DE69735804T2

DE69735804T2 - Hautpenetrationsförderer sowie diese verwendende arzneiverabreichungssysteme

Info

Publication number: DE69735804T2
Application number: DE69735804T
Authority: DE
Inventors: Leonard Barry Strathmore REED; Matthias Timothy Parkville MORGAN; Charles Barrie Glen Iris FINNIN
Original assignee: Acrux DDS Pty Ltd
Current assignee: Acrux DDS Pty Ltd
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 2006-12-14
Anticipated expiration: 2017-02-20
Also published as: ES2262173T3; US6818226B2; DE69739931D1; HK1018884A1; DE122012000021I1; DK1769785T3; US7387789B2; US20040146469A1; US20040009214A1; DE122012000019I1; EP0901368A1; HK1087355A1; KR19990087057A; JP2007326867A; US20070077288A1; AUPN814496A0; ES2348313T3; DK0901368T3; US20080131494A1; PT1674068E

Description

Die Erfindung betrifft die perkutane oder transdermale Arzneimittelzufuhr. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung eines nicht-okklusiven, perkutanen oder transdermalen Arzneimittelzufuhrsystems. Erfindungsgemäß können transdermale Arzneimittelformulierungen für eine lokale Applikation oder systemische Zufuhr verwendet werden.
Die Verhinderung oder Behandlung von lokalen oder topischen Krankheitsstadien oder -zuständen der Haut verwendete herkömmlicherweise einfache nicht-okklusive Zufuhrsysteme. Diese Arzneimittelzufuhrsysteme beinhalten gewöhnlich ein flüchtiges und/oder nicht-flüchtiges Medium, wodurch eine Zusammensetzung des Arzneimittels und des Mediums topisch an die Haut, im Allgemeinen in der Nähe des oder direkt auf den zu behandelnden Hautbereich appliziert wird. Solche Zufuhrsysteme weisen gewöhnlich die Form von Emulsionen, Cremes, Salben, Schäumen, Gelen, Flüssigkeiten, Sprays und Aerosolen auf. Diese Zufuhrsysteme werden im Allgemeinen für eine Behandlung von Hautentzündungen, Prellungen der Weichteile, Parasiten, topischer Infektion durch Pilze und Bakterien und topischer Analgie verwendet. Die Begrenzung bei diesem Typ eines Zufuhrsystems ist, dass systemische Arzneimittel im Allgemeinen nicht für diesen Verabreichungstyp geeignet sind. Manche Hauptprobleme bei dem Stand der Technik betreffen ein Fehlen der Wirksamkeit von systemischen Arzneimitteln aufgrund des geringen Arzneimittelflusses über die Haut, wie für Arzneimittel wie Testosteron, Amlodipin, Fentanyl, Buprenorphin und viele andere festgestellt wurde. Andere Arzneimittel wie Glyceryltrinitrat, Nitrobid^TM (ein Arzneimittel für die Behandlung von Angina) sind schwierig mit Hilfe dieser Systeme zu verabreichen aufgrund der Unmöglichkeit, die Geschwindigkeit einer Arzneimittelzufuhr angemessen zu steuern, oder des Erfordernisses für einen sehr großen Applikationsbereich. Andere Probleme bei der schwachen dermalen Penetration von Arzneimitteln sind, dass das Arzneimittel leicht abgewaschen werden kann oder auf Kleidung, andere Oberflächen oder andere Tiere übertragen werden kann.
Die dermale Zufuhr von Arzneimitteln könnte die älteste Form einer Arzneimittelzufuhr in der menschlichen Geschichte widerspiegeln. Harze und Tierfette wurden möglicherweise durch Menschen in früher Zeit verwendet, um Schädigungen der Haut aufgrund von Verletzungen und Verbrennungen zu behandeln. Solche Substanzen für eine lokale Zufuhr aktiver Substanzen blieben größtenteils bis zu diesem Jahrhundert unverändert. Das Konzept einer transdermalen systemischen Arzneimittelzufuhr wurde erstmals ernsthaft durch Dr. Alejandro Zaffaroni in den US-PSen 3,598,122, 3,731,683 und 3,797,494 ab den frühen 70er Jahre verfochten. Eine transdermale systemische Arzneimittelzufuhr stellt ein wirksames Verfahren für ein Erreichen einer verbesserten Bioverfügbarkeit für physiologisch aktive Substanzen bereit, falls die Arzneimittel durch herkömmliche Zufuhrwege schwach resorbiert werden. Sie kann auch verwendet werden, falls eine orale Dosierung schlecht toleriert wird oder unmöglich ist.
Transdermale Formulierungen sind jedoch begrenzt. Beispielsweise neigen polare Arzneimittel dazu, die Haut zu langsam zu penetrieren. Da die meisten Arzneimittel eine polare Natur aufweisen, ist diese Begrenzung signifikant, genauso wie die Tatsache, dass viele Arzneimittel eine Reizung an der Stelle einer topischen Applikation verursachen.
Zwei Hauptverfahren sind dafür bekannt, die Penetrationsgeschwindigkeit von Arzneimitteln über die Haut zu unterstützen. Das erste ist eine Erhöhung der thermodynamischen Aktivität des Arzneimittels. Die thermodynamische Aktivität eines Arzneimittels in einer dermalen Formulierung ist proportional zu der Konzentration des Arzneimittels und der Auswahl des Trägers. Gemäß thermodynamischen Gesetzen steht die maximale Aktivität eines Arzneimittels mit der des reinen Arzneimittelkristalls in Beziehung. Das zweite Verfahren umfasst die Verwendung von Verbindungen, die als Penetrationsverstärker bekannt sind, um die Permeabilität der dermalen Oberfläche zu erhöhen, und erwies sich im Allgemeinen als einfacher und wirksamer.
Seit den frühen 70er Jahren lag und liegt der Hauptfokus einer transdermalen systemischen Arzneimittelzufuhr auf transdermalen Pflastern. Diese Pflaster sind wie Bandagen, die an die Oberfläche der intakten Haut für längere Zeiträume angebracht werden, um eine erwünschte systemische Zufuhr eines Arzneimittels oder eines anderen physiologisch wirksamen Mittels zu ermöglichen. Diese transderma len Pflaster verschließen die Haut und schließen das Arzneimittel zusammen mit flüchtigen Stoffen und Träger-Exzipienzien zwischen der Haut und einer äußeren undurchlässigen Rückenmembran ein. Die Membran verhindert das Verflüchtigen oder eine Diffusion von Träger-Exzipienzien, flüchtigen Bestandteilen und Arzneimittel in eine von der Ziel-Hautstelle unterschiedliche Umgebung. Die ausgedehnte Zeitspanne, die für einen Transfer des Arzneimittels und von Exzipienzien aus dem Pflaster in die Haut erforderlich ist, kann zu einer lokalen Hautreizung führen, und dies ist häufig der Fall. Die Reizung wird durch den ausgedehnten Kontakt der Haut mit dem Arzneimittel, flüchtigen Bestandteilen, Träger-Exzipienzien oder dem Klebstoff, der für ein Anheften des Pflasters an die Haut verwendet wird, hervorgerufen. Die okklusive Natur des Pflasters begrenzt auch die natürliche Fähigkeit der Haut, zu atmen, was das Risiko einer Reizung erhöht. In Hinblick auf weitere Probleme einer komplexen und kostenintensiven Fertigung von transdermalen Pflastern besteht ein Bedarf für verbesserte transdermale Arzneimittelzufuhrsysteme.
Die Geschwindigkeit einer Arzneimittelzufuhr über eine dermale Oberfläche kann durch dermale Penetrationsverstärker erhöht werden. Das Problem bei den meisten bekannten dermalen Penetrationsverstärkern ist, dass sie häufig toxisch, reizend oder allergen sind. Diese Verstärker neigen dazu, Protonen-aufnehmende Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid zu sein. Kürzlich wurden 2-Pyrrolidin, N,N-Diethyl-m-toluamid (Deet), 1-Dodecalazacycloheptan-2-on (Azone^®), N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidin und Calciumthioglykolat als wirksame Verstärker beschrieben. Jedoch verbleiben Schwierigkeiten bei solchen dermalen Verstärkern, da das Problem einer Reizung der Applikationsstelle nicht überwunden wurde.
Das kritischste Problem bei diesen Verbindungen ist jedoch ihre Toxizität. Falls eine Verbindung bei einer Verwendung als dermaler Verstärker toxisch, reizend oder allergen ist, dann ist diese Verbindung für eine Anwendung an dem tierischen Körper ungeeignet. Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid sind aus diesen Gründen klinisch nicht verträglich. Obwohl Deet und Azone^® geringere beschriebene Toxizitäten aufweisen, ist ihre Toxizität immer noch derart, dass sie nicht in großem Maß verwendet werden. Es ist möglich, dass Azone^® als ein dermaler Penetrationsverstärker verwendet werden kann, falls die applizierte Menge ausreichend gering ist, dass sie nicht für das Tier in einem großen Ausmaß toxisch, reizend oder allergen ist.
Die thermodynamische Aktivität eines Arzneimittels kann durch die Verwendung übersättigter Systeme erhöht werden, die zu ungewöhnlich hohen thermodynamischen Potentialen führen [Coldman et al., J. Pharm. Sci., 58(9), 119, 1969]. Jedoch weisen topische Träger, die auf einer Übersättigung beruhen, die Hauptbegrenzung einer Formulierungsinstabilität sowohl vor als auch während einer Applikation an die Haut auf. Somit sind sie von begrenztem klinischen Wert in einem nicht-okklusiven flüchtigen:nicht-flüchtigen Zufuhrträger, da das Arzneimittel oft ausfällt, sobald die Formulierung mit der Kleidung einer Person oder dergleichen in Kontakt kommt. Somit ist die Formulierung nicht länger übersättigt und eine jegliche verstärkte perkutane Resorption verschwindet.
Andere wie Kondo et al. [J. Pharmacobio-Dyn., 10, 743, 1987], die Übersättigung verwendeten, um eine verstärkte transdermale Arzneimittelzufuhr zu erreichen, vertrauten auf die Verwendung von Anti-Kernbildung-Polymeren, um die Formulierung zu stabilisieren. Jedoch bildeten die mit Polymeren stabilisierten applizierten Arzneimittelformulierungen eine merkliche Oberflächenmasse auf der Haut, die dort über eine lange Dauer von vielen Stunden verblieb, jedoch nicht wenige Minuten. Somit wäre es, obwohl Kondo die Verwendung eines Dosiersprays für eine Zufuhr dieser Formulierungen befürwortete, in der Realität unmöglich, ein nicht-okklusives Zufuhrsystem mit einer kurzen Applikationsdauer zu erhalten, wobei immer noch eine klinisch hilfreiche transdermale Penetrationsverstärkung aufrechterhalten wird.
Die deutsche Patentanmeldung DE 4334553-A1, Jenapharm GmbH, beschreibt ein pharmazeutisches Flüssigkeitssystem, das aus einem Arzneimittel (Diclofenac), einer lipophilen Phase, einer flüchtigen Komponente und geeigneten Antioxidanzien, Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren besteht. Dieses System beruht auf Übersättigung, um die Flussrate einer dermalen Resorption zu erhöhen. Eine Applikationskammer wird verwendet, um ein ungewolltes Ausfällen des übersättigten Arzneimittelzufuhrsystems über die Applikationszeit von 150 Minuten zu verhindern.
Die JP-PS 61-268631, Showa Denko KK, beschreibt dermale Penetrationsverstärker, die für eine Verwendung mit wasserlöslichen Arzneimitteln geeignet sind. Die beschriebenen dermalen Penetrationsverstärker umfassen Ester von Fettsäuren mit 1–5 Kohlenstoffatomen mit para-Aminobenzoesäure, jedoch sind ihre chemischen Strukturen von den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ziemlich verschieden und die physikochemischen Eigenschaften der Ester von Fettsäuren mit 1–5 Kohlenstoffatomen mit para-Aminobenzoesäure sind zu den erfindungsgemäß zu verwendenden stark verschieden. Zum Beispiel sind die Octanol-Wasser-Partitionierungskoeffizienten aller Ester von Fettsäuren mit 1–5 Kohlenstoffatomen mit para-Aminobenzoesäure mindestens 200-fach geringer als diejenigen der Erfindung. Auch der in der JP-PS 61-268631 beschriebene bevorzugte dermale Penetrationsverstärker ist der Ester einer Fettsäure mit zwei Kohlenstoffatomen mit para-Aminobenzoesäure (oder Benzocain), der einen Octanol-Wasser-Partitionierungskoeffizienten aufweist, der mehr als 8000-fach geringer ist als der der Erfindung. Im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen weist der in der JP-PS 61-268631 beschriebene bevorzugte dermale Penetrationsverstärker signifikante pharmakologische Eigenschaften derart auf, dass er ein Lokalanästhetikum ist, von dem auch beschrieben wurde, dass es reizende und allergische Hautreaktionen hervorruft. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erfüllen die idealen Eigenschaften eines dermalen Penetrationsverstärkers dadurch, dass sie nicht reizend und pharmakologisch inert sind [Barry, B.W. Vehicle Effect: What is an Enhancer? In: Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence, and Penetration. Shah, V.P.; Maibach, H.I. Hrsg. Plenum Press: New York, 1993, S. 261–276].
Es war sodann nicht überraschend festzustellen, dass in vergangenen Untersuchungen [Feldmann et al., Arch. Derm., 94, 649, 1996; Coldman et al., J. Pharm. Sci., 58(9), 119, 1969; und Bhatt et al., Int. J. Pharm., 50, 157, 1989], bei denen niedrige Volumina nicht-okklusiver flüchtiger:nicht-flüchtiger Träger an die Haupt appliziert wurden, das Ausmaß einer Arzneimittelzufuhr sehr begrenzt war. Bisher sind die einzigen Formulierungen, die klinisch verwendet wurden, entweder für lokale Therapien wie topisches Minoxidil und topische nicht-steroidale Antiphlogistika oder für eine transdermale Arzneimittelzufuhr von Verbindungen, die einfach über die Haut diffundieren wie Glyceryltrinitrat und Isosorbiddinitrat. Da der Permeabilitätskoeffizient von Geschlechtshormonen beispielsweise eine Größenordnung geringer ist als der von Glyceryltrinitrat, wäre eine merkliche Penetrationsverstärkungswirkung erforderlich, um eine klinisch annehmbare transdermale Arzneimittelzufuhr zu erreichen.
Es besteht ein Bedarf für ein klinisch verträgliches nicht-okklusives transdermales Arzneimittelzufuhrsystem, bei dem das Arzneimittel und der Penetrationsverstärker eine rasche Partitionierung in die Haut durchläuft, um eine günstige Applikationszeit zu ermöglichen, wobei keine Restformulierung auf der Hautoberfläche zurückbleibt, und eine gute Substantivität in der Haut erhalten bleibt. Diese Eigenschaf ten können Probleme wie ein Verlust der Arzneimittelpenetration oder möglicherweise eine Übertragung des Arzneimittels von dem behandelten Individuum auf ein anderes bei innigem Kontakt, wie sie für eine Testosteronsalbe festgestellt wurde, die für einen männlichen Patienten verwendet wurde, jedoch Virilisierung bei seinem weiblichen Sexualpartner auslöste, überwinden [Delance et al., Lancet, 1, 276, 1984].
Die EP-A-0189861 beschreibt perkutane Resorptionsbeschleuniger für ionische wasserlösliche Medikamente, die ionische öllösliche Substanzen und ihre Salze, amphoterische Tenside und/oder nicht-ionische Substanzen umfassen. Die beschriebenen Zusammensetzungen liegen in der Form von Filmen, Gelen, Salben oder Packungen vor.
Die EP-A-552405 beschreibt einen perkutanen Resorptionsverstärker, ein Heftpflaster und ein Verfahren zur Beschleunigung der perkutanen Resorption. Das Dokument beschreibt spezifisch Zusammensetzungen, die Anthranilsäurederivate in einer 50%igen wässrigen Lösung von Ethanol umfassen. Der signifikante Wasseranteil führt zu einem nicht-flüchtigen Träger und die Zusammensetzung ist dafür gedacht, als ein okklusives System mit einem Pilaster verwendet zu werden.
Die US-PS 4,663,157 beschreibt Sonnenschutzmittelzusammensetzungen, die Sonnenschutzester umfassen. Die in diesem Dokument beschriebenen Zusammensetzungen sind keine Arzneimittelzufuhrsysteme, da die Zusammensetzungen kein Arzneimittel oder Propharmakon umfassen.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung einen oder mehrere der vorstehend beschriebenen Nachteile der Systeme im Stand der Technik zu überwinden oder zumindest zu verbessern.
Gemäß einem ersten erfindungsgemäßen Aspekt wird die Verwendung eines nichtokklusiven, perkutanen oder transdermalen Arzneimittelzufuhrsystems bereitgestellt, das umfasst:

