CN106883221A - 一种无定形泊沙康唑及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开泊沙康唑无定形产品及相应的制备方法,本发明的一种方法是将泊沙康唑溶于水溶性的溶剂中,然后滴加到快速搅拌的低温或者常温的水中,析出无定型固体；另外一种方法是将泊沙康唑溶于低沸点极性溶剂中,通过真空薄膜蒸发或者喷雾干燥取出容积得到无定型产品。本发明的制备方法非常简单，其制备成本也较低。
Description
技术领域
本发明涉及一种特定晶型的有机化合物及其制备方法，确切地讲是可以作为抗真菌药的无定形泊沙康唑（Posaconazole）及其制备方法。
背景技术
泊沙康唑（Posaconazole），为仙灵-葆雅公司（Schering-Plough）开发的抗真菌新药。主要用于那些因骨髓移植后免疫力减弱和白细胞计数减少的患者，以防止某些霉菌和酵母样真菌引起的感染。这些患者的身体在接受癌症化疗后难以抵抗上述感染。美国FDA于2006年9月18日批准。
泊沙康唑的英文化学名称是：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-Difluorophenyl)-5- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxypentan-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one；中文化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；分子式：C37H42F2N8O4；相对分子量：700.78；CAS登记号：171228-49-2。泊沙康唑自问世以来，国内外有很多的专利和文献报道了其多种晶型及其制备方法。
WO2013042138报道了泊沙康唑的晶型Form S,Form N和Form M，并提供了两种制备无定型晶型的方法。晶型S的2θ角数据是:3.5, 6.9, 7.6, 9.8, 14.1, 14.4, 15.0,15.7, 17.7, 19.3, 19.9. 20.3, 22.2, 22.9, 23.1, 25.4。晶型N的2θ角7.92，10.17，10.86，11.26，12.98，13.86，17.72，18.66，22.62，24.65，25.84，28.52。晶型M的2θ角3.90，5.86，7.82，9.82，11.79，12.59，13.38，13.74，16.24，16.59，17.83，18.90，20.09，21.49，22.89，24.93，26.53，28.73，29.88，34.20。还有异丙醇纯化粗品的晶型为7.19，7.95，10.20，13.91，15.38，16.05，17.32，18.95，19.29，19.83，20.20，21.32，21.67，23.44，24.70，25.93，26.64，27.79。
该专利还报道了无定型泊沙康唑的制备方法，专利用二氯甲烷溶解泊沙康唑，然后加入到大量的正庚烷中让产品析出来，得到的就是无定型产品。
另外，中国发明专利CN1125067C还报道了晶型Form I和II。专利CN102046172B则报道了晶型Y。
由于产品泊沙康唑在人体内吸收困难，所以一般要求使用无定型产品。但是用二氯甲烷和正庚烷制备无定型产品的方法有几个不足：（1）产品在二氯甲烷中溶解性比较差，用二氯甲烷制备无定型所用溶剂量很大；（2）二氯甲烷和正庚烷在产品中的残留量要求很低，难以达到；（3）产品在二氯甲烷中容易析出，所以在低价到正庚烷中的过程中少量产品析出会导致产品是混晶，含有晶型N，而不是无定型。同时，由于产品的粗品是从甲醇溶液中拿出来的，因此更加简洁的制备无定型产品的方法十分重要。
发明内容
本发明提供可以克服上述制备无定型产品的方法的不足，可以更加简洁有效的制备无定型泊沙康唑的方法及无定形泊沙康唑。
本发明所涉及和无定形泊沙康唑粉末具有基本如后述图1或图2所示X衍射图。
本发明的具有基本如图1所示X衍射图的无定型泊沙康唑的制备方法是：将泊沙康唑溶解于水溶性的溶剂中，然后将该溶液滴加到快速搅拌的低温水中，析出产品，过滤，低温干燥得到无定型的产品，这里的水溶性溶剂是甲醇或者乙醇或者异丙醇或者乙腈或者丙酮或者四氢呋喃。
本发明的具有基本如图1所示X衍射图的无定型泊沙康唑的制备方法是：将产品的溶解于低沸点的极性溶剂中，然后将该溶液通过真空喷雾的方法快速去除溶剂，得到固体，所述的低沸点的极性溶剂是二氯甲烷或者二氯乙烷或者甲醇或者丙酮；或者
将产品的溶解于低沸点的极性溶剂中，然后将该溶液通过常温或者低温真空薄膜蒸发的方法快速去除溶剂，得到固体，这里的溶剂是二氯甲烷或者二氯乙烷或者甲醇或者丙酮。
显然，用本发明的方法非常简单，其制备成本也较低。
本发明所用的原料来自于专利文献报道的制备方法，其晶型为已知的晶型N、晶型M或者晶型S，其XRD谱图参见WO2013042138和CN1125067C。
附图说明
附图1与附图2分别为采用本发明不同方法制备出的无定型泊沙康唑粉末的X衍射图，测试条件如下：
附图中纵坐标为衍射强度，横坐标为2Ø角。
具体实施方式
实施例一：
取10g晶型S的泊沙康唑产品，溶解于30mL甲醇中，然后将此溶液缓慢滴加到快速搅拌的室温的150mL水中，滴加完毕后继续搅拌10min，然后过滤，得到的滤饼真空干燥后，得到8.5g产品。结果见图1。
