[go: up one dir, main page]

DE69709493T2 - Substituierte Indazolderivate - Google Patents

Substituierte Indazolderivate

Info

Publication number
DE69709493T2
DE69709493T2 DE69709493T DE69709493T DE69709493T2 DE 69709493 T2 DE69709493 T2 DE 69709493T2 DE 69709493 T DE69709493 T DE 69709493T DE 69709493 T DE69709493 T DE 69709493T DE 69709493 T2 DE69709493 T2 DE 69709493T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethyl
pyridin
compound according
indazole
cyclopentyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69709493T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69709493D1 (de
Inventor
Anthony Marfat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Inc filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of DE69709493D1 publication Critical patent/DE69709493D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69709493T2 publication Critical patent/DE69709493T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Indazolanaloge, die selektive Inhibitoren der Phosphodiesterase (PDE) Typ IV und der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) darstellen und als solche bei der Behandlung von Asthma, Arthritis, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Luftwegserkrankung, Psoriase, allergischem Schnupfen, Dermatitis und anderen entzündlichen Erkrankungen, Störungen des zentralen Nervensystems, wie Depression und Multi-Infarkt-Demenz, AIDS, septischem Schock und anderen Erkrankungen, die die Erzeugung von TNF einbeziehen, verwendbar sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Anwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen bei Säugern, einschließlich Menschen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.
  • Seit der Erkenntnis, dass cyclisches Adenosinphosphat (AMP) ein intrazellulärer sekundärer Bote ist (E. W. Sutherland und T. W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265 (1960)), wurde die Inhibierung der Phosphodiesterasen ein Ziel zur Modulierung und folglich therapeutischen Eingriffen in einen Bereich von Krankheitsvorgängen. Kürzlich wurden konkrete Klassen von PDE erkannt (J. A. Beavo et al., Trends in Pharm. Sci. (TIPS), 11, 150 (1990)) und deren selektive Inhibierung führte zur verbesserten Arzneistoff-Therapie (C. D. Nicholson, M. S. Hahid, TIPS, 12, 19 (1991)). Insbesondere wurde erkannt, dass die Inhibierung von PDE Typ IV zur Inhibierung der Freisetzung von Entzündungsmediatoren (M. W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 12 (Suppl. II), S. 61 (1989)) und Luftwegsglattmuskelentspannung (T. J. Torphy in "Directions for New Anti-Asthma Drugs", Hrsg. S. R. O'Donnell und C. G. A. Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag) führt. Somit würden Verbindungen, die PDE Typ IV inhibieren, die jedoch geringe Aktivität gegen andere PDE-Typen aufweisen, die Freisetzung von Entzündungsmediatoren inhibieren und die Luftwegsglattmuskulatur ohne Verursachen cardiovaskulärer Effekte oder Antithrombozytenwirkungen entspannen. Es wurde auch offenbart, dass PDE-IV- Inhibitoren bei der Behandlung von Diabetes insipidus (Kidney Int. 37: 362, 1990; Kidney Int. 35: 494) und Störungen des zentralen Nervensystems, wie Depression und Multi-Infarkt- Demenz (Internationale PCT-Anmeldung WO 87/06576 (veröffentlicht am 5. November 1987)), verwendbar sind.
  • Es wurde erkannt, dass TNF in viele Infektions- und Autoimmunerkrankungen einbezogen ist (W. Friers, Fed. Of Euro. Bio. Soc. (FEBS) Letters, 285, 199 (1991)). Weiterhin wurde gezeigt, dass TNF als der Hauptmediator bei der entzündlichen Reaktion bei Sepsis und septischem Schock angesehen wird (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S.11 (1992)).
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
  • wobei die unterbrochene Linie eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigt;
  • X&sub1; -CR&sub2;R&sub3; darstellt, wenn die unterbrochene Linie eine Einfachbindung anzeigt oder -CR&sub3; darstellt, wenn die unterbrochene Linie eine Doppelbindung anzeigt;
  • X&sub2; -CR&sub5;R&sub7;R&sub8; darstellt, wenn die unterbrochene Linie eine Einfachbindung anzeigt oder -CR&sub7;R&sub8; darstellt, wenn die unterbrochene Linie eine Doppelbindung anzeigt;
  • R -(CH&sub2;)m(C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl), worin m 0 bis 2 ist, oder C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl darstellt;
  • R&sub1; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl darstellt;
  • R&sub2; H, Hydroxy, Halogen oder -OR&sub9; darstellt;
  • R&sub3; -(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;) Aryl oder -(CH&sub2;)n(5-10-gliedriges Heteroaryl) darstellt, worin n 0 bis 3 ist und R&sub3; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen R&sub4; substituiert ist;
  • jeder Rest R&sub4; unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder -OR&sub5; ausgewählt ist;
  • jeder Rest R&sub5; unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl darstellt;
  • R&sub7; R&sub3; darstellt;
  • R&sub8; R&sub5; darstellt; und
  • R&sub9; Formyl, Carbamoyl, Thiocarbamyl; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy) -C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl darstellt, worin die Alkyleinheiten der Gruppen R&sub9; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R&sub1; Ethyl darstellt und R Cyclopentyl, Cyclohexyl oder C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl darstellt.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R&sub3; -(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl) oder -(CH&sub2;)n(5-10- gliedriges Heteroaryl) darstellt, worin n 0 bis 3 ist und bevorzugter, worin R&sub3; Phenyl oder Pyridin-4-yl darstellt.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R&sub7; -(CH&sub2;)n(5-10-gliedriges Heteroaryl) darstellt, worin n 0 bis 3 ist und bevorzugter, worin R&sub7; Pyridin-4-yl darstellt.
  • Spezielle Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin die durchbrochene Linie eine Einfachbindung ausweist, R&sub2; H darstellt, R&sub3; Phenyl, 3-Methylphenyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Methoxyphenyl darstellt, R&sub5; H darstellt, R&sub8; H darstellt und R&sub7; 4-Pyridyl, 3- Methyl-4-imidazolyl, 3,5-Dichlor-4-pyridyl oder 4-Pyrimidinyl darstellt.
  • Andere spezielle Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin die durchbrochene Linie eine Doppelbindung ausweist, R&sub3; Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Fluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl oder 2-Methoxyphenyl darstellt, R&sub8; H darstellt und R&sub7; 4-Pyridyl darstellt.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen schließen die nachstehenden ein:
  • 1-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1,2-di-pyridin-4-yl-ethanol;
  • 1-Cyclopentyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-vinyl)-3-ethyl- 1H-indazol;
  • 1-Cyclopentyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-ethyl)-3-ethyl- 1H-indazol;
  • 1-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1-phenyl-2- pyridin-4-yl-ethanol;
  • 1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-yl-vinyl)-1H-indazol;
  • 2-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-ylethyl)-1H-indazol.
  • Andere speziell bevorzugte Verbindungen schließen die nachstehenden ein:
  • 1-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1,2-di-pyridin-4-yl-ethanol;
  • 1-Cyclohexyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-vinyl)-3-ethyl- 1H-indazol;
  • 1-Cyclohexyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-ethyl)-3-ethyl- 1H-indazol;
  • 1-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1-phenyl-2- pyridin-4-yl-ethanol;
  • 1-Cyclohexyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-yl-vinyl)-1H-indazol;
  • 1-Cyclohexyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-ylethyl)-1H-indazol.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Phosphodiesterase-(PDE)-Typ IV oder die Herstellung von Tumornekrosefaktor (TNF), umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung von Arzneimitteln zur Inhibierung der Phosphodiesterase-(PDE) Typ IV oder der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) bei einem Säuger, wie einem Menschen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung von Asthma, Gelenkentzündung, rheumatischer Arthritis, Gichtarthritis, rheumatischer Spondylitis, Osteoporose und anderen arthritischen Zuständen; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, akutem respiratorischem Insuffizienzsyndrom, cerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silicose, pulmonaler Sarcoidose, Knochenresorptionserkrankung, Wiederdurchblutungsstörung, Transplantat gegen Wirtsreaktion, Allotransplantatahstoßungen, Fieber und Muskelschmerz aufgrund von Infektion, wie Influenza, Kachexie sekundär zur Infektion oder Bösartigkeit, Kachexie sekundär zum erworbenen Human- Immunmangelsyndrom (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS-bedingter Komplex), Keloidbildung, Narbengewebsbildung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, Pyrese, multipler Sklerose, Diabetes mellitus Typ 1, Diabetes insipidus, Autoimmundiabetes, systemischem Lupus erythematosis, Bronchitis, chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung, Psoriasis, Bechet's- Erkrankung, anaphylaktischem hämorraghischem renalem Syndrom, chronischer Glomerulonephritis, entzündlicher Darmerkrankung, Leukämie, allergischem Schnupfen, Dermatitis, Depression oder Multi-Infarkt-Demenz, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer wie vorstehend definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Verhinderung der vorangehend ausgewiesenen Erkrankungen und Zustände bei einem Säuger, wie einem Menschen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Halogen" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Einheiten ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkoxy" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, die Gruppen -O-Alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist, ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkanoyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, -C(O)-Alkylgruppen, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist, ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Cycloalkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige cyclische Kohlenwasserstoffreste, einschließlich Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cycloheptyl, ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Aryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, einen organischen Rest, abgeleitet von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung von einem Wasserstoffatom, wie Phenyl oder Naphthyl, ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Heterocyclyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatom(e), jeweils ausgewählt aus O, S und N, enthalten, ein. Die heterocyclischen Gruppen schließen Benzokondensierte Ringsysteme und Ringsysteme, substituiert mit einer Oxoeinheit, ein. Ein Beispiel einer 5-gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist Thiazolyl und ein Beispiel einer 10- gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist Chinolinyl. Beispiele für nicht-aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino und Piperazinyl. Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl und Thiazolyl. Heterocyclische Gruppen mit einem kondensierten Benzolring schließen Benzimidazolyl ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Heteroaryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, aromatische heterocyclische Gruppen, worin der Heterocyclus wie vorstehend definiert ist, ein.