(i) eine wirksame Menge mindestens eines physiologisch wirksamen Mittels, das ein Arzneimittel ist, oder eines Propharmakons davon,
(ii) mindestens einen nicht-flüchtigen dermalen Penetrationsverstärker und
(iii) mindestens eine flüchtige Flüssigkeit, wobei der dermale Penetrationsverstärker eine oder mehrere Verbindungen aus Octyldimethyl-para-aminobenzoat, Octyl-para-methoxycinnamat oder Octysalicylat ist.

Die Erfinder haben eine neue Klasse von dermalen Penetrationsverstärkern gefunden, die Haut-tolerable Ester-Sonnenschutzmittel sind, die im Allgemeinen durch die FDA (US) als sicher angesehen werden. Verbindungen wie Octyldimethyl-paraaminobenzoat (Padimate O) und Octylsalicylat wurden extensiv während der letzten 10 bis 20 Jahre als sichere und wirksame Sonnenschutzmittel in Konzentrationen von bis zu 8% v/v bei Padimate O und 5% v/v bei Octylsalicylat verwendet.
Erfindungsgemäß können die Arzneimittelzufuhrsysteme ein jegliches physiologisch wirksames Mittel, das ein Arzneimittel ist, oder ein Propharmakon davon zusammen mit dem Penetrationsverstärker umfassen, der in eine Dosisform für eine topische Anwendung an die Haut oder Mukosamembranen von Tieren eingebaut ist. Geeignete Dosisformen beinhalten Cremes, Lotionen, Gele, Salben, Suppositorien, Mousse, Sprays wie Nasensprays, Aerosole, bukkale und sublinguale Tabletten oder jegliche einer Vielzahl von transdermalen Vorrichtungen für eine Verwendung bei der kontinuierlichen Verabreichung von systemisch wirksamen Arzneimitteln durch Resorption über die Haut, orale Mukosa oder andere Membranen. Einige Beispiele geeigneter Träger finden sich in den US-PSen 3,598,122, 3,598,123, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,323,769, 5,023,085, 5,474,783, 4,941,880 und in der US-PS 4,077,407 . Diese Patente beschreiben auch eine Vielzahl von spezifischen systemisch wirksamen Mitteln, die auch geeignet bei der transdermalen Zufuhr zusätzlich zu den erfindungsgemäßen sein können.
Physiologisch wirksame Mittel, die in den perkutanen oder transdermalen Arzneimittelzufuhrsystemen der Erfindung verwendet werden können, umfassen jegliche lokal oder systemisch wirksame Mittel, die Arzneimittel sind, oder Propharmaka davon, und die mit den dermalen Penetrationsverstärkern kompatibel sind und über die Haut durch die Unterstützung des dermalen Penetrationsverstärkers verabreicht werden können, um eine gewünschte Wirkung zu erreichen. Diese wirksamen Mittel (gruppiert gemäß der therapeutischen Klasse) umfassen:
Kardiovaskuläres System
Antihypertensiva wie Hydralazin, Minoxidil, Captopril, Enalapril, Clonidin, Prazosin, Debrisoquin, Diazoxid, Guanethidin, Methyldopa, Reserpin, Trimetaphan.
Calciumkanalblocker wie Diltiazem, Felodopin, Amlodipin, Nitrendipin, Nifedipin und Verapamil.
Antianginamittel wie Glyceryltrinitrat, Erythritoltetranitrat, Pentaerythritoltetranitrat, Mannitolhexanitrat, Perhexilen, Isosorbiddinitrat und Nicorandil. Beta-adrenerge Blockierungsmittel wie Alprenolol, Atenolol, Bupranolol, Carteolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Nadoxolol, Oxprenolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol, Timolol und Timololmaleat.
Adrenerge Stimulanzien wie Adrenalin, Ephedrin, Fenoterol, Isoprenalin, Orciprenalin, Rimeterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin, Dobutamin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin und Dopamin.
Vasodilatatoren wie Cyclandelat, Isoxsuprin, Papaverin, Dipyrimadol, Isosorbiddinitrat, Phentolamin, Nikotinylalkohol, Codergocrin, Nikotinsäure, Glyceryltrinitrat, Pentaerythritoltetranitrat und Xanthinol.
Antimigränezubereitungen wie Ergotamin, Dihydroergotamin, Methysergid, Pizotifen und Sumatriptan.
Blut und hämatopoetisches Gewebe beeinflussende Arzneimittel
Antikoagulanzien und thrombolytische Mittel wie Warfarin, Dicoumarol, Heparine mit geringem Molekulargewicht wie Enoxaparin, Streptokinase und seine wirksamen Derivate. Hämostatische Mittel wie Aprotinin, Tranexaminsäure und Protamin.
Zentralnervensystem
Analgetika, Antipyretika, einschließlich der Opiod-Analgetika wie Buprenorphin, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Hydromorphon, Methadon, Morphin, Oxycodon, Papaveretum, Pentazocin, Pethidin, Pheno pheridin, Codein und Dihydroicodein. Andere umfassen Acetylsalicylsäure (Aspirin), Paracetamol und Phenazon.
Hypnotika und Sedativa wie die Barbiturate, Amylobarbiton, Butobarbiton und Pentobarbiton und andere Hypnotika und Sedativa wie Chloralhydrat, Chlormethiazol, Hydroxyzin und Meprobamat.
Mittel gegen Angst wie Benzodiazepine, Alprazolam, Bromazepam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Chlorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Lorazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Temazepam und Triazolam.
Neuroleptika und antipsychotische Arzneimittel wie die Phenothiazine, Chlorpromazin, Fluphenazin, Pericyazin, Perphenazin, Promazin, Thiopropazat, Thioridazin und Trifluoperazin und die Butyrophenone, Droperidol und Haloperidol und die anderen antipsychotischen Arzneimittel wie Pimozid, Thiothixen und Lithium.
Antidepressiva wie die tricyclischen Antidepressiva Amitryptylin, Clomipramin, Desipramin, Dothiepin, Doxepin, Imipramin, Nortriptylin, Opipramol, Protriptylin und Trimipramin und die tetracyclischen Antidepressiva wie Mianserin und die Monoaminoxidasehemmer wie Isocarboxazid, Phenelizin, Tranylcypromin und Moclobemid und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer wie Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Fluvoxamin und Sertralin.
ZNS-Stimulanzien wie Koffein.
Mittel gegen Alzheimer wie Tacrin.
Antiemetika, Mittel gegen Übelkeit wie die Phenothiazine, Prochloperazin, Thiethylperazin und 5HT-3-Rezeptor-Antagonisten wie Ondansetron und Granisetron und andere wie Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Metoclopramid, Domperidon, Hyoszin, Hyoszinhydrobromid, Hyoszinhydrochlorid, Cleboprid und Bromprid.
Bewegungsapgarat
Nicht-steroidale Antiphlogistika einschließlich ihrer razemischen Gemische oder einzelnen Enantiomere, falls anwendbar, wie Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Aclofenac, Diclofenac, Aloxiprin, Aproxen, Aspirin, Diflunisal, Fenoprofen, Indo methacin, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Salicylamid, Salicylsäure, Sulindac, Desoxysulindac, Tenoxicam, Tramadol und Ketoralac.
Weitere nicht-steroidale Antiphlogistika, die in Kombination mit den dermalen Penetrationsverstärkern formuliert werden können, umfassen Salicylamid, Salicylsäure, Flufenisal, Salsalat, Triethanolaminsalicylat, Aminopyrin, Antipyrin, Oxyphenbutazon, Apazon, Cintazon, Flufenaminsäure, Clonixeril, Clonixin, Meclofenaminsäure, Flunixin, Colchicin, Demecolcin, Allopurinol, Oxypurinol, Benzydaminhydrochlorid, Dimefadan, Indoxol, Intrazol, Mimbanhydrochlorid, Paranylenhydrochlorid, Tetrydamin, Benzindopyrinhydrochlorid, Fluprofen, Ibufenac, Naproxol, Fenbufen, Cinchophen, Diflumidonnatrium, Fenamol, Flutiazin, Metazamid, Letimidhydrochlorid, Nexeridinhydrochlorid, Octazamid, Molinazol, Neocinchophen, Nimazol, Proxazolcitrat, Tesicam, Tesimid, Tolmetin und Triflumidat.
Muskelrelaxanzien wie Baclofen, Diazepam, Cyclobenzaprinhydrochlorid, Dantrolen, Methocarbamol, Orphenadrin und Quinin.
Hormone und Steroide
Östrogene wie Östradiol, Östriol, Östron, Ethinylöstradiol, Mestranol, Stilböstrol, Dienöstrol, Epiöstriol, Estropipat und Zeranol.
Progesteron und andere Progestagene wie Allylöstrenol, Dydrogesteron, Lynoestrenol, Norgestrel, Norethyndrel, Norethisteron, Norethisteronacetat, Gestoden, Levonorgestrel, Medroxyprogesteron und Megestrol.
Antiandrogene wie Cyproteronacetat und Danazol.
Antiöstrogene wie Tamoxifen und Epitiostanol und die Aromatasehemmer, Exemestan und 4-Hydroxyadrostendion und seine Derivate.
Androgene und anabolische Mittel wie Testosteron, Methyltestosteron, Clostebolacetat, Drostanolon, Furazabol, Nandrolon, Oxandrolon, Stanozolol, Trenbolonacetat, Dihydrotestosteron, 17-α-Methyl-19-nortestosteron und Fluoxymesteron.
5-alpha-Reduktase-Hemmer wie Finasterid, Turosterid, LY-191704.
Weitere Beispiele für steroidale Antiphlogistika für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen Cortodoxon, Fluoracetonid, Fludrocortison, Difluorsondiacetat, Flurandrenolonacetonid, Medryson, Amcinafel, Amcinafid, Betamethason und seine anderen Ester, Chlorprednison, Clorcortelon, Descinolon, Desonid, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, Flumethason, Flunisolid, Flucortolon, Fluoromethalon, Fluperolon, Fluprednisolon, Meprednison, Methylmeprednisolon, Paramethason, Cortisonacetat, Hydrocortisoncyclopentylpropionat, Cortodoxon, Flucetonid, Fludrocortisonacetat, Flurandrenolonacetonid, Medryson, Amcinafal, Amcinafid, Betamethason, Betamethasonbenzoat, Chlorprednisonacetat, Clocortolonacetat, Deszinolonacetonid, Desoximetason, Dichlorisonacetat, Difluprednat, Flucloronid, Flumethasonpivalat, Flunisolidacetat, Fluperolonacetat, Fluprednisolonvalerat, Paramethasonacetat, Prednisolamat, Prednival, Triamcinolonhexacetonid, Cortivazol, Formocortal und Nivazol.
Thyroidhormone wie Calcitonin, Thyroxin und Liothyronin und Antithyroidmittel wie Carbimazol und Propylthiouracil.
Ovulationsinducer wie Clomiphen.
Urogenitalsystem
Diuretika wie die Thiazide, verwandte Diuretika und Schleifendiuretika, Bendrofluazid, Chlorothiazid, Chlorthalidon, Dopamin, Cyclopenthiazid, Hydrochlorothiazid, Indapamid, Mefrusid, Methycholthiazid, Metolazon, Quinethazon, Bumetanid, Ethacrynsäure und Frusemid und Kalium-sparende Diuretika, Spironolakton, Amilorid und Triamteren.
Antidiuretika wie Desmopressin, Lypressin und Vasopressin, einschließlich ihrer wirksamen Derivate und Analoga.
Antimalariamittel wie Primaquin, Pyrimethamin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Quinin, Mefloquin und Halofantrin.
Antivirale Mittel wie Acyclovir und Acyclovir-Propharmaka, Famciclovir, Zidovudin, Didanosin, Stavudin, Lamivudin, Zalcitabin, Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, n-Docosanol, Tromantadin und Idoxuridin.
Cytotoxische Mittel wie Plicamycin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Fluoruracil und seine Propharmaka [beschrieben beispielsweise in International Journal of Pharmaceutics 111, 223–233 (1994)], Methotrexat, Procarbazin, 6-Mercaptopurin und Mucophenolsäure.
Metabolismus
Anorektische Mittel und gewichtsreduzierende Mittel, einschließlich Dexfenfluramin, Fenfluramin, Diethylpropion, Mazindol und Phentermin.
Respiratorisches System
Antitussiva wie Ethylmorphin, Dextromethorphan und Pholcodin.
Expektoranzien wie Acetylcystein, Bromhexin, Emetin, Guaiphenesin, Ipecacuanha und Saponine.
Dekongestionsmittel wie Phenylephrin, Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin.
Bronchiospasmen-Relaxierungsmittel wie Ephedrin, Fenoterol, Orciprenalin, Rimiterol, Salbutamol, Natriumcromoglykat, Cromoglycinsäure und seine Propharmaka [beschrieben beispielsweise in International Journal of Pharmaceutics 7, 63–75 (1980)], Terbutalin, Ipratropiumbromid, Salmeterol und Theophyllin und Theophyllinderivate.
Allergie- und Immunsystem
Lokalanästhetika wie Bupivacain, Amethocain, Lignocain, Cinchocain, Dibucain, Mepivacain, Prilocain und Etidocain.
Neuromuskuläre Blockierungsmittel wie Suxamethonium, Alcuronium, Pancuronium, Atracurium, Gallamin, Tubocurarin und Vecuronium.
Psychostimulanzien wie 3-(2-Aminopropyl)indol, 3-(2-Aminobutyl)indol und dergleichen.
Das wirksame Mittel und der Penetrationsverstärker werden durch gleichzeitige Verabreichung zugeführt.
Vorzugsweise ist das Tier, an das das Arzneimittel oder Propharmakon verabreicht werden soll, ein Mensch, jedoch erstreckt sich die Erfindung auch auf die Verabreichung an nicht-menschliche Tiere.
Vorzugsweise ist das nicht-okklusive Arzneimittelzufuhrsystem im Hinblick auf das Arzneimittel oder Propharmakon nicht übersättigt. Sowie die flüchtige Flüssigkeit des nicht-okklusiven Arzneimittelzufuhrsystems verdampft, wird die resultierende nicht-flüchtige Zusammensetzung rasch in die dermale Oberfläche oder Mukosamembran gebracht. Es ist möglich, dass mit einem Verdampfen der flüchtigen Flüssigkeit der nicht-flüchtige dermale Penetrationsverstärker im Hinblick auf das wirksame Mittel übersättigt wird. Jedoch ist es bevorzugt, dass eine jegliche Übersättigung nicht vor einem Transport der sich ergebenden nicht-flüchtigen Zusammensetzung über die Epidermisoberfläche auftritt.
Es ist am meisten wünschenswert, dass nach einer Applizierung des nicht-okklusiven perkutanen oder transdermalen Arzneimittelzufuhrsystems die flüchtige Komponente des Zufuhrsystems verdampft und dass der Hautbereich, an den das Arzneimittelzufuhrsystem appliziert wurde, trocken bei einer Berührung wird. Vorzugsweise wird der Hautbereich innerhalb von drei Minuten, am meisten bevorzugt innerhalb einer Minute, trocken bei einer Berührung.
Die Gruppe der die dermale Penetration verstärkenden Ester-Sonnenschutzmittel-Verbindungen des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittelzufuhrsystems sind besonders für eine nicht-okklusive transdermale Verabreichung von aktiven Mitteln über die Haut und Membranen eines Tiers geeignet. Diese die dermale Penetration verstärkenden Verbindungen weisen eine geringe Toxizität gegenüber der Haut auf und sind hervorragende Beschleuniger einer perkutanen und oralen mukosalen (insbesondere gingivalen) Resorption.
Bevorzugte erfindungsgemäße flüchtige Flüssigkeiten umfassen sichere Haut-tolerierbare Lösungsmittel wie Ethanol und Esterpropanol. Ein Aerosol-Treibmittel wie Dimethylether kann eine flüchtige Flüssigkeit für den erfindungsgemäßen Zweck darstellen.
Überraschenderweise verstärkt die identifizierte Gruppe von dermalen Penetrationsverbindungen die Resorption von wirksamen Mitteln und Propharmaka davon über die Haut und Mukosamembranen, während die signifikanten pharmakologischen Nachteile und Toxizitäten von Verstärkern im Stand der Technik vermieden werden. Des Weiteren weist die Gruppe von Verbindungen, die erfindungsgemäß in den Arzneimittelzufuhrsystemen verwendet wird, überraschenderweise eine merkliche Penetration in die Haut und eine Substantivität für die äußeren Schichten der Haut, nämlich das Stratum corneum, auf, das zuvor eine schwierige Barriere für die perkutane Arzneimittelresorption darstellte.
In erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittelzufuhrsystemen kann ein pharmazeutisches/r Kompoundierungsmittel, Co-Solvenz, Tensid, Emulgator, Antioxidanz, Konservierungsmittel, Stabilisator, Verdünnungsmittel und ein Gemisch von zwei oder mehreren dieser Komponenten in diese Systeme eingebaut werden, wie es für den spezifischen Verabreichungsweg und die spezifische Dosisform geeignet ist. Die Menge und Art der verwendeten Komponenten sollte mit den dermalen Penetrationsverstärkern, sowie mit dem wirksamen Bestandteil kompatibel sein. Ein Co-Solvenz oder anderes Standard-Adjuvanz wie ein Tensid kann erforderlich sein, um das Mittel bei der gewünschten Konzentration in Lösung oder Suspension zu halten.
Die pharmazeutischen Kompoundierungsmittel können Paraffinöle, Ester wie Isopropylmyristat, Ethanol, Silikonöle und Pflanzenöle umfassen. Diese werden vorzugsweise in Mengen von 1 bis 50% verwendet. Tenside wie ethoxylierte Fettalkohole, Glycerinmonostearat, Phosphatester und andere herkömmlich verwendete Emulgatoren und Tenside können vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10% verwendet werden, genauso wie Konservierungsmittel wie Hydroxybenzoatester für eine Konservierung der Verbindung vorzugsweise in einer Menge von 0,01% bis 0,5%. Typische Co-Solvenzien und Adjuvanzien können Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Aceton, Dimethylether und Glykolether wie Diethylenglykolmonoethylether sein. Diese können in Mengen von 1 bis 50% verwendet werden.
In erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittelzufuhrsystemen müssen, während ein pharmazeutisches/r Kompoundierungsmittel, Co-Solvenz, Tensid, Emulgator, Antioxidanz, Konservierungsmittel, Stabilisator, Verdünnungsmittel oder ein Gemisch von zwei oder mehreren dieser Komponenten eingebaut werden können, diese mit der Fähigkeit des Systems kompatibel sein, nach einer Anwendung trocken beim Anfassen zu werden.
Aufgrund der Wirkung des Penetrationsverstärkers kann die Dosis des physiologisch wirksamen Mittels häufig geringer als die herkömmlich verwendete sein. Eine Dosis in der Nähe des unteren Endes des geeigneten Bereichs für das spezifische Mittel kann anfänglich eingesetzt werden und sie kann wie durch die festgestellte Reaktion indiziert erhöht werden, falls notwendig.
Die Konzentration an physiologisch wirksamem Mittel, das in dem Arzneimittelzufuhrsystem verwendet wird, wird von seinen Eigenschaften abhängen und kann der entsprechen, die normalerweise für das spezifische Mittel in herkömmlichen Formulierungen eingesetzt wird. Sowohl die Menge an physiologisch wirksamem Mittel, als auch die Menge an Penetrationsverstärker werden durch die Art der gewünschten Wirkung beeinflusst. Beispielsweise können, falls eine mehr lokalisierte Wirkung erforderlich ist, geringere Mengen an physiologisch wirksamen Mitteln und geringere Konzentrationen an Verstärker geeignet sein. Falls eine tiefere Penetration erwünscht ist, wie in dem Fall einer Lokalanästhesie, kann eine höhere Konzentration an Verstärker geeignet sein.
Falls es erwünscht ist, eine systemische Konzentration eines Mittels zu erreichen, können proportional höhere Konzentrationen des Verstärkers in dem transdermalen Arzneimittelzufuhrsystem erforderlich sein und die Menge an in der Zusammensetzung enthaltener wirksamer Substanz sollte ausreichend sein, um den gewünschten Blutspiegel bereitzustellen.
Die Konzentration an Resorptions-/Penetrationsverstärker kann in dem Bereich von 10 bis 10000 Gew.-% an Resorptions-/Penetrationsverstärker liegen, basierend auf dem Gewicht an wirksamen Bestandteilen. Das Verhältnis von Penetrationsverstärker zu wirksamem Bestandteil kann beträchtlich variieren und wird so wie der Rest durch die pharmakologischen Ergebnisse bestimmt, die erreicht werden müssen. Im Prinzip ist es erwünscht, dass so wenig Resorptionsverstärker wie möglich verwendet wird. Auf der anderen Seite kann es in dem Fall einiger wirksamer Verbindungen gut sein, dass der obere Bereich von 10000 Gew.-% erforderlich sein wird. Es ist bevorzugt, dass der Penetrationsverstärker und die wirksame Verbindung in etwa gleichen Anteilen vorliegen.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass ein großer Bereich an systemischen Arzneimitteln an ein Lebewesen, das dafür einen Bedarf aufweist, durch das erfindungsgemäß verwendete nicht-okklusive Arzneimittelzufuhrsystem verabreicht werden kann. Das heißt, das Arzneimittelzufuhrsystem bringt das physiologisch wirksame Mittel zu einem Tier, ohne dass der Bedarf für ein okklusives Pflaster besteht. Die Wirksamkeit von bekannten systemischen Arzneimittelzufuhrsystemen und insbesondere transdermalen Pflastern wird beibehalten und ist in manchen Fällen erfindungsgemäß durch eine Verwendung nicht-okklusiver perkutaner oder transdermaler Arzneimittelzufuhrsysteme erhöht.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäß verwendeten nicht-okklusiven Arzneimittelzufuhrsystems ist, dass die Patientenverträglichkeit verbessert ist, da das System die Haut oder Membran nicht verschließt und daher eine lokale Reizung und allergische Sensibilisierung aufgrund einer langen Exposition der Haut gegenüber sowohl dem Zufuhrsystem von okklusiven transdermalen Pflastern, als auch dem Klebstoff, der für eine Befestigung dieser Pflaster an die Haut verwendet wird, verringert ist.
Die nachstehenden Definitionen finden in der gesamten Beschreibung und den nachstehenden Ansprüchen Anwendung.
Der Begriff „Mukosamembran" betrifft allgemein eine jegliche der Mukosamembranen in dem Körper, wobei eine Resorption über die Mukosamembranen der Mundhöhle von besonderem Interesse ist. Somit ist eine bukkale, sublinguale, gingivale und palatale Resorption erfindungsgemäß spezifisch vorgesehen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Penetrationsverstärker verwendet, um eine Resorption über diejenigen oralen Gewebe zu verbessern, die am stärksten die Haut in ihrer zellulären Struktur widerspiegeln, d.h. die Gingiva und der Gaumen.
Der Begriff „physiologisch wirksames Mittel" wird hier verwendet, um auf eine breite Klasse geeigneter chemischer und therapeutischer Mittel zu verweisen.
Der Begriff „physiologisch wirksam" bei einer Beschreibung der hier vorgesehenen Mittel wird in einem breiten Sinn verwendet, um nicht nur Mittel mit einer direkten pharmakologischen Wirkung auf den Wirt, sondern auch diejenigen mit einer indirekten oder messbaren Wirkung, die in der Medizin hilfreich ist, einzuschließen.
Ein „Propharmakon" eines physiologisch wirksamen Mittels betrifft hier eine strukturell verwandte Verbindung oder ein Derivat einer wirksamen Verbindung, die/das in dem tierischen Körper zu der gewünschten physiologisch wirksamen Verbindung umgewandelt wird. Das Propharmakon selbst kann eine geringe oder keine gewünschte Wirksamkeit aufweisen.
Die Begriffe „perkutan" und „transdermal" werden hier in dem breitesten Sinn verwendet, um auf die Fähigkeit zu verweisen, die unverletzte Haut zu durchdringen.
Der Begriff „dermaler Penetrationsverstärker" wird hier in seinem breitesten Sinn verwendet, um auf ein Mittel zu verweisen, das die Geschwindigkeit eines perkutanen Transports eines wirksamen Mittels über die Haut für eine Verwendung und Zufuhr von wirksamen Mitteln an Organismen wie Tiere verbessert, ungeachtet, ob es für eine lokale Anwendung oder systemische Verabreichung verwendet wird.
Der Begriff „nicht-okklusiv" wird hier in seinem breitesten Sinn verwendet, um auf ein Nicht-Einschließen oder Nicht-Abschließen der Haut gegenüber der Atmosphäre mittels eines Pflasters, eines befestigten Reservoirs, einer Applikationskammer, eines Bands, einer Bandage, eines Heftpflasters oder dergleichen zu verweisen, das/die auf der Haut an der Applikationsstelle für einen langen Zeitraum verbleibt.
Der Begriff „Stratum corneum" wird hier in seinem breitesten Sinn verwendet, um auf die äußere Schicht der Haut zu verweisen, die aus (etwa 15) Schichten von terminal differenzierten Keratinozyten besteht, die hauptsächlich aus dem proteinartigen Material Keratin aufgebaut sind, das in einer „Ziegel- und Mörtel"-Weise angeordnet ist, wobei der Mörtel aus einer Lipidmatrix aufgebaut ist, die hauptsächlich aus Cholesterin, Ceramiden und langkettigen Fettsäuren besteht. Das Stratum corneum stellt die Geschwindigkeits-beschränkende Barriere für eine Diffusion des wirksamen Mittels über die Haut dar.
Der Begriff „Hautdepot" wird hier in seinem breitesten Sinn verwendet, um auf ein Reservoir oder ein Depot eines wirksamen Mittels und eines dermalen Penetrationsverstärkers innerhalb des Stratum corneum zu verweisen, ungeachtet, ob es intrazellulär (in Keratinozyten) oder interzellulär vorliegt.
Der Begriff „flüchtiger:nicht-flüchtiger flüssiger Träger" wird in dem Fachgebiet verwendet, um einen flüssigen pharmazeutischen Träger zu bezeichnen, der eine flüchtige Flüssigkeit im Gemisch mit einem nicht-flüchtigen flüssigen Träger wie einem dermalen Penetrationsverstärker umfasst. Ein System oder ein Träger, umfassend eine flüchtige Flüssigkeit im Gemisch mit einem nicht-flüchtigen dermalen Penetrationsverstärker, wird bei einer Beschreibung in seinem breitesten Sinn verwendet, um diejenigen Systeme einzuschließen, die als flüchtige:nicht-flüchtige flüssige Träger bekannt sind.
Das erfindungsgemäß verwendete nicht-okklusive perkutane oder transdermale Arzneimittelzufuhrsystem ermöglicht eine Verabreichung eines breiten Bereichs an physiologisch wirksamen Mitteln über die Haut, um eine erwünschte systemische Wirkung zu erreichen. Das Arzneimittelzufuhrsystem umfasst das wirksame Mittel in innigem Gemisch mit einem nicht-flüchtigen dermalen Penetrationsverstärker und einer flüchtigen Flüssigkeit. Bei einer Verabreichung des Arzneimittelzufuhrsystems an die Haut werden das wirksame Mittel und die nicht-flüchtige Flüssigkeit thermodynamisch in die Haut gelenkt wie die flüchtige Flüssigkeit verdampft. In der Haut kann die nicht-flüchtige Flüssigkeit entweder die Lipidmatrix zerstören und/oder als ein Lösungsmittel fungieren, um eine erhöhte Penetrationsgeschwindigkeit des wirksamen Mittels über die Haut und in das behandelte Lebewesen zu ermöglichen. Auf diese Art und Weise fungiert der dermale Penetrationsverstärker als ein Träger und viele systemische wirksame Mittel können transdermal an ein Tier verabreicht werden.
Es wird angenommen, dass der nicht-flüchtige dermale Penetrationsverstärker einfach in das Stratum corneum in ausreichenden Mengen resorbiert wird, um ein Reservoir oder Depot des dermalen Penetrationsverstärkers innerhalb des Stratum corneum zu bilden. Der dermale Penetrationsverstärker enthält auch das zu verabreichende wirksame Mittel und wie der dermale Penetrationsverstärker die Haut überquert, um das Hautdepot zu bilden, wird das wirksame Mittel, das darin enthalten ist, über die Haut transportiert und ist in dem Depot enthalten. Diese Depots bilden sich vermutlich innerhalb der Lipidmatrix des Stratum corneum, wobei die Lipidmatrix eine Geschwindigkeits-begrenzende Barriere für eine Diffusion des wirksamen Mittels über die Haut darstellt und dem dermal verabreichten wirksamen Mittel ermöglicht, systemisch über einen Zeitraum, gewöhnlich bis zu 24 Stunden, freigesetzt zu werden.
Sobald die flüchtige Flüssigkeit des nicht-okklusiven Arzneimittelzufuhrsystems verdampft ist, was das Gemisch des nicht-flüchtigen dermalen Penetrationsverstärkers und des wirksamen Mittels in das Stratum corneum treibt, ist die äußere Oberfläche der Haut im Wesentlichen frei von wirksamem Mittel und nichtflüchtigem dermalen Penetrationsverstärker. Ein normales Berühren, ein Tragen von Kleidung, ein Spülen oder sogar Waschen der Haut wird eine Zufuhr des Arzneimittels nicht in einem signifikanten Ausmaß beeinträchtigen oder das wirksame Mittel oder den nicht-flüchtigen dermalen Penetrationsverstärker verdrängen, sobald die flüchtige Flüssigkeit verdampft ist.
Dies steht im Gegensatz zu Systemen im Stand der Technik, wo übersättigte Lösungen verwendet werden, um die Geschwindigkeit einer Arzneimittelpermeation über die Haut zu erhöhen. Solche übersättigten Lösungen sind für eine leichte Ausfällung anfällig und erfordern eine Stabilisierung, z.B. mit Polymeren, oder einen Schutz vor äußeren Oberflächen oder Gegenständen, die eine Kernbildung bewirken können.
Die Resorptionsgeschwindigkeit des physiologisch wirksamen Mittels über das Stratum corneum wird durch den nicht-flüchtigen dermalen Penetrationsverstärker erhöht. Das wirksame Mittel kann in dem dermalen Penetrationsverstärker zu dem Zeitpunkt gelöst oder suspendiert werden, bei dem es von der Oberfläche der Haut in das Stratum corneum transportiert wird. Die Leistung des dermalen Penetrationsverstärkers, ein gewünschtes wirksames Mittel zuzuführen, variiert abhängig von Unterschieden sowohl in der Art des dermalen Penetrationsverstärkers, als auch des wirksamen Mittels. Es wird verstanden werden, dass unterschiedliche dermale Penetrationsverstärker ausgewählt werden müssen, um für eine Zufuhr verschiedener wirksamer Mittel geeignet zu sein.
Physiologisch wirksame Mittel, die in den perkutanen oder transdermalen Arzneimittelzufuhrsystemen verwendet werden können, umfassen jegliche lokal oder systemisch wirksame Mittel, die Arzneimittel sind, oder Propharmaka davon, und die mit den nicht-flüchtigen dermalen Penetrationsverstärkern und flüchtigen Flüssigkeiten kompatibel sind und über die Haut mit Hilfe des dermalen Penetrationsverstärkers verabreicht werden können, um eine gewünschte Wirkung zu erreichen.
Bevorzugte wirksame Mittel umfassen Steroide und andere Hormonderivate, insbesondere Testosteron, Östradiol, Ethinylöstradiol, Progesteron, Norethisteronacetat und Gestoden, nicht-steroidale Antiphlogistika, insbesondere Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Naproxen und Diclofenac, Opioid-Analgetika, insbesondere Fentanyl und Buprenorphin, Mittel gegen Übelkeit, insbesondere Prochlorperazin, Metoclopramid, Ondansetron und Scopolamin, Antiöstrogene, insbesondere Tamoxifen und Epitiostanol und die Aromatase-Hemmer, insbesondere Exemestan und 4-Hydroxyandrostendion und seine Derivate, 5-alpha-Reduktasehemmer, insbesondere Finasterid, Turosterid, LY191704, Anxiolytika, insbesondere Alprazolam, Prostaglandine, insbesondere Alprostadil und Prostacylcin und ihre Derivate, Melatonin, Antivirusmittel, insbesondere n-Docosanol, Tromantadin und lipophile Propharmaka von Acyclovir, Heparin mit geringem Molekulargewicht, insbesondere Enoxaparin, Antimigräneverbindungen, insbesondere Sumatriptan, Antihypertensiva, insbesondere Clonidin, Amlodipin und Nitrendipin, Antimalariamittel, insbesondere Primaquin, Minoxidil und Minoxidil-Propharmaka, Pilocarpin, Bronchiodilatatoren, insbesondere Salbutamol, Terbutalin, Salmeterol, Antidepressiva, insbesondere Ibogain, Bupropion und Rolipram, Mittel gegen Alzheimer, insbesondere Fluphenazin und Haloperidol, Mittel gegen Parkinson, insbesondere N-0923, Antiandrogene, insbesondere Cyproteronacetat, und Anoretika, insbesondere Mazindol.
