CN104367566A

CN104367566A - 一种吲哚美辛巴布剂及其组合物

Info

Publication number: CN104367566A
Application number: CN201310350111.0A
Authority: CN
Inventors: 龙本威; 汤秀珍; 龚力平; 山内仁史; 吉田敏行; 蔡金花
Original assignee: Sino Heart Pharmaceutical Technology (shanghai) Co Ltd
Current assignee: Sino Heart Pharmaceutical Technology (shanghai) Co Ltd
Priority date: 2013-08-12
Filing date: 2013-08-12
Publication date: 2015-02-25

Abstract

本发明提供了一种吲哚美辛巴布剂，由背衬、膏体和防黏膜组成，膏体组成成分包括吲哚美辛、克罗米通、N-甲基吡咯烷酮和水性凝胶基质，膏体中吲哚美辛的含量为0.1-3wt%，克罗米通的重量为吲哚美辛的0.1-6倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1-15倍，水性凝胶基质余量。该吲哚美辛巴布剂采用克罗米通和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂增加吲哚美辛的溶解度，使吲哚美辛溶解完全，并均匀分散在水性凝胶基质中长期不易结晶，增加吲哚美辛的透皮吸收性能；透皮促渗剂、保湿剂等保证了巴布剂高含水量及长时保湿性，增加药物的透皮吸收。该哚美辛巴布剂可用于风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊髓炎、腱鞘炎等各种关节疼痛疾病。

Description

一种吲哚美辛巴布剂及其组合物

技术领域

本发明涉及一种亲水巴布剂，尤其涉及一种含水量高、稳定性和透皮性好的吲哚美辛巴布剂及吲哚美辛组合物。

背景技术

吲哚美辛（Indomethacin）是非甾体消炎镇痛药的典型药物之一，主要是通过抑制体内前列腺素（PG）合成而产生镇痛、消炎及解热作用。临床上常用于急慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊髓炎及滑囊炎、腱鞘炎及骨关节炎、颈椎病、肌肉痛、腰疼等疾病的治疗。

临床发现长期口服吲哚美辛，对胃肠道有严重地副作用，如刺激消化道粘膜，进而导致胃出血或胃溃疡；此外，对中枢神经系统也有副反应，如头痛眩晕、失眠、共济失调等。为了减少吲哚美辛经口服吸收所产生的副作用，现代药剂工作者研究了外用制剂，如巴布剂、乳膏、搽剂等。其中，乳膏和搽剂作用时间短，给药次数频繁；给药剂量不精确，造成药效不稳定；易有膏体残留污染衣物等缺点。

巴布剂是一种新型外用贴剂，与传统橡胶膏相比，巴布剂具有载药量大，保湿性强，与皮肤有很好的相容性，给药方便，剂量准确，能产生持久的治疗作用等优点。巴布剂以亲水性高分子材料为基质，释药速率快，释药符合零级释放速率方程，使患者体内血药浓度恒定，减少不良反应的发生；此外，巴布剂保湿、透气，可反复揭贴，对皮肤无刺激和过敏性。

目前，巴布剂存在的最主要的问题是如何克服皮肤屏障。皮肤亲脂性的角质层和亲水性的活性皮肤层（表皮和真皮）共同构成了药物经皮吸收的屏障。因此，药物需要适宜的脂溶性和水溶性，才能透过生物膜脂质双分子层而吸收。吲哚美辛为难溶性药物，其在水、油中溶解度差影响了药物的透皮吸收。因此，改善吲哚美辛的溶解度，提高稳定性，并保证贮留稳定性，是将其制成易于透皮吸收制剂解决的首要问题。目前进行了许多研究和努力来解决这些问题，但仍未找到一种安全有效地方法。

