DE69518154T2

DE69518154T2 - Behandlung von diabetes

Info

Publication number: DE69518154T2
Application number: DE69518154T
Authority: DE
Inventors: John Dupre
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1994-05-12
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 2000-12-14
Anticipated expiration: 2015-05-13
Also published as: US6899883B2; WO1995031214A1; US6989148B2; GB9409496D0; AU711611B2; DE69518154D1; JPH10500114A; ES2150566T3; PT762890E; GR3034631T3; EP0762890B1; EP0762890A1; US20020119146A1; US20020160008A1; CA2190112A1; DK0762890T3; ATE194918T1; JP2007131640A; US20080286301A1; AU2404495A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Peptiden bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Diabetes.
Die jüngsten Erkenntnisse des durch das US-amerikanische Staatliche Gesundheitsinstitut (U. S. National Institute of Health) durchgeführten Verhandlungen bzw. Sitzungen über Diabetes- Bekämpfung und -Komplikationen (DCCT) unterstrichen die Bedeutung, alles mögliche tun zu müssen, um Blutglucosespiegel bei Diabetikern zu normalisieren, um eine Mikrogefäßschädigung zu vermeiden oder hinauszuzögern. In den Verhandlungen wurde nachgewiesen, daß eine intensive Insulintherapie die glykämische Regulierung verbessert, aber mit dem Risiko einer Hypoglykämie einhergeht. Dies schränkt den Grad der glykämischen Regulierung ein, die sicher in Angriff genommen werden kann, so daß die tatsächliche Normalisierung von Blutglucosespiegeln mit der Insulintherapie allein nicht erreicht werden kann.
Glucagon-artiges Peptid 1 (7-36)-Amid oder Glucagon-artiges insulinotropes Peptid (GLIP) ist ein Magen-Darm-Peptid, welches die Insulinabgabe als Reaktion auf Glykämie bei normalen Menschen ermöglicht.
Glucagon-artiges insulinotropes Peptid wurde für die Verwendung entweder allein oder in Verbindung mit oral zu verabreichenden hypoglykämischen Mitteln bei Typ-II- oder Nicht-Insulin- abhängiger Diabetes vorgeschlagen (Gutniak et al., (1992), N. E. J. M., Band 326, Seite 1316; Internationale Patentanmeldung Nr. WO-93/18786). Diese Autoren stellten einen synergistischen Effekt zwischen dem Peptid und oral eingenommenen hypoglykämischen Mitteln bei Typ- II-Diabetikern fest. Die WO-91/11457 erläutert Analoge von Glucagon-artigem insulinotropen Peptid und deren Verwendung bei der Behandlung von Typ-II-Diabetes. D'Alessio et al., J. Clinical Investigation, 93: 2263-2266 (1994) erläutert eine pharmakologische Studie von Glucagon- artigem insulinotropen Peptid.
Der Erfinder der vorliegenden Anmeldung fand unerwartet heraus, daß die Verabreichung von Glucagon-artigem insulinotropen Peptid eine verbesserte glykämische Regulierung bei Patienten mit Insulin erfordernder Diabetes ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung eines Peptids vor, umfassend ein Peptid, gewählt aus:
(a) Glucagon-artigem Peptid 1 (7-37);
(b) Glucagon-artigem Peptid 1 (7-36)-Amid; und
(c) einem wirksamen Fragment oder Analog von (a) oder (b) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes vom Typ I.
Die Fig. 1A zeigt Blutspiegelwerte von Glucose, die Fig. 1B zeigt C-Peptid, die Fig. 1D zeigt Polypeptid (HPP) der menschlichen Bauchspeicheldrüse, die Fig. 1D zeigt Glucagon und die Fig. 1E zeigt Gastrin bei Typ-I-Diabetes-Patienten nach einem Sustacal-Mahl allein (o) oder einem Sustacal-Mahl mit GLIP-Infusion ( ).
Die Fig. 2A zeigt die Blutspiegelwerte von Glucose, und die Fig. 2B C-Peptid bei Typ-I- Diabetes-Patienten während der Glucose-Infusion allein (o) oder zusammen mit IV-GLIP ( ).
Die Fig. 3A zeigt die Blutspiegelwerte von Glucose (angegeben als die Veränderung (Δ) gegenüber den Basislinienwerten zum Zeitpunkt null), und die Fig. 3B zeigt C-Peptid (angegeben als die Veränderung (Δ) gegenüber den Basislinienwerten zum Zeitpunkt null) bei Typ-I- Diabetes-Patienten nach einem Sustacal-Mahl und einer Salzlösungsinfusion (o) oder einem Sustacal-Mahl mit einer Infusion von 0,75 um GLIP/kg/min ( ).
Die Fig. 4A zeigt die Blutspiegelwerte von Glucose, die Fig. 4B zeigt C-Peptid, die Fig. 4C zeigt Insulin und die Fig. 4D zeigt Polypeptid (HPP) der menschlichen Bauchspeicheldrüse bei normalen Personen nach einem Sustacal-Mahl allein (o) oder einem Sustacal-Mahl, welchem unmittelbar eine subkutane Injektion von 100 ug GLIP ( ) vorausging.
Die Fig. 5A zeigt die Blutspiegelwerte von Glucose, die Fig. 5B zeigt C-Peptid, die Fig. 5C zeigt Insulin und die Fig. 5D zeigt Polypeptid (HPP) der menschlichen Bauchspeicheldrüse bei Typ-I-Diabetes-Patienten nach einem Sustacal-Mahl allein (o) oder einem Sustacal-Mahl, welchem unmittelbar eine subkutane Injektion von 100 ug GLIP ( ) vorausging.
