CN106967054A - 一种泊沙康唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种泊沙康唑的制备方法，中，析出果冻状固体，泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1：8—1：10，单位为g/ml，所述混合溶剂中醇类和酯类的体积比为1：8—1：20，所述混合溶剂和烷烃或芳香烃的体积比为1：2—1：3，所述混合溶剂中醇类为C1—C4醇类中的一种。本技术方案利用泊沙康唑在醇类和酯类混合溶剂中的溶解度随着温度变化而上升，在40℃—75℃的醇类酯类混合溶液在5—20分钟滴加到烷烃或环烷烃或芳香烃溶剂中，滴加过程中析晶温度超过80℃时，无法得到完整的无定型泊沙康唑，且整个过程使用的溶剂为有机溶剂中低毒性的三类溶剂，安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种泊沙康唑的制备方法。
背景技术
泊沙康唑是由Scher—Plough研发，2005年首次在德国上市，商品名为Noxafil，是第二代三唑类抗真菌药物，其中文化学名为：4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4—三唑-1-甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-1基]-2-[(2s，3s)-2-羟基戊-3-基]-1，2，4-三唑-3-酮，CAS号：171228-48-2。主要适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上，免疫功能低下的患者，特别是患有移植抗宿主病的造血干细胞移植患者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。
关于泊沙康唑的合成工艺国内外做了大量的研究工作。原料药的晶型堆药物制剂具有重要影响，不同晶型的同一种药制成的制剂可能会在人体内的溶出度和药物吸收度有不同的影响，进而可能对药物临床应用和安全性产生严重的后果，特别是对于一些难溶性固体制剂，原料药晶型的影响至关重要。
迄今为止，对于泊沙康唑的不同晶型的制备已经有大量专利进行报道，如泊沙康唑晶型I、晶型II和晶型III的制备方法，泊沙康唑晶型IV、晶型V的制备方法，具体操作方法为：用泊沙康唑的二氯甲烷溶液加入到大量的正庚烷中析出无定型固体，在实际操作中由于原料和溶剂比例太过于悬殊，泊沙康唑的质量与二氯甲烷的使用量比为1：10，泊沙康唑的质量和正庚烷的使用比为1：75，使用剂量太大，不适合规模生产，并且在实际的实验过程中发现容易产生少量的混晶。
基于此，研究开发了一种泊沙康唑的制备方法。
发明内容
本发明现提供一种泊沙康唑的制备方法。
本发明通过下述技术方案实现：
一种泊沙康唑的制备方法，将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，然后滴加到烷烃或芳香烃中，析出果冻状固体，泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1：8—1：10，单位为g/ml，所述混合溶剂中醇类和酯类的体积比为1：8—1：20，所述混合溶剂和烷烃或芳香烃的体积比为1：2—1：3，所述混合溶剂中醇类为C1—C4醇类中的一种。
进一步地，为了更好的实现本发明，所述混合溶剂中酯类为C1—C4的乙酸酯类的一种。
进一步地，为了更好的实现本发明，所述烷烃为正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷中的一种；所述芳香烃为甲苯或二甲苯中的一种。
进一步地，为了更好的实现本发明，泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1：5，其单位为g/ml。
进一步地，为了更好的实现本发明，所述混合溶剂中醇类与酯类的体积比为1：22。
进一步地，为了更好的实现本发明，所述混合溶剂和烷烃或芳香烃的体积比为1：3。
进一步地，为了更好的实现本发明，所述混合溶剂和烷烃或芳香烃的体积比为1：2，泊沙康唑溶于混合溶剂中，控制混合溶液的温度为40—75℃，优选混合溶液的温度为45℃。
进一步地，为了更好的实现本发明，将泊沙康唑、醇类、酯类的混合溶液滴加到烷烃或方向烃的过程中，洗出物料的温度控制在5—15℃中。
本技术方案利用了泊沙康唑在醇类和酯类混合溶剂中的溶解度随着温度变化显著上升且烷烃类或环烷烃或芳香烃类溶剂是其最佳的反溶剂的特点，将其加热在40℃—75℃的醇类酯类混合溶液滴加到烷烃或环烷烃或芳香烃溶剂中，滴加过程中析晶温度超过80℃时，无法得到完整的无定型泊沙康唑。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明制备无定型泊沙康唑的方法操作方便，有利于工业化，产品收率高；且所使用的的醇类和酯类混合溶剂以及烷烃或环烷烃或芳香烃类是属于有机溶剂中低毒性的三类溶剂，而且溶剂使用量比目前现有方法大大减少，而且能够稳定的得到无定型晶型。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1：
将6.15g泊沙康唑加入到7ml甲醇和50ml乙酸乙酯的混合液中，在250ml三口烧瓶中加热至60℃完全溶解得到澄清溶液。
将100ml正庚烷加入到250ml四口烧瓶中，在45℃下机械搅拌。
将泊沙康唑在热的甲醇乙酸乙酯澄清溶液在5分钟内滴加到正庚烷中，在正庚烷中快速析处果冻状产品，滴加完毕后温度控制在15℃，继续搅拌35分钟，过滤，干燥后得到4.98g无定型泊沙康唑，收率：97.5％。
实施例2：
将6.11g泊沙康唑加入到4ml甲醇和40ml乙酸乙酯的混合液中，在250ml三口烧瓶中加热至60℃完全溶解得到澄清溶液。
将75ml正庚烷加入到250ml四口烧瓶中，在40℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的热的甲醇乙酸乙酯澄清溶液在8分钟内滴加到正庚烷中，在正庚烷中快速析处果冻状产品，滴加完毕后温度控制在25℃，继续搅拌30分钟，过滤，干燥后得到4.99g无定型泊沙康唑，收率：96.8％。
:实施例3：
将6.18g泊沙康唑加入到4ml甲醇和50ml乙酸乙酯的混合液中，在250ml三口烧瓶中加热至72℃完全溶解得到澄清溶液。
将65ml正庚烷加入到250ml四口烧瓶中，在30℃下机械搅拌。
将泊沙康唑的热的甲醇乙酸乙酯澄清溶液在10分钟内滴加到正庚烷中，在正庚烷中快速析处果冻状产品，滴加完毕后温度控制在18℃，继续搅拌50分钟，过滤，干燥后得到5.05g无定型泊沙康唑，收率：95.5％。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于：将泊沙康唑溶于醇类和酯类的混合溶剂中，然后滴加到烷烃或芳香烃中，析出果冻状固体，泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1：8—1：10，单位为g/ml，所述混合溶剂中醇类和酯类的体积比为1：8—1：20，所述混合溶剂和烷烃或芳香烃的体积比为1：2—1：3，所述混合溶剂中醇类为C1—C4醇类中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中酯类为C1—C4的乙酸酯类的一种。
3.根据权利要求1所述的一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于：所述烷烃为正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷中的一种；所述芳香烃为甲苯或二甲苯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于：泊沙康唑与混合溶剂的质量体积比为1：5，其单位为g/ml。
5.根据权利要求4所述的一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中醇类与酯类的体积比为1：22。
6.根据权利要求5所述的一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂和烷烃或芳香烃的体积比为1：2，泊沙康唑溶于混合溶剂中，控制混合溶液的温度为40—75℃。
7.根据权利要求6所述的一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于：将泊沙康唑、醇类、酯类的混合溶液滴加到烷烃或方向烃的过程中，洗出物料的温度控制在5—15℃中。
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