CN113648297B - 一种含有氟比洛芬的药物组合物与贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含有氟比洛芬的药物组合物与贴剂一种药物组合物。所述药物组合物含有作为活性成分的氟比洛芬，以及药学上可接受的药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料至少包含稳定剂；所述氟比洛芬与稳定剂的重量比为1:(0.5～2)。在药物组合物中，氟比洛芬以无定形分散、各组分相互配合，含有该组合物的热熔型压敏胶透皮制剂具有活性成分稳定性良好、且透皮吸收性能优异的特点。

Description

一种含有氟比洛芬的药物组合物与贴剂

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有氟比洛芬的药物组合物与贴剂。

背景技术

氟比洛芬是一种丙酸类非甾体抗炎药(NSAIDs)，其主要通过抑制前列腺素合成酶发挥治疗作用，镇痛和抗炎效果较好，临床常用于炎症、发热和轻中度痛症的对症治疗，可用于治疗阿司匹林无效或不能耐受的患者。

目前市面销售的含氟比洛芬的产品包括片剂、颗粒剂、注射剂和外用制剂等。其中，氟比洛芬口服制剂吸收迅速，但体内生物半衰期较短，仅为3～5h，在长期类风湿关节炎治疗过程中需频繁给药，无法满足达到长效治疗的目的。其二，口服氟比洛芬易出现胃肠道不良反应，如消化道溃疡和出血，造成部分患者无法使用。

与氟比洛芬口服制剂相比，经皮给药可以有效地避免胃肠道的不良反应，延长药物的作用时间，减少用药次数，提高患者的顺应性。因此，经皮给药成为氟比洛芬的首选方式。如专利文献CN104546803A公开了一种氟比洛芬水凝胶贴膏的制备方法，以克罗米通作为增溶剂，将药物分散于亲水性高分子材料基质中。与之相似的是，专利文献CN1443532A通过乳化剂将氟比洛芬分散于亲水性巴布剂基质中，专利文献CN106822065A通过添加额外的油相，如癸酸甘油酯等，将药物稳定在亲水性基质材料中。然而，氟比洛芬在水中溶解度较差，常采用与表面活性剂和水混合成水包油型乳剂的形式加入到亲水性基质中。因此，采用水溶性高分子基质的凝胶贴膏制剂往往存在活性物质吸收速度慢，释放不稳定的问题，仍需要继续进行改善。且水溶性凝胶贴膏往往制备工艺复杂，须严格控制基质的pH值(美国专利第5,807,568号)，给制剂的生产造成不便。

现有技术也对其他类型基质的透皮制剂进行了多次尝试，如CN103211799A公开一种采用聚异丁烯和硅酮作为基质材料的透皮制剂；CN105232496A公开含有氟比洛芬的涂膜剂的制备方法，采用壳聚糖、卡波姆和丙三醇等作为基质材料；CN103079552A采用二甘醇单甲醚

和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯/>

与氟比洛芬通过形成药物组合物进行透过治疗。然而，溶剂型压敏胶，由于制备过程中使用到有机溶剂，易造成环境污染和能耗消耗大的问题。乳液型压敏胶由于干燥速度慢，乳化剂迁移等问题，也受到了一定的限制。热熔压敏胶(Hot Melt Presses-Sensitive Adhesive,HMPSA)采用热塑性聚合物为基质，熔融状态下涂布，常温冷却硬化，制备过程中不使用有机溶剂，且自动化程度高，广泛应用于医疗卫生等领域。

