DE69019489T2 - Diazin-Derivate. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Diazin-Derivate und insbesondere neue cyclische Arninopyrimidin-Derivate, die vorteilhafte Wirkungen auf das kardiovaskuläre System besitzen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein derartiges Derivat als wirksamen lnhaltsstoff enthalten, und Verfahren zur Herstellung und zur medizinischen Verwendung derartiger Derivate.
- Obwohl zahlreiche Verbindungen bekannt sind, die medizinisch verwendbare Wirkungen auf das kardiovaskuläre System haben, gibt es bis jetzt noch keine zufriedenstellende Mittel, welche die Wirkung des Sino-Atrial- Knotens in Warmblütern wie dem Menschen auf vorteilhafte, selektive und medizinisch verwendbare Weise modulieren, so daß die Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen verwendbar sind, die mit einer unangemessen erhöhten Herzrate verbunden sind, und die außerdem minimale Auswirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie den Blutdruck oder die Herzleistung ausüben. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines derartigen Mittels.
- Auf der Suche nach neuen pharmakologisch wirksamen Mitteln sind Pyrimidin-Derivate eingehend untersucht worden. Beispielsweise wurde beschrieben, daß eine Reihe von Aminopyrimidin-Derivaten kardiotone Eigenschaften besitzen (US- Patent 4 725 600). Verschiedene 4-Aminopyrimidin-Salze wurden beschrieben, die möglicherweise als Antifungicide und antibakterielle Mittel (US-Patent 4 339 453) und als Trypanocide (GB 658 205) verwendbar sind. Es wurde ebenfalls berichtet, daß Bis-pyrimidinium-Verbindungen trypanocide Aktivität besitzen (GB 1 020 306 und GB 815 833), und es wurde berichtet, daß bis-cuaternäre Salze, die einen Pyrimidin-Rest enthalten, als Antitumormittel nützlich sind (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 22, Nr. 2, 1979, 134). Die vorliegende Erfindung beruht auf den unerwarteten und vorteilhaften modulierenden Wirkungen einer neuen Reihe von Aminopyrimidin-Derivaten mit der unten definierten Formel 1 auf den Sino-Atrial- Knoten.
- Erfindungsgemäß wird ein Aminopyrimidin-Derivat mit der Formel I (im folgenden zusammen mit den hier vorkoznrnenden anderen chemischen Formeln angegeben) bereitgestellt, in der R¹ für (1-100)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C) alkyl, Phenyl oder Phenyl (1-4C) alkyl steht, wobei der Phenyl-Rest der beiden letzten Substituenten gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig voneinander aus Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)- Alkenyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, (1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio, (1-40)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy ausgewählt sind; R² für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; R&sup6; für (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; Q für eine Gruppe mit der Formel II steht, wobei in diesem Fall R³ und R&sup4; unabhängig für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, wobei der Phenyl-Rest der letzten beiden Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)- Alkoxy und Halogen ausgewählt sind; R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder (2-4C)Alkenyl steht; A und B unabhängig für Ethylen oder Trimethylen stehen; Z für eine Direktbindung zwischen A und B oder für eine Oxy-, Thio-, Carbonyl-, Methylen-, Ethylendioxymethylen-, Ethylidenoder lsopropyliden-Brücke steht, oder Z für eine Gruppe mit der Formel =N.M steht, in der M für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei der Phenyl- Rest der letzten beiden Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt sind; oder Q eine gesättigte 9- oder 10-gliedrige bicyclische Amino-Gruppe darstellt, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl ausgewählt sind, wobei der Phenyl-Rest der letzten beiden Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, und Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht.
- Es ist klar, daß, wenn R² oder R&sup6; für Amino oder Alkylamino stehen, die Amino-Derivate der Erfindung in einer anderen tautomeren Form als der in Formel I angegebenen vorliegen können, oder in Form eines Gemisches aus einer oder mehreren möglichen tautomeren Formen. Es ist ebenfalls klar, daß in Abhängigkeit von der Natur der Substituentenen die Verbindungen der Erfindung ein chirales Zentrum enthalten können und in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen und in dieser isoliert werden können. Die Erfindung umfaßt jede tautomere, optisch aktive oder racemische Form einer Verbindung mit der Formel I, welche die oben erwähnten vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen besitzt.