例如，CN102526001A利用离子对技术将吲哚美辛与有机胺类成盐，来增加其溶解度，但此类方法合成的盐受温度、pH等条件的影响易分解，稳定性差；也有采用增溶剂和透皮促渗剂，如烷基吡咯烷酮、氮酮+丙二醇（CN1973836A），但是，吲哚美辛在水性基质中溶解度低，并且长时间储存可能会出现结晶，导致该药物的透皮吸收性能差。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足，提供一种易于透皮吸收、含水量高、作用持久及刺激性小的吲哚美辛亲水性巴布剂。进一步而言，本发明的目的是研究吲哚美辛水性巴布剂，使其在制备及贮存中有良好的溶解稳定性，显示出高含水量及长时间的保湿性，以保证药物的持续释放及提高药物的透皮吸收性能。

本发明的第一个方面是提供一种吲哚美辛巴布剂，包括背衬（常用无纺布或弹力布等）、膏体和防黏膜，其中：

膏体中吲哚美辛的含量优选为0.1-3wt%，更优选为0.2-2wt%，更优选为0.2-1.5wt%，更优选为0.3-1wt%；

膏体中克罗米通的重量优选为吲哚美辛的0.1-6倍，更优选为0.2-4倍，更优选为0.5-3倍，更优选为1-2.5倍，更优选为1.5-2倍；

膏体中N-甲基吡咯烷酮的重量优选为吲哚美辛的1-15倍，更优选为1.5-10倍，更优选为1.5-9倍，更优选为2-8倍，更优选为3.5-6倍，更优选为4-5.2倍。

在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述巴布剂由背衬（常用无纺布或弹力布等）、膏体和防黏膜组成，所述膏体组成成分包括吲哚美辛、溶剂和水性凝胶基质，经巴布剂成型工艺制备成亲水性透皮吸收制剂，其中，所述溶剂包括克罗米通和N-甲基吡咯烷酮；其中：

膏体中N-甲基吡咯烷酮的重量优选为吲哚美辛的1-15倍，更优选为1.5-10倍，更优选为1.5-9倍，更优选为2-8倍，更优选为3.5-6倍，更优选为4-5.2倍；余量为水性凝胶基质。

优选地，本发明上述任意水性凝胶基质的组成成分包括、并优选组成为：亲水性基体材料0.1-40wt%，更优选0.5-30wt%，更优选5-25wt%，更优选10-20wt%；

交联剂0.01-2wt%，更优选0.02-1wt%，更优选0.05-0.8wt%，更优选0.1-0.6wt%，更优选0.3-0.5wt%；

交联调节剂0.01-4wt%，更优选0.02-2wt%，更优选0.08-1.5wt%，更优选0.12-1wt%，更优选0.3-0.7wt%；

保湿剂10-60wt%，更优选19-50wt%，更优选20-50wt%，更优选25-42wt%，更优选30-38wt%；

透皮促渗剂0.05-45wt%，更优选0.1-30wt%，更优选2-25wt%，更优选5-20wt%，更优选10-16wt%；

水10-85wt%，更优选20-80wt%，更优选30-68wt%，更优选38-56wt%，更优选45-50wt%。

所述的亲水性基体材料可是亲水性高分子材料，其中，亲水性高分子材料可以是选自1）纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素盐、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等；2）合成高分子材料，如聚乙烯醇、卡波姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐或酯、聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物（如NP-700）、聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物（如NP-600）、聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物（如NP-800）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丁烯、羧乙烯聚合体；3）其它源于生物体的亲水性胶体、多糖、多肽或其亲水性衍生物，如明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、藻酸、藻酸盐、壳聚糖等，所述亲水性高分子材料可以是上述物质中的一种或几种；所述盐可以是钾盐、钠盐、钙盐等。

所用的交联剂可以是选自氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氧化铝、氯化钙、柠檬酸铝、合成硅酸铝、氨基乙酸二羟铝、谷氨酸铝等在内的一种或几种。

所用的交联调节剂可以是选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、依地酸（EDTA）、葡萄糖酸、或其盐等在内的一种或几种，所述盐可以是钾盐、钠盐、钙盐等，如EDTA二钠盐。

