CN106317032A - 一种制备高纯度的泊沙康唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种泊沙康唑(化合物1)的精制方法，该方法是将泊沙康唑粗品通过酯化的方法制备得到泊沙康唑衍生物，随后进行重结晶精制，再将泊沙康唑酯衍生物在醇中催化醇解并结晶得到高纯度的泊沙康唑，纯度可以达到99.8%以上。
Description
技术领域
本发明公开了一种泊沙康唑的精制方法，属于药物化学领域。
背景技术
泊沙康唑(posaconazole)是2007年被美国FDA批准上市的用于免疫力低下患者或患有其他抗真菌剂如两性霉素B（amphothericin B），氟康唑，伊曲康唑无效的患者，和对这些抗菌剂不耐受的患者。抗真菌谱包括：念珠均属（Candida），毛霉菌素(Mucor)，曲霉菌素（Aspergillus），镰刀菌属，球孢菌属引起的侵入型真菌感染，为深部真菌感染的预防和治疗提供了一种新的治疗选择。
泊沙康唑化学名称为2,5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-（2,4-二氟苯基）-4-[[4-[4-[1-[(1-[（1S,2S）-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-D-苏-戊糖醇，结构如下：
。
有机化合物作为药物用于临床需要非常高的纯度，将药用化合物中的各种类型杂质控制到药典标准以下，符合上市销售标准是一个复杂而精细的过程。
泊沙康唑的结构复杂，分子中涉及4个手性中心，需要经过多步化学反应才能得到该化合物，合成过程中会引入系列的杂质，其中包括：
1、未反应完全的中间体；
2、原料和中间体中带入的杂质；
3、在合成过程中发生副反应产生的杂质；
4、中间体和泊沙康唑产生的降解杂质。
为了得到高纯度的泊沙康唑需要建立严格的质量控制体系，对每一个环节的质量进行控制。即使如此，按照文献方法制备得到的泊沙康唑的含量也只能达到98.0～99.0%的范围，进一步将泊沙康唑的质量提高到99.5%以上是一件非常困难的事情，其主要原因是源于泊沙康唑的溶解度极差，难以选择到合适的溶剂进行重结晶纯化，给产品纯度提高带来了更大的麻烦。
专利WO2009/141837的实例6中提到了用10倍（W:V）的甲醇重结晶的方法纯化。笔者在重复该方法的过程中发现，虽然甲醇重结晶可以一定程度上提高泊沙康唑粗品的含量，但是对于几个比较顽固的杂质没有明显降低，例如杂质A（RT=1.1），杂质B（RT=0.7）和杂质C（RT=0.7）等。但采用本发明的精制方法便可将上述杂质降低至小于0.01%，对泊沙康唑的质量有显著的提高，更有利于泊沙康唑的用药安全。
发明内容
本发明旨在提供一种获得高纯度泊沙康唑的方法。
将泊山康唑粗品通过酯化的方法制备得到泊沙康唑酯，泊沙康唑酯在有机溶剂中有较好的溶解度，经适宜的溶剂重结晶后含量获得显著提高，然后将高纯度的泊沙康唑酯衍生物通过催化醇解并结晶得到高纯度的泊沙康唑，过程如下：
。
泊沙康唑的精制过程可分为以下三个步骤：
1. 将泊沙康唑粗品（纯度97.0～99.0%）在酸或碱的催化下与酸酐或酰氯反应生成泊沙康唑酯，例如甲酰化泊沙康唑或乙酰化泊沙康唑。
2. 将泊沙康唑酯（例如甲酰化泊沙康唑，乙酰化泊沙康唑）在适宜的有机溶剂中重结晶，有机溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈。
3. 将纯化后的泊沙康唑酯在醇类溶剂中于碱催化下醇解得到高纯度泊沙康唑，所用碱可以是氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化锂，所用溶剂可以是水、醇或醇水混合物。
分析方法：使用高效液相色谱系统，UV检测器，检测波长220,色谱柱：Inertsustain C-18，5μm，4.6х250mm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；流动相：乙腈：水（v：v）=2：1。
具体实施方式
实施例1
在250ml的三口瓶中加入泊沙康唑10g，加入无水甲酸20ml和10ml醋酐，在室温下搅拌5小时，反应终点用HPLC监控（泊沙康唑剩余小于0.1%），反应完成后，向反应液中加入150ml的纯化水，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用150ml纯化水洗涤，所得湿品在常压下50～60℃鼓风干燥12小时，得甲酰化泊沙康唑9.7g。
实施例2
在250ml的三口瓶中加入泊沙康唑10g，加吡啶100ml和10ml醋酐，在室温下搅拌5小时，反应终点用HPLC监控（泊沙康唑剩余小于0.1%），反应完成后，向反应液中加入300ml的纯化水，二氯甲烷300ml，提取分层，分出有机层，将有机层干燥蒸干，加入30ml甲醇搅拌5小时，抽滤，滤饼用15ml甲醇洗涤，所得湿品在常压下50～60℃鼓风干燥12小时，得乙酰化泊沙康唑8.1g。
实施例3