- Bei den Verbindungen mit der Formel I handelt es sich um ouaternäre Salze und in einigen Fällen, beispielsweise wenn R² oder R&sup6; für Amino oder Alkylamino steht, können diese beispielsweise durch Behandlung mit einem quaternären Arnmoniumhydroxid (und insbesondere einem in makroporöser Harzform) zu den entsprechenden neutralen freien Basen mit den Formeln IIIa bzw. IIIb umgewandelt werden, in denen R&sup7; für Wasserstoff oder (1-4C) Alkyl steht, oder in Abhängigkeit von der Natur von R² oder R&sup6; in eine tautomere Form davon. Neutrale freie Basen der Verbindungen mit der Formel I, beispielsweise die mit den Formeln IIIa oder IIIb, werden als weiteres Merkmal von der Erfindung umfaßt und können ohne weiteres wieder in die quaternäre Salzform mit der Formel I umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit der geeigneten Säure mit der Formel H.Y.
- Die hier verwendete Bezeichnung gesättigte 9- oder 10- gliedrige bicyclische Amino-Gruppe bedeutet eine bicyclische Amino-Gruppe, die voll gesättigt ist und durch Stickstoff an den Pyrimidin-Rest gebunden ist.
- Wenn R¹ für Alkyl steht, ist ein besonderer Wert dafür beispielsweise (1-6C)Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, wobei von diesen Werten Methyl und Ethyl im allgemeinen bevorzugt sind.
- Wenn R¹ für Cycloalkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
- Wenn R², R³, R&sup4;, R&sup5; oder R&sup6; für Alkyl stehen, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methyl oder Ethyl. Ein bevorzugter Wert für R&sup5; ist beispielsweise Wasserstoff.
- Wenn ein Substituent der gesättigten azacarbobicyclischen Gruppe (wie oben definiert) ein Alkyl ist, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methyl oder Ethyl.
- Wenn R&sup5; für Alkenyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Allyl, But-2-enyl oder 2-Methyl-2-propenyl Wenn R¹ für Cycloalkylalkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-(Cyclohexyl) ethyl.
- Wenn R¹ für Phenylalkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl, die jeweils wie oben definiert gegebenenfalls substituiert sein können.
- Wenn R² oder R&sup6; für Alkylamino steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder Butylamino.
- Wenn M für Alkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Ein bevorzugter Wert für M ist beispielsweise Methyl oder Phenyl.
- Besondere Werte für die Gruppe -A.Z.B- sind beispielsweise Tetramethylen, Ethylenoxyethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.O.CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylenoxytrimethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.O.CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylenthioethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.S.CH&sub2;CH&sub2;-], Pentamethylen, Hexamethylen, Ethylencarbonylethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.CO.CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylen(ethylendioxymethylen)ethylen und Gruppen mit der Formel -CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;- und -CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, in denen R für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Phenyl steht, wobei letzteres gegebenenfalls einen wie oben für M definierten Substituenten trägt. Besonders wichtige Werte für die Substituenten R³ und R&sup4; an jedem der obigen Werte für -A.Z.B- sind beispielsweise, daß sie beide für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder daß einer für Wasserstoff und der andere für Methyl, Phenyl oder Benzyl steht (wobei der Phenyl-Rest der letzteren gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist). Bevorzugte Werte für die Substituenten R³ und R&sup4; an jedem der obigen Werte für -A.Z.B- sind beispielsweise, daß beide für Methyl stehen, oder daß einer für Wasserstoff und der andere für Methyl, Phenyl oder Benzyl steht (wobei der Phenyl-Rest der letzteren beiden gegebenenfalls wie oben definiert ist).
- Wenn Q für eine gesättigte 9- oder 10-gliedrige bicyclische Amino-Gruppe steht, sind bevorzugte Werte dafür beispielsweise Perhydroindolyl, Perhydrochinolyl und Perhydroisochinolyl (unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert).