  • Der wie hierin verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches/e Salz(e)" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen können, ein.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I können asymmetrische Zentren aufweisen und liegen deshalb in verschiedenen enantiomeren Formen vor und bestimmte Verbindungen der Formel I können als cis- und trans-Isomere vorliegen. Diese Erfindung betrifft die Verwendung von allen optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemischen davon. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere vorliegen. Diese Erfindung betrifft die Verwendung von allen solchen Tautomeren und Gemischen davon.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die nachstehenden Reaktionsschemata 1-3 erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind R, R&sub1;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub7;, und R&sub8; in den Reaktionsschemata wie vorstehend definiert. Schema 1 Schema 1 (Fortsetzung) Schema 2 Schema 3
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann durch den Fachmann gemäß einem oder mehreren der in den vorstehend ausgewiesenen Schemata 1-3 und den nachstehend darauf Bezug nehmenden Beispielen ausgewiesenen Syntheseverfahren ausgeführt werden. In Schritt 1 von Schema 1 wird die Carbonsäure der Formel II, die aus bekannten Quellen erhältlich ist oder gemäß dem Fachmann bekannter Verfahren hergestellt werden kann, unter Standardbedingungen der Nitrierung (HNO&sub3;/ H&sub2;SO&sub4;, 0ºC) nitriert und das erhaltene Nitroderivat der Formel III wird in Schritt 2 von Schema 1 unter Verwendung von üblichen Hydrierungsverfahren (H&sub2;-Pd/C unter Druck) bei Umgebungstemperatur (20-25ºC) für einige Stunden (2-10 Stunden) hydriert, unter Bereitstellung der Verbindung der Formel IV. In Schritt 3 von Schema 1 wird die Aminobenzoesäure der Formel IV mit einer Base, wie Natriumcarbonat, unter wässerigen Bedingungen umgesetzt und mild erhitzt, bis das Meiste gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird auf eine niedrigere Temperatur (etwa 0ºC) gekühlt und mit Natriumnitrat in Wasser behandelt. Nach etwa 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch langsam zu einem geeigneten Behälter, der zerstoßenes Eis und eine starke Säure, wie Salzsäure, enthält, überführt. Das Reaktionsgemisch wird 10-20 Minuten gerührt und dann bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von überschüssigem t-Butylthiol in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Ethanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe einer anorganischen Base, vorzugsweise gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung, auf pH 4-5 angesäuert und das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 1-3 Stunden rühren lassen. Die Zugabe von Salzlösung zu dem Reaktionsgemisch, gefolgt von Filtration, liefert das Sulfid der Formel V.
  • In Schritt 4 von Schema 1 wird das Sulfid von Formel V zu der entsprechenden Indazolcarbonsäure der Formel VI durch Umsetzen des Sulfids der Formel V mit einer starken Base, vorzugsweise Kalium-t-butoxid in Dimethylsulfoxid (DMSO), bei Umgebungstemperatur umgewandelt. Nach Rühren für einige Stunden (1-4 Stunden) wird das Reaktionsgemisch mit einer starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, angesäuert und dann unter Verwendung geeigneter Verfahren extrahiert. In Schritt 5 von Schema 1 wird die Indazolcarbonsäure der Formel VI zu dem entsprechenden Ester der Formel VII durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Verfahren umgewandelt. In Schritt 6 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel VIII durch Alkylierung des Esters der Formel VII mittels Unterziehen des Esters herkömmlichen Alkylierungsbedingungen (starke Base/verschiedene Alkylierungsmittel und gegebenenfalls ein Kupferkatalysator, wie CuBr&sub2;) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylformamid (DMF), bei Umgebungs- oder höherer Temperatur (25-200ºC) für etwa 6-24 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden, bereitgestellt. In Schritt 7 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel VIII zu dem entsprechenden Alkohol der Formel IX gemäß herkömmlicher, dem Fachmann zum Reduzieren von Estern zu Alkohol bekannter Verfahren umgewandelt. Vorzugsweise wird die Reduktion durch die Verwendung eines Metallhydridreduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer niedrigen Temperatur (etwa 0ºC) bewirkt. In Schritt 8 von Schema 1 wird der Alkohol der Formel IX zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel X gemäß herkömmlicher, dem Fachmann bekannter Verfahren oxidiert. Beispielsweise kann die Oxidation durch die Verwendung einer katalytischen Menge Tetrapropylammoniumperruthenat und überschüssigem N-Methylmorpholin-N-oxid, wie in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987) beschrieben, in einem wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bewirkt werden.
  • Schema 2 stellt ein alternatives Verfahren zum Herstellen des Aldehyds der Formel X bereit. In Schritt 1 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel XI unter Verwendung herkömmlicher Nitrierungsbedingungen (Salpetersäure und Schwefelsäure) zur Bereitstellung der Verbindung der Formel XII nitriert. In Schritt 2 von Schema 2 wird das Nitroderivat der Formel XII zu dem entsprechenden Amin der Formel XIII gemäß herkömmlicher, dem Fachmann bekannter Verfahren reduziert. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XII zu dem Amin der Formel XIII unter Verwendung von wasserfreiem Zinn(II)chlorid in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie Ethanol, reduziert. In Schritt 3 von Schema 2 wird das Amin der Formel XIII zu dem entsprechenden Indazol der Formel XIV durch Herstellen der entsprechenden Diazoniumtetrafluoroborate, wie in A. Roe, Organic Reactions, Band 5, Wiley, New York, 1949, Seiten 198-206 beschrieben, gefolgt von Phasentransfer-katalysierter Cyclisierung, wie in R. A. Bartsch und I. W. Yang, J. Het. Chem. 21, 1063 (1984) beschrieben, umgewandelt. In Schritt 4 von Schema 2 wird Alkylierung der Verbindung der Formel XIV unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren (das heißt starke Base, polares aprotisches Lösungsmittel und ein Alkylhalogenid) durchgeführt, um die N-alkylierte Verbindung der Formel XV bereitzustellen. In Schritt S von Schema 2 wird die Verbindung der Formel XV Metallhalogenaustausch, unter Anwenden von Alkyllithium, wie n-Butyllithium, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie THF, bei niedriger Temperatur (-50ºC bis 100ºC (bevorzugt -78ºC)) unterzogen, gefolgt von Stoppen mit DMF bei niedriger Temperatur und Erwärmen auf Umgebungstemperatur, unter Bereitstellung des Aldehyd-Zwischenprodukts der Formel X.
