KR100552650B1 - 피록시캄 함유 소염진통용 플라스터 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피록시캄을 유효약물로 함유하는 소염진통용 플라스터에 관한 것으로, 상세하게는 용해제로 알칸올아미드, 보조용매로 N-알킬-피롤리돈을 포함하고, 경피흡수촉진제로는 비이온성계면활성제, 지방산, 지방산유도체를 단독 또는 2종 이상의 혼합물의 형태로 사용하고, 분산제로 폴리비닐피롤리돈류를 사용하여 플라스터내의 모든 성분이 응집하지 않고 균일하게 분산되어 있어, 피록시캄에 의한 충분한 소염진통효과를 장시간동안 지속적으로 얻을 수 있으며, 제제의 안정성 및 부착성도 우수한 피록시캄 함유 플라스터를 제공한다.

피록시캄, 플라스터, 소염진통

Description

피록시캄 함유 소염진통용 플라스터{Antiphlogistic and analgesic plaster comprising Piroxicam compound}

도 1은 본 발명에 따른 피록시캄 함유 플라스터의 단면을 나타낸 도이며,

도 2는 본 발명의 실시예와 비교예 및 기존 플라스터의 무모 마우스 (hairless mouse)에서의 부착시간별 피부투과도를 나타낸 도이다.

본 발명은 소염진통용 플라스터에 관한 것으로, 상세하게는 피록시캄 (piroxicam)을 유효약물로 함유하고 용해제로 알칸올아미드, 보조용매로 N-알킬-피롤리돈을 포함하며, 경피흡수촉진제로는 비이온성계면활성제, 지방산, 지방산유도체를 단독 또는 2종 이상의 혼합물의 형태로 사용하고, 분산제로 폴리비닐피롤리돈류를 사용하여 플라스터내의 모든 성분이 응집하지 않고 균일하게 분산되어, 피록시캄에 의한 충분한 소염진통효과를 장시간동안 지속적으로 얻을 수 있고, 또한 제제의 안정성 및 부착성도 우수한 피록시캄 함유 플라스터에 관한 것이다.

상기 소염진통으로는 관절염, 요통, 근육통 등이 있는데, 관절염은 관절 안에 결핵균 등 여러 가지 세균이 침투함으로써 일어난 관절의 염증으로 급성과 만성으로 나뉜다. 급성관절염의 경우 장액성(奬液性) 관절염, 장액섬유소성(奬液纖維素性) 관절염 및 화농성(化膿性) 관절염 등이 있으며, 만성관절염으로는 특수성(特殊性) 염증 관절염, 다발성 관절염, 변형성 골관절염 및 혈우병성(血友病性) 관절염 등이 있다. 요통은 다른 동물과 달리 인간이 진화하여 두발로 서서 활동하기 때문에 생겨난 숙명적 질환으로 남녀노소 구별없이 전 인구의 약 80%이상이 요통을 앓은 경험이 있다고 보고되고 있을 만큼 많은 사람들이 고통받고 있는 질환이며, 그 원인과 증상이 매우 복잡하고 다양하다. 요통이 생기는 원인으로는 척추에 병이 생기거나 허리를 다치거나 허리의 근육과 인대 등이 눌려서 생기는 경우가 있으며 또한, 다른 장기에 병이 생기거나, 감기, 편도염, 류머티스, 만성 콩팥염, 비타민부족, 당뇨병 등이 있을 때에도 요통이 생길 수 있다.

비스테로이드성 소염진통제는 소염진통 효과가 우수하고 인체에 대한 부작용이 비교적 적어 널리 사용되는 의약품중 하나이다. 특히 피록시캄은 강력한 항염증작용과 진통작용을 가지고 있어 요통, 근육통, 관절염, 염좌, 타박 등에 우수한 효과를 나타내는 비스테로이드성 소염진통제로서 경구투여가 약물의 주된 투여경로로 사용되어 탁월한 약효를 발휘하고 있으나, 장기복용시 또는 과량투여시 간장애 또는 위장장애 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 부작용 및 경구투여시 간초회통과효과에 의해 약제의 생체이용율이 떨어져 과량의 약물을 투여해야 하는 단점을 개선하고, 주사제 등이 갖고 있는 투약의 불편함을 개선하여 환자가 편 하게 사용할 수 있는 방법으로 외용제제로의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 피록시캄은 다른 비스테로이드성 소염진통제에 비해 약효가 우수하고 반감기가 길어서 외용제제로 개발하기에 좋은 약물이지만, 유기용매에서는 물론 수용액에서의 용해도가 매우 낮은 난용성 약물이기 때문에 약물의 피부투과도를 높이는데 필수적인 요소인 제제내 약물함량의 고농도화, 제제의 점착물성을 유지시키는 용해제 및 경피흡수촉진제의 선정에 어려움이 있다.