- Besondere Werte für wahlfreie Substituenten, die an einem Phenyl-Rest der oben definierten Substituenten R¹, R³, R&sup4; oder M vorhanden sein können, sind beispielsweise:
- für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;
- für Alkyl: Methyl und Ethyl,
- für Alkenyl: Allyl;
- für Alkoxy: Methoxy und Ethoxy;
- für Alkylamino: Methylamino und Ethylamino;
- für Dialkylamino: Dimethylamino und Diethylamino;
- für Alkylthio: Methylthio und Ethylthio;
- für Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl;
- für Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; und
- für Alkylendioxy: Methylendioxy und Isopropylidendioxy.
- Wenn R¹, R³, R&sup4; und M einen Phenyl-Rest enthalten, ist dieser im allgemein vorzugsweise unsubstituiert oder kann außerdem ein oder zwei Substituenten tragen.
- Besondere Werte für wahlfreie Substituenten, die an einem Phenyl-Rest in einem Substituenten der oben definierten gesättigten 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Amino-Gruppe vorhanden sein können, sind beispielsweise:
- für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;
- für Alkyl: Methyl und Ethyl; für Alkoxy: Methoxy und Ethoxy.
- Wenn Q eine gesättigte 9- oder 10-gliedriae bicyclische Amino-Gruppe darstellt, die einen Substituenten trägt, der einen Phenyl-Rest enthält, ist der Phenyl-Rest im allgemeinen vorzugsweise ungesättigt oder kann außerdem einen oder zwei Substituenten tragen.
- Wenn Q eine gesättigte 9- oder 10-gliedrige bicyclische Amino-Gruppe (wie oben definiert) darstellt, ist die bicyclische Amino-Gruppe im allgemeinen vorzugsweise unsubstituiert.
- Beispielsweise handelt es sich im allgemeinen bevorzugt bei R² und R&sup6; nicht bei beiden um basische Gruppen, d.h., wenn R² für Amino oder Alkylamino steht, ist R6 weder Amino noch Alkylamino.
- In einer Ausführungsform der Erfindung stellt Q eine Gruppe mit der Formel II dar (wie oben definiert).
- In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung stellt Q eine gesättigte 9- oder 10-gliedrige bicyclische Amino- Gruppe dar (wie oben definiert).
- In einer besonderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Aminopyrimidin-Derivat mit der Formel I (im folgenden zusammen mit den hier vorkoinmenden anderen chemischen Formeln angegeben) bereit, in der Q für eine Gruppe mit der Formel II steht; R¹ für (1-10C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht, wobei der Phenyl-Rest der letzten beiden Substituenten gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig aus Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, (1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy ausgewählt sind; R² für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; R³ und R&sup4; unabhängig für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder Phenyl stehen, wobei letzteres gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt sind; R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C) Alkyl oder (2-4C)Alkenyl steht; R&sup6; für (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; A und B unabhängig für Ethylen oder Trimethylen stehen; Z für eine Direktbindung zwischen A und B oder für eine Oxy-, Thio-, Carbonyl-, Methylen-, Ethylendioxymethylen-, Ethyliden- oder lsopropyliden-Brücke steht, oder Z für eine Gruppe mit der Formel =N.M steht, in der M für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei der Phenyl-Rest der letzten beiden Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt sind; und Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht.
- Besonders bevorzugte und konkrete Werte für R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, A, B, Z und M sind beispielsweise die oben erwähnten relevanten Werte.
- Beispielsweise sind besondere Werte für die Gruppe -A.Z.B- Tetramethylen, Ethylenoxyethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.O.CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylenoxytrimethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.O.CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylenthioethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.S.CH&sub2;CH&sub2;-], Pentamethylen, Hexamethylen, Ethylencarbonylethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.CO.CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylen(ethylendioxymethylen)ethylen und Gruppen mit der Formel -CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;- und -CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, in denen R für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Phenyl steht, wobei letzteres gegebenenfalls einen wie oben für M definierten Substituenten trägt. Besondere Werte für die Substituenten R³ und R&sup4; an jedem der obigen Werte für -A.Z.B- sind beispielsweise, daß beide für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder daß einer für Wasserstoff und der andere für Methyl oder Phenyl steht (wobei letzteres gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist).
