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DE69718472T2 - Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren - Google Patents

Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren

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DE69718472T2
DE69718472T2 DE69718472T DE69718472T DE69718472T2 DE 69718472 T2 DE69718472 T2 DE 69718472T2 DE 69718472 T DE69718472 T DE 69718472T DE 69718472 T DE69718472 T DE 69718472T DE 69718472 T2 DE69718472 T2 DE 69718472T2
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radical
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pyrido
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Malcolm Clive Carter
George Stuart Cockerill
Stephen Barry Guntrip
Kathryn Jane Smith
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Glaxo Group Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von substituierten, heteroaromatischen Verbindungen, Verfahren für ihre Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und ihre medizinische Verwendung. Im besonderen betrifft die Erfindung Bioisostere von Chinolin- und Chinazolinderivaten, die eine Hemmung der Protein-Tyrosin-Kinase zeigen.
  • Protein-Tyrosin-Kinasen katalysieren die Phosphorylierung spezieller Tyrosylreste in verschiedenen Proteinen, die an der Regulierung des Zellwachstums und der - diffenzierung beteiligt sind (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97- 111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57-64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Protein-Tyrosin-Kinasen können allgemein als Rezeptor-Kinasen (z. B. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) oder Nicht-Rezeptor- Kinasen (z. B. c-src, Ick, Zap70) klassifiziert werden. Von einer ungeeigneten oder unkontrollierten Aktivierung vieler dieser Kinasen, d. h. einer anomalen Protein-Tyrosin- Kinase-Aktivität, zum Beispiel durch Überexpression oder Mutation, wurde gezeigt, dass sie zu unkontrolliertem Zellwachstum führt.
  • Eine anomale Aktivität von Protein-Tyrosin-Kinasen, wie c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr und PDGFr, wurde mit bösartigen Tumoren bei Menschen in Verbindung gebracht. Eine erhöhte EGFr-Aktivität wurde zum Beispiel mit nicht-kleinzelligem Lungen-, Blasen-, Kopf und Halskrebs und eine erhöhte c-erbB-2-Aktivität mit Brust-, Eierstock-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs in Verbindung gebracht. Eine Hemmung von Protein- Tyrosin-Kinasen sollte daher eine Behandlung für Tumoren, wie die vorstehend genannten, bereitstellen.
  • Eine anomale Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität wurde auch mit verschiedenen anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht: Psoriasis (Dvir et al., 7. Cell. Biol.; 1991, 113, 857-865), Fibrose, Atherosklerose, Restenose (Buchdunger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), Autoimmunkrankheit, Allergie, Asthma, Transplantatabstoßung (Klausner and Samelson, Cell; 1991, 64, 875-878), Entzündung (Berkois, Blood; 1992, 79(9), 2446-2454), Thrombose (Salari et al., FEBS; 1990, 263(1), 104-108) und Krankheiten des Nervensystems (Ohmichi et al., Biochemistry, 1992, 31, 4034-4039). Inhibitoren der speziellen Protein-Tyrosin-Kinasen, die an diesen Krankheiten beteiligt sind, z. B. PDGF-R bei Restenose und EGF-R bei Psoriasis, sollten zu neuen Therapien für diese Störungen führen. P56lck und Zap70 sind bei Krankheitszuständen, in denen T-Zellen hyperaktiv sind, z. B. rheumatoider Arthritis, Autoimmunkrankheit, Allergie, Asthma und Transplantatabstoßung, indiziert. Der Prozess der Angiogenese ist mit mehreren Krankheitszuständen (z. B. Tumorbildung, Psoriasis, rheumatoider Arthritis) in Verbindung gebracht worden, und es wurde gezeigt, dass dieser durch die Wirkung mehrerer Rezeptor-Tyrosin- Kinasen reguliert wird (L. K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50-63).
  • EP0635507 offenbart eine Klasse von tricyclischen Chinazolinderivaten der Formel:
  • in der R¹ und R² zusammen bestimmte gegebenenfalls substituierte Reste bilden, die mindestens ein Heteroatom enthalten, sodass ein 5- oder 6-gliedriger Ring gebildet wird, in dem sich ein N-Atom in 6-Stellung des Chinazolinrings befindet; R³ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, einen (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxydi[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino- oder (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylaminorest umfasst. Das vorstehende Zitat erwähnt, dass Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, die bei der Übertragung biochemischer Signale, welche die Zellreplikation auslösen, wichtig sind, im allgemeinen häufig in erhöhten Konzentrationen oder mit höheren Aktivitäten in gewöhnlichen bösartigen Tumoren bei Menschen, wie Brustkrebs, vorhanden sind (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458). Es wird vorgeschlagen, dass Inhibitoren von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen als Inhibitoren des Wachstums von Säugerkrebszellen wichtig sind (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Dieses Zitat tat daher das Ziel, Chinazolinderivate bereitzustellen, welche die an der Regulierung des tumorgenen Phänotyps beteiligten Rezeptor-Tyrosin-Kinasen hemmen.
  • WO 95/15758 offenbart Aryl- und Heteroarylchinazolinderivate der Formel:
  • in der X eine Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, C C, C=C, CH&sub2; und NH umfasst; Ar eine Phenyl-, Naphthyl-, Naphthalenyl-, Indolyl-, Pyridyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Dihydrochinolyl-, Tetrahydrochinolyl-, Thienyl-, Indanyl-, Pyrazolyl- und 1,4-Benzodioxanylgruppe umfasst; und R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkylthio-, Cycloalkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Arylrest, ein Halogenatom, einen Halogenalkylrest, eine Carboxylgruppe oder einen Carbalkoxyrest umfassen, als Inhibitoren der Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Aktivität von CSF-1R und/oder p56lck.
  • WO 95/19774 offenbart bicyclische Derivate der Formel:
  • in der A bis E Stickstoff- oder Kohlenstoffatome bedeuten; und mindestens eines von A bis E ein Stickstoffatom darstellt; oder zwei benachbarte Atome zusammen N, O oder S bedeuten; R&sub1; H oder einen Alkylrest darstellt; und n 0, 1 oder 2 ist; m 0 bis 3 ist; und R&sub2; einen gegebenfalls substituierten Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkoxyrest bedeutet, oder zwei Reste R&sub2; zusammen einen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden. Die Verbindungen sollen die Rezeptor-Tyrosin-Kinase des epidermalen Wachstumsfaktors hemmen, und vorgeschlagene Verwendungen umfassen die Behandlung von Krebs, Psoriasis, Nierenerkrankung, Pancreatitis und Empfängnisverhütung.
  • WO 96107657 offenbart Pyrimido[5,4-d]pyrimidinderivate der Formel:
  • in der Ra ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest umfasst; Rb eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe umfasst; und Rc ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylaryl-, Aralkylrest, OH, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxyrest, eine Mercaptogruppe, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylsulfenyl-, -sulfinyl- oder -sulfonylrest und einen substituierten Alkyleniminorest umfasst; als EGF-R-Inhibitoren.
  • WO 96/09294 offenbart Chinolin- und Chinazolinderivate der Formel:
  • in der X N oder CH bedeutet; Y O, S, CH&sub2;O und NH umfasst; R&sup6; eine Phenoxy-, Benzyloxy-, Benzylmercapto-, Benzylamino-, Benzyl-, Anilino-, Benzoyl-, Anilinocarbonyl-, Anilinomethyl-, Phenylethinyl-, Phenylethenyl-, Phenylethyl-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Benzylthio-, Benzylsulfonyl-, Phenylthiomethyl-, Phenylsulfonylmethyl-, Phenoxymethyl-, Thienylmethoxy-, Furanylmethoxy-, Cyclohexyl- und Cyclohexylmethoxygruppe umfasst; und R¹, R², R³ und R³' einen Bereich von möglichen Substituenten umfassen, der vorwiegend keine heterocyclischen Ringsysteme umfasst; als Protein- Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, im besonderen als c-erbB-2- und/oder p56lck- Inhibitoren.
  • WO 96/15118 offenbart Chinazolinderivate der Formel:
  • in der X O, S, SO, SO&sub2;, CH&sub2;, OCH&sub2;, CH&sub2;O und CO umfasst; Q eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und verschiedene 5- oder 6-gliedrige Heteroaryleinheiten umfasst; n 0, 1, 2 oder 3 ist; und jeder Rest R² unabhängig ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Cyanogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- , C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-, Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylaminorest bedeutet; m 1, 2 oder 3 ist; und R¹ einen Bereich von möglichen Substituenten umfasst, der vorwiegend keine heterocyclischen Ringsysteme umfasst; als Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, im Besonderen als EGF-R-Inhibitoren.
  • WO 96/15128 offenbart Pyrido[2,3-d]pyrimidin- und Naphthyridinderivate der Formel:
  • in der X CH oder N darstellt; B ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder NR&sub3;R&sub4; bedeutet; Ar eine unsubstituierte und substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe umfasst; und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylamino-, Di-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylaminorest, unsubstituierte und substituierte, aromatische oder heteroaromatische Reste und unsubstituierte und substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub8;- Alkinylreste umfassen.
  • WO 96/16960 offenbart Chinazolinderivate der Formel:
  • in der m 1 oder 2 ist; jeder Rest R¹ unabhängig ein Wasserstoffatom und einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest umfasst; n 1, 2 oder 3 ist; jeder Rest R² unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom und einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest umfasst, oder R² einen aryl- oder heteroarylhaltigen Rest, einschließlich einer Pyridylmethoxy- und Benzoylgruppe, darstellt; und Ar eine substituierte oder unsubstituierte, 5- oder 9-gliedrige, stickstoffgebundene Heteroaryleinheit, die bis zu vier Stickstoffatome enthält, im besonderen eine Imidazol-1-yl-, Imidazolin-1-yl-, Benzimidazol-1-yl-, Pyräzol-1-yl- und 1,2,4-Triazol-1-ylgruppe, umfasst; als Rezeptor-Tyrosin- Kinase-Inhibitoren, im besonderen als EGF-R-Inhibitoren.
  • Es ist daher eine allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen bereitzustellen, die zur Behandlung von Störungen, die durch Protein-Tyrosin-Kinase- Aktivität verursacht werden, und im besonderen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen, geeignet sind.
  • Zusätzlich zu der Behandlung von Tumoren beabsichtigt die vorliegende Erfindung, dass andere Störungen, die durch Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität verursacht werden, durch Hemmung, einschließlich bevorzugter Hemmung, der Aktivität der geeigneten Protein-Tyrosin-Kinase wirksam behandelt werden können.
  • Die Hemmung eines breiten Spektrums von Protein-Tyrosin-Kinasen kann nicht immer eine optimale Behandlung von zum Beispiel Tumoren bereitstellen und kann in bestimmten Fällen sogar schädlich für Patienten sein, da Protein-Tyrosin-Kinasen bei der normalen Regulierung des Zellwachstums eine wesentliche Rolle spielen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die bevorzugt Protein-Tyrosin-Kinasen, wie EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c- met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 und fyn, hemmen. Die Beteiligung kleiner Gruppen von Protein-Tyrosin-Kinasen, zum Beispiel c-erbB-2 und c-erbB-4 oder c-erbB-2, c-erbB-4 und EGF-R, bei der bevorzugten Hemmung wird ebenfalls als Vorteil angesehen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die bei der Behandlung von durch Protein-Tyrosin-Kinasen bedingten Krankheiten verwendbar sind und unerwünschte Nebenwirkungen beim Empfänger möglichst gering halten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, die zur Behandlung von Störungen, die durch Protein-Tyrosin-Kinasen verursacht werden, verwendet werden können und im besonderen Antikrebseigenschaften aufweisen. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksame Inhibitoren von Protein-Tyrosin- Kinasen, wie EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 und fyn; und ermöglichen dadurch eine klinische Behandlung besonderer erkrankter Gewebe.
