DE69233250T2

DE69233250T2 - Kombinationen aus calzium und vitamin d

Info

Publication number: DE69233250T2
Application number: DE69233250T
Authority: DE
Inventors: Benson Mark ANDON; Thomas Kenneth SMITH
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1991-05-06
Filing date: 1992-05-04
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2012-05-05
Also published as: IE921444A1; MX9202105A; HUT65818A; EP0583378A1; CA2102210A1; WO1992019251A1; NO933992L; EP0583378B1; FI934891A0; US6080431A; JP3708115B2; CZ236793A3; DE69233250D1; FI934891A; AU1992992A; CA2102210C; ATE253921T1; AU666313B2; JPH06507640A; PT100463A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Ernährung betreffende und therapeutische Verbesserungen bei Vitamin D enthaltenden Calciumergänzungen. Diese Ergänzungen sind bei der Steigerung des Knochenwachstums und zur Behandlung des altersbedingten Knochenabbaus nützlich. Sie können in Verbindung mit Nahrungsmitteln und Getränken verwendet werden oder als feste oder flüssige orale Ergänzung, die bei Methoden zur Bildung von Knochen oder zur Behandlung von Knochenverlust bei Osteoporosekranken, nach-klimakterischen Frauen und/oder älteren Männern nützlich sind.
Hintergrund der Erfindung
Vitamin- und Mineralergänzungen zur Verwendung bei Mensch und Tier sind Allgemeingut. Manche Diäten, schwere physische Arbeit und Krankheitszustände können die Einnahme beträchtlicher Mengen an Mineralien und Vitaminen erfordern, abgesehen von denjenigen, welche üblicherweise aus dem erhaltenen wird, was man anderweitig als normale Nahrung betrachten würde. Calcium- und Vitaminergänzungen sind vor allem für jene wichtig, die eine unausgeglichene Ernährung haben, einschließlich heranwachsender Kinder. Ältere Erwachsene haben einen zusätzlichen Bedarf an Calcium, um den Knochenverlust verhindern zu helfen, der als normale Folge des Alterungsprozesses auftritt. Insbesondere benötigen Frauen nach dem Klimakterium aufgrund der hormonellen Umstellungen, welche die Knochenabbaugeschwindigkeit beschleunigen können, was zu einer weiteren Abnahme der Knochenmasse führt, zusätzliches Calcium.
Es gibt wohlbekannte Probleme, die mit der Zugabe sowohl von Calcium als auch von Vitamin D zu Nahrungsmitteln und Getränken verbunden sind. Manche davon betreffen den Geschmack; Calcium neigt dazu ein kalkiges Aroma zu besitzen. Darüber hinaus verhindert die Löslichkeit vieler Calciumquellen ihren Zusatz zu vielen Getränken. Wechselwirkungen von Calcium mit dem Nahrungsmittel oder Getränk beeinträchtigen die Stabilität und/oder die biologische Verfügbarkeit des Produkts. Diese Erfindung stellt ein Mittel zur Herstellung eines solchen Produkts bereit.
Diese Erfindung betrifft auch Verfahren zur Bildung von Knochen in Menschen oder Tieren. d. h. zur Behandelung von altersbedingtem Knochenverlust und verwandten Störungen. Diese Erfindung betrifft insbesondere Behandlungsmethoden durch Verabreichung von Calcium-, Citrat- und Malationen und Vitamin D.
Calcium ist das am fünft häufigsten vorkommende Element im menschlichen Körper. Es spielt bei vielen physiologischen Vorgängen eine wichtige Rolle, einschließend Nerven- und Muskelfunktionen. Es ist nicht überraschend, dass ernährungs- und stoffwechselbedingte Calciummangel weitreichende nachteilige Wirkungen haben können. Nachdem sich etwa 98% bis 99% des Calciums im Körper in Knochengeweben finden, äußern sich viele dieser nachteiligen Einflüsse durch Mängel in der Struktur, Funktion und Integrität des Skelettsystems.
Die am meisten vorkommende stoffwechselbedingte Knochenstörung ist die Osteoporose. Osteoporose kann allgemein als Abnahme der Knochenmasse, entweder infolge der Abnahme der Knochenbildung oder der Beschleunigung der Knochenresorption definiert werden, wobei in jedem Fall das Ergebnis eine Abnahme der Menge des Skelettgewebes und daraus resultierende Knochenbrüche sind. Es gibt generell zwei Arten von Osteoporose: die primäre und die sekundäre. Die „sekundäre Osteoporose" ist das Ergebnis eines identifizierbaren Krankheitsprozesses oder Mittels. Ungefähr 90% aller Osteoporosefälle bestehen jedoch in idiopathischer „primärer Osteoporose". Solche primäre Osteoporose schließt nach-klimakterische Osteoporose, altersbedingte Osteoporose (befällt eine Mehrheit von Personen im Alter von über 70 bis 80) und idiopathische Osteoporose ein, welche Personen mittleren Alters und jüngere Männer und Frauen befällt.
Bei manchen Osteoporosekranken ist der Verlust an Knochengewebe groß genug, um ein mechanisches Versagen der Knochenstruktur zu verursachen. Knochenbrüche erfolgen zum Beispiel oft im Handgelenk, in der Hüfte und im Wirbelsäulenfortsatz von Frauen, die an nach-klimakterischer Osteoporose leiden. Es kann auch Kyphose (anormal erhöhte Krümmung des Brustwirbelfortsatzes) resultieren.
Es wird angenommen, dass der Mechanismus des Knochenverlusts bei der Osteoporose ein Ungleichgewicht beim Vorgang der „Knochenrückbildung" beinhaltet. Die Knochenrückbildung erfolgt das ganze Leben hindurch, indem sie das Skelett erneuert und die Festigkeit der Knochen aufrechterhält. Es sind zwei Reaktionen beteiligt, der Knochenabbau oder die Resorption und das Knochenwachstum oder die Accretion. Die Rückbildung erfolgt in einer Reihe einzelner Aktivitätsschübe im Knochen. Diese Schübe sind von zwei unterschiedlichen Zellarten begleitet, den „Osteoklasten" und den „Osteoblasten". Die Osteoblasten (Knochen auflösende oder resorbierende Zellen) sind für die Resorption eines Teils des Knochens innerhalb der Knochenmatrix während des Resorptionsvorgangs verantwortlich. Nach der Resorption folgt auf die Osteoklasten das Auftreten von Osteoblasten (Knochen bildende Zellen), welche dann die resorbierten Teile wieder mit neuem Knochen auffüllen.
In jungen gesunden Erwachsenen hält die Geschwindigkeit mit der Osteoklasten und Osteoblasten gebildet werden ein Gleichgewicht zwischen Knochenresorption und Knochenbildung aufrecht. Als normale Folge des Alterns entwickelt sich jedoch ein Ungleichgewicht bei diesem Rückbildungsvorgang, das dazu führt, dass der Knochenabbau mit größerer Geschwindigkeit erfolgt als das Knochenwachstum. Hält das Ungleichgewicht längere Zeit an, führt die Abnahme der Knochenmasse, und folglich der Knochenfestigkeit, zu Brüchen.
