DE69628762T2

DE69628762T2 - Vorrichtung zur verabreichung eines arzneistoffes

Info

Publication number: DE69628762T2
Application number: DE69628762T
Authority: DE
Inventors: J. Kristin GODBEY
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2016-12-20
Also published as: AU714798B2; WO1997023205A1; NO982613L; CO4810224A1; CA2238400A1; EP0869781B1; TW436298B; IL124629A0; NO982764D0; HRP960608B1; AU701782B2; CN1098069C; CN1098071C; US5702720A; HUP9901991A3; CN1205630A; NO982764L; HUP9901991A2; NZ325125A; CZ197198A3

Description

Die Erfindung betrifft Vorrichtungen zur Verabreichung eines Arzneimittels, insbesondere Vorrichtungen zur transmukosalen oder transdermalen Verabreichung eines Arzneimittels, die eine flexible Unterlage umfassen.
Vorrichtungen zur Verabreichung eines Arzneimittels zur erfindungsgemäßen Verwendung sind zur Abgabe einer therapeutisch wirksamen Arzneimittelmenge an die Haut eines Patienten, z. B. zur Linderung einer Hautreizung, zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Arzneimittelmenge über die Haut eines Patienten (Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Arzneimittels) oder über eine Schleimhautmembran eines Patienten (Vorrichtung zur transmukosalen Verabreichung eines Arzneimittels), ausgelegt. Die Erfindung betrifft insbesondere Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung eines Arzneimittels, sie kann allerdings auch gut auf andere Vorrichtungen zur Verabreichung eines Arzneimittels, insbesondere auf Vorrichtungen zur transmukosalen Verabreichung eines Arzneimittels angewandt werden. Die Verabreichung von Arzneimitteln über die Haut und/oder Schleimhaut vermeidet eine Leber-Erstdurchgangsinaktivierung, eine schlechte oder regellose Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt und eine Inaktivierung durch Gastrointestinalfluide.
Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung eines Arzneimittels umfassen typischerweise einen Träger (wie eine Flüssigkeit, ein Gel oder eine feste Matrix oder einen Haftklebstoff) in den das zu verabreichende Arzneimittel eingearbeitet ist. Aus der Technik bekannte Vorrichtungen umfassen reservoirartige Vorrichtungen, die Membranen umfassen, die die Arzneimittelabgabe-Geschwindigkeit an die Haut steuern, und Vorrichtungen, die eine Dispersion oder Lösung des Arzneimittels in einer Matrix, wie ein Haftklebstoff, umfassen. Allerdings stellt die Haut für den Eintritt von Fremdsubstanzen in den Körper eine wesentliche Barriere dar. Darum ist es oft erwünscht oder notwendig, Hilfsstoffe in den Träger einzuarbeiten, die die Geschwindigkeit verbessern, mit der das Arzneimittel die Haut durchdringt.
Typischerweise sind die nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt befindlichen Teile von einer Unterlage abgedeckt. Die Unterlage dient dem Schutz des Trägers und der in dem Träger enthaltenen Komponenten, einschließlich des Arzneimittels, vor der Umgebung. Es ist oft erwünscht, dass die Unterlage einen relativ hohen Dampfdurchlassgrad aufweist, da dies zur Verminderung eines Feuchtigkeitsaufbaus auf der Haut unter der Vorrichtung und zu einer entsprechenden Verminderung der Menge an auftretender Hautmazeration führt. Es ist auch oft wünschenswert, dass eine übereinstimmende Unterlage vorhanden ist, da eine starre Unterlage zu einer mechanischen Reizung führt. Um die Gesundheit der bedeckten Haut während eines langen Tragezeitraums aufrecht zu erhalten (z. B. für Zeiträume über einen Tag) ist es auch erwünscht, dass die Unterlage eine relativ hohe Durchlässigkeit gegenüber Sauerstoff besitzt. Da die Unterlage zudem mit den Komponenten des Trägers, einschließlich von Arzneimittel und jeglichen Excipienten, in Kontakt ist, ist es wichtig, dass die Unterlage zur Aufrechterhaltung ihrer Strukturintegrität und Gleichförmigkeit gegenüber solchen Komponenten stabil ist. Es ist auch wichtig, dass die Unterlage das Arzneimittel oder die Excipienten nicht aus dem Träger absorbiert. Im Zusammenhang mit der Herstellung bestimmter Reservoirtyp-Vorrichtungen zur Verabreichung eines Arzneimittels ist es auch erwünscht, dass die Unterlage bei einer relativ niedrigen Temperatur mit einer Vielzahl von anderen Polymersubstraten heißsiegelbar ist.
Unterlagen, die in Vorrichtungen zur Verabreichung eines Arzneimttels Anwendung gefunden haben, umfassen Metallfolien, metallisierte Kunststofffilme und ein- und mehrschichtige Polymerfilme. Bei diesen Unterlagen mitunter auftretende Mängel umfassen die Schichtspaltung mehrschichtiger Filme; die Sauerstoffundurchlässigkeit von Metallfolien, metallisierten Kunststofffilmen und bestimmten Polymerfilmen; die niedrige Geschwindigkeit der Wasserdampfdurchlässigkeit von Metallfolien, metallisierten Kunststofffolien und bestimmten Polymerfilmen; die übermäßige Starrheit und mangelnde Gleichförmigkeit von Metallfolien, metallisierten Kunststofffilmen und bestimmten Polymerfilmen; die Instabilität bestimmter Polymermaterialien gegenüber den Komponenten des Trägers; und die Absorption von Komponenten aus dem Träger durch bestimmte Polymermaterialien. Demnach besteht ein nennenswerter Bedarf an Unterlagsmaterialien, die sich mit einigen oder allen oben genannten Problemen befassen.
Die Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels bereit, umfassend eine flexible Unterlage, umfassend auf mindestens einem Teil einer Oberfläche davon einen Träger, welcher ein Arzneimittel umfasst, wobei die flexible Unterlage eine Bahn eines thermoplastischen Polymervlieses umfasst, welches eine multidirektionale Elastizität aufweist und wobei die Bahn im Wesentlichen kontinuierliche und zufällig abgeschiedene molekular ausgerichtete Fasern eines thermoplastischen Polymers umfasst, die in beabstandeten, regelmäßig gemusterten Bereichen der Bahn mit nicht gebundenen Bereichen der Fasern zwischen den Verbindungsgebieten verbunden sind, wobei die Fasern in einer wellenförmigen Konfiguration in Bezug zur Grundebene der Bahn thermofixiert sind, wodurch eine Abfolge von sich wiederholenden Erhöhungen und Vertiefungen in Maschinenrichtung gebildet wird, wobei die Erhöhungen und die Vertiefungen durch belastungsinduzierte Dehnung der Bahn in Maschinenrichtung, bezüglich der Grundebene eben werden und ihre wellenförmige Konfiguration bei Beendigung der Belastung wieder annehmen, um eine im Wesentlichen völlige elastische Erholung in der Maschinenrichtung bereitzustellen, wenn die Belastung bis zu mindestens etwa 10% beträgt, wobei die Bahn auch nicht gebundene Bereiche der Fasern enthält, die in einer nichtlinearen gewölbten Konfiguration in Bezug zur Querrichtung in der Grundebene angeordnet sind und die darin derart thermofixiert sind, dass bei einer belastungsinduzierten Dehnung von bis zu mindestens 10% in der Querrichtung sich die Fasern in der Querrichtung ausrichten und bei Beendigung der Belastung die Fasern im Wesentlichen spontan wieder ihre nichtlineare, gewölbte Konfiguration annehmen, wobei die regelmässig gemusterten Bereiche weniger als 50% der Fläche der Bahnoberfläche einnehmen und in einer Dichte von 8-490/cm² verteilt sind.
