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CN108341754A - 泊沙康唑杂质及其制备方法和用途 - Google Patents

泊沙康唑杂质及其制备方法和用途 Download PDF

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CN108341754A
CN108341754A CN201810201354.0A CN201810201354A CN108341754A CN 108341754 A CN108341754 A CN 108341754A CN 201810201354 A CN201810201354 A CN 201810201354A CN 108341754 A CN108341754 A CN 108341754A
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CN
China
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compound
posaconazole
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impurity
triazol
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CN201810201354.0A
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黄火明
吕慧敏
肖志超
蔡伟
任中杰
周亭
刘珍仁
周伟澄
张海波
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

本发明公开了泊沙康唑杂质，例如4c(其中PG为羟基保护基)；同时，还公开了这些杂质的制备方法和用途。

Description

泊沙康唑杂质及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及泊沙康唑杂质及其制备方法和用途。
背景技术
泊沙康唑(CAS号：171228-49-2)，化学名：4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮，其结构式如下所示，为一种抗真菌药物。
泊沙康唑由先灵葆雅(Schering-Plough)公司开发，2005年12月首次在德国上市，2006年3月在英国上市，2006年9月15日经FDA批准在美国上市，商品名为Noxafil(中文名：诺科飞)，用于治疗难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染，剂型有口服混悬剂(40mg/ml)、口服缓释片(100mg/ml)、注射剂(300mg/16.7ml)三种。该药通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p)活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗真菌作用。
关于泊沙康唑原料药的合成，国内外已经有大量的报道。最常见的策略(文献WO9633178、IN2009CH02653、WO2009141837、WO2013042138、WO2015059716)为2与含有保护基团的3a经环合得到4a，4a与5a在碱性条件下缩合得到6a，6a脱去保护基得到泊沙康唑。路线如下所示：
另一种策略(WO2009141837)是，4a先脱去保护基得到7a，7a再与5a反应得到泊沙康唑，路线如下所示：
或者(文献WO1995017407和Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.1994,4(16):2023–2028)以5a为原料经多步得到三唑酮，三唑酮与8反应得到6a，6a脱苄基后得到泊沙康唑。路线如下所示：
或者(文献WO9633178、WO1995017407和Tetrahedron Letters.1996,37(32):5657–5660)以5a为原料经多步得到中间体9，后者与3a环合得到6a，然后脱苄基得到泊沙康唑。
上述合成策略要用到中间体5a、3a或8。
制备关键中间体5a的方法有三种。第一种方法是WO1995017407和Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.1994,4(16):2023–2028报道的方法，以2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮为原料，与乙酸钠发生亲核取代，随后经wittig反应、水解、sharpless环氧化构建第一个手性中心、环氧化物与三氮唑开环(ee值＞98:2)、甲磺酰化、关环、与丙二酸二乙酯反应、还原、活化羟基、关四氢呋喃环引入第二个手性中心并用柱层析方法得到5a-1。最后一步环合时，5a-1和5b-1的比例为4：6。环氧化物与三氮唑开环少量的另一个异构体经后续反应则会生成另外两个异构体5c-1和5d-1。
第二种方法是手性助剂法。US5403937、WO2009141837和TetrahedronLetters.1996,37(32):5657–5660报道以2-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇为原料，经延长碳链、与手性助剂连接、引入羟甲基(构建一个手性中心，dr值98:2)、还原酰胺键、碘代环合(引入第二个手性中心)、与三氮唑钠反应、脱去保护基、与对甲苯磺酰氯反应得到2。环合引入第二个手性中心时顺式与反式比例约为9:1，导致最终5a-1和5d-1的比例约为9:1。引入羟甲基步骤时少量的异构体经后续反应会产生5c-1和5b-1。
第三种方法是通过酶法。WO2011144653和J.Org.Chem.1997,62(22)：7736–7743以2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮为原料，经格式反应、脱水、脱保护基得到1-(3-氯丙-1-烯-2-基)-2,4-二氟苯，后者与丙二酸二乙酯反应、还原双酯得双醇，然后经酶的选择性酰化(ee值＞95：5)、环合(dr值9:1)、与三氮唑钠反应、水解酯基、成盐纯化、与对甲苯磺酰氯反应得到5a-1和5d-1。酶的选择性酰化时得到的另外一个异构体经后续反应则产生5c-1和5b-1异构体。
综上所述，关键中间体5a-1中不可避免的会残留有异构体5b-1、5c-1、5d-1。
关键中间体3a的合成方法有三种。第一种是文献US5686646，以(S)-乳酸乙酯为原料，与四氢吡咯成酰胺，上苄基，与溴化乙基镁反应，还原羰基，成对甲苯磺酸酯，与肼亲和取代，成L-DBTA盐，甲酰化得到。在还原羰基一步，需要的SR构型与不需要的SS构型的比例为85:15。后续成盐纯化可将3a-1与3b-1比例提高至99:1。
第二种是Tetrahedron Letters.2004,45:8249-8251报道的方法，也是以(S)-乳酸乙酯为原料，与四氢吡咯成酰胺，苄基化，还原酰胺成醛，醛与甲酰肼缩合成甲酰腙，后者与溴化乙基镁反应得到3a-1和3b-1(dr值为99:1)。
第三种是WO2011144653报道的方法。以丙醛为原料，在脯氨酸催化下，与亚硝基苯反应在醛基α位引入苯胺氧基(ee值98％)。所得的α取代醛与甲酰肼反应，随后与溴化乙基镁反应，脱苯胺基得到10a和10b。引入苯胺氧基步骤少量的另外一个异构体经后续的反应，则得到另外两个异构体10c和10d。反应如下所示：
中间体8的合成方法一种如US5686646所述。另一种如Bioorganic&MedicinalChemistry Letters.2006,16(1):186-190.所述，以(S)-乳酸甲酯为原料，与苄基氯甲基醚反应，还原酯基成醛基，与溴化乙基镁反应，与对溴苯磺酰氯反应得到。由于格氏加成时选择性为6：1，最终使得8a与8b比例为6：1。
为验证泊沙康唑原料药和制剂分析方法的可靠性，提高泊沙康唑原料药和制剂的质量，定向合成泊沙康唑对映体和非对映体并作为参照物非常必要。
发明内容
本发明人研发了在进行泊沙康唑原料药和/或泊沙康唑制剂中有关物质检测时作为杂质对照品的泊沙康唑杂质，这些化合物可以确定泊沙康唑原料药和制剂中杂质的具体种类。
本发明的目的是提供泊沙康唑杂质。
本发明的第二个目的是提供上述杂质的制备方法。
本发明的第三个目的是上述杂质的用途。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种泊沙康唑杂质，所述泊沙康唑杂质选自如下所示的化合物：
在上述的化合物中，Bn为苄基；PG为羟基保护基，优选地，PG为苄基，即化合物4c优选为4c-1，化合物4d优选为4d-1；
另一方面，本发明还提供了一种上述泊沙康唑杂质的制备方法。
在本发明的一种实施方案中，本发明泊沙康唑杂质12、或4b-1或7b的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物11与甲酰肼进行缩合脱水反应，得到化合物12；
(2)将步骤(1)中制得的化合物12与还原试剂反应，得到化合物3b-1；
(3)将步骤(2)中制得的化合物3b-1与化合物2环合反应，经纯化得到化合物4b-1；
(4)将步骤(3)中制得的化合物4b-1与脱保护基试剂反应，脱去保护基，得到化合物7b；
在上述的化合物中，Bn为苄基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质12、或4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(1)、(2)和(4)中的反应是各自独立地在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂优选为含1个到6个碳原子的烷醇类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和1,4-二氧六环中的一种或更多种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质12、或4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(1)中所述反应的温度优选为0～100℃，所述反应的时间优选为1小时～48小时。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质12、或4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(1)中所述化合物11与甲酰肼的摩尔比例优选为1：1～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(2)中所述还原试剂优选为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、或硼烷四氢呋喃溶液。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(2)中所述反应的温度优选为0～50℃，所述反应的时间优选为1小时～48小时。