DE69428125T2

DE69428125T2 - Fungizide tetrahydrofurane

Info

Publication number: DE69428125T2
Application number: DE69428125T
Authority: DE
Inventors: Frank Bennett; K. Ganguly; M. Girijavallabhan; Yi-Tsung Liu; G. Lovey; E. Pike; K. Saksena; Haiyan Wang
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-20
Publication date: 2002-05-02
Anticipated expiration: 2014-12-21
Also published as: JPH09500658A; IL112081A0; IL112081A; AU1512795A; BR1100154B1; CZ294823B6; NL300219I2; NL300219I1; DE122006000004I1; CN1064685C; DE69428125D1; NO962616L; JP2834889B2; CA2179396C; NO2006002I2; ZA9410142B; FR06C0009I2; FR06C0009I1; FI962577L; EP0736030B1

Description

Diese Erfindung betrifft Tetrahydrofuran-Antimykotika, (2Rcis)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-Dihalogenphenyl)-tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]-phenyl]-2,4-dihydro-2-[mono- oder -dihydroxy-substituiertes (C&sub3;- C&sub8;)-alkyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on-substituierte Antimykotika, pharmazeutisch verträgliche Ester und Salze davon, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, die zum Behandeln und/oder Vermeiden von Pilzinfektionen in Wirten, einschließlich Warmblütern, speziell Menschen, mit solchen Tetrahydrofuran-Antimykotika nützlich sind.
Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 89/04829, die am 1. Juni 1990 veröffentlicht wurde, und USP 5,039,676 (A. K. Saksena et al.) offenbaren antimykotische (±)-cis- und (±)-trans- Verbindungen, die angegeben werden durch die. Formel:
worin X = F, Cl; Z = Niederalkyl, (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl oder Phenyl, substituiert durch 2-Niederalkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4- yl, z. B. (±)-cis- und (±)-trans-1-[4-([2-(2,4-Difluorphenyl)-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-4-furanyl]methoxy]- phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin. Jedoch offenbart WO 89/04829 die Verbindungen dieser Erfindung nicht.
Die gemeinschaftlich besessene, am 05. Mai 1993 veröffentlichte Europäische Patentveröffentlichung Nr. 05399381 offenbart z. B. [(5R)-cis-4-[4-[4-[4-([5-(2,4-Dihalogenphenyl)-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-7yl]methoxy]-phenyl]-1-piperazinyl]pheynyl)-2,4-dihydro-2-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-alkyl)]-3H- 1,2,4-triazol-3-on-Antimykotika, offenbart aber die Verbindungen dieser Erfindung nicht.
Das U.S.-Patent 4,791,111 von Janssen offenbart z. B. (+)-cis- 4-[4-[4-[4-[[2-2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]- 2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3- on, das als antimikrobielles Mittel nützlich ist und erhöhte Löslichkeit aufweist, offenbart aber die Verbindungen dieser Erfindung nicht.
Es besteht ein Bedarf an Breitspektrum-Antimykotika, die erhöhte Löslichkeit aufweisen und ein günstiges Aktivitätsprofil zum Behandeln von systemischen Pilzinfektionen, speziell Asgergillus, Candida, Cyrptococcus, und opportunistischen Infektionen aufweisen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung stellt Verbindungen, die durch die Formel I angegeben werden
worin beide X unabhängig voneinander sowohl F als auch Cl sein können oder ein X unabhängig F und das andere unabhängig Cl ist;
R&sub1; eine durch eine oder zwei Hydroxy-Komponenten substituierte geradkettige oder verzweigtkettige (C&sub3; bis C&sub8;)-Alkylgruppe ist;
oder Stereoisomere davon oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit.
Unter einem bevorzugten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen, die durch die Formel II angegeben werden:
worin beide X unabhängig voneinander sowohl F als auch Cl sein können oder ein X unabhängig F und das andere unabhängig Cl ist;
worin R&sub2; H oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist und R&sub3; durch eine Hydroxy-Komponente substituiertes (C&sub1; bis C&sub3;)-Alkyl ist und das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) die absolute R- oder S-Konfiguration aufweist; ein Ester davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitgestellt.
Unter einem anderen bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung eine durch die Formel III angegebene Verbindung
ein Ester davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit.
Unter einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine durch die Formel IV angegebene Verbindung,
worin R&sub9; = - H(C&sub2;H&sub5;)CH(OR&sub6;)CH&sub3; oder - H(CH&sub3;)CH(OR&sub6;)CH&sub3;
worin R&sub6; H ist, ein Polyetherester, ein Phosphatester; ein Sulfatester; ein heterocyclischer Ester; ein Alkanoatester; ein Alkenoatester; ein Aminosäureester; ein Säureester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitgestellt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Der Begriff "durch eine oder zwei Hydroxy-Komponenten substituierte (C&sub3;-C&sub8;)-Alkylgruppe", wie er hier verwendet wird, bedeutet gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen mit drei bis acht Kohlenstoffatomen, die Methyl, Ethyl, n- und Isopropyl, n-, sek.-, Iso- und tert.-Butyl, n-, sek.-, Iso-, tert.- und Neopentyl, n-, sek.-, Iso-, tert.- und Neohexyl, n-, sek.-, Iso-, tert.- und Neoheptyl, n-, sek.-, Iso-, tert.- und Neooctyl umfassen, aber nicht auf diese beschränkt sind, die durch eine oder zwei Hydroxy-Komponenten substituiert sind, und umfasst R- und S-Stereoisomere solcher (C&sub3;-C&sub8;)-Alkylgruppen.
Der Begriff "durch eine Hydroxy-Komponente substituiertes (C&sub1;- C&sub3;)-Alkyl" bedeutet -CH&sub2;OH, -*CH(OH)CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;OH, -*CH(OH)C&sub2;C&sub5;, -*CH&sub2;CH(OH)CH&sub3; und -(CH&sub2;)&sub3;-OH, worin die Kohlenstoffatome mit dem Sternchen (*) die absolute R- oder S-Konfiguration aufweisen.
Der Begriff "hydroxysubstituierte C&sub4;- oder C&sub5;-Alkylgruppe" bedeutet -*CH(C&sub2;H&sub5;)*CH(OH)CH&sub3;, -*CH(C&sub2;H&sub5;)CH&sub2;CH&sub2;OH, -(CH&sub2;)&sub2;-*CH(OH)C&sub2;H&sub5;, -*CH(CH&sub3;)*CH(OH)CH&sub3;, -*CH(CH&sub3;)*CH(OH)CH&sub3; oder -*CH(C&sub2;H&sub5;)CH&sub2;OH, worin jedes Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) die absolute R- oder S-Konfiguation aufweist.
Der Begriff "Ester" bedeutet (a) Polyetherester, (b) Phosphatester, (c) heterocyclische Ester, (d) Alkanoat- und Alkenoatester, (e) Aminoalkanoate und (f) Säureester und (g) Sulfatester.
Der Begriff "Polyetherester", wie er hier verwendet wird, bedeutet jene Polyetherester, die angegeben werden durch die Formel
worin R&sub7; wie hier definiert ist und s eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, vorzugsweise s = 1 bis 3 und mehr bevorzugt s = 1; t eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; t vorzugsweise 1 bis 3 ist, t mehr bevorzugt 2 oder 3 ist.
R&sub8; R&sub7; oder -(CHR&sub7;)s-CO&sub2;R&sub7; ist; R&sub8; vorzugsweise CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; oder -CH&sub2;CO&sub2;H oder -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3; ist. Typische geeignete Polyetherester umfassen -COCH&sub2;O(CHZCH&sub2;O)&sub1;CH&sub3;; -COCH&sub2;O(CH&sub2;CH&sub2;O)&sub2;CH&sub3; und -COCH&sub2;O(CH&sub2;CH&sub2;O)&sub3;CH&sub3;.
Der Begriff "Phosphatester", wie er hier verwendet wird, bedeutet jene Phosphatsäureester, die angegeben werden durch die Formel
worin z 0 oder 1 ist,
R&sub7; wie hier oben definiert ist und vorzugsweise H ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, m 0 oder 1 ist und W H, CH&sub2;Ar oder
ist und worin Ar wie hier oben definiert ist.
Typische geeignete Phosphatsäuren und -ester umfassen
worin m = n = 1 bis 4 ist;
oder
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Der Begriff "heterocyclischer Ester", wie er hier verwendet wird, bedeutet heterocyclische Ester, die angegeben werden durch die Formel
worin R&sub7; wie hier oben definiert ist, W eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, W vorzugsweise 1 bis 3 ist; q = 3 oder 4 ist und Y CHR&sub7;, -O-, NH, NR&sub7;, S, SO oder SO&sub2; ist.
Typische geeignete heterocyclische Ester umfassen
und
Der Begriff "Alkanoat- und Alkenoatester", wie er hier verwendet wird, bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkanoat- oder Alkenoatgruppen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Ether-Komponente substituiert sind, oder Mischungen solcher Alkanoate oder Alkenoate.
Bevorzugte Alkanoatester umfassen Acetat bis Decanoat, speziell Acetat bis Butanoat. Bevorzugte hydroxysubstituierte Alkanoatester umfassen C&sub1;-C&sub8;-Alkanoat, das durch eine Hydroxy- Komponente substituiert ist, speziell
und
Bevorzugte Alkenoatester sind die C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkenoate und umfassen C&sub1;&sub4;- bis C&sub1;&sub8;-Alkenoate, wie cis-7-Hexadecenoat.
Der Begriff "Aminoalkanoat", wie er hier verwendet wird, umfasst die natürlichen und nicht-natürlichen Aminosäurereste, wobei Aminogruppen vorzugsweise durch die herkömmlichen Schutzgruppen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, wie Phenylacetat, geschützt sind,
Der Begriff "Säureester", wie er hier verwendet wird, bedeutet jene Säureester, die angegeben werden durch die Formel
worin R&sub7; wie hier oben definiert ist und k eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist. Typischerweise geeignete Säureester umfassen Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure wie auch verzweigtkettige Disäuren, wie
Die Verbindungen der Erfindung wie auch die Ester davon zeigen in verschiedenen in vitro-Assays eine antimykotische Breitspektrum-Aktivität gegen Candida, andere Hefen, Dermatophyten, Aspergillus und opportunistische Pilze. Der in vitro-Test auf antimykotische Aktivität wurde über herkömmliche Agar-Verdünnungsmethoden in Sabouraud-Dextrose-Brühe ("SDB")-Medium gegenüber einer große Anzahl von Pilzen ausgeführt. Minimale inhibitorische Konzentrationen ("MICs") wurden nach 24-, 48- und 72-stündigen Tests gemessen.
Der Begriff "opportunistische Pilze" umfasst Crytococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Mucor, Paracoccidioides, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystis, Trichosporon, wie durch in vivo-Aktivität in einer passenden Tierspezies, z. B. Maus, Ratte oder Kaninchen, gezeigt wurde. Es wird erwartet, dass die Verbindungen der Erfindungen Aktivität gegen viele Gattungen und Spezies von Bakterien, Protozoen, Gramnegativen, Grampositiven, Anaeroben, Legionella, Borrelia, Mycoplasma, Treponema, Gardneralla, Trichomononas und Trypanosoma zeigen.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel III, worin R&sub5; = hydroxysubstituierte C&sub4;- und C&sub5;-Alkylgruppen, zeigten die folgende antimykotische in vitro-Aktivität in SDB gegen 37 Spezies von Aspergillus niger, flavus, fumigatus und terreus: geometrische Mittel-MICs im Bereich von ≤0,05 bis ≥1,53 (mcg/ml) und geometrische Mittel-MFCs im Bereich von 0,27 bis ≥4,24 mcg/ml.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel III, worin R&sub5; eine hydroxysubstituierte C&sub5;-Alkylgruppe ist, zeigten (1) verglichen mit Fluconazol überlegene antimykotische Aktivität, wie durch geometrische Mittel-MICs und -MFCs in verschiedenen in vitro- Assays gegen C. albicans (N = 26), C. krusei (N = 26), C. glabrata (N = 9), C. tropicalis (N = 4), C. stellatoidea (N = 1), C. neoformans (N = 3) und die Dermatophyten, T. rubrum, T. menta und T. tonsurans (N = 6) (nach 48 oder 78 h) gemessen, wie auch (2) überlegene antimykotische Aktivität in den folgenden in vivo- Modellen: ein Asperqillus flavus und fumigatus (vier Stämme) in einem Modell von Mäusen mit geschwächter pulmonaler Immunabwehr (PO-1XDX4D) verglichen mit anderen Azolen, z. B. Itraconazol, und in einem systemischen Candida albicans (vier Spezies)-Modell mit normalen und beeinträchtigten Mäusen (PO- 1XDX4D) verglichen mit anderen Azolen, z. B. Fluconazol.
Die orale antimykotische in vivo-Aktivität der Verbindungen der Erfindung wurde mit Azol-Antimykotika, z. B. Fluconazol, in einem Aspergillus-Lungeninfektionsmodell in Mäusen verglichen. Es wurde das Verfahren von David Loebenberg et al. mit dem Titel "Sch 42427, The Active Enantiomer of Antifungal agent Sch 39304; In vitro Activity", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (1992), 36 498-501 verwendet. Das Aspergillus flavus- Lungenmodell wird auch in der am 05. Mai 1993 veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 539 938 A1 beschrieben.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel III zeigten überlegene antimykotische in vitro-Aktivität in SDB gegenüber 37 Spezies von Aspergillus mit (a) geometrischen Mittel-MICs von ≤0,05 bis ≤0,81 verglichen mit Fluconazol (geometrisches Mittel-MIC ≤32) und (b) mit geometrischen Mittel-MFCs von ≤0,89 bis ≤ 3,78 verglichen mit Fluconazol (geometrisches Mittel-MFC 32).
Die nachfolgenden Tabellen Q, R und S zeigen die überlegene antimykotische in vitro-Aktivität von drei bevorzugten Verbindungen der Formel III verglichen mit Fluconazol. Tabelle Q zeigt eine solche antimykotische Aktivität, wie den Prozentsatz von Stämmen verschiedener Pilze mit MICs ≤1 mcg/ml für die drei bevorzugten Verbindungen der Formel III verglichen mit Fluconazol. Tabelle R zeigt die antimykotische Aktivität als Prozentsatz derselben Stämme mit MFCs ≤ 1 mcg/ml. Tabelle S zeigt die in vitro-MIC 90-Werte für die drei bevorzugten Verbindungen der Formel III gegen dieselben Organismen, die in den Tabellen Q und R aufgelistet sind.
Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel III, worin R&sub5; =
zeigte in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen nach oraler Dosierung mit einer Methylcellulose-Formulierung konsistent höhere Serumspiegel verglichen mit Azolen ähnlicher Struktur und zeigte auch eine sehr lange Serumhalbswertszeit nach einer O.D.-Dosierung mit guter Gewebeverteilung. Die oben aufgelistete, am meiste bevorzugte Verbindung der Formel III sind nach oraler Verabreichung in einem in vivo-Rattenmodell keine Induktoren verschiedener Arzneimittel metabolisierender Cytochrom P-450-Leberenzyme: TABELLE Q ANTIMYKOTISCHE IN VITRO-AKTIVITÄT FÜR AUSGEWÄHLTE VERBINDUNGEN DER FORMEL III¹ PROZENTSATZ VON STÄMMEN MIT MICs ≤ 1 MCG/ML
2. FLZ = Fluconazol TABELLE R ANTIMYKOTISCHE IN VITRO-AKTIVITÄT FÜR AUSGEWÄHLTE VERBINDUNGEN DER FORMEL III¹ PROZENTSATZ VON STÄMMEN MIT MICs ≤ 1 MCG/ML
2. FLZ = Fluconazol TABELLE S ANTIMYKOTISCHE IN VITRO-AKTIVITÄT FÜR AUSGEWÄHLTE VERBINDUNGEN DER FORMEL III¹ PROZENTSATZ VON STÄMMEN MIT MICs ≤ 1 MCG/ML
2. FLZ = Fluconazol
Die bevorzugten Ester der Verbindungen der Erfindung der Formel IV zeigten ebenfalls überlegene antimykotische in vivo- Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von Pilzen. Nach oraler und parenteraler, z. B. i.v., Verabreichung an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen. Die bevorzugten Ester der Formel IV nachfolgend aufgelistet, worin R&sub9; ist:
Die oben aufgelisteten mehr bevorzugten Ester werden in vivo leicht zu den entsprechenden Alkoholen metabolisiert, z. B. ist
Die am meisten bevorzugten metabolisierbaren Ester umfassen jene von Verbindungen der Formel IV, worin R&sub9;
worin Y, R7 und q wie hier oben definiert sind,
ist.
Die antimykotischen Verbindungen dieser Erfindung, die durch die Formel I angegeben werden, haben die absolute stereochemische R-Konfiguration an dem Kohlenstoffatom in dem Tetrahydrofuranring, das die Dihalogenphenyl- und 1H,1,2,4-Triazol-1- ylmethyl-Komponenten trägt, und die CH&sub2;OY-Komponente hat die stereochemische "cis"-Konfiguration bezogen auf die 1H,1,2,4- Triazol-1-ylmethyl-Komponente. Siehe Formel I unten.
worin R&sub1; eine durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierte gerad- odet verzweigtkettige (C&sub3;-C&sub8;)-Alkylgruppe ist, die bevorzugt als ein einzelnes Stereoisomer existiert, aber Mischungen von Stereoisomeren werden ebenfalls als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegend in Betracht gezogen.
Die Verbindungen der Formel I werden generisch, aber nicht speziell als die "cis"-Reihe, Typ ii, in Spalte 9, Zeilen 59- 68 von Saksena et al., US-Patent 5, 039, 676 und Beispiel 68 in Spalte 5, Zeile 16 bis Spalte 52, Zeile 44 offenbart.

