塩
液等で希釈して静注されるが、その結果生じる水との接
触によるシクロスポリンの析出は好ましくない。それ
故、注射剤中には可溶化剤として界面活性剤、即ちポリ
オキシエチレンヒマシ油が配合されており、シクロスポ
リンの析出を防止している。しかし、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油等の界面活性剤の配合は、注射剤の場合、安
全上必らずしも好ましいものではない。
を主成分とする）は、免疫抑制剤として経口投与剤およ
び注射剤の形態で使用されている。シクロスポリンの水
に対する溶解度は20〜30μg/mlと極めて低いため、上記
両製剤は共にエタノールを含む油性溶液製剤として調製
されている。経口製剤のバイオアベイラビリテイ（bioa
vailality）は約30％以下と低い（高田寛治ら、Drug De
livery System,１,No.1,1〜７（1986））が、これは水
との接触によりシクロスポリンが直ちに固体として析出
してしまうためと考えられる。また、注射剤は生理食塩
液等で希釈して静注されるが、その結果生じる水との接
触によるシクロスポリンの析出は好ましくない。それ
故、注射剤中には可溶化剤として界面活性剤、即ちポリ
オキシエチレンヒマシ油が配合されており、シクロスポ
リンの析出を防止している。しかし、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油等の界面活性剤の配合は、注射剤の場合、安
全上必らずしも好ましいものではない。
更に、シクロスポリンはベーチエツト病の眼症状に対
しても有効であり、現在、上記経口製剤の内服によつて
治療されているが、全身循環を通しての治療の為、多
毛、腎毒性等の副作用が発生する。また、油性製剤は眼
に適用した場合、刺激や視野の曇りが発生する。シクロ
スポリンはその薬理作用機作より角膜移植、角膜ヘルペ
ス、春季カタル等への適用が考えられているが、ベーチ
エツト病の眼症状の場合と同様、眼局所へ適用可能の製
剤を作製し得るならば、副作用が防止でき極めて有用で
ある。
しても有効であり、現在、上記経口製剤の内服によつて
治療されているが、全身循環を通しての治療の為、多
毛、腎毒性等の副作用が発生する。また、油性製剤は眼
に適用した場合、刺激や視野の曇りが発生する。シクロ
スポリンはその薬理作用機作より角膜移植、角膜ヘルペ
ス、春季カタル等への適用が考えられているが、ベーチ
エツト病の眼症状の場合と同様、眼局所へ適用可能の製
剤を作製し得るならば、副作用が防止でき極めて有用で
ある。
（発明が解決しようとする課題） 以上から明らかの如く、シクロスポリン製剤として、
従来の経口製剤及び注射剤が有する問題点が解決され、
更に眼局所へも適用可能な製剤が現在望まれている。
従来の経口製剤及び注射剤が有する問題点が解決され、
更に眼局所へも適用可能な製剤が現在望まれている。
このような製剤は即ち、水にシクロスポリンを治療上
有効な濃度にまで可溶化した系であつて、界面活性剤な
ど安全性が危倶される添加物を含まず、且つ水との接触
のみならず、希釈によつてもシクロスポリンが直ちには
析出しないような製剤の作製によつて解決される。
有効な濃度にまで可溶化した系であつて、界面活性剤な
ど安全性が危倶される添加物を含まず、且つ水との接触
のみならず、希釈によつてもシクロスポリンが直ちには
析出しないような製剤の作製によつて解決される。
しかしながら従来、このような製剤の作製は前述のよ
うな水に対する極度に低い溶解度と分子量が1000を超え
る環状構造というシクロスポリンの特性から極めて困難
であつた。また、一連の溶媒に対するシクロスポリンの
溶解性を表−１に示したが、その溶解挙動は極めて特異
であり、このような溶解特性をも考慮すると、シクロス
ポリンを溶解し得る組成の合理的設計は単に困難という
にとどまらず不可能に近いことである。
うな水に対する極度に低い溶解度と分子量が1000を超え
る環状構造というシクロスポリンの特性から極めて困難
であつた。また、一連の溶媒に対するシクロスポリンの
溶解性を表−１に示したが、その溶解挙動は極めて特異
であり、このような溶解特性をも考慮すると、シクロス
ポリンを溶解し得る組成の合理的設計は単に困難という
にとどまらず不可能に近いことである。
（課題を解決するための手段） 本発明者らはこれらの問題点を解決すべく種種検討し
た結果、特異的にα−サイクロデキストリンを使用する
ことによつてのみ、上記の諸特性を具備する製剤を作製
し得ることを見出し本発明を完成した。
た結果、特異的にα−サイクロデキストリンを使用する
ことによつてのみ、上記の諸特性を具備する製剤を作製
し得ることを見出し本発明を完成した。
ここに、本発明は次の点において、従来の知見から予
測できない意外な特徴を有する。
測できない意外な特徴を有する。
（１） 従来よりサイクロデキストリン類が他の化合物
と包接化合物を作つて、その化合物の溶解度を上げ得る
ことは知られていたが、それはサイクロデキストリン類
の、径が数Å程度の疎水性空洞内に、該化合物をゲスト
として収容し得る場合であつて、シクロポリンのよう
