DE60108870T2

DE60108870T2 - Transdermales Verabreichungssystem für die Behandlung von Harnwegserkrankungen

Info

Publication number: DE60108870T2
Application number: DE60108870T
Authority: DE
Inventors: Dr. Frank Dressen; Dietrich Schacht; Dr. Hans-Michael Wolff
Original assignee: Schwarz Pharma AG; Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: UCB Pharma GmbH; Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-09-14
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2005-07-28
Anticipated expiration: 2021-09-15
Also published as: DK1293198T3; EP1293198A1; DE60108870D1; ES2237515T3; EP1293198B1; WO2003024432A3; HK1054327B; PT1293198E; US20050226919A1; HK1054327A1; WO2003024432A2; ATE288745T1

Description

GEGENSTAND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Indolin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung von Indolin-Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur transdermalen Verabreichung zur Behandlung oder Verhinderung von Harnwegserkrankungen und/oder Symptomen, die mit diesen Zuständen verbunden sind.
TECHNISCHER HINTERGRUND
Die aktive Verbindung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist eine Indolin-Verbindung der Formel (I),
in der bedeuten:
R eine gesättigte oder ungesättigte C_2-7 aliphatische Acyl-Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Hydroxy-Gruppe, einer C_1-6 Alkoxy-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe, einer Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe; eine C_2-6 Hydroxyalkyl-Gruppe; eine aliphatische Acyloxyalkyl-Gruppe, die eine C_2-7 Acyl-Gruppe und eine C_1-6 Alkyl-Gruppe trägt; eine C_1-6 Alkyl-Gruppe substituiert mit einer C_1-6 Alkoxy-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, substituiert mit einer Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono- oder Di-(C_1-6 Alkyl)-substituierten Carbamoyl-Gruppe oder einer Cyano-Gruppe; eine Benzoyl- oder Naphthoyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen; eine Furoyl-Gruppe oder eine Pyridylcarbonyl-Gruppe; und
R¹ eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Phenyl oder einer Naphthyl-Gruppe;
das Kohlenstoffatom, das mit einem "*" markiert ist, repräsentiert ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration, (S)-Konfiguration oder einer Mischung davon.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist (–)-(R)-1-(3-Hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-Trifluoroethoxy)Phenoxy]ethyl]Amino]Propyl]Indolin-7-Carboxamid (KMD 3213), welches die Struktur hat, wie unten stehend gezeigt:
Die Verbindungen der Formel (I) sowie Methoden zu ihrer Herstellung sind beschrieben in EP A 600 675. Die Verbindungen werden als nützlich zur Behandlung von Dysurie dargestellt. KMD 3213 ist beschrieben in EP A 600 675 als eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Verbindung der Formel (I).
Die Indolin-Verbindungen der Formel (I) sind α-Adrenozeptorantagonisten. Es wird grundsätzlich angenommen, dass α-Adrenozeptorantagonisten hilfreich zur Behandlung und Verhinderung von Harnwegsstörungen, z. B. Dysurie, benigner Prostatahypertrophie (BPH) oder Prostatakrebs sind (EP A 799 618 und EP A 799 619).
Weiterhin ist bekannt, dass KMD 3213 ein α-adrenozeptorsubtypspezifischer Antagonist ist, der spezifisch an den α_1a-Rezeptor bindet (S. Murata, T. Taniguchi, I. Muramatsu, British Journal of Pharmacology (1999) 127, 19–26).
Harnwegsausgangsverschlüsse in Patienten mit BPH lassen sich zurückführen auf eine mechanische Komponente, die aus dem urethralen Druck besteht, der vom hypertrophen prostatischen Gewebe gebildet wird und einer dynamischen Komponente, die mit dem Tonus der urethralen und prostatischen glatten Muskelzellen in Verbindung steht. Es wurde gezeigt, dass eine Stimulation von α₁-Adrenozeptoren auf urethralen und prostatischen glatten Muskelzellen Blasenausgangsverschlüsse in Patienten, die an BPH leiden, verursachen können.
Daher wurde KMD 3213 in Tiermodellen auf seine Eignung in der Behandlung urinärer Ausgangsverschlüsse in Patienten mit BPH getestet (K. Akiyama, M. Hora, S. Tatemichi, N. Masuda, S. Nakamura, R. Yamagishi, M. Kitazawa, J. Pharmacol. Exp. Thera. (1999) 241, 81–91).
Darüber hinaus wurde postuliert, dass α-Adrenozeptorantagonisten in der Lage sind, Harnwegsstörungen, wie BPH und Prostatakrebs kausal zu verhindern oder zu behandeln ( EP 799 618 und EP 799 619 ).
Die Indolin-Verbindungen der Formel (I) wurden bis jetzt nur zur oralen oder parenteralen Verabreichung vorgeschlagen. Andere Applikationsformen dieser Verbindungen wurden vorher nicht vorgeschlagen.
Um eine zuverlässige Behandlung von BPH zur Verfügung zu stellen, müssen die Indolin-Verbindungen der Formel (I) und insbesondere KMD 3213 in einer Weise verabreicht werden, die sicherstellt

(a) eine ausreichende Bioverfügbarkeit,
(b) einen konstanten Plasmaspiegel oder zumindest eine enge Kontrolle des Plasmaspiegels im Hinblick auf den niedrigen therapeutischen Index und
(c) die Sicherstellung einer hohen Patientenzufriedenheit.

Es war zuvor nicht möglich, die gewünschte Kombination von (a), (b) und (c) zu erreichen, da alle zuvor verwendeten Verabreichungsformen der Indolin-Verbindung von Formel (I) und insbesondere KMD 3213 bestimmte Nachteile zeigten.
Erstens ist die Bioverfügbarkeit der Verbindungen der Formel (I) nach oraler Verabreichung sehr niedrig (etwa 20%) und die Halbwertzeit der Verbindungen wie KMD 3213 ist kurz, d. h. im Bereich von 4,5 von 10 Stunden.
Darüber hinaus erfordert der relativ niedrige therapeutische Index von α-Adrenozeptorantagonisten, wie z. B. die Indolin-Verbindungen der Formel (I), einen konstanten Plasmaspiegel ohne periodische Konzentrationsschwankungen, wie sie bei oraler Verabreichung erhalten werden.
Andererseits können parenterale Verabreichungen aufgrund des damit verbundenen höheren Aufwands, Stresses (z. B. die Angst vor Injektionen) und höheren Risikos oft vom Patienten ungewünscht sein. Darüber hinaus können intramuskuläre oder subkutane Injektionen lokale Irritationen der Haut oder des darunter liegenden Gewebes verursachen. Schließlich ist es sogar bei parenteralen Verabreichungen schwierig, die erforderlichen konstanten und effektiven Plasmaspiegel zu erreichen, es sei denn, es werden konstante Infusionen verabreicht.