  • Die vorliegende Erfindung beabsichtigt im besonderen die Behandlung von bösartigen Tumoren bei Menschen, zum Beispiel Brust-, nicht-kleinzelligen Lungen-, Eierstock-, Magen- und Bauchspeicheldrüsentumoren, besonders denen durch EGFr oder erbB-2 verursachten, unter Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung umfasst zum Beispiel Verbindungen, welche gegen die c-erbB-2-Protein- Tyrosin-Kinase hoch wirksam sind und sie oft gegenüber der EGF-Rezeptor-Kinase bevorzugen, was daher eine Behandlung von durch c-erbB-2 verursachten Tumoren ermöglicht. Die Erfindung umfasst jedoch auch Verbindungen, die sowohl gegen c-erbB-2- als auch EGF-Rezeptor-Kinasen hoch wirksam sind, was daher eine Behandlung eines breiteren Bereiches von Tumoren ermöglicht.
  • Insbesondere beabsichtigt die vorliegende Erfindung, dass Störungen, die durch Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität verursacht werden, durch Hemmung der Aktivität der geeigneten Protein-Tyrosin-Kinase auf relativ selektive Art und Weise wirksam behandelt werden können, wodurch mögliche Nebenwirkungen möglichst gering gehalten werden.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I):
  • oder ein Salz davon bereit;
  • wobei X N oder CH ist;
  • Y ein Rest W(CH&sub2;), (CH&sub2;)W oder W, wobei W O, S(O)m ist, wobei m 0, 1 oder 2 ist, oder NRa ist, wobei Ra Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist;
  • R¹ ausgewählt ist aus einer Phenyl-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyrrol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Triazol-, Tetrazol- und Imidazolgruppe oder einem hydrierten Derivat einer beliebigen der Vorstehenden, wobei der Ring substituiert ist:
  • entweder (a) durch einen oder mehrere Reste, unabhängig ausgewählt aus Dioxolanyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl;
  • oder (b) durch einen oder mehrere Reste, unabhängig ausgewählt aus M¹-M²-M³-M&sup4;, M¹-M&sup5; oder M¹-M²-M3'-M&sup6;,
  • wobei
  • M¹ für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht, wobei gegebenenfalls eine CH&sub2;-Gruppe durch eine CO- Gruppe ersetzt ist;
  • M² für NR¹² oder CR¹²R¹³ steht, wobei R¹² und R¹³ jeweils unabhängig für H oder einen C&sub1;&submin; &sub4;-Alkylrest stehen;
  • M³ für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht;
  • M3' für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht oder fehlt;
  • M&sup4; für CN, NR¹²S(O)mR¹³, S(O)mNR¹&sup4;R¹&sup5;, CONR¹&sup4;R¹&sup5;, S(O)mR¹³ oder CO&sub2;R¹³ steht, wobei R¹², R¹³ und m wie vorstehend definiert sind, und R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für H oder einen C&sub1;&sub4;-Alkylrest stehen, oder R¹&sup4; und R¹&sup5; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls 1 oder 2 zusätzliche, aus N, O oder S(O)m ausgewählte Heteroatome enthält, wobei jedes Stickstoffatom des Rings gegebenenfalls mit einem C&sub1;&sub4;-Alkylrest substituiert sein kann;
  • M&sup5; für den Rest NR¹&sup4;R¹&sup5; steht, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; wie vorstehend definiert sind, oder M&sup5; für den Rest
  • steht, wobei t für 2 bis 4 steht, und R¹&sup6; für OH, OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder NR¹&sup4;R¹&sup5; steht; und
  • M&sup6; für einen C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest, den Rest NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; wie vorstehend definiert sind, oder ein 5- oder 6-gliedriges, heterocyclisches Ringsystem, das 1 bis 4 aus N, O oder S ausgewählte Heteroatome enthält, steht;
  • und R¹ gegebenenfalls durch einen oder zwei Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste weiter substituiert ist;
  • R&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di[C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl]amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di[C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl]carbamoyl, Carbamyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, und n 1, 2 oder 3 ist;
  • ZR&sup4; ein Rest ist, wobei Z an R&sup4; durch einen Rest (CH&sub2;)p gebunden ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist, und Z Sauerstoff, Dicarbonyl, OCH&sub2;, CH(CN), S(O)m oder NRb ist, wobei Rb Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
  • und R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Dioxolanyl-, Thienyl-, Cyclohexyl- oder Pyridylgruppe ist;
  • wobei jeder optionale Substituent an R&sup4; entweder (a) ausgewählt ist aus:
  • (CH&sub2;)qS(O)m-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (CH&sub2;)qS(O)m-C&sub3;&submin;&sub6;-cycloalkyl, (CH&sub2;)qSO&sub2;NR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qNR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qCO&sub2;R&sup8;, (CH&sub2;)qOR&sup8;, (CH&sub2;)qCONR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qNR&sup8;COR&sup9;, (CH&sub2;)qCOR&sup8;, (CH&sub2;)qR&sup8;, NR&sup8;SO&sub2;R&sup9; und S(O)mR&sup8;,
  • wobei q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist; m 0, 1 oder 2 ist;
  • R&sup8; und R&sup9; unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl, einem 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring, welcher gleich oder verschieden sein kann und welcher ein oder mehrere aus N, O oder S(O)m ausgewählte Heteroatome enthält, ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass der heterocyclische Ring keine zwei benachbarten O- oder S(O)m Atome enthält;
  • oder (b) aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Cyano ausgewählt ist; und
  • für
  • oder
  • steht.
  • Solvate der Verbindungen der Formel (I) werden ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Alkylreste, die drei oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, können unverzweigt, verzweigt oder cyclisiert sein.
  • In einer Ausführungsform ist X N.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist Y ein Rest NRa, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹, wie vorstehend definiert, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus M¹-M²-M³-M&sup4;, M¹-M&sup5; oder M¹-M²-M3'-M&sup6;, wie vorstehend definiert.
  • In einer weiteren Ausführungsform steht der Rest M²-M³-M&sup4; für eine α-, β- oder κ-Aminocarbon-, -sulfin- oder -sulfonsäure oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester, ein Amid oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amid davon.
  • Bevorzugt steht M¹ für CH&sub2;, CO, CH&sub2;CH&sub2; oder CH&sub2;CO, besonders bevorzugt CH&sub2;.
  • Bevorzugt steht M² für einen Rest NR¹², wobei R¹² wie vorstehend definiert ist; besonders bevorzugt steht R¹² für H oder Methyl.
  • Bevorzugt steht M³ für CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2; oder eine Propylgruppe.
  • Bevorzugt steht M3' für CH&sub2;, eine Ethyl-, Propyl-, Isopropylgruppe oder fehlt.
  • Bevorzugt steht M&sup4; für einen Rest SOR¹³, SO&sub2;R¹³, NR¹²SO&sub2;R¹³, CO&sub2;R¹³ oder CONR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹² und R¹³ wie vorstehend definiert sind, und R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für H oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen; besonders bevorzugt stehen R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für H oder Methyl.
  • Bevorzugt steht M&sup5; für einen Rest NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus N oder O ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei jedes Stickstoffatom des Rings gegebenenfalls durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, bevorzugt eine Methylgruppe, substituiert sein kann; oder M&sup5; für einen Rest
  • steht, wobei t für 2 oder 3 steht, und R¹&sup6; für OH, NH&sub2;, N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2; oder OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, besonders bevorzugt R¹&sup6; für NH&sub2; oder N(CH&sub3;)&sub2; steht.
  • M&sup5; steht auch bevorzugt für einen Rest NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für Wasserstoff oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, besonders bevorzugt für Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe stehen.
  • Bevorzugt steht M&sup6; für einen Rest NR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, besonders bevorzugt für eine Methylgruppe stehen, oder R¹&sup4; und R¹&sup5; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6- gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus N oder O ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei jedes Stickstoffatom des Rings gegebenenfalls durch einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest, bevorzugt eine Methylgruppe, substituiert sein kann; oder M&sup6; steht für ein 5- oder 6-gliedriges, heterocyclisches Ringsystem, das 1 oder 2 aus N oder O ausgewählte Heteroatome enthält.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht M²-M³-M&sup4; für eine α- Aminocarbonsäure oder einen Methylester oder ein Amid davon.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht M²-M³-M&sup4; für eine α-, β- oder κ-Aminosulfin- oder -sulfonsäure, besonders bevorzugt eine β- oder κ-Aminosulfin- oder -sulfonsäure, insbesondere bevorzugt eine β-Aminosulfonsäure oder einen Methylester davon.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht M²-M³-M&sup4; für eine Methylsulfonylethylamino-, Methylsulfinylethylamino-, Methylsulfonylpropylamino-, Methylsulfinylpropylamino-, Methylsulfonamidoethylamino-, Sarcosinamid-, Glycin-, Glycinamid-, Glycinmethylester- oder Acety1ärninoethylaminogruppe.
  • In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht M&sup5; für eine Piperazinyl-, Methylpiperazinyl-, Piperidinyl-, Prolinamido- oder N,N-Dimethylprolinamidogruppe.
  • In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht M&sup5; für eine Isopropylamino- oder N-Morpholinylgruppe.
  • In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht M¹-M&sup5; für eine Isopropylacetamido- oder N-Morpholinoacetamidogruppe.
  • In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht M²-M³-M&sup6; für eine Pyridylamino-, Cyclopropylamino-, N-(Piperidin-4-yl)-N-methylamino-, N,N-Dimethylaminoprop-2-ylamino-, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-ethylamino- oder Tetrahydrofuranomethylaminogruppe, bevorzugt eine Pyridylaminogruppe.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann R¹ aus einer Phenyl-, Furan-, Imidazol-, Tetrazol-, Triazol-, Pyrrolidin-, Piperazin-, Piperidin- und Oxadiazolgruppe ausgewählt sein.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann R¹ aus einer Furan-, Imidazol- und Oxadiazolgruppe, insbesondere einer Furangruppe, ausgewählt sein.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist R&sup5; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, Di[C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl]amino, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, bevorzugt Wasserstoff, Halogen oder Methyl, besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Rest ZR&sup4; Benzyl, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyl, a-Methylbenzyl, Phenyl, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenphenyl, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyridyloxy, Pyridylmethoxy, Thienylmethoxy, Dioxolanylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, Phenoxy, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenphenoxy, Phenylthio, Benzyloxy, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxybenzyloxy, Phenyloxalyl oder Benzolsulfonyl, besonders bevorzugt Benzyl, Fluorbenzyl, Benzyloxy, Fluorbenzyloxy, Pyridylmethyl, Phenyl, Benzolsulfonyl, Phenoxy oder Fluorphenoxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der Rest ZR&sup4; hinsichtlich Y in para- Stellung.