Krankheiten oder Zustände, die unter Verwendung des Arzneimittelzufuhrsystems behandelt werden können, umfassen in nicht begrenzender Weise männlichen Hormonersatz in Testosteron-defizitären hypogonadalen Männern, weibliche Hormonersatztherapie für Frauen nach der Menopause, Androgenersatztherapie für Frauen ohne Libido, Verletzung der Weichteile, Entzug von Narkotika, schwere postoperative Schmerzen, Reisekrankheit, Östrogen-abhängigen Brustkrebs, Prostatavergrößerung und/oder Prostatakrebs, Angststörungen, männliche Impotenz, Raynaud-Syndrom und Krampfadern, Schlafstörungen, Herpesvirus-Infektionen, tiefe Beinvenenthrombose, Migräne, Bluthochdruck, Malaria, Asthma, insbesondere nächtliches Asthma, psychotische Erkrankungen, schwere postnatale Depression und Fettleibigkeit.
Die vorstehende Liste ist in keinster Weise erschöpfend und ein jegliches physiologisch wirksames Mittel, das ein Arzneimittel ist, oder ein Propharmakon davon, und das mit den bevorzugten flüchtigen Flüssigkeiten und nicht-flüchtigen dermalen Penetrationsverstärkern des Arzneimittelzufuhrsystems kompatibel ist, kann durch das erfindungsgemäße Verfahren angewendet werden, um die betroffene Erkrankung oder den betroffenen Zustand zu behandeln.
Das erfindungsgemäße Arzneimittelzufuhrsystem kann auf die Haut mittels eines Aerosols, eines Sprays, einer Pumpentasche, eines Pinsels, eines Tupfers oder eines anderen Applikators angewendet werden. Vorzugsweise stellt der Applikator entweder eine feste oder variable Maßdosis-Anwendung bereit, wie ein Maßdosis-Aerosol, eine Speicherenergie-Maßdosis-Pumpe oder eine manuelle Maßdosis-Pumpe. Die Applikation erfolgt am meisten bevorzugt mittels eines topischen Maßdosis-Aerosols in Kombination mit einer Betätigungsdüsenummantelung, die zusammen genau die Menge und/oder Einheitlichkeit der angewendeten Dosis steuern. Eine Funktion der Ummantelung ist, die Düse bei einer vorbestimmten Höhe über und senkrecht zu der Haut oder Membran zu halten, an die das Arzneimittelzufuhrsystem appliziert werden soll. Diese Funktion kann auch mittels eines Distanzriegels oder dergleichen erreicht werden. Eine weitere Funktion der Ummantelung ist der Einschluss des Bereichs über der Haut oder Membran, um ein Zurückprallen und/oder einen Verlust des Arzneimittelzufuhrsystems an die Umgebung zu verhindern oder zu begrenzen. Vorzugsweise ist der Applikationsbereich, der durch die Ummantelung definiert wird, im Wesentlichen kreisförmig.
Das Arzneimittelzufuhrsystem kann entweder durch eine Pumpentasche oder mehr bevorzugt durch die Verwendung von Treibmitteln wie Kohlenwasserstoffen, Fluorkohlenwasserstoffen, Stickstoff, Distickstoffoxid, Kohlendioxid oder Ether, vorzugsweise Dimethylether, angetrieben werden. Das nicht-okklusive Arzneimittelzufuhrsystem liegt vorzugsweise in einem einphasigen System vor, da dieses eine weniger komplizierte Herstellung und eine einfache Dosisgleichförmigkeit ermöglicht. Es kann auch nötig sein, eine Reihe von Dosen auf die unbehandelte Haut zu applizieren, um das gewünschte Ergebnis zu erhalten.
Die Erfindung wird nun unter Bezug auf die nachstehenden Beispiele und begleitenden Zeichnungen beschrieben. Die Beispiele und Zeichnungen sind nicht in irgendeiner Weise begrenzend zu verstehen. Sie sind enthalten, um die Erfindung und die Vorteile davon weiter zu veranschaulichen.
Zeichnungen:
1 ist ein Diagramm, das die Hälften einer Edelstahl-Durchflussdiffusionszelle zeigt.
2 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung einer Vorbehandlung mit verschiedenen Verstärkern auf die Diffusion von Ketoprofen über abgeworfene Schlangenhaut zeigt.
3 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung verschiedener Verstärker auf Diffusion von Ketoprofen über abgeworfene Schlangenhaut zeigt.
4 ist eine grafische Darstellung, die die Diffusion von Ibuprofen aus Gelformulierungen über abgeworfene Schlangenhaut zeigt.
5 ist eine grafische Darstellung, die das Plasmaprofil von Testosteron bei frisch entwöhnten Hausschweinen nach einer einzigen Anwendung eines topischen Maßdosis-Aerosols zeigt. Fehlerbalken stellen die Standardabweichung des Mittelwerts dar.
6 ist eine grafische Darstellung, die das Plasmaprofil von Östradiol bei frisch entwöhnten Hausschweinen nach einer einzigen Anwendung eines topischen Maßdosis-Aerosols zeigt. Fehlerbalken stellen die Standardabweichung des Mittelwerts dar.
7 ist eine grafische Darstellung, die das Plasmaprofil von Testosteron bei frisch entwöhnten kastrierten Hausschweinen nach der sechsten täglichen Anwendung eines topischen Maßdosis-Aerosols zeigt. Jeder Punkt stellt den Mittelwert von vier einzelnen Werten dar und die Fehlerbalken stellen die Standardabweichung des Mittelwerts dar. Gezeigte Testosteronspiegel sind Basislinien-bereinigt und die mittlere Basislinie (± SEM) an Tag 1 bei 0 h betrug 0,8 ng.ml^–1 ± 0,3 ng.ml^–1.
8 ist eine grafische Darstellung, die die vorhergesagte Testosteronaufnahme über menschliche Haut in vivo und Schlangenhaut von Antaresia childreni in vitro zeigt. Fehlerbalken stellen die Standardabweichung des Mittelwerts dar.
9 ist eine grafische Darstellung, die die vorhergesagte Testosteron-Plasmakonzentration bei hypogonadalen Männern nach einer täglichen Dosis bis zum Fließgleichgewicht mit einem topischen Maßdosis-Spray zeigt.
In den Beispielen ist die Wirksamkeit der Penetrationsverstärker dadurch gezeigt, dass die Hautpenetration von Formulierungen einer Reihe repräsentativer physiolo gisch wirksamer Mittel mit den dermalen Penetrationsverstärkern gemessen wird. Die Hautpenetration von physiologisch wirksamen Mitteln wurde auch mit anderen Penetrationsverstärkern im Stand der Technik, sowie Formulierungen der physiologisch wirksamen Mittel mit herkömmlichen Adjuvanzien, die als Kontrollformulierungen dienen, gemessen. Die angestellten Vergleiche bestanden im Allgemeinen darin, die relative Penetration über abgeworfene Schlangenhaut der verschiedenen Formulierungen zu messen. In jedem Fall führten diejenigen Formulierungen, die die dermalen Penetrationsverstärker enthielten, mehr wirksames Mittel über die Haut zu als die entsprechende Kontrollformulierung oder käufliche Zubereitung.
In vitro-Hautdiffusionsmessungen
Abgeworfene Schlangenhaut
Die abgeworfene Schlangenhaut von Antaresia childreni wurde während des natürlichen Abwerfens erhalten und die dorsale Haut wurde verwendet. Es zeigte sich, dass abgeworfene Schlangenhaut eine geeignete Modellmembran für menschliche Haut ist; vgl. Itoh et al., Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane for In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human Skin, Pharm. Res., 7(10), 1042–1047, 1990 und Rigg et al., Shed Snake Skin and Hairless Mouse Skin as Model Membranes for Human Skin During Permeation Studies, J. Invest. Dermatol., 94, 235–240, 1990.
Haut mit voller Dicke
Die in diesen Untersuchungen verwendeten Tiere wurden von dem Tierhaus an dem Victorian College of Pharmacy, Monash University, Parkville, Australien erhalten.
a. Haarlose Mäusehaut
Haarlose Mäuse mit einem Alter von 4–8 Wochen wurden verwendet. Die Mäusehaut wurde ausgeschnitten und Haut mit voller Dicke wurde von dem Rumpf isoliert, das subkutane Fett und Bindegewebe entfernt und die Haut in Kreise von 2,0 cm² zurechtgeschnitten und sodann in die Diffusionszellen für Flussmessungen gegeben.
b. Meerschweinchenhaut
Erwachsene Meerschweinchen beiden Geschlechts (Gewichtsbereich von 500 g bis 750 g) wurden verwendet. Die Behaarung auf der Rückenseite und dem Rücken wurde mit Hilfe von Enthaarungswachs (Arielle^TM) unter Anästhesie mit Halothan entfernt. Sieben Tage später, nachdem sich das Stratum corneum vollständig regeneriert hatte, wurden die Meerschweinchen getötet und die Haut entfernt und auf eine abgekühlte Platte gegeben. Das subkutane Fett und Bindegewebe wurde entfernt und die Haut wurde in Kreise zurechtgeschnitten und sodann in die Diffusionszellen für Flussmessungen gegeben. Für in vivo-Experimente wurden die Meerschweinchen in getrennten Käfigen gehalten und die topischen Hydrochinonformulierungen wurden an die haarfreien Bereiche appliziert. Jedes Meerschweinchen erhielt die Test- oder Kontrollformulierung auf der entsprechenden Stelle der gegenüberliegenden Seite, wodurch ermöglicht wurde, dass jedes Tier als seine eigene Kontrolle fungiert.
In Vitro-Hautdiffusionsexperimente in Zellen des Franz-Typs
Die Arbeit unter Verwendung von Hydrochinon erfolgte unter Verwendung von vertikalen Franz-Diffusionszellen, die einen effektiven Diffusionsbereich von 1,3 cm², eine Empfängerkammertemperatur von 37 oder 32 Grad Celsius und ein Empfängerkammervolumen von 13 ml an normaler Kochsalzlösung aufwiesen.
In Vitro-Hautdiffusionsexperimente in horizontalen Diffusionszellen
Eine modifizierte Edelstahl-Durchflussdiffusionszellanordnung basierend auf der zuerst von Cooper in J. Pharm. Sci. 73(8), 1984 gezeigten, wurde verwendet, um die Experimente bezüglich einer Diffusion der Arzneimittel aus verschiedenen Donorzusammensetzungen durch die Haut (entweder Schlange oder haarlose Maus) durchzuführen. Die Durchflussdiffusionszelle, die für eine Durchführung der vorliegenden Experimente verwendet wurde, ist in 1 gezeigt. Die Zelle besteht aus einem oberen Abschnitt (1) und einem unteren Abschnitt (2). Ein Edelstahl-Drahtgitterträger (4) befindet sich in einer Aussparung (5) in dem unteren Abschnitt der Zelle. Die in einen Kreis zurechtgeschnittene Hautprobe (3) wird vorsichtig über den Träger (4) gelegt und die zwei Abschnitte (1, 2) der Zellen werden miteinander durch Schrauben (nicht gezeigt) unter Verwendung der Aufnahmebohrungen (9) befestigt, um eine feste Abdichtung auszubilden. Eine Apertur (8) in dem oberen Abschnitt der Zelle, die einen Bereich von 0,79 cm² (0,5 cm Durchmesser) aufweist, bildet eine Kammer über der Haut, in die die topische Formulierung gegeben wird. In den meisten Fällen wurden 400 μl Formulierung, Lösung oder Suspension mit der zu testenden Arzneimittelsubstanz gleichmäßig über die Haut gegeben. Der untere Abschnitt der Zelle ist mit Einlass- (6) und Auslassschläuchen (7) versehen, die mit der Unterseite der Aussparung (5) in Verbindung stehen und durch die eine Empfängerlösung mittels einer peristaltischen Mikrokassettenpumpe (Watson Marlow, UK) (nicht gezeigt) bei einer konstanten Flussrate gepumpt wurde, um Senkungsbedingungen aufrechtzuerhalten. Die Empfängerlösung bestand aus 50% Propylenglykol in Wasser, die mit 0,9% Natriumchlorid isotonisch gemacht und mit 0,1% Natriumazid oder 0,1% Natriumfluorid konserviert wurde. Um ein Bilden von Luftblasen unter der Haut zu verhindern, stellt das Drahtgitter (4) einen turbulenten Rezeptorfluss sicher. Die Aussparung (5) ist mit Empfängerlösung vor einem Einsetzen der Haut in die Zelle gefüllt. Die Empfängerlösung wurde durch Sprühen der Lösung in feine Tröpfchen unter Vakuum und Rühren bei 40°C entgast. Entgasen wurde dreimal wiederholt. Diese Vorsichtsmaßnahmen verhinderten den Bedarf für eine Blasenkammer in der Diffusionszelle. Die Diffusionszellen wurden auf eine hohle Metallheizbacke gegeben, die mittels erwärmten zirkulierenden Wassers die normale Hauttemperatur von 32°C (± 0,5°C) aufrechterhielt (Thermomix, Braun, Deutschland). Bei jeder Diffusionszelle wurde die Empfängerlösung über einen Schlauch (7) in Polyethylengefäßen (6 ml Flüssigszintillationsgefäße, Packard Instruments, Niederlande) bei zwei oder vier Stundenintervallen 24 Stunden mittels eines automatischen rotierenden Fraktionssammlers (Retriever II, ISCO, Australien) gesammelt. Die Menge an Arzneimittel in jedem Gefäß mit Empfängerlösung wurde durch HPLC mit reverser Phase bestimmt. Vor einer Analyse wurde jedes Gefäß mit Hilfe einer Analysewaage (Mettler AT261, Australien) abgewogen und das Volumen aus der Dichte der Empfängerlösung berechnet, die 1,0554 g/cm³ bei 22°C betrug.
Die Konzentration an appliziertem Arzneimittel in jeder Diffusionszellenprobe wurde unter Verwendung von Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen. Die Empfängerlösung wurde unverdünnt getestet, wobei 20 μl in eine frisch zubereitete und entgaste (mittels Filtrierung) mobile Phase injiziert wurden (WISP 712 Autoinjektor, Waters, Australien). Jedes Arzneimittel wurde mit Hilfe einer Vorsäule, die mit einem C18-Einsatz und einer μBandapak C18 (30 cm × 3,9 nm) HPLC-Säule (Waters) ausgerüstet war, aufgetrennt. Die Absorption wurde bei der geeigneten Wellenlänge unter Verwendung eines justierbaren Absorptionsdetektors von Waters gemessen und die Peakfläche unter Verwendung eines C-R3A-Chromatopac- Integrationsgerätes von Shimadzu aufgetragen und integriert. Die für jedes Experiment beschriebenen Ergebnisse sind die Durchschnittswerte von vier wiederholten Diffusionszellen, wenn nicht anders angegeben. Die Testbedingungen, die für jedes unterschiedliche Arzneimittel verwendet wurden, sind in jedem Beispiel angegeben.
BEISPIEL 1
Das vorstehend beschriebene in vitro-Verfahren mit der Diffusionszelle wurde verwendet, um die Penetration von 400 μl von 2% w/v Ketoprofen in 70% v/v wässrigem Ethanol bei einer Applikation auf abgeworfene Schlangenhaut nach Applikation von 400 μl der verschiedenen dermalen Penetrationsverstärker in einer 2% v/v Lösung in 70% Ethanol, 2 Stunden vor der Applikation des Ketoprofens, zu vergleichen. Das Kontrollexperiment umfasste eine Applikation von 400 μl 70%igem wässrigem Ethanol allein für 2 Stunden, gefolgt von einer Applikation von 400 μl der 2%igen Ketoprofenlösung. Proben wurden gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren getestet. Die Nachweiswellenlänge betrug 255 nm und die mobile Phase bestand aus Acetonitril:Wasser (55:45), eingestellt auf einen pH-Wert von 3,0 mit Orthophosphorsäure (BDH, Australien). Tabelle 1 zeigt den mittleren Fluss von Ketoprofen über die Schlangenhaut über 24 Stunden wie durch die lineare Regression der kumulativen Menge an Ketoprofen, das die Haut überschreitet, gegenüber der Zeit bestimmt (Einheiten = Mikrogramm/cm².h). 2 zeigt die beispielhaften Auftragungen der mittleren kumulativen Menge gegenüber der Zeit für Ketoprofen. TABELLE 1

