KR101304982B1 - 경피흡수용 조성물 및 이로부터 형성된 고분자 매트릭스함유 경피흡수제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 경피흡수용 조성물 및 이로부터 형성된 고분자 매트릭스 함유 경피흡수제제에 관한 것으로, 비스테로이드성 소염진통제 유효성분과 함께 유효성분 용해제로서 알칼리 금속 함유 알콜 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 본 발명의 경피흡수용 조성물은 적은 양의 용해제의 사용만으로도 유효성분을 고농도로 함유할 수 있어, 상기 조성물로부터 형성된 고분자 매트릭스를 포함하는 경피흡수제제는 피부자극을 거의 일으키지 않으면서 유효성분의 피부흡수를 극대화시킬 수 있다.

경피흡수, 알콜 유도체, 비스테로이드성 소염진통제, 점착제, 매트릭스

Description

경피흡수용 조성물 및 이로부터 형성된 고분자 매트릭스 함유 경피흡수제제{COMPOSITION FOR TRANSDERMAL ABSORPTION AND FORMULATION COMPRISING A POLYMERIC MATRIX FORMED THEREFROM}

도 1a, 1b 및 1c는 본 발명의 경피흡수용 조성물로부터 형성된 고분자 매트릭스를 포함하는, 다양한 구조의 경피흡수제제의 종단면도이다.

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>

1 : 지지체

2 : 고분자 매트릭스

3 : 박리지

4 : 지지체 부착층

5 : 피부 부착층

본 발명은 유효성분으로서 비스테로이드성 소염진통제를 고농도로 함유할 수 있는 경피흡수용 조성물, 및 상기 조성물로부터 형성된 고분자 매트릭스를 함유하여 상기 유효성분의 피부흡수를 극대화시킬 수 있는 경피흡수제제에 관한 것이다.

비스테로이드성 소염진통제는 급성관절염, 만성관절염, 근육통, 척추염, 골관절염 등으로 인한 염증과 통증 치료제, 그리고 진통을 목적으로 하는 진통제로서 광범위하게 사용되는 약물이다. 그러나, 이러한 비스테로이드성 소염진통제는 경구투여시 위장관 출혈, 간 손상, 신장 이상, 심혈관계 부작용 등을 발생시키고, 간을 통해 그 효능이 반감되거나 소실되는 초회통과효과를 갖는 등 경구투여에 부적합한 특징을 갖는다 (Catherine A. Heyneman et al., Drugs, pp. 555∼574, 2000). 따라서, 비스테로이드성 소염진통제는 향상된 환자순응도와 투여편의성 및 부작용과 초회통과효과의 방지 측면에서 피부를 통해 주로 전달된다.

이와 같이 피부를 통한 유효성분의 전달을 이용하는 제형들을 총칭해서 경피흡수제제라고 부르는데, 피부를 통해 충분한 양의 유효성분을 전달하기 위해서는 피부 최외곽층인 각질층의 장벽기능을 뛰어넘을 수 있는 피부흡수 증진기술이 요구된다. 이제까지 알려진 다양한 피부흡수 증진기술 중 하나로서 유효성분의 함량을 포화용해도까지 극대화하는 기술이 있는데, 이 기술에서는 유효성분이 가지는 본질적인 용해도가 한계로 작용한다. 예를 들어, 비스테로이드성 소염진통제 중에서 용해도가 낮은 옥시캄(oxicam)계열 약물 중 하나인 멜록시캄(meloxicam)은 통상적인 아크릴계 고분자 점착제나 물에 대해 1 중량% 이상 용해되기 어려우며, 용해도가 비교적 우수한 케토프로펜의 경우에도 고무계 고분자 점착제에 대해 2 내지 3 중량%의 낮은 용해도를 나타낸다. 이러한 낮은 용해도는 경피흡수제제의 생산원가 상승과 약효 감소를 가져오며, 유효성분의 함량의 증대를 위해 과량의 유효성분을 경피흡수용 조성물에 첨가하는 경우에는 유효성분의 결정이 생성되어 이의 피부흡수율이 더욱 감소하게 된다.

따라서, 조성물 내 유효성분의 용해도를 증진시키기 위해 유효성분과 함께 용해제를 사용하는 기술이 다양하게 제시된 바 있다.