在250ml的三口瓶中加入泊沙康唑10g，加入20ml醋酐和0.5ml浓硫酸，在室温下搅拌5小时，反应终点用HPLC监控（泊沙康唑剩余小于0.1%），反应完成后，向反应液中加入150ml的纯化水，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用150ml纯化水洗涤，所得湿品在常压下50～60℃鼓风干燥12小时，得乙酰化泊沙康唑9.5g。
实施例4
在250ml的三口瓶中加入甲酰化泊沙康唑10g，加入乙腈100ml，加热回流30分钟，反应液溶解清亮，自然冷却到室温，在室温下搅拌2小时，抽滤，滤饼用15ml乙腈洗涤，所得湿品在常压下50～60℃鼓风干燥6小时，得甲酰化泊沙康唑8.5g。
实施例5
在250ml的三口瓶中加入甲酰化泊沙康唑10g，加入乙醇100ml，加热回流30分钟，反应液溶解清亮，自然冷却到室温，在室温下搅拌2小时，抽滤，滤饼用15ml乙醇洗涤，所得湿品在常压下50～60℃鼓风干燥6小时，得甲酰化泊沙康唑8.1g， HPLC含量99.8%。
实施例6
在250ml的三口瓶中加入乙酰化泊沙康唑10g，加入乙醇100ml，加热回流30分钟，反应液溶解清亮，自然冷却到室温，在室温下搅拌2小时，抽滤，滤饼用15ml乙醇洗涤，所得湿品在常压下50～60℃鼓风干燥6小时，得乙酰化泊沙康唑8.1g ，HPLC含量99.7%。
实施例7
在250ml的三口瓶中加入甲酰化泊沙康唑10g，加入甲醇100ml和1ml甲醇钠，室温反应12小时，反应终点用HPLC监控（泊沙康唑剩余小于0.01%），反应完成后，抽滤，滤饼用15ml甲醇洗涤，所得湿品在常压下50～60℃鼓风干燥6小时，得泊沙康唑纯品8.8g，HPLC含量99.8%。
实施例8
在250ml的三口瓶中加入乙酰化泊沙康唑10g，加入75％乙醇100ml和1g氢氧化钠，室温反应12小时，反应终点用HPLC监控（泊沙康唑剩余小于0.01%），反应完成后，抽滤，滤饼用15ml乙醇洗涤，所得湿品在常压下50-60℃鼓风干燥6小时，得泊沙康唑纯品8.5g，HPLC含量99.8%。
实施例9
在250ml的三口瓶中加入乙酰化泊沙康唑10g，加入90％甲醇100ml和1g氢氧化锂，室温反应12小时，反应终点用HPLC监控（泊沙康唑剩余小于0.01%），反应完成后，抽滤，滤饼用15ml甲醇洗涤，所得湿品在常压下50～60℃鼓风干燥6小时，得泊沙康唑纯品8.5g，HPLC含量99.7%。
Claims (6)
1.一种纯化泊沙康唑的方法，该方法包括将泊沙康唑粗品在酸或者碱的催化下和酰化剂反应生成泊沙康唑酯衍生物，将所得衍生物重结晶，然后将泊沙康唑酯在酸碱催化下转化为泊沙康唑。
2.权利要求1中所述的泊沙康唑酯衍生物是指泊沙康唑中的羟基酯化形成的羧酸衍生物，其结构如下：
其中：M=甲基，乙基，丙基，苯基或其他的烷基和芳基。
3.权利要求1中泊沙康唑酯衍生物的制备过程中所用的酰化剂是各种羧酸及其衍生物，典型的包括：甲酸，醋酐，乙酰氯。
4.权利要求1泊沙康唑酯衍生物的重结晶溶剂可以是：甲醇，乙醇，异丙醇或乙腈。
5.权利要求1中泊沙康唑酯衍生物通过在碱的作用下水解或醇解的方式转化成为泊沙康唑。
6.权利要求5中泊沙康唑酯衍生物转化为泊沙康唑的过程中所用溶剂是水，醇，醇水混合物；所用的碱可以是氢氧化钠，甲醇钠或氢氧化锂。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112824400A (zh) * | 2019-11-20 | 2021-05-21 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种泊沙康唑的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1142828A (zh) * | 1993-12-21 | 1997-02-12 | 先灵公司 | 四氢呋喃抗真菌剂 |
| WO2009141837A2 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing posaconazole and intermediates thereof |
| WO2015059716A2 (en) * | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Msn Laboratories Private Limited | Improved process for the preparation of ((3s,5r)-5-((1h-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate |
-
2015
- 2015-06-15 CN CN201510327635.7A patent/CN106317032A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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