ALLGEMEINE SYNTHETISCHE HERSTELLUNGSVERFAHREN

Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Verwendung der Abfolge von Schritten, die in den folgenden Schemata I-V veranschaulicht werden, hergestellt werden. In Schema I wird Verbindung 3 aus der kommerziell erhältlichen Verbindung 1 gemäß den Beispielen 1a, 1b und 1c leicht hergestellt. Verbindung 4 wird hergestellt durch Umsetzen von L(+)-Diethyltartrat ("L-DET") und Molekularsieben in Gegenwart von Titantetraisopropoxid (iPrO)&sub4;Ti in einem aprotischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0ºC bis -35ºC. Siehe beispielsweise T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc., 102, 5974 (1980); und 103, 464 (1981). Dieser Reaktionsmischung wird ein Oxidationsmittel, z. B. tert.-Butylhydroperoxid ("TBHP") zugesetzt (Schritt d von Schema I). Verbindung 3 wird zugesetzt und es wird die Verbindung der Formel 4 (wenn L(+)- Diethyltartrat verwendet wird) hergestellt. Eine Umsetzung von Verbindung 4 mit 1H-1,2,4-Triazol in Gegenwart einer starken Base, z. B. NaH, in einem aprotischen Lösemittel, wie DMF, bei 0-80ºC liefert die Diolverbindung der Formel 5. Die primäre Hydroxygruppe in Verbindung 5 wird in eine austretende Gruppe, z. B. Mesylat oder Tosylat, (Verbindung 6) durch Umsetzen von 5 mit beispielsweise Mesylchlorid ("MsCl") in einem aprotischen Lösemittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin ("Et&sub3;N"), umgewandelt. Verbindung 6 wird mit einer starken Base, z. B. Natriumhydrid (NaH), in einem aprotischen Lösemittel, z. B. DMF, bei Raumtemperatur behandelt, wodurch die Oxiranverbindung 7 erhalten wird. Eine Umsetzung von 7 mit Diethylmalonat in Gegenwart einer starken Base, z. B. Natriumhydrid, in einem aprotischen Lösemittel, z. B. DMSO, bei 25º-75ºC liefert das Lacton 8. Eine Reduktion von 8 mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumborhydrid (LiBH&sub4;), in einem Alkohol, z. B. Ethanol (EtOH), liefert das Triol 9. Eine Umwandlung der zwei primären Alkoholgruppen von 9 in austretende Gruppen (Mesylate oder Tosylate) durch Umsetzung von 9 mit einem Überschuss von Tosylchlorid in einem aprotischen Lösemittel, z. B. THF, in Gegenwart einer Base, z. B. Et&sub3;N, liefert das Ditosylat 10. Verbindung 10 wird mit einer starken Base, z. B. NaH, in einem aprotischen Lösemittel, wie Toluol, bei erhöhten Temperaturen von 100º-120ºC kontaktiert, wodurch eine Mischung von zwei Tosylaten (cis und trans) erhalten wird, die durch Chromatographie getrennt werden, wodurch das cis-Tosylat 11 erhalten wird. Eine Umsetzung von Verbindung 11 mit Alkoholen HOY in Gegenwart einer starken Base, wie NaH, in einem aprotischen Lösemittel, wie DMSO, bei einer Temperatur von 25º-75ºC liefert Verbindungen der Formel I.
Schema II gibt eine alternative Reaktionssequenz an, um Verbindungen der Erfindung zu erhalten. Eine Umsetzung von Verbindung 11 mit der kommerziell erhältlichen Verbindung 12 in Gegenwart von NaH liefert Verbindung 13. Die Hydrolyse der N- Acetylgruppe in 13 wird mit einer starken Base, wie NaOH, in Gegenwart von n-BuOH bewerkstelligt, wodurch Verbindung 14 erhalten wird. Es sollte klar gestellt werden, dass anstelle der- N-Acetylgruppe in Verbindung 12 beliebige andere basenlabile Gruppen, wie N-Formyl, N-Benzoyl u.s.w., ebenfalls verwendet werden können, um entsprechende N-Formyl- und N-Benzoylderivate von Verbindung 13 bereitzustellen. Eine Umsetzung von 13 mit p-Chlornitrobenzol in Gegenwart eines Salzsäurefängers, wie K&sub2;CO&sub3;, liefert die Nitroverbindung 15. Eine katalytische Reduktion von 15 in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators liefert das Amin 16. Eine Behandlung von 16 mit Phenylchlorformiat in Gegenwart von Pyridin liefert das Urethan-Zwischenprodukt 17. Eine Umsetzung von 17 mit Hydrazin liefert das Semicarbazid 18, das in Gegenwart von Formamidinacetat cyclisiert wird, um das Schlüssel-Triazolon 19 zu ergeben. Eine Alkylierung von 19 gemäß den Beispielen 19 und 20 liefert die Verbindungen der Struktur 20, die Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; wie hier oben definiert ist, umfassen.
Schema III bietet einen stereospezifischen Zugang zu dem cis- Alkohol 26 und cis-Tosylat 11 durch Anwendung von Enzymchemie. Beispielsweise liefert eine Umsetzung des Triols 9 mit Ethylacetat in Gegenwart von Schweinepankreas-Lipase ein einzelnes Monoacetat 21. Die verbleibende primäre Hydroxygruppe in 21 wird durch eine säurelabile Gruppe, wie eine Tetrahydropyranylgruppe, geschützt, wodurch eine Verbindung wie 22 erhalten wird. Eine Hydrolyse der Acetoxygruppe in 22 wird mit einer Base, wie KOH, bewerkstelligt, was 23 liefert. Die restlichen Schritte sind: (i) Tosylierung von Verbindung 23, wodurch 24 erhalten wird; (ii) Cyclisierung von 24 in Gegenwart von NaH, wodurch 25 erhalten wird; (iii) Schutzgruppenentfernung vom THP-Ether in 25 unter Verwendung eines Säure-Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure (wodurch 26 erhalten wird), gefolgt von einer Tosylierung des resultierenden 26, wodurch das Schlüssel-Zwischenprodukt 11 erhalten wird.
Eine detaillierte Beschreibung einer bevorzugten Herstellung des Schlüssel-Zwischenprodukts wird in der am 30. April 1993 eingereichten, gemeinsam besessenen U.S.-Patehtanmeldung Serial-Nr. 08/055,268, die hiermit unter Bezugnahme aufgenommen wird, offenbart. Schema I
Reagenzien: (α) NaOAc; (b) Wittig-Reaktion, (c) KOH; (d) L-DET, TBHP, (i-Pr)&sub4;Ti; (e) NaH, 1,2,4-Triazol, DMF; (f) MsCl, Et&sub3;N, CH&sub2;Cl&sub2;; (g) NaH, DMF; (h) NaH, CH&sub2; (COOEt)&sub2;, DMSO; (i) LiBH&sub4;, EtOH; (j) TsCT, Et&sub3;N, THF; (k) NaH, Toluol, Wärme; (1) Chromatographie; (m) NaOY, DMSO
X = F oder Cl Schema II
(Nächste Seite) Schema II (Fortsetzung)
Reagenzien: (a) NaH; (b) NaOH/n-BuOH; (c) p-Cl-C&sub6;H&sub4;NO&sub2;/K&sub2;CO&sub3;/DMSO; (d) H&sub2;/Pt/C; (e) C&sub6;H&sub5;OCOCl/Pyridin/CH&sub2;Cl&sub2;; (f) NH&sub2;-NH&sub2;/H&sub2;O/Dioxan; (g) Formamidinacetat/DMF/Wärme; (h) gemäß Beispielen 19 und 20. Schema III
Reagenzien: (a) Schweinepankreas-Lipase/EtOAc; (b) Dihydropyran, H&spplus;; (c) KOH; (d) Tosylchlorid/Pyridin; (e) NaH; (f) Methanol/H&spplus;; (g) Tosylchlorid/Pyridin SCHEMA IV SCHEMA V SCHEMA VI
(a) Pyrrolidin, R.T., R4H; (b) R4X-X, NaH, DMF; (c) RED-AL, Toluol, -20º; (d) H&sub2;NNHCHO, MeOH; (e) R2XMgBr, Et&sub2;O, -10ºC bis R. T., 24 h; (f) 17F von Schema V und Vorgehensweise von Beispiel 32d; (g) H&sub2;, Pd, HCOOH, 80ºC. Schema VII Herstellung von Polyetherestern
1 DCCD = Dicyclohexylcarbodiamid
DMAO = 4-(N,N-Dimethiamino) Pyridin Tabelle für Schema VII Tabelle für Schema VII Phosohatester Schema VIIIA Schema VIIIB
Tabelle für Schema VIIIA
X = F Tabelle für Schema VIIIB Schema VIIIC Schema IX Herstellung von heterocyclischen Estern Tabelle für Schema IX
Schema IV gibt eine zusätzliche Reaktionssequenz an, um die Verbindungen der Erfindung zu erhalten. Verbindung 27 wird aus dem Methylether von Verbindung 12 in Schema II hergestellt, indem der Methylether von 12 den Reaktionen der Schritte a bis g von Schema II unterworfen wird. Eine Umsetzung von Verbindung 27 mit wässrigem HBr oder BBr&sub3; ergibt die phenolische Verbindung 28. Eine Umsetzung von Verbindung 28 mit einem Äquivalent NaH und eine nachfolgende Behandlung mit beispielsweise 2-(Trimethyl)silylethoxymethylchlorid ("SEM-Cl") und DMF bei Umgebungstemperaturen erzeugt die SEM-Stickstoff-geschützte Verbindung 29. Eine Deprotonierung von Verbindung 29 mit NaH, gefolgt von einer Umsetzung des so gebildeten Anions mit Tosylat 11 in DMF oder DMSO bei erhöhten Temperaturen erzeugt Verbindung 30. Die Stickstoff-Schutzgruppe von 30, z. B. SEM, wird durch Behandlung mit beispielsweise 6 N HCl in Methanol bei Umgebungstemperaturen für 3 h entfernt, wodurch die Verbindung 19 hergestellt wird. Verbindung 19 wird mit NaH und DMSO bei 20ºC für h behandelt und danach mit R&sub1;X alkyliert, wodurch die Verbindung I hergestellt wird. In R&sub1;X ist R&sub1; eine C&sub3;-C&sub8;- Alkylgruppe, die mindestens eine geschützte Hydroxy-Komponente, z. B. O-SEM, aufweist, und X' ist eine austretende Gruppe, beispielsweise Brosylat. Eine Entfernung der Hydroxy- Schutzgruppe von Verbindung 31, z. B. O-SEM, wird beispielsweise durch 6 N HCl in Methanol bewerkstelligt, wodurch Verbindungen dieser Erfindung der Formel I erhalten werden.
Schema V gibt eine bevorzugte Route für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, die in Schema II angegeben sind, an. Das Natriumsalz von Verbindung 31, das durch Umsetzung von (4-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]phenol mit NaH in wasserfreiem DMSO bei 50º-60ºC für 30 min hergestellt wird, wird mit dem 2,4-Difluorphenyltosylat 11F (Verbindung 11 in Schema II, worin X = F) 1 h bei 50º-70ºC umgesetzt, wodurch, nach Flash-Kieselgelchromatographie oder Kristallisierung, Verbindung 15F (Verbindung 15 in Schema II, worin X = F) erhalten wird. Eine Reduktion von 15F durch Hydrierung in Gegenwart von 5% Pd/C in Ethanol, das 1N HCl enthält, lieferte die Aminoverbindung 16F (Verbindung 16 in Schema II, worin X = F). Eine Umsetzung von 16F mit Phenylchlorformiat in wasserfreiem Pyridin bei 0-5ºC für 2 h lieferte Phenylcarbamat 17F (Verbindung 17 von Schema II, worin X = F). Eine Umsetzung von 17F mit Hydrazinhydrat in 1,2-Dimethoxyethan bei 80ºC für 4 h lieferte das Semicarbazid 18F (Verbindung 18 von Schema II, worin X = F). Eine Umsetzung von 18F mit Formamidinacetat und Et&sub3;N in 2-Methoxyethanol unter trockenem Argon in einem gerührten Reaktor bei 80ºC über Nacht lieferte 3H-1,2,4-Triazol-3-on 19F (Verbindung 19 in Schema II, worin X = F). Eine Umsetzung von Verbindung 19(f) mit R&sub1;X gemäß der Vorgehensweise von Schema IV erzeugte Verbindungen der Formel I.
Schema VI gibt eine alternative stereoselektive Route für die Herstellung der bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung an. Verbindung 35 (z. B. S-Milchsäuremethylester) wird mit einem Überschuss Pyrrolidin in Methylenchlorid 24 h bei Raumtemperatur kontaktiert, wodurch das Amid 36 erhalten wird. Eine Umsetzung von 36 und NaH mit beispielsweise Benzylhalogenid in DMF lieferte 37. Eine selektive Reduktion des Amids 37 mit einer 3,4 M Lösung von Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid ("RED-Al") in Toluol bei -20ºC lieferte den Aldehyd 38. Eine Umsetzung des Aldehyds 38 mit H&sub2;NNHCHO in Methanol lieferte 39, das mit einem Grignard-Reagens, z. B. Ethylmagnesiumbromid, in trockenem Ether bei einer Temperatur von -10ºC bis Raumtemperatur 24 h umgesetzt wurde, wodurch 40 erhalten wurde, worin das Verhältnis von S,S-Isomer S,R-Isomer 94 : 6 betrug. Wenn die Grignard-Reaktion in Gegenwart von 1, 2 Äquivalenten von Bis(trimethylsilyl)acetamid erfolgte, betrug das Verhältnis von SS zu SR 99 : 1. Verbindung 40 wurde mit Verbindung 17F von Schema V in Toluol in Gegenwart von DBU (1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) sechs Stunden bei 80ºC umgesetzt. Eine Cyclisierung wurde bewirkt, indem die Temperatur auf 100-110ºC erhöht wurde und man diese Temperatur weiterhin über Nacht beibehielt. Nach Reinigung über DSC wurde 20F erhalten. Eine Behandlung von 20F mit Wasserstoff und Palladiumschwarz in auf 60ºC erwärmtem Methanol, das Ameisensäure enthielt, lieferte das Rohprodukt, das isoliert und (über DSC) gereinigt wurde, wodurch Verbindung 20 erhalten wurde, d. h. die Verbindung der Formel III, worin
und X = F, Mt = 701*
Die Reaktion des Grignard-Reagens an dem Propanimin 39 erzeugt 40, worin die an dem neuen chiralen Zentrum in 40 induzierte absolute Stereochemie im wesentlichen die gleiche (d. h. S) wie jene an dem chiralen Kohlenstoffatom in 39 ist. Mit dem Begriff "im wesentlichen die gleiche", wie er hier verwendet wird, ist gemeint, dass das Verhältnis von S : S zu S : R (in z. B. 40) größer als 9 : 1 ist, vorzugsweise größer als 15 : 1 ist und am meisten bevorzugt mindestens 99 : 1 beträgt.
Die hier als M&spplus; angegebenen Massenspektrendaten sind Ausgangsionen, die durch die "Fast Atom Bombardement" (FAB)- Technik bestimmt worden sind, und repräsentieren die M + 1- Peaks.
Schema VII gibt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Polyetherester von Alkoholen der Erfindung an. Das Alkoholat des Alkoholethers 42, z. B. CH&sub3;(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub3;OH, d. h. 42 worin R&sub7; = H und t = 3, wurde durch Umsetzen von 42 mit einem Überschuss einer starken Base, z. B. NaH, in einem wasserfreien Ether, z. B. THF, bei Eisbadtemperaturen hergestellt. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde mehrere Stunden, d. h. 2 oder mehr, gerührt und es wurde das Natriumsalz der Säure 43, z. B. das Natriumsalz von Chloressigsäure (43, worin LG = Cl, R&sub7; = H und s = 1), hinzugesetzt. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde bei Eisbadtemperaturen gerührt und das Rühren wurde fortgesetzt, während man die Temperatur sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Der Reaktionsmischung wurde vorsichtig Wasser zugesetzt und die Polyethersäure 44 wurde durch herkömmliche Techniken abgetrennt und gereinigt.
Zu einer Lösung von 44 in CH&sub2;Cl&sub2; wurden 1,3-1,5 Äquivalente der Base 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin ("DMAP") und 20 F, worin
zugesetzt. Die Temperatur der so gebildeten Reaktionsmischung wurde durch Verwendung eines Eisbads verringert und es wurden 1,3-1,5 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid ("DCCP") hinzugesetzt. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde fortwährend gerührt, während man die Temperatur sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Harnstoffpräzipitat wurde entfernt und das Rohprodukt durch herkömmliche Techniken isoliert. Der so gebildete Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch die reine Verbindung, [M + H]&spplus; = 906 anhand von FAB, erhalten wurde. Durch die passende Substitution von verschiedenen Ausgangsmaterialien 42 und 43 wurden die in der Tabelle für das Schema VII aufgelisteten Verbindungen 45 hergestellt. Die MS-Werte für die unter 45 in der Tabelle für Schema VII aufgelisteten Produkte wurden durch "Fast Atom Bombardment" ("FAB") gemessen.
Die Schemata VIII A-C veranschaulichen die generalisierten Verfahren zum Herstellen von Phosphatestern der Alkohole dieser Erfindung. Schema VIIIA gibt ein Verfahren zur Herstellung von Phosphatestern der Formel IV an, worin R&sub6;
ist und z = m = n = 0. Verbindung 20 F von Schema II in Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurde mit 1,5 Äquivalenten N,N-Diisopropyldibenzylphosphoramid, 1,5 Äquivalenten tert.-Butylperoxid (3 M in Isooctan) und einer Base, wie Tetrazol, mehrere Stunden umgesetzt. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch DSC (5% Methanol : EtOAc, Vol : Vol.) an Kieselgel verfolgt. Das Rohprodukt in EtOAc wurde mit Natriumthiosulfat gewaschen und unter Verwendung von Standardtechniken gereinigt, wodurch der Dibenzylphosphatester 46 erhalten wurde. Die Dibenzylestergruppen von 46 wurden durch Behandlung von in gleichen Volumen von Ethanol und Eisessig gelöstem 46 in Gegenwart eines Überschusses von 10% Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in einem gerührten Reaktor über Nacht entfernt, wodurch 47 erhalten wurde. Die Umsetzung wurde fortgesetzt, bis durch DSC (oder NMR) kein Ausgangsmaterial mehr gefunden wurde. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der rohe Phosphatester 47 wurde durch Standardtechniken gereinigt. Eine Behandlung von 47 in Methanol bei Raumtemperatur mit zwei Äquivalenten Base, z. B. NMG (oder Et&sub3;N) lieferte 47·2 NMG. Die gemäß Schema VIIIA hergestellten Verbindungen 46 und 47 sind in der Tabelle für Schema VIIA aufgelistet.