예를 들어, 한국 특허공개 제1993-32006호 및 제2003-80982호는 알칸올아민을 용해제로서, 다이메틸술폭사이드와 같은 비양자성 유기용매를 용해보조제로서 사용하는 기술을; 일본 특허공개 제2003-323310호는 박하 성분을 용해제로서의 알칸올아민 또는 알칸올아마이드와 혼합하여 사용하는 기술을; 그리고, 한국 특허공개 제2001-36079호는 알칸올아민을 비스테로이드성 소염진통제와 반응시켜 염 형태로 만들어 적용하는 기술을 개시하고 있다.

그러나, 이들 기존 방법에 제시된 알칸올아민 및 알칸올아마이드와 같은 용해제는 조성물 총 중량을 기준으로 최대 40 중량%에 이르는 과량으로 사용되어야 하기 때문에 피부자극을 일으킬 가능성이 매우 높다.

이외에도, 조성물 내 유효성분의 용해도를 증진시키기 위해 상기 용해제 대신에, 금속계 수산화물 또는 암모니아와 같은 강염기성 물질(수산화물 방출물질)을 이용하는 기술도 제시된 바 있으나(미국 특허 제6,586,000호, 제6,645,520호 및 제6,835,392호), 이 경우는 상술한 강염기성 물질의 용해를 위해 물을 사용하기 때문에 통상 병용되는 고분자 점착제 용액과의 혼화성이 나빠 작업성능이 떨어지고 제형안정성이 낮다는 문제점을 갖는다.

따라서, 본 발명의 목적은 적은 양으로도 유효성분인 비스테로이드성 소염진통제의 용해도를 현저히 증진시킬 수 있는 용해제를 함유하여 피부자극을 최소화하면서도 유효성분을 고농도로 함유할 수 있는 경피흡수용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물로부터 형성된 고분자 매트릭스를 함유하여 유효성분의 피부흡수를 극대화시킬 수 있는 경피흡수제제를 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은,

유효성분으로서 비스테로이드성 소염진통제, 유효성분의 용해제로서 알칼리 금속 함유 알콜 유도체, 고분자 점착제 및 휘발성 용매를 포함하는, 경피흡수용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 박리지; 상기 경피흡수용 조성물을 박리지 위에 코팅한 후 건조시켜 얻어진 고분자 매트릭스; 및 지지체를 차례대로 포함하는, 경피흡수제제를 제공한다.

이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

난용성인 비스테로이드성 소염진통제를 유효성분으로 하는 본 발명에 따른 경피흡수용 조성물은 유효성분 용해제로서 종래에 사용된 바 없는 알칼리 금속 함유 알콜 유도체를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 유효성분 용해제는 소량으로도 유효성분의 용해도를 현저히 증진시키므로, 본 발명의 조성물은 유효성분을 고농도로 함유할 수 있으며 피부 자극을 최소화할 수 있다.

본 발명의 경피흡수용 조성물은 유효성분으로서 비스테로이드성 소염진통제, 유효성분 용해제로서 알칼리 금속 함유 알콜 유도체, 고분자 점착제 및 휘발성 용매를 포함하며, 유효성분, 유효성분 용해제 및 고분자 점착제를 각각 고형물 총 중량 기준으로 0.1 내지 50 중량%, 0.01 내지 10 중량% 및 40 내지 98 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 유효성분 용해제의 경우는 고형물 총 중량 기준으로 바람직하게는 0.015 내지 4.5 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용하는 유효성분 용해제인 알칼리 금속 함유 알콜 유도체는 유효성분의 화학적 구조 대신 유효성분의 극성을 변화시킴으로써 조성물 내에서의 유효성분의 용해도를 현저히 향상시킨다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 알칼리 금속 함유 알콜 유도체는 하기 화학식 1로 나타내어질 수 있으며, 이의 바람직한 예로는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 프로폭사이드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다:

M―O―R

상기 식에서,

M은 원소주기율표의 1족 금속이고, O는 산소 원자이며, R은 C_1-5 알킬이다.