따라서, 피록시캄의 낮은 용해도를 개선하여 경피흡수제제로 개발하기 위한 시도가 활발히 이루어져, 대한민국특허 제92-27130호에서는 피록시캄의 경피전달을 위하여 알코올류, 아민류, 글리세라이드 등을 사용하여 피록시캄의 피부투과도를 증진시키는 방법이 보고되어 있으며, 미국특허 제4,678,666호에서는 겔제, 연고제에서 피록시캄의 용해도를 증진시키기 위해 유기아민류를 피록시캄의 용해제로서 이용하였으나, 피록시캄의 함량이 0.3 내지 2 중량% 임에 반해 유기아민류의 함량은 1 내지 3 중량%로 상대적으로 과량으로 사용된 유기아민류에 의해 피록시캄의 용해도는 상승되나, 그 결과 제재 내에서 피록시캄의 피부투과도는 감소하고 있다. 미국특허 제5,496,819호 및 제5,676,970호 등에서는 각각 트리아세틴 또는 트리에틸시트레이트, 에틸렌옥사이드 및 폴리에틸렌비이온성계면활성제를 함유하는 플라스터제에 대해 개시하였으나, 제제 내에 단지 0.25 중량%의 피록시캄만이 함유되어 있으며 피부투과도를 높이기 위하여 필요한 농도의 피록시캄을 함유시키는 방법은 제시되고 있지 않다. 또한, 대한민국특허 제97-73591호에서는 고분자전해질과 가속제를 사용하여 피록시캄의 용해성과 피부투과도를 증가시킬 수 있는 방법을 제시하 고 있으나, 반고형제제에 한하고 있어 약물의 정시, 정량투여에 어려움을 가지고 있으며 약물이 의복으로 전이되는 등의 투약상의 불편을 개선하는데는 한계를 가지고 있다.

미국특허 제5436241호는 테트라하이드록시프로필에틸렌디아민을 피록시캄에 대한 용해제로서 이용하였으나 역시 겔제에 한하고 있고, 대한민국 특허 제10-0212961호에서는 알칸올아민이 흡수보조제로서 사용되었으나, 상기예와 마찬가지로 피록시캄 함량은 0.5 내지 25 중량%인 반면, 알칸올아민류는 9 내지 40 중량%로 과량사용되어 플라스터제로서는 적당하지 않다. 대한민국특허 제2000-47908호는 트로메타민을 용해제로 사용하고 있으나 트로메타민의 경우에는 상온에서 고체상태로 존재하기 때문에 12중량%를 초과하면 결정이 잔류하여 바람직하지 않음을 개시하고 있다. 상기한 바에서 보면 피록시캄 경피투여제제에서 용해제로 사용한 알칸올아민류는 그 사용량이 피록시캄의 사용량에 비해 높기 때문에 제제 내의 유효약물의 용해도는 증가하나 피록시캄의 제제 내의 성분들과의 친화도가 높아지므로 약물방출이 어려워져 피부투과도는 오히려 떨어지는 결과를 보여준다.

상기 선행기술에서 보면 피록시캄 용해시 강력한 유기용매, 고분자 전해질 및 유기아민류 등의 염기성 물질을 과량 가하는 방법을 주로 사용하고 있으며, 점착성물질 제조시 고온에서 장시간 혼합하는 등의 가혹조건을 사용하여 피록시캄의 용해도를 높이고자 하고 있다. 이러한 방법을 사용하여 플라스터를 제조할 경우 피록시캄을 잘 용해시키는 대부분의 유기용매나 첨가제 등이 제제내에 필요이상으로 잔존하게 되어 플라스터의 성상이 파괴되거나 점착물성이 저하되어 실제 피부 적용 시 제제의 점착력 감소로 인하여 약물의 피부투과도 감소 및 피부부착감 저하의 원인이 되며, 실생산시 작업공정의 까다로움이나 가혹조건에 의한 손실이 높아져 생산성이 떨어지는 요인이 되기도 한다.