Die Fig. 6A zeigt die Blutspiegelwerte von Glucose, die Fig. 6B zeigt C-Peptid, die Fig. 6C zeigt Insulin und die Fig. 6D zeigt Polypeptid (HPP) der menschlichen Bauchspeicheldrüse, die Fig. 6E zeigt GLIP (GLIP-1) und die Fig. 6F zeigt Gastrin bei einem Typ-I-Diabetes- Patienten, welcher 5 Einheiten normales menschliches Insulin und 50 ug GLIP subkutan vor einem Sustacal-Mahl erhielt:
Die Glucagon-artigen Peptid 1-Fragmente, Glucagon-artiges Peptid 1 (7-36)-Amid und Glucagon-artiges Peptid 1 (7-37), zeigen im wesentlichen ähnliche insulinotrope und andere biochemische Wirkungen bei Menschen und anderen Säugern.
Glucagon-artiges Peptid 1 (7-36)-Amid wird hierin als GLIP bezeichnet.
Ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes vom Typ I wird durch die Verabreichung einer wirksamen Menge an GLIP oder eines anderen Glucagon-artigen Peptid 1-verwandten Peptids, entweder allein oder in Verbindung mit einem Regime einer Insulingabe, bereitgestellt.
Obwohl sich die Erläuterung hierin auf die Verwendung von "GLIP" bezieht, versteht es sich für Fachleute auf dem Gebiet, daß die therapeutischen Verfahren der Erfindung unter Verwendung von GLIP, Glucagon-artigem Peptid 1 (7-37), einem wirksamen Peptid einschließlich GLIP oder Glucagon-artigem Peptid 1 (7-37) oder einem wirksamen Fragment oder Analog von GLIP oder einem Glucagon-artigen Peptid 1 (7-37) in der Praxis durchgeführt werden können.
Wie in der Fig. 2 zu sehen ist, stimulierte die IV-Verabreichung von GLIP zusammen mit intravenöser Glucose die Sekretion von endogenem Insulin bei den untersuchten Patienten und sorgten für eine verbesserte Regulierung des Blutglucosespiegels. Diese Patienten befanden sich in der Remissionsphase oder der sogenannten "Honeymoon-Phase" von IDDM, charakterisiert durch eine beträchtliche bleibende, endogene Insulinsekretion.
Dieselbe Dosis an GLIP (1,2 pm/kg/min) führte zu einer ausgezeichneten Regulierung des Blutglucosespiegelwertes bei diesen Patienten nach einem Mahl, wie in Fig. 1, Tafel A, zu sehen ist. Unter diesen Bedingungen verhinderte die GLIP-Infusion auch einen signifikanten Anstieg der Blutspiegelwerte von C-Peptid.
Nach dem Sustacal-Mahl zeigten die Testpatienten eine normale Sekretion von Polypeptid (PP) der Bauchspeicheldrüse, doch fehlte diese Response während der GLIP-Infusion (Fig. 1, Tafel C). Man nimmt an, daß dieses Ausbleiben der PP-Response auf die verzögerte Passage des Mahls vom Magen in den Dünndarm als eine Folge der GLIP-Verabreichung zurückzuführen war. Daß dies nicht auf eine allgemeine Unterdrückung der Magen-Darm-Peptid-Sekretion zurückzuführen war, zeigt sich durch die normale Gastrin-Response auf das Vorhandensein von Nahrung im Magen bei diesen Patienten (Fig. 1, Tafel E).
Die Verabreichung von GLIP verhinderte den mittleren Anstieg der Plasma-Glucagon-Spiegel, der durch das Mahl in Abwesenheit von GLIP angeregt wurde. Die Gastrinwerte wurden nicht in signifikanter Weise beeinflußt.
Die Verabreichung einer niedrigeren Dosis an GLIP (0,75 umol/kg/min) zusammen mit einem Mahl führte zu einem gewissen Anstieg an Blutglucose und C-Peptid, wie in Fig. 3 zu sehen ist. Obwohl der Glucose- bzw. Blutglucoseanstieg in dem Kontrollexperiment geringer ausfiel, war der Anstieg bei C-Peptid ähnlich wie bei dem Kontrollexperiment.
GLIP ist dafür bekannt, daß es eine Verzögerung der Magenentleerung bei Menschen und anderen Säugern bewirkt (Wettergren et al., (1993), Digestive Diseases and Sciences, Bd. 38, Seite 665). Wie in Fig. 4 zu sehen ist, wenn GLIP subkutan an normale Patienten vor der Einnahme eines Mahls verabreicht wird, kommt es zu einer Verzögerung von 30 bis 60 Minuten beim Anstieg des Blutglucosespiegels. Diese Verzögerung ist wahrscheinlich auf die Inhibierung der Magenentleerung zurückzuführen.
Wenn Typ-I-Diabetikern GLIP subkutan vor der Einnahme eines Testmahls verabreicht wurde, war eine Absenkung der Blutglucosespiegel im Vergleich mit den Kontrollfiguren, als kein GLIP verabreicht wurde (Fig. 5, Tafel A) festzustellen. Der verzögerte Anstieg der Polypeptid- (HPP-)Spiegel der Bauchspeicheldrüse (Tafel D) zeigt die verzögerte Magenentleerung an. Wie anhand der Tafeln B und C zu sehen ist, gab es keine Verstärkung der Insulinsekretion gegenüber den Kontrollspiegelwerten, um den niedrigeren Glucosespiegeln Rechnung zu tragen.
Es mag sein, daß die verbesserte glykämische Regulierung, die bei der GLIP-Verabreichung bei Typ-I-Diabetikern festzustellen ist, auf die Verzögerung des Anstiegs von Blutglucose nach dem Mahl während des Zeitraums, welcher für die Bestimmung der Wirkung von Insulin erforderlich ist, zurückzuführen ist.