  • Schema 3 erläutert die Herstellung von Verbindungen der Formel I. In Schritt 1 von Schema 3 wird der Zwischenprodukt-Aldehyd der Formel X mit einer Verbindung der Formel R&sub3;- Li, worin R&sub3; wie vorstehend definiert ist, in THF bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78ºC bis Umgebungstemperatur (20-25ºC) für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 3 Stunden, unter Bereitstellung des Alkoholzwischenprodukts der Formel XVI, umgesetzt. In Schritt 2 von Schema 3 wird das Zwischenprodukt von Formel XVI in Gegenwart von Tetrapropylammoniumperruthenat (VII) und Molekularsieben 4A in N-Methylmorpholin-N-oxid und Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur für etwa 1 Stunde, unter Bereitstellung des Ketonzwischenprodukts der Formel XVII, umgesetzt. In einer Alternative kann das Ketonzwischenprodukt der Formel XVII durch Umsetzen des Zwischenprodukts der Formel XV mit einer Verbindung der Formel R&sub3;-CN, worin R&sub3; wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart von n-Butyllithium in THF, bei einer Temperatur von etwa -78ºC für etwa 45 Minuten und anschließend Erwärmen des Gemisches auf -10ºC für etwa 30 Minuten, unter Bereitstellung des Zwischenprodukts der Formel XVII, synthetisiert werden. In Schritt 3 von Schema 3 wird das Zwischenprodukt der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel CHR&sub5;R&sub7;R&sub8;, worin R&sub5;, R&sub7; und R&sub8; wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart von n- Butyllithium in THF, bei einer Temperatur von etwa -78ºC für etwa 1 Stunde und anschließend Erwärmen des Gemisches auf Umgebungstemperatur für etwa 30 Minuten, unter Bereitstellung des Zwischenprodukts der Formel XVIII, umgesetzt. In Schritt 4 von Schema 3 wird das Zwischenprodukt der Formel XVIII in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und Toluol umgesetzt und etwa 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, unter Bereitstellung der Verbindung der Formel XIX, die der Verbindung der Formel I entspricht, worin die Strichlinie eine Doppelbindung ausweist. Diese Reaktion verläuft direkt, wenn R&sub5; oder R&sub8; Wasserstoff darstellen. In Schritt S von Schema 3 wird die Verbindung der Formel XIX in Gegenwart von Palladium-auf- Kohlenstoff in Ethanol und Triethylamin unter 25 psi H&sub2; bei Umgebungstemperatur für etwa 3,5 Stunden hydriert, gefolgt von Trennung des Reaktionsproduktes und Auflösung des Reaktionsproduktes in Ether und 1 N Salzsäure, unter Bereitstellung der Verbindung der Formel XX. Die Verbindung der Formel XX entspricht der Verbindung der Formel I, wenn die Strichlinie eine Einfachbindung ausweist.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch gemäß einem oder mehreren Syntheseverfahren, die in den veröffentlichten Patentanmeldungen offenbart werden, hergestellt werden. Insbesondere unter Verwendung der in den vorstehend ausgeführten Schemata 1-3 beschriebenen Zwischenprodukten kann der Fachmann insbesondere die Zwischenprodukte der Formeln VIII, X und XV, die Verbindungen der Formel I, unter Verwendung analoger Syntheseverfahren, die für die Verbindungen, worin ein Phenylring für den Indazolring in den Verbindungen der Formel I ausgetauscht ist, herstellen. Solche analogen Syntheseverfahren werden in den nachstehend veröffentlichten internationalen PCT-Anmeldungen offenbart: WO 94/14742 (veröffentlicht am 7. Juli 1994); WO 94/14800 (veröffentlicht am 7. Juli 1994); WO 94/20446 (veröffentlicht am 15. September 1994); WO 94/20455 (veröffentlicht am 15. September 1994); WO 95/17392 (veröffentlicht am 29. Juni 1995); WO 95/17399 (veröffentlicht am 29. Juni 1995); WO 95/35284, WO 95/35285 und WO 96/00215. Die vorangehenden, veröffentlichten internationalen PCT-Patentanmeldungen werden hierin in ihrer Gesamtheit durch diesen Hinweis einbezogen.
  • Insbesondere können die Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; und R&sub7; unabhängig voneinander -(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl) oder -(CH&sub2;)n(5-10-gliedriges Heteroaryl) darstellen und R&sub8; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, durch die nachstehenden analogen Syntheseverfahren, offenbart in WO 94/14742 und WO 94/14800, beide wurden vorstehend angeführt, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; und R&sub7; unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Cyanomethyl, -CO&sub2;(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryl), -C(Y)NR&sub5;R&sub6; oder -C(Y)NR&sub5;(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl) darstellen und R&sub8; -(CH&sub2;)p(C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl) oder -(CH&sub2;)p(C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Heteroaryl) darstellt, können durch die nachstehenden analogen Syntheseverfahren, offenbart in WO 94/20446 und WO 94/20455, beide mit Hinweis auf das Vorstehende einbezogen, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; -(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl) oder -(CH&sub2;)n(5-10-gliedriges Heteroaryl) darstellt und R&sub7; 2- Oxopyridyl, 3-Oxopyridyl, 4-Oxopyridyl, 2-Oxopyrrolyl, 4-Oxothiazolyl, 4-Oxopiperidyl, 2-Oxochinolyl, 4-Oxochinolyl, 1- Oxoisochinolyl, 4-Oxooxazolyl, 5-Oxopyrazolyl, 5-Oxoisoxazolyl oder 4-Oxoisoxazolyl darstellt, können gemäß analoger Verfahren, offenbart in WO 95/17392, auf die vorhin Bezug genommen wurde, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; -(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl) oder -(CH&sub2;)n(5-10-gliedriges Heteroaryl), gegebenenfalls substituiert durch einen R&sub1;&sub0;- Substituenten, darstellt und R&sub7; -(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl) oder -(CH&sub2;)n(5-10-gliedriges Heteroaryl) darstellt, können gemäß analoger Verfahren, offenbart in WO 95/17399, auf das vorstehend Bezug genommen wurde, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; Benzyloxy darstellt und R&sub7; -(CH&sub2;)n(5-10-gliedriges Heteroaryl) darstellt, können durch die nachstehenden analogen Verfahren, offenbart in WO 95/35284, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin die Strichlinie eine Einfachbindung ausweist und X&sub2; -C(=NOR&sub1;&sub1;)R&sub1;&sub2; darstellt, können durch die nachstehenden analogen Verfahren, offenbart in WO 96/00215, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können in getrennte Enantiomere unter Verwendung einer chiralen LC-Technik gemäß den nachstehenden Bedingungen: Säule: Chiralcel® OD (250 · 4,6 mm); Mobile Phase: 50 : 50 : 0,1 (Hexan : 2-Propanol : Diethylamin); Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min. Detektion: UV (230 nm); Temperatur: Umgebung (20-25ºC); Einspritzvolumen: 20 ul, aufgetrennt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in getrennte Enantiomere gemäß anderer Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, aufgetrennt werden, einschließlich jene, beschrieben in J. March, Advanced Organic Chemistry, (4. Ausgabe, J. Wiley & Sons), 1992, Seiten 118-125.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, sind in der Lage, eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit unterschiedlichen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Mensch oder Tier pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und anschließend einfach das Letztere durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und danach die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer geeigneten äquivalenten Menge der ausgewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten. Das gewünschte Säureadditionssalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel durch Zugeben zu der Lösung einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure ausgefällt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze von Aminogruppen schließen Hydrochlorid- (bevorzugt), Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Tartrat-, Lactat-, Mandelat-, Methansulfonat- (Mesylat-) und p-Toluol-sulfonat- (Tosylat-)- Salze ein. Kationische Salze der Verbindungen der Formel I werden in ähnlicher Weise hergestellt, ausgenommen durch Umsetzung einer Carbonsäuregruppe, nämlich wenn R&sub6; Carboxy darstellt, mit einem geeigneten kationischen Salzreagenz, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin), Ethanolamin, Tromethamin oder Diethanolamin.
  • Zur Verabreichung an Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von entzündlichen Erkrankungen liegen orale Dosierungen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon (die Wirkstoffverbindungen) im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 1000 mg täglich, in einzelnen oder geteilten Dosen, für einen mittleren erwachsenen Patienten (70 kg). Die Wirkstoffverbindungen können in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht werden. Einzelne Tabletten oder Kapseln sollten im Allgemeinen 0,1 bis 100 mg Wirkstoffverbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Vehiculum oder Träger enthalten. Dosierungen zur intravenösen Verabreichung liegen, falls erforderlich, typischerweise im Bereich von 0,1 bis 10 mg pro Einzeldosis. Zur intranasalen oder Inhalationsverabreichung wird die Dosierung im Allgemeinen als eine 0,1- bis 1%ige (Gewicht/Volumen) Lösung formuliert. In der Praxis wird der Arzt die genaue Dosierung bestimmen, die am geeignetesten für den einzelnen Patienten ist, und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, jedoch kann es natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche erforderlich sind und alle solche Dosierungen liegen innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung.
  • Zur Verabreichung an Menschen für die Inhibierung von TNF kann eine Vielzahl von herkömmlichen Wegen, einschließlich oral, parenteral, örtlich und rektal (Suppositorien), verwendet werden. Im Allgemeinen wird die Wirkstoffverbindung oral oder parenteral bei Dosierungen von etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,3 bis 5 mg/kg, in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht. Eine gewisse Variation in der Dosierung wird jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Patienten vorkommen. Die zur Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen.
  • Zur Verwendung beim Menschen können die erfindungsgemäßen Wirkstoffverbindungen einzeln verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen. Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere Substanz, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann.