In der medizinischen Literatur sind viele Zusammensetzungen und Methoden zur „Behandlung" von Osteoporose beschrieben. Vergleiche zum Beispiel R. C. Haynes, Jr. Et al., „Agents affecting Calcification", The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. Ausg. (A. G. Gilman, L. S. Goodman et al., Hrsg., 1985); und G. D. Whedon et al., „An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis", Current Advances in Skkeletogenesis (A. Ornoy et al., Hrsg., 1985). Östrogen wird oft verwendet, um auf den Calciumstoffwechsel durch Beeinflussung der Osteoblastzellen einzuwirken. Es sind auch Behandlungen mit Fluoriden beschrieben worden. Die Nützlichkeit solcher Mittel kann jedoch wegen möglicher schädlicher Nebenwirkungen nur begrenzt sein. Vergleiche W. A. Peck et al., „Physician's Resource Manual on Osteoporosis" (1987, veröffentlicht von der National Osteoporosis Foundation.
Ernährungstherapien für Osteoporose sind ebenfalls vorgeschlagen worden. Es sind viele Calcium enthaltende Verbindungen und Vitaminzusammensetzungen zur Verwendung in Nahrungsergänzungen beschrieben worden. Es sind auch viele Präparate im Handel erhältlich, welche typischerweise Calciumcarbonat oder Calciumphosphat enthalten. Es wurden auch andere Calciumsalze zur Verwendung in Calciumergänzungen beschrieben, einschließlich Calciumlactat, Calciumcitrat und Calciumgluconat.
US-A 3,949,098, erteilt an Bangert (abgetreten an Nabisco, 1976) beschreibt ein Orangengetränkekonzentrat als Nahrungsmittel, das Weizenprotein enthält. Das Patent schlägt den Zusatz von geringen Mengen an Vitaminen, einschließlich Vitamin D und anderer Nährstoffe zu, welche verschiedene Mineralien wie Calciumsalze einschließen.
US-A 4,497,800, erteilt an Larsen et al. (abgetreten an Mead Johnson & Company, 1985) beschreibt ein nährstoffmäßig vollständiges flüssiges Fertiggericht zur Totalversorgung von Kranken. Das Nahrungsmittel enthält freie Aminosäuren und kleine Peptide, eine Kohlenhydratquelle, und nährstoffmäß beträchtliche Mengen an allen wesentlichen Vitaminen und Mineralien sowie Stabilisatoren. Cholecalciferol (Ds) ist eingeschlossen.
„Effects of calcium carbonate in hydroxyapatite on zinc and iron retention in postmenopausal women^„, Dawson-Hughes, Seligson and Hughes, American Jounal of Clinical Nutrition, 44: 83–88 (1986) beschreibt die Wirkung von Calciumcarbonat auf die Gesamtkörperretention von Zink und Eisen in dreizehn gesunden nach-klimakterischen Frauen. Die Testmahlzeit, einschließend sowohl trockene Nahrung als auch ein formuliertes Getränk, schloss Eisen, Calcium, Kupfer und Zink in einer Menge von einem Drittels des üblichen täglichen Bedarfs ein. Dies sind Mengen, wie sie sich normalerweise in der menschlichern Nahrung finden.
US-A 3,992,555, erteilt an Kovacs (abgetreten an Vitamins, Inc., 1976) beschreibt Nahrungsergänzungen, hergestellt durch Mischen von assimilierbaren Eisenverbindungen, Vitaminen und Mineralien mit einem erhitzten essbaren Fett als Träger. Calcium und Vitamin D sind unter den Mineralien in der Ergänzung.
US-A 3,950,547, erteilt an Lamar et al (abgetreten an Syntex Inc., 1976) beschreibt eine Nahrungszusammensetzung, welche Peptide und/oder Aminosäuren, Lipide und Kohlenhydrate in einer wässrigen Emulsion enthält. Es werden Vitamine, einschließlich Vitamin D zugegeben. Calciumcitrat wird ebenfalls verwendet.
US-A 4,070,488, erteilt an Davis (nicht abgetreten, 1978) legt eine hoch stabilisierte ausgewogene Nahrungszusammensetzung zur Verwendung als Ergänzung der menschlichen und/oder tierischen Nahrung offen. Die Zusammensetzung enthält Gelatine. Das Patent gibt an, dass die Sulfhydrylgruppen der Gelatine Kupfer gegenüber Ascorbinsäure inaktivieren können.
US-A 4,214,996, erteilt an Buddemeyer et al. (R. G. B. Laboratories, 1980) legt Mineralzusammensetzungen offen, die stark löslich sind. Diese Zusammensetzungen enthalten Calcium, andere Mineralien und Vitamine.
US-A 4,351,735 an Buddemeyer et al. (R. G. B. Laboratories, 1982) steht in Beziehung zum '996er Patent.
„Nutrients and Nutrition of Citrus Fruits", Citrus Nutrition and Quality, Ting (American Chemical Society, 1980) legt die Anwesenheit bestimmter Spurenmineralien in Orangensaft offen. Calcium und Magnesium sind die beiden häufigsten zweiwertigen Ionen im Orangensaft. Die Gehalte aller Mineralien sind niedrig. Es wurde nicht über Vitamin D in Citronensäften berichtet.
Milch enthält solubilisiertes Calcium und ist oft mit Vitamin D verstärkt. Das Calcium der Milch besteht zu etwa 50% aus Calciumcitrat und zu 50% aus Calciumphosphorproteinkomplexen.
Die Nützlichkeit dieser bekannten Ergänzungen schwankt. Anders als Mittel (wie Östrogen), welches den Knochenstoffwechsel beeinflusst, sind Calciumnahrungsergänzungen dafür gehalten worden, lediglich eine Quelle für Calcium (das gut absorbiert und metabolisiert werden kann oder auch nicht) bereitzustellen. Vergleiche zum Beispiel B. Riis et al., „Does Calcium Supplementation Prevent Postmenopausal Bone Loss?", New England J. of Medicine, 316: 173–177 (1987); L. Nilas et al., "Calcium Supplementation and Postmenopausal Bone Loss^„, British Medical Journal, 289: 1104–1106 (1984); und H. Spencer et al., "NIH Consensus Conference: Osteoporosis^„, Journal of Nutrition, 116: 316–319 (1986).
Es wurde nunmehr jedoch festgestellt, dass die Verabreichung von Mischungen bestimmter Calciumsalze, d. h. Calciumcitrat und -malat sowie Vitamin D bei der Verzögerung des altersbedingten Knochenverlustes wirksam sind. Diese Methoden bieten insbesondere eine größere Wirksamkeit bei der Behandlung des altersbedingten Knochenverlustes und verwandten Störungen, verglichen mit den auf dem Fachgebiet bekannten Diäten.
Es wäre daher wünschenswert gemischte Calcium- und Vitamin D-Therapien zu haben, die verträglich und ernährungsmäßig verfügbar sind. Es wäre auch ganz nützlich solche Ergänzungen zu haben, welche Nahrungsmitteln und Getränken zugegeben werden könnten ohne die organoleptischen oder ästhetische Eigenschaften in unerwünschter Weise zu beeinträchtigen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Calciummineralergänzungen bereitzustellen, welche beim Kombinieren mit Vitamin D für das Knochenwachstum sorgen und die verwendet werden können, den altersbedingten Knochenverlust zu behandeln oder das zwischen dem Knochenwachstum und der Knochenresorption auftretende Ungleichgewicht zu korrigieren.