- Wenn Q für eine Gruppe mit der Formel II steht, sind besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe Q beispielsweise N-Phenylpiperazino, N- (p-Chlorphenyl)- piperazino, Piperidino, 3-Methylpiperidino, 4-Phenylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino, Morpholino, Hexamethylenimino, 3-Ethylpiperidino, 3,5-Dimethylpiperidino, 3-n-Propylpiperidino, 2-Methylpiperidino, (4,4-Ethylendioxy) piperidino und p-Methylphenylpiperidino.
- Wenn Q für eine gesättigte 9- oder 10-gliedrige bicyclische Amino-Gruppe steht, sind besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe Q beispielsweise Perhydro-1-indolyl, Perhydro-1-chinolyl und Perhydro-2-isochinolyl.
- Eine wichtige Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen: R¹ für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; R&sup6; für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; R² für (1-4C)Alkylamino (insbesondere Methylamino) steht; Q für eine 5 - 7-gliedrige cyclische aliphatische Amino-Gruppe steht, die aus Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, N- Phenylpiperazino, N- (Halogenphenyl)piperazino, N- [(1-4C)Alkylphenyl]piperazino, N- [ (1-4C)Alkoxyphenyl]- piperazino und Hexamethylenimino ausgewählt ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig aus Methyl, Ethyl, Phenyl und Halogenphenyl ausgewählt sind; und Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht.
- Besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe Q sind beispielsweise 3-Methylpyrrolidino, N-Phenylpiperazino, N- (p-Chlorphenyl)piperazino, Piperidino, 3-Methylpiperidino, 4-Phenylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino, Morpholino und Hexamethylenimino.
- Ein bevorzugter Wert für R¹ oder R&sup6; ist beispielsweise Methyl.
- Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt solche Verbindungen mit der Formel IV, bei denen: Ra für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; Rb für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; Rc für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl) steht; Q für eine 5 - 7-gliedrige cyclische aliphatische Amino-Gruppe steht, die aus Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino, N-Phenylpiperidino, N-(Halogenphenyl)piperidino, N- [(1-4C)Alkylphenyl]piperidino, N-[(1-4C)Alkoxyphenyl]- piperidino und Hexamethylenimino ausgewählt ist, wobei jede dieser Gruppen selber gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig aus Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl und Halogenphenyl ausgewählt sind; oder Q eine gesättigte 9 - 10-gliedrige bicyclische Amino-Gruppe steht, die aus Perhydroindolyl, Perhydrochinolyl und Perhydroisochinolyl ausgewählt ist, wobei jede dieser Gruppen selber gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig aus Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl und Halogenphenyl ausgewählt sind; und Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht.
- Wenn Q für eine Gruppe mit der Formel II steht, sind besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe Q beispielsweise N-Phenylpiperazino, N-(p-Chlorphenyl)- piperazino, Piperidino, 3-Methylpiperidino, 4-Phenylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino, Morpholino, Hexamethylenimino, 3-Ethylpiperidino, 3,5-Dimethylpiperidino, 3-n-Propylpiperidino, 2-Methylpiperidino, (4,4-Ethylendioxy)piperidino und p-Methylphenylpiperidino.
- Wenn Q für eine gesättigte 9- oder 10-gliedrige bicyclische Amino-Gruppe steht, sind besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe Q beispielsweise Perhydro-1-indolyl, Perhydro-1-chinolyl und Perhydro-2-isochinolyl.
- Ein bevorzugter Wert für Ra, Rb oder Rc ist beispielsweise Methyl.
- Besondere physiologisch geeignete Gegenanionen Y sind beispielsweise Halogenid (wie Chlorid, Bromid oder Jodid), Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Citrat, Fumarat, Succinat, Trifluoracetat, Methosulfat und p-Toluolsulfonat.
- Eine bevorzugte Gruppe der oben definierten freien Basen der Erfindung umfaßt solche Verbindungen mit der Formel IVa, bei denen Ra, Rb, Rc und Q jede der oben definierten Bedeutungen haben.