이에 본 발명자들은, 피록시캄의 용해도 및 피부투과도의 개선 및 제제의 안정성 확보에 대하여 연구한 결과, 피록시캄을 유효약물로 하는 플라스터 조성물에서 용해제로 알칸올아미드, 보조용매로 N-알킬-피롤리돈을 사용하고, 경피흡수촉진제로는 비이온성계면활성제, 지방산, 지방산유도체를 단독 또는 2종이상의 혼합물의 형태로 함유시키고 분산제로서 폴리비닐피롤리돈류를 함유시키고, 약물의 역확산을 막고 피부부착력을 개선시키기 위한 고무계점착제로 이루어진 프라이머층을 지닌 이층이상의 다층구조의 형태로 제형화하여 피록시캄에 의한 소염진통효과를 장시간 유지시키며, 안정성 및 부착성도 우수한 피록시캄 함유 플라스터를 완성하였다.

본 발명은 상기 기존 기술이 갖는 문제점을 감안하여, 기존의 용해제 및 유기용매로 인한 점착물성의 저하나 작업공정상의 불편, 약물의 피부투과도 저하 및 점착물성의 저하 등의 단점을 개선하여 특정 용해제, 보조용매, 분산제 및 경피흡수촉진제를 일정 비율로 함유한 피록시캄 함유 플라스터를 제조하여, 피부부착이 장시간에 걸쳐 양호하게 유지되고, 제제 내 약물 안정성이 양호하게 유지되고, 피부투과도가 우수하며, 약효가 장시간에 걸쳐 지속되어 소염진통에 효과적인 피록시 캄 함유 플라스터를 제공하고자 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비스테로이드성 소염진통 성분인 피록시캄(Piroxycam, C₁₅H₁₃N₃O₄S)을 함유하고, 용해제, 보조용매, 경피흡수촉진제, 분산제, 감압성점착제가 함유된 플라스터를 제공한다.

상기 용해제로는 알칸올아미드, 보조용매로는 N-알킬-피롤리돈을 사용하며, 경피흡수촉진제로는 비이온성계면활성제, 지방산 및 지방산 유도체, 분산제로는 폴리비닐피롤리돈류를 사용하고, 감압성점착제로서 아크릴계점착제, 수용성점착제 및 고무계점착제를 사용하는 것을 특징으로 하는 피록시캄 함유 플라스터를 포함하며, 바람직하게는 유효성분으로서 피록시캄을 전체 조성 중 1 내지 25 중량%, 용해제로서 알칸올아미드 1 내지 35 중량%, 경피흡수촉진제로서 비이온성계면활성제, 지방산, 지방산 유도체를 단독 또는 혼합물의 형태로 1 내지 30 중량% 함유하며, 분산제로서 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈유도체 등을 단독 또는 혼합물의 형태로 1 내지 30 중량%, 감압성 점착제가 30 내지 90 중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 피록시캄 함유 플라스터를 포함한다.

또한, 본 발명은 지지체, 프라이머층, 유효약물을 함유한 약물층 및 이형필름이 적층된 플라스터에 있어서, 약물의 투과를 막아주는 지지체(1)와 상기 지지체(1) 위에 위치하여 약물의 역확산을 막아주고 피부부착성을 개선시키기 위한 프라이머층(2), 피록시캄이 함유된 약물층(3), 상기 약물층(3)에 박리가 가능토록 부착된 이형필름(4)로 구성되어 있는 피록시캄 함유 플라스터를 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 플라스터에는 유효약물, 용해제, 보조용매, 경피흡수촉진제, 감압성점착제 및 분산제와 기타 통상적으로 사용되는 첨가제가 함유되어 있다. 유효성분으로서 피록시캄을 전체 조성물 중에 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 3 내지 20 중량%를 함유한다. 이러한 배합비율은 약물의 피부투과도, 약효의 지속성 및 약물의 안정성 등이 양호한 플라스터를 제공한다. 만일, 피록시캄의 함량이 1 중량% 미만이면 충분한 약효를 얻을 수 없고, 함량이 25 중량%를 초과하면 약물의 결정 석출 및 점착력 감소 등의 문제가 있다.