Eine weitere Aufgabe diese Erfindung ist es Nahrungsmittel, Getränke und Getränkekonzentrate bereitzustellen, welche mit Calcium- und Vitamin D-Therapien ergänzt sind.
Diese und andere Aufgaben werden aus der Beschreibung hierin leicht ersichtlich.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Ergänzungen beinhalten spezielle Calciumsalze aus Mischungen von Citronen- und Äpfelsäure in Verbindung mit Vitamin D. Östrogen kann in Verbindung mit jeder dieser Therapien verwendet werden. Diese Ergänzungen können Nahrungsmittel und Getränken zugesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen zur Verwendung bei Verfahren zur Knochenbildung in menschlichen und tierischen Subjekten bereit, umfassend die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge von Vitamin D und Calciumcitratmalat an diese Subjekte. Das Calciumcitratmalat umfasst einen Komplex oder eine Mischung von Calciumsalzen im Verhältnis von Molen Calcium zu Molen Citrat zu Molen Malat von 2 : 1 : 1 bis 8 : 2 : 1. Die Kombination wird vorzugsweise in Nahrungsmittel/Getränke-Anwendungen oder in einer festen Dosierform, d. h. einer Tablette, verabreicht.
Sie schließt auch Getränketrockenmischungen und andere Getränke oder Getränkesirups ein. Ein typisches Getränk umfasst 0,06% bis 0,15% Calcium, Citronen- und Äpfelsäure, worin das molare Gewichtsverhältnis von Calcium zu Citronen- zu Äpfelsäure vorzugsweise 4 : 2 : 3 bis 6 : 2 : 3 beträgt, 0,25 bis 25 Mikrogramm Vitamin D je nach Vitamin-D-Quelle, sofern dienlich Geschmacks- und Süßstoffe.
Alle Verhältnisse, Anteile und Prozente hierin beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anderweitig spezifiziert. Alle Calciumgewichte beruhen auf der Basis des Elements, sofern nicht anderweitig spezifiziert.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft stabile Calcium- und Vitamin D-Ergänzungen und ergänzte Nahrungsmittel und Getränke, einschließend Getränketrockenmischungen und ein Verfahren zur Knochenbildung.
Der Ausdruck „umfassend" bedeutet, wie hierin verwendet, dass in den Calcium- und Vitamin D-Ergänzungen, Nahrungsmitteln und Getränken verschiedene Bestandteile gemeinsam eingesetzt werden können. Folglich sind die Ausdrücke „im Wesentlichen bestehend aus" und „bestehend aus" im Ausdruck „umfassend" enthalten.
„Nahrung" oder „Nahrungsergänzungsmenge" bedeutet hierin, dass die bei der Anwendung dieser Erfindung verwendeten Mineral- und Vitaminquellen eine nahrhafte Menge Vitamin D und Calcium bereitstellen. Dies erfolgt ergänzend oder zusätzlich zu der Menge, die sich in der durchschnittlichen Nahrung findet. Diese Ergänzungsmenge umfasst mindestens 25% der empfohlenen zugelassenen Nahrungsmenge (RDA) der täglichen Aufnahme von Calcium und Vitamin D. Es werden vorzugsweise 50% der empfohlenen zugelassenen Nahrungsmenge (RDA) vorgesehen. Die RDA für Vitamin und Mineralien entspricht der Definition in The United States of America (vgl. Recommended Daily Dietary Allowance-Food and Nutrition Board, Academy of Sciences-National Research Council).
Die speziellen Verbindungen und Zusammensetzung zur Verwendung bei diesen Verfahren müssen folglich pharmazeutisch annehmbar sein. Eine „pharmazeutisch annehmbare" Komponente ist, wie hierin verwendet, eine, welche zur Verwendung bei Mensch und/oder Tier ohne schädliche Nebenwirkungen (wie Giftigkeit, Reizung und allergische Reaktion) geeignet ist, verbunden mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis. Des Weiteren bezieht sich der Ausdruck „sichere und wirksame Menge", wie hierin verwendet, auf die Menge einer Komponente, die bei der erfindungsgemäßen Verwendung ausreicht ohne ungebührliche schädliche Nebenwirkungen (wie Giftigkeit, Reizung oder allergische Reaktion) die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, verbunden mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis. Die spezielle „sichere und wirksame Menge" wird mit Faktoren wie dem besonderen Behandlungszustand, dem physikalischen Zustand des Kranken, der Dauer der Behandlung, der Art der begleitenden Therapie (sofern eine erfolgt) und den speziell angewendeten Formulierungen schwanken.
Der Ausdruck „Geschmacksstoffe" schließt, wie hierin verwendet, sowohl Frucht- als auch botanische Geschmäcker ein.
Der Ausdruck „Süßstof" schließt, wie hierin verwendet, Zucker, zum Beispiel Glucose, Saccharose und Fructose ein. Zucker schließen auch Maissirupfeststoffe mit hohem Fructosegehalt, Invertzucker, Zuckeralkohole, einschließlich Sorbitol und Mischungen davon ein. Künstliche Süßstoffe sind ebenfalls im Ausdruck Süßstoff eingeschlossen.
Vitamin D
Vitamin D schließt Vitamin D, Cholecalciferol (D₃), Ergocalciferol (D₂) und ihre biologisch aktiven Metaboliten und Vorläufer ein, wie 1α, 25-(OH)₂ Vitamin D; 25 OH Vitamin D, ihre biologischen Vorläufer; und 1α Hydroxyvitamin D, und Analoge der Dihydroxyverbindung ein. Diese Materialien fördern die intestinale Absorption von Calcium, tragen zur Regulierung des Plasmacalciums durch Einwirkung auf die Rückbildungsvorgänge von Accretion und Resorption bei und stimulieren die Wiederabsorption von Calcium durch die Niere.
Biologisch wirksame Vitamin D-Metaboliten und Vorläufer, wie die vorstehend definierten, besitzen eine höhere biologische Wirkung als Vitamin D₂ oder D₃. Demzufolge ist diejenige Menge, welche sicher, wirksam und nahrhaft ist, geringer und umfasst im Allgemeinen 0,25 bis 15,0 Mikrogramm pro Portion oder Dosiereinheit. Vitamin D₃ und D₂ liegt vorzugsweise mit 0,6 bis 25 Mikrogramm vor.
Östrogen
Eine Östrogentherapie kann gemeinsam mit irgendeiner dieser Diäten verwendet werden. Das Verfahren hierin umfasst auch die gemeinsame Verabreichung von 0,3 mg bis 6 mg Östrogen zusammen mit Calcium und Vitamin D und/oder Calcium und Vitamin D gemeinsam mit Calcitonin oder Editronat (oder den Diphosphonaten). Vorzugsweise wird täglich 0,625 mg bis 1,25 mg Östrogen eingenommen. Es kann jede lebensfähige Östrogenhormonergänzung verwendet werden.