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(2)中所述化合物12与还原试剂的摩尔比例优选为1：0.25～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(3)中所述反应是在有机溶剂中进行的，优选地，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、或二甲基亚砜一种或更多种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(3)中所述反应的装置优选普通反应冷凝装置、冷凝回流带Dean-stark分水器装置。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(3)中所述反应的时间优选为20～100小时。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(3)中所述化合物2与化合物3b-1的摩尔比例优选为1:1～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(4)中所述脱保护基试剂优选为盐酸，氢溴酸，氢气与Pd/C，氢气与醋酸钯，氢气与氢氧化钯，甲酸与Pd/C。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4b-1或7b的制备方法，其中，步骤(4)中所述反应的温度优选为0～100℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了泊沙康唑杂质14、或3c-1、或4c-1或7c的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1’)将化合物13与甲酰肼进行缩合脱水反应，得到化合物14；
(2’)将步骤(1’)中制得的化合物14与还原试剂反应，得到化合物3c-1；
(3’)将步骤(2’)中制得的化合物3c-1与化合物2环合反应，经纯化得到化合物4c-1；
(4’)将步骤(3’)中制得的化合物4c-1与脱保护基试剂反应，脱去保护基，得到化合物7c；
在上述的化合物中，Bn为苄基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质14、或3c-1、或4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(1’)、(2’)和(4’)中的反应是各自独立地在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂优选为含1个到6个碳原子的烷醇类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和1,4-二氧六环中的一种或更多种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质14、或3c-1、或4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(1’)中所述反应的温度优选为0～100℃，所述反应的时间优选为1小时～48小时。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质14、或3c-1、或4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(1’)中所述化合物13与甲酰肼的摩尔比例优选为1：1～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3c-1、或4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(2’)中所述还原试剂优选为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、或硼烷四氢呋喃溶液。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3c-1、或4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(2’)中所述反应的温度优选为0～50℃，所述反应的时间优选为1小时～48小时。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3c-1、或4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(2’)中所述化合物14与还原试剂的摩尔比例优选为1：0.25～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(3’)中所述反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、和二甲基亚砜中的一种或更多种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(3’)中所述反应的装置优选为普通反应冷凝装置、冷凝回流带Dean-stark分水器装置。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(3’)中所述反应的时间优选为20～100小时。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(3’)中所述化合物2与3c-1的摩尔比例优选为1:1～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(4’)中所述脱保护基试剂优选为盐酸，氢溴酸，氢气与Pd/C，氢气与醋酸钯，氢气与氢氧化钯，或甲酸与Pd/C。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4c-1或7c的制备方法，其中，步骤(4’)中所述反应的温度优选为0～100℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1”)将化合物15与还原剂反应，得到化合物16；
(2”)将步骤(1”)中制得的化合物16与甲酰肼脱水缩合反应，得到化合物17；
(3”)将步骤(2”)中制得的化合物17先与BSA(N,O-二甲基乙酰胺)反应，然后与溴化乙基镁或氯化乙基镁反应，得到化合物3d-1；
(4”)将步骤(3”)制得的化合物3d-1与化合物2环合反应，得到化合物4d-1；
(5”)将步骤(4”)制得的化合物4d-1与脱保护剂试剂反应，制得化合物7d；
在上述的化合物中，Bn为苄基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(1”)和(3”)中所述反应是各自独立地在有机溶剂中进行的，优选地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、和1,4-二氧六环中的一种或更多种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(1”)中所述还原剂优选地为红铝、硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、或硼烷四氢呋喃溶液。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(1”)中反应温度优选地为-78～50℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(1”)中，优选地，化合物15与还原剂的摩尔比例为0.25～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(2”)和(5”)中反应各自独立地是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂优选为含1个到6个碳原子的烷醇类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和1,4-二氧六环中的一种或更多种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(2”)中所述反应的温度优选为0～100℃，所述反应的时间优选为1小时～48小时。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(2”)中所述化合物16与甲酰肼的摩尔比例优选为1：1～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(3”)中，所述化合物17先与BSA(N,O-二甲基乙酰胺)反应中，优选地，化合物17与BSA的摩尔比例为1：1～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(3”)中，所述然后与溴化乙基镁或氯化乙基镁反应中，优选地，化合物17与溴化乙基镁或氯化乙基镁的摩尔比例为1：1～4。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(3”)所述两个反应中，优选地，两个反应的温度各自独立地为-78～50℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(4”)中所述反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、和二甲基亚砜中的一种或更多种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(4”)中所述反应装置优选为普通反应冷凝装置、冷凝回流带Dean-stark分水器装置。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(4”)中所述反应的时间优选为20～100小时。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(4”)中所述反应中化合物2与3d-1的摩尔比例优选为1:1～5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(5”)中所述脱保护基试剂优选为盐酸，氢溴酸，氢气与Pd/C，氢气与醋酸钯，氢气与氢氧化钯，或甲酸与Pd/C。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的泊沙康唑杂质4d-1或7d的制备方法，其中，步骤(5”)中所述反应的温度优选为0～100℃。
在本发明的另一种实施方案中，本发明还提供了如通式1所示的泊沙康唑杂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1”’)如通式5所示的化合物与如通式4所示的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到如通式6所示的化合物；
(2”’)如通式6所示的化合物与脱保护基试剂反应，得到如通式1所示的泊沙康唑杂质；