본 발명에서 유효성분으로서 사용하는 비스테로이드성 소염진통제의 대표적인 예로는 살리실산(salicylic acid), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 멜록시캄(meloxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 이속시캄(isoxicam), 피록시캄(piroxicam), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 나프록센(naproxen), 인도메타신(indomethacin), 아세클로페낙(aceclofenac), 디클로페낙(diclofenac), 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen) 및 이들의 혼합물 등이 있다.

본 발명에서는, 고분자 점착제로서 아크릴계 또는 고무계 점착제를 사용할 수 있다. 상기 아크릴계 고분자 점착제로는 탄소수 1 내지 18개의 알킬기가 부가된 아크릴계 단량체(예: 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 프로필메타크릴레이드, 부틸메타크릴레이트, 펜틸메타크릴레이트, 헥실메타크릴레이트, 헵틸메타크릴레이트, 옥틸메타크릴레이트, 노닐메타크릴레이트, 데실메타크릴레이트, 운데실메타크릴레이트, 도데실메타크릴레이트 및 트라이데실메타크릴레이트); 아크릴산, 메타크릴산 또는 하이드록시기가 부가된 아크릴계 단량체; 및 비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단량체가 중합된 것이 바람직하다. 상기 고무계 고분자 점착제로는 천연 고무, 스티렌 공중합체, 폴리이소프렌 및 폴리부타디엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 고분자가 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 휘발성 용매의 대표적인 예로는 물, 메탄올, 에틸아세 테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아이소프로판올 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 휘발성 용매는 그 사용량에 제한에 없으며, 알콜의 경우는 고분자 점착제가 석출되지 않는 범위까지 사용가능하다.

또한, 본 발명의 경피흡수용 조성물은, 상기 필수 구성성분 이외에도, 임의성분으로서 통상적으로 사용되는 용해보조제, 피부흡수증진제 및 물성조절제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이들은 각각 고형물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%, 0.1 내지 20 중량% 및 0.1 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있다.

상기 용해보조제는 유효성분 용해제의 성능을 증진시키는 역할을 하며, 본 발명에서는 극성 비양자성 유기용매를 사용할 수 있다. 극성 비양자성 유기용매의 대표적인 예로는 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸아이소소르비드, 아이소소르비드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에서 사용할 수 있는 피부흡수증진제의 대표적인 예로는 리놀레산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 카프르산 및 미리스트산과 같은 지방산; 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 다이프로필렌글리콜, 다이에틸렌글리콜 및 글리세롤과 같은 다가 알콜; 트윈 80(Tween^® 80), 라브라솔(Labrasol^®) 및 크레모포(Cremophor^®)와 같은 계면활성제; 올레일알콜 및 스테아릴알콜과 같은 지방산 알콜; 아이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 카프릴레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트 및 폴리에틸렌글리콜 라우레이트와 같은 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌라우릴에테 르, 폴리옥시에틸린세틸에테르, 폴리옥시에틸렌스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌베헤닐에테르, 폴리옥시에틸렌헥실데실에테르 및 폴리옥시에틸렌데실테트라데실에테르와 같은 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 아이소프로판올아민, 다이아이소프로판올아민 및 트라이아이소프로판올아민과 같은 알칸올아민; 라우릴 다이메탄올아마이드와 같은 알칸올아마이드; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에서 코팅편의성을 증진하고 건조 후 제형안정성을 개선하기 위해 사용할 수 있는 물성조절제의 대표적인 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물, 티타늄 산화물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명의 경피흡수용 조성물은 유효성분, 유효성분 용해제, 고분자 점착제, 및 필요에 따라 용해보조제로서의 극성 비양자성 유기용매, 피부흡수증진제 및 물성조절제를 휘발성 용매에 첨가하고 균질하게 교반함으로써 제조할 수 있다. 이때, 상기 고분자 점착제는 휘발성 용매에 용해된 상태의 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 고분자 점착제 고형물의 경우에는 휘발성 용매에 먼저 녹인 후에 다른 성분들과 혼합할 수도 있다.

본 발명에 따르면, 이와 같이 제조된 경피흡수용 조성물을 박리지 위에 코팅한 후 용매증발법에 의해 코팅액으로부터 휘발성 용매를 제거하여 건조시킴으로써 유효성분을 함유하는 고분자 매트릭스를 형성할 수 있다. 상기 건조 공정은 60 내지 90℃에서 10 내지 30분 동안 수행할 수 있다. 이와 같이 형성된 고분자 매트릭 스는 자체부착력을 가지며 그 두께는 10 내지 120 ㎛ 범위일 수 있다.