  • In einer weiteren Ausführungsform steht (R&sup5;)n hinsichtlich Y für (einen) meta- Substituenten, und bevorzugt ist n = 1.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist
  • In einer weiteren Ausführungsform steht X für N; und der Rest R¹ ist in der 6- Stellung des Pyridopyrimidinringsystems.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt, wobei X für N steht; Y für einen Rest NRa steht, wobei Ra Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Mkylrest ist; R¹ für eine Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Imidazol-, Tetrazol-, Triazol-, Dioxolangruppe oder ein teilweise oder vollständig hydriertes Derivat einer dieser Gruppen, bevorzugt eine Furan-, Oxadiazol- oder Imidazolgruppe, steht, durch einen oder mehrere Reste substituiert, ausgewählt aus Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanoyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, 1,3-Dioxolan-2-yl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, und gegebenenfalls durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste weiter substituiert; R&sup5; für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht; n 1 ist; und der Rest ZR&sup4; für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Fluorbenzyl, Benzolsulfonyl, Phenoxy, Fluorphenoxy, Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt, wobei X für N steht; Y für einen Rest NRa steht, wobei Ra Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; R¹ für eine Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Imidazol-, Tetrazol-, Triazol-, Dioxolangruppe oder ein teilweise oder vollständig hydriertes Derivat einer dieser Gruppen, bevorzugt eine Furan-, Oxadiazol- oder Imidazolgruppe, steht, substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Methylsulfonylethylaminomethyl, Methylsulfonylethylaminocarbonyl, Methylsulfinylethylaminomethyl, Methylsulfinylethylaminocarbonyl, Methylsulfonylpropylaminomethyl, Methylsulfinylpropylaminomethyl, Methylsulfonylpropylaminocarbonyl, Methylsulfinylpropylaminocarbonyl, Methylsulfonylethyl(methylamino)methyl, Methylsulfonylethyl(methylamino)carbonyl, Methylsulfinylethyl(methylamino)methyl, Methylsulfinylethyl(methylamino)carbonyl, Methylsulfonylpropyl(methylamino)methyl, Methylsulfinylpropyl(methylamino)methyl, Methylsulfonylpropyl(methylamino)carbonyl, Methylsulfinylpropyl(methylamino)carbonyl, Methylsulfonamidoethylaminomethyl, Methylsulfonamidopropylaminomethyl, Sarcosinamidomethyl, Glycinylmethyl, Glycinamidomethyl, Glycinylmethylmethylester, Acetylaminoethylaminomethyl, Piperazinylmethyl, Methylpiperazinylmethyl, Piperidinylmethyl, N-(Prolinamido)methyl, (N,N-Dimethylprolinamido)methyl, Pyridylaminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, N-(Piperidin-4-yl)-N-methylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoprop-2-ylaminomethyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-ethylaminomethyl, Isopropylacetamido, N-Morpholinylacetamido oder Tetrahydrofuranomethylaminomethyl, und gegebenenfalls durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste weiter substituiert; R&sup5; für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht; n 1 ist; und der Rest ZR&sup4; für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Fluorbenzyl, Benzolsulfonyl, Phenoxy, Fluorphenoxy, Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bereitgestellt, wobei X für N steht; Y für einen Rest NRa steht, wobei Ra Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; R¹ für eine Furan-, Oxadiazol- oder Imidazolgruppe, bevorzugt eine Furangruppe, steht, substituiert durch einen Rest, ausgewählt aus Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Methylsulfonylethylaminomethyl, Methylsulfinylethylaminomethyl, Methylsulfonylpropylaminomethyl, Methylsulfonylethyl(methylamino)methyl, Methylsulfonamidoethylaminomethyl, Sarcosinamidomethyl, Glycinylmethyl, Glycinylmethylmethylester, Acetylaminoethylaminomethyl, Piperazinylmethyl, Methylpiperazinylmethyl, Piperidinylmethyl, N-(Prolinamido)methyl, (N,N-Dimethylprolinamido)methyl und Pyridylaminomethyl; R&sup5; für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht; n 1 ist; und der Rest ZR&sup4; für Fluorbenzyloxy, Benzolsulfonyl oder Benzyloxy, bevorzugt Benzyloxy, steht.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen:
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(piperidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)furan-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • ((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2- ylmethyl)amino)essigsäuremethylester;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(pyridin-3-ylaminomethyl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d] pyrimidin-4- yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(dimethylaminomethyl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)amin;
  • (2S)-1-(5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2- ylmethyl)pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
  • 2-((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2- ylmethyl)methylamino)acetamid;
  • N(2-((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrimido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2- ylmethyl)amino)ethyl)acetamid;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((2-methansulfinylethylamino)methyl)furan-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • ((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2- ylmethyl)amino)essigsäure;
  • (5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido [3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-yl)methanol;
  • (2R)-1-{5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]furan-2- ylmethyl}pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((3-methansulfonylpropylamino)methyl)furan-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(((2-methansulfonylethyl)methylamino)methyl)furan-2- yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (2S)-1-{5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]furan-2- ylmethyl}pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid;
  • N(2-((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2- ylmethyl)amino)ethyl)methansulfonamid;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)amin;
  • und Salze oder Solvate davon, besonders pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen:
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-methylimidazol-2- yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)imidazol-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(dimethylaminomethyl)imidazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(1-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-methylimidazol-2- yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(1-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • und Salze oder Solvate davon, besonders pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen.
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (2S)-1-(5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2- ylmethyl)pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
  • (2R)-1-{5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]furan-2- ylmethyl}pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
  • (2S)-1-{5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d] pyrimidin-6-yl]furan-2- ylmethyl}pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid;
  • und Salze oder Solvate davon, besonders pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorkommen (z. B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können cis-trans-Isomerie zeigen). Die einzelnen Stereoisomere (Eantiomere und Diastereoisomere) und Gemische aus diesen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten. Ebenso ist es selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (I) in anderen tautomeren Formen, als denen in der Formel gezeigten, vorkommen können, und diese sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Säureadditionssalze umfassen, die sich von einem Stickstoffatom in der Verbindung der Formel (I) ableiten. Die therapeutische Wirksamkeit beruht auf der Einheit, die sich von der Verbindung der Erfindung, wie hier definiert, ableitet, und die Identität der anderen Komponente ist von geringerer Bedeutung, obwohl sie für therapeutische und prophylaktische Zwecke für den Patienten bevorzugt pharmazeutisch verträglich ist. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze umfassen die, die sich von Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Wein-, Essig-, Trifluoressig-, Citronen-, Äpfel-, Milch-, Fumar-, Benzoe-, Glycol-, Glucon-, Bernstein- und Methansulfon- und Arylsulfonsäure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, ableiten.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereitgestellt, umfassend die Schritte:
  • (a) die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
  • wobei U und X wie vorstehend definiert sind, und L und L' geeignete Abgangsgruppen sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
  • wobei Y, ZR&sup4;, R&sup5; und n wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (IV) herzustellen
  • und nachfolgend
  • (b) Reaktion mit einem geeigneten Reagens, um den Rest R¹ durch Ersetzen der Abgangsgruppe L' an den Ring U zu substituieren, und, falls gewünscht,
  • (c) nachfolgend Umwandeln der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit Hilfe geeigneter Reagenzien in eine andere Verbindung der Formel (I).
  • In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (II), wie vorstehend definiert, mit dem geeigneten Reagens zur Substituierung des Restes R¹ an den Ring U durch Ersetzen der Abgangsgruppe L' umgesetzt, und dann das dabei erhaltene Produkt (der Formel (V) nachstehend) mit der Verbindung der Formel (III), wie vorstehend definiert, umgesetzt, gefolgt, falls gewünscht von der Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I).
  • In einer Variante dieser Alternative kann die Verbindung der Formel (V)
  • hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI)
  • mit einem geeigneten Reagens zur Substituierung des Restes R¹ an den Ring U, um eine Verbindung der Formel (VII)
  • herzustellen, und nachfolgend Reaktion zur Einführung der Abgangsgruppe L. Eine Chlorabgangsgruppe kann zum Beispiel durch Reaktion eines entsprechenden 3,4- Dihydropyrimidons mit Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel eingeführt werden.
  • Der Rest R¹ kann daher an den Ring U durch Ersetzen einer geeigneten Abgangsgruppe substituiert werden. Dies ist besonders zur Herstellung von Verbindungen geeignet, in denen R¹ ein substituiertes oder unsubstituiertes, heterocyclisches Ringsystem ist; diese Verbindungen können zum Beispiel durch Reaktion des entsprechenden Heteroarylstannanderivats mit der entsprechenden Verbindung der Formel (IV), welche die Abgangsgruppe L' in der geeigneten Stellung an dem Ring trägt, hergestellt werden.
  • Das zur Durchführung der Substitution des Restes R¹ an den Ring U verwendete Reagens kann unter bestimmten Umständen (eine) geeignete Schutzgruppe(n) für besondere Funktionalitäten umfassen, die dem Fachmann allgemein bekannt sind. Dies kann zum Beispiel geeignet sein, wenn der Rest R¹ eine freie Aminofunktionalität enthält. Diese Schutzgruppe(n) wird (werden) nach der Durchführung der Substitution an den Ring U durch Standardverfahren entfernt. Hinsichtlich einer Beschreibung von Schutzgruppen und ihrer Verwendung siehe T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereitgestellt, umfassend die Schritte:
  • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV), wie vorstehend definiert, mit geeigneten Reagenz(ien) zur Herstellung einer Verbindung, in welcher der Rest L' durch einen geeignet funktionalisierten Rest J ersetzt ist; und
  • (b) nachfolgend Umwandeln des Restes J mit Hilfe geeigneter Reagenz(ien) in den Rest R¹ und, falls gewünscht,
  • (c) nachfolgend Umwandeln der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit Hilfe geeigneter Reagenzien in eine andere Verbindung der Formel (I).
  • Diese Verfahren sind besonders zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet, in der R¹ einen Substituenten, ausgewählt aus M¹-M²-M³-M&sup4;, M¹-M&sup5; oder M¹-M²- M3'-M&sup6;, wie vorstehend definiert, trägt, wobei M² für NR¹² steht. In diesen Fällen trägt der Rest J bevorzugt eine endständige Formylgruppe (CHO).
  • Wenn J eine Formylgruppe trägt, kann die Verbindung geeigneterweise aus der entsprechenden dioxolanylsubstituierten Verbindung zum Beispiel durch Säurehydrolyse hergestellt werden. Die dioxolanylsubstituierte Verbindung kann durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Reagens, um die Abgangsgruppe L' durch den Substituenten zu substituieren, der den Dioxolanylring trägt, hergestellt werden. Dieses Reagens kann zum Beispiel ein geeignetes Heteroarylstannanderivat sein.
  • Wenn J eine endständige Formylgruppe trägt, kann die Verbindung geeigneterweise durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Heteroarylstannanderivat hergestellt werden. Dieses Derivat ist entweder leicht erhältlich oder kann von Fachleuten unter Verwendung herkömmlicher Verfahren der organischen Synthese leicht hergestellt werden. Geeignete Möglichkeiten umfassen die folgenden schematischen Beispiele:
  • Die resultierenden Verbindungen werden dann zum Beispiel in die jeweiligen Stannanderivate umgewandelt.
  • Analoge Verfahren können für andere heterocyclische Ringsysteme verwendet werden.
  • Daher kann ein geeignetes Verfahren die Reaktion der Verbindung, in welcher der Rest J eine endständige Formylgruppe (d. h. eine -CHO-Gruppe oder einen -(C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylen)-CHO-Rest) trägt, mit einer Verbindung der Formel HM²-M³-M&sup4;, einer Verbindung der Formel HM²-M3'-M&sup6; oder einer Verbindung der Formel HM&sup5;, wobei M² für NR¹² steht, umfassen. Die Reaktion umfasst bevorzugt eine reduktive Aminierung mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid.
  • Ein ähnliches Verfahren, in dem in M¹ eine CH&sub2;-Gruppe durch eine CO-Gruppe ersetzt wurde, und M² NR¹² bedeutete, ist eingeschlossen. Falls notwendig, kann unter bestimmten Umständen das Keton durch Standardverfahren geschützt werden, um sicherzustellen, dass die reduktive Aminierung die Aldehydfunktionalität betrifft.
  • Für die Herstellung der Verbindungen, in denen in M¹ die zu M² benachbarte CH&sub2;-Gruppe durch eine CO-Gruppe ersetzt ist, umfasst ein geeignetes Verfahren die Reaktion einer Verbindung, in welcher der Rest J einen -(C&sub0;&submin;&sub3;-Alkylen)-CO&sub2;H-Rest trägt, mit einer Verbindung der Formel HM²-M³-M&sup4;, einer Verbindung der Formel HM²-M3'-M&sup6; oder einer Verbindung der Formel HM&sup5;, wobei M² für NR¹² steht.
  • In einer anderen Ausführungsform kann ein zu den vorstehend beschriebenen analoges Schema verwendet werden, wobei die Substitution des Restes R¹ an den Ring U vor der Kopplungsreaktion mit der Verbindung der Formel (III) stattfindet.
  • Gemäß einem weiteren alternativen Verfahren wird der Rest J durch eine de novo Synthese des substituierten oder unsubstituierten, heterocyclischen Ringsystems unter Verwendung geeigneter Reagenzien in den Rest R¹ umgewandelt. Dieses Verfahren umfasst ein Standardsyntheseverfahren zum Aufbau des heterocyclischen Ringsystems, das einem Fachmann bekannt ist.