본 발명에서 용해제로 사용하는 알칸올아미드는 지방산 및 지방산유도체와 알칸올아민를 축합반응시켜 얻어진 화합물로 화장품, 개인위생용품, 세정제 등에서 탁월한 용해제와 결합제로 폭넓게 사용되는 물질로서, 대한민국특허 제1999-0067226호에서 알칸올아미드를 소수성항균물질에 대한 용해제로 사용하였으며, 대한민국특허 제2001-0008665호에서는 옥시부티닌제제의 경피흡수촉진제로 라우릭디에탄올아미드를 사용하였다. 또한 대한민국특허 제2002-0066047호에서는 케토프로펜제제에서 경피흡수촉진제로 사용하였고 미국특허 제5413776호에서는 피록시캄 플라스터에서 경피흡수촉진제로 라우릭디에탄올아미드가 언급되어 있으나, 본 발명이 목적하는 피록시캄의 용해도를 증가시키는 목적으로의 사용한 기술에 대한 어떠한 교시나 시사된 바 없었다.

상기 본 발명의 알칸올아미드로는 메탄올아미드, 에탄올아미드, 프로판올아미드, 이소프로판올아미드 등이 있다. 상기한 알칸올아미드 중에서 바람직하게는 에탄올아미드를 사용하며, 더욱 바람직하게는 라우르산모노에탄올아미드, 카프르산모노에탄올아미드, 카프릴모노에탄올아미드, 카프릴산/카프르산모노에탄올아미드, 데카노산모노에탄올아미드, 미리스트산모노에탄올아미드, 팔미트산모노에탄올아미드, 스테아르산모노에탄올아미드, 이소스테아르산모노에탄올아미드, 이소스테아르산모노이소프로판올아미드, 올레산모노에탄올아미드, 리놀레산모노에탄올아미드, 옥틸데카노산모노에탄올아미드, 2-헵틸운데카노산모노에탄올아미드, 코코넛오일지방모노에탄올아미드, 소기름(beef tallow)지방 모노에탄올아미드, 콩기름지방 모노에탄올아미드 및 야자씨오일지방 모노에탄올아미드 및 각각의 디에탄올아미드로부터 유도되는 것들을 사용한다. 더욱 바람직하게는 코코넛지방산디에탄올아미드, 라우린산디에탄올아미드, 미리스틴산디에탄올아미드, 스테아린산디에탄올아미드, 올레인산디에탄올아미드, 코코넛지방산모노에탄올아미드, 라우린산모노에탄올아미드, 스테아린산모노에탄올아미드, 올레인산모노에탄올아미드 등에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합물을 사용한다. 상기한 알칸올아미드는 전체 조성물 중에 1 내지 35 중량% 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 3 내지 30 중량% 함유하도록 한다. 만일, 지방산 알칸올아미드의 함량이 1 중량% 미만이면 피록시캄의 용해효과가 거의 없으며, 35 중량% 보다 과량이면 피부점착성 등의 플라스터의 물리적 특성이 나빠지는 문제가 있다.

본 발명에서는 상기한 용해제 외에도 피록시캄의 용해도를 증가시키기 위하 여 추가로 알칸올아민을 사용할 수 있다. 적합한 알칸올아민으로는 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 이소프로판올아민, 기타 아미노알콜 등이 있다. 상기 알칸올아민 중에서 바람직하게는 에탄올아민을 사용하며, 더욱 바람직하게는 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합물을 사용하며, 상기 알칸올아민은 전체 조성물 중에 0.3 내지 3 중량% 함유하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1 내지 3 중량% 함유하도록 한다. 상기의 배합량이 0.1 중량% 미만에서는 제제중의 감압성점착제와 피록시캄의의 균일성이 충분하지 않아 일정한 약물방출성을 얻을 수 없으며, 3 중량%를 초과하면 용해제로 사용한 알칸올아민과 피록시캄과의 상호작용에 의해 약물의 방출율이 저하되거나 점착조성물의 황변현상이 일어날 우려가 있으며, 제제중의 알칸올아민의 함량 증가에 따른 점착물성의 저하가 우려된다. 본 발명에서 사용한 알칸올아민은 감압성점착제에 가소제로서의 역할도 하여 플라스터의 점착물성을 향상시키는 효과도 있다.

또한, 본 발명에서 보조용매로 사용하는 N-알킬-피롤리돈, 특히 N-메틸-2-피롤리돈은 피록시캄에 대한 용해도가 우수한 반면 건조과정에서 모두 휘발되어 최종 제제내에는 존재하지 않으므로 본 발명이 추구하는 경피흡수성의 향상 및 피부자극 최소화에 도움이 되는 물질로서 도포 전 전체 조성물 중의 피록시캄 대비 0.5 내지 3 배의 양을 투여하는 것이 바람직하다. 만일 N-메틸-2-피롤리돈의 투여량이 피록시캄 대비 0.5배 미만이면 용해효과가 거의 없으며 3배를 초과하면 건조 후 잔존하여 피부부착성 등의 플라스터의 물리적 특성이 나빠질 우려가 있다.