如通式5所示的化合物中的R优选为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基、对溴苯磺酰基、苯磺酰基或对硝基苯磺酰基，两个手性中心的构型各自独立地为R或S；具体形式为：化合物5a-1，化合物5b-1，化合物5c-1或化合物5d-1；
如通式4所示的化合物的具体形式为：化合物4a-1，或化合物4b-1，或化合物4c-1，或化合物4d-1；
如通式6所示的化合物的具体形式为：化合物6a～6q(即，化合物6a，或化合物6b，或化合物6c，或化合物6d，或化合物6e，或化合物6f，或化合物6g，或化合物6h，或化合物6i，或化合物6j，或化合物6k，或化合物6l，或化合物6m，或化合物6n，或化合物6o，或化合物6p，或化合物6q)；
化合物通式1的具体形式为：化合物1a～1q(即，化合物1a，或化合物1b，或化合物1c，或化合物1d，或化合物1e，或化合物1f，或化合物1g，或化合物1h，或化合物1i，或化合物1j，或化合物1k，或化合物1l，或化合物1m，或化合物1n，或化合物1o，或化合物1p，或化合物1q)；
其中，化合物4b-1与化合物5a-1反应得到化合物6c，化合物6c经脱苄基得到化合物1c；化合物4b-1与化合物5b-1反应得到化合物6p，经脱苄基得到化合物1p；化合物4b-1与化合物5c-1反应得到化合物6l，化合物6l经脱苄基得到化合物1k；化合物4b-1与化合物5d-1反应得到化合物6h，化合物6h经脱苄基得到化合物1g；
化合物4c与化合物5a-1反应得到化合物6d，化合物6d经脱苄基得到化合物1d；化合物4c与化合物5b-1反应得到化合物6q，化合物6q经脱苄基得到化合物1q；化合物4c与化合物5c-1反应得到化合物6m，化合物6m经脱苄基得到化合物1l；化合物4c与化合物5d-1反应得到化合物6i，化合物6i经脱苄基得到化合物1h；
化合物4d与化合物5a-1反应得到化合物6b，化合物6b经脱苄基得到化合物1b；化合物4d与化合物5b-1反应得到化合物6o，化合物6o经脱苄基得到化合物1o；化合物4d与化合物5c-1反应得到化合物6j，化合物6j经脱苄基得到化合物1j；化合物4d与化合物5d-1反应得到化合物6g，化合物6g经脱苄基得到化合物1f；
化合物4a-1与化合物5a-1反应得到苄基泊沙康唑，苄基泊沙康唑经脱苄基得到泊沙康唑；化合物4a-1与化合物5c-1反应得到化合物6k，化合物6k经脱苄基得到化合物1j；化合物4a-1与化合物5d-1反应得到化合物6f，化合物6f经脱苄基得到化合物1e；化合物4a-1与化合物5b-1反应得到化合物6n，化合物6n经脱苄基得到化合物1m。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，步骤(1”’)中所述的反应是在有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、和1,3-二甲基丙撑脲(DMPU)中的一种或更多种。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，步骤(1”’)中所述碱性条件是指在无机碱存在下，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、或氢化钠。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，步骤(1”’)中如通式5所示的化合物与如通式4所示的化合物的摩尔比例优选为1～5：1。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，步骤(1”’)中所述反应的温度为0～150℃。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，步骤(2”’)所述反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂溶剂优选为含1个到6个碳原子的烷醇类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和1,4-二氧六环中的一种或更多种。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，步骤(2”’)中所述脱保护基试剂优选为盐酸，氢溴酸，氢气与Pd/C，氢气与醋酸钯，氢气与氢氧化钯，或甲酸与Pd/C。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，步骤(2”’)中所述反应的温度优选为0～100℃。
在本发明的另一种实施方案中，本发明还提供了如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，所述方法包括以下步骤：
如通式5所示的化合物与如通式7所示的化合物在碱性条件下反应，得到如通式1所示的化合物；
这里，如通式5所示的化合物中的R优选为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基、对溴苯磺酰基、苯磺酰基、对硝基苯磺酰基，两个手性中心的构型各自独立地为R或S；具体形式为：化合物5a-1，化合物5b-1，化合物5c-1或化合物5d-1；
化合物通式7的具体形式为：化合物7a，或化合物7b，或化合物7c，或化合物7d；
化合物通式1的具体形式为：化合物1a～1q(即，化合物1a，或化合物1b，或化合物1c，或化合物1d，或化合物1e，或化合物1f，或化合物1g，或化合物1h，或化合物1i，或化合物1j，或化合物1k，或化合物1l，或化合物1m，或化合物1n，或化合物1o，或化合物1p，或化合物1q)。
其中，化合物5a-1与化合物7a经反应得到泊沙康唑；化合物5a-1与化合物7b经反应得到化合物1c；化合物5a-1与化合物7c经反应得到化合物1d；化合物5a-1与化合物7d经反应得到化合物1b；
化合物5b-1与化合物7a经反应得到化合物1m；化合物5b-1与化合物7b经反应得到化合物1p；化合物5b-1与化合物7c经反应得到化合物1q；化合物5b-1与化合物7d经反应得到化合物1o；
化合物5c-1与化合物7a经反应得到化合物1j；化合物5c-1与化合物7b经反应得到化合物1k；化合物5c-1与化合物7c经反应得到化合物1l；化合物5c-1与化合物7d经反应得到化合物1i；
化合物5d-1与化合物7a经反应得到化合物1e；化合物5d-1与化合物7b经反应得到化合物1g；化合物5d-1与化合物7c经反应得到化合物1h；化合物5d-1与化合物7d经反应得到化合物1f。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，所述的反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、和1,3-二甲基丙撑脲(DMPU)中的一种或更多种。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，所述碱性条件是指在无机碱存在下，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、或氢化钠。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，如通式5所示的化合物与如通式7所示的化合物的摩尔比例优选地为1～5：1。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，其中，所述反应的温度为0～150℃。
第三方面，本发明提供了泊沙康唑杂质作为泊沙康唑原料药或制剂中对照品的用途，这里，所述泊沙康唑杂质包括但不限于化合物12,14，3c-1,3d-1，4c(优选4c-1)，4d(优选4d-1)，7b，7c，7d，6b，6c，6d，6f，6g，6h，6i，6j，6k，6i，6m，1e，1i，1k和1l。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
(S,E)-N'-(2-(苄氧基)戊-3-亚甲基)甲酰肼(化合物12)的制备
250ml单口瓶加(S)-2-(苄氧基)戊-3-酮(18g，93.63mmol)、甲醇(144ml)、甲酰肼(11.25g，187.26mmol，2eq.)，室温搅拌。8h后TLC显示基本反应完全。抽滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液减压蒸除，所得残余物加水(80ml)、乙酸乙酯(100ml)，混合、静置、分层、分液。水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得22.57g无色液体。柱层析纯化得11.1g浅黄色液体，收率50.6％。
实施例2
N'-((2S,3R)-2-(苄氧基)戊-3-基)甲酰肼(化合物3b-1)的制备
向伴有温度计、恒压滴液漏斗的250ml三口瓶中加NaBH4(3g，79.38mmol，1.5eq.)、异丙醇(30ml)、水(30ml)，冰水浴冷却，10℃下滴加(S,E)-N'-(2-(苄氧基)戊-3-亚甲基)甲酰肼(12.4g，52.92mmol)的异丙醇(120ml)溶液。滴毕，10℃左右反应。2h后TLC显示有少量原料，自然升温过夜(14h)，TLC显示反应完全。将异丙醇/水降压蒸除，加水(25ml)、甲基叔丁基醚(60ml)，混合、静置、分层、分液。水相用MTBE萃取。有机相合并，水洗(5ml)，无水MgSO4干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得11.94g无色液体。柱层析得6.6g无色至浅黄色液体，收率52.8％。(c＝1，CHCl3)
实施例3
1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物4b-1)的制备
向伴有分水器的250ml单口瓶中加(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)胺基甲酸苯酯(8g，20.54mmol)、N'-((2S,3R)-2-(苄氧基)戊-3-基)甲酰肼(5.1g，21.57mmol，1.05eq.)、DIPEA(2.92g，22.6mmol，1.2eq.)、甲苯(80ml)，升温回流39h。TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂和易挥发物，所得残余物柱层析纯化得4.07g白色固体，即目标产物。M.P.：192.4-193.9℃。(c＝1，CHCl3)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)，0.91(3H,t,J＝7.2),1.23(3H,d,J＝6),1.94～2.07(2H,m),3.21～3.23(4H,m),3.35～3.38(4H,m),3.82～3.85(1H,m),4.25～4.30(1H,m),4.60～4.68(1H,m),5.98(1H,s),6.72～6.75(2H,m),6.84～6.87(2H,m),6.99～7.01(2H,m),7.28～7.42(7H,m),7.65(1H,s)。ESI+-MS[M+H]+:536.30.