在此基础上，多篇专利报道了氟比洛芬热熔压敏胶透皮制剂的制备方法。日本专利文献特开平8-319234号公开了一种由橡胶成分、增粘性树脂和软化剂组成的贴剂。然而，由于几种粘合剂成分均不能溶解氟比洛芬，且氟比洛芬在制剂中呈结晶状状态，因此释放情况较差。为了改善药物在基质中的状态，WO93/04677号专利公报公开了一种使用L-薄荷醇作为氟比洛芬溶解剂的方法，然而，随着L-薄荷醇的挥发，氟比洛芬仍存在结晶的可能性。日本专利特开平7-309749公开使用乳酸酯作为溶解剂，但破坏了粘合剂基质的凝集力，进而在皮肤上产生糊状残留，造成皮肤刺激。专利文献CN102028673A通过调整基质中增粘树脂的比例使药物稳定化，从而抑制氟比洛芬向粘合剂层中的结晶析出，但增粘树脂与药物相容性较差，仅能将贴片稳定性延长至3个月左右，且贴片载药能力较差，仅能维持8小时左右的药物有效释放，临床施用需一日三次，给药频率过于频繁。

发明内容

为改进现有技术中存在的问题，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的氟比洛芬，以及药学上可接受的药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料至少包含稳定剂；

所述氟比洛芬与稳定剂的重量比为1:(0.5～2)，例如为1:(0.7～1.5)，示例性为1:0.5、1:0.75、1:1、1:1.2、1:1.5或上述任意两个比例两两组合而成的范围内的任一重量比。

根据本发明的实施方案，所述氟比洛芬以无定形形态分散在所述药物组合物中。

根据本发明的实施方案，所述稳定剂为高分子类非离子型表面活性剂，例如可以选自聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(泊洛沙姆，poloxamer；例如

)、聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，povidone，简称PVP)中的一种、两种或更多种，优选为泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮，示例性地为泊洛沙姆F68或聚乙烯吡咯烷酮K-90。根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的辅料还可以包含压敏胶基质、增黏剂、增塑剂、填充剂、抗氧化剂和促渗剂等中的一种、两种或更多种。

根据本发明的实施方案，所述压敏胶基质为苯乙烯类热塑性弹性体，所述苯乙烯类热塑性弹性体意指在常温下显示橡胶弹性、高温下又能塑化成型的苯乙烯类高分子材料。优选地，所述苯乙烯类热塑性弹性体可以选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、氢化苯乙烯-乙烯-丁二烯-氢化苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)和氢化苯乙烯-异戊二烯-氢化苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)中的一种、两种或更多种。

根据本发明的实施方案，所述压敏胶基质与氟比洛芬的重量比为(1-3):1，例如为(1.5-2.5):1，示例性为1.2:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1或上述任意两个比例两两组合范围内的任一重量比。

根据本发明的实施方案，所述增黏剂可以选自天然增黏剂和/或合成增黏剂，所述合成增黏剂可以选自脂肪族树脂和芳香族树脂等中的至少一种。例如，所述增黏剂可以选自松香、松香改性物、萜烯树脂类、石油树脂类和酚醛树脂类中的一种、两种或更多种；优选地，所述增黏剂选自萜烯树脂和氢化松香甘油酯。

根据本发明的实施方案，所述增黏剂与氟比洛芬的重量比为(0.5-2):1，例如为(0.8-1.5):1，示例性为0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1或上述任意两个比例两两组合范围内的任一重量比。

根据本发明的实施方案，所述增塑剂可以选自液体石蜡、低分子量聚异丁烯、邻苯二甲酸二丁酯、磷酸三甲酚酯、羊毛脂、白油和其他药用增塑剂中的一种、两种或更多种，优选为液体石蜡和/或低分子量聚异丁烯。优选地，所述低分子量聚异丁烯的粘均分子量为3500-100000；例如可以选自粘均分子量为约40000的聚异丁烯。

根据本发明的实施方案，所述增塑剂与氟比洛芬的重量比为(2-5):1，例如(2.5-4):1，示例性为2.7:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.6:1、3.8:1或上述任意两个比例两两组合范围内的任一重量比。

根据本发明的实施方案，所述填充剂可以选自本领域常用的填料，如碳酸钙，优选轻质碳酸钙(CaCO₃)、氢氧化钙、滑石粉、高岭土、二氧化钛和微粉硅胶中的一种、两种或更多种。填充剂主要用于提高压敏胶基质内聚强度，增强胶体的韧性和抗形变能力，提高作为活性成分的氟比洛芬的分散状态。