이어, 박리지 위에 형성된 고분자 매트릭스에 지지체를 합지함으로써, 박리지, 고분자 매트릭스 및 지지체를 차례대로 포함하는, 본 발명에 따른 경피흡수제제를 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 다양한 구조의 경피흡수제제의 종단면도를 도 1a, 1b 및 1c에 각각 나타내었다.

본 발명의 경피흡수제제는 지지체(1)와 고분자 매트릭스(2)의 부착력을 증대시키기 위한 지지체 부착층(tie-layer)(4)을 지지체(1)와 고분자 매트릭스(2) 사이에 추가로 포함할 수 있으며, 피부와의 부착력을 증대시켜 부착시간을 증가시킬 수 있는 피부 부착층(5)을 박리지(3)와 고분자 매트릭스(2) 사이에 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 경피흡수제제에 사용되는 지지체(1)는 경피흡수제제의 외형을 유지하고 유효성분의 소실을 방지하며 편의성을 높이기 위한 것으로, 폴리올레핀(예: 폴리에틸렌, 폴리프로필렌), 폴리에스테르, 폴리우레탄 및 알루미늄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 물질로 이루어진 필름, 또는 폴리올레핀, 폴리에스테르, 나일론 및 면으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 물질로 이루어진 직물이나 부직포일 수 있다.

상기 박리지(3)는 실리콘 또는 불화탄화수소 수지로 코팅된, 종이 또는 고분자 필름일 수 있다.

상기 피부 부착층(5) 및 지지체 부착층(4)은 각각 독립적으로 고분자 점착제 및 점착성능 개선제를 70 내지 99 중량% 및 1 내지 30 중량%의 양으로 포함할 수 있다.

피부 부착층(5) 및 지지체 부착층(4)을 구성하는 상기 고분자 점착제로는 상기 경피흡수용 조성물에 사용될 수 있는 아크릴계 또는 고무계 고분자 점착제를 사용할 수 있으며, 상기 점착성능 개선제로는 아이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 카프릴레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 및 프로필렌글리콜 올레이트와 같은 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜; 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜 공중합체; 폴리비닐피롤리돈; 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물 및 티타늄 산화물과 같은 무기물 충진제; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 사용할 수 있다. 상기 피부 부착층 및 지지체 부착층은 각각 고분자 매트릭스 제조시와 유사한 방법으로 제조될 수 있으며, 각 층의 두께는 10 내지 100 ㎛ 범위일 수 있다.

이와 같이, 고농도의 비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 조성물로부터 형성된 고분자 매트릭스를 포함하는 본 발명에 따른 경피흡수제제는 피부자극을 거의 일으키지 않으면서 비스테로이드성 소염진통제의 피부흡수를 극대화시킬 수 있는 효과를 제공한다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

소듐 메톡사이드의 멜록시캄 용해도 향상능 측정

실시예 1 내지 5

멜록시캄과 소듐 메톡사이드를 동일 당량으로 혼합하고, 이 혼합물을 증류수, 메탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 N-메틸피롤리돈에 각각 포화농도로 용해시킨 후 고속 액체크로마토그래피하여 멜록시캄의 용해도를 측정하였다. 사용한 용매 별로 실시예 1 내지 5로 구분하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

비교예 1 내지 5

소듐 메톡사이드를 사용하지 않고 멜록시캄 만을 증류수, 메탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 N-메틸피롤리돈에 각각 포화농도로 용해시킨 후 고속 액체크로마토그래피하여 멜록시캄의 용해도를 측정하였다. 사용한 용매 별로 비교예 1 내지 5로 구분하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

상기 표 1로부터, 유효성분인 멜록시캄을 유효성분 용해제인 소듐 메톡사이드와 함께 용해시킨 실시예 1 내지 5가 멜록시캄을 단독으로 용해시킨 비교예 1 내지 5의 경우보다 훨씬 우수한 멜록시캄 용해도를 나타냄을 알 수 있다.