Die Indolin-Verbindungen der Formel (I) sind relativ große Verbindungen mit einer Molekularmasse von ungefähr 500 Da oder mehr. KMD 3213 z. B. hat eine Molekularmasse von 495,5 Da. Eine Molekularmasse, die so hoch ist wie etwa 500 Da wird vom Fachmann als in einem Bereich liegend betrachtet, in dem die transdermale Verabreichung nicht länger möglich ist, d. h. Verbindungen mit einer Molekularmasse von etwa 400 Da oder mehr sind normalerweise nicht zur transdermalen Verabreichung geeignet.
Es wird Bezug genommen auf Pfister (Pfister W. R. "Transdermal and Dermal Therapeutic Systems: Current Status" in the standard textbook of Ghosh, T. K., Pfister, W. R., Yum S. I. (eds) "Transdermal and Topical Drug Delivery Systems", Chapter 2, Interpharm Press, Buffalo Grove, Illinois 1997, pp 33–112). Auf Seite 48 wird gesagt: „Grundsätzlich umfassen die wünschenswerten physikochemischen, biopharmazeutischen und pharmakokinetischen Eigenschaften eines Kandidaten zur passiven transdermalen Verabreichung das Folgende: ...Niedriges Molekulargewicht, d. h. weniger als 400 Da ...".
Darüber hinaus ist weithin akzeptiert, dass das Molekulargewicht einen großen Einfluss auf die Wirkstoffverabreichung hat, z. B. haben Potts und Guy die folgende Gleichung zur Vorhersage der Hautpermeabilität von Wirkstoffen aufgestellt: log Kp (cm/sec) = –6,3 + 0.71 log KOCt – 0.0061 MW
(Potts, R. O. and Guy, R. H. (1992) "Predicting skin permeability". Pharmaceutical Research 9, 663–669). Entsprechend dieser Gleichung hat die Membranpermeabilitätskonstante Kp ein exponentielles Verhältnis zum Molekulargewicht (MW) einer gegebenen Substanz.
In Anbetracht des oben Gesagten war es sehr überraschend, das durch Verwendung einer Vorrichtung enthaltend Indolin-Verbindungen der Formel (I) mit einem Molekulargewicht von etwa 500 Da, wie z. B. KMD 3213, der Wirkstoff mit guter Bioverfügbarkeit und einer steady state-Fluxrate von ungefähr 3 mg/Tag über wenigstens 72 Stunden, resultierend in gleichförmigen Plasmaspiegeln des aktiven Wirkstoffs, verabreicht werden kann.
Die erhaltenen Plasmaspiegel sind ausreichend, um Anlass zu begründeter Erwartung zu geben, dass eine effektive Prävention oder Behandlung von Harnwegserkrankungen, wie BPH oder Prostatakrebs, mit wenig Nebeneffekten erreicht werden kann.
Der Begriff „Behandlung" im Kontext der vorliegenden Erfindung ist so zu verstehen, dass er die kausale Behandlung oder die Linderung der Symptome von Harnwegserkrankungen bezeichnet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellte eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung, um einen Effekt in der Behandlung oder Verhinderung von Harnwegserkrankungen, wie z. B. Prostatahypertrophie (BPH), in einem Säugetier inklusive Menschen zu erreichen. Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung besagter Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur transdermalen Verabreichung.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 Hautpermeationsprofil auf Humanhaut für eine erfindungsgemäße Pflasterformulierung
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung,
in der
R eine gesättigte oder ungesättigte C_2-7 aliphatische Acyl-Gruppe repräsentiert, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Hydroxy-Gruppe, einer C_1-6 Alkoxy-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe, einer Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe; eine C_2-6 Hydroxyalkyl-Gruppe; eine aliphatische Acyloxyalkyl-Gruppe mit einer C_2-7 Acyl-Gruppe und einer C_1-6 Alkyl-Gruppe; eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, die substituiert ist mit einer C_1-6 Alkoxy-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert ist mit einer Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono- oder Di-(C_1-6 Alkyl)-substituierten Carbamoyl-Gruppe oder Cyano-Gruppen; eine Benzoyl- oder Naphthoyl-Gruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; eine Furoyl-Gruppe oder eine Pyridylcarbonyl-Gruppe; und
R₁ repräsentiert eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Phenyl- oder einer Naphtyl-Gruppe;
das Kohlenstoffatom, das mit einem "*" gekennzeichnet ist, repräsentiert ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration, (S)-Konfiguration oder einer Mischung davon.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist insbesondere nützlich zur Behandlung oder Verhinderung von Harnwegerkrankungen, wie z. B. benigner Prostatahypertrophie (BPH) in Säugern.
Der Betriff „Säuger", wie er hierin verwendet wird, ist so zu verstehen, dass er Säugetiere inklusive Menschen umfasst.
In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst die Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eine razemische Mischung der Verbindungen der Formel (I).
In einer anderen bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eine Verbindung der Formel (I), die im Wesentlichen in ihrer R-isomeren Form oder in ihrer S-isomeren Form vorliegt.
Der Begriff „im Wesentlichen", so wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet mindestens 95%, bevorzugt wenigstens 97%, besonders bevorzugt wenigstens 98% und ganz besonders bevorzugt wenigstens 99%. Mit anderen Worten, eine Verbindung, die im Wesentlichen in ihrer R-isomeren Form vorliegt, liegt in einer Menge von wenigstens 95% in ihrer isomeren R-Form vor und in einer Menge von weniger als 5% in der korrespondierenden S-isomeren Form.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eine Verbindung der Formel (I), welche (–)-(R)-1-(3- Hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-Trifluoroethoxy)Phenoxy]Amino]Propyl]-Indolin-7-Carboxamid (KMD 3213) ist.
Um einen Effekt in der Vorsorge oder Behandlung von Harnwegserkrankungen zu erzielen, müssen die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt in einer steady state-Fluxrate von wenigstens 0,5 mg/Tag durch Säugerhaut verabreicht werden. Mehr bevorzugt sind steady state-Fluxraten von wenigstens 1 mg/Tag, noch bevorzugter sind Fluxraten von 1–5 mg/Tag und ganz besonders bevorzugt sind Fluxraten von 2–4 mg/Tag.
Wie in den Beispielen 1 und 2 (siehe weiter unten) mit den erfindungsgemäßen Vorrichtungen gezeigt wurde, konnten steady state-Fluxraten von KMD 3213 durch Humanhaut von 2,9 mg/Tag und durch Mäusehaut von 2,7 mg/Tag erreicht werden.