根据本发明的实施方案，所述填充剂与氟比洛芬的重量比为(0.001-0.006):1，例如为(0.002-0.005):1，示例性为0.0025:1、0.003:1、0.0035:1、0.004:1或上述任意两个比例两两组合范围内的任一重量比。

根据本发明的实施方案，所述抗氧化剂可以选自二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)和没食子酸丙酯(PG)的一种、两种或更多种。

根据本发明的实施方案，所述抗氧化剂与氟比洛芬的重量比为(0.01-0.06):1，例如为(0.02-0.05):1，示例性为0.025:1、0.03:1、0.035:1、0.04:1或上述任意两个比例两两组合范围内的任一重量比。

根据本发明的实施方案，所述促渗剂可以选自L-薄荷醇、1,8-桉叶素和d-苎烯的一种、两种或更多种。另外，所述促渗剂还可以起到清凉剂的作用。

根据本发明的实施方案，所述促渗剂与氟比洛芬的重量比为(0.05-1):1，例如(0.08-0.5):1，示例性为0.1:1、0.15:1、0.2:1、0.3:1或上述任意两个比例两两组合范围内的任一重量比。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物包括下述组分：氟比洛芬，压敏胶基质，增黏剂，增塑剂，稳定剂，抗氧化剂，促渗剂；

优选地，所述氟比洛芬和稳定剂的质量比为1:(0.5-2)，例如为1:(0.7-1.5)，示例性为1:0.5、1:0.75、1:1、1:1.2、1:1.5。此配比范围内，氟比洛芬和稳定剂能够在温度130℃以上形成低共熔固体分散体。

上述药物组合物中，低共熔固体分散体的形成，使氟比洛芬以无定形的高度分散状态存在于压敏胶基质中，利用与压敏胶基质的相互作用，提高作为活性成分的氟比洛芬的稳定性。

根据本发明优选的实施方案，所述药物组合物包括重量比为1:(1-3):(0.5-2):(2-5):(0.5-2):(0.001-0.006):(0.01-0.06):(0.05-1)的氟比洛芬，压敏胶基质，增黏剂，增塑剂，稳定剂，填充剂、抗氧化剂和促渗剂；

所述稳定剂选自泊洛沙姆和/或聚乙烯吡咯烷酮，所述氟比洛芬以无定形形态分散；

优选地，所述压敏胶基质选自SIS；

优选地，所述萜烯树脂和/或氢化松香甘油酯；

优选地，所述增塑剂选自液体石蜡和/或低分子量聚异丁烯；

优选地，所述填充剂氢氧化钙；

优选地，所述抗氧化剂选自BHT；

优选地，所述促渗剂选自L-薄荷醇。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物的形态为膏体。

根据本发明示例性的实施方案，所述药物组合物包括如下重量份的原料：

根据本发明示例性的实施方案，所述药物组合物包括如下重量份的原料：

本发明还提供上述药物组合物在制备治疗药物制剂中的应用。

根据本发明的实施方案，所述药物制剂为贴剂，优选为透皮贴剂。

根据本发明的实施方案，所述药物制剂为治疗炎症、发热、软组织病和/或轻中度疼痛的药物制剂。其中，所述炎症为类风湿关节炎、骨关节炎或强直性脊柱炎等；所述软组织病可以为扭伤及劳损，所述轻中度疼痛可以为痛经、手术后疼痛、牙痛等。

本发明还提供一种贴剂，所述贴剂包含上述药物组合物。

根据本发明的实施方案，所述贴剂包括背衬层、膏体层和防粘层，所述膏体层包含上述药物组合物。

优选地，所述膏体层位于背衬层和防粘层之间。

优选地，所述膏体层由微型药物贮库分散于压敏胶层中形成。

优选地，所述微型药物贮库包含氟比洛芬和稳定剂，或由氟比洛芬和稳定剂组成。

根据本发明的实施方案，所述背衬层的材质可以选自本领域已知材质，例如聚酯-聚乙烯复合膜、聚乙烯-铝-聚酯/乙烯-醋酸乙烯复合膜、聚酯膜、无纺布或弹力布等。

根据本发明的实施方案，所述防粘层可以选自本领域已知材质的薄膜，例如离型膜，示例性为聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯或聚碳酸酯等薄膜。