Die erfindungsgemäßen Unterlagen vermeiden die oben erwähnten Mängel der verschiedenen bisherigen Unterlagen. Beispielsweise sind sie in der Regel gegenüber Sauerstoff durchlässig, weisen einen hohen Dampfdurchlassgrad auf und sind gleichförmig; diese Eigenschaften vermindern die Wahrscheinlichkeit, dass die Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels Hautreizung hervorruft. Zusätzlich sind sie gegenüber vielen üblicherweise verwendeten Hilfsstoffen inert und können heißgesiegelt werden.
Ein endungsgemäßes Unterlagsmaterial kann unter Anwendung des in der US 3 949 128 dargelegten Verfahrens hergestellt werden. Kurz gesagt, umfasst das Verfahren die Schritte der Bereitstellen von Elastizität in der Querrichtung einer geeignet gebundenen Bahn, z. B. einer punktgebundenen Bahn aus einem thermoplastischen Polymer, und nachfolgend Bereitstellen von Elastizität in der Maschinenrichtung der Bahn.
Zur Bereitstellung von Elastizität in der Querrichtung wird eine punktgebundene Bahn aus thermoplastischem Polymer über ihren Erweichungspunkt hinaus erhitzt und nachfolgend durch Einstellen der Abwickelgeschwindigkeit der Bahn niedriger als die Aufwickelgeschwindigkeit der Bahn in der Maschinenrichtung gereckt. Dies stellt für die Bahn eine Belastung in Maschinenrichtung bereit und bewirkt ein Recken in dieser Richtung. Als Folge nehmen die Polymerfasern eine nichtlineare Konfiguration bezüglich der Querrichtung der Bahn ein, d. h. in der Richtung, die zur Maschinenrichtung senkrecht ist. Mit anderen Worten existieren nach dem Recken der Bahn im Wesentlichen keine geradlinigen Fasersegmente zwischen den Punktverbindungen in der Querrichtung. Zusätzlich nehmen die Fasern durch Herauswölbung aus der Grundebene der Bahn eine nichtlineare Konfiguration ein, was dazu führt, dass sich das Material an der Oberfläche bauschig anfühlt. Das Herauswölben der Fasern zwischen den Punktverbindungsbereichen geht mit der Bewegung der Punktverbindungsbereiche in eine engere Beziehung in Querrichtung einher. Die Fähigkeit der Verbindungsbereiche zu einer solchen Bewegung beim Recken in der Maschinenrichtung erzielt eine maximale Nichtlinearität der Fasern in Querrichtung.
Nach dem Recken in Maschinenrichtung erfährt die thermoplastische Polymerbahn eine Mikrokräuselung. Das Mikrokräuselungsverfahren ist ein mechanischer Weg, um einer Bahn eine Dehnung zu verleihen. Ein geeignetes Gerät zum Mikrokräuseln ist zum Beispiel der MICROCREPER^® (von der Firma MICREX Corp. Walpole, MA, USA im Handel). Bei dem Verfahren wird die von einer Hauptrolle getragene Bahn einer Konvergierpassage zugeführt, fest eingeklemmt und in den Hauptbehandlungsraum eingebracht, wo das Mikrokräuselungsverfahren stattfindet. Durch Einstellen von Bedienelementen können unterschiedliche Mengen an Restverdichtung und Krepp-Querschnitt erhalten werden. Die behandelte Bahn durchläuft einen zweiten Durchgang zwischen starren und/oder flexiblen Verzögerern, die die Gleichmäßigkeit und den Verdichtungsgrad steuern. Die Verdichtung wird in der Bahn durch Tempern der Fasern im verdichteten Zustand beibehalten. "Tempern" bedeutet das Halten der Faser bei einer bestimmten Temperatur für eine bestimmte Zeitdauer und das Abkühlen der Faser. Diese Behandlung entfernt innere Spannungen, die von dem vorherigen Mikrokräuselungsvorgang herrühren und "versetzt" die Bahnstruktur in eine neue Orientierung. Dies kann unter Anwendung von trockener Wärme (z. B. Heizwalzen, Infrarotbestrahlung, Umluftofen) oder Dampf erfolgen. Die Wahl des Temperverfahrens hängt von solchen Faktoren ab, wie Bahngewicht, Fasertyp und Prozessgeschwindigkeit. Ein einfaches Verfahren zur Anwendung von Wärme auf die Bahn besteht darin, die Bahn eine Heizwalze passieren zu lassen. Aufgrund der Faser-Wölbung aus der Grundebene des Materials als Welle von Erhöhungen und Vertiefungen weist die resultierende Bahn in der Maschinenrichtung Elastizität auf, und somit werden die Fasern in einer nichtlinearen Konfiguration bezüglich der Maschinenrichtung positioniert.
Es sollte angemerkt werden, dass das Ausmaß der Mikrokräuselung über die Breite der Bahn nicht gleichmäßig zu sein braucht. Muster oder dekorative Zeichnungen können unter Anwendung eines differenziellen Verdichtens, das von entsprechend konzipierten Verzögerern vorgenommen wird, angewandt werden.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Bahn im Anschluss an den Mikrokräuselungsvorgang auf einer herkömmlichen Einrichtung kalandriert. Dieses Kalandrieren wird vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb des Erweichungspunktes der Bahn entweder mit einem kleinen (etwa 1,5 mm²) Waffelmuster oder einer glatten Gummi-Oberwalze und einer glatten Chrom-Unterwalze, die um einen Spalt beabstandet sind, der eingestellt ist, um die Bahn an der beheizten unteren Walze zu halten, ohne sie zu quetschen oder die Elastizität der Bahn anderweitig nennenswert zu beeinflussen unter Erzeugung einer glatteren Oberfläche auf einer Seite der Bahn zur Laminierung des Trägers, der das Arzneimittel umfasst, während die multidirektionalen Streckeigenschaften der Bahn beibehalten werden, durchgeführt.
Die Oberfläche der auf den Träger zu laminierenden Bahn kann zur Verstärkung der Bindung des Trägers, insbesondere einer Arzneimittel-in-Klebstoffmatrix, an die Bahn, auch Korona-behandelt werden. Außerdem kann die Oberfläche der Bahn, die der Oberfläche gegenüberliegt, die den Träger mit dem Arzneimittel enthält, mit einem Mittel wie einem Fluorkohlenstoff behandelt werden, um der Bahn Wasserabstoßung zu verleihen.
