CN105287403A - 一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及一种泊沙康唑前体药物冻干组合物及其制备方法，本化合物水溶性强，在制备成冻干制剂过程中不需要加入环糊精类辅料，从而保证了药品的安全性。本发明的组合物的用途适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病（graftversushostdisease，GVHD）的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
Description
技术领域
本发明涉及一种组合物，尤其涉及一种泊沙康唑前体药物冻干组合物及其制备方法和用途。
背景技术
泊沙康唑(Posaconazolc),分子式：C37H42F2N8O4。泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，于2006年上市的第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病（接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等）也有效。本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病（graftversushostdisease，GVHD）的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
目前国外上市的剂型有口服混悬液、注射液、缓释片，其中注射液采用了磺丁基-β-环糊精来提高泊沙康唑的水溶性，同时也增加了副反应的发生率。环糊精类是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势。但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。
泊沙康唑前体药物是通过泊沙康唑的羟基磷酸化，得到泊沙康唑磷酸酯类化合物，这类化合物的水溶性较好。泊沙康唑磷酸酯类化合物进入人体后，可以通过体内的磷酸酶作用将其水解为泊沙康唑，从而发挥临床作用。这样做的目的就是在做成静脉给药制剂就不需要环糊精类辅料，增加了本药物的安全系数。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物及其制备方法。
本发明的泊沙康唑前体药物的组合物不需要加入环糊精类辅料。
本发明的另一目的在于一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物用途为抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病（接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等）也有效。
泊沙康唑前体药物的结构式如下所示：
X代表H、Na、K、氨基酸、葡甲胺、胆碱；n代表0～12。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物，所述组合物由泊沙康唑前体药物和不含环糊精类的可药用的辅料制备而成，所述药用辅料选自赋形剂、pH调节剂。
上述泊沙康唑前体药物的冻干组合物，可不加或加入赋形剂，如加入赋形剂，所述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、果糖中的任意一种或几种，所述pH调剂为有盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、氨基酸、醋酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸：柠檬酸钠缓冲液、醋酸：醋酸钠缓冲体系、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碱性氨基酸中的任意一种或几种。
上述泊沙康唑前体药物的冻干组合物如加入赋形剂，所述赋形剂的用量为泊沙康唑前体药物质量比的0.01-10倍，所述pH调节剂用量为将冻干前的泊沙康唑前体药物溶液调pH为6.5-11.0。
一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物制备方法，其制备过程为：把活性成分泊沙康唑前体药物溶于注射用水中加或不加赋形剂，用pH调节剂调pH为6.5-11.0，搅拌使溶解清，再经药用炭吸附热源，过滤，分装于冻干西林瓶中经冷冻干燥制备而成。
本发明的制备方法包括以下几步：在配液容器中加入10%-95%的注射用水，加入准确处方量90%-110%的泊沙康唑前体药物，搅拌下，加或不加赋形剂，慢慢滴加pH调节剂，调pH为6.5-11.0，补加水至全量，然后加入0.01%-1.0%(W/V)的药用炭，搅拌15-60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分0.1%-8%,压塞，轧盖。
本发明所提供的泊沙康唑前体药物的冻干组合物及其制备方法具有下述优势：
(1)本发明所提供的泊沙康唑前体药物的组合物对光、热、氧、水等性能稳定，无污染，应用范围广，并便于操作、运输和贮藏。
(2)本发明所提供的泊沙康唑前体药物的冻干组合物，产品外观饱满，没有塌陷、空洞等不良现象。
(3)本发明所提供的泊沙康唑前体药物的冻干组合物简单易行，易于大规模工业生产，得到了质量高，外观好的冻干产品。
本发明制备方法所制备的制剂无血管刺激性、无溶血性。
具体实施方式：
实施例1:注射用泊沙康唑磷酸酯的制备
处方：泊沙康唑磷酸酯200g
注射用水2000ml
制成1000瓶
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯，搅拌使溶解，慢慢加入氢氧化钠，调pH为8.0，补加水至全量，然后加入0.05%(W/V)的药用炭，搅拌20分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-40℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分2%，压塞，轧盖。