Calciumkomponente
In Ergänzungen des hierin offenbaren Typs wird die Nahrungsergänzungsmenge Calcium im Allgemeinen mehr als 50% der RDA und vorzugsweise 80% bis 100% RDA pro Mengeneinheit an fertiger Ergänzung umfassen. Es versteht sich natürlich, dass die bevorzugte tägliche Einnahme irgendeines Minerals vom Verwender abhängt.
Im Allgemeinen wird die RDA (Calcium) von 360 mg pro 6 kg (Körpergewicht) für Kinder bis 800 mg/54–58 kg, etwas altersabhängig, bei Frauen reichen. Darüber hinaus kann es schwierig sein Getränke mit mehr als 20–30% RDA Calcium (aus Portions-Basis) zu ergänzen ohne auf Ausfällung und/oder organoleptische Probleme zu stoßen. Dieses Maß an Ergänzung entspricht dem Calciumwert in Kuhmilch und ist daher annehmbar.
Es ist für diese Ergänzung wesentlich, dass das Calciumsalz löslich ist. Diese Solubilisierung hilft das Calcium leichter biologisch verfügbar zu machen. Es ist gleichermaßen wichtig, dass sowohl Calcium als auch Vitamin D biologisch verfügbar sind. Noch dazu sollten die Inhaltstoffe solubilisiert und vom Magen oder Dünndarm absorbiert werden. Alle Vehikel sollten leicht zerfallen, so das das Calcium und Vitamin D freigesetzt werden. Die Wahl des Calciumsalzes und Vitamin D hängt von der Wechselwirkung des Salzes in saueren pH im Magen) Lösungen oder in basischen (pH im Dünndarm) Lösungen ab.
Die Löslichkeit spielt bei der Bereitung von Nahrungsmitteln und Getränken, welche diese Ergänzungen enthalten, ebenfalls eine wichtige Rolle.
Calciumcitratmalatzusammensetzungen
Die Verfahren dieser Erfindung beinhalten die Verabreichung einer Mischung von Calciumsalzen, hierin „Calciumcitratmalat", umfassend Calciumsalze von Citronensäure und Äpfelsäure. Das Calciumcitratmalat kann aus einer Mischung von Calciumcitrat und Calciummalat, einem Komplex aus Calcium, enthaltend Citrat- und Malatliganden, einer Mischung eines Calciumsalzes mit Citronensäure und Äpfelsäure, oder Kombinationen davon bestehen. Mischungen von Calciumsalzen und Citronen- und Äpfelsäure können dazu verwendet werden Calciumcitratmalat im Getränk in situ zu bilden. Bevorzugt sind Calciumcitratmalat-Mischungen, hergestellt durch Zugabe von Calciumcarbonat, Calcium hydroxyd oder einer anderer geeigneten Quelle zu einer Mischung von Citronen- und Apfelsäure.
Das molare Verhältnis von Citrat im Salz beträgt 1 zu 3 und das molare Verhältnis von Malat 1 zu 5. Das molare Verhältnis von Calcium beträgt 2 bis B. Das Verhältnis der Gesamtmole Calcium : Gesamtmole Citrat : Gesamtmole Malat beträgt 4 : 2 : 3 bis 6 : 3 : 4. Das Calciumcitratmalat kann zusätzlich zum Citrat und Malat andere Säureanionen enthalten. Solche Anionen können zum Beispiel je nach Calciumquelle Carbonat, Hydroxid, Phosphat und Mischungen davon einschließen.
Das Calciumcitratmalat ist vorzugsweise neutral, umfassend ausschließlich Citrat- und Malatanionen. Die Äquivalente von Calcium (2 × Mole Calcium) sind folglich vorzugsweise gleich der Äquivalentgesamtzahl von Citrat (3 × Mole Citrat) plus Malat (2 × Mole Malat). Ein bevorzugtes Calciumcitratmalat besitzt eine molare Calcium : Citrat : Malat-Zusammensetzung von 6 : 2 : 3 und 4 : 2 : 3.
Das bei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Calciumcitratmalat kann in fester oder flüssiger Form bereitgestellt werden. Calciumcitratmalat zur Verwendung in festen Formen kann zum Beispiel hergestellt werden, indem zuerst Citronen- und Apfelsäure im gewünschten molaren Verhältnis in Wasser gelöst wird. Der Lösung kann dann Calciumcarbonat in einer solchen Menge zugesetzt werden, dass das Verhältnis Mole Calcium zu Mole Citrat zu Mole Malat den Wünschen entspricht. Es entwickelt sich Kohlendioxid. Die Lösung kann dann getrocknet werden (wie durch Gefriertrocknung oder Ofentrocknung bei Temperaturen unterhalb von 100°C), um das Calciumcitratmalat zu erhalten. Verfahren zur Herstellung von Calciumcitratmalat sind in den folgenden Dokumenten beschrieben: JP-Spezifikation SHO 56-97248, Kawai, veröffentlicht am 5. Aug. 1981; und in US-A 4,722,847, erteilt an Heckert (1988), Parallelanmeldung von Fox et al., Seriennummer 07/537.313, angemeldet am 14. Juni 1990 (äquivalente Offenbarung PCT/US91/03779, veröffentlicht am 26. Dez. 1991); JP-Spezifikation SHO-56-97248, Kawai, veröffentlicht am 5. Aug., 1981; und US-A 4,722,847, erteilt an Heckert (1988).
Calciumcarbonat kann als Calciumquelle zur Herstellung des Calciumcitratmalats verwendet werden; Andere Quellen schließen Calciumoxid und Calciumhydroxid ein. Calciumchlorid, Calciumphosphat und Calciumsulfat können verwendet werden, sind jedoch nicht bevorzugt, da die Anionen Säurelösungen erzeugen, d. h. Salzsäure, Schwefelsäure bzw. Phosphorsäure, welche den Geschmack von Getränken und Nahrungsmitteln, die Calciumcitratmalat enthalten, beeinträchtigen können.
Beim Mischen des Calciumoxids oder Calciumhydroxids mit der Citronen- und Äpfelsäure bildet sich ein Feststoff. Werden diese Materialien verwendet, muss die Lösung gemischt werden bis das gesamt Calcium gelöst erscheint. Der Calciumcitratmalat-Ligand fällt aus, sobald seine Löslichkeit überschritten wird.
Das bevorzugte Herstellungsverfahren besteht darin eine hochkonzentrierte Lösung von Calciumcitratmalat zu bereiten und schnell und wirksam metastabiles Calciumcitratmalat aus der Lösung auszuscheiden. Konzentrationen von 20% bis 75% sind bevorzugt. Die Konzentration beträgt vorzugsweise 40% bis 65%.
Die Reaktionstemperatur kann Umgebungstemperatur (20°C) oder höher sein. Die Temperatur der Reaktion liegt vorzugsweise im Bereich von 30°C bis 80°C. Sie beträgt am meisten vorzugsweise 40°C bis 60°C.