  • J kann zum Beispiel geeigneterweise für einen Alkinrest stehen, der durch die Reaktion mit einem geeigneten Nitriloxid zur Bildung eines Isoxazolringsystems führt; die Reaktion mit einem Azid führt zur Bildung eines Triazolringsystems. Der Rest J kann auch geeigneterweise für eine Amidoximgruppe stehen (von einer Cyanogruppe abgeleitet), die bei der Reaktion mit einem aktivierten Carbonsäurederivat (wie einem Säurechlorid oder einem Säureimidazolid) zur Bildung eines 1,2,4-Oxadiazolringsystems führt. Der Rest J kann auch geeigneterweise für eine Brommethylencarbonylgruppe stehen, die mit einem Imidat umgesetzt wird, was zur Bildung eines Oxazolringsystems führt, mit einer Guanidinogruppe umgesetzt wird, was zur Bildung eines N-Imidazolringsystems führt, oder mit einer Amidingruppe umgesetzt wird, was zur Bildung eines C-Imidazolringsystems führt. Der Rest J kann auch geeigneterweise für eine aktivierte Carbonsäuregruppe stehen, die zur Bildung eines Hydrazinoketons umgesetzt wird, das nachfolgend mit einem anderen aktivierten Carbonsäurederivat umgesetzt wird, was zur Herstellung eines 1,3,4- Oxadiazolringsystems führt. Somit führt die Reaktion einer Verbindung, die einen relevanten Rest J trägt, mit geeigneten Reagenzien, die eine der Gruppen -C=N=O, -NH- C(NH&sub2;)=NH, -COX, -C(NH&sub2;)=NOH, -C(OMe)=NH oder -C(NH&sub2;)=NH als endständige Gruppe tragen, zur Bildung der vorstehend gezeigten Ringsysteme.
  • In einer anderen Ausführungsform kann ein zu den vorstehend beschriebenen analoges Schema verwendet werden, in dem die Substitution des Restes R¹ an den Ring U vor der Kopplungsreaktion mit der Verbindung der Formel (III) stattfindet.
  • Das folgende Schema stellt zum Beispiel die Synthese von Derivaten, die einen substituierten 1,3,4-Oxadiazolring als R¹-Substituentenlragen, dar:
  • Diese Verfahren sind zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der die Verbindungen einen Substituenten, ausgewählt aus M¹-M²-M³-M&sup4;, M¹-M&sup5; oder M¹-M²-M3'- M&sup6;, wie vorstehend definiert, tragen, wobei M² für CR¹²R¹³ steht, einschließlich der, in denen in M¹ eine CH&sub2;-Gruppe durch eine CO-Gruppe ersetzt ist, besonders geeignet.
  • Geeignete Abgangsgruppen für L und L' sind Fachleuten allgemein bekannt und umfassen zum Beispiel ein Halogenatom, wie ein Chlor- und Bromatom; Sulfonyloxygruppen, wie eine Methansulfonyloxy- und Toluol-p-sulfonyloxygruppe; Alkoxyreste und Triflat.
  • Die vorstehend erwähnte Kopplungsreaktion mit der Verbindung der Formel (III) wird geeigneterweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, zum Beispiel eines C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanols, wie Isopropanol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, eines Ethers, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes oder eines dipolaren, aprotischen Lösungsmittels, wie Aceton oder Acetonitril, bei keiner extremen Temperatur, zum Beispiel von 0 bis 150ºC, geeigneterweise 10 bis 100ºC, bevorzugt 50 bis 100ºC, durchgeführt.
  • Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt, wenn Y = NH ist. Beispiele geeigneter Basen umfassen ein organisches Amin, wie Triethylamin, oder ein Erdalkalimetallcarbonat, -hydrid oder -hydroxid, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, -hydrid oder -hydroxid. When YH = OH oder SH ist, ist eine Durchführung der Reaktion in Gegenwart einer Base notwendig, und in diesem Fall wird das Produkt nicht als das Salz erhalten.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann in dem Fall, in dem Y = NRa ist, durch dieses Verfahren in Form eines Salzes mit der Säure HL, wobei L wie vorstehend definiert ist, oder durch Behandlung des Salzes mit einer Base, wie vorstehend definiert, als die freie Base erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) und (III), wie vorstehend definiert, das Reagens zur Substitution des Restes R¹ und die Reagenz(ien) zur Umwandlung des Restes J in den Rest R¹ sind entweder leicht erhältlich oder können durch Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Verfahren der organischen Synthese leicht hergestellt werden.
  • Wie vorstehend gezeigt, kann die hergestellte Verbindung der Formel (I) durch chemische Umwandlung des geeigneten Substituenten oder der geeigneten Substituenten unter Verwendung geeigneter chemischer Verfahren (siehe zum Beispiel, J. March "Advanced Organic Chemistry", III. Aufl., Wiley Interscience, 1985) in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Eine Verbindung, die einen Alkyl- oder Arylmercaptorest enthält, kann zum Beispiel durch Verwendung eines organischen Peroxids (z. B. Benzoylperoxid) oder eines geeigneten anorganischen Oxidationsmittels (z. B. OXONE®) zu der entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung oxidiert werden.
  • Eine Verbindung, die einen Nitrosubstituenten enthält, kann z. B. durch Verwendung von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator (wenn keine anderen empfindlichen Gruppen vorliegen) oder durch Verwendung von Raney-Nickel und Hydrazinhydrat zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert werden.
  • Amino- oder Hydroxysubstituenten können durch Verwendung eines Säurechlorids oder -anhydrids unter geeigneten Bedingungen acyliert werden. Ebenso kann durch Behandlung mit zum Beispiel verdünnter, wässriger Base eine Acetat- oder Amidgruppe in die Hydroxyl- beziehungsweise Aminoverbindung gespalten werden.
  • Eine Additionsreaktion eines Aminosubstituenten mit Triphosgen und einem anderen Amin (z. B. wässrigem Ammoniak, Dimethylamin) ergibt das Harnstoffsubstituierte Produkt.
  • Ein Aminosubstituent kann auch durch Reaktion mit Ameisensäure und Natriumcyanoborhydrid in einen Dimethylaminosubstituenten umgewandelt werden.
  • Ein Formylsubstituent kann durch Standardreduktions- beziehungsweise -oxidationsverfahren in einen Hydroxymethyl- oder Carboxysubstituenten umgewandelt werden.
  • Alle der vorstehend erwähnten chemischen Umwandlungen können auch zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in eine weitere Verbindung der Formel (II) vor einer beliebigen nachfolgenden Reaktion oder zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (III) in eine weitere Verbindung der Formel (III) vor einer beliebigen nachfolgenden Reaktion verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und Salze davon weisen, wie nachstehend gezeigt, durch ihre Hemmung der Protein-Tyrosin-Kinaseenzyme c-erbB-2, c-erbB-4 und/oder EGF-r und ihre Wirkung auf ausgewählte Zellinien, deren Wachstum von c-erbB- 2- oder EGF-r-Tyrosin-Kinase-Aktivität abhängt, eine Antikrebswirksamkeit auf.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit auch Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon zur Verwendung bei der medizinischen Therapie und besonders zur Behandlung von Störungen, die durch Protein- Tyrosin-Kinase-Aktivität verursacht werden, wie bösartigen Tumoren bei Menschen und den anderen vorstehend erwähnten Störungen, bereit. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders zur Behandlung von Störungen, die durch eine anomale c-erbB-2- und/oder EGF-r-Aktivität hervorgerufen werden, wie Brust-, Eierstock-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, nicht-kleinzelligem Lungen-, Blasen-, Kopf- und Halskrebs und Psoriasis, verwendbar.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die therapeutische Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bereit.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs und bösartigen Tumoren bereit.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis bereit.
  • Obwohl für die Verbindungen, Salze oder Solvate der vorliegenden Erfindung eine Verabreichung als die neue Chemikalie möglich ist, werden sie bevorzugt in Form eines Arzneimittels vorgelegt.
  • Gemäß einer weiteren Eigenschaft der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, das mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Excipienten umfasst.
  • Arzneimittel können in Einheitsdosisformen, die eine vorher festgelegte Menge eines Wirkstoffes pro Einheitsdosis enthalten, vorgelegt werden. Diese Einheit kann abhängig von der zu behandelnden Krankheit, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten zum Beispiel 0,5 mg bis 1 g, bevorzugt 70 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg, einer Verbindung der Formel (I) enthalten.
  • Arzneimittel können der Verabreichung durch einen beliebigen geeigneten Weg, zum Beispiel durch den oralen (einschließlich bukkal oder sublingual), rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkal, sublingual oder transdermal), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös oder intradermal) Weg angepasst werden. Diese Formulierungen können durch ein beliebiges Verfahren, das in dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt ist, zum Beispiel, indem der Wirkstoff mit dem (den) Träger(n) oder Excipient(en) zusammengebracht wird, hergestellt werden.
  • Arzneimittel, die der oralen Verabreichung angepasst sind, können als einzelne Einheiten, wie Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulen; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Cremes; oder flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsionen vorgelegt werden.
  • Arzneimittel, die der transdermalen Verabreichung angepasst sind, können als einzelne Pflaster, die eine längere Zeitdauer mit der Epidermis des Empfängers in engem Kontakt bleiben sollen, vorgelegt werden. Der Wirkstoff kann zum Beispiel durch Iontophorese, wie allgemein in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), beschrieben, aus dem Pflaster abgegeben werden.
  • Arzneimittel, die der topischen Verabreichung angepasst sind, können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert werden.
  • Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, zum Beispiel des Mundes und der Haut, werden die Formulierungen bevorzugt als topische Salbe oder Creme aufgetragen. Der Wirkstoff kann entweder mit einer Paraffinsalbenbasis oder einer mit Wasser mischbaren Salbenbasis verwendet werden, wenn er in einer Salbe formuliert wird. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis in einer Creme formuliert werden.
  • Arzneimittel, die den topischen Verabreichungen an das Auge angepasst sind, umfassen Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, besonders einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
  • Arzneimittel, die der topischen Verabreichung in den Mund angepasst sind, umfassen Tabletten, Pastillen und Mundwässer.
  • Arzneimittel, die der rektalen Verabreichung angepasst sind, können als Suppositorien oder als Klistiere vorgelegt werden.
  • Arzneimittel, die der nasalen Verabreichung angepasst sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, umfassen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße zum Beispiel im Bereich von 20 bis 500 um, das auf die Art und Weise wie Schnupftabak eingenommen wird, d. h. durch schnelles Einatmen durch den Nasengang aus einem Behälter des Pulvers, der nahe an die Nase gehalten wird. Zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen geeignete Formulierungen, in denen der Träger eine Flüssigkeit ist, umfassen wässrige Lösungen oder Öllösungen des Wirkstoffes.
  • Arzneimittel, die der Verabreichung durch Inhalation angepasst sind, umfassen Stäube oder Nebel aus feinen Teilchen, die mit Hilfe verschiedener Arten von Druckdosieraerosolen, Zerstäubern oder Insufflationsapparaten mit abgemessener Dosis erzeugt werden können.
  • Arzneimittel, die der vaginalen Verabreichung angepasst sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen vorgelegt werden.
  • Arzneimittel, die der parenteralen Verabreichung angepasst sind, umfassen wässrige und nicht-wässrige, sterile Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, bakteriostatische Mittel und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Formulierung zum dem Blut des beabsichtigten Empfängers isoton machen, und wässrige und nicht-wässrige, sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel umfassen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern, zum Beispiel versiegelten Ampullen und Phiolen, vorgelegt und in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen, flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser für Injektionen, direkt vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
  • Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind die, die eine tägliche Dosis oder Subdosis, wie vorstehend angegeben, oder einen geeigneten Bruchteil davon eines Wirkstoffes enthalten.
  • Es ist selbstverständlich, dass die Formulierungen zusätzlich zu den Bestandteilen, die vorstehend besonders erwähnt wurden, unter Berücksichtigung der Art der fraglichen Formulierung andere Mittel, die in dem Fachgebiet herkömmlich sind, umfassen können, wobei zum Beispiel die zur oralen Verabreichung geeigneten Geschmacksstoffe umfassen können.