实施例2:注射用泊沙康唑磷酸酯二钠的制备
处方：泊沙康唑磷酸酯二钠200g
注射用水2000ml
制成1000瓶
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯二钠，搅拌使溶解，慢慢加入醋酸，调pH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05%(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-45℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至0℃，保持6小时，再缓慢升温至25℃，保持4小时控制水分1%，压塞，轧盖。
实施例3:注射用泊沙康唑磷酸酯二钠五水合物的制备
处方：泊沙康唑磷酸酯二钠五水合物200g
甘露醇2g
注射用水2500ml
制成1000瓶
在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯二钠五水合物，甘露醇2g搅拌下，慢慢加入碳酸钠，调pH为9.0，补加水至全量，然后加入0.1%(W/V)的药用炭，搅拌10分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-40℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至5℃，保持10小时，再缓慢升温至20℃，保持2小时控制水分5%，压塞，轧盖。
实施例4:注射用泊沙康唑磷酸酯的制备
处方：泊沙康唑磷酸酯150g
甘露醇200g
注射用水2500ml
制成1000瓶
在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯，甘露醇200g，搅拌下，慢慢加入碳酸氢钠，调pH为6.5，补加水至全量，然后加入1.0%(W/V)的药用炭，搅拌10分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-50℃预冻5小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-10℃，保持12小时；再缓慢升温至0℃，保持8小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分3%，压塞，轧盖。
实施例5:注射用泊沙康唑磷酸酯二钾的制备
处方：泊沙康唑磷酸酯二钾200g
葡萄糖10g
注射用水2000ml
制成1000瓶
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯二钾，搅拌使溶解，慢慢加入盐酸，调pH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05%(W/V)的药用炭，搅拌45分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-45℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分3%，压塞，轧盖。
实施例6:注射用泊沙康唑磷酸酯精氨酸盐的制备
处方：泊沙康唑磷酸酯精氨酸盐300g
蔗糖20g
注射用水2000ml
制成1000瓶
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯精氨酸盐、蔗糖，搅拌使溶解，慢慢加入乙酸，调pH为7.0,补加水至全量，然后加入0.05%(W/V)的药用炭，搅拌25分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-55℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-15℃，保持10小时；再缓慢升温至0℃，保持8小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分4%，压塞，轧盖。
实施例7:注射用泊沙康唑磷酸酯葡甲胺盐的制备
处方：泊沙康唑磷酸酯葡甲胺盐200g
右旋糖酐100g
注射用水2000ml
制成1000瓶
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯葡甲胺盐，右旋糖酐，搅拌使溶解，慢慢加入盐酸，调pH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05%(W/V)的药用炭，搅拌20分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-55℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分5%，压塞，轧盖。
实施例8:注射用泊沙康唑磷酸酯二钠溶血性试验
方法和结果
自兔心脏取血约15ml，放入洁净烧杯中，用玻璃棒搅拌去除纤维蛋白原使成脱纤血液，然后将血移入10ml离心管中，加入生理盐水适量，轻轻混匀后，以2500转/分离心5分钟，除去上层液体，如此反复，直至上层液体无色透明，最后将所得红细胞按其体积以灭菌生理盐水稀释成2%混悬液供试验用。
取洁净玻璃管7支，按表1配比量依次加入2%红细胞悬液和生理盐水，混匀后于37℃恒温水中放置半小时，然后按表1加入不同量的受试药液（第6管不加供试品作为空白对照管，第7管用蒸馏水代替生理盐水作为阳性对照管），摇匀后，置37℃水浴中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔一小时观察一次，连续观察4小时。结果见表1，凝血、凝集的判断标准见表2。
表1注射用泊沙康唑磷酸酯的体外溶血试验
注：“-”表示4小时内无溶血现象；“＋”表示15分钟即完全溶血。
表2红细胞溶血、凝集的判断标准
结论注射用泊沙康唑磷酸酯二钠体外对家兔红细胞无溶血及致凝集。
实施例9:注射用泊沙康唑磷酸酯二钠过敏性试验
方法和结果