Vorzugsweise sind die Bahnen, obwohl reckbar, nicht übermäßig elastisch. Bahnen, die übermäßig elastisch sind, besitzen bei Verwendung als Unterlagen für transdermale Vorrichtungen zur Verabreichung eines Arzneimittels bei Anwendung über einem Gelenk, wie einem Ellbogen, die Neigung, die Rückkehr in ihre ursprüngliche flache Form zu versuchen. Diese Neigung kann dazu führen, dass sich die Ränder des Pflasters anheben und eine mechanische Reizung, die vorhanden sein kann, verschlimmern.
Einige zur Verwendung in der Vliesbahn in Verbindung mit der Erfindung geeignete thermoplastische Polymere umfassen, z. B. Polyolefinpolymere, wie beispielsweise Polyethylen und Polypropylen und Polyester, wie z. B. Polyethylenterephthalat.
Eine besonders bevorzugte Unterlage zur endungsgemäßen Verwendung umfasst Polypropylenfasern und wird vorzugsweise wie folgt hergestellt.
Eine Spinnvliesbahn mit einer verschobenen beabstandeten punktgeschweißten Struktur und einem Flächengewicht von nominal 60 g/m² (von der Firma Freudenberg Spunweb Co. Als LUTRASIL^®LS-4460 im Handel) wird erhitzt (etwa 138°C) und unter Spannung gereckt (durchgeführt durch Einstellen der Abwickel- und Aufwickelspannungen oder -geschwindigkeiten unter Erzeugung eines Differenzials von 1 : 1,5 (±0,1)) unter Verwendung einer herkömmlichen Anlage bei einem als "Langziehen" oder "Reckeinstellung" bekannten Verfahren. Dieses Verfahren reduziert die Breite der Bahn, erhöht die Länge der Bahn und verleiht in Bahn-Querrichtung eine Reckung. Diese "langgezogene" Bahn wird anschließend unter Verwendung eines MICROCRREPER^TM (von MICREX Corp., Walpole, MA, USA im Handel) mit Verdichtungsverhältnissen von 30% bis 40 % und einer Temperatureinstellung bei 70°C mikrogekräuselt. Dieses Verfahren verleiht in der Längs- oder Maschinenrichtung eine Reckung. Die resultierende multidirektionale Streckbahn wird auf einer herkömmlichen Anlage bei einer Temperatur von etwa 138°C und einem Druck von 100 psi (7,0 kg/cm²) unter Verwendung einer glatten Gummi-Oberwalze und einer glatten Chrom-Unterwalze mit einem eingestellten Spalt von 0,005" (0,0127 cm) unter Erzeugung einer glatteren Oberfläche zur Laminierung der Arzneimittel-in-Klebstoffmatrix, während die multidirektionalen Streckeigenschaften beibehalten werden, kalandriert.
Wie es aus dem Vorstehenden ersichtlich ist, werden die Bahnen ohne chemische Behandlung erzeugt. Demnach besteht nur ein geringes Risiko des Eintrags von toxischen Komponenten in eine Vorrichtung zur (transdermalen) Verabreichung eines Arzneimittels. Die Bahnen werden heißgesiegelt und können darum bei der Herstellung von Reservoirtyp-Vorrichtungen, zusätzlich zu den Arzneimittel-in-Klebstoffvorrichtungen, verwendet werden. Die multidirektionale Elastizität dieser Bahnen erlaubt ein bequemes Tragen der Vorrichtungen zur Verabreichung eines Arzneimittels, die sie als Unterlagen einsetzen, insbesondere in den Fall, bei den eine transdermale Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels über Gelenken, wie Ellbogen und Knie, getragen wird.
Eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels kann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren zum Aufbringen eines entsprechenden Trägers auf die Unterlage hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Arzneimittel-in-Klebstoff-Vorrichtung unter Anwendung des nachstehenden Verfahrens hergestellt werden: Herstellen einer Beschichtungsformulierung durch Mischen einer Lösung des Klebstoffs in einem Lösungsmittel mit dem Arzneimittel und beliebigen Excipienten unter Bildung einer homogenen Lösung oder Suspension; Aufbringen der Formulierung auf ein Substrat (Unterlage oder Trennpapier) unter Anwendung gut bekannter Rakel- oder Stab- oder Extrusionsdüsen-Beschichtungsverfahren; Trocknen des beschichteten Substrats zur Entfernung des Lösungsmittels; und Laminieren der exponierten Oberfläche auf ein Trennpapier oder eine Unterlage. Der Begriff "Träger", wie hier verwendet, bezieht sich allgemein auf jedes Element, das dazu geeignet ist, ein Arzneimittel zu enthalten und das Arzneimittel an die Haut oder Schleimhaut abzugeben. Ein Träger besitzt im allgemeinen eine Oberfläche, die zum Aufbringen auf die Haut oder Schleimhaut ausgelegt ist, und eine gegenüberliegende Fläche, die zum Aufbringen auf eine Unterlage ausgelegt ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Träger eine Klebstoffzusammensetzung, in der das (die) Arzneimittel dispergiert oder darin gelöst ist (sind). Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Klebstoffzusammensetzung einen Haftklebstoff.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Haftklebstoff" auf ein viskoelastisches Material, das unter Anwendung von sehr geringem Druck sofort an den meisten Substraten haftet und dauerhaft klebrig bleibt. Ein Polymer ist ein Haftklebstoff im Rahmen der Bedeutung des Begriffes, wie hier verwendet, wenn er die Eigenschaften eines Haftklebstoffs an sich aufweist, oder im Gemisch mit Klebrigmachern, Weichmachern oder anderen Hilfsstoffen als Haftklebstoff fungiert. Der Begriff Haftklebstoff umfasst auch Gemische von verschiedenen Polymeren und Gemischen von Polymeren, wie Polyisobutylene (PIB) von verschiedenem Molekulargewicht, wobei das resultierende Gemisch ein Haftklebstoff ist.
Bei bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfasst die Klebstoffzusammensetzung ein Polyacrylat. Das Polyacrylat kann ein Homopolymer oder Copolymere verschiedener Acrylat und/oder Methacrylatester sein. Der Klebstoff kann auch copolymerisierbare Monomere, wie diejenigen, die zusätzlich zu einer ethylenisch ungesättigten Gruppe funktionelle Gruppen enthalten, umfassen. Durch Variation der Menge eines jeden Typs an zugesetztem Monomer können die Klebeeigenschaften des resultierenden Klebstoffs eingestellt werden, wie es im Stand der Technik bekannt ist.
Geeignete Acrylatklebstoffe sind im Stand der Technik bekannt, und einige sind im Handel erhältlich, einschließlich der unter den Warennamen Duro-Tak 80-1194, 80-1196, 80-1197, 2287, 2516 und 2852 von der Firma National Starch und Chemical Corporation, Bridgwater, New Jersey in den Handel gebrachten Klebstoffe. Weitere geeignete Acrylatklebstoffe sind diejenigen, die unter dem Warennamen Gelva-Multipolymer Solution GMS 737, 788, 1151 und 1430 (Monsanto; St. Louis, MO) im Handel sind.
Mit dem Polyacrylat können andere Polymere vermischt werden. Beispielsweise können mit dem Polyacrylat Kautschukklebstoffe vermischt werden.