Wie in 1 gezeigt, kann die steady state-Fluxrate über wenigstens 72 Stunden nach Verabreichung der Vorrichtung auf der Haut des Patienten aufrechterhalten werden. Wenn die typische Lag-Phase nach der initialen Verabreichung des Pflasters überwunden ist, kann daher ein kontinuierliches Plasmalevel erreicht werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist daher eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung, die dadurch charakterisiert ist, dass sie die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) durch Human- und/oder Tierhaut in einer steady state-Fluxrate von wenigsten 0,5 mg/Tag, mehr bevorzugt wenigstens 1 mg/Tag, noch mehr bevorzugt 1–5 mg/Tag und ganz besonders bevorzugt 2–4 mg/Tag gewährleistet.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann auf die Patientenhaut für wenigstens 24 Stunden, bevorzugt für 48 Stunden oder 72 Stunden oder sogar für 7 Tage verabreicht werden.
Um die gewünschte Fluxrate zu erreichen, ist es wichtig, eine ausreichende Konzentration gelösten Wirkstoffs in der Vorrichtung inkorporiert zu haben. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Vorrichtung wenigstens eine Schicht, in der der Wirkstoff in einer Konzentration von wenigstens 1% (w/w), bevorzugt von etwa 1–10% (w/w), besonders bevorzugt 3–7% (w/w) und ganz besonders bevorzugt 4–6% (w/w) gelöst ist.
Besagte Vorrichtung der vorliegenden Erfindung umfasst transdermale therapeutische Systeme (TTS) sowie z. B. Pflaster oder Systeme, in denen die Freisetzung der Verbindung durch elektrische oder osmotische Mittel kontrolliert wird, z. B. iontophoretische oder osmotische Vorrichtungen, die dem Fachmann bekannt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ein Pflaster.
Grundsätzlich gibt es zwei Typen von Pflasterarten, den „Reservoir-Typ" und den „Matrix-Typ".
Im Reservoir-Typ ist der Wirkstoff, der typischerweise in Form einer Flüssigkeit vorliegt, enthalten in einem umschlossenen Reservoir, dessen basale Oberfläche wirkstoffdurchlässig ist. Das TTS vom Reservoir-Typ kann verschiedene zusätzliche Schichten enthalten, wie z. B. eine Rückschicht, eine semipermeable Membran, die Wirkstofffreisetzungsrate kontrolliert, eine adhäsive Schicht und eine entfernbare Schutzschicht.
Im Matrixtyp ist der Wirkstoff in einer Polymerschicht dispergiert. Die Systeme des Matrixtyps umfassen in ihrer einfachsten Form eine einphasige (monolayer) Matrix. Sie bestehen aus Rückschicht, einer selbstklebenden Matrix, die den Wirkstoff umfassen, und einen Schutzfilm, der vor der Verwendung entfernt wird.
Kompliziertere Versionen umfassen mehrschichtige Matrices, wobei der Wirkstoff in einen oder mehreren nichtadhäsiven Polymerschichten enthalten sein kann.
Das TTS entsprechend der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt ein Matrixsystem. Es ist besonders bevorzugt ein einphasiges (einschichtiges) Matrixsystem.
Üblicherweise ist der Kleber ein drucksensitiver Kleber (PSA = „pressure sensitive adhesive") oder eine Mischung solcher Kleber und bildet eine Matrix, in der der Wirkstoff und die anderen Inhaltsstoffe des TTS inkorporiert sind.
Darüber hinaus sollte der Kleber bevorzugt pharmazeutisch akzeptabel sein, d. h. er sollte biokompatibel, nicht irritierend und für die Haut nicht sensitivierend sein. Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung besonders geeignete Kleber sollten darüber hinaus die folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Aufrechterhaltung von adhäsiven und coadhäsiven Eigenschaften in der Gegenwart von Feuchtigkeit oder Transpiration unter normalen Temperaturschwankungen.
2. Gute Kompatibilität mit den Verbindungen der Formel (I), z. B. KMD 3213, sowie mit weiteren Hilfsstoffen, die in der Formulierung benutzt werden.
3. Gewährleistung ausreichender Löslichkeit der Verbindungen der Formel (I), z. B. KMD 3213, insbesondere der freien Basen besagter Verbindungen.

Obwohl verschiedene Typen druckempfindlicher Kleber für die vorliegende Erfindung benutzt werden können, wird es bevorzugt, Kleber zu verwenden, die Löslichkeitsparameter aufweisen, die ähnlich zu denen der Verbindung der Formel (I) sind. Solch ein zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung bevorzugter druckempfindlicher Kleber kann ein Kleber vom Polyacrylattyp sein.
Polyacryate werden durch radikalische Polymerisierung von (Meth)acrylsäurederivaten hergestellt, wobei andere hilfreiche Verbindungen, wie z. B. Vinylacetat, als weitere Monomere benutzt werden können. Der Begriff Polyacrylat, sowie er hier verwendet wird, umfasst Polymere, die Einheiten umfassen, die von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure, aber auch von Copolymeren und Mischungen davon abgeleitet sind.
Durch die Auswahl geeigneter Monomere können die resultierenden Kleber so eingestellt werden, dass sie bestimmte Eigenschaften aufweisen, z. B. eine vorteilhafte Löslichkeitskapazität für den Wirkstoff, die gewünschte Mobilität des Wirkstoffs in der Matrix sowie die gewünschte Transferrate durch die Haut. Die Transferrate ist im Wesentlichen bestimmt durch den Verteilungskoeffizient und die Resorption des Wirkstoffs durch die Haut.
Der druckempfindliche Kleber des Polyacrylattyps kann ein Homopolymer und/oder ein Copolymer von wenigstens einem Derivat der Acrylsäure und/oder der Methacrylsäure in Form einer Lösung in einem organischen Lösemittel (Lösungstyp) sein. Der Polyacrylatkleber kann in vernetzbarer oder nicht vernetzbarer Form vorliegen. Die Vernetzungsreagenzien verbinden die Polymerketten durch reaktive Gruppen. Dies kann in erhöhter Kohäsion des Klebers resultieren.
Vorteilhafterweise enthält der Polymerkleber des Polyacrylattyps wenigstens eines der folgenden Monomeren:
Acrylsäure, Acrylamid, Hexylacrylat, 2-Ethyl-Hexylacrylat, Hydroxyethylacrylat, Octylacrylat, Butylacrylat, Methylacrylat, Glycidylacrylat, Methylacrylat, Methacrylsäure, Methacrylamid, Hexylmethacrylat, 2-Ethyl-Hexylamidacrylat, Octylmethacrylat, Methylmethacrylat, Glycidylmethacrylat, Vinylacetat, Vinylpyrrolidon, Allylacrylat.