- Die Verbindungen der Erfindung werden durch die Beispiele veranschaulicht, von denen die in den Beispielen 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 24 und 26 beschriebenen Verbindungen besonders wichtig sind und die in den Beispielen 1, 2, 5, 8, 9, 10, 13, 15, 22, 23 und 26 beschriebenen ganz besonders wichtig sind. Die letzteren Verbindungen, und zwar wie hier beschrieben oder in Form eines Salzes mit einem alternativen physiologisch geeigneten Gegenanion, werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
- Die Verbindungen der Erfindung können mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden, die zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bereits bekannt sind, beispielsweise den Verfahren, die in Standard-Referenzwerken der Pyrimidin-Chemie beschrieben sind. Derartige Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen mit der Formel I werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und an Hand der folgenden bevorzugten Verfahren veranschaulicht, wobei die verschiedenen allgemeinen Reste jede der oben definierten Bedeutungen besitzen.
- a) Ein Aminopyrimidin mit der Formel V wird mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R&sup8;.L, in der L für eine geeignete Austrittsgruppe steht und R&sup8; die gleiche Bedeutung wie R¹ hat, Phenyl, substituiertes Phenyl wie oben definiert oder Cycloalkyl ausgenommen, umgesetzt.
- Bevorzugte Werte für L sind beispielsweise Halogenid (insbesondere Jodid, Bromid oder Chlorid), p-Toluolsulfonat oder eine Gruppe mit der Formel -O.SO&sub2;.OR&sup8;.
- Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt, indem das Alkylierungsmittel mit der Verbindung mit der Formel V bei einer Temperatur von beispielsweise 40 - 120ºC erhitzt wird, und die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether durchgeführt wird. Wenn es sich bei der Austrittsgruppe L nicht um das benötigte Gegenion Y in der benötigten Verbindung mit der Formel I handelt, kann es mit den im folgenden erwähnten Standardtechniken ohne weiteres ausgetauscht werden.
- Die Ausgangssubstanzen mit der Formel V können beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Halogenpyrimidins mit der Formel VI, in der X für Chlor oder Brom steht, mit dem geeigneten cyclischen Amin mit der Formel IX oder dem geeigneten 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Amin bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 - 150ºC hergestellt werden. Diese besondere Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie einem (1-4C)Alkanol oder N,N-Dimethylformamid oder in Form einer Schmelze aus den Reagenzien alleine durchgeführt werden. Die Amine mit der Formel IX und die 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Amine und die Verbindungen mit der Formel VI sind allgemein bekannt oder können mit üblichen Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der organischen Chemie und der Heterocyclen-Chemie wohlbekannt sind.
- Obwohl klar ist, daß es im Prinzip möglich ist, jede der endocyclischen Stickstoffatome zu alkylieren, findet die Alkylierung in der Praxis hauptsächlich an dem Stickstoffatom statt, das in der Formel I den Substituenten R¹ trägt, und geringe Mengen des alternativen Isomers können mit wohlbekannten Verfahren zur Reinigung von organischen Verbindungen entfernt werden, beispielsweise durch chromatographische Mittel oder durch fraktionierte Kristallisation. Die Position der Alkylierung kann mit Standardtechniken bestimmt werden, beispielsweise durch die Untersuchung des Kern-Overhauser-Effekts auf die kernmagnetische Resonanz der betreffenden Probe.
- b) Ein pyrimidinium-Salz mit der Formel VII, in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, wird mit einem Amin mit der Formel IX oder dem geeigneten 9- oder 10- gliedrigen bicyclischen Amin umgesetzt.
- Y ist ein geeignetes Gegenion.
- Das Verfahren ist analog zu dem, das oben zur Herstellung der Ausgangssubstanzen mit der Formel V beschrieben ist, und im allgemeinen können analoge Bedingungen verwendet werden. So wird das Verfahren im allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von beispielsweise 20- 150ºC und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie einem (1-4C)Alkanol oder N,N- Dimethylformamid durchgeführt.
- Eine besonders geeignete Austrittsgruppe X ist beispielsweise Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), Dichlorphosphinoyl [-O.PO.Cl&sub2;] oder Dibromphosphinoyl [-O.PO.Br&sub2;]. Die beiden letzteren Gruppen können ohne weiteres in situ durch die Umsetzung des entsprechenden Pyrimidinons mit Phosphoroxychlorid bzw. -oxybromid eingeführt werden.
- Die Pyrimidinium-Salze mit der Formel VII (ausgenommen solche, bei denen R¹ für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl steht) können alternativ beispielsweise in Analogie mit dem obigen Verfahren (a) erhalten werden, d.h. durch Umsetzung eines Halogenpyrimidins mit der Formel VI mit dem geeigneten Alkylierungsmittel mit der Formel R&sup8;.L und insbesondere mit einem Jodid oder Bromid mit der Formel R&sup8;.J oder R&sup8;.Br.