  • Außerdem können die Wirkstoffverbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut örtlich verabreicht werden und dies kann mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten und Salben gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • Die therapeutischen Verbindungen können auch an einen Säuger, der sich von einem Menschen unterscheidet, verabreicht werden. Die an einen Säuger zu verabreichende Dosierung wird von der Säugerart und der Krankheit oder der zu behandelnden Störung abhängen. Die therapeutischen Verbindungen können an Tiere in Form von Kapseln, Bolus, Tablette oder flüssigem Trank verabreicht werden. Die therapeutischen Verbindungen können auch an Tiere durch Injektion oder als ein Implantat verabreicht werden. Solche Formulierungen werden in herkömmlicher Weise gemäß der veterinären Standardpraxis hergestellt. Als eine Alternative können die therapeutischen Verbindungen mit dem Tierfutter verabreicht werden, und für diesen Zweck kann ein konzentriertes Futteradditiv oder Premix zum Vermischen mit dem normalen Tierfutter hergestellt werden.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, PDE IV zu inhibieren, kann durch das nachstehende Assay bestimmt werden.
  • Dreißig bis vierzig Gramm menschliches Lungengewebe werden in 50 ml, pH 7,4, Tris/Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF)/Saccharosepuffer angeordnet und unter Verwendung eines Tekmar Tissumizer® (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) bei voller Geschwindigkeit 30 Sekunden homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 48 000 · G 70 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wird zweimal durch ein 0,22 um Filter filtriert und auf eine Mono-Q-FPLC-Säule (Pharmacia LKB Biotechnology, 800 Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), voräquilibriert mit pH 7,4 Tris/PMSF-Puffer, aufgetragen. Eine Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute wird verwendet, um die Probe auf die Säule aufzutragen, gefolgt von einer 2 ml/Minute Fließgeschwindigkeit zum anschließenden Waschen und zur Elution. Die Probe wird unter Verwendung eines allmählich ansteigenden NaCl-Gradienten in dem pH 7,4 Tris/PMSF-Puffer eluiert. Acht-ml-Fraktionen werden gesammelt. Die Fraktionen werden auf spezifische PDEIV-Aktivität, bestimmt durch [³H]cAMP-Hydrolyse, und die Fähigkeit eines bekannten PDEIV-Inhibitors (beispielsweise Rolipram), diese Hydrolyse zu inhibieren, untersucht. Geeignete Fraktionen werden vereinigt, mit Ethylenglycol (2 ml Ethylenglycol/5 ml Enzympräparat) verdünnt und bis zur Verwendung bei -20ºC gelagert.
  • Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) bei einer Konzentration von 10 mM gelöst und 1 : 25 in Wasser (400 uM Verbindung, 4% DMSO) verdünnt. Weitere serielle Verdünnungen werden in 4% DMSO ausgeführt, um gewünschte Konzentrationen zu erreichen. Die DMSO-Endkonzentration in dem Assayrohr ist 1%. In zweifacher Ausführung werden, in dieser Reihenfolge, zu einem 12 · 75 mm Glasrohr (alle Konzentrationen werden als die Endkonzentrationen in dem Assayrohr angegeben) zugesetzt.
  • i) 25 ul Verbindung oder DMSO (1% für Kontrolle und Blindprobe)
  • ii) 25 ul pH 7,5 Tris-Puffer
  • iii) [³H] cAMP (1 uM)
  • iv) 25 ul PDE IV Enzym (für Blindprobe wird Enzym in siedendem Wasser 5 Minuten vorinkubiert).
  • Die Reaktionsröhren werden geschüttelt und in einem Wasserbad (37ºC) 20 Minuten angeordnet, wobei die Reaktion durch Anordnen der Röhrchen in einem siedenden Wasserbad für 4 Minuten gestoppt wird. Waschpuffer (0,5 ml, 0,1M 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure (HEPES)/0,1M Naci, pH 8,5) wird zu jedem Rohr in einem Eisbad gegeben. Der Inhalt von jedem Rohr wird auf eine AFF-Gel-601-Säule (Biorad Laboratories, P. O. Box 1229, 85A Marcus Drive, Melvile, New York 11747) (Boronat-Affinitäts-Gel, 1 ml Bettvolumen), vorher mit Waschpuffer ins Gleichgewicht gebracht, gegeben. [³H]cAMP wird mit 2 · 6 ml Waschpuffer gewaschen und [³H]5'AMP wird dann mit 4 ml 0,25M Essigsäure eluiert. Nach Vortex-Behandeln wird 1 ml der Elution auf 3 ml Szintillationsflüssigkeit in einem geeigneten Fläschchen Vortex-behandelt und hinsichtlich [³H] gezählt.
  • IC&sub5;&sub0; wird als die Konzentration der Verbindung definiert, die 50% spezifische Hydrolyse von [³H]cAMP zu [³H]5'AMP inhibiert.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen I oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, die Erzeugung von TNF zu inhibieren und folglich deren Wirksamkeit auf die Behandlung der Erkrankung, die die Erzeugung von TNF einbezieht, zu zeigen, wird durch das nachstehende in-vitro-Assay demonstriert.
  • Peripheres Blut (100 ml) von menschlichen Probanden wird in Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) gesammelt. Einkernige Zellen werden durch FICOLL/Hypaque isoliert und dreimal in unvollständigem HBSS gewaschen. Die Zellen werden in einer Endkonzentration von 1 · 10&sup6; Zellen pro ml in vorgewärmtem RPMI (enthaltend 5% FCS, Glutamin, Pen/Step und Nystatin) resuspendiert. Die Monozyten werden als 1 · 10&sup6; Zellen in 1,0 ml 24-Vertiefungs-Platten angeordnet. Die Zellen werden bei 37ºC (5% Kohlendioxid) inkubiert und an den Platten 2 Stunden anhaften lassen, wonach nicht anhaftende Zellen durch schonendes Waschen entfernt werden. Die Testverbindungen (10 ul) werden dann jeweils bei 3-4 Konzentrationen zu den Zellen gegeben und 1 Stunde inkubiert. LPS (10 ul) wird zu geeigneten Vertiefungen gegeben. Die Platten werden über Nacht (18 h) bei 37ºC inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraums wurde TNF durch Sandwich-ELISA (R&D Quantikine Kit) analysiert. IC&sub5;&sub0;-Bestimmungen wurden für jede Verbindung, bezogen auf lineare Regressionsanalyse, ausgeführt.
  • Die nachstehenden Beispiele und Herstellungen erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • HERSTELLUNG 1 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbonsäuremethylester A. 3-Nitro-4-propylbenzoesäure.
  • 9,44 g (57,5 mMol, 1,0 Äquiv.) 4-Propylbenzoesäure wurden teilweise in 50 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 4,7 ml (74,7 mMol, 1,3 Äquiv.) konzentrierter HNO&sub3; in 10 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; wird tropfenweise innerhalb 1-2 Minuten zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch in ein 1-Liter-Becherglas, das mit Eis halb gefüllt war, gegossen. Nach Rühren für 10 Minuten wurde der gebildete weiße Feststoff filtriert, 1 · mit H&sub2;O gewaschen und getrocknet zu 12,01 g (100%) der Titelverbindung: Fp. 106-109ºC; IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 0,90 (t, 3H J = 7,4 Hz), 1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz); ¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9; Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;NO&sub4;·1/4H&sub2;O: C 56,20; H 5,42; N 6,55. Gefunden: C 56,12; H 5,31; N 6,81.
    • B. 3-Amino-4-propylbenzoesäure.
  • Ein Gemisch von 11,96 g (57,2 mMol) 3-Nitro-4-propylbenzoesäure und 1,5 g 10% Pd/C, 50% wasserfeucht, in 250 ml CH&sub3;OH wurde in einer Parr- Hydrierungsapparatur angeordnet und unter 25 psi H&sub2; bei Umgebungstemperatur (20-25ºC) geschüttelt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch durch Celite® filtriert und das Filtrat aufkonzentriert und getrocknet, unter Gewinnung von 9,80 g (96%) eines schwach gelben, kristallinen Feststoffs: Fp. 139,5-142,5ºC; IR (KBr) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d&sub6;) δ 0,90 (t, 3H J = 7,2 Hz), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (br s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz), MS (Cl, NH&sub3;) m/z 180 (M + H&spplus;, Base); Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;NO&sub2;·1/3H&sub2;O: C 64,85; H 7,89; N 7,56. Gefunden: C 64,69; H 7,49 N 7,86.
    • C. 3-Carboxy-6-propylbenzoldiazo-t-butylsulfid.