Zusätzliche, bei der Durchführung der Erfindung geeignete Klebstoffe umfassen natürliche und synthetische Polyisopren-, Polybutylen-, Polyisobutylen-, Styrol-/ Butadienpolymere, Styrol-Isopren-Styrolblockcopolymere, Butylkautschuk, Polyacrylnitril, Polytetrafluorethylen, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polysiloxane und weitere Copolymere hiervon.
Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "Arzneimittel" seine Äquivalente, "biologisch wirksames Mittel" und "Medikament", und soll die breiteste Bedeutung besitzen, beispielsweise Substanzen einschließen, die zur Verwendung bei der Diagnose, Heilung, Mitigation, Behandlung oder Prävention einer Krankheit oder zur Beeinflussung der Struktur oder Funktion des Körpers ausgelegt sind.
Beispielhafte Arzneimittel, die in den Träger eingeschlossen sein können, umfassen Substanzen, die bei Verabreichung an die Haut oder Schleimhaut zur lokalen oder systemischen Wirkung in der Lage sind, wie Clonidin, Östradiol, Nicotin, Nitroglycerin und Scopolamin, von denen alle in Form von transdermalen Verabreichungsvorrichtungen im Handel erhältlich sind. Andere umfassen antiinflammatorische Arzneimittel, sowohl Steroid-Arzneimittel (z. B. Hydrokortison, Prednisolon, Triamcinolon) als auch Nichtsteroid-Arzneimittel (z. B. Naproxen, Piroxicam); Bakterizide (z. B. Penicilline, wie Penicillin V, Cephalosporine, wie Cephalexin, Erythromycin, Tetracyclin, Gentamycin, Sulfathiazol, Nitrofurantoin und Chinolone, wie Norfloxacin, Flumequin und Ibafloxacin); Antiprotozoen-Arzneimittel (z. B. Metronidazol); Fungizide (z. B. Nystatin); coronare Vasodilatatoren (z. B. Nitroglycerin); Calciumkanalblocker (z. B. Nifedipin, Diltiazem); Bronchiodilatatoren (z. B. Theophyllin, Pirbuterol, Salmeterol, Isoproterenol); Enzyminhibitoren, wie Collagenaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren, Elastaseinhibitoren, Lipoxygenaseinhibitoren (z. B. A64077) und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (z. B. Captopril, Lisinopril); weitere Antihypertensiva (z. B. Propanolol); Leukotrienantagonisten (z. B. ICI204, 219); Antiulcerativa, wie H2-Antagonisten; Steroidhormone (z. B. Progesteron, Testosteron, Östradiol, Levonorgestrel); Antivirale Arzneimittel und/oder Immunmodulatoren (z. B. 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und weitere Verbindungen, die in der U.S.-Patentschrift-Nr. 4 689 338 offenbart sind (Acyclovir); Lokalanästhetika (z. B. Benzocain, Propofol); Kardiotonika (z. B. Digitalis, Digoxin); Antitussiva (z. B. Codein, Dextromethorphan); Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Terfenadin); Narkoanalgetika (z. B. Morphin, Fentanyl); Peptidhormone (z. B. menschliche oder tierische Wachstumshormone, LHRH); kardioaktive Produkte, wie Atriopeptide; proteinartige Produkte (z. B. Insulin); Enzyme (z. B. Anti-Plaque-Enzyme, Lysozym, Dextranase); Antinauseatika (z. B. Scopolamin); Anticonvulsiva (z. B. Carbamazin); Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin); Psychotherapeutika (z. B. Diazepam); Sedativa (z. B. Phenobarbital); Antikoagulantien (z. B. Heparin); Analgetika (z. B. Acetaminophen); Antimigränemittel (z. B. Ergotamin, Melatonin, Sumatriptan); Antiarrhythmika (z. B. Flecainidin); Antiemetika (z. B. Metaclopromid, Ondansetron); Antikrebsmittel (z. B. Methotrexat); neurologische Mittel, wie Anxiolytika; Hämostatika; Antiobesiva; und dergleichen, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, Solvate und Klathrate hiervon.
Das Arzneimittel ist in einer erfindungsgemäßen Arzneimittelverabreichungsvorrichtung in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden, das heißt, in einer Menge, die zur Herbeiführung eines gewünschten therapeutischen Ergebnisses bei der Behandlung eines körperlichen Zustands wirksam ist. Die Menge, die eine therapeutisch wirksame Menge darstellt, variiert in Abhängigkeit des bestimmten, in die Vorrichtung eingearbeiteten Arzneimittels, des behandelten Zustands, wobei mit dem gewählten Arzneimittel beliebige Arzneimittel zusammen verabreicht werden, der gewünschten Behandlungsdauer, des Oberflächenbereichs der Haut oder Schleimhaut, über die die Vorrichtung angeordnet werden soll, und in Abhängigkeit weiterer Komponenten der Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels.
Der Träger des Arzneimittel-Verabreichungssystems kann auch Mittel enthalten, die bekanntlich die Verabreichung des Arzneimittels über die Haut oder Schleimhaut beschleunigen. Diese Mittel werden als Penetrationsverbesserer, Beschleuniger, Hilfsstoffe und Sorptionspromotoren bezeichnet und werden hier insgesamt als "Verbesserer" bezeichnet. Einige Beispiele für Verbesserer sind Polyalkohole, wie Dipropylenglycol, Propylenglycol und Polyethylenglycol; Öle, wie Olivenöl, Squalen und Lanolin; Polyethylenglycolether und Fettsäureether, wie Cetylether und Oleylether; Fettsäureester, wie Isopropylmyristat; Fettsäurealkohole, wie Oleylalkohol; Harnstoff und Harnstoffderivate, wie Allantoin; polare Lösungsmittel, wie Dimethyldecylphosphoxid, Methyloctylsulfoxid, Dimethyllaurylamid, Dodecylpyrrolidon, Isosorbit, Dimethylacetonid, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid und Dimethylformamid; Salicylsäure; Aminosäuren; Benzylnicotinat; Gallensalze; und höhermolekulare aliphatische oberflächenaktive Mittel, wie Laurylsulfatsalze. Weitere Mittel umfassen Öl- und Linolsäure, Ascorbinsäure, Panthenol, butyliertes Hydroxytoluol, Tocopherol, Tocopherylacetat, Tocopheryllinoleat, Propyloleat, Isopropylpalmitat, Oleamid, Polyoxyethylen(4)laurylether, Polyoxyethylen(2)oleylether und Polyoxyethylen(10)oleylether, die unter den Warennamen Brij 30, 93 und 97 von der Firma ICI Amerikas, Inc. im Handel sind, und Polysorbat 20, das unter dem Warennamen Tween 20 von der Firma ICI Amerikas, Inc. im Handel ist.