  • Das Tier, das eine Behandlung mit einer Verbindung, einem Salz oder Solvat der vorliegenden Erfindung benötigt, ist in der Regel ein Säuger, wie ein Mensch.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats der vorliegenden Erfindung hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich zum Beispiel des Alters und Gewichts des Tieres, der genauen Krankheit, welche die Behandlung erfordert, und ihrer Schwere, der Art der Formulierung und des Verabreichungsweges, und liegt letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes. Eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von neoplastischem Wachstum, zum Beispiel Dickdarm- oder Brustkrebs, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säuger) pro Tag und meistens im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit beträgt für einen erwachsenen Säuger mit 70 kg die tatsächliche Menge pro Tag in der Regel 70 bis 700 mg, und diese Menge kann in einer Einzeldosis pro Tag oder meistens in mehreren (wie zwei, drei, vier, fünf oder sechs) Subdosen pro Tag verabreicht werden, so dass die tägliche Gesamtdosis dieselbe ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats der vorliegenden Erfindung kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung an sich bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze und Solvate können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten verwendet werden. Im besonderen ist bei einer Antikrebstherapie eine Kombination mit anderen chemotherapeutischen, hormonellen oder Antikörpermitteln beabsichtigt. Kombinationstherapien gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen somit die Verabreichung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat davon und mindestens einem anderen pharmazeutisch wirksamen Mittel. Die Verbindung(en) der Formel (I) und das (die) andere(n) pharmazeutisch wirksame(n) Mittel können zusammen oder getrennt verabreicht werden, und wenn sie getrennt verabreicht werden, kann dies gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge stattfinden. Die Mengen der Verbindung(en) der Formel (I) und des (der) andere(n) pharmazeutisch wirksamen Mittel(s) und die relativen zeitlichen Abstimmungen der Verabreichung werden so gewählt, dass die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung erzielt wird.
  • Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun lediglich durch Beispiele veranschaulicht. Die für die veranschaulichten Verbindungen angegebenen physikalischen Daten stimmen mit der zugeordneten Struktur dieser Verbindungen überein.
  • Die ¹H-NMR-Spektren wurden bei 250 MHz auf einem Spektrophotometer AC250 von Bruker oder einem Spektrophotometer AM250 von Bruker erhalten. Die J- Werte sind in Hz angegeben. Die Massenspektren wurden auf einer der folgenden Vorrichtungen-erhalten: VG Micromass Platform (positives oder negatives Elektrospray) oder HP5989A-Gerät (positives Thermospray). Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde angewendet, um die Reinheit einiger Zwischenverbindungen, die nicht isoliert werden konnten oder die für eine vollständige Charakterisierung zu instabil waren, zu überprüfen, und um den Ablauf der Reaktionen zu verfolgen. Wenn es nicht anders angegeben ist, erfolgte dies unter Verwendung von Silicagel (Merck Silica Gel 60 F254). Wenn es nicht anders angegeben ist, verwendete die Säulenchromatographie zur Reinigung einiger Verbindungen Silicagel 60 von Merck (Art. 1.09385, 230-400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck.
  • Petrol bezieht sich auf Petrolether, entweder die bei 40-60ºC oder die bei 60-80ºC siedende Fraktion.
  • Ether bezieht sich auf Diethylether.
  • DMAP bezieht sich auf 4-Dimethylaminopyridin.
  • DMF bezieht sich auf Dimethylformamid.
  • DMSO bezieht sich auf Dimethylsulfoxid.
  • IMS bezieht sich auf methylierten Industriespiritus.
  • THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran.
  • TMEDA bezieht sich auf N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin.
  • HPLC bezieht sich auf Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
  • RT bezieht sich auf Retentionszeit.
  • Verwendbare präparative Verfahren sind in WO 96/09294, WO 97/03069 und WO 97113771 beschrieben; andere geeignete Zwischenverbindungen als die nachstehend ausführlich aufgeführten sind ebenfalls in diesen Veröffentlichungen beschrieben.
    • Allgemeine Verfahren
  • A/ Reaktion eines Amins mit einer bicyclischen Spezies, die einen 4-Chlorpyrimidinring enthält.
  • Die gegebenenfalls substituierte bicyclische Spezies und das angegebene Amin wurden in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion (durch DC beurteilt), ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen. Die resultierende Suspension wurde z. B. mit Aceton verdünnt, und der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, z. B. mit einem Überschuss an Aceton gewaschen und bei 60ºC im Vakuum getrocknet.
  • B/ Reaktion des Produkts aus A/ mit einem Heteroarylzinnreagens.
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von A/, z. B. Chlorpyridopyrimidin, einem Heteroarylstannan und einem geeigneten Palladiumkatalysator, wie Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid oder 1,4-Bis(diphenylphosphino)butanpalladium(II)-chlorid (hergestellt, wie in C. E. Housecraft et al., Inorg. Chem. (1991), 30(I), 125-30, beschrieben) zusammen mit anderen geeigneten Zusätzen wurde in trockenem Dioxan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel unter Rühren, Stickstoff und Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion beendet war. Das dunkle Gemisch wurde durch Chromatographie auf Silica unter Eluieren mit Essigsäureethylester/Methanol-Gemischen gereinigt.
    • Herstellung von Zwischenverbindungen
  • 4-Benzyloxyanilin ist als Hydrochloridsalz im Handel erhältlich; dieses wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung behandelt, und das Gemisch wird mit Essigsäureethylester extrahiert; die organische Lösung wird getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei sich die freie Base als brauner Feststoff ergibt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Andere substituierte Aniline wurden im allgemeinen durch Verfahren, die zu denen in WO 96/09294 dargestellten analog waren, und/oder wie folgt hergestellt:
    • Schritt 1: Herstellung der Vorstufen-Nitroverbindungen
  • 4-Nitrophenol (oder ein geeignetes substituiertes Analogon, wie 3-Chlor-4-nitrophenol) wurde mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, behandelt. Das geeignete Aryl- oder Heteroarylhalogenid wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde erhitzt oder über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Reinigung A: Der größte Teil des Acetonitrils wurde im Vakuum entfernt; und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Schicht wurde 2 · mit weiterem Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Dichlormethanschichten wurden im Vakuum konzentriert.
  • Reinigung B: Entfernung von unlöslichem Material durch Filtration, gefolgt von Konzentrieren des Reaktionsgemisches im Vakuum und Chromatographie auf Silica.
    • Schritt 2: Reduktion zu dementsprechenden Anilin
  • Die Vorstufen-Nitroverbindung wurde durch katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 5% Pt/Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol, THF oder Gemischen davon, um die Löslichkeit zu fördern) reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde das Gemisch durch HarboliteTM filtriert, mit einem Überschuss an Lösungsmittel gewaschen, und die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich das gewünschte Anilin ergab. In einigen Fällen wurden die Aniline mit HCl angesäuert (z. B. in einer Dioxanlösung), wobei sich das entsprechende Hydrochloridsalz ergab.
  • Durch diese Verfahren hergestellte Aniline umfassen:
  • 4-(2-Fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 218
  • 4-(3-Fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 218
  • 4-(4-Fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 218
  • 3-Chlor-4-(2-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 252
  • 3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 252
  • 3-Chlor-4-(4-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 252
  • 4-(Pyridyl-2-methoxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 201
  • 4-(Pyridyl-4-methoxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 201
  • 4-(Pyridyl-3-methoxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 201
  • 4-Benzyloxy-3-chloranilin; m/z (M+1)&spplus; 234
  • und in geeigneten Fällen ihre Hydrochloridsalze.
  • 4-Benzolsulfonylanilin wurde durch das veröffentlichte Verfahren (Helv. Chim. Acta., 1983, 66(4), S. 1046) hergestellt.
    • N-5-[(N-tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-chlorpyridin
  • Eine Lösung von 47,3 g 6-Chlornicotinsäure, 89,6 g Diphenylphosphorylazid und 46 ml Triethylamin in 240 ml t-Butanol wurde 2,5 Stunden unter Rühren, Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der sirupartige Rückstand wurde unter schnellem Rühren in 3 Liter einer 0,33 N wässrigen Natriumcarbonatlösung gegossen. Der Niederschlag wurde eine Stunde gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70ºC getrocknet, wobei sich 62 g der Titelverbindung als blassbrauner Feststoff ergaben, Smp. 144-146ºC; δH [²H&sub6;]-DMSO 8,25 (1H, d), 7,95 (1H, bd), 7,25 (1H, d), 6,65 (1H, bs), 1,51 (9H, s); m/z (M+1)&spplus; 229.
  • Dieses Material kann nachfolgend gemäß den in WO 95/19774, J. Med. Chem., 1996, 39, S. 1823-1835, und J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, S. 2221-2226, beschriebenen Verfahren in die geeignet substituierte Pyridopyrimidinzwischenverbindung überführt werden. Durch diese Verfahren hergestellte spezielle Verbindungen umfassen 6- Chlorpyrido[3,4-d]pyrimidinon und 4,6-Dichlorpyrido[3,4-d]pyrimidin.
    • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Gemäß Verfahren A aus 4-Benzyloxyanilin und 4,6-Dichlorpyrido[3,4-d]pyrimidin hergestellt; δH (CDCl&sub3;) 9,11 (1H, s), 8,78 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,56 (2H, dd), 7,40 (5H, m), 7,15 (2H, d), 5,10 (2H, s); m/z (M+1)&spplus; 409.
    • 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd
  • 4,0 g (11,0 mmol) (4-Benzyloxyphenyl)-(6-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin und 6,0 g (14,0 mmol) 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1988), 560) wurden in einem Verfahren, das zu dem vorstehenden Verfahren B analog ist, 20 h miteinander umgesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, 50 ml 1 N HCl wurden zugegeben, und es wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit 20 ml Dioxan und 20 ml 2 N HCl gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Dioxan wurde unter Vakuum entfernt, das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und mit Wasser, Isohexan und Aceton gewaschen. Dieser Niederschlag wurde durch Verteilen in einem Gemisch aus Triethylamin, Essigsäureethylester und Wasser in die freie Base umgewandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Isohexan/Essigsäureethylester verrieben, wobei sich 2,41 g (52%) des Produkts als gelber Feststoff ergaben; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,60 (1H, b, NH), 9,83 (1H, s, CHO), 9,30 (1H, s, 2-H), 9,08 (1H, s, 5-H oder 8-H), 8, 76 (1H, s, 5-H oder 8-H), 7,89 (1H, d, Furan-H), 7,82 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,65-7,42 (6H, m, 5 · Ph-H, Furan-H), 7,21 (2H, d, 3'- H, 5'-H), 5,26 (2H, s, OCH&sub2;); m/z (M+1)&spplus; 423.
    • N-Methyl-N-(2-methansulfonylethyl)aminhydrochlorid
  • 2,1 g (19,78 mmol) Methylvinylsulfon und 40 ml einer 33%igen Methylaminlösung in IMS (Überschuss) wurden gemischt und 6 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und Rückfluss erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl ergab, das mit etherischer HCl behandelt wurde, wobei sich ein klebriger Feststoff ergab. Verreiben mit absolutem Ethanol ergab die Titelverbindung als weißer Feststoff, der durch Filtration aufgenommen und bei 60ºC im Vakuum zu 1,01 g (5,82 mmol, 29%) getrocknet wurde; δH [²H&sub6;]-DMSO 9,27 (2H, br s), 3,59 (2H, dd), 3,31 (2H, dd), 2,57 (3H, s).
    • N-[2-(Methansulfonamido)ethyl]acetamid
  • 10,2 g (100 mmol) N-Acetylethylendiamin und 15 ml (10,9 g, 108 mmol) Triethylamin wurden in 300 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. 8 ml (11,8 g, 103 mmol) Methansulfonylchlorid wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise zugegeben, und es wurde 3 Stunden bei 0ºC weiter gerührt. Das Dichlormethan wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ether und Aceton suspendiert, wobei das unlösliche Material durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich 14,5 g (88,3 mmol, 88%) der Titelverbindung als blassbrauner Gummi ergaben; δH [²H&sub6;]-DMSO 7,93 (1H, br t), 7,05 (1H, t), 3,11 (2H, t), 2,97 (2H, t), 2,89 (3H, s), 2,09 (3H, s).