Geschmackskomponente
Die erfindungsgemäße Geschmackskomponente enthält Geschmackstofe, gewählt aus natürlichen Geschmäckern, botanischen Geschmäckern und Mischungen davon. Der Ausdruck „Fruchtgeschmack" bezieht sich auf solche Geschmacksstoffe, die vom essbaren reproduzierbaren Teil von Pflanzensamen ableiten, insbesondere solchen, bei denen ein süßes Fasermaterial mit dem Samen verbunden ist. Im Ausdruck „Fruchtgeschmack" sind auch synthetisch hergestellte Geschmacksstoffe eingeschlossen, welche hergestellt werden, um von natürlichen Quellen abgeleitete Fruchtaromen zu simulieren.
Der Ausdruck „botanischer Geschmack" bezieht sich auf Geschmacksstoffe, welche von anderen Pflanzenteilen als Früchten abgeleitet sind, d. h. abgeleitet von Bohnen, Nüssen, Rinde, Wurzeln und Blättern. Im Ausdruck „botanischer Geschmack" sind auch synthetisch hergestellte Geschmacksstoffe eingeschlossen, welche hergestellt werden, um von natürlichen Quellen abgeleitete botanische Geschmackstoffe zu simulieren. Beispiele solcher Aromen schließen Kakao, Schokolade, Vanille, Kaffee, Cola, Tee und ähnliche ein. Botanische Geschmacksstoffe können von natürlichen Quellen wie ätherischen Ölen und Extrakten abgeleitet werden oder sie können synthetisch hergestellt werden.
Die Spezielle Menge Geschmacksstoffkomponente, welche wirksam ist, um den erfindungsgemäßen Ergänzungen und Nahrungsmitteln oder Getränkemischungen Geschmackseigenschaften zu verleihen („Aromaverstärkung") kann von dem/ den gewählten Aromastoff(en), dem gewünschten Geschmackseindruck und der Form der Geschmackskomponente abhängen. Die Geschmackskomponente kann mindestens 0,05 Gew.-% der Getränkezusammensetzung und vorzugsweise 0,05% bis etwa 10% umfassen. Die der Nahrung, dem Getränk oder der Ergänzung zugesetzte Menge Geschmacksstoff hängt vom Geschick des Fachmanns und von der gewünschten Geschmacksintensität ab.
Für Schokolade oder Kakao beträgt die Menge Geschmacksstoff 0,05% bis 20%. Geringere Anteile von künstlichen oder synthetischen Schokoladearomen werden dann für Kakao selbst verwendet.
Getränke können mit Frucht- oder anderen botanischen Geschmacksstoffen, z. B. Vanille, Erdbeere, Kirsche, Ananas, Bananen und Mischungen davon aromatisiert werden.
Das Calcium, die Citronen- und Äpfelsäure können mit dem Vitamin D zu einem 100% Fruchtsaft oder zu einem verdünnten Fruchtsaft zugesetzt werden. Die im Fruchtsaft vorhandenen Zucker sind nützliche Süßstoffe und der Fruchtsaft kann die Geschmackskomponente darstellen. Verdünnte Saftgetränke enthalten vorzugsweise 10% bis 40% Saft. Bevorzugte Säfte für 100% Saftprodukte oder verdünnte Produkte sind Orangen-, Preiselbeer-, Apfel-, Birnen-, Trauben-, Himbeer-, Zitronen-, Grapefruit-, Ananas-, Bananen-, Brombeer-, Heidelbeer-, und Passionsfruchtsäfte und Mischungen davon.
Süßstoffkomponente
Die Süßstoffzusammensetzung ist üblicherweise ein Monosaccharid oder ein Disaccharid. Diese schließen Saccharose, Fructose, Dextrose, Maltose und Lactose ein; Es können jedoch andere Kohlenhydrate verwendet werden, wenn eine geringere Süße gewünscht ist. Mischungen von Zuckern können ebenfalls verwendet werden.
Es können andere natürliche oder künstliche Süßstoffe verwendet werden. Diese schließen Saccharin, Cyclamat, Acetosulfam, L-Aspartyl-1-phenylalanin-Niederalkylsüßstoffe (z. B. Aspartame), L-Aspartyl-d-alaninamid, offen gelegt in US-A 4,411,925, an Brennan et al., erteilt am 23. Okt. 1983; L-Aspartyl-d-serinamid, offen gelegt in US-A 4,399,163 an Brennan et al., erteilt am 16. Aug. 1983, L-Aspartyl-1-1-hydroxymethylalklanamid-Süßstoffe (offen gelegt in US-A 4,338,346 an Rizzi, erteilt am 27. Dez. 1982, L-Aspartyl-1-hydroxyethylalkanamid-Süßstoffe, offen gelegt in US-A 4,423,029 an Rizzi, erteilt am 27. Dez. 1983, L-Aspartyl-d-phenylgylcinester und -amid-Süßstoffe, offen gelegt in EP-A 168 112 an J. M. Janusz, veröffentlicht am 15. Jan. 1986 und dergleichen. Ein besonders bevorzugter Süßstoff ist Aspartame.
Die in den Nahrungsmitteln, Getränken, Mischungen oder Ergänzungen der Erfindung wirksame Süßstoffmenge hängt vom speziell verwendeten Süßstoff und der gewünschten Intensität der Süße ab. Für kalorienfreie Süßstoffe schwankt die Menge in Abhängigkeit von der Intensität des betreffenden Süßstoffs (von 0,5% bis 2%). Für Saccharose kann diese Menge 10% bis 85% (typischerweise 55% bis 70%) des Gewichts betragen. Bei der Bestimmung des Zuckeranteils ist auch jeder in der Geschmackskomponente oder im Saft enthaltene Zucker oder Süßstoff eingeschlossen. Kalorienarme Süßstoffkombinationen, welche kalorienfreie Süßstoffe wie Aspartame und einen Zucker enthalten wie Maissirupfeststoffe oder Zuckeralkohole, können in Getränkemischungen ebenfalls verwendet werden. Im Allgemeinen beträgt der Süßstoffanteil 0,5% bis 85%.
Andere Bestandteile
Andere Nebenbestandteile sind häufig in Ergänzungen, Nahrungsmitteln und Getränken eingeschlossen. Solche Bestandteile schließen Konservierungsmittel wie Benzoesäure und deren Salze, Schwefeldioxid, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol etc. ein. Typischerweise sind auch Farbstoffe eingeschlossen, welche entweder aus natürlichen Quellen abgeleitet oder synthetisch hergestellt werden.
Um den Geschmack des Nahrungsmittels, Getränks oder der Ergänzung zu verbessern, können Salze, z. B. Natriumchlorid und andere Geschmacksverstärker, verwendet werden.
Es können auch Emulgierungsmittel eingeschlossen werden. Es kann jedes Emulgierungsmittel in Nahrungsmittelqualität verwendet werden. Lecithin ist ein bevorzugtes Emulgierungsmittel. Andere essbare Emulgierungsmittel schließen Mono- und Diglyceride langkettiger Fettsäuren und am meisten vorzugsweise Stearin- und Palmitinsäuremono- und diglyceride ein. Propylenglykolester sind in Getränkemischungen ebenfalls verwendbar.