に、充分に疎水性とは言い切れない溶解性を有し分子量
が1200もあり、かつ環状の化合物についての例は知られ
ていない。
と包接化合物を作つて、その化合物の溶解度を上げ得る
ことは知られていたが、それはサイクロデキストリン類
の、径が数Å程度の疎水性空洞内に、該化合物をゲスト
として収容し得る場合であつて、シクロポリンのよう
に、充分に疎水性とは言い切れない溶解性を有し分子量
が1200もあり、かつ環状の化合物についての例は知られ
ていない。
（２） シクロスポリンの溶解度増大効果がβ−および
γ−サイクロデキストリンで２倍程度であるのに対し
て、空洞の大きさが最小のα−サイクロデキストリンで
100倍のオーダーにも達するという異常な特異性を有し
ている。
γ−サイクロデキストリンで２倍程度であるのに対し
て、空洞の大きさが最小のα−サイクロデキストリンで
100倍のオーダーにも達するという異常な特異性を有し
ている。
上記（１）および（２）は本可溶化系が従来の単純な
サイクロデキストリン包接体によるものでないことを示
唆している。
サイクロデキストリン包接体によるものでないことを示
唆している。
本発明において使用されるα−サイクロデキストリン
としてはα−サイクロデキストリンそれ自体のみなら
ず、その誘導体、例えばグルコース残基の水酸基とのエ
ステル体（例：アセチル化体など：エステル体を形成す
るアシル基としてはカルボン酸、スルホン酸その他生理
学的に良好な酸が用いられ、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバリン酸、フマル
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シユウ酸、マレイン
酸のようなカルボン酸：メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの低級アル
キルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、、ｐ−トルエン
スルホン酸などのアリールスルホン酸のような有機スル
ホン酸：グルタミン酸、アラパラギン酸のようなアミノ
酸；をあげることができる。）、エーテル体（例：メチ
ル化体、エチル化体、プロピル化体のようなC1-4アルキ
ル化体）、含窒素体（例：アミノメチルサイクロデキス
トリン、アミノエチルサイクロデキストリンのようなC
1-4アルクリを有するアミノアルキルサイクロデキスト
リス誘導体）、含イオウ体（例：サイクロデキストリン
サルフエイト）、酸基含有体（例：カルボキシメチルサ
イクロデキストリン、カルボキシエチルサイクロデキス
トリン、カルボキシプロピルサイクロデキストリンのよ
うなC1-4アルキルを有するカルボキシアルキルサイクロ
デキストリン誘導体）、糖含有体（例：マルトシル化
体、グリコシル化体、フルクトシル化体、ガラクトシル
化体、シユクロシル化体、ラクトシル化体）、更には主
鎖中にサイクロデキストリンを含むポリマーや、主鎖か
らのペンダントとして、サイクロデキストリンを含むポ
リマー（「Cyclodextrins and tneir inclusive comple
xes」,J.Szejtli著,Akad miai Kiad ,Budapest（19
82年））等もまた使用することができる。
としてはα−サイクロデキストリンそれ自体のみなら
ず、その誘導体、例えばグルコース残基の水酸基とのエ
ステル体（例：アセチル化体など：エステル体を形成す
るアシル基としてはカルボン酸、スルホン酸その他生理
学的に良好な酸が用いられ、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバリン酸、フマル
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シユウ酸、マレイン
酸のようなカルボン酸：メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの低級アル
キルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、、ｐ−トルエン
スルホン酸などのアリールスルホン酸のような有機スル
ホン酸：グルタミン酸、アラパラギン酸のようなアミノ
酸；をあげることができる。）、エーテル体（例：メチ
ル化体、エチル化体、プロピル化体のようなC1-4アルキ
ル化体）、含窒素体（例：アミノメチルサイクロデキス
トリン、アミノエチルサイクロデキストリンのようなC
1-4アルクリを有するアミノアルキルサイクロデキスト
リス誘導体）、含イオウ体（例：サイクロデキストリン
サルフエイト）、酸基含有体（例：カルボキシメチルサ
イクロデキストリン、カルボキシエチルサイクロデキス
トリン、カルボキシプロピルサイクロデキストリンのよ
うなC1-4アルキルを有するカルボキシアルキルサイクロ
デキストリン誘導体）、糖含有体（例：マルトシル化
体、グリコシル化体、フルクトシル化体、ガラクトシル
化体、シユクロシル化体、ラクトシル化体）、更には主
鎖中にサイクロデキストリンを含むポリマーや、主鎖か