根据本发明的实施方案，所述贴剂具有基本如图1所示的结构。

根据本发明的实施方案，所述贴剂为氟比洛芬热熔型压敏胶透皮制剂。

本发明还提供上述药物组合物或药物制剂在治疗炎症、发热、软组织病和/或轻中度疼痛中的应用。其中，所述炎症为类风湿关节炎、骨关节炎或强直性脊柱炎等；所述软组织病可以为扭伤及劳损，所述轻中度疼痛可以为痛经、手术后疼痛、牙痛等。

本发明还提供上述药物组合物或药物制剂治疗炎症、发热、软组织病和/或轻中度疼痛的方法，包括将上述药物组合物或药物制剂施加在病症部位。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将上述重量配比的原料组分混合，得到所述药物组合物。

根据本发明的实施方案，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将压敏胶基质和增塑剂混合溶胀，得到溶胀混合物；

(2)将增黏剂、促渗剂、填充剂和抗氧化剂加入所述溶胀混合物中，搅拌至熔融；

(3)将氟比洛芬和稳定剂加热混合，形成氟比洛芬和稳定剂的固体混合物；

(4)所述固体混合物与步骤(2)所得物料加热混合，待反应完成后，冷却，得到所述药物组合物。

根据本发明的实施方案，所述压敏胶基质、增塑剂、填充剂、促渗剂、抗氧化剂、增黏剂和稳定剂具有如上文所示的选择和重量配比。

根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述溶胀的温度为140-170℃，例如为150-160℃，示例性为145℃、150℃、155℃、160℃、165℃或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。

根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述溶胀的时间为30min以上，例如为30min-5h，示例性为30min、1h、2h、3h、4h或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。

根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述增黏剂、促渗剂、填充剂和抗氧化剂依次加入到所述溶胀混合物中。

根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述搅拌至熔融的温度为140-170℃，例如为150-160℃，示例性为145℃、150℃、155℃、160℃、165℃或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。

根据本发明的实施方案，步骤(3)中，所述加热混合的温度不低于130℃，例如为140-170℃，优选为150-160℃，示例性为145℃、150℃、155℃、160℃、165℃或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。

根据本发明的实施方案，步骤(3)中，所述固体混合物为低共熔固体分散体。

根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述加热混合的温度不低于130℃，例如为140-170℃，优选为150-160℃，示例性为145℃、150℃、155℃、160℃、165℃或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。

根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述加热混合的时间为30min以上，例如为30min-5h，示例性为30min、1h、2h、3h、4h或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。

根据本发明的实施方案，步骤(1)、(2)和(4)在惰性气氛或真空条件下进行。例如，所述惰性气氛可以由氮气或氩气提供。

本发明还提供上述药物制剂，优选贴剂的制备方法，包括上述药物组合物的制备方法。

根据本发明的实施方案，所述贴剂的制备方法包括如下步骤：以上述药物组合物作为膏体层，将膏体层、背衬层和防粘层组装，得到所述贴剂。

根据本发明的实施方案，所述膏体层位于背衬层和防粘层之间。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种氟比洛芬以无定形分散、各组分相互配合的药物组合物，含有该组合物的热熔型压敏胶透皮制剂具有活性成分稳定性良好、且透皮吸收性能优异的特点。与现有技术中的压敏胶透皮贴剂相比，本发明通过添加泊洛沙姆等稳定剂，不仅可以稳定作为活性成分的氟比洛芬，避免氟比洛芬出现结晶，且稳定剂并未对基质的凝聚力造成影响，符合药用要求。