Den Ergänzungen oder Nahrungsmittel können auch Fette oder Öle zugesetzt werden, um sie schmackhafter zu machen. Weil Vitamin D fettlöslich ist, können kleinere Fettanteile verwendet werden, um das Vitamin D zu solubilisieren. Es können auch Trockenmilchfeststoffe eingeschlossen werden, um ein milchartiges, trockenes, synthetisches, aromatisiertes Milch- oder Schokoladengetränk herzustellen.
pH und andere Getränkebestandteile
Der pH der erfindungsgemäßen Getränke und Getränkekonzentrate hängt vom Gewichtsverhältnis der Säuren, der Säuregesamtmenge und dem gewünschten saueren Eindruck ab. Der pH kann typischerweise von 2,5 bis 6,5 reichen. Bevorzugte carbonisierte Getränke weisen einen pH von 3.0 bis 4,5 auf.
Andere Getränkebestandteile sind in Getränken und Konzentraten häufig in geringerer Menge eingeschlossen. Typischerweise sind auch Farbstoffe eingeschlossen, die sich entweder von natürlichen Quellen ableiten oder synthetisch hergestellt werden. Vergleiche L. F. Green, „Developments in Soft Drinks Technology", Band I (Applied Science Publishers Ltd., 1978), S. 185–186, bezüglich Konservierungsmittel und Farbstoffe zur Verwendung in Getränken.
Getränkeherstellung
Die erfindungsgemäßen Getränke und Konzentrate können nach Standardverfahren zur Formulierung von Getränken hergestellt werden. Es versteht sich jedoch, dass Verfahren zur Herstellung von carbonisierten Getränken bei geeigneter Modifizierung auch auf nicht carbonisierte Getränke anwendbar sind. Wenn die nachstehende Beschreibung sich auch auf zuckerhaltige Getränke bezieht, können durch geeignete Modifikation auch Diätgetränke mit kalorienfreien Süßstoffen hergestellt werden. Getränke können Getränketrockenmischungen einschließen, welche durch Mischen von Geschmackstoffen, Süßstoffen und andere wahlweisen Bestandteile wie Fruchtsäfte und verdünnte Fruchtsäfte hergestellt werden.
Bei der Herstellung eines mit Zucker gesüßten carbonisierten Getränks wird üblicherweise ein Getränkekonzentrat gebildet, das 30 bis 70 Gew.-% Wasser enthält. Dieses Getränkekonzentrat enthält typischerweise den emulgierten oder wasserlöslichen Geschmacksstoff, Emulsions-stabilisierende Mittel und bei Bedarf Erschwerungsmittel, irgendwelche gewünschten Farbstoffe und geeigneten Konservierungsmittel. Nachdem das Konzentrat gebildet ist, werden Zucker und Wasser zugesetzt, um einen Getränkesirup herzustellen. Dieser Getränkesirup wird dann mit einer geeigneten Menge Wasser gemischt, um das fertige Getränk zu bilden. Das Gewichtsverhältnis von Wasser : Sirup beträgt 3 : 1 (3 × Sirup) bis 5 : 1 (5 × Sirup). Um ein carbonisiertes Getränk herzustellen kann Kohlendioxid entweder in das mit dem Getränkesirup gemischte Wasser oder in das trinkfertige verdünnte Getränk eingeführt werden, um Carbonisierung zu erreichen. Das Getränk kann in einem Behälter, wie einer Flasche oder Dose, versiegelt werden. Bezüglich einer weitergehenden Beschreibung der Getränkeherstellung, insbesondere des Carbonisierungsverfahrens, vergleiche L. F. Green, „Development in Soft Drinks Technologe", Band 1, (Applied Science Publishers Ltd., 1978), S. 102–107.
Die Kohlendioxidmenge im Getränk hängt vom im Einzelnen verwendeten Geschmacksstoffsystem und dem gewünschten Carbonisierungsgrad ab. Die erfindungsgemäßen carbonisierten Getränke enthalten üblicherweise 1,0 bis 4,5 Volumenteile Kohlendioxid. Bevorzugte carbonisierte Getränke enthalten 2 bis 3,5 Volumenteile Kohlendioxid.
Die Calciumquelle und die Säuren (Citrone, Äpfel, Phosphor) kann bei diesen Verfahren an verschiedenen Punkten zugesetzt werden. Die Calciumquelle und die Säuren werden vorzugsweise am gleichen Punkt des Verfahrens zugesetzt, können aber auch an unterschiedlichen Punkten zugesetzt werden. Üblicherweise werden die Calciumquelle und die Säuren während der Herstellung des Getränkekonzentrats oder des Getränkesirups inkorporiert. Vitamin D wird vorzugsweise zugegeben, nachdem die Calcium- und Säurequellen eingemischt worden sind. Es kann zusammen mit den öligen Geschmacksstoffen oder dem öligen Erschwerungsmittel zugegeben werden.
Bei der Herstellung eines trockenen Getränks ist es bevorzugt, das pulverförmige Calciumcitratmalat mit dem Zucker oder dem künstlichen Süßstoff, Vitamin D und Geschmacksstoffen zu mischen. Farbstoffe und mit Farbstoff überzogene Zucker können zugegeben werden. Trockene Schokoladenmilchgetränke sind vorzugsweise trockene Getränkemischungen. Diese können entweder mit Wasser oder mit Milch verdünnt werden. Milch liefert zusätzliches Vitamin D und Calciumcitrat. Eine typische Formulierung für Schokoladenmischungen ist:

a) 0% bis 25% Milchfeststoffe, vorzugsweise 5% bis 20% nicht fette Milchfeststoffe;
b) 0,05% bis 20% Geschmacksstoffe, vorzugsweise Kakao;
c) 0,5% bis 85% Süßstoff, vorzugsweise Saccharose; und
d) 0,6% bis 0,15% Calciumcitratmalat und 0,60 bis 30 Mikrogramm Vitamin D.

Nahrungsergänzungsformen
Feste Formen schließen Tabletten, Kapseln, Granulat und Schüttpulver ein. Tabletten können geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Streckmittel, Zerfallshilfsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Fließverbesserer und Schmelzmittel enthalten. Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, aus nicht schäumenden Granulaten rekonstituierte Lösungen und/oder Suspensionen und aus Brausepulver rekonstituierte schäumende Zubereitungen ein. Solche flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung enthalten zum Beispiel geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgierungsmittel, Suspendierungsmittel, Verdünner, Süßstoffe, Schmelzmittel und Färbemittel sowie Geschmacksstoffe. Eine bevorzugte flüssige Dosierungsform enthält Calciumcitratmalat und Vitamin D in einem Fruchtsaft enthaltenden Getränk oder einem anderen Getränk.
Die Calciumcitratmalat- und Vitamin D-Therapie können gemeinsam in einer Tablette, einer Flüssigkeit, einem Nahrungsmittel oder Getränk verabreicht werden oder sie können getrennt verabreicht werden. Eine Tablette oder Kapsel. welche das Vitamin D enthält und eines zweite Tablette mit dem Calciumcitratmalat ist leicht zu formulieren und zu schlucken. Vitamin D könnte auch gemeinsam mit einem Calciumcitratmalat enthaltenden Getränk verabreicht werden.