  • Ein Gemisch von 8,80 g (49,1 mMol, 1,0 Äquiv.) 3-Amino-4- propylbenzoesäure und 2,34 g (22,1 mMol, 0,45 Äquiv.) Natriumcarbonat in 55 ml H&sub2;O wurde mit einer Heizpistole, bis das Meiste gelöst war, mild erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 3,73 g (54,0 mMol, 1,0 Äquiv.) Natriumnitrit in 27 ml H&sub2;O wurde tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zu einem Tropftrichter überführt und innerhalb 10 Minuten zu einem Becherglas, das 55 g zerstoßenes Eis und 10,6 ml konzentrierte 801 enthielt, gegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde der Inhalt des Becherglases zu einem Tropftrichter überführt und innerhalb 5 Minuten zu einer Lösung bei Raumtemperatur von 5,31 ml (47,1 mMol, 0,96 Äquiv.) t-Butylthiol in 130 ml Ethanol gegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von gesättigter wässeriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung auf 4-5 eingestellt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur (20- 25ºC) rühren lassen. 200 ml Salzlösung wurden zugegeben und das Gemisch filtriert. Der Feststoff wurde 1 · mit H&sub2;O gewaschen und über Nacht getrocknet, unter Gewinnung von 12,25 g (89%) eines braunen/rostfarbenen Pulvers (Vorsicht: Gestank): Fp. 102ºC (Zersetzung) IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 0,84 (t, 3H J = 7,3 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,18 (br s, 1H); MS (Thermospray, NH&sub4;OAc) m/z 281 (M + H&spplus;, Base); Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;ON&sub2;O&sub2;S: C 59,96; H 7,19; N 9,99. Gefunden: C 59,71; H 7,32; N 10,02.
    • D. 3-Ethyl-1H-indazol-6-carbonsäure.
  • Eine Lösung von 12,0 g (42,8 mMol, 1,0 Äquiv.) 3-Carboxy-6-propylbenzoldiazo-t-butylsulfid in 150 ml DMSO wurde tropfenweise innerhalb 15 Minuten bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 44,6 g (398 mMol, 9,3 Äquiv.) Kalium-t-butoxid in 200 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 1,5 Liter 0ºC 1 N HCl gegossen, 5 Minuten gerührt, dann mit 2 · 350 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte (Vorsicht - Gestank) wurden vereinigt, mit 2 · 250 ml H&sub2;O gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergab einen braunen Feststoff, der mit 1 Liter 1 : 3 Et&sub2;O/Hexanen verrieben und getrocknet wurde, unter Gewinnung von 7,08 g (87%) eines braunen kristallinen Pulvers: Fp. 248-251ºC; IR (KBr) 3301, 3300- 2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,31 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,94 (q, 2H J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (br s, 1H); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 191 (M + H&spplus;, Base); Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C 63,14; H 5,30; N 14,73. Gefunden: C 62,66; H 5,42; N 14,80.
    • E. 3-Ethyl-1H-indazol-6-carbonsäuremethylester.
  • 8,78 g (45,8 mMol, 1,1 Äquiv.) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid wurden bei Umgebungstemperatur in einer Portion zu einer Lösung von 7,92 g (41,6 mMol, 1,0 Äquiv.) 3-Ethyl-1H-indazol-6-carbonsäure, 16,9 ml (416 mMol, 10 Äquiv.) Methanol und 5,59 g (45,8 mMol, 1,1 Äquiv.) Dimethylaminopyridin (DMAP) in 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 150 ml aufkonzentriert, mit 500 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit 2 · 100 ml 1 N HCl, 1 · 100 ml H&sub2;O, 1 · 100 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergab 7,8 g eines braunen Feststoffs, der an einer Kieselgelsäule (30% bis 50% Essigsäureethylester/Hexan-Gradient) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 6,41 g (75%) eines braunen Feststoffs: Fp. 107- 108ºC; IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,19 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,05 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 205 (M + H&spplus;, Base); Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;: C 64,70; H 5,92; N 13,72. Gefunden: C 64,88; H 6,01; N 13,96.
    • F. 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbonsäuremethylester.
  • 1,17 g (29,4 mMol, 1,05 Äquiv.) Natriumhydrid, 60%ige Öldispersion, wurden in einer Portion bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 5,7 g (27,9 mMol, 1,0 Äquiv.) 3-Ethyl-1H-indazol-6-carbonsäuremethylester in 125 ml wasserfreiem DMF gegeben. Nach 20 Minuten wurden 3,89 ml (36,6 mMol, 1,3 Äquiv.) Cyclopentylbromid tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren lassen. Das Gemisch wurde dann in 1 Liter H&sub2;O gegossen und mit 3 · 450 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 3 · 400 ml H&sub2;O, 1 · 200 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergab ein bernsteinfarbenes Öl, das an einer Kieselgelsäule (10% Essigsäureethylester/Hexane, Schwerkraft) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 5,48 g (72%) eines klaren Öls: ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (Quintett, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H); 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); HRMS berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;ON&sub2;O&sub2;: 272,1526. Gefunden: 272,15078.
    • G. (1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)methanol.
  • 7 ml (7,0 mMol, 1,0 Äquiv.) Lithiumaluminiumhydrid, 1,0M Lösung in THF, wurden zu einer Lösung von 1,02 g (7,05 mMol, 1,0 Äquiv.) 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbonsäuremethylester in 50 ml wasserfreiem THF bei 0ºC gegeben. Nach 20 Minuten wurde 1 ml Methanol vorsichtig zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml 5%ige H&sub2;SO&sub4; gegossen und mit 3 · 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 2 · 40 ml H&sub2;O, 1 · 40 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung von Filtrat und Trocknen ergab 1,58 g eines klaren Öls, das an einer Kieselgelsäule gereinigt wurde, unter Gewinnung von 1,53 g (89%) klares Öl: IR (CHCl&sub3;) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz), 4,92 (Quintett, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (s, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Thermospray, NH&sub4;OAc) m/z 245 (M + H&spplus;, Base): HRMS berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;ON&sub2;O + H: 245,1654. Gefunden: 245,1675.
    • H. 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbaldehyd.
  • 106 mg (0,301 mMol, 0,05 Äquiv.) Tetrapropylammoniumperruthenat(VII) wurden zu einer Suspension von 1,47 g (6,02 mMol, 1,0 Äquiv.) (1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)methanol, 1,06 g (9,03 mMol, 1,5 Äquiv.) N-Methylmorpholin-N- oxid und 3,01 g Molekularsieben 4A in 12 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur gegeben. Nach 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch eine kurze Kieselgelsäule (eluiert mit CH&sub2;Cl&sub2;) filtriert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden auf konzentriert und der Rückstand an einer Kieselgelsäule (15% Essigsäureethylester/Hexane, Flash) chromatographiert, unter Gewinnung von 924 mg (63%) eines schwach gelben Feststoffs: Fp. 41ºC; IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm&supmin;¹; ¹H (300 MHz, CDCl&sub3;) 10,13 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,00 (Quintett, 1H, J = 7,5 Hz), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz): MS (Cl, NH&sub3;) m/z 243 (M + H&spplus;, Base); Analayse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O: C 74,35, H 7,49; N 11,56. Gefunden: C 74,17, H 7,58; N 11,79.
    • HERSTELLUNG 2 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbaldehyd A. 4-Brom-2-nitro-1-propylbenzol.
  • 125 g (628 mMol, 1,0 Äquiv.) 1-Brom-4-propylbenzol wurden in einer Portion zu einer Lösung von 600 ml konz. H&sub2;SO&sub4; und 200 ml H&sub2;O bei 10ºC gegeben. Unter heftigem mechanischem Rühren wurde das Gemisch von 43,2 ml (691 mMol, 1,1 Äquiv.) konz. HNO&sub3; (69- 71%, 16M) in 150 ml konz. H&sub2;SO&sub4; und 50 ml H&sub2;O bei Umgebungstemperatur tropfenweise innerhalb 30 Minuten zugesetzt. Das Eisbad wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen und das Reaktionsgemisch 68 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein 4-Liter-Becherglas, das locker mit zerstoßenem Eis gefüllt war, gegossen. Nach Rühren für 1 Stunde wurde das Gemisch in einen 4-Liter-Scheidetrichter überführt und 4 · mit 800 ml Isopropylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, 3 · mit 800 ml H&sub2;O, 1 · 500 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergab 150 ml einer gelben Flüssigkeit, die durch Kieselgelsäulenchromatographie (2 Säulen, jeweils 3 kg Kieselgel, 2% Essigsäureethylester/Hexane) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 63,9 g (42%) einer gelben Flüssigkeit. Das gewünschte Regioisomer ist weniger polar als die zwei, die sich in einem 1 : 1-Verhältnis gebildet hatten. Sdp. 108ºC, 2,0 mm; IR (CHCl&sub3;) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,01 (d, 1H J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,81 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz); ¹³C NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;) δ 13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 136,4, 149,8; GCMS (El) m/z 245/243 (M+.), 147 (Base); HRMS berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;NO&sub2;Br + H: 243,9973. Gefunden: 243,9954.
    • B. 5-Brom-2-propylphenylamin.