제조예 : 고분자 점착제로서 2-에틸헥실아크릴레이트 비닐피롤리돈 공중합체의 합성

환류시스템이 장착된 3구 플라스크에 2-헥실에틸아크릴레이트 단량체 302g, 비닐피롤리돈 단량체 98.0g 및 에틸아세테이트 300g을 넣어 혼합한 후, 질소분위기 하에서 혼합물의 온도를 60℃로 올렸다. 60℃로 유지되는 혼합물에 라우로일 퍼옥사이드와 에틸아세테이트의 혼합물을 점적하면서 32시간 동안 반응을 유지하였다. 반응이 완료된 후 반응혼합물을 냉각시키고 테트라하이드로퓨란으로 희석하여, 고형분 함량 16 중량%의 목적하는 2-에틸헥실아크릴레이트 비닐피롤리돈 공중합체 점착제 용액을 얻었다.

경피흡수용 조성물 및 이로부터 형성된 고분자 매트릭스 함유 경피흡수제제의 제조

실시예 6

유효성분으로서 멜록시캄 1.5 g, 상기 제조예에서 제조된 고분자 점착제로서 2-에틸헥실아크릴레이트 비닐피롤리돈 공중합체 8.5 g(고형분 기준) 및 유효성분 용해제로서 소듐 메톡사이드 0.23 g을 메탄올 8g에 첨가하고 균질하게 교반한 후, 기포가 제거되도록 액상 혼합물(경피흡수용 조성물)을 실온에 방치하였다. 이어, 기포가 완전히 제거된 액상 혼합물을 실리콘으로 코팅된 박리지(두께: 75㎛) 위에 코팅한 후 80℃에서 10분간 건조시켜 두께 60 ㎛의 고분자 매트릭스를 형성하였다. 형성된 고분자 매트릭스에 두께 25 ㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 지지체를 합지하여, 박리지, 고분자 매트릭스 및 지지체를 차례대로 포함하는 경피흡수제제를 제조하였다.

실시예 7 내지 11 및 비교예 6 내지 8

하기 표 2에 나타낸 바와 같이 유효성분, 고분자 점착제 및 유효성분 용해제의 종류 또는 첨가량을 변경하고/하거나 용해보조제로서 N-메틸피롤리돈 2 g 및 피부흡수증진제로서 폴리옥시에틸렌세틸에테르 0.5 g과 폴리옥시에틸렌올레일에테르 0.5 g의 혼합물을 첨가하여 경피흡수용 조성물을 제조한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여, 박리지, 고분자 매트릭스 및 지지체를 차례대로 포함하는 경피흡수제제를 제조하였다.

시험예 1 : 시험관내( in vitro ) 유효성분 피부흡수정도 측정

상기 실시예 6 내지 11 및 비교예 6 내지 8에서 제조된 경피흡수제제, 및 대조 제제로서 시판 중인 피록시캄 경피흡수제제 트라스트^®(Trast^®, SK제약) 각각의 시험관내 유효성분 피부흡수정도(즉, 유효성분의 피부투과량)를 측정하였다.

시험관내 피부흡수시험은 프란쯔 타입 확산기구(Franz diffusion cell)를 이용하여 실시하였다. 무모 생쥐(Male, 6∼7주령)의 피부를 적출하여 2㎝×2㎝ 크기의 정사각형으로 잘라 피부 단편의 진피면을 확산기구의 수용부(receptor)에 접하게 하였다. 이어, 경피흡수제제를 1.5㎝×1.5㎝ 크기의 정사각형으로 자른 후 박리지를 제거하고 고분자 매트릭스를 피부 단편의 노출된 경피면에 부착하여 고정하였다. 확산기구의 수용부를 인산염 완충액(pH 7.4)으로 채우고 600 rpm으로 교반하면서 4, 8 및 24시간째에 수용부내 인산염 완충액을 전액 교환하였다. 채취된 인산염 완충액을 고속 액체크로마토그래피(HPLC)하여 완충액내 유효성분의 함량에 대한 정량분석을 실시하였다. 정량분석을 위한 조건은 유효성분별로 다음과 같다. 측정된 유효성분의 양을 피부투과량으로서 하기 표 2에 나타내었다.