Anmerkung: Verstärkungsverhältnis = mittlerer Fluss des Verstärkers / mittlerer Fluss der Kontrolle

Eine statistische Signifikanz wurde mittels eines Student-T-Tests bestimmt. Azon wurde als der Standardpenetrationsverstärker für einen Vergleich ausgewählt, da es umfangreich in vorherigen perkutanen Penetrationsexperimenten verwendet wurde.
BEISPIEL 2
Das vorstehend beschriebene in vitro-Verfahren mit einer Diffusionszelle wurde verwendet, um die Penetration von 30 μl der käuflichen Formulierung Indospray^TM (Rhone-Poulenc Rorer, Australien), die eine 1,0% w/w-Lösung von Indomethacin in 95% v/v Ethanol ist, bei einer Applikation an die Schlangenhaut zu vergleichen. 10 μl an steigenden Konzentrationen von Octyldimethyl-PABA in absolutem Ethanol wurden 30 Minuten vor der Applikation der Indomethacinformulierung appliziert. Das Kontrollexperiment umfasste eine Applikation von 10 μl absolutem Ethanol alleine 30 Minuten vor der Applikation der Indomethacinformulierung. Proben wurden gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren getestet. Die Detektionswellenlänge betrug 254 nm und die mobile Phase bestand aus Acetonitril:Wasser (55% v/v 45% v/v), das mit Orthophosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt wurde. Tabelle 2 zeigt den mittleren Fluss von Indomethacin über die Schlangenhaut in 24 Stunden. TABELLE 2