또한, 본 발명에서는 피록시캄의 피부흡수를 더욱 촉진시키기 위해 약물을 플라스터제내에 고농도로 유지시키기 위한 용해제, 보조용매 및 분산제 외에도 경피흡수촉진제로서 모노글리세라이드류, 소르비탄에스테르류, 솔비탄에스테르옥시에틸렌류 등의 비이온성계면활성제, 올레인산, 리놀레인산, 카프린산, 미리스틴산, 올레일알콜, 이소프로필미리스테이트, 프로필렌글리콜라우레이트, 폴리에틸렌글리콜라우레이트, 폴리글리세릴-6-디올레이트 등의 지방산 및 지방산 에스테르 등을 사용할 수 있다. 이러한 경피흡수촉진제는 단독 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 그 총량은 약물층을 구성하는 전체 조성물 중에 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 중량% 범위로 함유하도록 한다.

또한, 본 발명에서 피록시캄의 결정생성을 억제할 목적으로 사용하는 분산제로는 폴리비닐피롤리돈류(포비돈 K90, K25 등 ; ISP)를 사용하며, 바람직하게는 분자량분포에 따라 단독 또는 이종이상 혼합하여 사용한다. 상기한 분산제는 용해제와 함께 사용되어, 피록시캄이 약물층내의 다른 조성물과 함께 균일한 분산상태로 존재하게 함으로써, 피록시캄의 농도를 최대로 할 경우에도 피록시캄의 결정생성을 억제할 뿐만 아니라 점착력, 응집력, 부착성 등의 물리적성질을 더욱 향상시킨다. 상기한 분산제는 단독 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용하며, 약물층을 구성하는 전체 조성물 중에 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 3 내지 20 중량% 함유시키도록 한다. 만일 상기 분산제가 1 중량% 보다 적게 사용되면 분산효과가 없으며, 30 중량% 보다 많게 되면 증점효과가 필요이상으로 커져 제제의 점착력이 저하되며 점도증가로 인하여 작업성도 떨어지게 된다.

또한, 본 발명에서 사용하는 감압성점착제로는 아크릴레이트 중합물로 이루 어진 아크릴계 점착제를 사용할 수 있고, 이 밖에도 천연 또는 합성고무에 석유수지, 로진수지, 오일류 등의 참가제가 가하여진 고무계 점착제 및 수용성 점착제 등을 사용할 수 있다. 상기한 감압성점착제는 단독 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용하며, 약물층을 구성하는 전체 조성물 중에 30 내지 90 중량%, 바람직하게는 40 내지 80 중량% 범위로 함유시키도록 한다. 감압성점착제의 양이 30 중량% 이하가 되면 제제의 응집력이 파괴되어 피부전이 등의 문제가 생겨나며, 90 중량% 이상이 되면 유효약물 및 기타 조성물질의 사용량에 제한을 받는다.

본 발명에서는 상기의 조성물 외에 제제의 물성을 개선시키기 위하여 l-멘톨, 박하유 등의 정유성분, 산화방지제, 보존제, 무기충진제 등의 첨가제를 배합할 수 있으며, 그 사용량은 약물층을 구성하는 전체 조성물 중에 0.2 내지 5 중량% 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 피록시캄 함유 플라스터는 상기 조성을 갖는 제제 중의 모든 성분이 응집하지 않고 균일하게 분산되어 있어, 피록시캄의 균일분산성도 충분히 유지되며, 높은 피부투과성이 안정적으로 유지되어, 피록시캄에 의한 충분한 소염진통효과를 장시간동안 유지시킬 수 있으며, 제제의 안정성 및 부착성도 우수하다.

본 발명은 상기한 바와 같은 조성물을 이용하여 제형화한 플라스터를 포함하는 바, 본 발명에 따른 플라스터의 구조는 도 1에 도시하였다.