  • 121 g (639 mMol, 3,0 Äquiv.) Zinn(II)chlorid (wasserfrei) wurden in einer Portion bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 51,9 g (213 mMol, 1,0 Äquiv.) 4-Brom-2-nitro-1-propylbenzol in 1200 ml absolutem Ethanol und 12 ml (6 Äquiv.) H&sub2;O gegeben. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das meiste Ethanol am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in ein 4-Liter- Becherglas, ³/&sub4; voll mit zerstoßenem Eis und H&sub2;O, gegossen. 150 g NaOH-Pellets wurden tropfenweise unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert = 10 ist und das Meiste des Zinnhydroxids sich gelöst hatte. Das Gemisch wurde zur Hälfte geteilt und jede Hälfte mit 2 · 750 ml Essigsäureethylester extrahiert. Alle vier Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt, mit 1 · 500 ml jeweils 1 N NaOH, H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergab eine gelbe Flüssigkeit, die an einer 1,2 kg Kieselgelsäule (1 : 12 Essigsäureethylester/Hexane) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 41,83 g (92%) einer schwach gelben Flüssigkeit: IR (CHCl&sub3;) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 6,8-6,9 (m, 3H), 3,90 (br s, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz); GCMS (El) m/z 215/213 (M+.), 186/184 (Base); Analyse berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub2;NBr: C 50,49; H 5,65; N 6,54. Gefunden: C 50,77; H 5,70; N 6,50.
    • C. 6-Brom-3-ethyl-1H-indazol.
  • 49,22 g (230 mMol, 1,0 Äquiv.) 5-Brom-2-propylphenylamin wurden in einem 3- Liter-Kolben vorgelegt und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 57,5 ml (690 mMol, 3,0 Äquiv.) konz. 801 in 165 ml H&sub2;O wurde bei 0ºC zugegeben und die erhaltene feste Masse, die sich bildete, wurde, bis sich eine feine weiße Suspension ergab, zermahlen. 100 ml weiteres H&sub2;O wurden zugegeben, dann eine Lösung von 15,9 g (230 mMol, 1,0 Äquiv.) Natriumnitrit in 75 ml H&sub2;O tropfenweise innerhalb 10 Minuten zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Glasfritte, die auf 0ºC vorgekühlt war, filtriert. Das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt und unter mechanischem Rühren wurde tropfenweise innerhalb 10 Minuten bei 0ºC eine Lösung/Suspension von 32,8 g (313 mMol, 1,36 Äquiv.) Ammoniumtetrafluoroborat in 110 ml H&sub2;O zugegeben. Die dicke, weiße Suspension, die sich gebildet hatte (Aryldiazoniumtetrafluoroboratsalz), wurde bei 0ºC 1,5 Stunden rühren lassen. Das Gemisch wurde dann filtriert und der Feststoff mit 1 · 200 ml 5% aq. NH&sub4;BF&sub4; (gekühlt auf 0ºC), 1 · 150 ml CH&sub3;OH (gekühlt auf 0ºC), dann 1 · 200 ml Et&sub2;O gewaschen. Das Trocknen im Hochvakuum, Umgebungstemperatur für 1 Stunde, ergab 54,47 g (76%) des Diazoniumsalzes eines weißlichen Feststoffes.
  • 1500 ml Ethanol-freies Chloroform wurden in einem 3- Liter-Kolben vorgelegt, dann wurden 34,16 g (348 mMol, 2,0 Äquiv.) Kaliumacetat (gepulvert und getrocknet) und 2,3 g (8,7 mMol, 0,05 Äquiv.) 18-Krone-6 zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Diazoniumsalz in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden rühren lassen. Das Gemisch wurde dann filtriert, der Feststoff 2 · mit CHCl&sub3; gewaschen und das Filtrat aufkonzentriert, unter Gewinnung von 47 g Rohprodukt (braune Kristalle). Kieselgelchromatographie (1,2 kg Kieselgel, Essigsäureethylester/Hexane-Gradient 15%, 20%, 40%) ergab 21,6 g (55% für den zweiten Schritt, 42% insgesamt) braune Kristalle: Fp. 112-114ºC; IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,86 (br s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 227/225 (M + H&spplus;, Base); Analyse berechnet für C&sub9;H&sub9;N&sub2;Br: C 48,02; H 4,03; N 12,45. Gefunden: C 48,08; H 3,87; N 12,45.
    • D. 6-Brom-1-cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol.
  • 2,46 g (61,4 mMol, 1,05 Äquiv.) Natriumhydrid, 60%ige Öldispersion, wurden in 0,5-g-Portionen zu einer Lösung von 13,17 g (58,5 mMol, 1,0 Äquiv.) 6-Brom-3-ethyl-1H-indazol in 500 ml wasserfreiem DMF bei 10ºC gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 8,8 ml (81,9 mMol, 1,4 Äquiv.) Cyclopentylbromid in 10 ml wasserfreiem DMF tropfenweise zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in 2 Liter H&sub2;O gegossen und mit 2 · 1 Liter Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 2 · 750 ml H&sub2;O, 1 · 500 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergab 20,7 g Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule (1,1 kg Kieselgel, 3% Essigsäureethylester/Hexane) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 10,6 g (62%) einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit: IR (CHCl&sub3;) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 cm&supmin;¹; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,56 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,83 (Quintett, 1H, J = 7,6 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,7 Hz); MS (Thermospray, NH&sub4;OAc) m/z 295/293 (M + H&spplus;, Base); Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub2;Br: C 57,35; H 5,84; N 9,55. Gefunden: C 57,48; H 5,83; N 9,90.
    • E. 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbaldehyd.
  • 11,6 ml (28,4 mMol, 1,0 Äquiv.) n-BuLi, 2,45 M in Hexanen, wurden zu einer Lösung von 8,32 g (28,4 mMol, 1,0 Äquiv.) 6-Brom-1-cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol in 200 ml wasserfreiem THF bei -78ºC gegeben. Nach 30 Minuten bei -78ºC wurden 8,8 ml (114 mMol, 4,0 Äquiv.) wasserfreies DMF tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten bei -78ºC rühren lassen. Das Gemisch wurde innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt, dann wurden 125 ml 1 N HCl zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten war das meiste THF an einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 500 ml H&sub2;O verdünnt und mit 2 · 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 1 · 100 ml H&sub2;O, 1 · 100 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergaben ein gelbes Öl, das an einer Kieselgelsäule (15% Essigsäureethylester/Hexane, Schwerkraft) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 4,70 g (68%) eines gelben, kristallinen Feststoffs: ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) identisch mit dem Spektrum der Titelverbindung von Herstellung 1.
    • BEISPIEL 1 (±)-1-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1,2-di-pyridin- 4-yl-ethanol A. (1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-pyridin-4-yl-methanon.
  • 1,53 ml (3,83 mMol, 1, 1 Äquiv.) n-BuLi, 2,5 M in Hexanen, wurden tropfenweise zu einer Lösung bei -78ºC von 1,02 g (3,48 mMol, 1,0 Äquiv.) 6-Brom-1-cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol in 10 ml wasserfreiem THF gegeben. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine Suspension von 417 mg (4,00 mMol, 1,15 Äquiv.) 4-Cyanopyridin in 10 ml wasserfreiem THF zugegeben und das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei -78ºC rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf -10ºC innerhalb 30 Minuten erwärmen lassen, 12 ml 2 N HCl wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 75 ml H&sub2;O gegossen, mit 1 N NaOH auf pH 14 basisch gemacht und mit 2 · 60 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 1 · 25 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergab 1,19 g eines bernsteinfarbenen Öls, das an einer Kieselgelsäule (50% Essigsäureethylester/Hexane) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 749 mg (67%) eines weißlichen Feststoffs. Eine kleine Probe wurde aus Essigsäureethylester/Hexanen für analytische Daten umkristallisiert, Fp. 129- 131ºC; MS (Cl, NH&sub3;) m/z 320 (M + H&spplus;, Base).
    • B. (±)-1-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)- 1,2-di-pyridin-4-yl-ethanol.
  • 952 ul (2,38 mMol, 1,0 Äquiv.) n-BuLi, 2,5 M in Hexanen, wurden tropfenweise zu einer Lösung von 231 ul (2,38 mMol, 1,10 Äquiv.) 4-Methylpyridin in 10 ml wasserfreiem THF bei -78ºC gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung bei Raumtemperatur von 690 mg (92,16 mMol, 1,0 Äquiv.) (1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyridin-4-ylmethanon in 5 ml wasserfreiem THF innerhalb 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -78ºC, dann bei Raumtemperatur eine 41 Stunde rühren lassen. 50 ml H&sub2;O wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 · 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 1 · 50 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergab einen gelben Feststoff, der an einer Kieselgelsäule (5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 248 mg (28%) weißlicher Kristalle: Fp. 208-211ºC; MS (Cl, NH&sub3;) m/z 413 (M + H&spplus;, Base).