实施例4
1-((2S,3R)-2-羟基戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物7b)的制备
向50ml单口瓶中加1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1g)、12mol/L盐酸(5ml)于50℃搅拌。8h后TLC显示反应完全。用甲基叔丁基醚萃取除去苄氯。所得水相用NaOH溶液调pH≈7，析出固体，抽滤，滤饼水(10ml)洗，加IPA/Toluene(1:1,10ml)加热回流溶解，趁热抽滤，滤液降温搅拌(3h)，抽滤，滤饼用异丙醇淋洗，烘干，得0.7g白色固体，收率85％，M.P.：198～199℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.94(3H,t,J＝7.2),1.22(3,t,J＝6),1.83～1.94(1H,m),1.96～2.05(1H,m),3.12(1H,d,J＝8.8),3.19～3.21(4H,m),3.34～3.36(4H,m),4.00～4.11(4H,m),5.68(1H,s),6.73～6.75(2H,m),6.84～6.86(2H,m),6.99～7.01(2H,m),7.38～7.41(2H,m),7.66(1H,s)。ESI+-MS[M+H]+:424.24，[M+H]:446.22。
实施例5
(R,E)-N'-(2-(苄氧基)戊-3-亚甲基)甲酰肼(化合物14)的制备
向500ml单口瓶中加(R)-2-(苄氧基)戊-3-酮(30g，156.05mmol)、甲醇(240ml)、甲酰肼(18.74g，312.1mmol，2eq.)，25℃搅拌。2h后TLC显示原料(R)-2-(苄氧基)戊-3-酮反应完全。将甲醇减压蒸除，加乙酸乙酯(400ml)、水，搅拌，萃取，有机相合并，滤液加无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液减压蒸除，得残余物。加正庚烷(400ml)，升温回流溶解。趁热抽滤。滤液减压蒸除掉250ml正庚烷。再冷却至室温。3.5h后抽滤，滤饼减压干燥，得26.08g白色固体，收率71.3％。
实施例6
N'-((2R,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)甲酰肼(化合物3c-1)的制备
向伴有温度计和恒压滴液漏斗的500ml四口瓶中加硼氢化钠(4.8g，128.04mmol，1.5eq.)、水(45ml)、异丙醇(45ml)，冷却至-5℃。0℃下滴加(R,E)-N'-(2-(苄氧基)戊-3-亚甲基)甲酰肼(20g，85.36mmol，1eq.)的异丙醇(280ml)溶液。滴毕，升至室温(10～20℃)搅拌2h，TLC显示反应完全。抽滤，滤饼用异丙醇(30ml)淋洗，滤液减压蒸除。所得残余物与滤饼合并，加水、乙酸乙酯，混合、静置、分层、分液。水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并，水洗(50ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得19.7g无色液体。柱层析纯化得11.4g无色液体，收率56.52％。(c＝1，CHCl3)。
实施例7
1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物4c-1)的制备
向伴有冷凝管、分水器和温度计的250ml四口瓶中加(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)胺基甲酸苯酯(10g，25.68mmol)，N'-((2R,3S)-2-(苄氧基)戊-3-基)甲酰肼(6.37g，26.97mmol，1.05eq.)、DIPEA(3.65g，28.45mmol，1.1eq.)、甲苯(100ml)，升温回流。36h后TLC显示反应完全。冷却至室温，减压蒸除溶剂和易挥发物，所得残余物经柱层析纯化得3.5g白色固体。M.P.:191.7～192.9℃，(c＝1，CHCl3)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.91(3H,t,J＝7.2),1.23(3H,d,J＝6),1.92～2.09(2H,m),3.22～3.24(4H,m),3.36～3.38(4H,m),3.80～3.87(1H,m),4.24～4.29(1H,m),4.64(2H,dd,J1＝19.6,J2＝12),5.64(1H,s),6.73～6.76(2H,m),6.85～6.88(2H,m),7.00～7.02(2H,m),7.28～7.43(7H,m),7.65(1H,s).ESI+-MS[M+H]+:536.27.
实施例8
1-((2R,3S)-2-羟基戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物7c)的制备
向50ml单口瓶中加1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1g)、12mol/L盐酸(6ml)于50℃搅拌。8h后TLC显示反应完全。用甲基叔丁基醚萃取除去苄氯。所得水相用NaOH溶液调pH≈7，析出固体，抽滤，滤饼水(10ml)洗，加异丙醇/甲苯加热回流溶解，趁热抽滤，滤液降温搅拌(3h)，抽滤，滤饼异丙醇淋洗，烘干，得0.74g白色固体，收率87％，M.P.：198.5～200.1℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95(3H,t,J＝7.2),1.24(3,t,J＝6),1.85～1.95(1H,m),1.97～2.07(1H,m),3.13(1H,d,J＝8.8),3.19～3.21(4H,m),3.36～3.38(4H,m),4.02～4.12(4H,m),5.68(1H,s),6.73～6.75(2H,m),6.85～6.88(2H,m),6.99～7.01(2H,m),7.39～7.44(2H,m),7.67(1H,s)。ESI+-MS[M+H]+:424.24。
实施例9
(R)-2-(苄氧基)丙醛(化合物16)的制备
向伴有N2气球、恒压滴液漏斗和温度计的500ml四口瓶中加(R)-2-(苄氧基)-1-(吡咯烷-1-基)丙基-1-酮(40g，171.45mmol)、甲苯(300ml)，搅拌溶解，冰盐浴冷却，-15℃下滴加红铝(60g，205.73mmol，1.2eq.)。滴毕，-10℃保温反应2h，反应完全。将反应液滴入冰水(300ml)，冰水浴下滴加6mol/L盐酸(160ml)，滴加完毕，静置、分层、分液，水相用甲苯萃取。有机相合并，饱和NaHCO3洗，水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得27.6g无色液体，收率97％。
实施例10
(R,E)-N'-(2-(苄氧基)亚丙基)甲酰肼(化合物17)的制备
向500ml单口瓶中加(R)-2-(苄氧基)丙醛(27.6g)、甲醇(220ml)、甲酰肼(12.36g，205.73mmol，1.2eq.)，25℃下反应。待反应完全，减压蒸除甲醇，加水、乙酸乙酯，混合、静置、分层、分液，水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并，水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除，得31.7g浅黄色液体。柱层析纯化得30g米白色固体。加乙酸乙酯和正庚烷重结晶得17.5g白色固体，2步收率49.5％，熔点82～83℃。
(c＝1，CHCl3)。
实施例11
N'-((2R,3R)-2-(苄氧基)戊-3-基)甲酰肼(化合物3d-1)的制备
向伴有温度计的500ml烧瓶中加(R,E)-N'-(2-(苄氧基)亚丙基)甲酰肼(17g，82.43mmol，1eq.)、MTBE(340ml)、N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA，16.72g，82.43mmol)，于25℃下搅拌1h，-10℃下滴入EtMgBr的THF溶液(4eq.)中。滴毕，升温搅拌过夜。将反应液倒入500ml冰水中，加H2SO4(10ml)，搅拌升至室温，静置、分层、分液。水相用MTBE萃取。有机相合并，水洗(50ml)，饱和NaCl洗(50ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得19.9g黄色液体。柱层析得10.4g浅黄色液体，收率53.4％。
(c＝1，CHCl3)。
实施例12
1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物4d-1)的制备
向伴有温度计、冷凝管的250ml四口瓶中加(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)胺基甲酸苯酯(12g，30.78mmol，1eq.)、甲苯(150ml)、N'-((2R,3R)-2-(苄氧基)戊-3-基)甲酰肼(8g，33.85mmol，1.1eq.)和DIPEA(4.38g，33.85mmol，1.1eq.)，升温回流。19h后TLC显示反应完全。冷却至室温，减压蒸除溶剂。所得残余物柱层析得7.2g类白色固体，收率45.5％。M.P.：200～201℃，(c＝1，CHCl3)。
1HNMR-CDCl3，δ0.78(3H,t,J＝7.2),1.22(3H,d,J＝6.4),1.71～1.79(2H,m),3.10～3.12(4H,m),3.30～3.32(4H,m),3.70～3.77(1H,m),3.95～4.01(1H,m),4.4(2H,dd,J1＝105.6,J2＝12),6.67～6.69(2H,m),6.85～6.87(2H,m),7.09～7.12(2H,m),7.16～7.26(5H,m),7.45～7.48(2H,m),8.31(1H,s),8.85(1H,s),MS-ESI+：[M+H]514.28，[M+Na]536.26.