도 1에 나타낸 피록시캄 플라스터는 피부 부착시 효과적으로 약물을 경피투여시킬 수 있도록 4가지 구성물로 구성되어 있는데, 즉 약물의 투과를 막아주는 지지체(1), 약물의 역확산을 막아주고 피부부착력을 향상시키기 위한 프라이머층(2), 상기한 피록시캄 함유 조성물로 이루어진 약물층(3), 그리고 약물층에 박리 가능토록 부착된 이형필름(4)으로 구성되어 있다.

지지체(1)는 약물층(3)내의 약물 및 기타 조성물과의 상호작용이 없는 물질로서 투습성과 신축성이 좋은 재질로 이루어지는 것이 바람직하며, 약물의 방출에 영향을 주는 것은 바람직하지 않다. 본 발명에 사용가능한 지지체로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리우레탄 등과 같은 합성수지 필름, 시트, 시트상 발포체, 직포 또는 부직포 및 이들의 적층제 등을 들 수 있다. 바람직한 지지체의 두께는 30 내지 200㎛이며, 상기 두께범위를 벗어나면 굴곡부위의 피부에 적용시 신축성이 저하되어 점착력 감소로 인하여 피부부착감이 나빠질 수 있다.

상기한 지지체(1)의 안쪽면에 있는 프라이머층(2)은 약물의 지지체로의 역확산을 막아주어 약물의 피부투과도를 높여주고 피부 부착력을 향상시키는 역할을 하며 천연 및 합성고무에 점착부여수지, 오일, 산화방지제 등의 첨가제가 가하여진 고무계점착제로 구성된다. 바람직한 프라이머층의 두께는 5 내지 40㎛이며, 상기 범위를 벗어나면 점착력 향상 및 약물의 역확산 방지에 도움이 되지 않거나 플라스터의 응집력을 파괴시켜 피부부착감을 저하시킨다.

약물층(3)은 주요하게는 피록시캄, 감압성점착제 및 용해제, 보조용매, 분산제, 경피흡수촉진제 등으로 구성되며 필요에 따라 피부자극 방지제나 가소제 등이 첨가될 수 있다. 피록시캄과 기타 조성물을 함유하는 약물층은 단층 또는 2∼3층의 다층구조를 가지며, 각 층의 두께는 10 내지 150㎛이고, 바람직하게는 20 내지 120㎛가 적당하다. 전체 점착층의 두께는 30 내지 500㎛이며, 바람직하게는 50 내지 200㎛이다. 필요에 따라 단층 또는 이중층으로 형성시킬 수 있으며, 이중층으로 형성시키는 경우에는 각 층의 조성을 같게 하거나, 또는 조성을 서로 다르게 변화시켜서 피부에 가깝게 위치하는 층이 가장 빠른 피부침투가 가능하도록 하면서 차례로 중첩되게 층을 형성시킬 수 있다.

이형필름(4)은 약물층과 접하는 면이 실리콘 또는 불소로 코팅된 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 피록시캄 함유 플라스터의 적합한 일례에 대하여 설명하면;

상기한 조성 성분중 용해제와 감압성점착제를 제외한 모든 성분을 각각 일정의 비율이 되도록 톨루엔, 아세트산에틸, 이소프로필알콜 등의 유기용매에 첨가, 교반하여 용해 한 후 감압성점착제를 첨가하여 균일한 점착성물질을 얻는다. 다음으로 이 점착성물질에 용해제를 가하여 충분히 교반한 후 기포를 제거하여 이형필름에 도포 후 건조기에서 건조하여, 지지체를 압착, 전사시켜 플라스터를 제조할 수 있다.

또한, 상기 제조방법에서의 각 조성물을 배합하는 순서는, 그 일례를 서술하는 것에 불과하고, 본 발명의 플라스터의 제조방법은 이 배합순서의 방법에 한정되는 것은 아니다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 피록시캄 함유 플라스터의 약리학적 활성 및 점착물성이 변하지 않는 한, 적당하다고 간주되는 경우에는 세부사항이 삭제, 추가, 또는 치환될 수 있다. 상기의 변화는 본 발명의 기술적인 범위 내에서 보완된다.