取豚鼠18只，随机分为生理盐水对照组、4%新鲜蛋清生理盐水阳性对照组和注射用泊沙康唑磷酸酯二钠组，每组6只。各组豚鼠隔日腹腔注射所试溶液0.5ml,连续3次。然后每组各取3只豚鼠分别置于首次给药后的第14天和21天后脚掌外侧静脉或前肢头静脉注射1ml所试溶液攻击。观察给药后30分钟内豚鼠的反应，并按表3所列反应分级。试验结果见表4。
试验结果显示：豚鼠于第14天用注射用泊沙康唑磷酸酯二钠攻击后，2只豚鼠出现轻微的颤抖反应，其中1只豚鼠出现呕吐反应，另外1只豚鼠无明显反应；第14天以灭菌生理盐水攻击后豚鼠均无明显反应。第21天以注射用泊沙康唑磷酸酯二钠和灭菌生理盐水攻击后豚鼠均出现轻微的颤抖反应。第14、21天以蛋清生理盐水攻击后，豚鼠均出现呼吸困难、痉挛、抽搐，最后死亡。
表3豚鼠过敏反应级数
注：反应级数≥2时过敏试验不及格,反应级数<2时过敏反应合格。
表4注射用泊沙康唑磷酸酯的过敏性试验结果
结论注射用泊沙康唑磷酸酯二钠对豚鼠的全身过敏性试验合格。
实施例10注射用泊沙康唑磷酸酯二钠血管刺激性试验
方法和结果
取健康无伤家兔3只，按无菌操作方法每只家兔一侧耳缘静脉注射注射用泊沙康唑磷酸酯二钠灭菌注射用水溶液，另一侧耳缘静脉注射等体积的灭菌生理盐水作为对照给药体积为1ml/kg(相当于临床给药剂量），静脉推注速度为1ml/分钟，连续3天，每天1次。给药期间每次给药前观察耳缘静脉及周围组织有无静脉淤血、出血、水肿和坏死等现象，然后颈动脉放血处死家兔，从耳根部剪下兔耳，用10%福尔马林固定，进行病理切片检查，观察耳缘静脉内皮细胞是否变性及坏死、管腔内有无充血或血栓形成、管壁及周围组织有无炎细胞浸润等变化。
结果显示：兔耳缘静脉连续3天静脉注射用泊沙康唑磷酸酯二钠灭菌注射用水溶液和灭菌生理盐水后，给药期间和末次给药24小时后，肉眼观察兔耳缘及周围组织除注射部位有轻度出血外，其它部位未见明显病理改变。
结论注射用泊沙康唑磷酸酯二钠连续3天静脉注射对家兔耳缘静脉无明显的刺激作用。
Claims (7)
1.一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物，所述组合物由泊沙康唑前体药物和不含环糊精类的可药用的辅料制备而成，所述药用辅料选自赋形剂、pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的泊沙康唑前体药物的冻干组合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：在配液容器中加入10%-95%的注射用水，加入准确处方量90%-110%的泊沙康唑前体药物，搅拌下，加或不加赋形剂，慢慢滴加pH调节剂，调pH为6.0-11，补加水至全量，然后加入0.01%-1.0%(W/V)的药用炭，搅拌15-60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分0.1%-8%,压塞，轧盖。
3.根据权利要求1所述的泊沙康唑前体药物的冻干组合物，所述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、果糖中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的泊沙康唑前体药物的冻干组合物，所述pH调剂为有盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、氨基酸、醋酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸：柠檬酸钠缓冲液、醋酸：醋酸钠缓冲体系、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碱性氨基酸中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1所述的泊沙康唑前体药物的冻干组合物，所述赋形剂的用量为泊沙康唑前体药物质量比的0.01～10倍，优选0.1～5倍，最优选0.5～2倍。
6.根据权利要求1所述的泊沙康唑前体药物的冻干组合物，所述pH调节剂用量为将冻干前的泊沙康唑前体药物溶液调pH为6.5～11.0，优选8.0～10.0，最优选8.5～9.5。
7.根据权利要求1所述的泊沙康唑前体药物的冻干组合物，所述组合物的用途适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病（graftversushostdisease，GVHD）的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者，本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017133632A1 (zh) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途 |
| WO2020056974A1 (zh) * | 2018-09-21 | 2020-03-26 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种泊沙康唑磷酸酯单胆碱盐及其制备方法和用途 |
| CN112778369A (zh) * | 2019-11-05 | 2021-05-11 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种三唑类衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1142828A (zh) * | 1993-12-21 | 1997-02-12 | 先灵公司 | 四氢呋喃抗真菌剂 |
| US20060160823A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-07-20 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole |
| CN101213193A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-07-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 唑类化合物的单赖氨酸盐 |