らのペンダントとして、サイクロデキストリンを含むポ
リマー（「Cyclodextrins and tneir inclusive comple
xes」,J.Szejtli著,Akad miai Kiad ,Budapest（19
82年））等もまた使用することができる。
シクロスポリンとα−サイクロデキストリンおよび／
またはその誘導体の混合比率は1:0.5〜1:1000が好まし
いが、特に1:1〜1:200が好ましい。
またはその誘導体の混合比率は1:0.5〜1:1000が好まし
いが、特に1:1〜1:200が好ましい。
本発明の基本処方はα−サイクロデキストリンとシク
ロスポリンとからなる。シクロスポリンの水に対する溶
解度を更に上げて使用するために、水溶解度の高いα−
サイクロデキストリン誘導体を用いたり、エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の水
混和性でシクロスポリン溶解性の溶媒を添加することが
できる。またこれらの基本系に、pH調整剤、浸透圧調整
剤、防腐剤、界面活性剤、香料、矯味剤、等を加えて製
剤上の改善を計ることは当業界の技術水準内のことであ
り、本発明に包含されるものである。
ロスポリンとからなる。シクロスポリンの水に対する溶
解度を更に上げて使用するために、水溶解度の高いα−
サイクロデキストリン誘導体を用いたり、エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の水
混和性でシクロスポリン溶解性の溶媒を添加することが
できる。またこれらの基本系に、pH調整剤、浸透圧調整
剤、防腐剤、界面活性剤、香料、矯味剤、等を加えて製
剤上の改善を計ることは当業界の技術水準内のことであ
り、本発明に包含されるものである。
製品としてはシクロスポリンとα−サイクロデキスト
リンおよび／またはその誘導体を混合した粉末状のも
の、あるいはこの混合物に適量の水系溶媒を加えて練合
し、乾燥した粉末状のものであつてもよい。更に上記粉
末状混合物に適量の水性溶媒を加え、必要ならば過し
て得た溶液状のもの、あるいはこの溶液状のものを更に
スプレードライ、凍結乾燥により粉末化したものであつ
てもよい。溶液状のものはそのまま、内服経口剤、注射
剤、点眼剤として用いることができる。粉末状のもの
は、用時溶解して内服経口剤、注射剤、点眼剤として用
いることができる他、内服固形剤、即ち散剤、顆粒剤、
カプセル剤、錠剤および坐剤等の原料としても用いるこ
とができる。
リンおよび／またはその誘導体を混合した粉末状のも
の、あるいはこの混合物に適量の水系溶媒を加えて練合
し、乾燥した粉末状のものであつてもよい。更に上記粉
末状混合物に適量の水性溶媒を加え、必要ならば過し
て得た溶液状のもの、あるいはこの溶液状のものを更に
スプレードライ、凍結乾燥により粉末化したものであつ
てもよい。溶液状のものはそのまま、内服経口剤、注射
剤、点眼剤として用いることができる。粉末状のもの
は、用時溶解して内服経口剤、注射剤、点眼剤として用
いることができる他、内服固形剤、即ち散剤、顆粒剤、
カプセル剤、錠剤および坐剤等の原料としても用いるこ
とができる。
溶液の場合、α−サイクロデキストリンの濃度が好ま
しくは10〜130mg/ml、更に好ましくは20〜130mg/mlであ
り、スクロスポリンの濃度が好ましくは0.1〜2.0mg/m
l、更に好ましくは0.2〜1.5mg/mlである。
しくは10〜130mg/ml、更に好ましくは20〜130mg/mlであ
り、スクロスポリンの濃度が好ましくは0.1〜2.0mg/m
l、更に好ましくは0.2〜1.5mg/mlである。
以下に実施例をあげるが、これら実施例は本発明の説
明のためのものであつて、これによつて本発明が限定さ
れるものではない。
明のためのものであつて、これによつて本発明が限定さ
れるものではない。
なお、実施例、対照例、試験例で用いるシクロスポリ
ンはスイス国Sandoz Ltd.から供給されたものであり、
市販されている「サンディミユン」（商品名）の主剤と
同じである。
ンはスイス国Sandoz Ltd.から供給されたものであり、
市販されている「サンディミユン」（商品名）の主剤と
同じである。
〔発明の効果〕 実施例１ シクロスポリン10mgにα−サイクロデキストリンをそ
れぞれ0,150,300,500mgおよびシクロスポリン50mgにα
−サイクロデキストリン2000mgを添加し、更に水10mlを
加えて、25℃で約15時間撹拌した後、ミリポリアフイル
ターで過し、液中のシクロスポリンをHPLCで測定し
た。その結果、溶解度はそれぞれ、25,70,145,300およ
び1900μg/mlであつた。
れぞれ0,150,300,500mgおよびシクロスポリン50mgにα
−サイクロデキストリン2000mgを添加し、更に水10mlを
加えて、25℃で約15時間撹拌した後、ミリポリアフイル
ターで過し、液中のシクロスポリンをHPLCで測定し
た。その結果、溶解度はそれぞれ、25,70,145,300およ
び1900μg/mlであつた。
実施例２ 水50mlにシクロスポリン100mgとα−サイクロデキス