ns = nicht statistisch signifikant unterschiedlich

Diese Ergebnisse zeigen die Fähigkeit der dermalen Penetrationsverstärker, alleine vor einer Exposition der Haut gegenüber den Formulierungen mit physiologisch wirksamen Bestandteilen) ohne Penetrationsverstärker appliziert zu werden. Eine Verstärkung der perkutanen Resorption ist ausgedehnt, sowie in ihrer Weise Dosisabhängig, so dass der gewünschte Grad einer Verstärkung durch Verwendung der geeigneten Dosis an dermalem Penetrationsverstärker für eine Applikation an die Haut erreicht werden kann.
BEISPIEL 3
Das gleiche Protokoll wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass die dermalen Penetrationsverstärker in die Ketoprofenformulierung eingeschlossen wurden, so dass 400 μl 2% w/v Ketoprofen und 2% v/v dermaler Penetrationsverstärker in 70% v/v wässrigem Ethanol an die Haut zu Beginn des Diffusionsexperiments appliziert wurden.
Tabelle 3 zeigt den mittleren Fluss von Ketoprofen über die Schlangenhaut in 24 Stunden. 3 zeigt die beispielhaften Auftragungen der mittleren kumulativen Menge gegenüber der Zeit für Ketoprofen. TABELLE 3
Diese Ergebnisse zeigen die Fähigkeit der dermalen Penetrationsverstärker zusammen mit dem (den) physiologisch wirksamen Bestandteilen) in der gleichen Formulierung appliziert zu werden, um ihre perkutane Resorptionsverstärkung zu erreichen.
VERGLEICHSBEISPIEL 4
Tabelle 4 zeigt den mittleren Fluss (% Dosis/h) +/– die Standardabweichung des Mittelwerts von Hydrochinon (HQ), das über Meerschweinchenhaut mit voller Dicke in vitro aus einer Gelformulierung penetrierte, die an die Haut bei einer Dosis von 15 mg/cm² appliziert wurde. Radiomarkiertes Hydrochinon (C14, Amersham) wurde zu einer jeden der topischen Formulierungen gegeben. Bei bestimmten Zeitintervallen wurden 200 μl Empfängerlösung mit einer Mikropipette entnommen und durch 200 μl frische normale Kochsalzlösung ersetzt. Die 200 μl-Proben wurden zu 800 μl Wasser gegeben, das wiederum zu 10 ml Szintillationscocktail gegeben wurde, der aus 1 l Toluol^TM, 5 g PPO, 0,1 g POPOP und 500 ml Triton X^TM bestand. Das Szintillationszählen erfolgte auf einem Packard Tricarb 460C-Instrument. Zerfälle pro Minute wurden durch ein Verfahren mit einem externen Standard bestimmt und durch das Datensystem des Instruments berechnet. TABELLE 4

n > oder = 10, * statistisch signifikant verschieden von der Kontrolle, p < 0,01 gemäß dem Student-T-Test.

Tabelle 5 zeigt die Wirkung einer Hydrochinon (HQ-Penetration über Meerschweinchenhaut mit voller Dicke in vivo auf den mittleren Melaningehalt (mg/cm²) +/– Standardabweichung für den Mittelwert nach der Applikation einer begrenzten Dosislösung (5 μl/cm²). Der Melaningehalt wurde durch Reflexionsabsorption von der behandelten und unbehandelten Haut gemäß den in der Doktorarbeit von Anderson, J.R. mit dem Titel The Development of Techniques for Measuring the Bioavailability of Topical Depigmenting Agents (School of Pharmaceutics, Victorian College of Pharmacie Ltd., Parkville, Victoria, Australien, Dez. 1985) beschriebenen Verfahren gemessen. TABELLE 5

n = 8, statistisch signifikante Unterschiede, die unter Verwendung eines Student-T-Tests getestet wurden.

BEISPIEL 5
Tabelle 6 zeigt die mittlere Menge (μg/cm²) an Ibuprofen, das über haarlose Mäusehaut mit voller Dicke in vitro penetrierte, wenn 400 μl von 2% w/v Ibuprofen und 2% v/v dermalem Penetrationsverstärker in 70% v/v wässrigem Ethanol appliziert werden. Azon wurde wiederum als der Standard für einen Vergleich ausgewählt und die Kontrollformulierung enthielt keinen Penetrationsverstärker. Die Nachweiswellenlänge betrug 210 nm und die mobile Phase bestand aus Acetonitril:Wasser (55:45), das auf einen pH-Wert von 3,0 mit Orthophosphorsäure eingestellt wurde. TABELLE 6

n = 8, * statistisch signifikant unterschiedlich zu der Kontrolle, p < 0,05 nach ANOVA on Ranks.

BEISPIEL 6
Tabelle 7 zeigt die mittlere Menge (μg/cm²) +/– Standardabweichung für den Mittelwert von Testosteron, das über ein Hautsegment (300 μm Stärke) von Haut neugeborener Schweine in vitro penetrierte, wenn 10 μl von 12% w/v Testosteron und 8% v/v dermalem Penetrationsverstärker in absolutem Ethanol appliziert wurden. Die Nachweiswellenlänge betrug 241 nm und die mobile Phase bestand aus Acetonitril: Wasser (55%:45%). TABELLE 7

n = 3, * statistisch signifikant verschieden von der Kontrolle, p < 0,003 gemäß Student-T-Test.