Die Wirksamkeit der GLIP-Verabreichung zusammen mit Insulin bei der Begrenzung des erwarteten Anstiegs von Blutglucose nach einem normalen Mahl bei Diabetes vom Typ I ist in Beispiel 6 und Fig. 6 zu sehen. 50 ug GLIP wurden zusammen mit der halben Insulindosis, die in der Regel erforderlich wäre, um mit dem Testmahl fertigzuwerden, verabreicht. Wie in Fig. 6, Tafel A, zu sehen ist, stieg der Blutglucose nicht über 8 mM an. Bei dieser Größe eines Mahls und der halben üblichen Insulindosis wären wesentlich höhere Blutglucosespiegel bei einem Fehlen der Wirkung von GLIP zu erwarten gewesen. Zum Beispiel erreichten mit diesem Mahl und ohne Insulin die Blutglucosespiegel 15 mM, wie in Fig. 5, Tafel A, zu sehen ist.
Wie in Fig. 6, Tafel E, zu sehen ist, wurde GLIP aus dem Blut in etwa zwei Stunden entfernt, so daß nicht zu erwarten wäre, daß eine GLIP-Verabreichung vor dem Mahl die Verarbeitung nachfolgender Mahlzeiten beeinträchtigt.
Wenn GLIP zur Verbesserung der glykämischen Regulierung bei Typ-I-Diabetikern mit einer restlichen endogenen Insulinsekretionsfähigkeit verwendet wird, tragen sowohl die insulinotrope Wirkung des Hormons als auch dessen Wirkung der Verzögerung der Magenentleerung zu dessen Wirkung bei. Bei einigen Patienten vom Remissionsphasen-Typ kann durch die Verabreichung von GLIP allein ohne exogenes Insulin eine ausreichende Regulierung bzw. Kontrolle erfolgen.
Bei der Mehrzahl der Patienten mit Diabetes vom Typ I jedoch ist wahrscheinlich eine Behandlung mit einem Regime, das sowohl GLIP als auch Insulin einschließt, erforderlich. Diese Studien zeigen, daß die beobachteten Wirkungen von GLIP auf die Glykämie nicht von der Anregung der Insulinabgabe abhängen und daher nicht auf Diabetiker beschränkt sind, die eine restliche Insulinsekretionsfähigkeit beibehalten.
Die Verwendung von GLIP bei der Behandlung von Diabetes vom Typ I gemäß der vorliegenden Erfindung sieht eine verbesserte glykämische Regulierung vor und verringert die Abweichungen nach den Mahlzeiten bei der Blutglucose. Dies steht mit der gegenwärtigen Betonung der Normalisierung der Blutglucosespiegel so weit möglich in Einklang, um die Diabeteskomplikationen zu vermindern.
Die hierin beschriebenen Studien zeigen auch, daß ein therapeutisches Regime, das sowohl GLIP als auch Insulin einschließt, in vielen Fällen die Verwendung von verringerten Dosen an Insulin ermöglicht. Dies ist auch bei der Vermeidung von Hypoglykämie vorteilhaft.
GLIP oder dessen verwandte Peptide, die bei den hierin beschriebenen Behandlungsverfahren eingesetzt werden können, können oral, nasal oder parenteral verabreicht werden. Die parenterale Verabreichung kann auf einer Vielzahl an Routen, einschließlich der subkutanen oder intravenösen Infusion, und durch subkutane oder intravenöse Injektion erfolgen.
Das Regime von GLIP oder der GLIP- und Insulinverabreichung, die erforderlich sind, um die gewünschte Glykämieregulierung bei einem Diabetes-Patienten zu erhalten, läßt sich leicht durch Fachleute bei der Behandlung von Diabetespatienten ermitteln.
Wie sich bei Fachleuten auf dem Gebiet versteht, kann jedes geeignete Insulinpräparat in Verbindung mit einer GLIP-Verabreichung in dem hierin beschriebenen kombinierten Regime zur Anwendung kommen.
Geeignete Insuline schließen normales oder schnellwirkendes Insulin ein, um die Blutglucoseregulierung während des gesamten Zeitraums nach den Mahlzeiten aufrechtzuerhalten, und zwar mit oder ohne die Zusetzung von länger wirkendem Insulin zur Aufrechterhaltung der Blutglucoseregulierung während des nach-absorptiven Zeitraums.
Die erforderlichen Dosierungen von GLIP können für jeden Patienten durch die Bewertung des Grades der glykämischen Regulierung, die durch Versuchsdosierungen erzielt wird, optimiert werden.
Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Überwachung des Wirkungsgrades von GLIP bei einem Patienten ist die Überwachung des Blutspiegels von Polypeptid der Bauchspeicheldrüse als Reaktion auf die Versuchsdosierungen von GLIP.
Solche Dosierungs- und Regime-Anpassungen sind heutzutage gängige Praxis, zum Beispiel für Diabetiker, die mit Mischungen aus rasch und langsam wirkenden Insulinen behandelt werden. Diese Mischpräparate sind in verschiedenen Verhältnissen von rasch bis langsam verfügbar, und es muß für einen speziellen Patienten durch Probedosierungen ein angemessenes Verhältnis gewählt werden. Ein einziger Patient kann sogar Insulinpräparate mit unterschiedlichen Mengenverhältnissen verwenden, um unterschiedlich große Mahlzeiten zu handhaben. Durch ähnliche Tests kann ein geeignetes GLIP- und Insulin-Regime gewählt werden.
GLIP und Insulin können getrennt verabreicht werden oder können als Einzelformulierung zubereitet und verabreicht werden.