    • BEISPIEL 2 1-Cyclopentyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-vinyl)-3-ethyl-1H- indazol
  • 191 mg (0,463 mMol, 1,0 Äquiv.) 1-(1-Cyclopentyl-3- ethyl-1H-indazol-6-yl)-1,2-di-pyridin-4-yl-ethanol, 220 mg (1,16 mMol, 2,5 Äquiv.) p-Toluolsulfonsäure und 30 ml wasserfreies Toluol wurden in einem mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Kolben vorgelegt und unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit 2 · 15 ml 1 N NaOH, 1 · 15 ml H&sub2;O, 1 · 15 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung von Filtrat und Trocknen ergab 180 mg eines weißlichen Feststoffs, der an einer Kieselgelsäule (4% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 53 mg (29%) eines gelben, amorphen Feststoffs: ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,62 (br s, 2H), 8,42 (br s, 2H), 7,63 (dd, 1H, J = 0,6, 8,4 Hz), 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 4,81 (Quintett, 1H, J = 7,6 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 395 (M + H&spplus;, Base).
    • BEISPIEL 3 (±)-1-Cyclopentyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-ethyl)-3-ethyl-1H- indazolhydrochlorid
  • Ein Gemisch von 51 mg (0,129 mMol, 1,0 Äquiv.) 1-Cyclopentyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-vinyl)-3-ethyl-1H-indazol und 50 mg 10% Pd/C in 7,5 ml Ethanol und 250 ul Triethylamin wurde in einer Parr®-Hydrierungsapparatur angeordnet und unter 25 psi H&sub2; bei Raumtemperatur 3,5 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite® filtriert und das Filtrat an einem Rotationsverdampfer aufkonzentriert und an einer Kieselgelsäule (5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, unter Gewinnung von 40 mg (78%) eines weißen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde in 4 ml Ether gelöst und 202 ul (2,0 Äquiv.) 1 N 801 in Ether wurden zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch filtriert und der Filtrant im Hochvakuum, Raumtemperatur, getrocknet, unter Gewinnung von 31 mg (66%) eines gelben Pulvers: Fp. 245-254ºC (Zersetzung); Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;·2HCl·3/4H&sub2;O: C 64,86; H 6,60; N 11,64. Gefunden: C 64,75; H 6,43; N 11,57.
    • BEISPIEL 4 (±)-1-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1-phenyl-2- pyridin-4-yl-ethanol A. (1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-phenyl-methanol.
  • 3,4 ml (6,08 mMol, 1,0 Äquiv.) Phenyllithium, 1,8 M in Cyclohexan/Ether, wurden tropfenweise zu einer Lösung von 1,34 g (5,53 mMol, 1,0 Äquiv.) 1-Cyclopentyl-3- ethyl-1H-indazol-6-carbaldehyd in 10 ml wasserfreiem THF bei -78ºC gegeben. Nach 30 Minuten bei -78ºC wurde das Reaktionsgemisch innerhalb 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen lassen. 75 ml H&sub2;O wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 · 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 1 · 50 ml H&sub2;O, 1 · 50 ml Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung von Filtrat und Trocknen ergab 1,92 g eines gelben Öls, das an einer Kieselgelsäule (20% Essigsäureethylester/Hexane) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 1,49 g (84%) eines schwach gelben Öls, das beim Stehen kristallisierte: Fp. 88-91ºC; MS (Cl, NH&sub3;) m/z 321 (M + H&spplus;, Base); Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O: C 78,72; H 7,55; N 8,74. Gefunden: C 78,21; H 7,71; N 8,82.
    • B. (1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-phenyl-methanon.
  • 72 mg (0,204 mMol, 0,05 Äquiv.) Tetrapropylammoniumperruthenat(VII) wurden zu einer Suspension von 1,308 g (4,08 mMol, 1,0 Äquiv.) (1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6- yl)-phenyl-methanol, 717 mg (6,12 mMol, 1,5 Äquiv.) N- Methylmorpholin-N-oxid und 2,5 g Molekularsiebe 4A in 25 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch durch eine kurze Kieselgelsäule (eluiert mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2;, dann 75 ml Essigsäureethylester) filtriert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden aufkonzentriert und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, unter Gewinnung von 1,28 g (98%) eines weißen, kristallinen Feststoffs: Fp. 75-77ºC; MS (Cl, NH&sub3;) m/z 319 (M + H&spplus;, Base).
    • C. (±)-1-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)- 1-phenyl-2-pyridin-4-yl-ethanol.
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, unter Anwendung von 1,22 g (3,83 mMol, 1,0 Äquiv.) (1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H- indazol-6-yl)-phenyl-methanon als Ausgangsmaterial, hergestellt, unter Gewinnung von 1,06 g (67%) eines weißen, kristallinen Feststoffs: Fp. 175-177ºC; MS (Cl, NH&sub3;) m/z 412 (M + H&spplus;, Base).
    • BEISPIEL 5 1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-yl-vinyl)-1H- indazol
  • 1,00 g (2,43 mMol, 1,0 Äquiv.) (±)-1-(1-Cyclopentyl- 3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1-phenyl-2-pyridin-4-yl-ethanol, 578 mg (3,04 mMol, 1,25 Äquiv.) p-Toluolsulfonsäure und 25 ml wasserfreies Toluol wurden in einem mit einer Dean-Stark- Falle ausgestatteten Kolben angeordnet und unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach 7 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und 72 Stunden rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml H&sub2;O und 100 ml 1 N NaOH verdünnt und mit 2 · 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 1 · 50 ml jeweils H&sub2;O, Salzlösung, gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Aufkonzentrierung des Filtrats und Trocknen ergab ein gelbes Öl, das an einer Kieselgelsäule (2,5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 0,92 g (95%) eines weißen, amorphen Feststoffs. Eine kleine Probe wurde aus Essigsäureethylester/Hexanen kristallisiert, unter Gewinnung von 27 mg weißer Nadeln: Fp. 134-136ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;: C 82,41; H 6,92; N 10,68. Gefunden: C 82,31; H 7,17; N 10,80.
    • BEISPIEL 6 (±)-1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-yl-ethyl)- 1H-indazolhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, unter Anwendung von 0,87 g (2,21 mMol, 1,0 Äquiv.) 1-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-yl-vinyl)-1H- indazol als Ausgangsmaterial, hergestellt, unter Gewinnung von 550 mg (59%) schwach gelben Pulvers: Fp. 193-196ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;·HCl: C 75,06; H 7,00; N 9,73. Gefunden: C 73,97; H 7,30; N 9,77.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
wobei die unterbrochene Linie eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigt;
X&sub1; -CR&sub2;R&sub3; darstellt, wenn die unterbrochene Linie eine Einfachbindung anzeigt oder -CR&sub3; darstellt, wenn die unterbrochene Linie eine Doppelbindung anzeigt;
X&sub2; -CR&sub5;R&sub7;R&sub8; darstellt, wenn die unterbrochene Linie eine Einfachbindung anzeigt oder -CR&sub7;R&sub8; darstellt, wenn die unterbrochene Linie eine Doppelbindung anzeigt;
R -(CH&sub2;)m(C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl), worin m 0 bis 2 ist, oder C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl darstellt;
R&sub1; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl darstellt;
R&sub2; H, Hydroxy, Halogen oder -OR&sub9; darstellt;
R&sub3; -(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder -(CH&sub2;)n(5-10-gliedriges 10-gliedriges Heteroaryl) darstellt, worin n 0 bis 3 ist und R&sub3; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen R&sub4; substituiert ist;
jeder Rest R&sub4; unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder -OR&sub5; ausgewählt ist;
jeder Rest R&sub5; unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
R&sub7; R&sub3; darstellt;
R&sub8; R&sub5; darstellt; und
R&sub9; Formyl, Carbamoyl, Thiocarbamyl; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy) -C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl darstellt, worin die Alkyleinheiten der Gruppen R&sub9; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Ethyl darstellt und R Cyclopentyl, Cyclohexyl oder C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub3; -(CH&sub2;)n(C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryl) oder -(CH&sub2;)n(5-10-gliedriges Heteroaryl) darstellt, worin n 0 bis 3 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub3; Phenyl oder Pyridin-4-yl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub7; -(CH&sub2;)n(5-10- gliedriges Heteroaryl) darstellt, worin n 0 bis 3 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sub7; Pyridin-4-yl darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin die unterbrochene Linie eine Einfachbindung ausweist, R&sub2; H darstellt, R&sub3; Phenyl, 3-Methylphenyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Methoxyphenyl darstellt, R&sub5; H darstellt, R&sub8; H darstellt und R&sub7; 4- Pyridyl, 3-Methyl-4-imidazolyl, 3,5-Dichlor-4-pyridyl oder 4- Pyrimidinyl darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin die unterbrochene Linie eine Doppelbindung ausweist, R&sub3; Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Fluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl oder 2-Methoxyphenyl darstellt, R&sub5; H darstellt und R&sub7; 4-Pyridyl darstellt.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
1-(-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1,2-di-pyridin-4-yl-ethanol;
1-Cyclopentyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-vinyl)-3-ethyl-1H- indazol;
1-Cyclopentyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-ethyl)-3-ethyl-1H- indazol;