Besonders bevorzugt sind die Polymerkleber des Acrylattyps quervernetzte Kleber, die aus einer Kombination der folgenden Monomere polymerisiert werden:
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Butyl Acrylat/Acrylsäure,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Vinyl Acetat/Acrylsäure,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Vinyl Acetat/Acrylsäure,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Vinyl Acetat/Allyl Acrylat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Vinyl Acetat/Divinyl Benzol/Acrylsäure,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Vinyl Acetat/Allyl Methacrylat/Acrylsäure,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Vinyl Acetat/2-Hydroxyethyl Acrylat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Vinyl Acetat/2-Hydroxyethyl Methacrylat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Fumarsäurediethylester/Acrylsäure,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Maleinsäurediethylether/2-Hydroxyethyl Acrylat.
Als bevorzugte Quervernetzer können die folgenden Verbindungen erwähnt werden:
Diphenyl-Methan-4-Diisocyanat, Hexamethylen Diisocyanat, Isophoron Diisocyanat, Titanium Acetylacetonat, Aluminium Acetylacetonat, Eisen Acetylacetonat, Zink Acetylacetonat, Magnesium Acetylacetonat, Zirconium Acetylacetonat, 2-Ethyl-1,3-Hexandiol-Titanat, Tetraisooctyl-Titanat, Tetranonyl-Titanat, Polyfunctionale Propen-Imin Derivate, Ether-Derivate von Melamin Formaldehyd Harzen, hoch methylierte Urethan-Harze, Imino-Melamin Harze.
Die nichtquervernetzten Kleber des Lösungstyps können vorteilhafterweise durch eine Kombination der folgenden Monomere polymerisiert werden:
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Vinyl Acetat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Vinyl Acetat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Vinyl Acetat/Allyl Acrylat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Allyl Methacrylat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Vinyl Acetat/Divinyl Benzol,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Fumarsäurediethylester/Allyl Acrylat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/Maleinsäurediethylester/Ally) Acrylat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Acrylamid/Vinyl Acetat/Allyl Acrylat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Isobutyl Acrylat/Vinyl Acetat/Allyl Acrylat.
Darüber hinaus können einige Kleber in Form wässriger Dispersionen verwendet werden (Dispersionstyp). Die Verwendung von Klebern des Dispersionstyps kann den weiteren Vorteil haben, dass während des Ausstreichens und des Trocknens keine entflammbaren oder toxischen Lösemittel austreten.
Kleber vom Dispersionstyp können vorteilhafterweise polymerisiert werden durch eine Kombination der folgenden Monomere:
n-Butyl Acrylat/Iso-Butyl Acrylat/Acrylsäure,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Acrylsäure,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrlat/2-Hydroxy-Ethyl Acrylamid,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Vinyl Acetat/Acrylamid,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Vinyl Acetat/2-Hydroxy-Ethyl Acrylat,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Allyl Acrylat/Acrylsäure,
2-Ethyl-Hexyl Acrylat/n-Butyl Acrylat/Vinyl Acetat/Divinyl Benzol.
Bevorzugte Polyacrylate zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind unter Verwendung multivalenter Metallionen quervernetzt, um die physikalischen Eigenschaften des Klebers zu verbessern oder um ihn an spezifische Bedingungen anzupassen. Die Metallionen sind normalerweise in Form von Metallchelaten ausgebildet, die in organischen Lösemitteln löslich sind. Besonders bevorzugte Quervernetzer sind Aluminiumacetylacetonat und Titanacetylacetonat.
Wenn der Kleber entsprechend der vorliegenden Erfindung ein Polyacrylatkleber ist, ist die Löslichkeitseigenschaft grundsätzlich abhängig vom Typ und der Menge der freien funktionellen Gruppen im Kleber.
Besonders bevorzugte Kleber zur Verwendung in der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung sind Polyacrylate mit polaren Gruppen, insbesondere mit freien Hydroxy- und/oder Carboxylgruppen. Beispiele solcher Kleber sind Polyacrylate, in denen polare Monomere, wie z. B. Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Acrylsäure oder Methacrylsäure in einer Menge von ungefähr 1–10% (w/w), mehr bevorzugt in einer Menge von 3–8% (w/w) und besonders bevorzugt in einer Menge von 4–6% (w/w) benutzt werden. Solche Kleber sind kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Duro-Tak^® (National Starch & Chemicals; Hamburg).
Zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung besonders bevorzugt werden Kleber des Polyacrylattyps, wobei Hydroxyethylacrylat und/oder Hydroxyethylmethacrylat-Monomere während der Polymerisierung in einer Menge von 3–8% (w/w), besonders bevorzugt in einer Menge von 4–6% (w/w) inkorporiert werden.
Ein solcher Kleber kann entsprechend der generellen Herstellung, beschrieben in US-Patent 5,498,418, wie folgt erhalten werden: Der Kleber kann erhalten werden durch radikalische Polymerisierung in einer ersten Stufe aus einer Mischung, bestehend aus 21–40 Gew.-% Vinylacetat, 55 bis 70 Gew.-% eines Acrylsäure-C_2-8Alkylesters und 3 bis 10 Gew.-% eines Acrylsäure-C_2-4Hydroxylacrylesters, mit 100 Gew.-% Monomeren in der Mischung, in einem organischen Lösemittel, wobei in der nachfolgenden zweiten Stufe ein konventioneller Vernetzer in einem organischen Lösemittel und der Wirkstoff in der Menge, wie er bei der beabsichtigten Verwendung der transdermalen Vorrichtung (Pflaster) erforderlich ist, beigemischt werden, falls erforderlich, in einem organischen Lösemittel und schließlich in einem dritten Schritt die resultierende Mischung des speziellen Acrylatvinylacetatcopolymers in einer zusätzlichen Stufe vernetzt wird, was durch eine Erhitzung und die Entfernung der organischen Lösemittel oder der Mischung von Lösemitteln, die verwendet wurden, begleitet wird. Der Wirkstoff wird durch die nachfolgende und zusätzliche Vernetzung des speziellen Acrylatvinylacetatcopolymers in den Kleber eingebettet. Das Acrylatvinylacetatcopolymer hat eine relative Viskosität von 3,0 bis 4,2 bei 20°C.
Bevorzugt enthält die Monomeren-Mischung 2-Ethylhexylacrylat und Hydroxyethylacrylat zusätzlich zu Vinylacetat. Bevorzugt wird die nachfolgende Vernetzung des speziellen Acrylatvinylacetatcopolymers mit einem Titansäureester, bestehend aus Polybutyltitanat und/oder Titaniumacetylacetonat, insbesondere in einer Menge von 0,3–3 Gew.-% durchgeführt, wobei die Gew.-% sich auf die Menge des Copolymers beziehen.