- Die 1-substituierten Pyrimidin-4-one können selber mit Standardverfahren der Heterocyclenchemie erhalten werden, die auf dem Fachgebiet wohlbekannt sind. Dieses Verfahren ist besonders zur Herstellung von Salzen mit der Formel VII, in der R¹ für Phenyl, substituiertes Phenyl und Cycloalkyl steht, geeignet.
- c) Für solche Verbindungen, bei denen R&sup6; für Amino oder Alkylamino steht, wird ein Pyrimidinium-Salz mit der Formel VIII, in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, mit dem geeigneten Amin umgesetzt, das aus Ammoniak und (1-4C)Alkylamin ausgewählt ist, oder einem Salz davon mit einer (1-4C)Alkansäure (wie Essigsäure).
- Y ist ein geeignetes Gegenion.
- Das Verfahren ist analog zum oben beschriebenen Verfahren (b) und im allgemeinen können analoge Überlegungen und Reaktionsbedingungen angewendet werden. Im allgemeinen wird ein Überschuß des Ausgangsamins oder eines Alkansäure-Salzes davon verwendet. Die Ausgangsverbindungen mit der Formel VIII können im allgemeinen auf ähnliche Art und Weise wie die Verbindungen mit der Formel VII erhalten werden.
- Es ist klar, daß das Gegenanion Y&supmin; ohne weiteres ausgetauscht werden kann, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit der Formel I mit einem geeigneten Salz wie einem Silbersalz oder durch Ionenaustausch-Chromatographie auf einer Säule mit einem basischen makroporösen Harz in Form seines Salzes mit dem gewünschten Gegenanion oder mit einem anderen üblichen Verfahren.
- Wenn eine neutrale Verbindung mit der Formel IIIa, IIIb oder IVa benötigt wird, kann diese beispielsweise durch Umsetzung der geeigneten Verbindung mit der Formel I, in der R² oder R&sup6; für Amino oder Alkylamino steht, mit einer starken Base wie einem makroporösem Harz, das quaternäre Ammoniumhydroxid-Gruppen enthält, erhalten werden. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise ausgeführt, indem eine Lösung der Verbindung der Formel I in einem wäßrigen Lösungsmittel wie einem wäßrigen (1-4C)Alkanol (beispielsweise Methanol, Ethanol oder 2-Propanol) bei oder in der Nähe der Raumtemperatur dem Harz ausgesetzt wird, beispielsweise indem die Lösung über ein Bett oder durch eine Säule des Harzes getropft wird.
- Es ist ebenfalls klar, daß einige der verschiedenen wahlfreien Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen mit Standard-Reaktionen zur aromatischen Substitution eingeführt werden können oder vor oder unmittelbar nach den obigen Verfahren (a), (b) oder (c) durch übliche Modifikationen von funktionellen Gruppen erzeugt werden können. Derartige Reaktionen und Modifikationen umfassen beispielsweise die Einführung von Nitro oder Halogen, die Reduktion von Nitro, die reduktive Alkylierung von Nitro, die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl und die Reduktion von Alkinyl oder Alkenyl. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahren sind in der Chemie wohlbekannt.
- Viele der Zwischenprodukte sind neu und werden als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung mit der Formel V bereit, in der Q, R², R&sup5; und R&sup6; jede der oben angegebenen Bedeutungen haben können.
- Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche pharmakologische Eigenschaften und modulieren die Wirkung des Sino-Atrial-Knotens von Warmblütern auf vorteilhafte, selektive und medizinisch verwendbare Weise, so daß die Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind, die mit einer unangemessen erhöhten Herzrate verbunden sind, und zwar mit minimalen Auswirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie Blutdruck oder Herzleistung. Die vorteilhaf ten und selektiven Wirkungen auf das kardiovaskuläre System können unter Verwendung einer oder mehrerer der folgenden Standard-Labortechniken demonstriert werden.