Weiterhin kann zur Verbesserung der Klebemerkmale der Klebstoffzusammensetzung ein Weichmacher oder ein Klebrigmacher in die Klebstoffzusammensetzung eingearbeitet werden. Ein Klebrigmacher ist besonders bei denjenigen Ausführungsformen geeignet, bei denen das Arzneimittel und/oder ein beliebiger Hilfsstoff das Polymer nicht plastifiziert. Geeignete Klebrigmacher sind diejenigen, die im Stand der Technik bekannt sind und umfassen: (1) aliphatische Kohlenwasserstoffe; (2) aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffgemische; (3) aromatische Kohlenwasserstoffe; (4) substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe; (5) hydrierte Ester; (6) Polyterpene; und (7) hydrierte Holz- und Kolophoniumharze. Der eingesetzte Klebrigmacher ist vorzugsweise mit der Mischung von Polymeren kompatibel. Siliconfluid ist für Mischungen geeignet, die Polysiloxan als Hauptkomponente umfassen. Bei anderen Ausführungsformen, bei denen beispielsweise ein synthetischer Kautschuk eine Hauptkomponente ist, ist Mineralöl ein bevorzugter Klebrigmacher. Acrylatklebstoffe können mit Oleaten, Ölsäure, Oleylalkohol und weiteren Fettsäure-derivatisierten Mitteln klebrig gemacht werden.
Einige Arzneimittel, wie der Vasodilatator Nitroglycerin, fungieren in dem Klebstoff als Weichmacher, da sie bis zu einem gewissen Grad in den Polymeren, die den Klebstoff umfassen, löslich sind. Für Arzneimittelmoleküle, die nicht leicht in dem Polymersystem löslich sind, kann für das Arzneimittel ein Colösungsmittel zugesetzt werden. Colösungsmittel, wie Lecithin, Retinolderivate, Tocopherol, Dipropylenglycol, Triacetin, Propylenglycol, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Mineralöl, Siliconfluid, Alkohole, Butylbenzylphthalat und dergleichen sind in Abhängigkeit von der Löslichkeit des Arzneimittels in dem Klebstoffträger geeignet.
Bei einer beispielhaften bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine transdermale Verabreichungsvorrichtung bereit, umfassend:

(A) die oben definierte Unterlage;
(B) eine Klebstoffschicht, die auf einer Oberfläche der Unterlage haftet und ein Gemisch umfasst aus:
(1) einem Copolymer, umfassend interpolymerisierte Einheiten die von
(a) einem oder mehreren A-Monomeren, ausgewählt aus Alkylacrylaten, die 4 bis 10 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthalten, und Alkylmethacrylaten, die 4 bis 10 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthalten; und
(b) einem oder mehreren ethylenischen ungesättigten B-Monomeren, umfassend eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus Carbonsäure, Sulfonamid, Harnstoff, Carbamat, Carboxamid, Hydroxy, Amino, Oxy, Oxo und Cyano abgeleitet sind;
(2) Flurbiprofen in einer therapeutisch wirksamen Menge;
(3) Isopropylmyristat in einer Menge von etwa 20 bis etwa 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht; und
(4) Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von etwa 1 bis etwa 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht, wobei Unterlage und Klebstoffschicht zusammen eine Wasserdampfübergangsrate von größer als 400 g/m²/24 h aufweisen. Vorzugsweise ist das Klebstoffschichtgemisch homogen.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung transdermale Verabreichungsvorrichtungen bereit, die Flurbiprofen, insbesondere S(+)-Flurbiprofen, enthalten. In der Regel ist Flurbiprofen in einer Menge von 1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht, vorhanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Klebstoffschicht im Wesentlichen frei von festem, ungelöstem Flurbiprofen.
Die transdermale Vorrichtung zur Verabreichung von Flurbiprofen umfasst in der Klebstoffschicht weiterhin Isopropylmyristat in einer Menge von 20 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 25 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht. Das Isopropylmyristat ist in der Regel in der Klebstoffschicht dispergiert oder vorzugsweise gelöst und verstärkt die Flurbiprofenpenetration durch die Haut, wenn dieses Phänomen unter Anwendung des oben beschriebenen Hautpenetrationstestverfahrens gemessen wird.
Das bei der transdermalen Vorrichtung zur Verabreichung von Flurbiprofen verwendete Copolymer ist vorzugsweise im Wesentlichen sowohl gegenüber Flurbiprofen als auch Isopropylmyristat chemisch inert. Die Grenzviskosität des Copolymers ist so, dass bei Verwendung in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung letzlich ein geeigneter Haftklebstoff bereitgestellt wird. Vorzugsweise besitzt das Copolymer eine Grenzviskosität im Bereich von 0,2 dl/g bis 2 dl/g, mehr bevorzugt 0,3 dl/g bis 1,4 dl/g.
Geeignete Copolymere zur Verwendung in der Klebstoffschicht der transdermalen Vorrichtung zur Verabreichung von Flurbiprofen umfassen vorzugsweise 80 bis 95 Gew.-%, mehr bevorzugt 88 bis 94 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers, an interpolymerisierten Einheiten, die von einem oder mehreren A-Monomeren abgeleitet sind, die aus Alkylacrylaten, die 4 bis 10 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthalten, und Alkylmethacrylaten, die 4 bis 10 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthalten, ausgewählt sind. Beispiele für geeignete Alkylacrylate und -methacrylate sind n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Cyclohexyl-, Isoheptyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, Isohexyl-, Isobornyl-, 2-Ethyloctyl-, Isooctyl- und 2-Ethylhexylacrylate und -methacrylate. Bevorzugte Alkylacrylate schließen Isooctylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, n-Butylacrylat und Cyclohexylacrylat ein. Ein besonders bevorzugtes Alkylacrylat ist Isooctylacrylat.
Besonders bevorzugte Alkylmethacrylate umfassen Butylmethacrylat, Cyclohexylmethacrylat und Isobornylmethacrylat.
Die Copolymerkomponente der Klebstoffschicht umfasst ferner interpolymerisierte Einheiten, die von einem oder mehreren ethylenisch ungesättigten B-Monomeren abgeleitet sind, vorzugsweise in einer Gesamtmenge von 5 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt von 6 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers. Geeignete B-Monomere schließen diejenigen ein, die eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus Carbonsäure, Sulfonamid, Harnstoff, Carbamat, Carboxamid, Hydroxy, Amino, Oxy, Oxo und Cyano, umfassen. Beispielhafte B-Monomere schließen Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, ein Hydroxylalkylacrylat, das in der Hydroxyalkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ein Hydroxyalkylmethacrylat, das in der Hydroxyalkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Acrylamid, Methacrylamid, ein Alkyl-substituiertes Acrylamid, das in der Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, N-Vinyl-N-Methylacetamid, N-Vinylvalerolactam, N-Vinylcaprolactam, N-Vinyl-2-pyrrolidon, Glycidylmethacrylat, Vinylacetat, Alkoxyethylacrylat, das in der Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxyethylmethacrylat, das in der Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, 2-Ethoxyethoxyethylacrylat, Furfurylacrylat, Furfurylmethacrylat, Tetrahydrofurfurylacrylat, Tetrahydrofurfurylmethacrylat, Propylenglycolmonomethacrylat, Propylenoxidmethyletheracrylat, Di(nieder)alkylaminoethylacrylat, Di(nieder)alkylaminoethylmethacrylat, Di(niederalkyl)aminopropylmethacrylamid, Acrylnitril und Methacrylnitril ein. Bevorzugte B-Monomere schließen N,N-Dimethylacrylamid, Acrylamid und Acrylsäure ein.