Spezielle Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Streckmitteln, welche zur Formulierung erfindungsgemäßer oral verabreichbarer Dosierformen verwendet werden können, sind in US-A 3,903,297, Robert, erteilt am 2. Sept. 1975, beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierformen zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren sind in den folgenden Quellen beschrieben: 7 „Modern Pharmaceutics", Kapitel 9 und 10 (Banker & Rhodes, Hrsg., 1979); Liebermann et al., „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (1981); und Ansel, „Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms", 2. Ausg. (1976).
Verfahren zur Knochenbildung
Es sind verschiedene orale Dosierformen von Calciumcitratmalat und Vitamin D zur Verwendung bei Verfahren zur Knochenbildung geeignet. Solche Dosierformen umfassen eine sichere und wirksame Menge Calciumcitratmalat, Vitamin D und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der pharmazeutisch annehmbare Träger liegt vorzugsweise in einer Menge von 0,1% bis 99%, vorzugsweise 0,1% bis 75% des Gewichts der Zusammensetzung vor. Einzeldosisformen (d. h. Dosierformen, welche eine Menge Calciumcitratmalat enthalten, die gemäß normaler medizinischer Praxis zur Verabreichung in einer einzigen Dosis geeignet ist) enthalten vorzugsweise 100 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 100 mg bis 500 mg, weiter vorzugsweise 200 mg bis 300 mg Calcium (auf Basis des Elements).
Dem Betreffenden werden vorzugsweise 175 mg bis 2000 mg Calcium (auf Element-Basis) pro Tag verabreicht. Weiter vorzugsweise werden 250 mg bis 1500 mg, am meisten vorzugsweise 350 mg bis 1000 mg Calcium pro Tag verabreicht. Die zu verabreichende spezielle Menge Calciumcitratmalat hängt vom betreffenden prozentualen Calciumgewicht im speziell eingesetzten Calciumcitratmalat ab.
Die empfohlene tägliche Aufnahme von Vitamin D reicht je nach Alter von etwa 200 IU bis 400 IU. Die Einzeldosismengen der hierin verwendeten Ergänzungen betragen 25 IU bis 800 IU oder 0,60 bis 20 Mikrogramm pro Portion. Es können bis zu 30 Mikrogramm verwendet werden. Eine IU Vitamin D beträgt 0,025 Mikrogramm.
Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere ein Verfahren zur Knochenbildung im Menschen oder einem anderen tierischen Subjekt bereit, umfassend das Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge Calciumcitratmalat und Vitamin D an das Subjekt während eines Zeitraums, welcher ausreicht, eine Erhöhung der Nettoskelettmasse des Subjekts zu erzielen. „Knochenbildung" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf die Verringerung des Nettoverlusts des Knochenskeletts des behandelten Subjekts und daher auf die Nettomassenzunahme des Knochenskeletts. Die Verlangsamung der Geschwindigkeit des Knochenverlusts und die Zunahme der Geschwindigkeit des Knochenwachstums erfolgen parallel, so dass die Nettoknochendichte die Gleiche bleiben kann. Die Massenzunahme kann an irgendeiner Stelle des Knochengerüsts erfolgen, einschließend den Wirbelsäulenfortsatz, die Hüfte, die langen Arm- und Beinknochen oder das Skelett als Ganzes. Die Nettoskelettmasse nimmt vorzugsweise um mindestens 0,1%, weiter vorzugsweise um mindestens 1% zu.
Der Knochenverlust erfolgt während eines langen Zeitraums kumulativ. Der Knochenverlust beträgt typischerweise im Lauf des Lebens bei Männern 35% und bei Frauen 50%. Folglich ist eine Nettoskelettzunahme von nur 0,5% im Jahr nicht besonders kritisch und führt in 10 Jahren zu 5% mehr Knochenmasse als vorliegen würde, wenn der Knochenverlust mit seiner üblichen Geschwindigkeit angedauert hätte.
„Verabreichen" bezieht sich auf jede beliebige Methode, die normale medizinische Praxis ist, welche das erfindungsgemäß verwendete Vitamin D und Calciumcitratmalat an die zu behandelnde Person in einer solchen Weise verabreicht, so dass sie bei der Bildung von Knochen wirksam sind.
Der spezielle Zeitraum, welcher ausreicht, um eine Zunahme der Nettoskelettmasse der Person zu erzielen, kann von einer Vielfalt von Faktoren abhängen. Solche Faktoren schließen zum Beispiel die speziell eingesetzte Mineralformulierung, die verabreichte Mineralmenge, das Alter und Geschlecht der Person, die speziell zu behandelnde Störung, parallel erfolgende Therapien (sofern irgendwelche), die allgemeine physikalische Gesundheit der Person (einschließend das Vorliegen anderer Störungen), das Ausmaß des Knochenverlust im Betreffenden und die Essgewohnheiten des Betreffenden. Obwohl die Verabreichung selbst kleiner Mengen Calciumcitratmalat und Vitamin D Knochen bilden kann, kann die Zunahme der Knochenmasse bei kurzer Verabreichungsdauer nicht feststellbar sein.
Für die Behandlung von altersbedingtem Knochenverlust werden das Calciumcitratmalat und das Vitamin D während mindestens etwa sechs Monaten, vorzugsweise während mindestens etwa zwölf Monaten verabreicht. Eine solche Verabreichung kann im Rahmen normaler medizinischer Praxis natürlich unbegrenzt fortgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zur Behandlung irgendwelcher einer Vielzahl von Störungen eingesetzt werden, bei denen die Knochenbildung erwünscht ist. So bedürfen vorzugsweise der Mensch und andere tierische „Subjekte" einer Methode zur Knochenbildung, d. h. das Subjekt hat eine Störung, bei der die Knochenbildung oder die Abnahme der Geschwindigkeit der Knochenresorption nach normaler medizinischer Praxis vorteilhaft wäre. Solche Störungen schließen zum Beispiel Knochenbrüche, durch Knochenverlust gekennzeichnete Massenabnahme und Störungen, wie den altersbedingten Knochenabbaus und Osteoporose (sowohl die primären als auch sekundären Formen) ein.
Eine bevorzugte Anwendung dieser Erfindung betrifft die Behandlung des altersbedingten Knochenabbaus.
Zusätzlich zur Östrogentherapie können parallel zu den erfindungsgemäßen Calcium- und Vitamin D-Ergänzungsmitteln andere Therapien verwendet werden. Bevorzugte Therapien schließen die Verabreichung von Calcitonin oder Editronat oder von anderen Diphosphonaten und Aminodiphosphonaten an den Menschen ein.
Beispiel I
Es wurden etwa 240 nach-klimakterische Frauen durch Verabreichung einer Zusammensetzung behandelt, welche Calciumcitratmalat mit einer molaren Calcium : Citrat : Malat-Zusammensetzung von etwa 6 : 2 : 3 enthielt. Das Calciumcitratmalat wird hergestellt, indem zuerst ungefähr 384,2 g Citronensäure und ungefähr 402,3 g Äpfelsäure in ungefähr 2 Liter Wasser gelöst werden. Diese Citrat/Malat-Lösung wird dann unter Rühren auf ungefähr 55°C (131°F) erwärmt. Getrennt davon werden ungefähr 600,6 g Calciumcarbonat unter Rühren zu ungefähr 1,2 Liter Wasser gegeben, wobei sich eine Aufschlämmung bildet.