<멜록시캄>

이동상 : 아세토니트릴/0.05M 아세트산나트륨 수용액(pH 3.3) = 500/500(v/v)

고정상 : 루나(Luna) 5μ C18(2)(페노메넥스(Phenomenex), 150×4.60㎜, 5μ)

이동상 속도 : 1 ㎖/분

측정파장 : 자외선 355 nm

<피록시캄, 테녹시캄>

이동상 : 0.05M 인산이암모늄/아세토니트릴/메탄올 = 500/100/400(v/v/v)

고정상 : 루나 5μ C18(2)(페노메넥스, 150×4.60㎜, 5μ)

이동상 속도 : 1 ㎖/분

측정파장 : 자외선 366 nm

시험예 2 : 고분자 매트릭스의 균일성 관찰

상기 실시예 6 내지 11 및 비교예 6 내지 8에서 제조된 고분자 매트릭스의 균일성을 관찰하기 위해, 건조 후 고체상태의 매트릭스를 육안과 광학현미경으로 관찰하고, 관찰결과를 하기 표 2에 나타내었다.

시험예 3 : 피부일차자극 시험

pH 7.4 인산염 완충용액에 멜록시캄과 소듐 메톡사이드의 당량 혼합물이 15 중량% 포함된 현탁액과, 상기 실시예 6, 실시예 7, 비교예 7 및 비교예 8에서 제조된 경피흡수제제 각각의 피부일차자극 시험을 실시하였다. 피부일차자극은 6주령인 토끼(Newzealand White Rabbit) 4마리를 이용하여 실시하였다. 토끼의 등 부위 털을 제거하고 여기에 경피흡수제제를 24시간 동안 부착한 후, 피부자극의 정도를 관찰하고 피부일차자극지수(P.I.I.: Primary Irritation Index)로 판정하여, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 이때, 멜록시캄 현탁액의 경우는 24시간 동안 토끼의 등 부위에 현탁액을 접촉시켰다.

상기 표 2로부터, 유효성분 용해제로서 알칼리 금속 함유 알콜 유도체를 사용하는 실시예 6 내지 11의 경피흡수제제가 다른 용해제를 사용하는 비교예 6 내지 8의 경우와 비교해 볼 때 균일한 고분자 매트릭스를 가지면서 유효성분의 향상된 피부투과량을 나타냄을 알 수 있다. 한편, 멜록시캄을 포함한 비교예 7 및 8의 경우 동일 유효성분을 포함한 실시예 6 및 7과 유사한 피부투과량을 나타내지만, 상기 표 3에 제시된 결과로부터 알 수 있듯이, 비교예 7 및 8은 다이아이소프로판올아민을 5 중량% 사용한 경우에도 토끼를 이용한 피부일차자극시험에서 피부자극을 유발하였다. 따라서, 실시예의 경피흡수제제는 다이아이소프로판올아민을 이용한 비교예에 비해 더 우수한 피부안전성을 가짐을 확인할 수 있다.

나아가, 피록시캄 제제로서 시판되는 트라스트^®의 피부투과량은 동일한 유효성분인 피록시캄을 포함한 실시예 9의 경피흡수제제의 피부투과량과 비교해 볼 때 현저히 낮은 투과량을 나타냄을 알 수 있다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 난용성인 비스테로이드성 소염진통제를 유효성분으로 하는 본 발명에 따른 경피흡수용 조성물은 유효성분 용해제로서 알칼리 금속 함유 알콜 유도체를 포함함으로써 적은 양의 용해제의 사용만으로도 유효성분을 고농도로 함유할 수 있어, 상기 조성물로부터 형성된 고분자 매트릭스를 포함하는 경피흡수제제는 피부자극을 거의 일으키지 않으면서 유효성분의 피부흡수를 극대화시킬 수 있다.