Schema VIIIB veranschaulicht die Herstellung von Phosphatestern von Formel IV, worin
z = m = 1 und n = o. Die in Methylenchlorid gelöste Verbindung 20F wurde mit 1,3 Äquivalenten DMAD, 1,3 Äquivalenten DCCD und 1,3 Äquivalenten der Säure 49 der Formel
, z. B. HO&sub2;C(CH&sub2;)&sub4;BR, d. h. z = 1, n = 4, R&sub7; = H und die austretende Gruppe LG ist Br, behandelt. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis kein Ausgangsmaterial durch DSC mehr gefunden wurde, Reinigung des Rohprodukts ergab das Bromid 50, einen weißen Feststoff, worin
Das Bromid 50 in einem Benzol wurde bei 80ºC über Nacht mit 1,5 Äquivalenten Silberdibenzylphosphat (erhältlich von Sigma Chemical Co., St. Louis) erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit wässriger Base, z. B. K&sub2;CO&sub3;, gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie abgetrennt und gereinigt, wodurch der Dibenzylphosphatester 51 erhalten wurde. Eine Behandlung von 51 in Ethanol/Eisessig mit einem Überschuss von 10% Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur ergab den Phosphatester 52. Eine Behandlung von 52 in Methanol mit zwei Äquivalenten Base, z. B. NMG (oder Et&sub3;N), lieferte 52·2NMG.
Das Schema VIIIC gibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Phosphatestern der Formel IV, worin R&sub6; wie oben für das Schema VIIIB definiert ist und z = 1 und n = 1, an. Der Benzylether von Methylacetat 53 in Methanol-Wasser und ein Überschuss Base, z. B. K&sub2;CO&sub3;, wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wodurch der Benzylether 54 erhalten wurde. Eine Umsetzung einer Lösung von 20F und 54 in Methylenchlorid mit 1,3-1,5 Äquivalenten DCCD und DMAP bei Raumtemperatur über Nacht ergab den Ester 55. Die Benzylethergruppe von 55 wurde durch Behandlung mit einem Überschuss von 10% Pd/C in Ethanol- Eisessig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht entfernt. Eine Reinigung des Rohprodukts lieferte 56. Eine Behandlung von 56 mit 1,5 Äquivalenten Diisopropyldibenzylphosphat und 1,5 Äquivalenten von tert.-Butylperoxid und Tetrazol gemäß der Vorgehensweise von Schema VIIIB ergab den Dibenzylester 57. Eine Entfernung der Dibenzylgruppen mit 10% Pd/C in Ethanol-Eisessig unter einer Wasserstoffatmosphäre ergab (wie hier oben beschrieben) den Phosphatester 58. Eine Behandlung von 58 mit 2 Äquivalenten Base, z. B. NMG, ergab 58·2NMG.
Schema IX veranschaulicht die Herstellung von heterocyclischen Estern der Erfindung. Die in Methylenchlorid gelöste Verbindung 20F, worin
wird mit Verbindung 62, in der (Hal = Br oder Cl, w = 1-5, z. B. C&sub1;-CH&sub2;-COCl), in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von 0º-5ºC vier Stunden umgesetzt. Die Umsetzung wurde über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Es können zusätzliche Verbindung 62 und Base zugesetzt werden, sofern erforderlich, und die Reaktion dauerte an, bis anhand von DSC kein 20F mehr vorhanden war. Eine Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte reines 59 (w = 1, Hal = Cl). Eine Umsetzung von 59 mit einem Überschuss der Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Verbindung 60 (z. B. Y = NH, R&sub7; = H und q = 4) bei einer Temperatur von 50º bis 60ºC für 1 h erzeugte 61. Eine Substitution der Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Verbindung 60 mit einer fünf- und sechsgliedrigen Verbindung, z. B. Morphilin, N-Methylpiperidin, lieferte die in der Tabelle unter Schema IX aufgelisteten Verbindungen.
Die Alkanoat- und Alkenoatester von 20F werden bequem durch Standardsynthesetechniken hergestellt (beispielsweise durch Umsetzen des Anhydrids oder Säurehalogenids der Alkansäure oder Alkensäure in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin) erzeugten die Alkanoate und Alkenoate der Verbindungen der Formel I.
Die Sulfatester können durch Umsetzen der Alkoholverbindungen der Formeln I bis IV mit Schwefeltrioxid in Gegenwart eines Überschusses von Pyridin bei Temperaturen von 70º-90ºC für mindestens 2 h gemäß der Vorgehensweise von R. M. Moriarty et al., Tetrahedron Letters, Band 35, Nr. 44, S. 8103-8106 (1994) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzen von Verbindung 11 mit Alkoholen der Formel HOY in Gegenwart einer starken Base, z. B. NaH, in einem aprotischen Lösemittel, wie DMSO, hergestellt werden.
(R) -"Tosylat"-Reihe
Siehe Beispiel 15
worin X = F oder Cl
und R&sub1; = eine durch eine oder zwei Hydroxy-Komponenten substituierte (C&sub3;-C&sub8;)-Alkylgruppe.
Verbindungen, die durch die Formel I angegeben werden, zeigen in herkömmlichen Antimykotika-Screening-Tests eine antimykotische Breitspektrum-Aktivität gegen menschliche und tierische Pathogene, wie die folgenden: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium, Mucor, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton, Trichosporon, Sporothrix und Pneumocysitis.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel IV zeigen in in vivo- Tests bei Tieren topische, orale und parenterale antimykotische Aktivität und eine solche Aktivität ist unerwarteterweise besser als jene von existierenden Antimykotika, z. B. Itraconazol und Fluconazol, wie auch jene der Azolverbindungen, die von Saksena et al. in dem U.S.-Patent 5,039,676 und der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 93/09114 speziell offenbart worden sind.
Es wird erwartet, dass die antimykotischen Verbindungen der Formel I und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung antiallergische, entzündungshemmende und immunmodulierende Aktivitäten, Breitspektrum-Aktivität gegen Infektionen, z. B. antibakterielle, gegen Protozoen wirkende und antihelminthische Aktivitäten zeigen.
Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern von Pilzinfektionen bereit, die eine antimykotisch wirksame Menge einer durch die Formel I angegebenen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel dafür umfasst.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch eine fungizid wirksame Menge anderer antimykotischer Verbindungen, wie eine zellwandaktive Verbindung, enthalten. Der Begriff "zellwandaktive Verbindung", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine jegliche Verbindung, die mit der pilzlichen Zellwand interferiert, und umfasst Verbindungen, wie Papulacandine, Echinocandine und Aculeacine, ist aber nicht auf diese beschränkt, wie auch Pilzzellwandinhibitoren, wie Nikkomycine, z. B. Nikkomycin K und andere, die in dem U.S.-Patent 5,006,513 beschrieben werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen pharmazeutisch verträgliche Säure- und Basenadditionssalze.
Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind nicht-toxische Säureadditionssalze, die durch Zugeben ungefähr einer berechneten Menge einer Mineralsäure, wie HCl, HBr, H&sub2;SO&sub4;, HNO&sub3; oder H&sub3;PO&sub4;, oder einer organischen Säure, wie einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Isithionsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure und ähnlichen, zu den Verbindungen der Erfindung gebildet werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Basen, die für eine Verwendung in der Erfindung geeignet gefunden wurden, sind jene, die pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren pharmazeutisch verträglichen Ester der antimykotischen Verbindungen der Formeln I, II, III oder IV bilden, und umfassen geeignete organische und anorganische Basen. Geeignete organische Basen umfassen primäre, sekundäre und tertiäre Alkylamine, Alkanolamine, aromatische Amine, alkylaromatische Amine und cyclische Amine. Beispielhafte organische Amine umfassen die pharmazeutisch verträglichen Basen, ausgewählt aus Chlorprocain, Procain, Piperazin, Glucamin, N-Methylglucamin, N-N-Dimethylglucamin, Ethylendiamin, Diethanolamin, Diisopropylamin, Diethylamin, N- Benzylendiamin, Diethanolamin, Diisopropylamin, Diethylamin, N-Benzyl-2-phenylethylamin, N-n'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Clemizol, Triethylamin ("ET&sub3;N"), Tris(hydroxymethyl)- aminomethan oder D-Glucosamin. Die bevorzugten organischen Basen umfassen N-Methylglucamin ("NMG"), Diethanolamin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan ("TRIS"). Eine Verwendung von zwei Äquivalenten NMG in dieser Erfindung ist mehr bevorzugt. Die geeigneten anorganischen Basen umfassen auch Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können für einen jeglichen Verabreichungsmodus, z. B. für eine orale, parenterale, z. B. subkutane (sc.), intramuskuläre (im), intravenöse (IV) und intraperitoneale (IP), topische oder vaginale Verabreichung oder durch Inhalation (oral oder intranasal) angepasst werden. Solche Zusammensetzungen werden formuliert, indem die Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Verbindung I mit einem geeigneten inerten, pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert wird.
Beispiele von geeigneten Zusammensetzungen umfassen feste oder flüssige Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Körnchen, Lösungen, Suppositorien, Pastillen, Trochisken, Suspensionen oder Emulsionen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettenzerfallmittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Verbindung vorliegt. In der Tablette ist die aktive Verbindung mit Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist, in geeigneten Anteilen gemischt und zu der gewünschten Gestalt und Größe verdichtet.
Topische Dosierungsformen können gemäß Vorgehensweisen, die in diesem Fachgebiet wohlbekannt sind, hergestellt werden und können verschiedene Inhaltsstoffe, Träger/Excipientien und Additive enthalten. Die Formulierungen für eine topische Verwendung umfassen Salben, Cremes, Lotionen, Pulver, Aerosole, Pessarien und Sprays.
Zum Herstellen von Suppositorien wird zuerst ein niedrigschmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und die aktiven Bestandteilen werden homogen darin dispergiert, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, man lässt sie abkühlen und dabei verfestigt sie sich.
Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als ein Beispiel können Wasser- oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen für eine parenterale Injektion erwähnt werden. Flüssige Zubereitungen können auch in Lösung mit einer passenden Menge eines Hydroxypropyl-α-, -β- oder -γcyclodextrins, das 2 bis 11 Hydroxypropylgruppen pro Cyclodextrinmolekül aufweist, Polyethylenglycols, z. B. PEG-200, oder Propylenglycols, welche Lösungen auch Wasser enthalten können, formuliert werden. Wässrige Lösungen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil in Wasser gegeben wird und geeignete Färbemittel, Geschmackstoffe, Stabilisierungsmittel, Süßstoffe, Solubilisierungsmittel und Verdickungsmittel, wie gewünscht, zugesetzt werden. Wässrige Suspensionen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in fein verteilter Form in Wasser dispergiert wird. Eine besonders bevorzugte wässrige pharmazeutische Zusammensetzung kann aus den Verbindungen der Formeln I bis IV zusammen mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in Wasser hergestellt werden. Die Verwendung von Derivaten von α-, β- und γ-Cyclodextrinen, beispielsweise Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, wird von N: Bodor, U.S.-Patent 4,983,586, Pitha, U.S.-Patent 4,727,064 und Janssen, Pharmazeutische Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/EP 84/00417 offenbart.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können hergestellt werden, indem der pharmazeutisch verträgliche Träger, z. B. ein Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, in Wasser eingemischt wird und hierzu eine antimykotisch wirksame Menge eines Arzneimittels der Erfindung zugesetzt wird. Die so gebildete Lösung wird filtriert und gegebenenfalls kann das Wasser durch wohlbekannte Methoden, z. B. Rotationsverdampfen oder Lyophilisation, entfernt werden. Die Bildung der Lösung kann bei einer Temperatur von ungefähr 15º bis 35ºC stattfinden. Das Wasser ist normalerweise sterilisiertes Wasser und kann auch pharmazeutisch verträgliche Salze und Puffer, z. B. Phosphat oder Citrat, wie auch Konservierungsmittel enthalten. Das Molverhältnis der antimykotischen Verbindung der Formel I zu Hydroxypropyl-β-cyclodextrin beträgt ungefähr 1 : 1 bis 1 : 80, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 2. Normalerweise liegt das Hydroxypropyl-β- cyclodextrin in molarem Überschuss vor.
Auch umfasst sind in fester Form vorliegende Präparate, die dazu bestimmt sind, kurz vor einer Verwendung in Präparate flüssiger Form entweder für eine orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt zu werden. Die in fester Form vorliegenden Präparate, die in flüssige Form umgewandelt werden sollen, können zusätzlich zu den aktiven Materialien, wie Verbindungen dieser Erfindung, und gegebenenfalls einer zellwandaktiven Verbindung, speziell einem Pilzzellwandinhibitor, z. B. einem Nikkomycin, Geschmacksstoffe, Färbemittel, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche oder natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Solubilisierungsmittel und ähnliches enthalten. Das für das Herstellen der in flüssiger Form vorliegenden Präparate verwendete Lösemittel kann Wasser, isotonisches Wasser, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglycole, Propylenglycol und ähnliches wie auch Mischungen davon sein.
Parenterale Formen, die intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert werden sollen, liegen üblicherweise in Form einer sterilen Lösung vor und können Salze oder Glucose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen.
Die topische Dosierung für Menschen für eine antimykotische Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung, die eine Verbindung der Formel I (üblicherweise in einer Konzentration im Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-%) zusammen mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen topischen Träger umfasst, wird täglich auf die betroffene Haut auftragen, bis sich der Zustand gebessert hat.
Im allgemeinen reicht die orale Dosierung für Menschen für eine antimykotische Verwendung von ungefähr 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, in Einzeldosen oder aufgeteilten Dosen, wobei ungefähr 2 mg pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bevorzugt sind und die Dosis von ungefähr 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag am meisten bevorzugt ist.
Im allgemeinen reicht die parenterale Dosierung für Menschen für eine antimykotische Verwendung von ungefähr 0,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bis ungefähr 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, in Einzeldosen oder aufgeteilten Dosen, wobei ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bevorzugt sind.
Die genaue Menge, Häufigkeit und Dauer der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung für eine antimykotische Verwendung werden selbstverständlich abhängig von dem Geschlecht, Alter und medizinischen Zustand des Patienten wie auch der Schwere der Infektion, wie sie durch den behandelnden Arzt festgestellt werden, variieren.