- a) Bradykarde Wirkung (Verringerung der Schlagrate des spontan schlagenden isolierten rechten Vorhofs von Meerschweinchen)
- Diese Technik ist mit der Dissektion des rechten Vorhofs eines Meerschweinchen-Herzens verbunden, wobei darauf geachtet wird, daß die sinoatriale Knotenregion nicht beschädigt wird. Der Vorhof wird in mit Sauerstoff angereicherter (95 % 02, 5 % CO&sub2;) Tyrode-Lösung [die 8,0 g NaCl, 0,19 g KCl, 0,025 g MgCl&sub2;, 0,05 g NaH&sub2;PO&sub4;, 1,0 g NaHCO&sub3;, 0,2 g CaCl&sub2; und 2,7 g Glucose pro Liter deionisiertem Wasser enthält] zwischen zwei Platin-Spitzen angeordnet, die über einen Verstärker mit einem herkömmlichen Meßgerät verbunden sind, das durch die Aktionspotentiale am Vorhof ausgelöst wird. Die Präparation wird in mit Sauerstoff angereicherter Tyrode-Lösung von 37ºC gebadet und 30 min äquilibriert bevor eine Lösung der Testverbindung in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Cremophor EL, wie erforderlich mit Tyrode-Lösung verdünnt, zugegeben wird. Dann werden weitere Lösungen der Testverbindung kumulativ in Intervallen von 15 min, oder wenn eine stationäre Schlagrate erreicht wurde, zugesetzt. Dies erlaubt die Berechnung eines IC&sub2;&sub0; (d.h. der mikromolaren Konzentration, die erforderlich ist, um die Schlagrate um 20 % zu verringern). Üblicherweise hat eine Verbindung mit der Formel I einen IC&sub2;&sub0; von 10 uM oder weniger.
- b) Wirkung auf die Kontraktionsfähigkeit des elektrisch stimulierten isolierten linken Vorhofs von Meerschweinchen.
- Diese Technik ist mit der Dissektion des linken Vorhofs von einem Meerschweinchen-Herzen in mit Sauerstoff gesättigte Tyrode-Lösung verbunden. Der Vorhof wird dann in einen Kunststoffhalter aus Polyacrylat geklemmt, der zwei rostfreie Reizelektroden enthält. Das freie Ende des Vorhofs (gewöhnlich das atriale Anhängsel) wird mit einem Seidenfaden an einen isometrischen Kraft-Meßwertwandler angeschlossen. Der Vorhof wird dann unter eine Ruhespannung von 1 g gesetzt und 20 min in mit Sauerstoff angereicherter Tyrode-Lösung äquilibriert bevor er durch Anwendung von Pulsen von 2,5 Hz und 3 mS beim 1,5fachen der Schwellenspannung (gewöhnlich im Bereich 3 - 7 V) zum Schlagen gereizt wird. Dann wird eine Lösung (10&supmin;&sup5; M oder weniger) der Testverbindung [wie oben in (a) hergestellt] zugegeben und die Wirkung auf die Kontraktionskraft gemessen. Auf diese Weise kann ein Vergleich der Wirkung mit der einer Kontroll-Lösung, die keine Testverbindung enthält, erhalten werden. Üblicherweise zeigen die Verbindungen mit der Formel I bei einer Konzentration im Bereich von 1 - 30 uM < 15% Verringerung der Kontraktionskraft.
- c) Bradykarde Wirkung in der anästhesierten Ratte
- Bei dieser Technik werden Wistar-Ratten (Alderley Park- Stamm) verwendet, die durch intravenöse Injektion von Alphaxalone/Alphadalone (1,5 ml/kg) voranästhesiert wurden. Dann wird eine Polyethylen-Kanüle in die Vena jugularis eingeführt, und die Betäubung wird durch Infusion von Alphaxalone/Alphadalone mit einer Rate von 0,025 - 0,12 ml/kg/min aufrecht erhalten. Eine Polyethylen-Kanüle wird auch in die Arteria carotis eingeführt und wird mit einem Druck-Meßwertwandler verbunden, der mit physiologischer Kochsalz-Lösung gefüllt ist. Das arterielle Blutdrucksignal wird dann verwendet, um ein intern kalibriertes Herzrate-Meßgerät auszulösen, und der Meßwertwandler wird mit einem Quecksilber-Manometer kalibriert. Der Ausgang des Herzrate- Meßgeräts und des Druck-Meßwertwandlers wird dann simultan auf einem Standard-Bandschreiber aufgezeichnet. Nach der Einführung der Kanüle läßt man die Ratten-Präparation sich 10 min stabilisieren. Dann wird eine Lösung einer Testverbindung [wie oben in (a) hergestellt, in einem Volumen von 1 ml/kg] über die Venenkanüle verabreicht, und zwar in vier kumulativen Dosen, die durch Intervalle von 5 min getrennt sind. Für jede Testverbindung wird eine Gruppe von 5 Ratten verwendet. Die Wirkungen auf die Herzrate und den Blutdruck können dann im Vergleich zu denen einer Kontroll-Injektion bestimmt werden.