Die oben beschriebenen Copolymere sind bekannt, und Verfahren zur Herstellung, die beispielsweise in der U.S.-Patentschrift RE 24 906 (Ulrich) beschrieben worden sind, sind den Fachleuten gut bekannt.
Die Klebstoffschicht umfasst ferner Polyvinylpyrrolidon (PVP). Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Polyvinylpyrrolidon" entweder ein Homopolymer von N-Vinyl-2-pyrrolidon oder ein Copolymer, das interpolymerisierte Einheiten umfasst, die von N-Vinyl-2-pyrrolidon abgeleitet sind, und diese Einheiten sind, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolymers, in einer Menge von mehr als 50 Gew.-% vorhanden. Beispiele für geeignete PVP-Homopolymere und -Copolymere sind diejenigen, die die Spezifikationen erfüllen, die in den europäischen Pharmacopoeia-Monographien für "Polyvidon" und "Copolyvidonum" dargelegt sind. Solche Polyvinylpyrrolidone sind unter dem Warennamen KOLLIDON von der BASF AG im Handel erhältlich. Bevorzugte PVP-Homopolymere sind Kollidon 25, Kollidon 30 und Kollidon 90. Ein bevorzugtes PVP-Copolymer ist Kollidon VA 64, das ein Copolymer von N-Vinyl-2-Pyrrolidon und Vinylacetat ist. Das Polyvinylpyrrolidon ist, bezogen auf das Gewicht, in der Klebstoffschicht in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt von 3 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Klebstoffschicht vorhanden. Die Einarbeitung des PVP in die Klebstoffschicht dient der Verringerung der Klebrigkeit und der Erhöhung der Kohäsionsfestigkeit der Klebstoffschicht. Wenn die Klebrigkeit zu hoch ist, kann die Entfernung der Vorrichtung von der Haut schmerzhaft sein. Wenn die Kohäsionsfestigkeit zu gering ist, dann kann beim Entfernen der Vorrichtung eine unannehmbare Menge an Restklebstoff auf der Haut zurückbleiben.
Eine erfindungsgemäße Flurbiprofen-haltige transdermale Verabreichungsvorrichtung kann durch Kombinieren des Copolymers, Isopropylmyristat und des Flurbiprofen in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat) mit einer Lösung, die Polyvinylpyrrolidon in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Isopropanol) enthält, unter Erzielen einer Beschichtungsformulierung hergestellt werden. Die Beschichtungsformulierung kann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren auf ein geeignetes Trennpapier unter Bereitstellung einer bestimmten gleichmäßigen Dicke der Überzugsformulierung aufgebracht werden. Geeignete Trennpapiere umfassen herkömmliche Trennpapiere, die ein bekanntes Blattmaterial umfassen, wie Polyesterbahn, Polyethylenbahn oder eine Polystyrolbahn, oder ein Polyethylenbeschichtetes Papier, das mit einem geeigneten Fluorpolymer oder einer Beschichtung auf Siliconbasis beschichtet ist. Das beschichtete Trennpapier wird Ofen-getrocknet und anschließend unter Anwendung herkömmlicher Verfahren auf das erfindungsgemäße Unterlagenmaterial laminiert.
Die transdermalen Flurbiprofen-haltigen Verabreichungsvorrichtungen sowie andere erfindungsgemäße transdermale Verabreichungsvorrichtungen können in Form eines Gegenstands, wie Band, Pflaster, Blatt, Kompresse oder in einer beliebigen anderen, den Fachleuten bekannten Form hergestellt werden. In der Regel liegt die Vorrichtung in Form eines Pflasters einer Größe vor, die zur Verabreichung einer zuvor gewählten Menge an Flurbiprofen oder eines anderen Arzneimittels über die Haut geeignet ist.
Zur Behandlung eines beliebigen körperlichen Zustands, dessen Behandlung mit Flurbiprofen erfolgen kann, z. B. Schmerzen und Entzündungen, die mit Arthritis und Verletzungen des Weichgewebes einhergehen, kann eine erfindungsgemäße Flurbiprofen-haltige Vorrichtung verwendet werden. Die Vorrichtung kann auf der Haut platziert und solange dort belassen werden, bis die beabsichtigte therapeutische Wirkung erreicht ist oder aufrechterhalten wird. Die Zeit, die eine ausreichende Zeit darstellt, kann von den Fachleuten unter Berücksichtigung der Durchflussrate durch die erfindungsgemäße Vorrichtung und des behandelten Zustandes gewählt werden.
Das nachstehend aufgeführte Beispiel soll die Erfindung erläutern.
In vitro Hautpenetrationstestverfahren
Die nachstehend angegebenen Hautpenetrationsdaten wurden unter Anwendung des folgenden Testverfahrens erhalten. Es wird eine Diffusionszelle verwendet. Es wird haarlose Mäusehaut (weibliche haarlose Mäuse, 3–4 Wochen alt) oder menschliche Leichenhaut verwendet. Die Haut wird mit der Epidermisseite nach oben zwischen Ober- und Unterteil der Zelle, die mittels einer Kugelgelenksklemme zusammengehalten werden, befestigt.
Der Teil der Zelle unterhalb der befestigten Haut wird vollständig mit dem Rezeptorfluid "HEPES" (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]), gepufferte ausgeglichene Hanks-Salzlösung, pH 7,2, angereichert mit 1,5 mmol Natriumazid, so gefüllt, dass das Rezeptorfluid mit der Haut in Kontakt ist. Das Rezeptorfluid wird unter Verwendung eines magnetischen Rührstäbchens gerührt. Die Probennahmeöffnung ist bedeckt, außer sie ist in Gebrauch.
Zur Bewertung einer transdermalen Verabreichungsvorrichtung wird die Haut über der Öffnung des Unterteils der Diffusionszelle angeordnet, das Trennpapier wird von einem 1,55 cm²-Pflaster entfernt, und das Pflaster wird auf die Haut aufgebracht und zur Herbeiführung eines gleichmäßigen Kontakt mit der Haut angedrückt. Die Diffusionszelle wird zusammengebaut, und das Unterteil wird mit Rezeptorfluid gefüllt.
Anschließend wird die Zelle in eine Kammer mit konstanter Temperatur (32 ± 1,5 °C) und Feuchtigkeit (45 ± 5% relative Feuchtigkeit) gebracht. Das Rezeptorfluid wird während des gesamten Experiments mittels eines Magnetrührers gerührt, um eine gleichmäßige Probe und eine verminderte Diffusionsbarriere auf der dermalen Seite der Haut zu gewährleisten. Das gesamte Volumen des Rezeptorfluids wird zu bestimmten Zeitintervallen (3, 6, 9, 12, 24, 36 und 48 h) abgesaugt und sofort durch frisches Fluid ersetzt. Das abgesaugte Fluid wird unter Anwendung der herkömmlichen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf den Arzneimittelgehalt analysiert. Die Gesamtmenge an S(+)-Flurbiprofen, die die Haut durchdringt, wird berechnet.