ALLGEMEINER EXPERIMENTELLER TEIL

Die Verbindungen dieser Erfindung werden gemäß den hier oben angegebenen Schemata I-IX und den folgenden Beispielen unter Verwendung von kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt.

BEISPIEL 1a

2-Acetyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)ethanon

191 g 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (Aldrich Chemical Co.) einer Mischung von 246 g Natriumacetat, 3 g NaI und 3 l DMF zusetzen. Die Mischung 18 h bei 20ºC rühren, dann diese auf 1 1 aufkonzentrieren. Den Rückstand in 6 l kalte verdünnte wässrige HCl gießen und mit EtOAc extrahieren. Den Extrakt mit Kochsalzlösung waschen, diesen über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; trocknen, die so gebildete Mischung filtrieren und das Filtrat eindampfen, wodurch ein Rückstand zurückbleibt. Den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unterziehen, wobei mit CH&sub2;Cl- 2-Hexan eluiert wird, wodurch 198 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden.

BEISPIEL 1b

1-[2-(2,4-Difluorphenyl)1-2-propenolacetat

131 g MePh&sub3;PBr in 270 ml mechanisch gerührtem trockenem THF bei 20ºC suspendieren. 393 ml 1 M NaN (Me&sub3;Si)&sub2; in THF zuerst langsam, dann schnell über 5 min zusetzen, während gerade genug Eiskühlung angewendet wird, um die Temperatur bei < 23ºC zu halten. Die so gebildete Mischung 1 h bei 20º-24ºC rühren, diese auf ~-70ºC abkühlen und diese weitere ½ h rühren. Dieser dann eine Lösung von 65,5 g des Produkts von Beispiel 1a in 140 ml trockenem THF mit einer ausreichend langsamen Rate, um die Temperatur unter -70ºC zu halten, zusetzen. Die so gebildete Reaktionsmischung in dem Kältebad weiter rühren über Nacht, während dieser die Temperatur auf 20ºC ansteigt. 50 ml EtOAc der so gebildeten Suspension zusetzen und dann 3 l Hexan zusetzen. Die so gebildete Mischung ~15 min stehenlassen und durch einen Saugfilter filtrieren, um das Ph&sub3;PO zu entfernen. Während der Filterkuchen noch feucht ist, diesen in einen Becher transferieren. Den Kuchen sorgfältig mit 1/2 l Hexan verreiben und erneut durch einen Saugfilter filtrieren, um den Rest des Produkts zu entfernen. Die vereinigten Hexanfiltrate mit 2 · 1 l von 1 : 1 (Vol./Vol.) MeOH-Wasser und dann mit Kochsalzlösung waschen. Die organische Phase mit MgSO&sub4; trocknen, filtrieren und das Filtrat eindampfen, wodurch ein rotes Öl zurückbleibt. 1,5 l Hexan zusetzen und durch einen Celite- Bausch mittels eines Saugfilters filtrieren, wodurch eine klare gelbe Lösung zurückbleibt. Das gelbe Öl einer Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 1/2 l. Hexan, dann 1 l 15 : 1 (Vol./Vol.) Hexan-EtOAc unterziehen. Die homogenen Fraktionen vereinigen, wodurch 38,6 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als Öl erhalten werden.