具体优势表现在以下三个方面：

(1)制备的贴剂与皮肤的粘贴性良好，刺激性和过敏性较小；

(2)通过引入稳定剂，提高了药物在基质中的稳定性和药物在基质中的浓度，延长了贴片的储存时间和有效作用时间，且稳定剂的加入并未对其透皮释放和贴剂的粘附性能造成明显影响；

(3)生产过程中无需使用有机溶剂，涂布后无需使用干燥设备，贴剂表面不显气泡，安全、节能，有利于环保。

附图说明

图1为本发明实施例氟比洛芬压敏胶贴剂的结构示意图；

图2为实施例1-4和比较例1贴剂的体外透皮释药图谱；

图3为实施例1贴剂与比较例2贴剂的体外透皮释药图谱；

图4为实施例1贴剂和比较例1贴剂在放置3个月后的体外透皮释药图谱；

图5为不同贴剂在放置3个月后的差示热量扫描图谱(DSC)；

图6为实施例1贴剂(A)和比较例1贴剂(B)在放置3个月后的偏光显微镜照片。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

即：本发明的外用贴剂是一种在支持体上层压粘合剂层的贴剂。

实施例1

本实施例提供的氟比洛芬压敏胶贴剂由背衬(9100型，日本vilene株式会社)、膏体和防粘层(KL12型，日本DYNIC株式会社)组成，膏体的组分如表1所示。

表1

制备工艺：

(1)将SIS、聚异丁烯和液体石蜡加入到反应容器中，在150～160℃条件下混合溶胀30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(2)将萜烯树脂、L-薄荷醇、氢氧化钙、BHT和氢化松香甘油酯依次投入步骤(1)所得的混合物中，在150℃条件下搅拌至熔融，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(3)在另一反应容器中，加入氟比洛芬和泊洛沙姆F68，加热升温至150℃，混合搅拌，形成氟比洛芬和泊洛沙姆固体混合物；

(4)将步骤(3)得到的固体混合物加入到步骤(2)中的反应容器中，在150℃条件下继续搅拌30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(5)反应结束后停止搅拌，待反应物质稳定后，出料，冷却，包装。

实施例2

本实施例提供的氟比洛芬压敏胶贴剂由背衬、膏体和防黏膜组成，膏体的组分如表2所示。

表2

组分及其来源	用量
		氟比洛芬(纯度99.5％以上，英国AESICA)	13.28g
SIS(Vector 4111，美国DEXCO)	20.29g
		聚异丁烯(Oppanol B-10，德国BASF)	6.01g
萜烯树脂(A135，美国PINOVA)	9.02g
		氢化松香甘油酯(HYDROGRAL-G5，法国DRT)	3.01g
泊洛沙姆F68(德国BASF)	13.28g
		L-薄荷醇(美国SIGMA)	1.50g
液体石蜡(上海aladdin)	33.21g
		氢氧化钙(上海aladdin)	0.04g
BHT(德国MERCK)	0.38g
		合计	100.02g

制备工艺：

(1)将SIS、聚异丁烯和液体石蜡加入到反应容器中，在150～160℃条件下混合溶胀30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(2)将萜烯树脂、L-薄荷醇、氢氧化钙、BHT和氢化松香甘油酯依次投入步骤(1)所得的混合物中，在150℃条件下搅拌至熔融，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(3)在另一反应容器中，加入氟比洛芬和泊洛沙姆F68，加热升温至150℃，混合搅拌，形成氟比洛芬和泊洛沙姆固体混合物；

(4)将步骤(3)得到的固体混合物加入到步骤(2)中的反应容器中，在150℃条件下继续搅拌30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(5)反应结束后停止搅拌，待反应物质稳定后，出料，冷却，包装。