实施例13
1-((2R,3R)-2-羟基戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物7d)的制备
向50ml单口瓶中加1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1g)、12mol/L盐酸(8ml)于50℃搅拌。6h后TLC显示反应完全。用甲基叔丁基醚萃取除去苄氯。所得水相用NaOH溶液调pH≈7，析出固体，抽滤，滤饼水(10ml)洗，加异丙醇/甲苯加热回流溶解，趁热抽滤，滤液降温搅拌，抽滤，滤饼用异丙醇淋洗，烘干，得0.73g白色固体，收率87％，M.P.：197.8～198.7℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.93(3H,t,J＝7.2),1.22(3,t,J＝6),1.83～1.95(1H,m),1.96～2.04(1H,m),3.12(1H,d,J＝8.8),3.19～3.22(4H,m),3.34～3.37(4H,m),4.00～4.12(4H,m),5.67(1H,s),6.74～6.75(2H,m),6.85～6.86(2H,m),6.98～7.01(2H,m),7.37～7.42(2H,m),7.67(1H,s)。ESI+-MS[M+H]+:424.28，[M+H]:446.21。
实施例14
1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物7a)的制备
向50ml单口瓶中加1-((2S,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1g)、12mol/L盐酸(5ml)于50℃搅拌。8h后溶解完全，TLC显示反应完全。冷却至室温，水浴下加6mol/L NaOH(9ml)，饱和NaHCO3(10ml)，加水(10ml)，搅拌1h，形成固体。抽滤，滤饼水(10ml)洗，加异丙醇/甲苯重结晶得0.7g白色固体，收率85％，M.P.：198～199℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.94(3H,t,J＝7.2),1.22(3,t,J＝6),1.83～1.96(1H,m),1.98～2.05(1H,m),3.12(1H,d,J＝8.8),3.11～3.21(4H,m),3.34～3.36(4H,m),4.00～4.10(4H,m),5.68(1H,s),6.73～6.75(2H,m),6.84～6.87(2H,m),6.99～7.01(2H,m),7.38～7.41(2H,m),7.66(1H,s)。ESI+-MS[M+H]+:424.24，[M+H]:446.22。
实施例15
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-3-戊基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物6b)的制备
向100ml单口瓶中加1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2g，3.9mmol，1eq.)、((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基4-氯苯磺酸酯(2.2g，4.68mmol，1.2eq.)和DMSO(10ml)，搅拌溶解，加50wt％NaOH(400mg)溶液，室温反应(20～35℃)。3h后TLC显示反应完全。将水(50ml)滴入反应液中，析出固体，搅拌30min，抽滤，滤饼水洗(10ml)，异丙醇洗(3ml)，得8.2g固体。用异丙醇结晶得2.7g类白色固体，收率88％，m.p.：142～143℃，(c＝1，CHCl3)。
实施例16
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物1b)的制备
向100ml单口瓶中加4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-3-戊基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1.2g，1.58mmol)、12mol/L盐酸(12ml)，5小时后TLC显示反应完全。冷却至室温。用甲基叔丁基醚萃取除去苄氯，酸水层用用NaHCO3溶液调pH7～8。冰水浴下搅拌1h，抽滤，滤饼水洗(10ml)，甲醇洗(2.5ml)，烘(60℃，3h)，得1.4g浅黄色固体。加DCM(50ml)和水(30ml)，混合、分层、分液。水相DCM(30ml)萃取。有机相合并，水洗(30ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得0.98g类白色固体。用甲醇结晶得0.91g白色固体，收率83％，m.p.：174～174℃，(c＝1，CHCl3)。
1HNMR-CDCl3δ0.94(3H,t,J＝7.6),1.21(3H,d,J＝6.4),1.84～2.04(2H,m),2.05～2.11,2.52～2.57(2H,m),2.59～2.64(1H,m),3.09(1H,d,J＝8.8),3.24(4H,m),3.36(4H,m),3.59～3.72(2H,m),3.99～4.06(2H,m),3.76～3.79,4.08～4.13(2H,m),4.58(2H,q,J＝14.4),6.77～6.79(2H,m),6.80～6.88(2H,m),6.94(2H,m),7.02～7.04(2H,m),7.36～7.40(1H,m),7.42～7.44(2H,m),7.66(1H,s),7.79(1H,s),8.11(1H,s).ESI+-MS[M+H+]701.37,[M+Na+]723.35。
实施例17
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-3-戊基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物6c)的制备
向25ml反应瓶中投入1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.60g，1.18mmol)、((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基4-氯苯钾酸酯(0.50g，1.07mmol)、DMSO(8ml)和50wt％NaOH溶液(0.19g，2.4mmol)，室温搅拌4.0h，滴加水20ml，搅拌0.5h，过滤，少量水洗，粗品直接投下步反应。
实施例18
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物1c)的制备
向25ml反应瓶中投入4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1-((2S,3R)-2-(苯氧基)-3-戊基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(上步粗品)和浓盐酸(12ml)，60℃搅拌反应5.0h，冰浴冷却下，用NaOH溶液(5mol/L)调节pH至11，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗后减压浓缩，粗品用甲醇重结晶纯化，得白色固体产品，70℃烘干，得0.67g白色固体，两步收率82％，熔点：174-176℃，(c＝0.1,CHCl3)。
1HNMR-CDCl3δ0.94(3H,t,J＝7.2),1.27(3H,d,J＝6.4),1.67～2.07(2H,m),2.08～2.13,2.54～2.59(2H,m),2.60～2.67(1H,m),3.33(1H,d,J＝1.4),3.23～3.26(4H,m),3.38～3.40(4H,m),3.62～3.75(2H,m),3.78～4.23(4H,m),4.60(2H,q,J＝14.0),6.78～6.81(2H,m),6.82～6.91(2H,m),6.93～6.95(2H,m),7.03～7.06(2H,m),7.38～7.43(1H,m),7.43～7.45(2H,m),7.67(1H,s),7.82(1H,s),8.14(1H,s)。ESI+-MS[M+H]+701.72,[M+Na]+723.72。
实施例19
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物6d)的制备
向50ml单口反应瓶中加1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1g，1.947mmol，1eq.)、((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基对甲苯磺酸酯(1.03g，2.181mmol，1.12eq.)、DMSO(6ml)，搅拌溶解，加50wt％NaOH(202.5mg，2.531mmol，1.3eq.)，于45℃搅拌。2h后TLC显示反应完全。将反应液滴入水中，搅拌，抽滤，滤饼水洗(50ml)。异丙醇结晶得1.52g类白色固体，收率98.7％，M.P.：130.4-142.1℃，(c＝1，MeOH)。
1HNMR-CDCl3δ0.94(3H,t,J＝7.6),1.26(3H,d,J＝6.4),1.85～2.07(2H,m),2.08～2.13,2.54～2.61(2H,m),2.61～2.67(1H,m),3.33(1H,d,J＝2.8),3.23～3.25(4H,m),3.38～3.40(4H,m),3.62～3.75(2H,m),4.06～4.12,4.17～4.23(2H,m),3.78～3.82,4.12～4.16(2H,m),4.60(2H,q,J＝14.8),6.78～6.82(2H,m),6.82～6.91(2H,m),6.93～6.97(2H,m),7.02～7.06(2H,m),7.38～7.42(1H,m),7.43～7.45(2H,m),7.67(1H,s),7.81(1H,s),8.13(1H,s).ESI+-MS[M+Na+]723.35,[2M+Na+]1423.47.