BEISPIEL 1c

2-(2,4-Difluorphenyl)-2-propenol

40 g des Produkts von Beispiel 1b in 400 ml Dioxan lösen. Eine Lösung von 18 g 85% KOH in 315 ml Wasser zusetzen. Die so gebildete Mischung 1 h kräftig rühren, dann die Mischung in 1 l Et&sub2;O gießen. Die wässrige Phase abtrennen und diese mit 250 ml Et&sub2;O extrahieren. Die organischen Extrakte vereinigen und diese mit Wasser und dann Kochsalzlösung waschen. Den organischen Extrakt über wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; trocknen und 10 g Kohle hinzu setzen. Filtrieren und das Filtrat eindampfen, wodurch 31,3 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als strohfarbenes Öl zurückbleiben.

BEISPIEL 1d

(S)-(-)-[2-[2-(2,4-Difluorphenyl)]oxiranyl]methanol

33 g aktiviertes 3 Å-Molekularsiebpulver einer Lösung von 13 g L-(+)-Diethyltartrat in 2,3 l CH&sub2;Cl&sub2; zusetzen und die so gebildete Mischung auf -5ºC abkühlen. Eine Lösung von 15,4 ml Titantetraisopropoxid in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; über 2-3 Minuten zugeben und die so gebildete Mischung dann auf -22ºC abkühlen. 109,5 ml einer 5,5 M Lösung von tert.-Butylhydroperoxid in 2,2,4- Trimethylpentan über 4-6 Minuten zugeben und die so gebildete Mischung auf -25ºC abkühlen. Die Mischung bei -25ºC 25 min rühren und dann eine Lösung von 40 g 2-(2,4-Difluorphenyl)-3- propenol von Beispiel 1c in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; über 3-4 min zusetzen. Die so gebildete Mischung bei -27ºC 4 1/2 h rühren. 102 ml mit NaCl gesättigte 30%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung zusetzen und die so gebildete Mischung rühren, während sie sich über einen Zeitraum von 1/2 h auf +10ºc erwärmt. Hierzu 100 g wasserfreies MgSO&sub4; und 33 g Celite geben und bei +10ºC 1/2 h rühren. Die Mischung durch einen Saugfilter filtrieren, den so gebildeten Filterkuchen mit 1,2 l Diethylether (Et&sub2;O) und dann 1,5 l Toluol waschen, die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem MgSO&sub4; trocknen. Die organische Phase filtrieren und das Filtrat im Vakuum eindampfen, wodurch ein Rückstand gebildet wird. Den Rückstand in 1 l Et&sub2;O lösen und die Mischung durch einen Saugfilter filtrieren, um unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat mittels eines Saugfilters durch 100 g Kieselgel filtrieren und den Kuchen mit 200 ml frischem Et&sub2;O waschen. Das Filtrat im Vakuum eindampfen, wodurch 41 g (94%) des in der Überschrift angegebenen rohen Produkts als gelbliches Öl erhalten werden. [α]²&sup5;D - 36,7º (c = 1, MeOH); PMR (CDCL&sub3;) d 7,40 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,31 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 1,91 (m, 1H,Deuterium austauschbar).

BEISPIEL 2

(R)-(+)-[2-[2-(2,4-Difluorphenyl)]oxiranyl]methanol

Der Vorgehensweise von Beispiel 1d folgen mit der Ausnahme, ersatzweise eine äquivalente Menge von. D-(-)-Diethyltartrat anstelle von L-(+)-Diethyltartrat zu verwenden, wodurch die in der Überschrift angegebene rohe Verbindung erhalten wird, [α]25D + 33,9º (c = 1, MeOH).
Einen Teil der rohen Verbindung durch Kieselgelchromatographie reinigen, wodurch eine anhand von DSC homogene Probe erhalten wird, [α]25D + 40, 0º (c = 1, MeOH).

BEISPIEL 3

(R)-(-)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2- propandiol

8,91 g 1H-1,2,4-Triazol in 150 ml wasserfreiem DMF lösen und die so gebildete Mischung auf 0-5ºC abkühlen. 2,81 g Natriumhydrid (60%-ige Öldispersion) zugeben und die so gebildete Mischung 30 min bei Raumtemperatur rühren. Dazu 10,9 g des Produkts von Beispiel 1d zusetzen. Die so gebildete Reaktionsmischung 2 h bei 60-70ºC rühren. Die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, dazu 10 ml H&sub2;O zusetzen und diese im Vakuum eindampfen, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Den Rückstand in 100 ml H&sub2;O und 900 ml Ethylacetat (EtOAc) lösen. Die H&sub2;O-Phase mit weiteren 250 ml EtOAc extrahieren. Die vereinigten EtOAc- Extrakte mit 100 ml Kochsalzlösung waschen. Die EtOAc-Extrakte über wasserfreiem MgSO&sub4; trocknen und eindampfen. Den so gebildeten öligen Rückstand mit 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; verreiben und 100 ml Et&sub2;O zusetzen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Et&sub2;O-Mischung 1 h bei Raumtemperatur rühren. Filtrieren, wodurch 11,2 g (75%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden, [α]²&sup5;D - 70,7 (c = 1, 0, MeOH), Massenspektrum (FAB): 256 [M + H]&spplus;. 1,0 g des abfiltrierten Produkts in 5 ml CH&sub3;CN umkristallisieren, wodurch 0,83 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wird, Schmp. 99-100ºC; [α]25D - 71,5º (c = 1, 0, MeOH); Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub2; 1/2CH&sub3;CN; 52,27C, 4,57H, 17,78 N, 13,78F; Gefunden: 52,26C, 4,58H, 17,54 N, 13,78F; PMR (DMSO) d 8,25 (s, 1), 7,66 (s, 1), 7,33 (m, 1), 7,09 (t, 1), 6,90 (t, 1), 5,72 (s, 1), 5,05 (t, 1), 4,53 (s, 2), 3,61 (m, 2).

BEISPIEL 4

(S)-(+)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2- propandiol

Der Vorgehensweise von Beispiel 3 folgen mit der Ausnahme, ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 2 anstelle des Produkts von Beispiel 1 zu verwenden, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird; Schmp. 95-101ºC; [α]²&sup5;D +70,0º (c = 1, 0, MeOH). Die PMR- und Massenspektren stimmten mit der Struktur der in der Überschrift angegebenen Verbindung überein.

BEISPIEL 5

(R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2- prooandiol-1-methansulfonat

10,9 g des pulverisierten Produkts von Beispiel 3 in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; lösen. Hierzu 8,95 ml Triethylamin zusetzen und die so gebildete Mischung 0-5ºC abkühlen. 3,64 ml Methansulfonylchlorid in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; über 10 min zusetzen. Die so gebildete Mischung 1 h bei Raumtemperatur rühren. Auf 0-5ºC abkühlen, mit 100 ml kaltem (0-5ºC) 5% KH&sub2;PO&sub4;, gefolgt von 100 ml kaltem (0- 5ºC) H&sub2;O, gefolgt von 50 ml Kochsalzlösung extrahieren. Die abgetrennte organische Phase über wasserfreiem MgSO&sub4; trocknen und eindampfen, wodurch 13,7 g (96%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden [M + H]&spplus;; PMR (CDCl&sub3;) d 7,95 (s, 1), 7,82 (s, 1), 7,53 (m, 1), 6,81 (m, 2), 4,84 (d, 1), 4,65 (d, 1), 4,46 (m, 2), 3,05 (s, 3).

BEISPIEL 6

(S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2- propandiol-1-methansulfonat

Der Vorgehensweise von Beispiel 5 folgen mit der Ausnahme, ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 4 anstelle des Produkts von Beispiel 3 zu verwenden, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird. Die PMR stimmt mit der Struktur der in der Überschrift angegebenen Verbindung überein.

BEISPIEL 7

(R)-1-[2-[2-[2,4-Difluoryhenyl)]oxiranylmethyl]-1,2,4-triazol

13,7 g des Produkts von Beispiel 5 in 200 ml wasserfreiem DMF lösen und die so gebildete Lösung auf 10-15ºC abkühlen. Hierzu 1,71 g Natriumhydrid (60%-ige Öldispersion) zusetzen und die so gebildete Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 90 min rühren. Im Vakuum auf 50 ml aufkonzentrieren. Hierzu 200 ml kaltes H&sub2;O (0-5ºC) zusetzen und mit 3 · 200 ml-Anteilen von EtOAc extrahieren. Die vereinigten EtOAc-Extrakte mit 100 ml Kochsalzlösung waschen. Die EtOAc-Extrakte über wasserfreiem MgSO&sub4; trocknen und eindampfen, wodurch 10,8 g eines Rückstands erhalten werden. Den Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; auf eine Säule von 400 g Silicangel von MPLC-Qualität auftragen, die zuvor durch Packen in Aufschlämmung mit CH&sub2;Cl&sub2;, das 1 ml Et&sub3;N pro Liter enthielt, hergestellt worden war. Mit jeweils 1 l von 25, 50 und 75% EtOAc; CH&sub2;Cl&sub2; (Vol./Vol.), gefolgt von 2 l EtOAc eluieren. Die Fraktionen vereinigen, wodurch 6,92 g (68%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden. Massenspektrum (FAB): 238 [M + H]&spplus;; PMR (CDCl&sub3;) d 7,97 (s, 1), 7,77 (s, 1), 7,07 (m, 1), 6,73 (m, 2); 4,73 (d, 1), 4,41 (d, 1), 2,84 (d, 1), 2,78 (d, 1)

BEISPIEL 8

(S)-1-[2-[2-(2,4-Difluorphenyl)]oxiranylmethyl]-1,2,4-triazol

Der Vorgehensweise von Beispiel 7 folgen mit der Ausnahme, ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 6 anstelle des Produkts von Beispiel 5 zu verwenden, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird. [PMR stimmt mit der Struktur der in der Überschrift angegebenen Verbindung überein].

BEISPIEL 9

Ethyl-(5R-cis)-und-(5R-trans)-5-(2,4-difluorohenyl)-2-oxo-5- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-3-furancarboxylat

9,35 ml Diethylmalonat in 70 ml wasserfreiem DMSO lösen. 2,24 g Natriumhydrid (60%-ige Öldispersion) in 2 Anteilen zusetzen und die so gebildete Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h rühren. 6,65 g des Produkts von Beispiel 7 zusetzen und 18 h bei 50-55ºC rühren. Auf Raumtemperatur abkühlen und die Reaktionsmischung in eine gut gerührte Mischung von 500 ml KH&sub2;PO&sub4;, 500 ml Kochsalzlösung und 1 l EtOAc gießen. Die H&sub2;O-Phase abtrennen und mit weiteren 300 ml EtOAc extrahieren. Die vereinigten EtOAc-Extrakte mit 500 ml Kochsalzlösung waschen. Die EtOAc-Extrakte über wasserfreiem MgSO&sub4; trocknen und eindampfen, wodurch ein Öl erhalten wird. Das Öl mit CH&sub2;Cl&sub2; auf eine mit Hexan hergestellte Säule von 400 g Kieselgel von MPLC-Qualität auftragen. Mit 500 ml Hexan, gefolgt von 2 l 50% EtOAc : Hexan (Vol./Vol.), gefolgt von 2 l EtOAc eluieren. Fraktionen vereinigen, wodurch 8,66 g (80%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden. Massenspektrum (FAB): 352 [M + H]&spplus;, PMR (CDCl&sub3;) d 8,08 (s, 2), 7,91 (s, 1), 7,71 (s, 1), 7,42 (m, 1), 7,13 (m, 1), 7,85 (m, 2), 4,60 (m, 4), 4,10 (m, 4), 3,49 (t, 1), 3,14 (t, 1), 3,89 (m, 4), 1,18 (m, 6).

BEISPIEL 10

Ethyl-(5S-cis)-und-(5S-trans)-5-(2,4-difluorphenyl)-2-oxo-5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-3-furancarboxylat

Der Vorgehensweise von Beispiel 9 folgen mit der Ausnahme, ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 8 anstelle des Produkts von Beispiel 7 zu verwenden, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird. [PMR und Massenspektren stimmen mit der Struktur der in der Überschrift angegebenen Verbindung überein.]

BEISPIEL 11

(R)-(-)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxymethyl-5-[1H-(1,2,4- triazol-1-vl)]-1,4-pentandiol

8,5 g des Produkts von Beispiel 9 in 125 ml EtOH lösen und 2,15 g LiCl zusetzen. Die gerührte Mischung auf 0ºC abkühlen und 1, 92 g NaBH&sub4; in Anteilen zusetzen. Die Mischung 18 h ohne weiteres Kühlen rühren. Der Mischung 125 ml MeOH und 10 ml H&sub2;O zusetzen und 4 h rühren. Die Mischung bis zur Trockene eindampfen und das Präzipitat mit warmem EtOH extrahieren. Den Extrakt bis zur Trockene eindampfen, dem Rückstand 200 ml THF zusetzen und die gerührte Mischung 15 min beschallen. Die Mischung filtrieren und das Filtrat eindampfen. Den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unterziehen, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-NH&sub4;OH (95 : 5 : 1) (Vol./Vol./Vol.) eluiert wird, wodurch 3, 9 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden. Massenspektrum (FAB): 314 (M + H&spplus;); PMR (DMSO) d 8,25 (s, 1), 7,69 (s, 1), 7,35 (m, 1), 7,13 (m, 1), 6,94 (m, 1), 6,27 (s, 1), 5,16 (t, 1), 4,44 (m, 4), 3,39 (m, 1), 3,20 (m, 1), 3,05 (t, 2), 2,11 (m, 1), 1,52 (m, 1).