实施例3

本实施例提供的氟比洛芬压敏胶贴剂由背衬、膏体和防黏膜组成，膏体的组分如表3所示。

表3

组分及其来源	用量
		氟比洛芬(纯度99.5％以上，英国AESICA)	13.28g
SIS(Vector 4111，美国DEXCO)	22.12g
		聚异丁烯(Oppanol B-10，德国BASF)	6.55g
萜烯树脂(A135，美国PINOVA)	9.83g
		氢化松香甘油酯(HYDROGRAL-G5，法国DRT)	3.28g
聚乙烯吡咯烷酮K-90(德国MERCK)	6.64g
		L-薄荷醇(美国SIGMA)	1.64g
液体石蜡(上海aladdin)	36.21g
		氢氧化钙(上海aladdin)	0.04g
BHT(德国MERCK)	0.41g
		合计	100.00g

制备工艺：

(1)将SIS、聚异丁烯和液体石蜡加入到反应容器中，在150～160℃条件下混合溶胀30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(2)将萜烯树脂、L-薄荷醇、氢氧化钙、BHT和氢化松香甘油酯依次投入步骤(1)所得的混合物中，在150℃条件下搅拌至熔融，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(3)在另一反应容器中，加入氟比洛芬和聚乙烯吡咯烷酮K90，加热升温至150℃，混合搅拌，形成氟比洛芬和聚乙烯吡咯烷酮K90固体混合物；

(4)将步骤(3)得到的固体混合物加入到步骤(2)中的反应容器中，在150℃条件下继续搅拌30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(5)反应结束后停止搅拌，待反应物质稳定后，出料，冷却，包装。

实施例4

本实施例提供的氟比洛芬压敏胶贴剂由背衬、膏体和防黏膜组成，膏体的组分如表4所示。

表4

组分及其来源	用量
		氟比洛芬(纯度99.5％以上，英国AESICA)	13.28g
SIS(Vector 4111，美国DEXCO)	20.29g
		聚异丁烯(Oppanol B-10，德国BASF)	6.01g
萜烯树脂(A135，美国PINOVA)	9.02g
		氢化松香甘油酯(HYDROGRAL-G5，法国DRT)	3.01g
聚乙烯吡咯烷酮K-90(德国MERCK)	13.28g
		L-薄荷醇(美国SIGMA)	1.50g
液体石蜡(上海aladdin)	33.21g
		氢氧化钙(上海aladdin)	0.04g
BHT(德国MERCK)	0.38g
		总计	100.02g

制备工艺：

(1)将SIS、聚异丁烯和液体石蜡加入到反应容器中，在150～160℃条件下混合溶胀30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(2)将萜烯树脂、L-薄荷醇、氢氧化钙、BHT和氢化松香甘油酯依次投入步骤(1)所得的混合物中，在150℃条件下搅拌至熔融，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(3)在另一反应容器中，加入氟比洛芬和聚乙烯吡咯烷酮K90，加热升温至150℃，混合搅拌，形成氟比洛芬和聚乙烯吡咯烷酮K90固体混合物；

(4)将步骤(3)得到的固体混合物加入到步骤(2)中的反应容器中，在150℃条件下继续搅拌30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(5)反应结束后停止搅拌，待反应物质稳定后，出料，冷却，包装。

比较例1

一种经皮给药贴，与实施例1的不同之处在于处方中未加入作为稳定剂的泊洛沙姆，膏体的组分如表5所示。

表5

组分及其来源	用量
		氟比洛芬	13.28g
SIS	23.95g
		聚异丁烯	7.10g
萜烯树脂	10.65g
		氢化松香甘油酯	3.55g
L-薄荷醇	1.77g
		液体石蜡	39.22g
氢氧化钙	0.04g
		BHT	0.44g
合计	100.00g