トリン10gを加え、２時間撹拌した後、ミリポアフイル
ターで過し、液をドライアイス・エタノール寒剤で
凍結し、凍結状態で減圧乾燥した。得られた粉末をもと
の液と同量の水に添加した時、直ちに溶解し、透明な
水溶液が得られた。
トリン10gを加え、２時間撹拌した後、ミリポアフイル
ターで過し、液をドライアイス・エタノール寒剤で
凍結し、凍結状態で減圧乾燥した。得られた粉末をもと
の液と同量の水に添加した時、直ちに溶解し、透明な
水溶液が得られた。
対照例１ シクロスポリン10mgにβ−サイクロデキストリンをそ
れぞれ0,100,200,300,500および1000mg添加し、水10ml
を加えて25℃で約15時間撹拌した後、ミリポアフイルタ
ーで過し、液中のシクロスポリンをHPLCで測定し
た。その結果、溶解度はそれぞれ25,32,43,46,45および
44mg/mlであつた。
れぞれ0,100,200,300,500および1000mg添加し、水10ml
を加えて25℃で約15時間撹拌した後、ミリポアフイルタ
ーで過し、液中のシクロスポリンをHPLCで測定し
た。その結果、溶解度はそれぞれ25,32,43,46,45および
44mg/mlであつた。
対照例２ シクロスポリン10mgにγ−サイクロデキストリンをそ
れぞれ0,1000,2000,3000,5000および10000mg添加し、水
10mlを加えて25℃で約15時間撹拌した後、ミリポアフイ
ルターで過し、液中のシクロスポリンをHPLCで測定
した、その結果、溶解度はそれぞれ、28,42,62,89,80お
よび75μg/mlであつた。
れぞれ0,1000,2000,3000,5000および10000mg添加し、水
10mlを加えて25℃で約15時間撹拌した後、ミリポアフイ
ルターで過し、液中のシクロスポリンをHPLCで測定
した、その結果、溶解度はそれぞれ、28,42,62,89,80お
よび75μg/mlであつた。
試験例１ 検体Ａを次のようにして作製した。
注射用蒸留水に、シクロスポリン0.75mg/ml、α−サ
イクロデキストリン80mg/mlおよび食塩6.57mg/mlを溶解
し、更にこの溶液のpHが約７となるように微量の0.01N
−NaOHを加えて調整し、最後に0.22μｍのフイルターで
過した。得られた検体Ａのシクロスポリン濃度は0.75
mg/ml、生理食塩水に対する浸透圧比は1.05、pHは6.85
であつた。
イクロデキストリン80mg/mlおよび食塩6.57mg/mlを溶解
し、更にこの溶液のpHが約７となるように微量の0.01N
−NaOHを加えて調整し、最後に0.22μｍのフイルターで
過した。得られた検体Ａのシクロスポリン濃度は0.75
mg/ml、生理食塩水に対する浸透圧比は1.05、pHは6.85
であつた。
一方、検体Ｂは、ピーナツツオイルを約40〜50℃に加
熱し、次いでそれにシクロスポリン10mg/mlを溶解して
作製した。
熱し、次いでそれにシクロスポリン10mg/mlを溶解して
作製した。
検体ＡおよびＢをそれぞれ、雄性の日本白色種ウサギ
の右眼に30間隔で１回0.05mlづつ、合計10回点眼し、最
終点眼の30分後に角膜を採取した。角膜採取に当つて
は、表面吸着シクロスポリンを含まない検体を得る為
に、角膜上皮を取り除いた。検体ＡおよびＢを点眼した
各３眼づつの平均の角膜実質中のシクロスポリン濃度は
それぜれ10400ng/mlおよび5400ng/mlであつた（シクロ
スポリンの定量はラジオイムノアツセイのキツト（Sand
z Ltd.製）によつた）。
の右眼に30間隔で１回0.05mlづつ、合計10回点眼し、最
終点眼の30分後に角膜を採取した。角膜採取に当つて
は、表面吸着シクロスポリンを含まない検体を得る為
に、角膜上皮を取り除いた。検体ＡおよびＢを点眼した
各３眼づつの平均の角膜実質中のシクロスポリン濃度は
それぜれ10400ng/mlおよび5400ng/mlであつた（シクロ
スポリンの定量はラジオイムノアツセイのキツト（Sand
z Ltd.製）によつた）。
以上より、検体Ａのシクロスポリン濃度は検体Ｂのそ
れの1/10であるにもかかわらず、組織移行性は20倍以上
で良好であつた。
れの1/10であるにもかかわらず、組織移行性は20倍以上
で良好であつた。
試験例２ 検体C,DおよびＥを次のようにして作製した。
検体C,DおよびＥはそれぞれ注射用蒸留水に、シクロ
スポリン0.25mg/ml、0.10mg/ml、0.05mg/ml;α−サイク
ロデキストリン40mg/ml、20mg/ml、10mg/ml;食塩7.79mg
/ml、8.40mg/ml、8.70mg/mlを溶解し、更にこれらの溶
液のpHが約７となるように微量の0.01N−NaOHを加えて
調整し、最後に0.22μｍのフイルターで過した。得ら
れた検体C,DおよびＥのシクロスポリン濃度は、それぞ
れ0.25,0.09および0.03mg/ml、生理食塩水に対する浸透
圧比は1.04,1.02および1.02、pHは6.30,6.86および6.58
であつた。
スポリン0.25mg/ml、0.10mg/ml、0.05mg/ml;α−サイク
ロデキストリン40mg/ml、20mg/ml、10mg/ml;食塩7.79mg