1-(-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1-phenyl-2-pyridin-4-yl-ethanol;
1-(-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-yl-vinyl)-1H-indazol;
1-(-Cyclopentyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-ylethyl)-1H-indazol;
und pharmazeutisch verträgliche Salze der vorangehenden Verbindungen.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
1-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1,2-di-pyridin-4-yl-ethanol;
1-Cyclohexyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-vinyl)-3-ethyl-1H- indazol;
1-1-Cyclohexyl-6-(1,2-di-pyridin-4-yl-ethyl)-3-ethyl- 1H-indazol;
1-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1-phenyl-2- pyridin-4-yl-ethanol;
1-Cyclohexyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-yl-vinyl)- 1H-indazol;
1-Cyclohexyl-3-ethyl-6-(1-phenyl-2-pyridin-4-yl-ethyl)- 1H-indazol;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorangehenden Verbindungen.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Phosphodiesterase-(PDE)-Typ IV oder der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF), umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
12. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von Phosphodiesterase-(PDE)-Typ IV oder der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) in einem Säuger.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung von Asthma, Gelenkentzündung, rheumatischer Arthritis, Gichtarthritis, rheumatischer Spondylitis, Osteoporose und anderen arthritischen Zuständen; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, akutem respiratorischem Insuffizienzsyndrom, cerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silicose, pulmonaler Sarcoidose, Knochenresorptionserkrankung, Wiederdurchblutungsstörung, Transplantat gegen Wirtsreaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Muskelschmerz aufgrund von Infektion, wie Influenza, Kachexie sekundär zur Infektion oder Bösartigkeit, Kachexie sekundär zum erworbenen Human- Immunmangelsyndrom (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS-bedingter Komplex), Keloidbildung, Narbengewebsbildung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, Pyrese, multipler Sklerose, Diabetes mellitus Typ 1, Diabetes insipidus, Autoimmundiabetes, systemischem Lupus erythematosis, Bronchitis, chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung, Psoriasis, Bechet's-Erkrankung, anaphylaktischem hämorraghischem renalem Syndrom, chronischer Glomerulonephritis, entzündlicher Darmerkrankung, Leukämie, allergischem Schnupfen, Dermatitis, Depression oder Multi-Infarkt-Demenz, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
14. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung von Asthma, Gelenkentzündung, rheumatischer Arthritis, Gichtarthritis, rheumatischer Spondylitis, Osteoporose und anderen arthritischen Zuständen; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, akutem respiratorischem Insuffizienzsyndrom, cerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silicose, pulmonaler Sarcoidose, Knochenresorptionserkrankung, Wiederdurchblutungsstörung, Transplantat gegen Wirtsreaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Muskelschmerz aufgrund von Infektion, wie Influenza, Kachexie sekundär zur Infektion oder Bösartigkeit, Kachexie sekundär zum erworbenen Human-Immunmangelsyndrom (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS-bedingter Komplex), Keloidbildung, Narbengewebsbildung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, Pyrese, multipler Sklerose, Diabetes mellitus Typ 1, Diabetes insipidus, Autoimmundiabetes, systemischem Lupus erythematosis, Bronchitis, chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung, Psoriasis, Bechet's-Erkrankung, anaphylaktischem hämorraghischem renalem Syndrom, chronischer Glomerulonephritis, entzündlicher Darmerkrankung, Leukämie, allergischem Schnupfen, Dermatitis, Depression oder Multi-Infarkt-Demenz, bei einem Säuger.
DE69709493T 1996-06-27 1997-06-11 Substituierte Indazolderivate Expired - Fee Related DE69709493T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2107296P 1996-06-27 1996-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69709493D1 DE69709493D1 (de) 2002-02-14
DE69709493T2 true DE69709493T2 (de) 2002-10-31

Family

ID=21802182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69709493T Expired - Fee Related DE69709493T2 (de) 1996-06-27 1997-06-11 Substituierte Indazolderivate

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5958953A (de)
EP (1) EP0816357B1 (de)
JP (1) JP3032840B2 (de)
AT (1) ATE211740T1 (de)
CA (1) CA2208792C (de)
DE (1) DE69709493T2 (de)
ES (1) ES2168581T3 (de)
MX (1) MX9704856A (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2223920A3 (de) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituierte Azabizyklische Verbindungen
US6262040B1 (en) * 1996-09-04 2001-07-17 Pfizer Inc Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (PDE) type IV and the production of tumor necrosis factor (TNF)
YU25000A (sh) * 1997-11-04 2003-12-31 Pfizer Products Inc. Indazol bioizoster zamena katehola u terapeutski aktivnim jedinjenjima
CZ20001623A3 (cs) * 1997-11-04 2001-08-15 Pfizer Products Inc. Terapeuticky účinné látky na bázi nahrazení katecholu indazolovým bioisosterem v inhibitorech PDE4
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
HRP20020158B1 (en) 1999-08-21 2007-08-31 Altana Pharma Ag Action of synergistic combination
CA2398446A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
CA2463746C (en) * 2001-10-19 2014-09-02 Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Tours Methods and compositions to evaluate antibody treatment response
NZ563452A (en) * 2002-07-19 2010-04-30 Abbott Biotech Ltd Treatment of TNFalpha related disorders
MXPA05010373A (es) 2003-04-01 2005-12-05 Applied Research Systems Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad.
WO2005123947A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Universite Francois Rabelais Methods of assessing susceptibility to drug-induced thrombocytopenia
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
AU2005299693B2 (en) * 2004-10-26 2012-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Factor Xa compounds
EP2500037A3 (de) 2005-05-16 2012-10-24 Abbott Biotechnology Ltd Verwendung eines TNF-Hemmers zur Behandlung von erosiver Polyarthritis
WO2007039362A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-12 Huntsman International Llc Method for the production of polyisocyanates
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
EP2666472A3 (de) 2006-04-10 2014-04-02 Abbott Biotechnology Ltd Anwendungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis
EP2171451A4 (de) 2007-06-11 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd Verfahren zur behandlung juveniler idiopathischer arthritis
WO2010120854A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2012026511A1 (ja) * 2010-08-27 2012-03-01 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6034098B2 (ja) * 1981-01-29 1985-08-07 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ−感光材料の処理方法
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US5444038A (en) * 1992-03-09 1995-08-22 Zeneca Limited Arylindazoles and their use as herbicides
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
MX9704856A (es) 1998-06-30
CA2208792C (en) 2002-12-10
DE69709493D1 (de) 2002-02-14
US5958953A (en) 1999-09-28
EP0816357B1 (de) 2002-01-09
CA2208792A1 (en) 1997-12-27
JPH1072445A (ja) 1998-03-17
ES2168581T3 (es) 2002-06-16
JP3032840B2 (ja) 2000-04-17
EP0816357A1 (de) 1998-01-07
ATE211740T1 (de) 2002-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69723447T2 (de) Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) typs 4 und des tumor-necrosin-factors (tnf)
DE69709493T2 (de) Substituierte Indazolderivate
DE69732966T2 (de) Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) des typs iv und der produktion des tumor nekrosis faktors (tnf)
DE69510940T2 (de) Pyrazolo und pyrrolopyridine
DE69332762T2 (de) Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
DE69323768T2 (de) Pyrrolopyrimidine als crf antagonisten
US6262040B1 (en) Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (PDE) type IV and the production of tumor necrosis factor (TNF)
DE69718472T2 (de) Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
DE69410121T2 (de) Dihydro pyrazolopyrrole
EP0934311B1 (de) Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
DE69628804T2 (de) Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten
DE60121590T2 (de) Pyrazolderivate
EP1280776B1 (de) Substituierte benzoesäureamide und deren verwendung zur hemmung von angiogenese
DE60111498T2 (de) Kondensierte imidazolderivate
CZ20001623A3 (cs) Terapeuticky účinné látky na bázi nahrazení katecholu indazolovým bioisosterem v inhibitorech PDE4
DE602004009211T2 (de) Indazol-3-one und analoga und derivate davon, die die funktion des vanilloid-1-rezeptors (vr1) modulieren
DE69116788T2 (de) 4-substituierte Dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine als Analgetika und entzündungshemmende Mittel zur topischen Anwendung bei der Behandlung von Hauterkrankungen
DE102011118606A1 (de) Stilben-Verbindungen als PPAR beta/delta Inhibitoren für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen
CZ71099A3 (cs) Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice na jejich bázi, meziprodukty a způsob léčení chorob

Legal Events

Date Code Title Description
8339 Ceased/non-payment of the annual fee