BEISPIELE

Beispiel 1

7 Patienten mit Remissionsphasen-Typ-I-Diabetes wurden nach der Einnahme eines standardisierten Mahls von Sustacal (Upjohn) (Abgabe bzw. Zuführung von 30 kg/kg) untersucht. Die Patienten setzten ihr normales Insulinbehandlungsprogramm am Tag vor dem Test fort und ließen am Tag des Tests ihre morgendliche Insulininjektion aus und kamen unter Fasten um 8 Uhr vormittags an. An einem Testtag wurde ihnen das Sustacal-Mahl verabreicht, gefolgt unmittelbar von der Einleitung einer intravenösen Infusion von GLIP (synthetisches menschliches GLIP-(7- 36)-Amid von Peninsula, G. B.) mit einer Infusionsrate von 1,2 um/kg/min. Die Infusion wurde 120 Minuten lang fortgesetzt. Die Blutspiegel von Glucose, C-Peptid, Gastrin, Glucagon und HPP wurden durch Radioimmunoassay-Standardverfahren bei zuvor und in bestimmten Zeitabständen während der Studie von bis zu 180 Minuten entnommenen Proben überwacht. An einem anderen Testtag wurde den Patienten das Sustacal-Mahl allein verabreicht, und dieselben Analyten wurden in ähnlicher Weise überwacht.
Die Resultate sind in Fig. 1 aufgeführt.