BEISPIEL 7
4 zeigt die kumulative Menge an Ibuprofen, das über abgeworfene Schlangenhaut transportiert wurde, gegenüber der Zeit für Gelformulierungen von Ibuprofen. 5 mg eines jeden Gels wurden an die Haut appliziert. Proben wurden durch das in Beispiel 5 beschriebene HPLC-Verfahren getestet. Die Gele wurden auf eine Endkonzentration von 5% w/w Ibuprofen und 2% w/w dermalen Penetrationsverstärker dadurch eingestellt, dass sie zuerst in 50% v/v wässrigem Ethanol gelöst wurden, sodann 2% w/w Sepigel 305^TM (SEPPIC, Paris, Frankreich) als Gelierungsmittel zugegeben wurde, und bei Raumtemperatur gerührt wurden, bis ein Gel ausgebildet war. Diese Formulierung wurde mit der käuflichen IBUGEL^TM-Formulierung (Dermal Laboratories, UK) verglichen, die 5% w/w-Ibuprofen in einer mit Carbopol ausgebildeten ethanolischen Gelbasis enthielt. Gleichsam wurden 2% w/w dermaler Penetrationsverstärker zu dem IBUGEL durch einfaches Mischen hinzugefügt. Der Gehalt an Ibuprofen in jedem Gel wurde durch HPLC bestimmt und er betrug 5,02, 5,75 bzw. 5,43 mg/g für das Gel unter Verwendung von Sepigel-305^TM und Verstärker, das IBUGEL bzw. das IBUGEL mit Verstärker.
Sowohl die kumulativen Mengen bei 12 und 24 Stunden, als auch der mittlere Fluss in 24 Stunden, waren signifikant höher (p < 0,05) für beide der verstärkten Gelformulierungen bei einem Vergleich mit der käuflichen IBUGEL-Formulierung. Die Fluss-Verstärkungsverhältnisse betrugen 6,15 bzw. 2,61 für das Gel unter Verwendung von Sepigel-305^TM und Verstärker bzw. das IBUGEL mit Verstärker (n = 3) bei einem Vergleich mit dem IBUGEL (p < 0,05).
VERGLEICHSBEISPIEL 8
Tabelle 8 zeigt den mittleren Fluss (g/cm².h) von Hydrocortison, das über Schlangenhaut in vitro penetrierte, wenn 400 μl von 1% w/v Hydrocortison und 2% v/v Octyldimethyl-PABA in 70% v/v wässrigem Ethanol appliziert wurden. Die Kontrollformulierung enthielt keinen Penetrationsverstärker. Die Nachweiswellenlänge betrug 242 nm und die mobile Phase bestand aus Acetonitril:Wasser (35%:65%). TABELLE 8
BEISPIEL 9
Tabelle 9 zeigt den mittleren Fluss über 24 Stunden von Ketoprofen aus einem transdermalen Pflaster unter Verwendung des Verstärkers Octylsalicylat im Vergleich mit einer Kontrolle ohne Verstärker. Die Pflaster wurden durch Lösen von 300 mg Ketoprofen, 400 mg Penetrationsverstärker, 300 mg Polyethylenglykol 400 und 800 mg Hydroxypropylcellulose in 20 ml Ethanol und Rühren bis zur Viskosität hergestellt. Dies wurde sodann auf eine saubere Glasplatte geschüttet und bei 40°C eine Stunde getrocknet. Die Stärke dieses Films betrug etwa 1 mm. Kreise von 0,8 cm² wurden sodann aus dieser Matrix ausgeschnitten und in dem mittleren Bereich von 2,0 cm²-Kreisen einer OPSITE^TM-Klebebandage befestigt. Dieses Pflaster wurde sodann auf 2,0 cm²-Stücke von Schlangenhaut befestigt und in die Diffusionszelle gegeben. Der Ketoprofen-Gehalt einer jeden Pflasterformulierung wurde durch HPLC dreifach bestimmt und betrug 6,99 +/– 0,30 mg/cm² und 6,76 +/– 0,24 mg/cm² für die Kontroll- bzw. Octylsalicylatpflaster (mittlerer Gehalt +/– Standardabweichung, n = 4). TABELLE 9
Um die Erfindung und die Vorteile davon weiter zu veranschaulichen, werden die nachstehenden spezifischen Beispiele bereitgestellt, wobei diese nur veranschaulichend und in keiner Weise begrenzend zu verstehen sind. In den Beispielen ist die Wirksamkeit der dermalen Penetrationsverstärker durch Messung der Hautpenetration von physiologisch wirksamen Mitteln gezeigt. Die Hautpenetration der erfindungsgemäßen dermalen Penetrationsverstärker wurde auch mit der von anderen Penetrationsverstärkern, sowie Formulierungen von biologisch wirksamen Mitteln mit herkömmlichen Adjuvanzien verglichen. Die angestellten Vergleiche bestanden im Allgemeinen darin, die relative Penetration durch abgeworfene Schlangenhaut der verschiedenen Formulierungen zu messen. In den Beispielen wurden die in vitro-Hautpenetrationsuntersuchungen unter Verwendung der gleichen in vitro-Diffusionszellenvorrichtung wie zuvor beschrieben durchgeführt.
BEISPIEL 10
5 zeigt die mittlere kumulative Menge an Testosteron, das die abgeworfene Schlangenhaut gegenüber der Zeit überquert.
Das Volumen einer jeden an die Haut applizierten Formulierung betrug 5 μl/cm². Jede Formulierung enthielt 12% w/v Testosteron in absolutem Ethanol. Die Dosis wurde mit einer GC-Spritze appliziert. Alle Formulierungen mit Ausnahme der Kontrollformulierung wiesen einen Penetrationsverstärker auf, der bei einer Konzentration von 8% v/v zugegeben wurde.
Proben wurden in Bezug auf Testosteron durch HPLC wie vorstehend in Beispiel 6 gezeigt getestet.
Tabelle 10 zeigt den mittleren Fluss von Testosteron in 24 Stunden für eine jede der Formulierungen und den Grad einer Verstärkung, ausgedrückt als das Verhältnis des mittleren Flusses der Penetrationsverstärker-Formulierung, geteilt durch den mittleren Fluss der Kontrollformulierung. TABELLE 10
BEISPIEL 11
Tabelle 11 zeigt den mittleren Fluss in 24 Stunden und die Verstärkungsverhältnisse für eine Reihe von verschiedenen bevorzugten Verbindungen nach einer Applikation an die Haut bei einer Dosis von 5 μl/cm². Die zwei als Beispiele angegebenen Penetrationsverstärker sind Octyldimethyl-PABA und Azon. Beide Penetrationsverstärker lagen wiederum bei einer Konzentration von 8% v/v in den Formulierungen vor und die Kontrolle enthielt keinen Penetrationsverstärker. Eine Konzentration von 2% w/v Östradiol wurde in der Formulierung verwendet und die Detektionswellenlänge betrug 212 nm. Die mobile Phase bestand aus Acetonitril:Wasser (40%:60%). Eine Konzentration von 6% w/v Progesteron wurde in der Formulierung verwendet, die Detektionswellenlänge betrug 240 nm und die mobile Phase bestand aus Acetonitril:Wasser (55%:45%). Eine Konzentration von 6% w/v Norethisteronacetat wurde in der Formulierung verwendet, die Detektionswellenlänge betrug 240 nm und die mobile Phase bestand aus Acetonitril:Wasser (55%:45%), eingestellt auf einen pH-Wert von 3,0 mit Orthophosphorsäure. Eine Konzentration von 20% Ibuprofen wurde in der Formulierung verwendet, die Detektionswellenlänge betrug 210 nm und die mobile Phase bestand aus Acetonitril:Wasser (55%:45%), eingestellt mit Orthophosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,0. Eine Konzentration von 20% Flurbiprofen wurde in der Formulierung verwendet, die Detektionswellenlänge betrug 247 nm und die mobile Phase bestand aus Acetonitril:Wasser (55%:45%), eingestellt mit Orthophosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,0. TABELLE 11
Die für diese Arzneimittel erhaltenen Flusswerte sind klinisch relevant, angesichts beispielsweise der Tatsache, dass bei der Hormonersatztherapie für Frauen nach der Menopause die gegenwärtigen transdermalen Zufuhrsysteme 25 bis 100 μg Östradiol pro Tag und 250 μg Norethisteron pro Tag (Estracombi^TM) bereitstellen sollen und bei Testosteronersatztherapien das Ziel darin besteht, 0,1 bis 0,3 mg pro Tag bei Frauen, denen Testosteron fehlt ( US-PS 5,460,820 ), bis 5 bis 6 mg pro Tag bei Testosteron-defizitären hypogonadalen Männern (Androderm^TM) und bis zu 6 bis 10 mg pro Tag bei männlicher Empfängnisverhütung zu ersetzen (J. Clin. Endocrinol. Metab., Band 81, 4113–4121, 1996). Für die NSAID, Ibuprofen und Flurbiprofen, ist ein erhöhter Arzneimittelfluss wünschenswerterweise prädiziert auf der Basis, dass dies zu höheren lokalen Konzentrationen von wirksamem Arzneimittel an der Zielstelle eines Schmerzes und einer Entzündung führen wird.
BEISPIEL 12
5 und 6 zeigen die mittleren Plasmaspiegel von Testosteron bzw. Östradiol nach Applikation der topischen transdermalen Aerosole (vorstehend in den Beispielen 15 bzw. 14 beschrieben) an frisch entwöhnte Hausschweine (7 bis 8 Wochen alt) in vivo. Testosteron- und Östradiolspiegel im Plasma wurden durch hochgradig spezifische Radioimmunotests unter Verwendung käuflich verfügbarer Testkits bestimmt. Der Östradioltest (Orion Diagnostica, Finnland) erfolgte gemäß den Anweisungen des Herstellers. Der Testosterontest (Pantex, Kalifornien, USA) erfolgte auch gemäß den Anweisungen, wobei das Verfahren dahingehend modifiziert wurde, dass ein Extraktionsschritt (90% Diethylether/10% Ethylacetat) enthalten war, um jegliche Spezies-spezifische Matrixwirkungen zu entfernen. Die Kontrollformulierungen waren die gleichen Aerosolsysteme wie vorstehend beschrieben, mit der Ausnahme, dass sie keinen dermalen Penetrationsverstärker enthielten.
Die männlichen Schweine, die die Testosterondosis erhielten, wurden operativ eine Woche vor der Einleitung der Untersuchung kastriert, um eine jegliche Wechselwirkung mit einer endogenen Testosteronproduktion zu beseitigen, und zum gleichen Zeitpunkt wurde eine Kopfkanüle eingebracht, um eine Blutentnahme zu erleichtern. Diese Verfahren erfolgten unter allgemeiner Anästhesie mit Halothan (Fluothan^TM).
Die gezeigten Ergebnisse sind Basislinien-bereinigt, wobei der Basislinien-Testosteronspiegel zum Zeitpunkt Null 4,3 nmol/1 +/– 1,1 nmol/1 (Mittelwert +/– Standardabweichung) für die Testgruppe (n = 4) und < 0,5 nmol/1 für jedes Schwein in der Kontrollgruppe (n = 7) betrug. Eine einzige Applikation von 9 Sprays über 180 cm² wurde um 9 Uhr appliziert und Blutproben wurden bei den gezeigten Intervallen über 24 Stunden entnommen. Das mittlere Körpergewicht der Schweine betrug 19,9 kg +/– 0,8 kg und 17,2 kg +/– 0,4 kg für die Test- bzw. Kontrollgruppen. Die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration gegenüber der Zeit (AUC) war 2,2-fach größer (p < 0,05) für die Formulierung mit Penetrationsverstärker im Vergleich zu der Kontrolle. Die berechneten Ergebnisse für AUC wurden auf ein Körpergewicht von 20 kg normalisiert, wobei angenommen wurde, dass das Verteilungsvolumen direkt proportional zu dem Körpergewicht ist.
Die männlichen Schweine, die die Östradioldosis erhielten, wiesen Basislinien-Östradiolspiegel von < 0,02 nmol/1 für jedes Schwein in der Testgruppe (n = 4) und < 0,02 nmol/1 für jedes Schwein in der Kontrollgruppe (n = 6) auf. Eine einzige Applikation von 3 Sprays über 30 cm² wurde um 9 Uhr appliziert und Blutproben wurden über 24 Stunden bei den gezeigten Intervallen entnommen. Die mittleren Körpergewichte der Schweine betrugen 21,3 kg +/– 1,0 kg und 17,5 kg +/– 0,4 kg für die Test- bzw. Kontrollgruppe. Die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration gegenüber der Zeit (AUC) war 14,1-fach größer (p < 0,0003) für die Formulierung mit Penetrationsverstärker im Vergleich zu der Kontrolle. Die berechneten Ergebnisse für AUC wurden auf ein Körpergewicht von 20 kg normalisiert, wobei angenommen wurde, dass das Verteilungsvolumen direkt zu dem Körpergewicht proportional ist.
BEISPIEL 13
Männliche Schweine wurden wie vorstehend beschrieben verwendet und das Testosteronspray wurde täglich über 180 cm² wie vorstehend beschrieben appliziert. Eine Applikation von Testosteron einmal am Tag erfolgte um 9 Uhr sechs aufeinander folgende Tage lang und am sechsten Tag wurden Blutproben bei den Intervallen entnommen, die in 7 über 24 Stunden gezeigt sind. Eine Basislinien-Blutprobe wurde zum Zeitpunkt 0 h an Tag 1 entnommen und wies 2,8 nmol/1 +/– 1,1 nmol/1 (Mittelwert +/– Standardabweichung), n = 4, auf. 7 zeigt den mittleren Plasmaspiegel von Testosteron gegenüber der Zeit über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die gezeigten Ergebnisse sind Basislinien-Testosteron-bereinigt und sind repräsentativ für das erwartete Gleichgewichtsprofil von Testosteron.
8 zeigt die mittlere kumulative Menge von Testosteron, das die Haut von frisch entwöhnten Hausschweinen in vivo überschreitet, wie bestimmt durch eine Wagner-Nelson-Analyse, die aussagt, dass der Fluss = Plasmakonzentration × Clearance (Berner B., John V.A., Pharmacokinetic Characterisation of Transdermal Delivery Systems, Clin. Pharmacokinet., 26(2): 121–134, 1994). Eine Clearance wurde vor Einleitung der Untersuchung durch eine Bolusdosis von intravenösem Testosteron bestimmt und sie betrug 663 ml/h.kg +/– 139 ml/h.kg, was zu dem beschriebenen Wert für Männer von 655 ml/h.kg ähnlich war (Mazer N.A., Heiber W.E., Moellmer J.F., Meikle A.W., Stringham J.D., Sanders S.W., Tolman K.G., Odell W.D., Enhanced transdermal delivery of testosterone: a new physiological approach for androgen replacement in hypogonadal men, J. Control. Releas., 19, 347–362, 1992). Auch sind für einen Vergleich in 8 die erwartete in vivo-Penetration über menschliche Haut und die in vitro-Penetration von Testosteron über abgeworfene Schlangenhaut eingeschlossen. Die in vivo-Penetration über menschliche Haut basierte auf einer 2,2-fach niedrigeren Permeabilität von Testosteron in menschlicher Haut im Vergleich mit Schweinehaut wie in vivo bestimmt wurde (Bartek M.J., LaBudde J., Maibach H.I., Skin Permeability In Vivo: Comparison in Rat, Rabbit, Pig and Man, J. Invest. Dermatol., 58(3): 114–123, 1972).
8 zeigt die gesteuerte Natur der Testosteronpenetration über die Haut in vivo, sowie die gute prädiktive Fähigkeit des in vitro-Diffusionsmodells mit abgeworfener Schlangenhaut, die voraussichtliche Penetration des Testosterons über menschliche Haut zu bestimmen. Es ist daher vorgesehen, dass die in den Beispielen 10 und 11 erhaltenen Flusswerte sehr ähnlich zu denjenigen sein werden, die bei Menschen klinisch erhalten werden.
Des Weiteren zeigt 9 die vorhergesagten Plasmaspiegel von Testosteron bei männlichen Individuen mit einem nominalen Gewicht von 70 kg, basierend auf dem vorstehend gezeigten Clearance-Wert von Testosteron in Männern. Für einen Vergleich ist das 95%-Konfidenzintervall des Testosteron-Plasmaspiegels bei normalen gesunden erwachsenen Männern angegeben (Mazer et al., J. Control. Releas., 19, 347–362, 1992). Wie gezeigt ist dieses Zufuhrsystem ziemlich dazu in der Lage, den gewünschten Grad eines Hormonersatzes bei Testosteron-defizitären hypogonadalen Männern auf der Basis von lediglich einer Applikation des Zufuhrsystems einmal am Tag zu erreichen.
Aerosolvorrichtung
Ein mit Kunststoff beschichteter Glas-Aerosolbehälter mit einem Füllvolumen von 10 ml wurde mit einem pharmazeutischen Maßdosis-Ventil mit einem bezeichneten Entladungsvolumen ausgestattet (50 μl für das Östradiol-Aerosol und 100 ml für das Testosteron-Aerosol).
Ein Edelstahl-O-Ring hält das Ventil hier auf dem Aerosolbehälter an seinem Platz.
Der Aerosolbehälter wird mit mindestens einem physiologisch wirksamen Mittel, einem nicht-flüchtigen dermalen Penetrationsverstärker, einem flüchtigen flüssigen Träger und gegebenenfalls jeden anderen Verdünnungsmitteln, Trägern, Tensiden oder Zusatzstoffen, gefolgt von dem Treibmittel gemäß einem jeglichen geeigneten Verfahren beschickt.
Eine pharmazeutische Sprühdüse und eine Aerosolummantelung werden angebracht, um die Sprühdüse senkrecht zu der Haut bei einer Höhe von 50 mm zu halten.
Verfahren einer Verwendung des Aerosols