참조예 1. 피록시캄 함유 플라스터 비교예(1)의 제조

분산제로 포비돈 K25 8 중량% 및 포비돈 K90 7 중량%를 에탄올에 용해시키고, 피록시캄 5 중량% 및 보조용매로 N-메틸-2-피롤리돈은 피록시캄과 동량 가하여 용액이 완전히 용해될 때가지 교반한 다음, 경피흡수촉진제로 올레일알콜 6 중량% 및 폴리글리세릴-6-올레이트 6 중량%를 가하여 충분히 혼합하였다. 이 혼합액에 감압성점착제로 아크릴계점착제 68 중량%를 가하여 30분 동안 충분히 교반하여 점착성물질을 얻었다. 이 점착성물질을 이형필름에 건조 후 약물함량이 0.38㎎/㎠가 되도록 도포한 후, 90℃에서 20분간 건조시켜 에탄올, 보조용매 및 감압성점착제의 유기용매를 제거하였다. 건조 후에는 미리 제조한 프라이머층이 도포된 지지체로 약물을 덮고 적절한 크기로 절단하여 비교예(1)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

참조예 2. 피록시캄 함유 플라스터 비교예(2)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 16중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 57 중량%을 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 1.2㎎/㎠이 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 비교예(2)의 피록시캄 함유 플라스터 를 제조하였다.

참조예 3. 피록시캄 함유 플라스터 비교예(3)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 16중 량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 62 중량%, 분산제를 사용하지 않는 것, 용해제로 코코넛지방 디에탄올아미드 10중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 1.2㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 비교예(2)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 1. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(1)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 5 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 58 중량%, 용해제로 코코넛지방 디에탄올아미드 10 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 0.38㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(1)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 2. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(2)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 10 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 53 중량%, 용해제로 코코넛지방 디에탄올아미드 10 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 0.75㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(2)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 3. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(3)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 20 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 43 중량%, 용해제로 코코넛지방 디에탄올아미드 10 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 1.5㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(3)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 4. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(4)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 25 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 38 중량%, 용해제로 코코넛지방 디에탄올아미드 10 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 1.88㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(4)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 5. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(5)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 16 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 47 중량%, 용해제로 코코넛지방 디에탄올아미드 10 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 1.2㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(5)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 6. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(6)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 16 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 45 중량%, 용해제로 코코넛지방 디에탄올아미드 10 중량%, 디에탄올아민 2 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 1.2㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(6)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 7. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(7)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 16 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 47 중량%, 용해제로 코코넛지방 디에탄올아미드 10 중량%, 경피흡수촉진제로 모노올레인산 소르비탄 6 중량%, 폴리글리세릴-6-올레이트 6 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 1.2㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(7)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 8. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(8)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 16 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 47 중량%, 용해제로 코코넛지방 디에탄올아미드 10 중량%, 경피흡수촉진제로 모노올레인산 소르비탄 6 중량%, 올레일알콜 6 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 1.2㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(8)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 9. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(9)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 16 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 47 중량%, 용해제로 라우릭모노 에탄올아미드 10 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 1.2㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(9)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실시예 10. 피록시캄 함유 플라스터 실시예(10)의 제조

조성물의 비율로 피록시캄 16 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제 47 중량%, 용해제로 라우릭디에탄올아미드 10 중량%를 사용하는 것 및 건조 후 약물함량이 0.38㎎/㎠가 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예(10)의 피록시캄 함유 플라스터를 제조하였다.

실험예 1 : 피부투과시험

제조된 피록시캄 함유 플라스터와 기존 패치 제품의 피부투과도를 알아보기 위하여 털을 제거한 쥐의 피부와 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell, 유효면적: 0.64cm², 수용상의 부피: 5.2㎖)를 사용하여 부침상태(sink condition) 하에서 피부투과시험을 실시하였다. 수용상은 PBS pH 7.4(sigma)을 사용하여, 수용상을 프란츠 확산 셀에 채우고 32±0.5°C로 유지시킨 다음 피부를 장착하고, 피부의 표피층에 시료를 부착하여 투과 실험을 실시하였다. 피부는 4주령의 털이 제거된 쥐로부터 피부층만을 적출한 다음 진피층의 지방층을 제거한 후 사용하였으며 피부를 확산 장치에 장착한 후 실험이 진행되는 동안 수용상은 자석 교반기를 이용하여 600rpm으로 교반하였다. 투과된 약물을 정량하기 위하여 도포 후 일정시간 경과 한 후, 수용상 0.25㎖를 취하여 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였으며, 프란츠 확산 셀는 다시 수용상으로 채워 넣었다. 고성능 액체크로마토그래피는 캡셀 팩 C18(UG120, 4.6mm×150mm, 시세이도사, 일본) 컬럼을 HPLC 컬럼 홀더에 설치하고 유속을 1.0㎖/분, 자외선 탐지기의 파장을 355nm로 설정하였으며, 용출용매로는 아세토니트릴:인산완충용액=60:40 혼합용매를 사용하여 수행하였다. 인산완충용액은 인산칼륨(potassium phosphate) 0.01M 및 인산 혼합용액으로 pH 1.5가 되도록 제조하였다. 시료는 20㎕ 주입하였으며, 40℃에서 HPLC 시스템을 작동하여, 투과된 약물을 정량분석하였으며, 피부투과정도에 대한 시험결과를 하기 표 1에 나타내었다.