所用的保湿剂优选为多元醇，可以是选自乙二醇、聚乙二醇（如PEG-400、PEG-600、PEG-800）、甘油、丙二醇、聚丙二醇、D-山梨醇、1,3-丁二醇、己二醇、木糖醇、液体石蜡等在内的一种或几种。

所用的透皮促渗剂可以是选自月桂氮卓酮、薄荷油、桉叶油、尿素、二甲基亚砜、丙二醇、聚乙烯醇、软磷脂、磷脂酰甘油、二乙二醇单乙基醚、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、葵二酸二乙酯、油酸、油醇、己二酸二异丙酯、辛基十二烷醇、苄醇、肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇，2-辛基十二烷醇、乙基2-乙基己酸、钙巯基乙酸酯、癸甘油单酯、辛酸酯、癸酯、油酸癸酯、角鲨烷和/或D-柠檬烯等在内的一种或几种。

所用的表面活性剂可以是离子型或非离子型表面活性剂，并优选为阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂中的任意一种或几种，可以是选自聚山梨酯（如吐温-80）、十二烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、山梨醇脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等在内的一种或几种。

此外，所述膏体还可以包括防腐剂、黏着剂、填充剂、抗氧剂、清凉剂中的一种或几种。其中：

所述防腐剂可以是选自尼泊金类（如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等）、苯甲酸、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵等在内的一种或几种。

黏着剂可以是选自聚乙烯吡咯烷酮（如PVPK30）、聚丙烯酸等在内的一种或两种。

填充剂可以是选自微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、氧化锌、二氧化钛等在内的一种或几种。

抗氧剂可以是选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、枸橼酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸等在内的一种或几种。

清凉剂可以是选自薄荷脑、樟脑、薄荷醇、薄荷油等在内的一种或几种。

本发明的第二个方面是提供一种吲哚美辛组合物，包括吲哚美辛、克罗米通和N-甲基吡咯烷酮，克罗米通的重量为吲哚美辛的0.1-6倍，更优选为0.2-4倍，更优选为0.5-3倍，更优选为1-2.5倍，更优选为1.5-2倍；N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1-15倍，更优选为1.5-10倍，更优选为1.5-9倍，更优选为2-8倍，更优选为3.5-6倍，更优选为4-5.2倍。

优选地，所述吲哚美辛组合物还包括水性凝胶基质，其中，吲哚美辛组合物中吲哚美辛的含量为优选为0.1-3wt%（更优选为0.2-2wt%，更优选为0.2-1.5wt%，更优选为0.3-1wt%），水性凝胶基质余量。

优选地，所述水性凝胶基质的组成成分包括：

亲水性基体材料0.1-40wt%，更优选0.5-30wt%，更优选5-25wt%，更优选10-20wt%；

所述吲哚美辛组合物还可以包括防腐剂、黏着剂、填充剂、抗氧剂、清凉剂中的一种或几种。

本发明第二个方面所述的亲水性基体材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、透皮促渗剂、防腐剂、黏着剂、填充剂、抗氧剂、清凉剂等，分别与本发明第一个方面所述的亲水性基体材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、透皮促渗剂、防腐剂、黏着剂、填充剂、抗氧剂、清凉剂等分别具有相同的含义与重量配比范围。

申请人发现：克罗米通和N-甲基吡咯烷酮两者混合使用时能够增加吲哚美辛的溶解度，但当克罗米通用量过大时，长时间放置会变色，稳定性较差，用量过小，吲哚美辛溶解性差；N-甲基吡咯烷酮用量过大，稳定性差且易产生臭味，用量过少吲哚美辛溶解性差，透皮性能也就变差。申请人经大量实验发现在克罗米通的用量为吲哚美辛的0.1-6倍、优选0.2-4倍，N-甲基吡咯烷酮的用量为吲哚美辛的1-15倍、优选1.5-10倍时，吲哚美辛溶解完全，并且稳定性好，且均匀分散在水性凝胶基质中长期不易结晶。