/ml、8.40mg/ml、8.70mg/mlを溶解し、更にこれらの溶
液のpHが約７となるように微量の0.01N−NaOHを加えて
調整し、最後に0.22μｍのフイルターで過した。得ら
れた検体C,DおよびＥのシクロスポリン濃度は、それぞ
れ0.25,0.09および0.03mg/ml、生理食塩水に対する浸透
圧比は1.04,1.02および1.02、pHは6.30,6.86および6.58
であつた。
検体A,C,DおよびＥをそれぞれ、雄性の日本白色種ウ
サギの右眼に２時間間隔で、１回0.05mlづつ、合計４回
点眼し、最終点眼の30分後に、試験例１と同様にして、
組織を採取した。各３眼づつの平均の組織内のシクロス
ポリン濃度は次の通りであつた（シクロスポリンの定量
はラジオイムノアツセイのキツト（Sandoz Ltd.製）に
よつた）。
サギの右眼に２時間間隔で、１回0.05mlづつ、合計４回
点眼し、最終点眼の30分後に、試験例１と同様にして、
組織を採取した。各３眼づつの平均の組織内のシクロス
ポリン濃度は次の通りであつた（シクロスポリンの定量
はラジオイムノアツセイのキツト（Sandoz Ltd.製）に
よつた）。
即ち、角膜についてはA,4900ng/ml;C,4100ng/ml;D,22
00ng/ml;E,1300ng/mlであつた。
00ng/ml;E,1300ng/mlであつた。
ブドウ膜についてはA,970ng/ml;C,780ng/ml;D,830ng/
ml;E,760ng/mlであり、眼内組織への移行が認められ
た。
ml;E,760ng/mlであり、眼内組織への移行が認められ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＥ 47/40 ＡＢＬ
Claims (1)
- 【請求項１】α−サイクロデキストリンおよび／または
その誘導体から選ばれた１または２以上とシクロスポリ
ンとからなる製剤。
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| JP14070387 | 1987-06-04 | ||
| JP63136250A JP2577049B2 (ja) | 1987-06-04 | 1988-06-02 | シクロスポリン製剤 |
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| US5227372A (en) * | 1990-03-07 | 1993-07-13 | Children's Medical Center Corporation | Method for retaining ophthalmological agents in ocular tissues |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| FR2670629B1 (fr) * | 1990-12-17 | 1995-03-10 | Moving Magnet Tech | Actionneur electromagnetique monophase rotatif. |
| CA2101777A1 (en) * | 1991-01-25 | 1992-07-26 | Toshio Goto | Process for producing cyclosporin a and/or c |
| JP3631490B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | シクロスポリン含有眼科用組成物 |
| US5494901A (en) * | 1993-01-05 | 1996-02-27 | Javitt; Jonathan C. | Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent |
| NZ247516A (en) * | 1993-04-28 | 1995-02-24 | Bernard Charles Sherman | Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant |
| US5474979A (en) * | 1994-05-17 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
| ES2137516T3 (es) * | 1994-06-01 | 1999-12-16 | Yuhan Corp | Composicion a base de ciclosporina y su procedimiento de fabricacion. |
| KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| JP3934705B2 (ja) * | 1995-05-26 | 2007-06-20 | ノバルティス ファーマ株式会社 | サイクロデキストリン組成物 |