Der Prozess zur Herstellung des TTS entsprechend der Erfindung umfasst auch das Aufbringen einer Lösung eines Copolymers, enthaltend den Wirkstoff in der zur beabsichtigten Verwendung des TTS erforderlichen Menge und einen konventionellen Quervernetzer oder Mischungen davon, erhalten durch die radikale Polymerisierung einer Mischung von Monomeren umfassend 21–40 Gew.-% Vinylacetat, 55–70 Gew.-% eines Acrylsäure-C_2-8-Alkylesters und 1–10 Gew.-% eines Acrylsäure-C_2-4-Hydroxyalkylesters, in der erforderlichen Schichtdicke auf einen TTS-Schutzfilm und die Entfernung des Lösemittels oder der Mischung von Lösemitteln durch Erhitzung, resultierend in einer zusätzlichen Quervernetzung des speziellen Acrylatvinylacetatcopolymers.
Eine Ausführungsform eines solchen Prozesses ist darin charakterisiert, dass das Acrylatvinylacetatcopolymer, der Wirkstoff und der Quervernetzer initial in einem Lösemittel, enthaltend 20–40 Gew.-% Ethanol oder eine Ethanolmethanolmischung mit einem Festkörperanteil von 40–60 Gew.-%, bezogen auf die Mischung des speziellen Acrylatvinylacetatcopolymers, Quervernetzer und dem aktiven Wirkstoff gelöst werden.
Ein spezielles Ausführungsbeispiel zur Herstellung solch eines Acrylatvinylacetatklebers wird in US-A-5,498,418, Spalte 2, Zeile 61 bis Spalte 3, Zeile 10 beschrieben.
Ein besonders bevorzugter Kleber zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist der kommerziell erhältliche Kleber DuroTak^® 387-2287 (National Starch & Chemicals; Hamburg).
Zur Herstellung des TTS entsprechend der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), z. B. KMD 3213 in Ethanol oder in anderen geeigneten organischen Lösemitteln gelöst oder suspendiert und anschließend der Kleber unter Rühren hinzugefügt.
Wenn der Kleber ein geeignetes Lösemittelsystem enthält, kann der Wirkstoff direkt zu der Kleberlösung hinzugegeben werden. Weitere Hilfsmittel können entweder zur Kleberlösung, zur Lösung des Wirkstoffs oder zur Kleberlösung, die den Wirkstoff enthält, zugesetzt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Einphasenmatrix, wobei eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in einem drucksensitiven Kleber des Acrylattyps in einer Menge von 1–10% (w/w), bevorzugt 3–7% (w/w) und besonders bevorzugt 4–6% (w/w) gelöst werden und wobei besagtes Acrylat bevorzugt freie polare Gruppe enthält, wie z. B. Hydroxy- oder Carboxy-Gruppen, wie weiter oben beschrieben.
Die Dicke der Kleberschicht kann zwischen 0,01 und 0,30 mm, bevorzugt zwischen 0,02 und 0,20 mm und besonders bevorzugt zwischen 0,03 und 0.10 mm liegen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Vorrichtung zusätzlich einen Lösungsvermittler.
Ein Lösungsvermittler ist ein Zusatz, der die Kristallisation des Wirkstoffs während der Lagerung der Vorrichtung verhindert. Beispiele von Lösevermittlern, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, sind z. B. Phthalsäureester, Adipinsäureester, Monoglyceride, Diglyceride, Triglyceride, Fettsäuren und Ester und Derivate davon, höhere Alkohole und seine Derivate, Derivate von Nonylphenol oder Octylphenol, Derivate von Sorbitol oder Mannitol, nichtionische Tenside, Polyoxyethylenalkylether, Derivate von Rizinusöl, Sitosterin oder Polyvinylpyrrolidon.
Bevorzugte Lösungsvermittler zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind Löslichkeitsvermittler, die in der Lage sind, die Verbindungen der Formel (I) in Lösung zu halten, wenn besagte Vorrichtung über eine längere Zeit aufbewahrt wird.
Es wird gegenwärtig angenommen, das bevorzugte Lösevermittler zur Verhinderung der Ausfällung von Verbindungen der Formel (I) Additive sind, die ein pKa von ungefähr 4,5 bis 6.0, mehr bevorzugt zwischen 4,5 und 5,5, noch mehr bevorzugt zwischen 4,8 und 5,1 und ganz besonders bevorzugt von etwa 5,0 aufweisen, wie z. B. Carbonsäuren, einschließlich insbesondere Fettsäuren.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung daher einen Lösevermittler, wobei besagte Lösevermittler Carbonsäuren sind. Die am meisten bevorzugten Lösevermittler sind Fettsäuren mit einem pKa von 4,8 bis 5,1 und wenigsten 10 Kohlenstoffatomen und die keine, eine oder mehrere Doppelbindungen haben können.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann der Lösevermittler ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Laurylsäure, Linolsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure und Ölsäure.
Ein besonders bevorzugter Lösevermittler zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist Ölsäure.
Der Lösevermittler ist bevorzugt in einer Menge von etwa 50 bis 500 mol% vorhanden, mehr bevorzugt in einer Menge von 100 bis 400 mol%, noch mehr bevorzugt in einer Menge von 100 bis 300 mol% und ganz besonders bevorzugt in einer Menge von ungefähr 200 mol% basierend auf dem Wirkstoff.
Wenn beispielsweise KMD 3213 als Wirkstoff verwendet wird, wird bevorzugt Ölsäure in einer Menge von ungefähr 50 bis 500 mol%, d. h. in einer Menge von 28 bis 280 Gew.-% im Verhältnis zur Menge von KMD 3213 eingesetzt.
Die Vorrichtung entsprechend der vorliegenden Erfindung kann daher Ölsäure in einer Konzentration von ungefähr 0,28–28 Gew.-% in einer Schicht mit 1 bis 10 Gew.-% KMD 3213 enthalten. Typischerweise kann KMD 3213 in einer Konzentration von 5 Gew.-% in der Kleberschicht vorliegen, die ebenfalls 5 bis 6 Gew.-% Ölsäure enthalten kann.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann weiterhin einen Penetrationsverstärker enthalten. Penetrationsverstärker sind Zusätze, die die Penetration des Wirkstoffes durch Säugerhaut verstärken. Beispiele für Penetrationsverstärker sind dem Experten gut bekannt und umfassen Citrat; Fettsäuren; Fettsäureester; Glycerol und Ester davon sowie z. B. Glycerolmonolaurat (GML); Alkohole mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethanol, 1,2-Propandiol, Dexpanthenol oder Polyethylenglycol; Mischungen von Alkohol und Wasser; Vitamin E und Derivate davon; Copolymere von Ethylen und Vinylacetat; Polyvinylpyrrolidon; Copolymere von Polyvinylpyrrolidon und Vinylacetat; Polypropylenglycol.