    • 2-(Methansulfonamido)ethylaminhydrochlorid
  • 14,5 g (88,3 mmol) N-[2-(Methansulfonamido)ethyl]acetamid und 100 ml konzentrierte Salzsäure wurden in 100 ml Wasser gelöst und insgesamt 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Wasser im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mehrere Tage bei Raumtemperatur belassen, bis die Kristallisation begonnen hatte. Verreiben mit einem Gemisch aus Ethanol und Ether ergab die Titelverbindung als weißer Feststoff, der im Vakuum bei 60ºC zu 7,5 g (42,9 mmol, 49%) getrocknet wurde; δH [²H&sub6;- DMSO 8,22 (2H, br s), 7,42 (1H, t), 3,23 (2H, q), 2,87 (3H, s), 2,85-2,95 (2H, m).
  • Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Syntheseverfahren, die zur Herstellung von Verbindungen, die einen substituierten 1,3,4-Oxadiazolring tragen, verwendet wurden, obwohl sie nicht zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung führen; zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden analoge Verfahren verwendet.
    • 6-Cyanopyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • 10 g 6-Chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on wurden in 100 ml 1-Methyl-2- pyrrolidinon 72 Stunden bei 215ºC unter N&sub2; mit 10,52 g Kupfer(I)-iodid und 7,10 g Kaliumcyanid behandelt. Weitere 3,58 g Kaliumcyanid wurden zugegeben, und es wurde 70 Stunden bei 230ºC weiter erhitzt. Das 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde durch Destillation bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf Silica absorbiert.
  • Chromatographie ergab 2,4 g der Titelverbindung als beiger Feststoff; δH [²H&sub6;]- DMSO 13,0 (1H, bs), 9,25 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,50 (1H, s); m/z (M-1&spplus;) 171.
    • 6-(1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • 0,3 g 6-Cyanopyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on wurden in 2 ml Diglyme 15 Stunden unter N&sub2; und Rückfluss mit 0,49 g Tributylzinnazid behandelt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester weiter extrahiert. Die wässrige Phase wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen, und anorganische Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Nachfolgendes Konzentrieren ergab 1,4 g der Titelverbindung als beiger Feststoff; δH [²H&sub6;]-DMSO 8,96 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,27 (1H, s); m/z (M+1&spplus;) 216.
    • 6-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • 1,4 g 6-(1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on wurden in 10 ml Essigsäureanhydrid 2,5 Stunden unter N&sub2; und Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde auf Silica absorbiert und durch Chromatographie gereinigt, wobei sich 0,14 g der Titelverbindung als beiger Feststoff ergaben; δH [²H&sub6;]-DMSO 13,0 (1H, bs), 9,30 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,47 (1H, s), 2,75 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 230.
    • 4-Chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin
  • 0,5 g 6-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on wurden auf die übliche Art und Weise mit Phosphoroxychlorid behandelt, wobei sich 0,17 g der Titelverbindung als oranger Feststoff ergaben; δH CDCl&sub3; 9,68 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,96 (1H, s), 2,75 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 248.
    • (4-Phenoxyphenyl)-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)amin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren A aus 4-Phenoxyanilin und 4- Chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin hergestellt; δH [²H&sub6;]- DMSO 11,15 (1H, s), 9,43 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,89 (1H, s), 7,86 (2H, d), 7,45 (2H, dd), 7,12 (5H, m), 2,75 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 397.
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)phenyl)-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)amin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren A aus 4-(3-Fluorbenzyloxy)anilin und 4-Chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin hergestellt; δH [²H&sub6;]-DMSO 11,30 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,38 (1H, s), 8,93 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,53 (1H, m), 7,38 (2H, d), 7,22 (3H, m), 5,25 (2H, s), 2,74 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 429.
    • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren A aus 4-Benzyloxyanilin und 4-Chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin hergestellt; δH [²H&sub6;]- DMSO 11,33 (1H, s), 9,49 (1H, s), 9,39 (1H, s), 8,93 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,53 (2H, dd), 7,45 (3H, m), 7,20 (2H, d), 5,25 (2H, s), 2,75 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 411.
    • (4-Benzolsulfonylphenyl)-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)amin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren A aus 4-Benzolsulfonylanilin und 4-Chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin hergestellt; m/z (M+1&spplus;) 411.
    • Beispiele Beispiel 1 (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(piperidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)aminhydrochlorid
  • 0,2 g 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und 0,2 g Piperidin wurden in 2 ml Dichlormethan gemischt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, und 0,5 g Natriumtriacetoxyborhydrid wurden unter Rühren portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gelöscht und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das resultierende gelbe Glas wurde in Aceton gelöst, filtriert, und das Filtrat wurde mit 2 N HCl angesäuert. Der hergestellte Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet, wobei sich 0,192 g des Produkts als gelber Feststoff ergaben; δH [²H&sub6;]-DMSO 11,90 (1H, bs), 10,79 (1H, bs), 9,70 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,92 (1H, s), 7,91 (2H, d), 7,60-7,40 (6H, m), 7,20 (2H, d), 7,02 (1H, d), 5,23 (2H, s), 4,58 (2H), 3,50 (2H, d), 3,04 (2H, b), 2,02-1,70 (5H, m), 1,47 (1H, m); m/z 492 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 2 (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)furan-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und 1-Methylpiperazin in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,29 (1H, b), 9,11 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,60 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,52-7,33 (5H, m), 7,15-7,06 (3H, m), 6,55 (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,62 (2H, s), 2,61-2,28 (8H, m), 2,15 (3H, s); m/z 507 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 3 (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und 2-(Methansulfonyl)ethylamin in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 11,73 (1H, b), 10,00 (1H, b), 9,62 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,81 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,49-7,24 (6H, m), 7,09 (2H, d), 6,84 (1H, d), 5,11 (2H, s), 4,41 (2H, s), 3,69 (2H, t), 3,53 (2H, b); m/z 530 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 4 ((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2- ylmethyl)amino)essigsäuremethylesterhydrochlorid
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und Glycinmethylesterhydrochlorid in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 9,26 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,64-7,42 (5H, m), 7,36 (1H, d), 7,20 (2H, d), 6,98 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,51 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,86 (3H, s); m/z 496 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 5 (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(pyridin-3-ylaminomethyl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)amin
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und 3-Aminopyridin in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,42 (1H, b), 9,08 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,70 (2H, d), 7,52-7,27 (5H, m), 7,16-6,99 (5H, m), 6,52 (2H, m), 5,11 (2H, s), 4,42 (2H, d); m/z 501 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 6 (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(dimethylaminomethyl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)aminhydrochlorid
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 9,50 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,84 (1H, s), 7,87 (2H, d), 7,57-7,32 (6H, m), 7,17 (2H, d), 6,99 (1H, d), 5,20 (2H, s), 4,57 (2H, s), 2,88 (6H, s); m/z 452 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 7 (2S)-1-(5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-yl- methyl)pyrrolidin-2-carbonsäureamidhydrochlorid
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und L-Prolinamid in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 9,92 (1H, b), 9,52 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,81 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,58-7,28 (6H, m), 7,14 (2H, d), 6,91 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,80 (1H, b), 4,60 (2H, s), 3,67 (1H, b), 3,40 (1H, b), 2,17-1,74 (4H, m); m/z 521 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 8 2-((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2- ylmethyl)methylamino)acetamid
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und Sarcosinamid in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,21 (1H, b), 9,11 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,60 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,54-7,33 (511, m), 7,28 (1H, b), 7,18 (1H, b), 7,15-7,05 (3H, m), 6,51 (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,79 (2H, s), 3,02 (2H, s), 2,32 (3H, s); m/z 495 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 9 N-(2-((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrimido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-yl- methyl)amino)ethyl)acetamid
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und N-Acetylethylendiamin in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,25 (1H, b), 9, 10 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,86 (1H, b), 7,72 (2H, d), 7,52-7,31 (5H, m), 7,15-7,05 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,83 (2H, s), 3,18 (2H, q), 2,64 (2H, t), 2,20 (1H, bs), 1,79 (3H, s); m/z 509 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 10 (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((2-methansulfinylethylamino)methyl)furan-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und [2-(Methansulfinyl)ethyl]amin in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,20 (1H, b), 9,11 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,53-7,30 (5H, m), 7,17-7,04 (3H, m), 6,52 (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,08-2,75 (4H, m), 2,55 (3H, s); m/z 514 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 11 ((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-yl- methyl)amino)essigsäurehydrochlorid
  • 0,04 g ((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-ylmethyl)amino)essigsäuremethylesterhydrochlorid wurden in 5 ml Aceton suspendiert, und 5 ml 2 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum entfernt, und die Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit wenig kaltem Wasser und dann Aceton gewaschen. Der Rückstand wurde unter Vakuum bei 60ºC getrocknet, wobei sich 0,03 g des Produkts als oranger Feststoff ergaben; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,30 (1H, b), 9, 10 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,53-7,28 (511, m), 7,15-7,00 (3H, m), 6,62 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,07 (2H, s); m/z 482 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 12 (5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-yl)methanolhydrochlorid
  • 0,2 g 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd wurden in 5 ml Methanol suspendiert, und 0,026 g Natriumborhydrid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2 N HCl angesäuert. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Aceton verdünnt, und der resultierende orange Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester/Isohexan, 1 : 1, suspendiert und mit Triethylamin neutralisiert, und die gebildete Lösung wurde auf einer Silicagelflashsäule unter Eluieren mit einem Essigsäureethylester/Isohexan-Gradienten (50- 100% Essigsäureethylester) und schließlich mit Aceton aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden unter Vakuum konzentriert, und das resultierende Öl wurde in Aceton gelöst und mit etherischer 1 N HCl angesäuert, was nach dem Trocknen bei 60ºC unter Vakuum 0,8 g des Produkts als oranger Feststoff ergab; δH [²H&sub6;]-DMSO 11,80 (1H, b), 9,30 (1H, s), 9,05 (1H, s), 8,90 (1H, s), 7,79 (2H, d), 7,60-7,38 (5H, m), 7,31 (1H, d), 7,21 (2H, d), 6,65 (1H, d), 5,23 (2H, s), 4,63 (2H, s); m/z 425 (M+1)&spplus;. Bei einer anderen Gelegenheit ergab die Reinigung des Öls durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit 3-10% MeOH/CHCl&sub3; die freie Base des Produkts als gelber Feststoff; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,33 (1H, s), 9,74 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,60 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,33-7,51 (5H, m), 7,05-7,13 (3H, m), 6,54 (1H, d), 5,14 (211, s).
    • Beispiel 13 (2R)-1-{5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]furan-2-yl- methyl}pyrrolidin-2-carbonsäureamidhydrochlorid
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 7 wurden 0,200 g (0,47 mmol) 5-(4- (4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd mit 0,270 g (2,37 mmol) D-Prolinamid umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Eluieren mit 3-5% MeOH/CHCl&sub3; ergab ein oranges Öl. Dieses wurde mit etherischer HCl behandelt, gefolgt von Verreiben mit Essigsäureethylester/i-Hexan, wobei sich das Produkt als oranger Feststoff ergab, der im Vakuum bei 60ºC zu 0,150 g (0,253 mmol, 54%) getrocknet wurde; δH [²H&sub6;]-DMSO 12,35 (1H, s), 9,51 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,45 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,70 (1H, s), 7,30-7,52 (6H, m), 7,13 (2H, d), 6,92 (1H, d), 5,17 (2H, s), 4,42 (1H, t), 3,30-3,50 (2H, m, durch Wasser verdeckt), 1,80-2,10 (4H, m), m/z (M+1&spplus;) 521.