实施例20
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物1d)的制备
向100ml单口瓶中加4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1.3g)、12mol/L盐酸，50℃反应3h，TLC显示反应完全。冷却至室温，用甲基叔丁基醚萃取除去苄氯。有机层合并，水洗。用25wt％NaOH溶液调pH7～8，析出固体，抽滤，滤饼水洗(50ml)，甲醇结晶得1g类白色固体，收率87％，(c＝1，CHCl3)
1HNMR-CDCl3.δ0.94(3H,t,J＝7.6),1.26(3H,d,J＝6.4),1.85～2.07(2H,m),2.08～2.13,2.54～2.61(2H,m),2.61～2.67(1H,m),3.33(1H,d,J＝2.8),3.23～3.25(4H,m),3.38～3.40(4H,m),3.62～3.75(2H,m),4.06～4.12,4.17～4.23(2H,m),3.78～3.82,4.12～4.16(2H,m),4.60(2H,q,J＝14.8),6.78～6.82(2H,m),6.82～6.91(2H,m),6.93～6.97(2H,m),7.02～7.06(2H,m),7.38～7.42(1H,m),7.43～7.45(2H,m),7.67(1H,s),7.81(1H,s),8.13(1H,s).
ESI+-MS[M+H]723.35,[2M+H]1423.47
实施例21
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物6f)的制备
向50ml单口瓶中加1-((2S,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.5g，0.973mmol，1eq.)、((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基对甲苯磺酸酯(0.51g，1.1mmol，1.12eq.)、DMSO(5ml)，搅拌溶解，加50wt％NaOH(0.1g，1.26mmol，1.3eq.)，40℃反应搅拌。4h后TLC显示反应完全。将反应液滴入冰水中，搅拌15min，抽滤，滤饼水洗，得湿品，直接投反应脱苄基。
实施例22
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物1f)的制备
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(上述所得湿品)加12mol/L盐酸，90℃反应，2h后TLC显示反应完全。冷却至室温，MTBE萃取除去苄氯。有机相合并，水洗(5ml)。酸水层合并，冰水浴下用50wt％NaOH调pH≈8，搅拌15min，抽滤，滤饼水洗(10ml)。滤饼甲醇结晶得0.48g类白色固体，两步收率71％，M.P.：168.9～171.6℃，(c＝1，CHCl3)。
1HNMR-CDCl3.δ0.96(3H,t,J＝7.6),1.23(3H,d,J＝6.4),1.87～2.05(2H,m),2.08～2.14,2.75～2.81(2H,m),2.28～2.35(1H,m),3.13(1H,d,J＝8.8),3.21～3.23(4H,m),3.36～3.38(4H,m),3.63～3.78,4.12～4.19(2H,m),4.01～4.10,4.17～4.23(2H,m),4.49(2H,q,J＝14.4),6.69～6.74(2H,m),6.82～6.87(2H,m),6.89～6.91(2H,m),7.03～7.05(2H,m),7.43～7.50(1H,m),7.42～7.44(2H,m),7.68(1H,s),7.86(1H,s),8.12(1H,s).ESI+-MS[M+H]723.07,[2M+Na]1423.32
实施例23
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物6g)的制备
向50ml单口瓶中加1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.5g，0.973mmol，1eq.)、((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基4-氯苯磺酸酯(0.51g，1.1mmol，1.12eq.)、DMSO(5ml)，搅拌溶解，50％NaOH(0.1g，1.26mmol，1.3eq.)，40℃搅拌。4h后TLC显示反应完全。将反应液滴入冰水中，搅拌15min，抽滤，滤饼水洗(10ml)，得湿品，直接投反应脱苄基。
实施例24
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物1g)的制备
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(上述实施例23制备得到的湿品)加12mol/L盐酸，升至90℃反应，2h后TLC显示反应完全。冷却至室温，甲基叔丁基醚萃取除去苄氯。有机相合并，水洗(5ml)。酸水层合并，冰水浴下用50wt％NaOH调pH≈8，搅拌15min，抽滤，滤饼水洗(10ml)。甲醇结晶得0.53g类白色固体，两步收率78％，M.P.：203.6～205.3℃，(c＝1，CHCl3)。
1HNMR-CDCl3.δ0.96(3H,t,J＝7.6),1.23(3H,d,J＝6.4),1.88～2.06(2H,m),2.08～2.13,2.75～2.81(2H,m),2.28～2.35(1H,m),3.11(1H,d,J＝8.8),3.21～3.24(4H,m),3.36～3.39(4H,m),3.63～3.79,4.16～4.20(2H,m),4.02～4.11(2H,m),4.50(2H,q,J＝14.4),6.70～6.74(2H,m),6.82～6.88(2H,m),6.88～6.92(2H,m),7.03～7.05(2H,m),7.47～7.51(1H,m),7.42～7.46(2H,m),7.68(1H,s),7.86(1H,s),8.12(1H,s).ESI+-MS[M+H]723.12,[2M+Na]1423.30.