BEISPIEL 12

(S)-(+)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxymethyl-5-[1H-(1,2,4- triazolyl)]-1,4-pentandiol

Der Vorgehensweise von Beispiel 11 folgen mit der Ausnahme, ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 10 anstelle des Produkts von Beispiel 9 zu verwenden, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird. Einen Teil des Rohprodukts einer Chromatographie an Kieselgel unterziehen, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-NH&sub4;OH eluiert wird, wodurch ein anhand von DSC homogenes Produkt erhalten wird. Das Material in H&sub2;O lösen und filtrieren und das Filtrat lyophilisieren, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird. [α]²&sup5;D + 54,50 (c = 1, 0, MeOH)

BEISPIEL 13

(R)-(-)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-[[(4-methylphenyl)- sulfonyloxy]methyl]-5-[1H-(1,2,4-triazolyl)]-1,4-pentandiol-1- (4-methylbenzol)sulfonat

4,4 g des Produkts von Beispiel 11 in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2;-THF (1 : 1, Vol./Vol.) lösen. 4,7 ml Et&sub3;N und 180 mg N,N-Dimethylaminopyridin zusetzen und die Lösung auf 0ºC abkühlen. Hierzu 5,9 g p-Toluolsulfonylchlorid in Anteilen zusetzen und die so gebildete Reaktionsmischung bei 0ºC 1/2 h rühren und diese dann bei Raumtemgeratur 5 h rühren. 100 ml EtOAc zusetzen und die Mischung durch einen Saugfilter filtrieren. Das Filtrat aufkonzentrieren; hierzu 150 ml EtOAc zusetzen und mit 5%-iger wässriger KH&sub2;PO&sub4;-Lösung waschen. Die organische Phase mit kalter wässriger 5%-iger NaHCO&sub3;-Lösung, dann mit gesättigter Kochsalzlösung waschen und diese dann über wasserfreiem MgSO&sub4; trocknen. Die Mischung filtrieren und das Filtrat eindampfen. Den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unterziehen, wobei mit EtOAc-Hexan eluiert wird, wodurch 6,4 g (73%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden, PMR (CDCl&sub3;) d 7,95 (s, 1), 7,67 (m, 5), 7,30 (m, 6), 6,70 (t, 2), 4,74 (d, 1), 4,53 (d, 1), 4,13 (m, 1), 3,97 (m, 1), 3,8 (m, 2), 2,43 (s, 6), 1,95 (m, 2), 1,77 (m, 1). Massenspektrum (FAB): 622 [M + H]&spplus;.

BEISPIEL 14

(S)-(+)-4-(2,4-Difluorpheny1)-2-[[(4-methylphenyl)- sulfonyloxylmethyl]-5-[1H-(1,2,4-triazolyl)]-1,4-pentandiol-1- (4-methylbenzol)sulfonat

Der Vorgehensweise von Beispiel 13 folgen mit der Ausnahme, ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 12 anstelle des Produkts von Beispiel 11 zu verwenden, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird. [α]25D + 14,2º (c = 1, MeOH).

BEISPIEL 15

(-)-(5R-cis)-5-(2,4-Difluorphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1- yl)methyl]-tetrahydro-3-furanmethanol,4-Toluolsulfonat

6,3 g des Produkts von Beispiel 13 in 150 ml Toluol lösen und die so gebildete Lösung auf 100ºC erwärmen. 2,4 g einer 60%- igen NaH-Dispersion in Öl portionsweise zusetzen und die so gebildete Reaktionsmischung dann unter Rückfluss erwärmen, bis die Cyclisierung abgeschlossen ist (ungefähr 3-4 h). Die Mischung abkühlen und die Lösung von überschüssigem NaH abdekantieren. Die Lösung mit kalter 5%-iger wässriger KH&sub2;PO&sub4;-Lösung waschen. Die organische Phase eindampfen, wodurch ein Rückstand gebildet wird, und den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unterziehen, wobei mit Aceton-Hexan eluiert wird, wodurch 1,6 g (35%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als das weniger polare der zwei Produkte erhalten wird, [α]25D - 39,4º (c = 1, CHCl&sub3;); PMR (CDCl&sub3;) d 8,09 (s, 1), 7,88 (m, 3), 7,31 (m, 3), 6,81 (m, 2), 4,52 (ABq, 2), 3,99 (m, 1), 3,85 (m, 1), 3,70 (m, 1), 3,59 (m, 1), 2,49 (m, 2), 2,47 (s, 3), 1,90 (m, 1). Massenspektrum (FAB): 450 [M + H]&spplus;.

BEISPIEL 16

(+)-(5S-cis)-5-(2,4-Difluorphenyl)-5-[(1HV-1,2,4-triazol-1- yl)methyl]-tetrahydro-3-furanmethanol, 4-Toluolsulfonat

Der Vorgehensweise von Beispiel 15 folgen mit der Ausnahme, ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 14 anstelle des Produkts von Beispiel 13 zu verwenden, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird, (α)²&sup5;D + 40,3º (c = 0,3, CHCl&sub3;), Schmp. 96-98ºC.

BEISPIEL 17

(-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro- 5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]pheynyl-1- piperazinyl]phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird ausgehend von dem Tosylat von Beispiel 15 und 4-[4-(4-Nitrophenyl)-1- piperazinyl]phenol (Beispiel 3a von U.S.-Patent 4,791,111) und unter Verwendung des in Schema V und J. Heeres et al., J. Med. Chem. 1984, Band 27, S. 894-900 auf 898 und 900 erläuterten Syntheseschemas hergestellt.

BEISPIEL 18

(-)-[(2R)-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro- 5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-methyl-2(R)- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

a. 2-O-SEM-Ether von (2R,3R)-2,4-Butandiol

Zu einer gerührten Lösung von 4,95 g (2R,3R)-2,3-Butandiol (55 mmol) und 9,3 g SEM-Cl (55,7 mmol) in 55 ml wasserfreiem DMF bei 0ºC wurden in vier Anteilen 2, 34 g 60%-iges in Öl dispergiertes NaH (58,5 mmol) über 10 min hinweg zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 4 h bei 0ºC und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die trübe Reaktionsmischung wurde auf 0,5 l 5%-ige KH&sub2;PO&sub4;-Lösung gegossen und mit 2 · 300 ml Ether extrahiert; die vereinigte etherische Lösung wurde einmal mit destilliertem Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch eine farblose Flüssigkeit erhalten wurde. Eine Flash-Chromatographie über 350 g Kieselgel mit 1 l 7% EtOAc/Hexan, 2 l 10% EtOAc/Hexan und 1 l 15% EtOAc/Hexan ergab 1,74 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung (Ausbeute 14,4%).
MS: (M + H)&spplus; = 221.

b. Brosylierung

Eine Mischung von 0,7 g des 2-0-SEM-Ethers von Beispiel 18(α) (3,18 mmol) und 0,97 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid (3,82 mmol) in 5 ml wasserfreiem Pyridin wurde unter N&sub2;-Atmosphäre bei Umgebungstemperatur 6 h gerührt. Die aus einer rötlichen Aufschlämmung bestehende Reaktionsmischung wurde mit 50 ml eiskaltem Wasser verdünnt, mit 2 · 25 ml Ether extrahiert. Die vereinigte etherische Lösung wurde mit 2 · 25 ml einer 1%-igen CuSO&sub4;-Lösung, destilliertem Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch ein rötlicher öliger Rückstand erhalten wurde. Eine Flash-Chromatographie über 50 g Kieselgel mit 1 l 10% EtOAc/Hexan ergab 1,02 g des Brosylats als farblose Flüssigkeit (Ausbeute 72,9%). [α]²³D = -3, 69º (CHCl&sub3;; c = 1)

c. Alkylierungsreaktion

Eine Mischung von o,98 g des Brosylats von Beispiel 18(b) (2,23 mmol), 0,69 g des 3H-1,2,4-triazol-3-ons von Beispiel 17 (1,12 mmol) und 0,37 g Caesiumcarbonat (1,12 mmol) in 20 ml wasserfreiem DMF wurde bei 80ºC über Nacht (20 h) unter N&sub2; gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml eiskaltem Wasser verdünnt, mit 2 · 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde einmal mit destilliertem Wasser, ge sättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch ein brauner fester Rückstand erhalten wurde. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands über 125 g Kieselgel mit 1,2 l 80% EtOAc/Hexan ergab 0,327 g des Produkts als gelbbraunen Feststoff (Ausbeute: 35,7%). MS = (M + H)&spplus; = 81,7.

d. Saure Hydrolyse von 18(c) zu dem in der Überschrift angegebenen Produkt

Eine Mischung von 0,32 g des SEM-Ethers von Beispiel 18(c) und 6 ml 6 N HCl-Lösung in 6 ml Methanol wurde bei Umgebungstemperatur 4 h gerührt und wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml Eiswasser verdünnt, mit 10%-iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung vorsichtig basisch gemacht, bis pH = 8-9 erhalten wurde. Eine Extraktion der so gebildeten Reaktionsmischung mit 2 · 25 ml CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über MgSO&sub4; und Eindampfen, lieferte einen gelbbraunen Feststoff. Eine Filtration des gelbbraunen Feststoffs durch eine 50 g Kieselgel-Säule und Elution mit 0,75 l 4% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; ergaben 0,26 g des in der Überschrift angegebenen Produkts als gelbbraunen Feststoff, Ausbeute 96,6%. MS = (M + H)&spplus; = 687; [α]²³D = -23,65º (CHCl&sub3;; c = 1)

Beispiel 19

(-)-[(2R)-cis[-4-[4-[4-(4-[[(5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro- 5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl-2,4-dihydro-2-1[1(R)-methyl-2(R)- hydroxypropyl]3H-1,2,4-triazol-3-on.

a. Mitsunobu-Reaktion

Zu einer gerührten Lösung von 0,72 g des 2-O-SEM-Ethers von Beispiel 18(α) (3,27 mmol), 2,1 g Triphenylphosphin (8,06 g) und 1,2 g p-Nitrobenzoesäure (7,17 mmol) in 30 ml trockenem Benzol bei 0ºC wurde tropfenweise 1,25 ml (8,06 mmol) Diethylazodicarboxylat ("DEAD") zugesetzt. Die so gebildete klare gelbe Lösung wurde trüb und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt und die Mischung wurde auf eine 100 g Kieselgelsäule aufgeladen. Eine Elution der Säule mit 15% EtOAc/He-xan lieferte 1,5 g des 3-β-Nitrobenzoats, das die absolute S-Konfiguration aufwies (Ausbeute 95%). MS: 219 (M&spplus; - 150), 252 (M&spplus; - 117).

b. Basische Hydrolyse des p-Nitrobenzoats

Eine Lösung von 1,12 g des p-Nitrobenzoats von Beispiel 19(α) (3 mmol) und 3,5 ml 1 N NaOH-Lösung in 20 ml Methanol wurde 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Lösemittel wurden verdampft und der Rückstand wurde mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit 2 · 20 ml Ether extrahiert. Die vereinigte etherische Lösung wurde einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch 0,67 g des entsprechenden Alkohols als farblose Flüssigkeit (~100%), die direkt für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde.

c. Brosylierung, Alkylierung und saure Hydrolyse

Indem der Vorgehensweise von Beispiel 18(c) und (d) gefolgt wurde, wurde die in der Überschrift angegebene Verbindung in 32%-iger Gesamtausbeute in 3 Schritten aus den Produkten von Beispiel 19(b) und von Beispiel 17 hergestellt. MS: [M + H]&spplus; = 687; [α]²³D = -23,65º (CHCl&sub3;; c = 1).