Dampfdurchlässigkeitszahl-Testverfahren
Die nachstehend angegebenen Dampfdurchlässigkeitszahl(MVTR)-Daten wurden unter Anwendung des folgenden Testverfahrens erhalten. Dieses Testverfahren ist eine modifizierte Version von ASTM E 96–80.
Eine Probe eines Durchmessers von 31 mm wird aus dem Laminat, das getestet wird, ausgestanzt. Ein Folienring mit klebender Rückseite eines Innendurchmessers ("i.d.") von 24,4 mm und eines Außendurchmessers ("o.d.") von 37,5 mm wird auf die Rückseite der Testprobe laminiert. Das Trennpapier wird von der Testprobe entfernt, und ein zweiter Folienring mit klebender Rückseite (i.d. 24,4 mm; o.d. 37,5 mm) wird so auf die klebende Fläche der Testprobe laminiert, dass die beiden Folienringe konzentrisch ausgerichtet sind und die Testprobe zwischen den Klebeflächen der Folienringe liegt. Das resultierende Folien/Probe/Folienlaminat wird unter Entfernung sämtlicher Falten oder Hohlräume geglättet.
Ein Behälter aus Braunglas (100 ml) mit einer Öffnung von 40 mm Durchmesser wird mit 50 ml destilliertem Wasser zur Hälfte gefüllt. Das Glas wird mit einem Schraubdeckel mit einem Loch von 30 mm Durchmesser versehen.
Das Folien/Proben/Folienlaminat wird in dem Deckel konzentrisch positioniert, derart dass die Klebefläche der Probe zum Glasinneren zeigt, wenn der Deckel auf das Glas aufgeschraubt ist. Eine Dichtung eines Innendurchmessers von 30 mm wird in den Deckel eingeführt, und der resultierende Unteraufbau von Deckel/Laminat/Dichtung wird lose auf das Glas aufgeschraubt.
Der Aufbau wird in eine bei einer Temperatur von 40°C und 20% relativer Feuchtigkeit gehaltene Kammer gegeben. Der Aufbau wird nach 4 h aus der Kammer entnommen und auf 0,01 g (W₁) genau gewogen. Der Deckel wird fest auf das Glas aufgeschraubt, und der Aufbau wird wieder in die Kammer zurückgebracht. Nach 24 h wird der Aufbau aus der Kammer entnommen und auf 0,01 g (W₂) genau gewogen.
Der MVTR der Probe (gemessen in g Wasser, die pro m² Probenfläche während eines Zeitraums von 24 h hindurch gelassen wurden) können anschließend nach der folgenden Gleichung berechnet werden:
Von jedem Laminat werden sechs (6) Proben getestet, und der Durchschnitt der 6 Proben wird angegeben.
180°-Schälfestigkeit auf Edelstahl
Die nachstehend angegebenen Werte für die 180°-Scheelfestigkeit auf Edelstahl wurden unter Anwendung einer modifizierten Version von ASTM D 3330-90 erhalten.
Eine Probe von 2,54 cm auf 7,62 cm wird aus dem Laminat, das getestet wird, ausgestanzt. Das Trennpapier wird auf 1 cm abgezogen, und die exponierte Klebefläche wird auf einen Führungsstreifen aufgeklebt. (Wenn ein beschichtetes Trennpapier als Führung verwendet wird, sollte die Klebefläche auf der unbeschichteten Seite befestigt werden). Das Trennpapier wird von der Testprobe entfernt. Die Testprobe wird mit der klebenden Seite nach unten der Länge nach und ungefähr in der Mitte der Edelstahl-Testfläche (Edelstahlplatte von 5 cm × 14 cm, die einmal mit 4-Hydroxymethyl-2-pentanon und dreimal mit Aceton oder Ethylacetat gewaschen wurde) angeordnet. Die Probe wird mit einer 2-kg-Walze, die mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 6 mm/sec bewegt wird, vorwärts- und rückwärts gewalzt. Anschließend wird die Probe 15 min bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die Schälfestigkeit, die erforderlich ist, um das Band in einem Winkel von 180° abzuziehen, wird unter Verwendung eines entsprechenden Testanlagenteils (z. B. eine Frank Universalprüfmaschine 81565 oder Instron-Maschine 4201) gemessen. Die Ablösegeschwindigkeit beträgt 230 mm/min. Die Ablösekraft wird in Newton angegeben. Von jedem Laminat werden zehn (10) Proben getestet, und der Mittelwert der 10 Proben wird angegeben.
Herstellung eines Isooctylacrylat/Acrylsäure(90/10)-Copolymers
Ein mit Rührer, Kühler, Stickstoffeinleitungsrohr und Tropftrichter ausgestatter Kolben wurde mit Isooctylacrylat (72,0 g), Acrylsäure (8,0 g) und Ethylacetat (78,1 g) beschickt. Das Gemisch wurde unter mäßigem Rühren auf 60°C erhitzt und zur Entfernung von Sauerstoff mit Stickstoff gespült. Lucidol 75 (0,07 g, erhältlich von der Firma Elf Atochem North Amerika), vorgemischt in Ethylacetat (3,0 g), wurde zum Start der Reaktion zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde bei 60°C gehalten. Alle 30 min wurde der Polymerlösung Ethylacetat (1,5 g) zugesetzt, bis die Umwandlung von Isooctylacrylat zu dem Polymer ein Minimum von 95% erreichte, typischerweise 20–30 h. Eine zusätzliche Charge an Lucidol 75 (0,07 g), vorgemischt mit Ethylacetat (3,0 g), wurde nach 5 h und 9 h Reaktionsdauer zugesetzt. Waren minimal 95% Reaktionsumwandlung erreicht, wurde die resultierende Polymerlösung mit Heptan auf 20–23% Feststoffe verdünnt, abgekühlt und abgetropft. Die Grenzviskosität in Ethylacetat bei 0,15 g/dl wurde bei 1,7–2,0 dl/g gemessen. Die Grenzviskosität wurde durch herkömmliche Mittel unter Verwendung eines Canon-Fenske-Viskosimeters Nr. 50 in einem Wasserbad, das bei 27°C kontrolliert wurde, unter Messung der Fließgeschwindigkeit von 10 ml der Polymerlösung gemessen. Testverfahren und Testgerät sind in "Testbook of Polymer Science", F. W. Billmeyer, Wiley Interscience, zweite Ausgabe 1971, Seiten 84 und 85 ausführlich beschrieben.
Herstellung von "getrocknetem" Klebstoff
Getrockneter Klebstoff wurde durch Aufbringen einer Lösung des Klebstoffcopolymers in einer Dicke von 500 μm auf ein Trennpapier hergestellt. Das beschichtete Trennpapier wurde unter Entfernung von Lösungsmittel und unter Verminderung der Menge an Restmonomeren Ofen-getrocknet. Der getrocknete Klebstoff wurde vom Trennpapier abgezogen und in einem Behälter gelagert.