本发明提供的吲哚美辛巴布剂以吲哚美辛为活性成分，采用克罗米通和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂增加吲哚美辛的溶解度，使吲哚美辛溶解完全，并均匀分散在水性凝胶基质中长期不易结晶，增加吲哚美辛的透皮吸收性能；加入的透皮促渗剂、保湿剂等保证了吲哚美辛巴布剂的高含水量及长时保湿性，增加药物的透皮吸收。本发明提供的哚美辛巴布剂可用于风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊髓炎、腱鞘炎、肌肉痛、腰疼等各种关节疼痛疾病。

具体实施方式

下面参照具体的实施例对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。

实施例1

本实施例提供的吲哚美辛巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分包括：

先将2.0g羧甲基纤维素钠溶解在甘油和部分纯化水中，再加入1.0g聚氧乙烯单月桂酸酯和0.1g吐温80，加热至40℃，搅拌均匀，得A组分；

取1g明胶溶解在部分纯化水中，膨胀完全后加热至60℃，搅拌均匀至半透明的胶体，制得B组分；

将5.0g聚丙烯酸钠部分中和物、0.06g氢氧化铝及0.15g依地酸二钠溶解在甘油中，搅拌混合均匀，制得C组分；

将0.12g酒石酸加入到纯化水中，接着加入预先溶解在克罗米通、N-甲基吡咯烷酮中的吲哚美辛溶液，混合，搅拌均匀，得D组分；

取剩余纯化水于预制罐中，加入A组分、B组分、C组分，使其充分炼和，分散均匀，再加入D组分，约40-50℃保温，混合，搅拌均匀，制成膏。将膏均匀涂布、切片、包装、制得巴布剂。

实施例2

取2.0g明胶溶解在部分纯化水中，膨胀完全后加热至60℃，搅拌均匀至半透明的胶体，制得B组分；

将6.0g聚丙烯酸钠部分中和物、0.05g氢氧化铝及0.15g依地酸二钠溶解在甘油中，搅拌混合均匀，制得C组分；

取剩余纯化水于预制罐中，加入尼泊金甲酯，再加入A组分、B组分、C组分，使其充分炼和，分散均匀，再加入D组分，约40-50℃保温，混合，搅拌均匀，制成膏。将膏均匀涂布、切片、包装、制得巴布剂。

实施例3

先将2.0g羧甲基纤维素钠溶解在甘油和部分纯化水中，再加入1.0g羧乙烯聚合体、0.3g聚氧乙烯氢化蓖麻油和0.1g吐温80，加热至40℃，搅拌均匀，得A组分。

取1.0g明胶溶解在部分纯化水中，膨胀完全后加热至60℃，搅拌均匀至半透明的胶体，制得B组分；

取剩余纯化水于预制罐中，加入A组分、B组分、C组分，使其充分炼和，分散均匀，再加入D组分，约40-50℃保温，混合，搅拌均匀，制成膏体。将膏体均匀涂布、切片、包装、制得巴布剂。

1、稳定性试验

按照实施例1和例3制备巴布剂，将巴布剂分别用铝塑包装袋密封，放置在40℃，75%恒温箱中保存，于0-6月测定吲哚美辛含量，结果如表1所示，6月内吲哚美辛含量基本稳定。在室温条件下（温度30℃、相对湿度为60%）放置24个月，分别于0、1、2、3、24个月取样，测定吲哚美辛含量，结果如表2所示，在24个月内吲哚美辛含量稳定，没有出现晶体析出，说明本发明吲哚美辛稳定性良好。

表1高温（40℃）下吲哚美辛相对含量

取样时间	0	1月	3月	6月
					实施例1	100.00%	98.12%	94.26%	93.58%
实施例3	100.00%	97.70%	95.14%	93.83%

表2室温（30℃、相对湿度60%）下吲哚美辛相对含量

取样时间	0	1个月	2个月	3个月	24个月
						实施例1	100.00%	98.14%	98.64%	98.13%	96.56%
实施例3	100.00%	99.27%	99.85%	98.74%	97.98%