| CN101744778A (zh) * | 2010-02-01 | 2010-06-23 | 陕西合成药业有限公司 | 一种注射用伏立康唑磷酸酯及其制备方法 |
| CN101780096A (zh) * | 2010-03-05 | 2010-07-21 | 陕西合成药业有限公司 | 注射用丙泊酚磷酸酯及其制备方法和用途 |
| CN102516298A (zh) * | 2011-12-09 | 2012-06-27 | 陕西合成药业有限公司 | 左旋奥硝唑磷酸酯稳定的药用盐及其制备方法和用途 |
| CN103284959A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 泊沙康唑冻干粉针剂及制备方法 |
-
2014
- 2014-08-02 CN CN201410376086.8A patent/CN105287403A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1142828A (zh) * | 1993-12-21 | 1997-02-12 | 先灵公司 | 四氢呋喃抗真菌剂 |
| US20060160823A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-07-20 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole |
| CN101213193A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-07-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 唑类化合物的单赖氨酸盐 |
| CN101744778A (zh) * | 2010-02-01 | 2010-06-23 | 陕西合成药业有限公司 | 一种注射用伏立康唑磷酸酯及其制备方法 |
| CN101780096A (zh) * | 2010-03-05 | 2010-07-21 | 陕西合成药业有限公司 | 注射用丙泊酚磷酸酯及其制备方法和用途 |
| CN102516298A (zh) * | 2011-12-09 | 2012-06-27 | 陕西合成药业有限公司 | 左旋奥硝唑磷酸酯稳定的药用盐及其制备方法和用途 |
| CN103284959A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 泊沙康唑冻干粉针剂及制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孙禾，等: "泊沙康唑临床应用研究进展", 《中国感染与化疗杂志》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017133632A1 (zh) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途 |
| CN107033186A (zh) * | 2016-02-04 | 2017-08-11 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途 |
| US10517867B2 (en) | 2016-02-04 | 2019-12-31 | Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. | Posaconazole derivative, pharmaceutical composition and use thereof |
| CN107033186B (zh) * | 2016-02-04 | 2020-06-09 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途 |
| WO2020056974A1 (zh) * | 2018-09-21 | 2020-03-26 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种泊沙康唑磷酸酯单胆碱盐及其制备方法和用途 |
| CN110938093A (zh) * | 2018-09-21 | 2020-03-31 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种泊沙康唑磷酸酯单胆碱盐及其制备方法和用途 |
| JP2021515049A (ja) * | 2018-09-21 | 2021-06-17 | 華創合成制薬股▲ふん▼有限公司 | ポサコナゾールホスフェートモノコリン塩、その調製方法及び用途 |
| JP7026264B2 (ja) | 2018-09-21 | 2022-02-25 | 華創合成制薬股▲ふん▼有限公司 | ポサコナゾールホスフェートモノコリン塩、その調製方法及び用途 |
| CN110938093B (zh) * | 2018-09-21 | 2022-08-19 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种泊沙康唑磷酸酯单胆碱盐及其制备方法和用途 |
| CN112778369A (zh) * | 2019-11-05 | 2021-05-11 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种三唑类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN112778369B (zh) * | 2019-11-05 | 2024-01-26 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种三唑类衍生物及其制备方法和用途 |
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