Beispiel 20

(-)-((2R)-cis[-4-[4-(4-[4-[[(5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro- 5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-1-methyl-3- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

a. Bildung von TBDPS-Ether

Zu einer Lösung von 0,9 g oder (R)-(-)-1,3-Butandiol (10 mmol), 1,5 g Imidazol (22 mmol) in 10 ml wasserfreiem DMF bei 0ºC wurden 3 ml tert.-Butylchlordiphenylsilan ("TBDPS") (11 mmol) über 3 min zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 0ºC gerührt, mit 50 ml eiskaltem Wasser verdünnt und mit 2 · 30 ml Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml Ether rückextrahiert und die vereinigte etherische Lösung wurde einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch ein farbloser Rückstand erhalten wurde. Eine Flash-Chromatographie über 150 g Kieselgel mit 1,5 l 5% EtOAc/Hexan und 1 l 10% EtOAc/Hexan lieferte 2,87 g des TBDPS-Ethers (87,5%). MS: [M + H]&spplus;: 329; [α]²³D = +0,64º (CHCl&sub3;; c = 1).

b. Brosylierung

Zu einer Lösung von 0,984 g TBDPS-Ether von Beispiel 20(α) (3 mmol) in 7 ml wasserfreiem Pyridin wurden 0,845 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid (3,3 mmol) zugesetzt. Die Umsetzung wurde gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 18(b) ausgeführt und aufgearbeitet und gereinigt und es wurde 1,02 g des Brosylats in 61,1%-iger Ausbeute erhalten. MS: [M + 23]&spplus; 569/571; [α]²³D = +2,45º (CHCl&sub3;; C = 1).

c. Alkylierung

Das Brosylat von Beispiel 20(b), 0,95 g (1,74 mmol), wurde mit der Verbindung von Beispiel 17 gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 18(c) umgesetzt, wodurch 0,49 g des entsprechenden alkylierten Produkts, Ausbeute 60,3%, erhalten wurde. MS: (M + H)&spplus; 925; [α]²³D = -32,27º (CHCl&sub3;; c = 1)

d. Saure Hydrolyse

Die Verbindung von Beispiel 20(c), 0,32 g (0,35 mmol), wurde durch 6 N HCl-Lösung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 18(d) hydrolysiert, wodurch 0,22 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurde (Ausbeute 92,4%); MS: M&spplus; = 686; [M + Na]&spplus; = 709; [α]²³D = -38,52º (CHCl&sub3;; c = 1)
Alternativ wurde eine Lösung von 0,19 g der Verbindung von Beispiel 20(c) und 60 mg Tetrabutylammoniumfluorid (0,23 mmol) in 5 ml THF bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Die braune Lösung wurde zu einem Sirup aufkonzentriert. Eine Flash-Chromatographie des Sirups über 50 g Kieselgel mit jeweils 0,5 l 2% und 4% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; lieferte 0,11 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung (Ausbeute 88,7%).

Beispiel 21

(-)-[(2R)-cis[-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluornhenyl)-tetrahydro- 5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(R)-1-methyl-3- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

Es wurde den Vorgehensweisen von Beispiel 20 gefolgt mit der Ausnahme, ersatzweise eine äquivalente Menge von S-(+)-1,3- Butandiol anstelle des entsprechenden R-Enantiomers zu verwenden. Es wurde in vier Schritten eine Gesamtausbeute von 31,8% der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten; MS = [M + H] = 687.

Beispiel 22

(-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro- 5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)3-furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-methyl-2- hydroxvoropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

a. Benzylierung

Zu einer Lösung von 10 g (2R,3R)-(-)-2,3-Butandiol (111 mmol) in 40 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; und 80 ml Cyclohexan bei 0ºC wurde 1 ml Trifluormethansulfonsäure (TfOH) zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 21 ml Benzyltrichloracetimidat (113 mmol). Die resultierende Aufschlämmung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, mit 125 ml Hexan verdünnt und filtriert. Das vereinigte Filtrat wurde zu einem gelben Sirup aufkonzentriert. Eine Flash-Chromatographie des gelben Sirups über 250 g Kieselgel mit 1,5 l 7% EtOAc/Hexan, 2 l 15% EtOAc/Hexan und 2 l 25% EtOAc/Hexan, 1,5 l 10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; lieferte 11,88 g des 2-Monobenzylethers des Ausgangsmaterials (74,5% Ausbeute) und 2,03 g von nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial MS: [M + H]&spplus;: 181.

b. Mitsunobu-Reaktion

Der 2-Monobenzylether von Beispiel 22(a), 5,4 g, wurde in 6,6 g des 3-Benzoatesters (Ausbeute 66,9%) durch Mitsunobu-Reaktion gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 19(a) umgewandelt; MS [M + H]&spplus; = 330.

c. Alkalische Hydrolyse

Die 5,3 g des Produkts von Beispiel 22(b) wurden einer alkalischen Hydrolyse gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 19(b) unterworfen, wodurch 2,33 g des 2-Monobenzylethers von (2R,3S)-2,3-Butandiol erhalten wurden (Ausbeute 80,3%) (M + H)&spplus; = 181; [α]²³D = -23,75º (CHCl&sub3;; c = 1).

d. Bildung des SEM-Ethers

Zu einer gerührten Lösung von 3,14 g des Produkts von Beispiel 22(c) (17,44 mmol) und 3,8 ml Diisopropylethylamin (2,82 g, 21,88 mmol) in 30 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; bei Umgebungstemperatur wurden 3,8 ml SEM-Cl (3,64 g, 21,8 mmol) in einem Anteil zugesetzt. Es bildete sich Rauch und die resultierende gelbe Lösung wurde 20 h gerührt. Die orangefarben gefärbte Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingedampft und die festen Rückstände wurden zwischen Ether und Wasser verteilt. Die etherische Lösung wurde einmal mit destilliertem Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über mg 504 getrocknet und aufkonzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde.
Eine Flash-Chromatographie des Rohprodukts über 200 g Kieselgel mit 2 l 3% EtOAc/Hexan lieferte 5,3 g des 3-O-SEM-Ethers des Produkts von Beispiel 22(c) (Ausbeute 98%) als farblose Flüssigkeit; MS: [M + H]&spplus; = 311.

e. Hydrogenolyse

Eine Mischung von 5,25 g des Produkts von Beispiel 22(d) (16,94 mmol) und 0,5 g 10% Pd/C in 150 ml Methanol wurde unter Atmosphärendruck 6 h hydriert. Katalysatoren wurden abfiltriert und mit zusätzlichem Methanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde zu einer farblosen Flüssigkeit aufkonzentriert. Eine Flash-Chromatographie der Flüssigkeit über 100 g Kieselgel mit 2 l 10% EtOAc/Hexan 3,53 g des freien Alkohols (Ausbeute 95%) als farblose Flüssigkeit; MS: 174, 103.

f. Brosylierung

Das Produkt von Beispiel 22 (e), 1 g, wurde in 1,52 g des entsprechenden Brosylats in 76,2%-iger Ausbeute gemäß der Vorgehensweise von 18 (b) umgewandelt; [α]²³D = -1,53º (CHCl&sub3;; c = 1).

g. Alkylierungsreaktion

Das Brosylat von Beispiel 22(f), 1,48 g von, wurde mit dem Produkt von Beispiel 17 umgesetzt, wodurch 0,75 g des 2- alkylierten Triazol-3-ons erhalten wurde (Ausbeute 54,3%); [α]²³D = -32,69º (CHCl&sub3;; c = 1).

h. Saure Hydrolyse

Eine Hydrolyse von 0,7 g des Produkts von Beispiel 22(g) gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 18(d) lieferte 0,51 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als cremefarbenen Feststoff (Ausbeute: 86, 7%); [α]²³D = -32,69º (CHCl&sub3;; c = 1)

Beispiel 23

(-)-[(2R)-cis[-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro- 5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-methyl-2(S)- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

a. Mitsunobu-Reaktion

Das Produkt von Schritt e von Beispiel 22 (1,99 g, 9,05 mmol) wurde mit p-Nitrobenzoesäure gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 19(a) umgesetzt, wodurch 3,3 g Produkt erhalten wurden (Ausbeute 98,8%); MS = [M + H]&spplus; = 221.

b. Alkalische Hydrolyse

Das Produkt von Schritt (a) dieses Beispiels (2,36 g, 6,4 mmol) wurde durch 7 ml 1 N NaOAc hydrolysiert, wodurch 1, 18 g des 3-O-SEM-Ethers von (2S,3S)-2,3-Butandiol erhalten wurde (Ausbeute 83, 7%). MS: [M + H]&spplus; = 221, [α]²³D = +55,15º (CHCl&sub3;; c = 1).

c. Brosylatbildung

Das Produkt von Schritt (b) dieses Beispiels (1,15 g wurden in das Brosylat gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 18(b) umgewandelt, wodurch 3,47 g des Brosylats erhalten wurden (Ausbeute 97,7%).

d. Alkylierung und saure Hydrolyse

Es wurde den Vorgehensweisen von Beispiel 18(c) und (d) gefolgt mit der Ausnahme, dass das Produkt von Beispiel 23(c) ersatzweise anstelle von jenem von 18(b) verwendet wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 24

(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(S)- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

a. Der Methylester von (5)-Milchsäure wurde in den entsprechenden Benzyloxymethylether gemäß der Vorgehensweise von W.C. Still et al. Tetrahedron Letters, 21, 1035-1038 (1980) umgewandelt.

b. Reduktion zu dem Aldehyd

DIBAL-H, 37,7 ml einer 1 M Lösung, wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von 7,67 g des Esters von Schritt (a) dieses Beispiels in Toluol bei -78ºC (Trockeneis/Aceton-Bad) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 6 min wurden Methanol (10 ml), gefolgt von einer wässrigen Lösung von Rochelles- Salz zugesetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Feuchtigkeit zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert, wodurch der rohe Aldehyd erzeugt wurde, der ohne Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wurde.

b. Grignard-Schritt

Die THF-Lösung von 80 ml einer 1 M Lösung des Ethylmagnesiumbromid-Grignard-Reagens wurde tropfenweise einer gerührten THF-Lösung des aus Schritt (b) dieses Beispiels erhaltenen rohen Aldehyds bei -78ºC (Trockeneis/Aceton-Bad) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nachdem die Zugabe vollständig abgeschlossen war, ließ man die resultierende Mischung sich langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und rührte einen weiteren Zeitraum von 48 h. Es wurde eine wässrige Lösung von Rochelles-Salz zugesetzt und dann wurde die resultierende Mischung zwischen Aceton und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1 : 10) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch
(i) nicht-polarer Alkohol (2S,3S) 2,31 g; 31%, als farbloses Öl,
(ii) eine Mischung beider Alkohole, 1,23 g; 41%, und
(iii) polarer Alkohol (2S,3R) 1,23 g; 16%, als farbloses Öl erhalten wurden.

c. Brosylierung von polarem Alkohol

4-Brombenzolsulfonylchlorid (1,035 g, 4,1 mmol) wurde einer gerührten Lösung von (0,605 g, 2,7 mmol) des polaren (2S,3R)- Alkohols von Schritt (b) dieses Beispiels und 2,20 g (5,9 mmol) DMAP in CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 12 h gerührt und dann zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1 : 10) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das gewünschte Brosylat (85%) als farbloses Öl erhalten wurde.

d. Alkylierung und saure Hydrolyse

Es wurde den Vorgehensweisen von Beispiel 18(c) und (d) gefolgt mit der Ausnahme, dass ersatzweise das (2S,3R)-Brosylat von Schritt (c) dieses Beispiels anstelle von jenem, das in Beispiel 18(c) verwendet wurde, verwendet wurde. Die saure Hydrolyse erzeugte die in der Überschrift angegebene Verbindung als weißen Feststoff, Schmp. 170-172ºC.

Beispiel 25

(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(R)-1-ethyl-2(S)- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on.

Man folgte den Vorgehensweisen von Beispiel 24 mit der Ausnahme, dass der nicht-polare (2S,3S)-Alkohol von Schritt (b) von Beispiel 24 in das (2S,3S)-3-Brosylat umgewandelt wurde. Eine Alkylierung des Brosylats, gefolgt von einer sauren Hydrolyse der SEM-Schutzgruppe gemäß den Vorgehensweisen von Beispiel 24(d) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung.

Beispiel 26

(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-4-dihydro-2-[(R)-1-ethyl-2(S)- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

Man folgte den Vorgehensweisen von Beispiel 24 mit der Ausnahme, dass ersatzweise der Methylester von (R)-Milchsäureester anstelle des Methylesters von (S)-Milchsäure in Schritt (α) von Beispiel 24 verwendet wurde. In den Schritten (c) und (d) wurde der (2R,3S)-Alkohol verwendet, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 27

(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(R)- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

Man folgte den Vorgehensweisen von Beispiel 26 mit der Ausnahme, dass der (2R,3R) -Alkohol in den Schritten (c) und (d) verwendet wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 28

(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-4-dihydro-2-[(R)-1-ethyl-3- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

a. Reduktion

Zu in 100 ml wasserfreiem THF gelöstem Methyl-(3R)-hydroxyvalerat (5,289, 40,0 mmol) bei 0-5ºC wurden tropfenweise 60 ml einer 1 M THF-Lösung von LiA1H&sub4; (60 mmol) zugesetzt. Man ließ die Lösung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und der so gebildeten Mischung wurden nacheinander 2,5 ml Wasser, tropfenweise, 2,5 ml 15% NaOH und 7,5 ml Wasser zugesetzt. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 4 h gerührt. Die anorganischen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch 4,31 g (3R)-1,3-Pentandiol erhalten wurden.

b. 1-O-SEM-Ether-Bildung

Man folgte der Vorgehensweise von Beispiel 18(a) mit der Ausnahme, dass ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Schritt (a) dieses Beispiels anstelle des (2R,3R)-2,3- Butandiols verwendet wurde, um die in der Überschrift angegebene Verbindung bereitzustellen.

c. Mitsunobu-Reaktion

Man folgte der Vorgehensweise von Beispiel 19 (a) mit der Ausnahme, dass ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Schritt (b) dieses Beispiels anstelle des 2-SEM-Ethers von (2R,3R)-2,4-Butandiol verwendet wurde, wodurch 3,34 g des entsprechenden p-Nitrobenzoats erhalten wurden.

d. Basische Hydrolyse

Es wurde der Vorgehensweise von Beispiel 19(b) gefolgt mit der Ausnahme, dass ersatzweise eine äquivalente Menge des p-Nitrobenzoatesters von Schritt (c) dieses Beispiels verwendet wurde, wodurch 1,88 g des 1-O-SEM-Ethers von (3S)-1,3-Pentandiol erhalten wurden.