Obwohl die Zugabe von Penetrationsverstärkern in einigen Ausführungsformen möglicherweise hilfreich sein kann, ist es üblicherweise nicht notwendig. Wie in Beispiel (1) beschrieben, können Fluxraten von 2,7 bis 2,9 mg KMD 3213 pro Tag durch Verwendung eines Einphasenmatrixtyp TTS erreicht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Vorrichtung daher frei von jeglichem Zusatz, der die Penetration der Verbindungen der Formel (I) durch Säugerhaut verstärkt.
In anderen Ausführungsformen der Erfindung kann die Vorrichtung zusätzliche Additive, wie Stabilisierungsmittel oder Quellmittel enthalten, die dem Fachmann gut bekannt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die Vorrichtung eine basale Oberfläche von 5 bis 50 cm², insbesondere 10 bis 20 cm². Es ist selbstverständlich, dass eine Vorrichtung mit einer Oberfläche von beispielsweise 20 cm² pharmakologisch äquivalent ist zu und ausgetauscht werden kann durch zwei Vorrichtungen mit 10 cm² oder vier Vorrichtungen mit 5 cm² Oberfläche und die denselben Wirkstoffgehalt pro cm² aufweisen. Dass heißt, die Oberfläche, so wie sie hier wiedergegeben wird, soll als gesamte Oberfläche aller Vorrichtungen, die gleichzeitig beim Patienten aufgetragen werden, verstanden werden.
Die zur Verfügungstellung und Verabreichung einer oder mehrerer Vorrichtungen entsprechend der vorliegenden Erfindung hat im Vergleich zur oralen Therapie den pharmakologischen Vorteil, dass der behandelnde Arzt die optimale Dosis für den individuellen Patienten relativ schnell und sicher titrieren kann, z. B. indem er einfach die Zahl oder Größe der Vorrichtungen, die dem Patienten gegeben werden, erhöht. So kann die optimale individuelle Dosierung oft nach einer Zeit von nur ungefähr 3 Wochen mit geringen Nebenwirkungen bestimmt werden.
Ein bevorzugter Gehalt einer Verbindung der Formel (I), wie z. B. KMD 3213, in der erfindungsgemäßen Vorrichtung liegt im Bereich von 0,1 bis 2,0 mg/cm². Mehr bevorzugt sind 0,2 bis 1,0 mg/cm². Wenn ein 7-Tage-Pflaster gewünscht ist, sind grundsätzlich höhere Wirkstoffmengen erforderlich.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist bevorzugt ein Pflaster, das eine kontinuierliche Klebermatrix aufweist, die zumindest im zentralen Bereich den Wirkstoff enthält. Jedoch sind transdermale Äquivalente solcher Pflaster ebenso von der Erfindung umfasst, z. B. eine Ausführungsform, in der der Wirkstoff in einer inerten, aber nicht-adhäsiven Matrix im zentralen Bereich der Vorrichtung vorliegt und die von einem klebenden Anteil an den Ecken umrundet wird.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann ferner eine Rückschicht enthalten, d. h. einen Film, der impermeabel für den Wirkstoff ist. Solch ein Film kann aus Polyester, Polyamid, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid oder aus Kombinationen der vorstehenden Materialien bestehen, die mit einem Aluminiumfilm oder mit Aluminiumstaub beschichtet sein können. Die Dicke dieses Rückfilms kann zwischen 10 und 100 μm, bevorzugt zwischen 20 und 40 μm liegen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann ferner eine Abziehfolie enthalten, die unmittelbar, bevor die Vorrichtung in Kontakt mit Säugerhaut gebracht wird, entfernt wird. Die Abziehfolie kann aus Polyester, Polyethylen, Polypropylen bestehen, das mit Aluminiumfilm oder Aluminiumstaub oder Fluoropolymeren beschichtet sein kann. Typischerweise liegt die Dicke dieser Schutzfolien zwischen 20 und 300 μm und bevorzugt zwischen 50 und 100 μm.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird hergestellt durch einen Herstellprozess, umfassend die Herstellung eines wirkstoffbeladenen Klebers, das Beschichten, Trocknen oder Kühlen und Laminieren, um das Massenprodukt zu enthalten, die Umsetzung des Laminats in Pflastereinheiten durch Schneiden und Abpacken.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), z. B. KMD 3213, zur Herstellung eines Arzneimittels zur transdermalen Verabreichung zur Behandlung oder Verhinderung von Harnwegserkrankungen, wie z. B. benigner Prostatahypertrophy oder Prostatakrebs und/oder von Symptomen, die mit diesen Zuständen verbunden sind.
Ein solches Arzneimittel kann Vorrichtungen umfassen, wie oben beschrieben, aber auch Cremes, Salben, Sprays, Gele oder Filme und ähnliches, vorausgesetzt, dass eine steady state-Fluxrate von wenigstens 0,5 mg/Tag durch Säugerhaut erreicht wird. Mehr bevorzugt werden steady state-Fluxraten von wenigstens 1 mg/Tag, z. B. 1 bis 5 mg/Tag oder 2 bis 4 mg/Tag.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) verwendet, um ein Medikament herzustellen, wobei das Medikament ein Pflaster des Matrixtyps ist und besonders bevorzugt ein Pflaster vom Einphasenmatrixtyp.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) benutzt, um ein Arzneimittel herzustellen, das ein Einphasenmatrixtyp-Pflaster ist, wobei besagte Verbindung in einer Kleberschicht gelöst wird und wobei der Kleber vom Polyacrylattyp mit polaren Gruppen ist.
Die Erfindung und der beste Weg, die Erfindung auszugestalten, wird in den folgenden Beispielen im Detail erklärt:
Beispiel 1
Ein TTS wurde unter Verwendung eines polyacrylatbasierten drucksensitiven Klebers wie folgt hergestellt:
1 g von (–)-(R)-1-(3-Hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-Trifluoroethoxy)Phenoxy]ethyl]Amino]Propyl]Indoline-7-Carboxamide (KMD 3213) wurde in 8 g Ethanol gelöst, 1 g Ölsäure und 32,1 g einer Lösung enthaltend 18 g DuroTak^® 387-2287 (in Ethylacetat) wurden unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für ungefähr 1 Stunde gerührt (350 u/min), bis eine homogene Dispersion erhalten wurde.