实施例25
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物6h)的制备
向50ml单口瓶中加1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.5g，0.973mmol，1eq.)、((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基4-氯苯磺酸酯(0.6g，1.27mmol，1.3eq.)、DMSO(5ml)，搅拌溶解后，加50wt％NaOH(0.12g，1.46mmol，1.5eq.)，于45℃油浴搅拌。4h后TLC显示反应完全。将反应液滴入冰水中(50ml)，析出固体，搅拌15min，抽滤，滤饼水洗(10ml)，得湿品，直接投下一步脱苄基。
实施例26
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物1h)的制备
向实施例25制备得到的湿品4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮中加12mol/L盐酸(5ml)，升至90℃反应，2.5h后TLC显示反应完全。冷却至室温，甲基叔丁基醚萃取除去苄氯。有机相合并，水洗(8ml)。酸水层合并。冰水浴下用50wt％NaOH调pH≈8，析出固体，搅拌，抽滤。滤饼水洗(10ml)，用甲醇结晶得0.55g类白色固体，两步收率81％，M.P.：175.3～176.8℃，(c＝1，CHCl3)。
1HNMR-CDCl3.δ0.93(3H,t,J＝7.6),1.23(3H,d,J＝6.4),1.84～2.07(2H,m),2.08～2.13,2.75～2.81(2H,m),2.27～2.34(1H,m),3.33(1H,d,J＝2.4),3.21～3.24(4H,m),3.36～3.39(4H,m),3.63～4.11(4H,m),4.16～4.23(2H,m),4.50(2H,q,J＝14.4),6.70～6.74(2H,m),6.82～6.88(2H,m),6.88～6.92(2H,m),7.03～7.05(2H,m),7.46～7.51(1H,m),7.42～7.45(2H,m),7.66(1H,s),7.86(1H,s),8.12(1H,s).ESI+-MS[M+H]723.20,[2M+Na]1423.20
实施例27
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物6i)的制备
向50ml单口瓶中加1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.5g，0.973mmol，1eq.)、((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基4-氯苯磺酸酯(0.6g，1.27mmol，1.3eq.)、DMSO(5ml)，搅拌溶解后，加50wt％NaOH(0.12g，1.46mmol，1.5eq.)，45℃搅拌。3.5h后TLC显示反应完全。将反应液滴入冰水中(50ml)，析出固体，搅拌15min，抽滤，滤饼水洗(10ml)，得湿品，直接投下一步脱苄基。
实施例28
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物1i)的制备
向实施例25制备得到的湿品4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮中加12mol/L盐酸(5ml)，升至90℃反应，2.5h后TLC显示反应完全。冷却至室温，甲基叔丁基醚萃取除去苄氯。有机相合并，水洗(8ml)。酸水层合并，冰水浴下用50wt％NaOH调pH≈8，DCM萃取。有机相合并，水洗(30ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液减压蒸除，得泡沫状固体用甲醇结晶得0.54g类白色固体，两步收率79％，M.P.：171.9～174.3℃，(c＝1，CHCl3)。
1HNMR-CDCl3.δ0.93(3H,t,J＝7.2),1.26(3H,d,J＝6.4),1.85～2.07(2H,m),2.08～2.13,2.75～2.81(2H,m),2.27～2.34(1H,m),3.33(1H,d,J＝2.8),3.21～3.24(4H,m),3.36～3.38(4H,m),3.63～4.11(4H,m),4.16～4.22(2H,m),4.50(2H,q,J＝14.4),6.70～6.74(2H,m),6.82～6.87(2H,m),6.87～6.92(2H,m),7.02～7.06(2H,m),7.46～7.51(1H,m),7.42～7.45(2H,m),7.66(1H,s),7.86(1H,s),8.12(1H,s).ESI+-MS[M+H]723.26,[2M+Na]1423.26
实施例29
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物6j)的制备
向25ml反应瓶中投入1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.61g，1.3mmol)、((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基对甲苯磺酸酯(0.55g，1.2mmol)、DMSO(5ml)，搅拌溶解，加50％NaOH溶液(0.23g，2.8mmol)，室温搅拌4.0h，滴加水15ml，搅拌0.5h，过滤，少量水洗，粗品直接投下步反应。
实施例30
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1j)
向25ml反应瓶中投入4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-3-戊基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(上步粗品)和浓盐酸(12ml)，60℃搅拌反应5h，冰浴冷却下，用NaOH溶液(5mol/L)调节pH至11，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗后减压浓缩，粗品用甲醇结晶纯化得0.55g白色固体，两步收率74％，熔点：174-176℃，(c＝0.1,CHCl3)
1HNMR-CDCl3.δ0.96(3H,t,J＝5.2),1.23(3H,d,J＝4.4),1.87～2.04(2H,m),2.08～2.12,2.55～2.58(2H,m),2.60～2.65(1H,m),3.09(1H,s),3.24～3.25(4H,m),3.38～3.39(4H,m),3.62～3.73(2H,m),4.02～4.09(2H,m),3.78～3.81(2H,m),4.60(2H,q,J＝10.0),6.79～6.80(2H,m),6.83～6.89(2H,m),6.94～6.96(2H,m),7.04～7.06(2H,m),7.38～7.42(1H,m),7.43～7.45(2H,m),7.69(1H,s),7.81(1H,s),8.13(1H,s).ESI+-MS[M+H]701.01,[M+H]723.02,[2M+Na]1423.11
实施例31
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(6k)
向25ml反应瓶中投入1-((2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.30g，0.58mmol)、((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基对甲苯磺酸酯(0.25g，0.53mmol)，搅拌溶解，加DMSO(3ml)和50％NaOH溶液(0.11g，1.33mmol)，室温搅拌4.0h，滴加水10ml，搅拌0.5h，过滤，少量水洗，粗品直接投下步反应。
实施例32
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1k)
向25ml反应瓶中投入4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1-((2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(上步粗品)和浓盐酸(8ml)，60℃搅拌反应5.0h，冰浴冷却下，用NaOH溶液(5M)调节pH至11，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗后减压浓缩，粗品用甲醇重结晶纯化，得白色固体产品，70℃烘干，共计0.24g，两步收率59％，熔点：174-175℃，比旋值：(c＝0.1,CHCl3)。1HNMR-CDCl3δ0.97(3H,t,J＝4.8),1.23(3H,d,J＝6.4),1.88～2.06(2H,m),2.08～2.12,2.55～2.61(2H,m),2.62～2.66(1H,m),3.12(1H,s),3.25～3.26(4H,m),3.39(4H,m),3.62～3.65(2H,m),4.03～4.09(2H,m),3.79～3.81,4.13～4.15(2H,m),4.60(2H,q,J＝10.0),6.79～6.81(2H,m),6.83～6.90(2H,m),6.95～6.96(2H,m),7.05～7.06(2H,m),7.39～7.43(1H,m),7.44～7.46(2H,m),7.69(1H,s),7.82(1H,s),8.14(1H,s).ESI+-MS[M+H+]701.18,[M+Na+]723.15.