| JP2007056045A (ja) * | 1995-05-26 | 2007-03-08 | Nobaruteisu Fuaama Kk | サイクロデキストリン組成物 |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| US20070185032A1 (en) * | 1996-12-11 | 2007-08-09 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| EP1331002A3 (en) | 1997-01-30 | 2004-01-14 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| NZ328751A (en) | 1997-09-16 | 1999-01-28 | Bernard Charles Sherman | Solid medicament containing an anionic surfactant and cyclosporin |
| ATE314388T1 (de) | 1997-10-08 | 2006-01-15 | Isotechnika Inc | Deuterierte und undeuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agentien |
| US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| TW581681B (en) * | 1998-02-20 | 2004-04-01 | Nektar Therapeutics | Liquid crystal forms of cyclosporin |
| EP1109581A1 (en) | 1998-09-02 | 2001-06-27 | Allergan Sales, Inc. | Preserved cyclodextrin-containing compositions |
| US20040152664A1 (en) * | 1998-09-02 | 2004-08-05 | Allergan, Inc. | Prednisolone compositions |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| CN100334106C (zh) | 2001-10-19 | 2007-08-29 | 伊索泰克尼卡股份有限公司 | 环孢菌素类似物的合成 |
| RU2317067C2 (ru) * | 2001-10-19 | 2008-02-20 | Изотехника Инк. | Микроэмульсионный предконцентрат аналога циклоспорина |
| US7354574B2 (en) | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| US20050112087A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-05-26 | Musso Gary F. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US7083802B2 (en) | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US7087237B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| NZ547389A (en) | 2003-11-21 | 2009-11-27 | Combinatorx Inc | Combinations of a compound such as ibudilast and a corticosteroid for the treatment of inflammatory disorders |
| US7691812B2 (en) * | 2004-11-04 | 2010-04-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for inhibiting growth of prolactin-responsive cancer cells with cyclosporine A or other cyclophilin inhibitors |
| US7202209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| PL1904056T3 (pl) | 2005-07-18 | 2009-09-30 | Minu Llc | Zastosowanie makrolidu do przywracania czucia rogówkowego |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| ZA200804550B (en) | 2005-11-09 | 2009-08-26 | Combinatorx Inc | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| DE102006051512A1 (de) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin |
| FI118537B (fi) * | 2006-03-08 | 2007-12-14 | Kuopion Yliopisto | Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi |
| US9561178B2 (en) * | 2006-07-25 | 2017-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20080146497A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-06-19 | Graham Richard S | Cyclosporin Compositions |
| AU2016203191B2 (en) * | 2006-07-25 | 2018-03-01 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| CN101896160A (zh) * | 2006-10-17 | 2010-11-24 | 阿勒根公司 | 环胞菌素组合物 |
| CA2701482C (en) | 2007-10-08 | 2018-10-23 | Lux Biosciences, Inc. | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors |
| US20100016219A1 (en) * | 2008-07-19 | 2010-01-21 | Jerry Zhang | Ophthalmic compositions containing solubilized cyclosporin |
| ES2537385T3 (es) | 2009-06-09 | 2015-06-08 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico |
| RU2014102492A (ru) * | 2011-06-29 | 2015-08-10 | Аллерган, Инк. | Композиции макрогол 15 гидроксистеарата |
| CA2986297A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Oculis ehf. | Formation of cyclosporin a/cyclodextrin nanoparticles |
| CN105997863B (zh) * | 2016-07-21 | 2018-09-04 | 河南省眼科研究所 | 环孢素a滴眼液及其制备方法 |
| KR102774277B1 (ko) | 2016-11-29 | 2025-03-04 | 오쿨리스 오퍼레이션즈 에스에이알엘 | 안과용 활성 약학 성분 전달을 위한 고형 사이클로덱스트린 복합체의 제조 |
| US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
| TW202114697A (zh) | 2019-07-01 | 2021-04-16 | 瑞士商歐庫利斯公司 | 用於穩定包括藥物的水性組成物之pH值的方法 |
| CN112724200B (zh) * | 2019-10-28 | 2022-09-27 | 上海云泽生物科技有限公司 | 一种稳定环孢霉素a的稀释液及其应用 |
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Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117118A (en) * | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| BE895724A (fr) * | 1982-02-01 | 1983-07-28 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d |
| DE3372705D1 (en) * | 1982-04-30 | 1987-09-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pharmaceutical composition and its use |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0170623B1 (en) * | 1984-08-02 | 1990-11-28 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
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