Claims (23)

1. 유효성분으로서 비스테로이드성 소염진통제, 유효성분의 용해제로서 알칼리 금속 함유 알콜 유도체, 고분자 점착제 및 휘발성 용매를 포함하는, 경피흡수용 조성물로서,

   이 때, 상기 비스테로이드성 소염진통제가 살리실산, 셀레콕시브, 로페콕시브, 멜록시캄, 테녹시캄, 이속시캄, 피록시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 플루비프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 인도메타신, 아세클로페낙, 디클로페낙, 아스피린, 이부프로펜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   상기 알칼리 금속 함유 알콜 유도체가 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 프로폭사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며,

   상기 고분자 점착제가 아크릴계 또는 고무계 점착제인, 경피흡수용 조성물.
2. 삭제
3. 삭제
4. 제 1 항에 있어서,

   유효성분, 유효성분 용해제 및 고분자 점착제를 각각 고형물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 50 중량%, 0.01 내지 10 중량% 및 40 내지 98 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피흡수용 조성물.
5. 삭제
6. 삭제
7. 제 1 항에 있어서,

   아크릴계 고분자 점착제가 탄소수 1 내지 18개의 알킬기가 부가된 아크릴계 단량체; 아크릴산, 메타크릴산 또는 하이드록시기가 부가된 아크릴계 단량체; 비닐피롤리돈; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체가 중합된 것임을 특징으로 하는, 경피흡수용 조성물.
8. 제 1 항에 있어서,

   고무계 고분자 점착제가 천연 고무, 스티렌 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피흡수용 조성물.
9. 제 1 항에 있어서,

   극성 비양자성 유기용매인 용해보조제를 고형물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 양으로 추가로 포함하고,

   이 때 상기 극성 비양자성 유기용매가 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸아이소소르비드, 아이소소르비드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피흡수용 조성물.
10. 삭제
11. 제 1 항에 있어서,

    지방산, 다가 알콜, 계면활성제, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 알칸올아민, 알칸올아마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 피부흡수증진제를 고형물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 양으로 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피흡수용 조성물.
12. 제 1 항에 있어서,

    폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물, 티타늄 산화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물성조절제를 고형물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 양으로 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피흡수용 조성물.
13. 박리지; 제 1 항의 경피흡수용 조성물을 박리지 위에 코팅한 후 건조시켜 얻어진 고분자 매트릭스; 및 지지체를 차례대로 포함하는, 경피흡수제제.
14. 제 13 항에 있어서,

    고분자 매트릭스가 10 내지 120 ㎛ 범위의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는, 경피흡수제제.
15. 제 13 항에 있어서,

    박리지가 실리콘 또는 불화탄화수소 수지로 코팅된, 종이 또는 고분자 필름인 것을 특징으로 하는, 경피흡수제제.
16. 제 13 항에 있어서,

    지지체가 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 알루미늄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 이루어진 필름, 또는 폴리올레핀, 폴리에스테르, 나일론, 면 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 이루어진 직물 또는 부직포인 것을 특징으로 하는, 경피흡수제제.
17. 제 13 항에 있어서,

    지지체와 고분자 매트릭스의 사이에 두께 10 내지 100 ㎛의 지지체 부착층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피흡수제제.
18. 제 17 항에 있어서,

    지지체 부착층이 건조 중량 기준으로 고분자 점착제 및 점착성능 개선제를 70 내지 99 중량% 및 1 내지 30 중량%의 양으로 포함하고,

    이 때, 상기 고분자 점착제가 아크릴계 또는 고무계 점착제이고,

    상기 점착성능 개선제가 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 무기물 충진제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질임을 특징으로 하는, 경피흡수제제.
19. 제 13 항에 있어서,

    박리지와 고분자 매트릭스의 사이에 두께 10 내지 100 ㎛의 피부 부착층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피흡수제제.
20. 제 19 항에 있어서,

    피부 부착층이 건조 중량 기준으로 고분자 점착제 및 점착성능 개선제를 70 내지 99 중량% 및 1 내지 30 중량%의 양으로 포함하고,

    이 때, 상기 고분자 점착제가 아크릴계 또는 고무계 점착제이고,

    상기 점착성능 개선제가 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 무기물 충진제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질임을 특징으로 하는, 경피흡수제제.
21. 삭제
22. 제 18 항 또는 제 20 항에 있어서,

    아크릴계 고분자 점착제가 탄소수 1 내지 18개의 알킬기가 부가된 아크릴계 단량체; 아크릴산, 메타크릴산 또는 하이드록시기가 부가된 아크릴계 단량체; 비닐피롤리돈; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체가 중합된 것임을 특징으로 하는, 경피흡수제제.
23. 제 18 항 또는 제 20 항에 있어서,

    고무계 고분자 점착제가 천연 고무, 스티렌 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피흡수제제.

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