比较例2

专利文献CN102028673A实施例2公开的一种经皮给药贴(贴剂)，其膏体组分如表6所示。

表6

组分及其来源	用量
		氟比洛芬	3g
SIS	15g
		松香树脂	40g
液体石蜡	40g
		BHT	2g
合计	100g

测试例

(一)黏附性能检测

按中国药典2015年版四部0952黏附力测定法项下四种方法对贴剂的黏附力进行考察。

1.初黏力检测

初黏力检测具体操作如下：试验前，应将贴膏剂(连同包装材料)于18-25℃、相对湿度40-70％条件下放置2小时以上。用蘸有无水乙醇的擦拭材料擦洗倾斜板和不锈钢球表面，用干净的无尘布仔细擦干，如此反复清洗3次以上，直至倾斜板和不锈钢球表面经目测检查达到洁净为止。按各品种项下规定的倾斜角调整倾斜板，取供试品3片，分别将黏性面向上用双面胶带固定在倾斜板上两条刻度线之间，其中供试品下端应位于倾斜板的水平下线位置，供试品应平整地贴合在板上。将各品种项下规定的钢球放在起始线上，自斜面顶端自由落下。在3个供试品各自粘住的钢球中，如果3个均为最大钢球球号，或者2个为最大钢球球号，另一个钢球球号仅小一号，取最大号钢球球号作为结果；如果一个为最大钢球球号，另两个钢球球号仅小一号，则应另取三片复试，3片均能粘住最大球号钢球为实验结果。

2.持黏力测定

按药典规定方法，取供试品3片，将供试品平行于板的纵向黏贴在试验板和加载板的中部，压辊来回滚压3次，供试品板上黏贴，来回辊压三次，将供试品黏性面粘贴于试验板表面，垂直放置，沿供试品的长度方向悬挂一规定质量的砝码，记录供试品滑移直至脱落的时间或在一定时间内位移的距离。

3.剥离强度的测定

将供试品背衬用双面胶固定在试验板上，使用结晶的聚酯薄膜粘接供试品黏性面，使用2kg压辊在供试品表面来回辊压三次，确保粘接处无气泡存在，室温下保存30分钟后进行实验。聚酯薄膜对折180°，薄膜自由端和试验板分别上下夹持于试验机上，剥离面与试验机线保持一致。试验机以300mm/min±10mm/min下降速度连续剥离，根据剥离曲线，计算剥离强度。

4.黏着力测定

取供试品3片，裁剪成50mm×70mm大小，黏性面朝上，置于上样模块上，对准刻度线，按规定固定样品后，使用测定仪进行检测，压辊前行速度分别为600mm/min，后退速度为21mm/min。

测试结果如表7所示。

表7

样品名称	初黏力结果	持黏力结果	剥离强度结果	黏着力结果
					实施例1	23号球	10min25s	359±17N/m	4771±245mN
实施例2	22号球	10min12s	348±23N/m	5074±213mN
					实施例3	23号球	9min33s	292±30N/m	4659±668mN
实施例4	22号球	10min55s	321±6N/m	5007±366mN
					比较例1	25号球	10min30s	335±16N/m	5077±297mN
比较例2	18号球	8min20s	311±21N/m	4777±247mN

表7结果显示，相比比较例2，处方进行调整的比较例1具有更好的黏附性能，主要体现在对贴片初黏力和持黏力的改善；含有稳定剂的实施例1-4较比较例1，黏附性能并无显著变化(p＞0.05)，表明稳定剂的加入并未对处方的黏附性能产生不良影响。

(二)体外透皮实验

1.皮肤处理：

乳猪离体皮肤：将20-30日龄的乳猪处死，剥离猪背部皮肤，用植皮刀制备成均一厚度，-80℃冷藏备用。使用前先室温条件下自然解冻，生理盐水洗净。

2.透皮试验

采用直立式扩散池进行透皮试验。透皮面积为2.83cm²，接收池体积为6.8mL，水浴温度为37℃，搅拌速度为250r/min，接收液为体积百分浓度为20％的PEG400-生理盐水溶液。将实施例和比较例制备的透皮贴剂粘贴于皮肤表面，固定于接收池上，补充接收介质至接收池指定高度值后开始透皮实验，定时取样1.0ml接收介质，并随之补充等量同温的新鲜接收液。取样所得的吸收液使用高效液相测定浓度，高效液相条件如下：