实施例33
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(6l)
向25ml反应瓶中投入1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.18g，0.35mmol)、((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基对甲苯磺酸酯(0.15g，0.32mmol)、DMSO(3ml)和50％NaOH溶液(0.06g，0.7mmol)，室温搅拌4.0h，滴加水10ml，搅拌0.5h，过滤，少量水洗，粗品直接投下步反应。
实施例34
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1l)
向25ml反应瓶中投入4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-3-戊基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(上步粗品)和浓盐酸(5ml)，60℃搅拌反应5.0h，冰浴冷却下，用NaOH溶液(5M)调节pH至11，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗后减压浓缩，粗品用甲醇重结晶纯化得0.16g白色固体产品，两步收率65％，熔点：175-177℃，比旋值：(c＝0.1,CHCl3)。1HNMR-CDCl3.δ0.94(3H,t,J＝7.2),1.27(3H,d,J＝6.8),1.63～2.08(2H,m),2.09～2.13(H,),2.54～2.60(2H,m),2.61～2.67(1H,m),3.22(1H,d,J＝2.4),3.23～3.26(4H,m),3.38～3.40(4H,m),3.62～3.75(2H,m),3.78～4.23(4H,m),4.60(2H,q,J＝14.4),6.78～6.82(2H,m),6.82～6.91(2H,m),6.93～6.96(2H,m),7.04～7.07(2H,m),7.38～7.42(1H,m),7.43～7.45(2H,m),7.67(1H,s),7.82(1H,s),8.14(1H,s).ESI+-MS[M+H]701.72,[M+Na]723.72
实施例35
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物6m)的制备
向25ml反应瓶中投入1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.36g，0.70mmol)、((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基对甲苯磺酸酯(0.30g，0.64mmol)、DMSO(6ml)和50wt％NaOH溶液(0.12g，1.4mmol)，室温搅拌4.0h，滴加水20ml，搅拌0.5h，过滤，少量水洗，粗品直接投下步反应。
实施例36
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物1m)的制备
向25ml反应瓶中投入实施例35制备得到的4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮粗品和浓盐酸(10ml)，60℃搅拌反应5.0h，冰浴冷却下，用NaOH溶液(5M)调节pH至11，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗后减压浓缩，粗品用甲醇重结晶纯化，得0.35g白色固体，两步收率71％，熔点：174-175℃，比旋值：(c＝0.1,CHCl3)。
1HNMR-CDCl3.δ0.94(3H,t,J＝7.2),1.27(3H,d,J＝6.4),1.84～2.07(2H,m),2.08～2.13,2.54～2.60(2H,m),2.61～2.67(1H,m),3.32(1H,d,J＝2.4),3.24～3.26(4H,m),3.38～3.40(4H,m),3.62～3.75(2H,m),3.78～4.23(4H,m),4.60(2H,q,J＝14.4),6.78～6.82(2H,m),6.82～6.91(2H,m),6.92～6.96(2H,m),7.03～7.07(2H,m),7.28～7.44(1H,m),7.45～7.46(2H,m),7.67(1H,s),7.82(1H,s),8.14(1H,s).
ESI+-MS[M+H]701.36,[2M+K]739.32.
实施例37
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物1a)的制备
向10ml单口瓶中加1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100mg，0.24mmol)、((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基4-氯苯磺酸酯(120mg，0.26mmol，1.1eq.)、DMSO(1ml)，搅拌溶解，加50wt％NaOH(73mg)，40℃油浴搅拌。TLC监测至反应完全。将6ml水倒入反应液中，搅拌30min，抽滤，滤饼水洗，烘干，得155mg灰色固体，收率94％。
1HNMR-CDCl3.δ0.92(3H,t,J＝7.2),1.20(3H,d,J＝6),1.83～2.02(2H,m),2.04～2.09,2.50～2.56(2H,m),2.58～2.65(1H,m),3.18(1H),3.19～3.22(4H,m),3.33～3.36(4H,m),3.58～3.71(2H,m),3.98～4.06(2H,m),3.75～3.78,4.08～4.12(2H,m),4.56(2H,q,J＝14.4),6.75～6.77(2H,d,J＝8.8),6.78～6.87(2H,m),6.90～6.92(2H,d,J＝8.8),7.00～7.02(2H,d,J＝9.2),7.34～7.36(1H,m),7.4～7.42(2H,d,J＝9.2),7.66(1H,s),7.78(1H,s),8.10(1H,s).ESI+-MS[M+H]701,[2M+Na]1401.
实施例38
根据上述的制备方法，制备并得到下列化合物：
4-(4-(4-(4-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3R,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3R)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
4-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2R,3S)-2-(苄氧基)-戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。

Claims (7)

1.一种泊沙康唑杂质，所述泊沙康唑杂质选自如下所示的化合物：
在上述的化合物中，Bn为苄基；PG为羟基保护基，优选地，PG为苄基，即化合物4c优选为4c-1，化合物4d优选为4d-1；
2.如权利要求1所述的泊沙康唑杂质12、或4b-1或7b的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)化合物11与甲酰肼进行缩合脱水反应，得到化合物12；
(2)将步骤(1)中制得的化合物12与还原试剂反应，得到化合物3b-1；
(3)将步骤(2)中制得的化合物3b-1与化合物2环合反应，经纯化得到化合物4b-1；
(4)将步骤(3)中制得的化合物4b-1与脱保护基试剂反应，脱去保护基，得到化合物7b；
在上述的化合物中，Bn为苄基。
3.如权利要求1所述的泊沙康唑杂质14、或3c-1、或4c-1或7c的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1’)将化合物13与甲酰肼进行缩合脱水反应，得到化合物14；
(2’)将步骤(1’)中制得的化合物14与还原试剂反应，得到化合物3c-1；
(3’)将步骤(2’)中制得的化合物3c-1与化合物2环合反应，经纯化得到化合物4c-1；
(4’)将步骤(3’)中制得的化合物4c-1与脱保护基试剂反应，脱去保护基，得到化合物7c；
在上述的化合物中，Bn为苄基。
4.如权利要求1所述的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1”)将化合物15与还原剂反应，得到化合物16；
(2”)将步骤(1”)中制得的化合物16与甲酰肼脱水缩合反应，得到化合物17；
(3”)将步骤(2”)中制得的化合物17先与N,O-二甲基乙酰胺反应，然后与溴化乙基镁或氯化乙基镁反应，得到化合物3d-1；
(4”)将步骤(3”)制得的化合物3d-1与化合物2环合反应，得到化合物4d-1；
(5”)将步骤(4”)制得的化合物4d-1与脱保护剂试剂反应，制得化合物7d；
在上述的化合物中，Bn为苄基。
5.如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1”’)如通式5所示的化合物与如通式4所示的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到如通式6所示的化合物；
(2”’)如通式6所示的化合物与脱保护基试剂反应，得到如通式1所示的泊沙康唑杂质；
如通式5所示的化合物中的R为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基、对溴苯磺酰基、苯磺酰基或对硝基苯磺酰基，两个手性中心的构型各自独立地为R或S；具体形式为：化合物5a-1，化合物5b-1，化合物5c-1或化合物5d-1；
如通式4所示的化合物的具体形式为：化合物4a-1，或化合物4b-1，或化合物4c-1，或化合物4d-1；
如通式6所示的化合物的具体形式为：化合物6a～6q；
如通式1所示的化合物的具体形式为：化合物1a～1q；
其中，在上述的化合物中，Bn为苄基。
6.如通式1所示的泊沙康唑杂质的制备方法，所述方法包括以下步骤：
如通式5所示的化合物与如通式7所示的化合物在碱性条件下反应，得到如通式1所示的化合物；
这里，如通式5所示的化合物中的R优选为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基、对溴苯磺酰基、苯磺酰基、对硝基苯磺酰基，两个手性中心的构型各自独立地为R或S；具体形式为：化合物5a-1，化合物5b-1，化合物5c-1或化合物5d-1；
如通式7所示的化合物的具体形式为：化合物7a，或化合物7b，或化合物7c，或化合物7d；
如通式1所示的化合物的具体形式为：化合物1a～1q。
7.泊沙康唑杂质作为泊沙康唑原料药或制剂中对照品的用途，这里，所述泊沙康唑杂质选自化合物12,14，3c-1,3d-1，4c，4d,7b，7c，7d，6b，6c，6d，6f，6g，6h，6i，6j，6k，6i，6m，1e，1i，1k，1l中的一种。
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