Die Dispersion wurde mit einem geeigneten Skalpell auf eine Polyester-Schutzfolie (SCOTCHPAK^® 1022) ausgestrichen und die Lösemittel wurden in einem Trockenofen bei Temperaturen von 50°C für etwa 30 Minuten getrocknet, um eine Klebermatrix von 76 g/m² Beschichtungs-Gewicht mit 5% (w/w) Wirkstoff zu erhalten. Der getrocknete Matrixfilm wurde auf einer Polyester-Rückschicht laminiert (SCOTCHPAK^® 1109). Die individuellen Pflaster wurden aus dem vollständigen Laminat zu einer gewünschten Pflastergröße (z. B. 5 cm², 10 cm², 20 cm², 30 cm²) ausgestanzt und unter Stickstoffatmosphäre in Beutel gefüllt. Die erhaltenen Pflaster wurden mit verschiedenen Testmethoden untersucht.
Beispiel 2
Ein TTS wurde unter Verwendung eines polyacrylatbasierten drucksensitiven Klebers wie folgt hergestellt:
1 g KMD 3213 wurde in 8 g Ethanol gelöst, 1,2 g Ölsäure und 31,8 g einer Lösung enthaltend 17,8 g DuroTak^® 387-2287 (in Ethylacetat) wurden unter Rühren zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für etwa 1 Stunde gerührt (350 u/min), bis eine homogene Dispersion erhalten wurde.
Die Dispersion wurde auf einen Polyester-Schutzfilm (SCOTCHPAK^® 1022) mit einem geeigneten Skalpell aufgetragen und die Lösemittel wurden in einem Trockenofen bei Temperaturen von 50°C für etwa 30 Minuten entfernt, um eine Klebermatrix mit 81 g/m² Beschichtungsgewicht zu erhalten, die 5% Gew.-% Wirkstoff enthält. Der getrocknete Matrixfilm wurde mit einer Rückfolie vom Polyestertyp (SCOTCHPAK^® 1109) laminiert. Die individuellen Pflaster wurden aus dem kompletten Laminat zur gewünschten Pflastergröße (z. B. 5 cm², 10 cm², 20 cm², 30 cm²) ausgestanzt und unter Stickstofffluss in Beutel verschlossen. Die erhaltenen Pflaster wurden mit verschiedenen Testmethoden untersucht.
Beispiel 3
0,75 g KMD 3213 wurde in 4 g Ethanol gelöst, 0,5 g Kollidon 90 F und 15,6 g einer Lösung enthaltend 8,75 g DuroTak^® 387-2287 (in Ethylacetat) wurden unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für etwa 1 Stunde gerührt (700 u/min), bis eine homogene Dispersion erhalten wurde.
Die Dispersion wurde mit einem geeigneten Skalpell auf eine Polyester-Schutzfolie (SCOTCHPAK^® 1022) beschichtet und die Lösemittel wurden in einem Trockenofen bei Temperaturen von 50°C für etwa 30 Minuten entfernt, bis eine Klebermatrix mit 90 g/m² Beschichtungsgewicht enthaltend 7,5 Gew.-% Wirkstoff erhalten wurde. Der getrocknete Matrixfilm wurde mit einer Rückfolie vom Polyestertyp (SCOTCHPAK^® 1109) laminiert. Die individuellen Pflaster wurden zu einer bevorzugten Pflastergröße (z. B. 5 cm², 10 cm², 20 cm², 30 cm²) ausgestanzt und unter Stickstofffluss in Beuteln verschlossen. Die erhaltenen Pflaster wurden mit verschiedenen Testmethoden untersucht.
Beispiel 4
0,5 g KMD 3213 wurde in 4 g Ethanol gelöst, 0,5 g Isopropylmyristat und 16,1 g einer Lösung enthaltend 9 g DuroTak^® 387-2287 (in Ethylacetat) wurden unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für etwa 1 Stunde gerührt (700 u/min), bis eine homogene Dispersion erhalten wurde.
Die Dispersion wurde mit einem geeigneten Skalpell auf eine Polyester-Schutzfolie (SCOTCHPAK^® 1022) beschichtet und die Lösemittel wurden in einem Trockenofen bei Temperaturen von 50°C für etwa 30 Minuten entfernt, bis eine Klebermatrix mit 55 g/m² Beschichtungsgewicht enthaltend 5 Gew.-% Wirkstoff erhalten wurde. Der getrocknete Matrixfilm wurde mit einer Rückfolie vom Polyestertyp (SCOTCHPAK^® 1109) laminiert. Die individuellen Pflaster wurden zu einer bevorzugten Pflastergröße (z. B. 5 cm², 10 cm², 20 cm², 30 cm²) ausgestanzt und unter Stickstofffluss in Beuteln verschlossen. Die erhaltenen Pflaster wurden mit verschiedenen Testmethoden untersucht.
Wirkstofffreisetzung in-vitro (Fluss durch eine Dialysemembran)
Dieser Versuch wurde entsprechend Tanojo et al. durchgeführt (Journal of Controlled Release 45 (1997), 41–47).
In diesem Test zeigte das Pflaster eine hohe Freisetzungsrate pro Flächeneinheit. Aufgrund einer schnellen Entleerung des Reservoirs war die Wirkstofffreisetzungsrate wie erwartet zeitabhängig.
Hautpermeation
Die Hautpermeation von KMD 3213 wurde mit haarloser Mäusehaut und mit Humanhaut bestimmt. Humanhautpenetrationsversuche wurden durchgeführt wie durch Tanojo et al. in Journal of Controlled Release 45 (1997), 41–47 beschrieben. Die Konzentration von KMD 3213 wurde per HPLC gemessen mit einer Symetry Shield RP-8, 3.9*150 mm 5 μm Säule; T = 35°C; Eluent: Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure 800/200/1 (v/v/v); Detektion UV bei 225 nm; Fluxrate 1.5 ml/min; Injektionsvolumen: 100 μl bei 23°C.
Die Fluxmessungen durch haarlose Mäusehaut wurden unter Verwendung einer TTS-Fläche von 2,55 cm² durchgeführt, die auf Mäusebauch- und Rückenhaut in einer horizontalen Diffusionszelle fixiert wurden. Unmittelbar danach wurde die Akzeptorkammer der Zelle mit einer Phosphatpufferlösung (0,66 molar), die vorher auf 32 ± 0,5°C und einen von pH 6,2 eingestellt wurde, luftblasenfrei befüllt und das Freisetzungsmedium auf 32 ± 0,5°C thermostatisiert. Zur Zeit der Probennahme (nach 3, 6, 24 und 48 Stunden) wurde das Freisetzungsmedium gegen frisches Medium ausgetauscht, das auf 32 ± 0,5°C thermostatisiert war. KMD 3213 wurde per HPLC gemessen, wie weiter oben ausgeführt.