Die Citrat/Malat-Lösung wird dann von ihrer Wärmequelle entfernt und die Calciumcarbonataufschlämmung unter Rühren langsam zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird gesteuert, um die Reaktion zu kontrollieren, nachdem Kohlendioxid freigesetzt wird. Abschließend wird eine weitere Menge Wasser von ungefähr 0,4 Liter zugegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend ungefähr 1 bis 1,5 Stunden gerührt. Die Umsetzung ist im Wesentlichen vollständig, sobald sich der pH der Lösung auf ungefähr 4,3 ausgleicht.
Auf diese Weise wird ein Niederschlag von Calciumcitratmalat gebildet. Die überschüssige Reaktionsflüssigkeit wird abfiltriert. Das Calciumcitratmalat wird ungefähr 12 Stunden bei ungefähr 105°C (221°F) getrocknet, wodurch der Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 1% reduziert wird. Das getrocknete Produkt wird für eine einnehmbare Tablettenformulierung dann auf eine Größe von ungefähr 10–20 mesh gemahlen. Jede Tablette enthält 250 mg.
Anschließend wird eine einnehmbare Dosis in Tablettenform hergestellt, umfassend:

Bestandteil Gew.-%

Calciumcitratmalat 99,73

Magnesiumstearat 0,27
Die Tablettenformulierung wird durch gründliches Zusammenmischen der Pulver hergestellt; Tablettieren mithilfe einer Standardtablettenpresse, um Tabletten mit einem Gewicht von ungefähr 1104 mg zu formen. Die Tabletten werden dann unter Verwendung eines Dragierkessels beschichtet. Die Beschichtungslösung enthält ungefähr 11% Hydroxypropylcellulose, ungefähr 2% Polyethylenglykol, ungefähr 3,5% Färbemittel und den Rest Wasser.
Eine Hälfte der Frauen erhielt eine Ergänzung, welche 400 IU Vitamin D enthielt, während die andere Hälfte ein Placebo erhielt. Das Vitamin D und das Placebo enthielten 127 mg Calcium als Calciumphosphat. Alle Frauen erhielten 250 mg Calcium als Calciumcitratmalat.
Zu Beginn der Untersuchung und nach einem Jahr wurden die Knochendichte des Wirbelsäulenfortsatzes und die Gesamtkörperknochendichte mittels Doppel-Röntgen-Absorptionsspektrometrie gemessen.
Prozentuale Änderung der Knochendichte nach 1 Jahr
Die Änderung der Knochendichte des Wirbelsäulenfortsatzes ist statistisch beträchtlich und zeigt eine Nettozunahme bei der Knochendichte. Die Gesamtkörperknochendichte unterscheidet sich nicht nennenswert. Wenn dies auch bedeutet, dass keine Zunahme der Gesamtkörperknochendichte erfolgte, bedeutet es doch, dass die Knochendichte bei den Frauen über das Jahr nicht abnahm, was bei normalen nach-klimakterischen Frauen zu erwarten wäre, die keine Calciumergänzungen nehmen. Die CCM/Placebo-Patienten wiesen ebenfalls keinen Knochenverlust auf, aber sie wiesen keine Knochenzunahme auf, wie diejenigen, welches Vitamin D nahmen.

Claims

Mineralergänzungsmittel zum Aufbau von Knochen, umfassend eine Dosierungsmischungseinheit aus: a) 100 bis 1000 mg Calcium (auf Basis des Elements) in Form von Calciumcitratmalat; und b) 0,60 bis 30 Mikrogramm Vitamin D, wobei das Vitamin D vorzugsweise in Form seiner biologisch aktiven Metaboliten und Vorläufer verabreicht wird, ausgewählt aus 1α – (OH)₂ Vitamin D; 25 OH Vitamin D, 1α OH Vitamin D2 oder D3, oder Analoga der Dihydroxyverbindung.
Ergänzungsmittel nach Anspruch 1, umfassend 100 bis 500 mg (auf Basis des Elements Calcium) Calcium, und wobei das Vitamin D in einer Menge von 2,5 bis 25 Mikrogramm vorliegt.
Ergänzungsmittel nach Anspruch 2, wobei das Calciumcitratmalat ein Molverhältnis von 2 : 1 : 1 bis 8 : 2 : 1 besitzt, vorzugsweise ein Molverhältnis von Calcium : Citrat : Malat von 4 : 2 : 3 bis 6 : 2 : 3, und wobei das Vitamin D als Vitamin D, Cholecalciferol oder Ergocalciferol verabreicht wird.
Erganzungsmittel nach den Ansprüchen 1, 3 oder 3, enthaltend 0,3 mg bis 6 mg Östrogen.
Getränk, umfassend: a) 0,06 bis 0,15 Gew.-% solubilisiertes Calcium; 0,24 bis 1,05 Gew.-% einer Säurekomponente, ausgewählt aus Mischungen von Citronensäure und Äpfelsäure; wobei das Gewichtsverhältnis von Mol Calcium zu Mol Citrat zu Mol Malat im Bereich von 2 : 1 : 1 bis 8.2.1 liegt; b) eine Geschmackskomponente in einer wirksamen Menge, um dem Getränk Geschmackseigenschaften zu verleihen, c) eine wirksame Menge eines Süßstoffs; und d) 0,6 bis 25 Mikrogramm D pro Ansatz.
Getränk nach Anspruch 4, wobei der Süßstoff 6 bis 14 Gew.-% Zucker umfasst, wobei vorzugsweise der Zucker ein Maissirup mit hohem Fructosegehalt ist.
Getränk nach Anspruch 4, wobei der Süßstoff einen kalorienarmen Süßstoff umfasst.
Getränk nach Anspruch 6 oder 7, wobei der Geschmacksstoff 10 bis 100% Fruchtsaft ist.
Getränk nach Anspruch 4, das ein Konzentrat zur Herstellung eines trinkbaren Getränkes ist, umfassend: a) 0,15 bis 0,5 Gew.-% Calcium, und 0,5 bis 3,5 Citronen- und Äpfelsäure, wobei das Gewichtsverhältnis von Calcium : Citrat : Malat von 2 : 1 : 1 bis 8 : 1 : 1 reicht; b) 0,6 bis 20 Mikrogramm Vitamin D; c) eine Geschmackskomponente, die einen Geschmack enthält, ausgewählt aus Fruchtgeschmäcken, botanischen Geschmäcken und Mischungen daraus, in einer wirksamen Menge, um dem trinkbaren Getränk Geschmackseigenschaften zu verleihen; und d) 30 bis 70 Gew.-% Zucker.
Getränk nach Anspruch 9, das eine trockene Mischung umfasst aus: a) 0 bis 25% Milchfeststoffen; b) 0,05 bis 20% Geschmacksstoff; c) 0,5 bis 85% Süßstoff; und d) 0,6 bis 0,15% Calciumcitratmalat in einem Verhältnis von Calcium : Citrat : Malat von 4 : 2 : 3 bis 6 : 2 : 3.