e. Brosylierung. Alkylierung und saure Hydrolyse

Man folgte den Vorgehensweisen von Beispiel 18 (b), (c) und (d) mit der Ausnahme, dass ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Schritt (d) dieses Beispiels anstelle des entsprechenden 1-0-SEM-Ethers von (2R,3R)-2,3-Butandiol in Beispiel 19(b) verwendet wurde, wodurch 1,04 g der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten wurde. [α]²³D = -8,42º (CHCl&sub3;; c = 1)

Beispiel 29

(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-3- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

Es wurde den Vorgehensweisen (a) und (b) von Beispiel 28 gefolgt, wodurch das 1-O-SEM-(3R)-Pentandiol hergestellt wurde, das direkt in das 3R-Brosylat umgewandelt wurde, indem den Vorgehensweisen von Beispiel 18(b) gefolgt wurde. Das 3R- Brosylat wurde verwendet, um das Produkt von Beispiel 17 gemäß den Vorgehensweisen von Beispiel 18(c) zu alkylieren. Das so gebildete Produkt wurde einer sauren Hydrolyse gemäß den Vorgehensweisen von Beispiel 18(d) unterworfen, wodurch 368 mg (Ausbeute 90%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden; [α]²³D = -47,11º (CHCl&sub3;; c = 1)

Beispiel 30

(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-4-dihydro-2-[1-hydroxy-(2R)-butyl]-3H- 1,2,4-triazol-3-on

a. Herstellung von (2S)-1,3-Butandiol

Eine Lösung von (2S)-3-Buten-1,2-diol, die von Eastman Kodak erworben worden war, (3 g, 0, 034 mmol) in 40 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 300 mg 10% Pd/C über Nacht hydriert. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert. Der so gebildete Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, wodurch 2,08 g (Ausbeute 68%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

b. 1-O-SEM-Ether-Bildung, Brosylierung, Alkylierung und saure Hydrolyse

Es wurde den Vorgehensweisen von Beispiel 18(a)-(d) gefolgt mit der Ausnahme, dass ersatzweise eine äquivalente Menge des Produkts von Schritt (a) dieses Beispiels anstelle des (2R,3R)-2,3-Butandiols von Beispiel 18 verwendet wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde; [α]²³D = -24,3º (CHCl&sub3;; c = 1).

Beispiel 31

(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-Difluorphenyl)-tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1-hydroxy-(2S)-butyl]-3H- 1,2,4-triazol-3-on

Es wurde den Vorgehensweisen von Beispiel 30 gefolgt mit der Ausnahme, dass ersatzweise eine äquivalente Menge von (2R)-3- Buten-1,2-diol (erhältlich von Eastman Kodak) anstelle von (2S)-3-Buten-1,2-diol in Schritt (a) von Beispiel 30 verwendet wurde. Danach wurde den Vorgehensweisen von Beispiel 30(b) gefolgt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung hergestellt wurde; [α]²³D = -29,4º (CHCl&sub3;; c = 1).

Beispiel 32

(-)-(2R-cis)-4-[4-[4-[-5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(S)- hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

a. (S)-2-(Benzyloxy)propionaldehyd durch selektive Reduktion von (S)-(O-Benzyl)milchsäurepyrrolidinamid:

Zu einer Lösung des gemäß der Vorgehensweise von Tetrahedron, 1989, Band 45, Seiten 57-67, hergestellten S-(O-Benzyl)milchsäurepyrrolidinamids (5 g, 0,0214 mol), gelöst in 20 ml Toluol, gekühlt auf in einem Eis-Methanol-Bad, wurden langsam unter Rühren 4,25 ml RED-AL (3,4 M Lösung von Natriumbis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid) in Toluol, das von Aldrich Chemical Katalog #19, 619-3, erhältlich ist) zugesetzt. Die Lösung wurde 5 h gerührt, mit 2,5 ml Aceton und danach mit 35 ml 2 N HCl gequencht. Die so gebildete Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser, NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch das in der Überschrift angegebene Produkt erhalten wurde.

b. (S)-2-(Benzyloxy)-N-(formylamino)propanimin.

Der Propionaldehyd von Schritt (a) (1 g, 16,09 mml) wurde tropfenweise einer Lösung von in 5 ml Methanol gelöstem Ameisensäurehydrazin (0,73 g, 12,18 mmol) zugesetzt. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt und der so gebildete Rückstand wurde mit Ethylether gerührt. Das ungelöste überschüssige Ameisensäurehydrazin wurde durch Filtration entfernt und der Ether wurde entfernt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der einer Chromatographie an Kieselgel (/) unter Verwendung von 20% EtOAc : Hexan (Vol./Vol.) unterzogen wurde, wodurch 805 mg des in der Überschrift angegebenen Produkts als leichter gelber wachsartiger Feststoff mit starker UV-Aktivität erhalten wurden; ms [M + H]&spplus; = 207.

c. 2-[3-(2S,3S)-2-(Benzyloxy)pentyl]ameisensäurehydrazid

Ethylmagnesiumbromid (1,3 ml, 3,9 mmol, 3,0 M in Ethylether) wurde einer gerührten Lösung von 200 mg, 0,97 mmol des Propanimins von Schritt (b) in 10 ml Ethylether bei 0ºc zugesetzt. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser gequericht. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösemittel entfernt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der einer Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 30 bis 50% EtOAc : Hexan (Vol./Vol.) unterzogen wurde, wodurch 113 mg (Ausbeute 50%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein öl erhalten wurden. Das Verhältnis von S, S-Isomer : S, R-Isomer in dem Produkt betrug 94 : 6. Wenn die Umsetzung in Gegenwart von 1,2 Äquivalent Bis(trimethylsilyl)acetamid wiederholt wurde, verbesserte sich das S,S- : S,R-Verhältnis auf 99 : 1. MS [M + H]&spplus; = 237.

d. Cyclisierungsreaktion

Eine Lösung von 156,3 mg, 0,66 mmol des Produkts von Schritt (c) und 400 mg, 0, 60 mmol, von 17F von Schema V und 1 mol DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) in Volumen wurde bei 80ºC sechs Stunden gerührt; die Temperatur wurde auf 100º bis 110ºC erhöht und das Rühren bei dieser Temperatur über Nacht fortgesetzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und das Rühren wurde über das Wochenende fortgesetzt. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Rohprodukt wurde auf einer präparativen DSC-Platte (80% EtOAc) Hexan, Vol./Vol.) gereinigt, wodurch 200 mg des Benzylethers der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung als schaumiger Feststoff erhalten wurden; MS: [M + H]&spplus; = 792. Diese Cyclisierungsreaktion ist die Erfindung voll Mergelsberg, Gala et al., die in der gemeinsam besessenen U.S.-Patentanmeldung S.N. (anwaltliches Aktenzeichen #CD0475) offenbart ist.

e. Hydrogenolyse

Zu der Lösung des Benzylethers (190 mg, 0,24 mmol) von Schritt d, gelöst in 10 ml Methanol, wurden 40 mg Pd-Schwarz auf Kohlenstoff und 4 ml Ameisensäure zugesetzt. Der Reaktionskolben wurde mittels eines Ballons verschlossen und bei 60ºC vier Stunden erwärmt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch einen Celite-Kuchen entfernt und das Filtrat wurde in kaltes Wasser gegossen. Der pH der so gebildeten Lösung wurde mittels Ammoniak auf einen Wert von 4 bis 5 eingestellt. Die so gebildete Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde, das auf einer präparativen DSC-Platte (5% Methanol : CH&sub2;Cl&sub2;, Vol./Vol.) gereinigt wurde, wodurch 95 mg der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung (Ausbeute 57%) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden. MS: [M + H]&spplus; = 701. [α] = -28,4º (c, = 1,0, CHCl&sub3;).

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin beide X unabhängig voneinander sowohl F als auch Cl sein können oder ein X unabhängig F und das andere unabhängig Cl ist;

R&sub1; eine mit einer Hydroxy-Komponente substituierte geradkettige oder verzweigte (C&sub4; bis C&sub5;) Alkylgruppe ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; eine Hydroxy-substituierte C&sub4;- oder C&sub5;-Alkylgruppe ist, die aus:

- H(C&sub2;H&sub5;) H(OH)CH&sub3;, - H(C&sub2;H&sub5;)CH&sub2;CH&sub2;OH,

-(CH&sub2;)&sub2; H(OH)C&sub2;H&sub5;, - H(CH&sub3;) H(OH)CH&sub3;,

- H(C&sub2;H&sub5;)CH&sub2;OH, - H(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;OH

ausgewählt wurde, worin die mit einem Sternchen (*) markierten Kohlenstoffe die absolute R oder S Konfiguration aufweisen.

3. Verbindung der Formel III

worin R&sub5;

ist

4. Verbindung der Formel IV

worin R&sub9; - H(C&sub2;H&sub5;) H(OH)CH&sub3;

oder - H(CH&sub3;) H(OH)CH&sub3;.

ist.

5. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R&sub5;

ist.

6. Verbindung der Formel

7. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche.

8. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Wasserstoff der Hydroxy-Komponente durch eine Gruppe der Formel

ersetzt wurde, worin R&sub7; H oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;) Alkylgruppe ist; und s eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; t eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R&sup8; R&sub7; oder - (CHR&sub7;)s-CO&sub2;R&sub7; ist.

9. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Wasserstoff der Hydroxy-Komponente durch eine Gruppe der Formel

ersetzt wurde, worin z 0 oder 1 ist; m 0 oder 1 ist; R&sub7; H oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;) Alkylgruppe ist, jedoch vorzugsweise H ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und W H, CH&sub2;Ar oder

ist, und worin Ar Phenyl oder mit Halogen-, Cyano-, Nitro- oder Trihalogenmethyl-substituiertes Phenyl ist.

10. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß irgendeinem der vorstehenden Anspruche, in dem der Wasserstoff der einen Hydroxy-Komponente durch SO(OH)&sub2; ersetzt wurde.

11. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in dem der Wasserstoff der Hydroxy-Komponente durch eine Gruppe der Formel

ersetzt wurde, worin R&sub7; wie oben definiert ist, W eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, W vorzugsweise von 1 bis 3 ist; q 3 oder 4 ist und Y CHR&sub7;, -O-, NH, NR&sub7;, S, SO oder SO&sub2; ist.

12. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbiindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in dem der Wasserstoff der Hydroxy-Komponente durch eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-Kette oder durch eine Alkanoyl-Gruppe ersetzt wurde, welche gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Ether-Komponente substituiert wurde.

13. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in dem die Hydroxy-Komponente mit einem natürlichen Aminosäurerest verestert wurde, wobei die Aminogruppen gegebenenfalls durch übliche Schutzgruppen geschützt wurden.

14. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in dem das Wasserstoff der Hydroxy-Komponente durch eine Gruppe der Formel

ersetzt wurde, worin R&sub7; wie oben definiert ist, und k eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist.

15. Pharmazeutisch veträglicher Ester einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in dem das Wasserstoff der Hydroxy-Komponente durch eine Gruppe der Formel

ersetzt wurde, worin R&sub7; H oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub2;-C&sub6;) Alkylgruppe ist; R&sub8; R&sub7; oder

ist und s 1 bis 6 und t 1 bis 6 ist.

16. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in dem der Wasserstoff der Hydroxy-Komponente durch eine Gruppe der Formel

ersetzt wurde, worin z 0 oder 1 ist, m 0 oder 1 ist, n 0 bis 6 ist und R&sub7; H oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;) Alkylgruppe ist und W H oder CH&sub2;Ar oder

ist, worin Ar Phenyl oder Halogen-, Cyano- Nitro-, oder Trihalogenmethyl-substituiertes Phenyl ist.

17. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß Anspruch 5 oder 6, in dem der Wasserstoff der Hydroxy-Komponente durch

ersetzt wurde, worin z 0 oder 1 ist; R&sub7; H ist, m 0 oder 1 ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und W H ist.

18. Pharmazeutisch verträglicher Ester einer Verbindung gemäß Anspruch 5 oder 6, in dem der Wasserstoff der Hydroxy-Komponente durch

ersetzt wurde.

19. Verbindung der Formel

20. Pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vermeidung einer Pilz-Infektion, umfassend eine ausreichend Pilzbefall-verhütende Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

22. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, bei der die Verabreichungsform oral oder parenteral ist.

23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III des Anspruchs 3, worin R&sub4;

H(C&sub2;H&sub5;) H(OH)CH&sub3;

ist, worin die absolute stereochemische Konfiguration jedes mit einem Sternchen (*) markierten Kohlenstoffs dieselbe ist, d. h. S,S oder R,R, im wesentlichen frei von S,R oder R,S, und bei dem man S oder R-Milchsäureester in das entsprechende Amid überführt, welches selektiv zu dem entsprechenden Aldehyd reduziert wird und anschließend in das entsprechende N-Formylaminopropanimin überführt wird, was die Reaktion des N-Formylaminopropanimin mit einer Verbindung der Formel

und Ethylmagnesiumbromid unter ausreichenden Grignard-Reaktionsbedingungen umfaßt, um eine Verbindung der Formel

zu erzeugen, worin die absolute Stereochemie, die bei dem mit einem doppeltem Sternchen (**) markierten Kohlenstoff im wesentlichen der des mit einem einzelnen Sternchen markierten Kohlenstoff entspricht, und worin PG eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Benzyl, ist.

24. Verfahren gemäß Anspruch 23, bei dem man S-Milchsäuremethylester als Ausgangsmaterial verwendet und die Grignard- Reaktion in Gegenwart von mehr als einem Äquivalent an bis(Trimethylsilyl)azetamid durchführt.