Auf haarloser Mäusehaut wurde eine steady state-Hautpermeationsrate von ungefähr 2,7 mg/20 cm² pro Tag beobachtet. Auf humaner Haut war die steady state-Fluxrate äquivalent zu 2,9 mg/20 cm² pro Tag.
1 zeigt die kumulative Permeationsrate der Vorrichtung, die entsprechend Beispiel 1 hergestellt wurde, auf Humanhaut.
Tabelle 1 zeigt Permeationsraten von Vorrichtungen, die entsprechend der Beispiele 1 bis 4 hergestellt wurden, auf humaner Haut oder Mäusehaut. Tabelle 1: Penetration von KMD 3213 (μg/5 cm²) durch Humanhaut (Beispiele 1 und 2) und durch Mäusehaut (Beispiele 3 und 4)

n. b.: nicht bestimmt

Stabilität
Stabilitätstests der Vorrichtungen, die entsprechend Beispielen 1 und 2 hergestellt wurden, zeigten, dass eine Kern-/Keimbildung oder ein Kristallwachstum während einer Lagerung bei 40°C und 75%iger relativer Luftfeuchtigkeit für wenigstens 3 Monate nicht beobachtet werden.

Claims

Eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung enthaltend eine Verbindung der Formel (I),
in der bedeuten: R eine gesättigte oder ungesättigte C_2-7 aliphatische Acylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen-Atomen, einer Hydroxy-Gruppe, einer C_1-6 Alkoxy-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe, einer Phenyl- or Naphthyl-Gruppe; eine C_2-6 Hydroxyalkyl-Gruppe; eine aliphatische Acyloxyalkyl-Gruppe, die eine C_2-7 Acyl-Gruppe und eine C_1-6 Alkyl-Gruppe trägt; eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, substituiert mit einer C_1-6 Alkoxy-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, substituiert mit einer Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono- oder Di-(C_1-6 Alkyl)-substituierten Carbamoyl-Gruppe oder einer Cyano-Gruppe; eine Benzoyl- oder Naphthoyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen-Atomen; eine Furoyl-Gruppe oder eine Pyridylcarbonyl-Gruppe; und R¹ eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen-Atomen, einer Phenyl- oder einer Naphthyl-Gruppe; das durch "*" gekennzeichnete Kohlenstoff-Atom repräsentiert ein Kohlenstoff-Atom in (R)-Konfiguration, (S)-Konfiguration oder eine Mischung daraus.
Die Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Verbindung der Formel (I) essentiell in ihrer R-isomerischen Form, S-isomerischen Form oder in ihrer razemischen Form vorliegt.
Die Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Verbindung der Formel (I) (–)-(R)-1-(3-Hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-Trifluoroethoxy)Phenoxy]ethyl]amino]propyl]-Indolin-7-Carboxamid (KMD 3213) ist.
Die Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel (I) durch Säugetierhaut in einer gleichmäßigen Fluxrate von mindestens 0,5 mg pro Tag verabreicht.
Die Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Beladung mit einer Verbindung gemäß der Formel (I) von ca. 0,1–2 mg/cm² aufweist.
Die Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Schicht enthält, worin eine Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration von mindestens 1% (w/w) gelöst ist.
Die Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration zwischen 3% und 7% (w/w) gelöst ist.
Die Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Pflaster in Reservoir- oder in Matrix-Form ist.
Die Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Pflaster vom Matrix-Typ ist, in dem besagte Verbindung der Formel (I) im Kleber gelöst ist.
Die Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Kleber vom Polyacrylat-Typ enthält.
Die Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie außerdem einen Lösungsvermittler enthält.
Die Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei der Lösungsvermittler eine Carbonsäure ist.
Die Vorrichtung nach Ansprüchen 11 oder 12, wobei der Lösungsvermittler Ölsäure ist.
Die Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei der Lösungsvermittler in einer Menge von 50 bis 500 mol% vorkommt, basierend auf der Menge der Verbindung der Formel (I), die in die Vorrichtung eingebracht wird.
Die Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung eine Basisfläche von 5 bis 50 cm² hat.
Die Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verbindung gemäß der Formel (I) für eine vorbestimmte Zeitspanne, vorzugsweise für 48 oder 72 Stunden, oder bis zu 7 Tagen freisetzt.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin bedeuten: R eine gesättigte oder ungesättigte C_2-7 aliphatische Acyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen-Atomen, einer Hydroxy-Gruppe, einer C_1-6 Alkoxy-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe, einer Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe; eine C_2-6 Hydroxyalkyl-Gruppe; eine aliphatische Acyloxyalkyl-Gruppe, die eine C_2-7 Acyl-Gruppe und eine C_1-6 Alkyl-Gruppe trägt; eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, substituiert mit einer C_1-6 Alkoxy-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonyl-Gruppe, substituiert mit einer Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono- oder Di-(C_1-6 Alkyl)-substituierten Carbamoyl-Gruppe oder einer Cyano-Gruppe; eine Benzoyl- oder Naphthoyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen-Atomen; eine Furoyl-Gruppe oder eine Pyridylcarbonyl-Gruppe; und R¹ eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen-Atomen, einer Phenyl- oder einer Naphthyl-Gruppe; das durch "*" gekennzeichnete Kohlenstoff-Atom repräsentiert ein Kohlenstoff-Atom in (R)-Konfiguration, (S)-Konfiguration oder eine Mischung daraus zur Herstellung eines Medikaments zur transdermalen Anwendung zur Behandlung oder Vorbeugung einer Harnwegserkrankung und/oder von Symptomen, die mit diesem Zustand verbunden sind.
Die Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Harnwegserkrankung gutartige Prostata-Hypertrophie ist.
Die Verwendung nach einem der Ansprüche 17–18, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Verbindung der Formel (I) essentiell in ihrer R-isomerischen Form, ihrer S-isomerischen Form oder in ihrer razemischen Form vorliegt.
Die Verwendung nach einem der Ansprüche 17–18, wobei die Verbindung der Formel (I) (–)-(R)-1-(3-Hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-Trifluoroethoxy)Phenoxy]-Ethyl]-Amino)Propyl]-Indolin-7- Carboxamid (KMD 3213) ist.
Die Verwendung nach einem der Ansprüche 17–20, wobei besagte Verbindung der Formel (I) in einer gleichmäßigen Fluxrate von mindestens 0,5 mg pro Tag durch Säugetierhaut verabreicht wird.
Die Verwendung nach einem der Ansprüche 17–21, wobei das Medikament zur transdermalen Anwendung die Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1–16 ist.
Die Verwendung nach einem der Ansprüche 17–21, wobei das Medikament zur transdermalen Anwendung eine Salbe, Creme, Spray, Gel oder Film ist.