    • Beispiel 14 (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((3-methansulfonylpropylamino)methyl)furan-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd und 3-Methansulfonylpropylamin in die Titelverbindung umgewandelt; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,35 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,63-7,40 (5H, m), 7,27 (1H, d), 7,20 (2H, d), 6,80 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,22 (2H, s), 3,40 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,04 (2H, m), 2,12 (2H, m); m/z (M+ 1)&spplus; 544.
    • Beispiel 15 (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(((2-methansulfonylethyl)methylamino)methyl)furan-2- yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 0,217 g (0,473 mmol) 5-(4- (4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd mit 0,411 g (3,00 mmol) N-Methyl-N-(2-methansulfonylethyl)amin umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Eluieren mit 2-5% MeOH/CHCl&sub3;, gefolgt von Verreiben mit Ether ergaben 0,030 g (0,055 mmol, 12%) des Produkts als blassgelber Feststoff; δH [²H&sub6;]- DMSO 10,20 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,33-7,52 (5H, m), 7,06-7,14 (3H, m), 6,59 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,20-3,40 (2H, m, durch Wasser verdeckt), 3,04 (3H, s), 2,85 (2H, t), 2,29 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 544.
    • Beispiel 16 (2S)-1-{5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]furan-2-yl- methyl}pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 7 wurden 0,217 g (0,472 mmol) 5-(4- (4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd mit 0,240 g (2,10 mmol) L-N,N-Dimethylprolinamid umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Eluieren mit 2-4% MeOH/CHCl&sub3;, gefolgt von Konzentrieren aus Ether/i-Hexan ergaben 0,127 g (0,231 mmol, 49%) des Produkts als blassgelber Feststoff; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,25 (1H, s), 9, 10 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,32- 7,52 (5H, m), 7,05-7,12 (3H, m), 6,46 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,83 (2H, Quart.), 3,51-3,63 (1H, m), 3,32 (2H, m, durch Wasser verdeckt), 2,96 (3H, s), 277 (3H, s), 1,63-1,82 (4H, m); m/z (M+1)&spplus; 549.
    • Beispiel 17 N-(2-((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-yl- methyl)amino)ethyl)methansulfonamidhydrochlorid
  • Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 0,200 g (0,435 mmol) 5-(4- (4-Benzyloxyphenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-carbaldehyd mit 0,350 g (2,53 mmol) 2-(Methansulfonamido)ethylamin und 10 Tropfen Triethylamin umgesetzt. Löschen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Ansäuern mit verdünnter HCl auf einen pH- Wert von 1 und Verdünnen mit Aceton ergaben einen gelben Niederschlag. Dieser wurde durch Filtration aufgenommen und mit Wasser und Aceton gewaschen, wobei sich das Produkt als gelber Feststoff ergab, der im Vakuum bei 60ºC zu 0,200 g (0,324 mmol, 74%) getrocknet wurde; δH [²H&sub6;]-DMSO 11,40 (1H, s), 9,63 (2H, br s), 9,50 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,82 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,12-7,32 (511, m), 7,11 (1H, d), 7,13 (2H, d), 6,88 (1H, d), 5,17 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,35-3,43 (2H, m), 3,13-3,21 (2H, m), 2,98 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 545.
    • Beispiel 18 (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Die Reaktion von 5,44 g (15,0 mmol) (4-Benzyloxyphenyl)-(6-chlorpyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin, 10,4 g (24,2 mmol) 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan und Bis(triphenylphosphin)palladium(1I)-chlorid (katalytische Menge) in 150 ml Dioxan gemäß Verfahren B, gefolgt von der Reinigung durch Silicagelchromatographie (mit 50-100% EtOAc/i-Hexan eluiert) ermöglichte die Isolierung von 3,45 g (7,40 mmol, 49%) des Dioxolanprodukts; δH [²H&sub6;]-DMSO 10,28 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,61 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,31-7,52 (SH, m), 7,14 (1H, d), 7,09 (2H, d), 6,77 (1H, d), 6,03 (1H, s), 5,15 (2H, s), 3,95-4,19 (4H, m).
    • Beispiele 19 bis 24
  • Die folgenden Verbindungen und ihre Hydrochloridsalze werden, falls geeignet, durch analoge Verfahren unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-methylimidazol-2- yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)imidazol-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(dimethylaminomethyl)imidazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(1-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-methylimidazol-2- yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(1-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2-yl)pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)amin.
    • Biologische Daten
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in Substratphosphorylierungstests und Zellproliferationstests auf die Hemmwirkung gegenüber Protein-Tyrosin-Kinase untersucht.
  • Die Substratphosphorylierungstests verwenden in Baculovirus exprimierte, rekombinante Konstruktionen der intrazellulären Domänen von c-erbB-2 und c-erbB-4, die konstitutiv aktiv sind, und EGFr, der aus solubilisierten Zellmembranen von A431 isoliert wurde. Das Verfahren misst die Fähigkeit der isolierten Enzyme, die Übertragung des γ- Phosphats von ATP auf Tyrosinreste in einem biotinylierten synthetischen Peptid (Biotin- GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal) zu katalysieren. Das Enzym wird 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 10 mM MnCl&sub2;, ATP und dem Peptid in Km Konzentrationen und der Testverbindung (aus einer 5 mM Stammlösung in DMSO verdünnt, die Endkonzentration an DMSO beträgt 2%) in 40 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von EDTA (Endkonzentration 0,15 mM) beendet, und eine Probe wird auf eine mit Streptavidin beschichtete Platte mit 96 Vertiefungen überführt. Die Platte wird gewaschen, und die Phosphotyrosinkonzentration auf dem Peptid wird unter Verwendung eines mit Europium markierten Antiphosphotyrosin-Antikörpers bestimmt und mit einem zeitaufgelösten Fluoreszenzverfahren quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als IC&sub5;&sub0;-Werte in nM gezeigt.
  • Der Zellproliferationstest verwendet eine unsterblich gemachte Epithelzelllinie aus menschlicher Brust (HB4a), die durch Überexpression von c-erbB-2 transformiert worden war. Das Wachstum dieser Zellen in Minimalserum hängt von der c-erbB-2- Tyrosin-Kinase-Aktivität ab. Die Spezifität der Wirkung der Testverbindungen auf das Tyrosin-Kinase-abhängige Wachstum gegenüber der allgemeinen Toxizität wird durch den Vergleich mit einer HB4a-Zelllinie, die mit ras transfiziert worden war, beurteilt. Die Zellen werden auf Platten mit 96 Vertiefungen mit 3000/Vertiefung in 0,1 ml Medium plattiert, und man lässt sie über Nacht anhaften. Die Testverbindung wird in 0,1 ml Medium mit einer Endkonzentration von 0,5% DMSO zugegeben, und die Platten werden 4 Tage bei 37ºC inkubiert. Die Zellen werden dann auf Anzeichen einer morphologischen Detransformation mikroskopisch untersucht, und die Zellmasse wird durch Anfärben mit Methylenblau und Messen der Extinktion bei 620 nm abgeschätzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 nachstehend als IC&sub5;&sub0;-Werte in nM gezeigt. Die Wirksamkeit gegen eine Reihe von natürlich vorkommenden menschlichen Tumorzelllinien, die EGFr oder c-erbB-2 überexprimieren (BT474-Brust, HN5-Kopf und Hals, N87-Magen und Calu3-Lunge), wird mit ausgewählten Verbindungen durch dasselbe Verfahren beurteilt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1 nachstehend als IC&sub5;&sub0;-Werte in nM gezeigt. Tabelle 1

Claims (36)

  1. Verbindung der Formel (I):
    oder ein Salz davon;
    wobei X N oder CH ist;
    Y ein Rest W(CH&sub2;), (CH&sub2;)W oder W, wobei W O, S(O)m ist, wobei m 0,1 oder 2 ist, oder NRa ist, wobei Ra Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist;
    R¹ ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyrrol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Triazol-, Tetrazol- und Imidazolring oder einem hydrierten Derivat der Vorstehenden, wobei der Ring substituiert ist:
    entweder (a) durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Dioxolanyl, Hydroxy- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl;
    oder (b) durch einen oder mehrere Reste, unabhängig ausgewählt aus M¹-M²-M³-M&sup4;, M¹-M&sup5; oder M¹-M²-M³-M&sup6;,
    wobei
    M¹ für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht, wobei gegebenenfalls eine CH&sub2;-Gruppe durch eine CO-Gruppe ersetzt ist;
    M² für NR¹² oder CR¹²R¹³ steht, wobei R¹² und R¹³ jeweils unabhängig für H oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen;
    M³ für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht;
    M3' für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht oder fehlt;
    M&sup4; für CN, NR¹²S(O)mR¹³, S(O)mNR¹&sup4;R¹&sup5;, CONR¹&sup4;R¹&sup5;, S(O)mR¹³ oder CO&sub2;R¹³ steht,
    wobei R¹², R¹³ und m wie vorstehend definiert sind und R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für H oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen, oder R¹&sup4; und R¹&sup5; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls 1 oder 2 zusätzliche, aus N, O oder S(O)m ausgewählte Heteroatome enthält, wobei jedes Stickstoffatom des Rings gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert sein kann;
    M&sup5; für den Rest NR¹&sup4;R¹&sup5; oder den Rest
    steht, wobei t für 2 bis 4 steht und R¹&sup6; für OH, OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder NR¹&sup4;R¹&sup5; steht; und
    M&sup6; für einen C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest, den Rest NR¹&sup4;R¹&sup5; oder ein 5- oder 6-gliedriges, heterocyclisches Ringsystem, das 1 bis 4 aus N, O oder S ausgewählte Heteroatome enthält, steht;
    und R¹ gegebenenfalls durch einen oder zwei Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyreste weiter substituiert ist;
    R&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di[C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl]amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsufonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di[C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl]carbamoyl, Carbamyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, und Trifluormethyl, und n 1, 2 oder 3 ist;
    ZR&sup4; ein Rest ist, wobei Z an R&sup4; durch einen Rest (CH&sub2;)p gebunden ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist und Z Sauerstoff, Dicarbonyl, OCH&sub2;, CH(CN), S(O)m oder NRb ist, wobei Rb Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
    und R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Dioxolanyl-, Thienyl-, Cyclohexyl- oder Pyridylgruppe ist;
    wobei jeder optionale Substituent an R&sup4; entweder (a) ausgewählt ist aus (CH&sub2;)qS(O)m- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (CH&sub2;)qS(O)m-C&sub3;&submin;&sub6;-cycloalkyl, (CH&sub2;)qSO&sub2;NR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qNR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qCO&sub2;R&sup8;, (CH&sub2;)qOR&sup8;, (CH&sub2;)qCONR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qNR&sup8;COR&sup9;, (CH&sub2;)qCOR&sup8;, (CH&sub2;)qR&sup8;, NR&sup8;SO&sub2;R&sup9; und S(O)mR&sup8;, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist und m wie vorstehend definiert ist; und wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl, einem 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring, welcher gleich oder verschieden sein kann und welcher ein oder mehrere aus N, O oder S(O)m ausgewählte Heteroatome enthält, ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass der heterocyclische Ring keine zwei benachbarten O- oder S(O)m Atome enthält; oder (b) aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Cyano ausgewählt ist; und
    und
    für
    oder
    steht.
  2. 2. Solvat einer Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei
    für
    steht.
  4. 4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X N ist.
  5. 5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Y ein Rest NRa ist, wobei Ra Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist.
  6. 6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus M¹-M²-M³-M&sup4;, M¹-M&sup5; oder M¹-M²-M3'-M&sup6;, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert.