1. Halte die Vorrichtung in der Handfläche der bevorzugten Hand aufrecht, wobei der Daumen sanft auf dem Betätigungsknopf ruht.
2. Lege die Ummantelungsöffnung an der Haut an und drücke den Betätigungsknopf einmal und löse den Knopf. Entferne die Vorrichtung von der Haut.
3. Wiederhole die Schritte 1 und 2 auf einer neuen Hautfläche, bis die richtige Anzahl an Dosen verabreicht wurde.
4. Ermögliche der applizierten Formulierung, eine Minute auf der Haut zu trocknen.

Während einer Applikation des Sprays hüllt die Düsenummantelung das Spray ein, was ein wirksames geschlossenes System bereitstellt, das das wirksame Mittel in der Haut ablegt, so dass das Spray, falls es die Oberfläche der Haut berührt, kein merkliches Abprellen in die Atmosphäre erfährt. Eine definierte Dosis des wirksamen Mittels und des Penetrationsverstärkers wird durch eine gleichförmige Sprühdüse bei einem konstanten Druck von einer definierten Höhe gedrückt, um eine einheitliche Dosis pro cm² zu ergeben. BEISPIEL 14 Transdermales Maßdosis-Aerosol von 17-β-Östradiol

Wirksamer Bestandteil:	Konzentration:
17-β-Östradiol	2% w/v
Nicht-flüchtiger dermaler Penetrationsverstärker: Octyldimethyl-para-aminobenzoat (Escalol 507, Padimate O)	8% v/v
Flüchtige Flüssigkeit: Absoluter Ethanol (AR)	60% v/v
Flüchtiges Treibmittel: Dimethylether	30% v/v

um einen endgültigen Formulierungsdruck von 2,0 kp/cm² (30 psi) zu ergeben.

Ein Spray von 50 μl wird 1 mg an 17-β-Östradiol über einen Bereich von etwa 10 cm² applizieren. Drei Sprays werden an die Haut des Unterarms verabreicht werden, wodurch eine Dosis von 3 mg über etwa 30 cm² appliziert wird. BEISPIEL 15 Transdermales Maßdosis-Aerosol von Testosteron

Aktiver Bestandteil:	Konzentration
Testosteron	12% w/v
Nicht-flüchtiger dermaler Penetrationsverstärker: Octyldimethyl-para-aminobenzoat (Escalol 507, Padimate O)	8% v/v
Flüchtige Flüssigkeit: Absoluter Ethanol (AR)	50% v/v
Flüchtiges Treibmittel: Dimethylether	35% v/v

um einen endgültigen Formulierungsdruck von 2,4 kp/cm² (35 psi) zu ergeben.

Ein Spray von 100 μl wird 12 mg Testosteron über einen Bereich von etwa 20 cm² applizieren. 9 Sprays werden an einen definierten Hautbereich des Rumpfes (Brustkorb) verabreicht werden, wodurch eine Dosis von 108 mg über etwa 180 cm² appliziert wird. BEISPIEL 16 Analgetische Mousse mit Penetrationsverstärker

Bestandteil:	Konzentration
Ibuprofen	5% w/w
2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat	5% w/w
Nicht-ionischer Emulgator	2,5% w/w
Ethylalkohol (95%)	32,5% w/w
Gereinigtes Wasser	50% w/w
Kohlenwasserstofftreibmittel	5% w/w

In der gesamten Beschreibung und in den nachstehenden Ansprüchen impliziert, wenn nicht der Zusammenhang etwas anderes erforderlich macht, das Wort „umfassen" oder Variationen wie „umfasst" oder „umfassend" die Aufnahme einer angegebenen Einheit oder einer Gruppe von Einheiten, jedoch nicht den Ausschluss einer jeglichen anderen Einheit oder Gruppe von Einheiten.

Claims

Verwendung eines nicht okklusiven, perkutanen oder transdermalen Arzneimittelzufuhrsystems, das umfasst: (i) eine wirksame Menge mindestens eines physiologisch wirksamen Mittels, das ein Arzneimittel ist, oder Propharmakons davon, (ii) mindestens einen nicht flüchtigen dermalen Penetrationsverstärker und (iii) mindestens eine flüchtige Flüssigkeit, wobei der dermale Penetrationsverstärker eine oder mehrere Verbindungen aus Octyldimethyl-para-aminobenzoat, Octyl-para-methoxycinnamat oder Octylsalicylat ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Weichteilverletzung, Narkotikaentzug, schwerem postoperativem Schmerz, Reisekrankheit, Östrogen-abhängigem Brustkrebs, Prostatavergrößerung und/oder Prostatakrebs, Angstneurosen, männlicher Impotenz, Raynaud-Syndrom, Krampfadern, Schlafstörungen, Herpesvirus-Infektionen, tiefer Venenthrombose, Migräne, Bluthochdruck, Malaria, Asthma, nächtlichem Asthma, Psychosen, schwerer postnataler Depression oder Fettleibigkeit oder zur männlichen Hormonersatzbehandlung bei Testosteron-defizitären hypogonadalen Männern, weiblichen Hormonersatzbehandlung für Frauen nach der Menopause, Androgenersatzbehandlung für Frauen ohne Libido, wobei die Behandlung oder Prophylaxe ein Verabreichen an eine Hautoberfläche oder Mukosamembran des Tieres, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittelzufuhrsystems umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch charakterisiert, dass das Arzneimittelzufuhrsystem an dem physiologisch wirksamen Mittel oder Propharmakon nicht übersättigt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch charakterisiert, dass die flüchtige Flüssigkeit Ethanol oder Isopropanol ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch charakterisiert, dass das System auf die Hautoberfläche oder Mukosamembran mittels eines Aerosols als ein Spray angewendet wird.
Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch charakterisiert, dass das Aerosol ein Aerosol mit bestimmter oder variabler abgemessener Dosis ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das System ferner ein pharmazeutisches Mischmittel, Co-Lösungsmittel, Tensid, einen Emulgator, ein Antioxidationsmittel, Konservierungsmittel, einen Stabilisator, ein Verdünnungsmittel oder ein Gemisch von zwei oder mehreren dieser Bestandteile umfasst.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch charakterisiert, dass das physiologisch wirksame Mittel ein Steroid, Hormonderivat, nicht steroidales antiinflammatorisches Arzneimittel, Opioidanalgetikum, Antibrechmittel, Antiöstrogen, Aromatase-Inhibitor, 5-alpha-Reduktase-Inhibitor, Anxiolytikum, Prostaglandin, antivirales Arzneimittel, eine Antimigräneverbindung, ein Antihypertensivum, eine Antimalariaverbindung, ein Bronchiodilatator, Antidepressivum, Mittel gegen Alzheimer-Krankheit, neuroleptisches und antipsychotisches Mittel, Mittel gegen Parkinson-Krankheit, Antiandrogen oder Anorektikum ist.
Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch charakterisiert, dass das physiologisch wirksame Mittel Testosteron, Östradiol, Ethinylöstradiol, Progesteron, Norethisteronacetat, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Diclofenac, Fentanyl, Buprenorphin, Scopolamin, Prochlorperazin, Metochlopramid, Ondansetron, Tamoxifen, Epitiostanol, Exemestan, 4-Hydroxyandrostendion und seine Derivate, Finasterid, Turosterid, LY191704, Alprazolam, Alprostadil, Prostacyclin und seine Derivate, Melatonin, n-Docosanol, Tromantadin, lipophile Propharmaka von Acyclovir, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Enoxaparin, Sumatriptan, Amlodipin, Nitrendipin, Primaquin, Minoxidil, Minoxidil-Propharmaka, Pilocarpin, Salbutamol, Terbutalin, Salmeterol, Ibogain, Bupropian, Rolipram, Tacrin, Fluphenazin, Haloperidol, N-0923, Cyproteronacetat oder Mazindol ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch charakterisiert, dass das Tier ein Mensch ist.