Beispiel 2

Vier Patienten mit Remissionsphasen-Typ-I-Diabetes wurden während der intravenösen Glucoseinfusion untersucht.
Die Patienten wurden für die Tests wie in Beispiel 1 beschrieben präpariert, erhielten aber eine intravenöse Infusion von Glucose (20 g bei einer 60minütigen konstanten Rate) an Stelle des Sustacal-Mahls. An einem einzigen Testtag erhielten sie auch intravenöses GLIP über einen Zeitraum von 60 Minuten (1,2 pm/kg/min während 60 Minuten), und an einem weiteren Testtag erhielten sie IV-Glucose allein. Die Blutspiegel von Glucose und C-Peptid wurden wie in Beispiel 1 überwacht.
Die Resultate sind in Fig. 2 aufgeführt.

Beispiel 3

Vier Patienten mit Remissionsphasen-Diabetes vom Typ I wurden während der Infusion mit 0,75 pm/kg/min GLIP während 120 Minuten nach einem Sustacal-Mahl untersucht.
Der Test wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, und es wurden die Blutglucose- und C-Peptid-Spiegel gemessen. An einem weiteren Testtag wurden die Patienten während einer Salzlösungsinfusion nach einem ähnlichen Sustacal-Mahl untersucht.
Die Resultate sind in Fig. 3 aufgeführt.

Beispiel 4

7 normale Freiwillige wurden nach der Einnahme eines Sustacal-Mahls entweder allein oder nach einer unmittelbar vorausgehenden subkutanen Injektion von 100 ug GLIP untersucht.
Die Resultate sind in Fig. 4 aufgeführt. * gibt die statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen an (p < 0,05).
Eine Verzögerung des Anstiegs der Blutspiegel von Glucose, HPP, C-Peptid und Insulin war festzustellen. Als das Experiment mit einer Dosis von 50 ug oder 200 ug an GLIP wiederholt wurde, waren proportional kürzere bzw. längere Verzögerungen festzustellen.

Beispiel 5

Es wurden 7 Patienten mit Diabetes vom Typ I untersucht. Die Patienten ließen ihre morgendliche Insulininjektion an den Testtagen aus, und es wurde ihnen ein Sustacal-Mahl allein an einem Tag und ein Sustacal-Mahl, dem unmittelbar eine subkutane Injektion von 100 ug GLIP vorausging, an einem anderen Tag gegeben.
Die Resultate sind in Fig. 5 aufgeführt. * gibt die statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen an (p < 0,05).

Beispiel 6

Einem Patienten mit Diabetes vom Typ I wurde GLIP zusammen mit Insulin verabreicht, und es wurden die Wirkungen auf die Glykämie nach der Mahlzeit beobachtet. Der Patient erhielt 5 Einheiten Insulin und 50 ug GLIP als subkutane Injektionen unmittelbar vor der Einnahme eines Sustacal-Mahls, wie in Beispiel I beschrieben. Die Resultate sind in Fig. 6 aufgeführt. Die Blutspiegel von GLIP wurden durch ein Radioimmunoassay-Standardverfahren überwacht.
Obwohl nur bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden, ist die vorliegende Erfindung nicht auf die Merkmale dieser Ausführungsformen beschränkt, sondern schließt alle Variationen und Modifizierungen innerhalb des Umfangs der Ansprüche ein.

Claims

1. Verwendung eines Peptids, umfassend ein Peptid, gewählt aus:

(a) Glucagon-artigem Peptid 1 (7-37);

(b) Glucagon-artigem Peptid 1 (7-36)-Amid; und

(c) einem wirksamen Fragment oder Analog von (a) oder (b)

bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes vom Typ 1 bei einem Säuger

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Peptid Glucagon-artiges Peptid 1 (7-36)- Amid ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines Medikamentes, welches ebenfalls Insulin einschließt.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der Säuger ein Mensch ist.

5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei eine wirksame Menge an Insulin und eine wirksame Menge eines Peptids, umfassend ein Peptid, gewählt aus:

(a) Glucagon-artigem Peptid 1 (7-37);

(b) Glucagon-artigem Peptid 1 (7-36)-Amid; und

(c) einem wirksamen Fragment oder Analog von (a) oder (b)

zur Verabreichung am Menschen zu einem gewählten Zeitpunkt vor der Einnahme eines Mahls sind.

6. Verwendung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur Verabreichung vermittels subkutaner Injektion angepasst ist.