  7. 7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei M¹ für CH&sub2;, CO, CH&sub2;CH&sub2; oder CH&sub2;CO steht; M² für einen Rest NR¹² steht, wobei R¹² wie in Anspruch 1 definiert ist; M³ für CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2; oder eine Propylgruppe steht; M3' für CH&sub2;, eine Ethyl-, Propyl-, Isopropylgruppe steht oder fehlt; M&sup4; für einen Rest SOR¹³, SO&sub2;R¹³, NR¹²SO&sub2;R¹³, CO&sub2;R¹³ oder CONR¹&sup4;R¹&sup5; steht, wobei R¹² und R¹³ wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für H oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen; M&sup5; für einen Rest NR¹&sup4;R¹&sup5; steht, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; gemeinsam mit dem. Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus N oder O ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei jedes Stickstoffatom des Rings gegebenenfalls durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alyklrest substituiert sein kann; oder M&sup5; für einen Rest
    steht, wobei t für 2 oder 3 steht und R¹&sup6; für OH, NH&sub2;, N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)2 oder OC&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, stärker bevorzugt für NH&sub2; oder N(CH&sub3;)&sub2; steht; oder M&sup5; für einen Rest NR¹&sup4;R¹&sup5; steht, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für Wasserstoff oder einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest, stärker bevorzugt für Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe stehen; und M&sup6; für einen Rest NR¹&sup4;R¹&sup5; steht, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, stärker bevorzugt für eine Methylgruppe stehen, oder R¹&sup4; und R¹&sup5; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus N oder O ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei jedes Stickstoffatom des Rings gegebenenfalls durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, bevorzugt eine Methylgruppe, substituiert sein kann; oder M&sup6; für ein 5- oder 6-gliedriges, heterocyclisches Ringsystem steht, das 1 oder 2 aus N oder O ausgewählte Heteroatome enthält.
  8. 8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei M²-M³-M&sup4; für eine α-Aminocarbonsäure oder einen Methylester oder ein Amid davon steht; oder M²-M³-M&sup4; für eine β- oder γ-Aminosulfin- oder -sulfonsäure oder einen Methylester davon steht.
  9. 9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei M²-M³-M&sup4; für eine Methylsulfonylethylamino-, Methylsulfinylethylamino-, Methylsulfonylpropylamino-, Methylsulfinylpropylamino-, Methylsulfonamidoethylamino-, Sarcosinamid-, Glycin-, Glycinamid- oder Glycinmethylestergruppe steht.
  10. 10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei M¹-M&sup5; für eine Piperazinylmethyl-, Methylpiperazinylmethyl-, Piperidinylmethyl-, Prolinamidomethyl-, N,N-Dimethylprolinamidomethyl-, Isopropylacetamido- oder N-Morpholinoacetamidogruppe steht.
  11. 11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei M²-M3'-M&sup6; für eine Pyridylaminogruppe steht.
  12. 12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R¹ aus einer Phenyl-, Furan-, Imidazol-, Tetrazol-, Triazol-, Pyrrolidin-, Piperazin-, Piperidin- und Oxadiazolgruppe ausgewählt ist.
  13. 13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei R¹ aus einer Furan-, Imidazol- und Oxadiazolgruppe ausgewählt ist.
  14. 14. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei R¹ eine Furangruppe ist.
  15. 15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei der Rest ZR&sup4; Benzyl, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyl, α-Methylbenzyl, Phenyl, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenphenyl, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyridyloxy, Pyridylmethoxy, Thienylmethoxy, Dioxolanylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, Phenoxy, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenphenoxy, Phenylthio, Benzyloxy, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxybenzyloxy, Phenyloxalyl oder Benzolsulfonyl ist.
  16. 16. Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei der Rest ZR&sup4; Benzyl, Fluorbenzyl, Benzyloxy, Fluorbenzyloxy, Pyridylmethyl, Phenyl, Benzolsulfonyl, Phenoxy oder Fluorphenoxy ist.
  17. 17. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei X für N steht; und der Rest R¹ in der 6-Position des Pyridopyrimidinringsystems angebracht ist.
  18. 18. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 17, wobei X für N steht; Y für einen Rest NRa steht, wobei Ra Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; R¹ für eine Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Imidazol-, Tetrazol-, Triazol-, Dioxolangruppe oder ein teilweise oder vollständig hydriertes Derivat einer dieser Gruppen steht, durch einen oder mehrere Reste substituiert, ausgewählt aus Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanoyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, 1,3-Dioxolan-2-yl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, und gegebenenfalls durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste weiter substituiert; R&sup5; für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht; n 1 ist; und der Rest ZR&sup4; für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Fluorbenzyl, Benzolsulfonyl, Phenoxy, Fluorphenoxy, Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
  19. 19. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 17, wobei X für N steht; Y für einen Rest NRa steht, wobei Ra Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; R¹ für eine Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Imidazol-, Tetrazol-, Triazol-, Dioxolangruppe oder ein teilweise oder vollständig hydriertes Derivat einer dieser Gruppen steht, substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Methylsulfonylethylaminomethyl, Methylsulfonylethylaminocarbonyl, Methylsulfinylethylaminomethyl, Methylsulinylethylaminocarbonyl, Methylsulfonylpropylaminomethyl, Methylsulfinylpropylaminomethyl, Methylsulfonylpropylaminocarbonyl, Methylsulfinylpropylaminocarbonyl, Methylsulfonylethyl-(methylamino)- methyl, Methylsulfonylethyl-(methylamino)-carbonyl, Methylsulfinylethyl-(methylamino)-methyl, Methylsulfinylethyl-(methylamino)-carbonyl, Methylsulfonylpropyl- (methylamino)-methyl, Methylsulfinylpropyl-(methylamino)-methyl, Methylsulfonylpropyl(methylamino)-carbonyl, Methylsulfinylpropyl-(methylamino)-carbonyl, Methylsulfonamidoethylaminomethyl, Methylsulfonamidopropylaminomethyl, Sarcosinamidomethyl, Glycinylmethyl, Glycinamidomethyl, Glycinylmethylmethylester, Acetylaminoethylaminomethyl, Piperazinylmethyl, Methylpiperazinylmethyl, Piperidinylmethyl, N-(Prolinamido)methyl, (N,N-Dimethylprolinamido)methyl, Pyridylaminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, N-(Piperidin-4-yl)-N-methylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoprop-2-ylaminomethyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N- ethylaminomethyl, Isopropylacetamido, N-Morpholinylacetamido oder Tetrahydrofuranomethylaminomethyl, und gegebenenfalls durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylreste weiter substituiert; R&sup5; für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht; n 1 ist; und Rest ZR&sup4; für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Fluorbenzyl, Benzolsulfonyl, Phenoxy, Fluorphenoxy, Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
  20. 20. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäß Anspruch 18 oder Anspruch 19, wobei X für N steht; Y für einen Rest NRa steht, wobei Ra Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkykest ist; R¹ für eine Furan-, Oxadiazol- oder Imidazolgruppe steht, substituiert durch einen Rest, ausgewählt aus Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Methylsulfonylethylaminomethyl, Methylsulfinylethylaminomethyl, Methylsulfonylpropylaminomethyl, Methylsulfonylethyl-(methylamino)-methyl, Methylsulfonamidoethylaminomethyl, Sarcosinamidomethyl, Glycinylmethyl, Glycinylmethylmethylester, Acetylaminoethylaminomethyl, Piperazinylmethyl, Methylpiperazinylmethyl, Piperidinylmethyl, N-(Prolinamido)methyl, (N,N-Dimethylprolinamido)methyl, und Pyridylaminomethyl; R&sup5; für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht; n 1 ist; und der Rest ZR&sup4; für Fluorbenzyloxy, Benzolsulfonyl oder Benzyloxy, bevorzugt Benzyloxy steht.
  21. 21. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei R¹ für eine Furangruppe steht, substituiert wie darin angegeben.
  22. 22. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, ausgewählt aus:
    (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(piperidin-1-ylmethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d] pyrimidin- 4-yl)-amin; (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-furan-2- yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin; (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin4-yl)-amin; ((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)-essigsäuremethylester; (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(pyridin-3-ylaminomethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)-amin; (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(dimethylaminomethyl)-furan-2-yl)- pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin; (2S)-1-(5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4- d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid; 2-((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-methylamino)-acetamid; N-(2-((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)-pyrimido[3,4-d]pyrinuidin-6-yl)-furan-2- ylmethyl)-amino)-ethyl)-acetamid; (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((2-methansulfinylethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin; ((5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)-essigsäure; (5-(4- (4-Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-yl)-methanol; (2R)-1- {5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}- pyrrolidin-2-carbonsäureamid; (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((3-methansulfonylpropylamino)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin; (4-Benzyloxyphenyl)- (6-(5-(((2-methansulfonylethyl)-methylamino)-methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4- d]pyrimidin-4-yl)-amin; (2S)-1-{5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid; N-(2-((5-(4-(4- Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)- ethyl)-methansulfonamid; (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-ylfuran-2-yl)- pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin; und Salze oder Solvate davon, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  23. 23. Verbindung gemäß Anspruch 22, ausgewählt aus:
    (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)-furan-2-yl)- pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin; (2S)-1-(5-(4-(4-Benzyloxyphenylamino)- pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid; (2R)- 1-{5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}- pyrrolidin-2-carbonsäureamid; (2S)-1-{5-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-pyrido[3,4- d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid; und Salze oder Solvate davon, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  24. 24. Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Excipienten.
  25. 25. Arzneimittel gemäß Anspruch 24 in Form einer Dosierungseinheit und enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 in einer Menge von 70 bis 700 mg.
  26. 26. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung in der Therapie.
  27. 27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die durch Protein-Tyrosin- Kinase-Aktivität verursacht werden.
  28. 28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei die Störung durch c-erbB-2- und/oder EGF- r-Tyrosin-Kinase-Aktivität verursacht wird.
  29. 29. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei die Störung durch c-erbB-2-, c-erbB-4- und/oder EGF-r-Tyrosin-Kinase-Aktivität verursacht wird.
  30. 30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs und bösartigen Tumoren.
  31. 31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis.
  32. 32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert, umfassend die Schritte:
    (a) die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
    wobei U und X wie in Anspruch 1 definiert sind und L und L' geeignete Abgangsgruppen sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
    wobei Y, ZR&sup4;, R&sup5; und n wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (IV) herzustellen
    und nachfolgend
    (b) Reaktion mit einem geeigneten Reagens um den Rest R¹ durch Ersetzen der Abgangsgruppe L' an den Ring U zu substituieren; und, falls gewünscht,
    (c) nachfolgend Umwandeln der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit Hilfe geeigneter Reagenzien in eine andere Verbindung der Formel (I).
  33. 33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert, wobei die Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 32 definiert, mit dem geeigneten Reagens zur Substituierung des Restes R¹ an den Ring U, durch Ersetzen der Abgangsgruppe L', umgesetzt wird und dann das dabei erhaltene Produkt der Formel (V)
    mit der Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 32 definiert, umgesetzt wird, gefolgt, falls gewünscht, von der Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I).
  34. 34. Verfahren gemäß Anspruch 33, wobei die Verbindung der Formel (V)
    hergestellt werden kann durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI)
    mit einem geeigneten Reagens zur Substituierung des Restes R¹ an den Ring U, um eine Verbindung der Formel (VII) herzustellen
    und nachfolgend Reaktion zur Einführung der Abgangsgruppe L.
  35. 35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert, umfassend die Schritte:
    (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV), wie in Anspruch 32 definiert, mit geeigneten Reagenz(ien) zur Herstellung einer Verbindung, in welcher der Rest L' durch einen geeignet funktionalisierten Rest J ersetzt ist; und
    (b) nachfolgend Umwandeln des Restes J mit Hilfe geeigneter Reagenz(ien) in den Rest R¹; und, falls gewünscht,
    (c) nachfolgend Umwandeln der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit Hilfe geeigneter Reagenzien in eine andere Verbindung der Formel (I).
  36. 36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert, umfassend die Schritte:
    (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 32 definiert, mit geeigneten Reagenz(ien) zur Herstellung einer Verbindung, in welcher der Rest L' durch einen geeignet funktionalisierten Rest J ersetzt ist; und
    (b) nachfolgend Umwandeln des Restes J mit Hilfe geeigneter Reagenz(ien) in den Rest R¹;
    (c) Umsetzen des erhaltenen Produkts mit der Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 32 definiert; und, falls gewünscht,
    (d) nachfolgend Umwandeln der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit Hilfe geeigneter Reagenzien in eine ändere Verbindung der Formel (I).
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