Herstellung einer multidirektionalen Polypropylenunterlage
Ein Polypropylen-Spinnvlies mit einer verschobenen beabstandeten punktgeschweißten Struktur und einem Flächengewicht von nominal 60 g/m² (erhältlich als LUTRASIL®LS-4460 von der Firma Freudenberg Spunweb Co.) wurde erhitzt (etwa 138°C) und unter Verwendung einer herkömmlichen Anlage durch ein Verfahren, das als "Langziehen" oder "Reckeinstellung" bekannt ist, unter Spannung gereckt (durchgeführt durch Einstellen der Abwickel- und Aufwickelspannungen oder -geschwindigkeiten unter Erzeugung eines Differentials von 1 : 1,5 (± 0,1)). Dieses Verfahren verminderte die Breite der Bahn, erhöhte die Länge der Bahn und verlieh in Querrichtung eine Reckung. Die "langgezogene" Bahn wurde anschließend unter Verwendung eines MICROCREPER^TM (von der Firma MICREX Corp., Walpole, MA, USA erhältlich) mit einem Kompressionsverhältnis von 30 bis 40% und einer Temperatureinstellung von 70°C mikrogekräuselt. Durch dieses Verfahren wurde in Bahn- oder Maschinenrichtung eine Reckung verliehen. Die resultierende multidirektionale Streckbahn wurde auf einer herkömmlichen Anlage bei einer Temperatur von etwa 138°C und einem Druck von 100 psi (7,0 kg/cm²) unter Verwendung einer glatten Gummi-Oberwalze und einer glatten Chrom-Unterwalze mit einem eingestellten Spalt von 0,005'' (0,0127 cm) unter Erzeugung einer glatteren Oberfläche zur Laminierung der Arzneimittel-in-Klebstoffmatrix kalandriert, während die multidirektionalen Reckeigenschaften beibehalten wurden.
Herstellung einer transdermalen Flurbiprofen-Verabreichungsvorrichung
Eine Lösung eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers (201,34 g Kollidon VA 64) in Isopropanol (2684,1 g) wurde einer Lösung, die Isopropylmyristat (862,7 g), S(+)-Flurbiprofen (201,28 g) und Klebstoff (1610,3 g getrocknetes 90/10-Isooctylacrylat/Acrylsäure-Copolymer) in einem Gemisch aus Ethylacetat (5155 g) und Isopropanol (1288,5 g) enthielt, unter Erhalt einer homogenen Beschichtungsformulierung zugesetzt. Die Formulierung wurde über eine Extrusionsdüse auf ein Trennpapier (3M Scotchpak^TM 1022-Trennpapier) aufgebracht. Das beschichtete Trennpapier wurde 10 min mit dem folgenden Temperaturprogramm Ofen-getrocknet: Erste Heizzone bei 65°C, zweite Heizzone bei 75°C und dritte Heizzone bei 90°C. Die vorstehend hergestellte Polypropylenunterlage wurde Corona-behandelt und sodann auf das beschichtete Trennpapier laminiert. Das resultierende Laminat besaß eine Arzneimittelbeladung von 0,7 mg/cm². Das Laminat wurde in Pflaster von 1,55 cm² ausgestanzt. Die Penetration durch haarlose Mäusehaut wurde unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 nachstehend gezeigt, wobei jeder Wert der Mittelwert aus neun unabhängigen Bestimmungen ist. Die Penetration durch menschliche Leichenhaut wurde unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 nachstehend gezeigt, wobei jeder Wert der Mittelwert aus fünf unabhängigen Bestimmungen ist.
Die Klebrigkeit wurde unter Verwendung von ASTMD-2979-71 gemessen und als 143,60 g/cm² (Mittelwert aus zehn unabhängigen Bestimmungen) festgestellt.
Die Haftung auf Stahl wurde unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt und als 2,33 Newton (Mittelwert von sieben unabhängigen Bestimmungen) festgestellt.
Die Daten in Tabelle 1 und 2 zeigen, dass eine erfindungsgemäße Vorrichtung eine hohe Durchflussrate aufweist und zur Verabreichung von Flurbiprofen über die Haut geeignet ist.
Dampfdurchlässigkeitszahl
Die Dampfdurchlässigkeitszahl der vorstehend hergestellten transdermalen Verabreichungsvorrichtung wurde unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt und als 442 g/m²/24 h festgestellt. Demnach ist die Vorrichtung nicht okklusiv.

Claims

Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels umfassend eine flexible Unterlage, umfassend auf mindestens einem Teil einer Oberfläche davon einen Träger, welcher ein Arzneimittel umfasst, wobei die flexible Unterlage eine Bahn eines thermoplastischen Polymervlieses umfasst, welches eine multidirektionale Elastizität aufweist und wobei die Bahn im Wesentlichen kontinuierliche und zufällig abgeschiedene, molekular ausgerichtete Fasern eines thermoplastischen Polymers umfasst, die in beabstandeten, gemusterten Bereichen der Bahn mit nichtgebundenen Bereichen der Fasern zwischen den Verbindungsgebieten verbunden sind, wobei die Fasern in einer wellenförmigen Konfiguration in Bezug zur Grundebene der Bahn thermofixiert sind, wodurch eine Abfolge von sich wiederholenden Erhöhungen und Vertiefungen in Maschinenrichtung gebildet wird, wobei die Erhöhungen und Vertiefungen durch belastungsinduzierte Dehnung der Bahn in Maschinenrichtung bezüglich der Grundebene eben werden und ihre wellenförmige Konfiguration bei Beendigung der Belastung wieder annehmen, um eine im Wesentlichen völlige elastische Erholung in der Maschinenrichtung bereitzustellen, wenn die Belastung bis zu mindestens etwa 10% beträgt, wobei die Bahn auch nichtgebundene Bereiche der Fasern enthält, die in einer nichtlinearen, gewölbten Konfiguration in Bezug zur Querrichtung in der Grundebene angeordnet sind und die darin derart thermofixiert sind, dass bei einer belastungsinduzierten Dehnung von bis zu mindestens 10% in der Querrichtung sich die Fasern in der Querrichtung ausrichten und bei Beendigung der Belastung die Fasern im Wesentlichen spontan wieder ihre nichtlineare, gewölbte Konfiguration einnehmen, wobei die gemusterten Bereiche weniger als 50% der Fläche der Bahnoberfläche einnehmen und in einer Dichte von 8 bis 490/cm² verteilt sind.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1, wobei der Träger eine Klebstoffzusammensetzung umfasst.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1, wobei das thermoplastische Polymer ein thermoplastisches Polyolefin oder ein thermoplastischer Polyester ist.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 3, wobei das thermoplastische Polyolefin ein Polypropylen ist.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1, wobei die Oberfläche der flexiblen Unterlage, der den Träger umfasst, glatter ist als die Oberfläche der flexiblen Unterlage, die sich auf der gegenüberliegenden Seite befindet.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 2, wobei die Klebstoffzusammensetzung weiterhin einen Penetrationsförderer beinhaltet.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1, wobei die Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels eine transdermale Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels ist.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, wobei der Arzneistoff ein Entzündungshemmer ist.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 2, wobei die Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels eine Wasserdampfdurchlässigkeitsrate von mehr als 400 g/m²/24h hat.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1, wobei die Oberfläche der flexiblen Unterlage, welche den Träger umfasst, Korona behandelt ist.