조 성		실시예 (중량%)										비교예 (중량 %)
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	1	2	3
피록시캄		5	10	20	25	16	16	16	16	16	16	5	16	16
용해제	코코넛지방 디에탄올아미드	10	10	10	10	10	10	10	10					10
	라우릭모노 에탄올아미드									10
	라우릭 디에탄올아미드										10
	디에탄올아민						2
경 피 흡 수 촉진제	모노올레인산 소르비탄							6	6
	올레일알콜	6	6	6	6	6	6		6	6	6	6	6	6
	폴리글리세릴-6-올레이트	6	6	6	6	6	6	6		6	6	6	6	6
분산제	포비돈 K25	8	8	8	8	8	8	8	8	8	8	8	8
	포비돈 K90	7	7	7	7	7	7	7	7	7	7	7	7
감압성 점착제	아크릴계 점착제	58	53	43	38	47	45	47	47	47	47	68	57	62
건조 후 약물함량(㎎/㎠)		0.38	0.75	1.5	1.88	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	0.38	1.2	1.2
플럭스 (㎍/㎠/h)		0.11		1.01	1.03	0.70	0.40	0.21	0.18	0.24	0.23		0.14	0.12
- 보조용매 : N-메틸-2-피롤리돈, 피록시캄 투여량의 1.5배 투여

상기 표 1의 결과에 따르면, 제제 중의 피록시캄의 농도 증가에 따라 피부투 과도가 증가하고, 동일량의 피록시캄 투여시에는 사용한 용해제 및 경피흡수촉진제의 종류 및 함유 형태에 따라 피부투과도가 영향을 받음을 알 수 있다. 또한 용해제나 분산제를 함유하지 않은 경우에는 피록시캄의 결정이 석출되어 제제의 저장안정성이 떨어지므로 피록시캄을 고농도로 함유하는데는 한계가 있음을 알 수 있다. 본 발명은 제제내 피록시캄의 용해제로 알칸올아미드를 특징적으로 사용하여 피록시캄의 함유량을 안정적으로 높일 수 있었고, 많은 양(16 중량% 정도)의 피록시캄이 함유되어도 석출없이 고농도로 존재하여 높은 피부투과도을 나타냄을 보여주었다.

실험예 2 : 안정성 실험

실시예 1 내지 10 및 참조예 1 내지 3에서 제조된 피록시캄 함유 플라스터를 알루미늄 파우치에 밀봉, 차광된 상태로 40℃에서 상대습도 75%의 가속조건하에 안전성 실험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

구분	저장기간 (개월)
	1	2	3	4	5	6
실시예 1						×
실시예 2						×
실시예 3						△
실시예 4					△	◇
실시예 5						×
실시예 6						×
실시예 7						×
실시예 8						×
실시예 9						×
실시예 10						×
비교예 1	◇
비교예 2	◇
비교예 3	◇
△ : 부분 생성 ◇ : 전체 생성 × : 결정없음

피록시캄에 의한 소염진통효과를 장시간에 걸쳐 지속적으로 얻을 수 있고, 제제의 안정성 및 부착성도 우수하여 소염진통에 효과적인 의약품으로써 유용한 피록시캄 함유 플라스터를 제공할 수 있다.

Claims (8)

1. 유효성분으로서 피록시캄 5 내지 20 중량%, 용해제를 에탄올아미드 5 내지 15 중량%, 보조용매로 N-메틸-2-피롤리돈 5 내지 30 중량%, 경피흡수촉진제로 올레일알콜, 폴리글리세릴-6-올레이트 또는 모노올레인산소르비탄을 단독 또는 혼합물의 형태로 5 내지 20 중량%, 분산제로 폴리비닐피롤리돈 5 내지 20 중량%, 감압성점착제로 아크릴계점착제를 40 내지 75 중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 피록시캄 함유 플라스터 조성물
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