2、体外经皮渗透试验

采用改良Franz扩散池，将小鼠皮肤固定在扩散池上,真皮面向接受室，角质层面向供给室，接受室内加入适量磷酸盐缓冲溶液。将实施例1制得的巴布剂贴于皮肤上，开启恒温(32±1)℃水浴循环和磁力搅拌器（300r·min^-1）在不同时间点2、4、6、8、12、24h取样，利用高相液相色谱法测定吲哚美辛含量，Q为单位面积累积透过量，结果见表3。

表3体外经皮渗透试验结果

透皮时间（h）	2	4	6	8	12	24
							Q(μg·cm^-2)	19.30	40.98	54.62	72.54	136.13	230.69

由表3可知，本发明实施例1制得的吲哚美辛巴布剂的透皮速率为9.79μg·cm^-2·h^-1，说明本发明提供的吲哚美辛巴布剂透皮性能良好。

3、皮肤刺激性试验

取24只SD大鼠，雌雄各半，体重约为160-180g，平均分为三组，并将腹部皮肤用剃毛机剃除。第一组大鼠在脱毛区域敷贴(2×3)cm²的实施例1制得的吲哚美辛巴布剂，24后剥除，第二组在脱毛区域敷贴对照物空白巴布剂，24后剥除，第三组连续给药14d后剥除，观察剥除时、剥除24h后、剥除48h后、7剥除2h后脱毛区受刺激情况。结果显示三组大鼠的脱毛区的皮肤均未出现红斑和水肿等过敏反应，说明此巴布剂对皮肤无刺激性，安全性好。

综上所述，本发明提供的吲哚美辛亲水性巴布剂稳定性良好、含水量高、保湿性强、透皮吸收性能良好、对皮肤无刺激性。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims

1.一种吲哚美辛巴布剂，包括背衬、膏体和防黏膜，其特征在于，所述膏体组成成分包括吲哚美辛、溶剂和水性凝胶基质，经巴布剂成型工艺制备成亲水性透皮吸收制剂；其中，膏体中吲哚美辛的含量为0.1-3wt%，所述溶剂包括克罗米通和N-甲基吡咯烷酮，克罗米通的重量为吲哚美辛的0.1-6倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1-15倍。

2.根据权利要求1所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，克罗米通的重量为吲哚美辛的0.2-4倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1.5-10倍。

3.根据权利要求2所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，所述水性凝胶基质的组成成分包括：

4.根据权利要求1所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，所述水性凝胶基质的组成成分包括：

5.根据权利要求3所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，所述亲水性基体材料选自纤维素及其衍生物、亲水性合成高分子材料、其它源于生物体的亲水性胶体、多糖、多肽或其亲水性衍生物、亲水性粘土中的一种或几种。

6.根据权利要求3所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，所述透皮促渗剂为月桂氮卓酮、薄荷油、桉叶油、尿素、二甲基亚砜、丙二醇、聚乙烯醇、软磷脂、磷脂酰甘油、二乙二醇单乙基醚、N-甲基吡咯烷酮、葵二酸二乙酯、油酸、油醇、己二酸二异丙酯、辛基十二烷醇、苄醇、肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇，2-辛基十二烷醇、乙基2-乙基己酸、钙巯基乙酸酯、癸甘油单酯、辛酸酯、癸酯、油酸癸酯、角鲨烷和/或D-柠檬烯中的一种或几种。

7.一种吲哚美辛组合物，其特征在于，包括吲哚美辛、克罗米通和N-甲基吡咯烷酮，克罗米通的重量为吲哚美辛的0.1-6倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1-15倍。

8.根据权利要求7所述的吲哚美辛组合物，其特征在于，克罗米通的重量为吲哚美辛的0.2-4倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1.5-10倍。

9.根据权利要求7或8所述的吲哚美辛组合物，其特征在于，还包括水性凝胶基质，其中，吲哚美辛组合物中吲哚美辛的含量为0.1-3wt%，水性凝胶基质余量。

10.根据权利要求9所述的吲哚美辛组合物，其特征在于，所述水性凝胶基质的组成成分包括：