实施例二：
取10g晶型M的泊沙康唑产品，溶解于30mL丙酮中，然后将此溶液缓慢滴加到快速搅拌的室温的300mL水中，滴加完毕后继续搅拌10min，然后过滤，得到的滤饼真空干燥后，得到9.5g产品。结果见图1。
实施例三：
取10g晶型N的泊沙康唑产品，溶解于30mL乙腈中，然后将此溶液缓慢滴加到快速搅拌的室温的500mL水中，滴加完毕后继续搅拌10min，然后过滤，得到的滤饼真空干燥后，得到9.1g产品。产品粉末X衍射结果见图1。
相对于晶型S或晶型M或晶型N的谱图具有明显的三强峰和一系列弱峰，而附图1显示的XRD没有明显的出峰，只是一条连续由无数强度极弱的小峰组成的曲线，这是无定形粉末的XRD特征。
实施例四：
取100g晶型I泊沙康唑产品，溶解于600mL二氯甲烷中，然后将此溶液通过喷雾干燥得到固体产品，干燥温度为室温。得到100 g终产品。产品粉末X衍射结果见图2。
实施例五：
取100g晶型N泊沙康唑产品，溶解于300mL甲醇中，然后将此溶液通过喷雾干燥得到终产品，干燥温度为室温。得到100 g产品。产品粉末X衍射结果见图2。
实施例六：
取100g晶型II泊沙康唑产品，溶解于400mL丙酮中，然后将此溶液通过真空喷雾干燥得到固体产品，干燥温度为室温。具体的真空薄膜蒸发操作可以用原地烧瓶或者旋转蒸发仪实现：将旋转蒸发仪的蒸馏瓶至于冷水中保温，同时将旋转蒸发仪保持高真空，然后通过进料管将产品的甲醇溶液缓慢喷入蒸馏瓶中，喷入速度以确保蒸馏瓶中没有溶液只有固体为准。最终得到100 g产品。产品粉末X衍射结果见图2。
实施例七：
取100g晶型S的泊沙康唑产品，溶解于400mL乙腈中，然后将此溶液通过真空喷雾干燥得到固体产品，干燥温度为室温。具体的真空薄膜蒸发操作可以用原地烧瓶或者旋转蒸发仪实现：将旋转蒸发仪的蒸馏瓶至于冷水中保温，同时将旋转蒸发仪保持高真空，然后通过进料管将产品的甲醇溶液缓慢喷入蒸馏瓶中，喷入速度以确保蒸馏瓶中没有溶液只有固体为准。最终得到100 g产品。产品粉末X衍射结果见图2。
相对于晶型I或晶型N或晶型II或晶型S的谱图具有明显的三强峰和一系列弱峰，图2显示的XRD没有明显的出峰，只是一条连续由无数强度极弱的小峰组成的曲线，这是无定形粉末的XRD特征。
Claims (5)
1.一种无定形泊沙康唑，其特征是其粉末具有基本如图1所示X衍射图。
2.权利要求1所述的无定型泊沙康唑的制备方法，其特征是将泊沙康唑溶解于水溶性的溶剂中，然后将该溶液滴加到快速搅拌的低温水中，析出产品，过滤，低温干燥得到无定型的产品，这里的水溶性溶剂是甲醇或者乙醇或者异丙醇或者乙腈或者丙酮或者四氢呋喃。
3.一种无定形泊沙康唑，其特征是其粉末具有基本如图2所示X衍射图。
4.权利要求3所述的无定形泊沙康唑的制备方法，其特征是将产品的溶解于低沸点的极性溶剂中，然后将该溶液通过真空喷雾的方法快速去除溶剂，得到固体，所述的低沸点的极性溶剂是二氯甲烷或者二氯乙烷或者甲醇或者丙酮。
5.权利要求3所述的无定形泊沙康唑的制备方法，其特征是将产品的溶解于低沸点的极性溶剂中，然后将该溶液通过常温或者低温真空薄膜蒸发的方法快速去除溶剂，得到固体，这里的溶剂是二氯甲烷或者二氯乙烷或者甲醇或者丙酮。
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Effective date of registration: 20190211 Address after: 730090 Start-up Base for Small and Medium-sized Enterprises in Baiyin District, Baiyin City, Gansu Province Applicant after: Gansu Kangyang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 730000 No. 222 Tianshui South Road, Chengguan District, Lanzhou, Gansu Applicant before: Lanzhou University |
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Effective date of registration: 20190704 Address after: 730900 Start-up Base for Small and Medium-sized Enterprises in Baiyin District, Baiyin City, Gansu Province Applicant after: Gansu Hao Tian Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 730090 Start-up Base for Small and Medium-sized Enterprises in Baiyin District, Baiyin City, Gansu Province Applicant before: Gansu Kangyang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20170623 |