色谱柱：Kromasil 150*4.6mm 5μm，填料：C18；

柱温：40℃；

流速：1.0ml/min；

紫外检测波长：245nm；

流动相：甲醇:水:冰醋酸(70:30:1)；

进样量：20μl；

洗脱方式：等度洗脱。

图2结果显示，与比较例1相比，实施例1-4的透皮吸收量并无明显差异，表明稳定剂的加入并未对药物的透皮释放过程产生负面影响；图3结果显示，相比于比较例2，实施例1在8小时以后的释药能力得到明显增强，表明提高贴片中药物的载药量可延长贴片的作用时间；图4结果显示，贴片密封常温避光放置3个月后，含有稳定剂的实施例1透皮释放能力明显强于比较例1，原因可能为比较例1中主药成分氟比洛芬由热力学活度更高的无定形状态向结晶状态发生转变，药物透皮释放能力下降导致。综上结果，根据本发明的含有稳定剂的实施例相比与非根据本发明的比较例具有更高的针对活性成分氟比洛芬结晶倾向的稳定性并且由此使氟比洛芬透皮释放能力保持得更久。

(三)样品稳定性检测

采用DSCQC200差示扫描热仪进行分析测定，取室温条件下保存3个月以上的各组样品5-10mg，精密称重，装入DSC专用小坩埚中，DSC分析扫描范围为40-200℃，升温速率10℃·min^-1，扫描环境为氮气。

结果参见图5，其中可以看出含有稳定剂的实施例1-3稳定性明显提高，药物以无定形形态长期存在于贴片中，具体数据表明：不含稳定剂的比较例1和比较例2在110℃附近均出现明显的吸热峰，表明贴片放置3个月后已存在结晶形式的氟比洛芬；含有稳定剂的实施例1-3在110℃附近无对应吸热峰，表明贴片中的有效成分氟比洛芬仍以无定形状态存在于基质中，此外，实施例1和2中50℃左右吸热峰推测对应泊洛沙姆的特征吸热峰。

进一步采用偏光显微镜法考察贴片结晶性，得到结果见图6，实验例1在放置3个月后无结晶析出，比较例1则有大量结晶析出，表明贴剂中添加稳定剂可有效防止药物以结晶析出，从而防止贴剂的经皮渗透性能的改变。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种药物组合物，其特征在于，含有：

13.28重量份的氟比洛芬，其作为活性成分；

20.29重量份的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物SIS；

6.01重量份的聚异丁烯；

9.02重量份的萜烯树脂；

3.01重量份的氢化松香甘油醚；

13.28重量份的泊洛沙姆F68；

1.50重量份的L-薄荷醇；

33.21重量份的液体石蜡；

0.04重量份的氢氧化钙；和

0.38重量份的二丁基羟基甲苯BHT。

2.一种贴剂，其特征在于，所述贴剂包含权利要求1所述的药物组合物。

3.根据权利要求2所述的贴剂，其特征在于，所述贴剂包括背衬层、膏体层和防粘层，所述膏体层包含所述药物组合物，其中，所述膏体层位于背衬层和防粘层之间。

4.根据权利要求3所述的贴剂，其特征在于，所述膏体层由微型药物贮库分散于压敏胶层中形成。

5.一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：

(1)将SIS、聚异丁烯和液体石蜡加入到反应容器中，在150～160℃条件下混合溶胀30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(2)将萜烯树脂、L-薄荷醇、氢氧化钙、BHT和氢化松香甘油酯依次投入步骤(1)所得的混合物中，在150℃条件下搅拌至熔融，该步骤在充氮气或在真空条件下进行;

(3)在另一反应容器中，加入氟比洛芬和泊洛沙姆F68，加热升温至150℃，混合搅拌，形成氟比洛芬和泊洛沙姆F68固体混合物；

(4)将步骤(3)得到的氟比洛芬和泊洛沙姆F68固体混合物加入到步骤(2)中的反应容器中，在150℃条件下继续搅拌30min以上，该步骤在充氮气或在真空条件下进行；

(5)反应结束后停止搅拌，待反应物质稳定后，出料，冷却，包装。

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