- Gewöhnlich ist für eine Verbindung mit der Formel I, die unter Verwendung dieses Verfahrens wirksam ist, eine i.v.- Dosis von 5 mg/kg oder weniger erforderlich, um eine 30%ige Verringerung der Herzrate zu bewirken (d.h. die ED&sub3;&sub0;- Dosis)
- Die vorteilhaften Wirkungen einer Testverbindung auf das kardiovaskuläre System, beispielsweise die bradykarden Wirkungen ohne nachteilige Wirkung auf Herzkraft, Blutdruck und/oder Herzleistung, können auch mit anästhesierten Hunden bestimmt werden und mit Hunden, bei denen durch Belastung Tachykardie ausgelöst wurde. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikante und überwiegend selektive bradykarde Wirkungen, nämlich wie durch die Wirksamkeit in mindestens zwei der oben erwähnten Testverfahren nachgewiesen. Im allgemeinen wird bei den Verbindungen mit der Formel I in den obigen in vivo-Testverfahren bei mehreren Vielfachen der Dosen, bei denen signifikante bradykarde Wirkungen erkennbar sind, keine offensichtliche Toxizität beobachtet.
- Zur Veranschaulichung hatte die im folgenden Beispiel 1 beschriebene Verbindung einen IC&sub2;&sub0; von etwa 10&supmin;&sup6; M in Verfahren (a) und einen ED&sub3;&sub0; von 2 mg/kg i.v. zur Verringerung der Herzrate in Verfahren (c). Andere Verbindungen mit der Formel I aus den folgenden Beispielen zeigen im allgemeinen eine Wirkung in der gleichen allgemeinen Größenordnung.
- Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen von potentiellem Nutzen zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems. Daher wird auch eine erfindungsgemäße Verbindung (wie oben definiert) zur Verwendung in der Therapie bereitgestellt und die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Modulation der Wirkung des Sino-Atrial-Knotens in einem Warmblüter wie dem Menschen, der eine derartige Behandlung benötigt, bereit, wobei nach dem Verfahren eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung (wie oben definiert) verabreicht wird.
- Bei der Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, beispielsweise der Myocardischämie, von der Warmblüter (und insbesondere der Mensch) betroffen sind, ist vorgesehen, daß eine Verbindung mit der Formel I oral, intravenös oder über einen anderen medizinisch geeigneten Weg (beispielsweise durch Inhalation, durch Einblasen, sublingual oder mit transdermalen Einrichtungen) verabreicht wird, so daß eine Dosis im allgemeinen Bereich von beispielsweise 0,01 mg bis 10 mg/kg Körpergewicht empfangen wird. Es ist jedoch klar, daß die genaue verabreichte Dosis notwendigerweise gemäß der Natur und der Schwere der Erkrankung und des Alters und des Geschlechts des zu behandelnden Patienten variieren wird.
- Im allgemeinen werden die Verbindungen mit der Formel I gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, d.h. zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel, und eine derartige Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise kann sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung vorliegen; in Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung; in Form einer sterilen Lösung oder Suspension zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion; in Form eines Aerosols oder einer Vernebelungslösung oder -suspension zur Verabreichung durch Inhalation; in Form eines Pulvers, und zwar zusammen mit pharmazeutisch geeigneten inerten festen Streckmitteln wie Lactose, zur Verabreichung durch Einblasen, oder in Form eines Hautpflasters zur transdermalen Verabreichung. Die Zusammensetzungen können ohne weiteres in einer Dosiseinheit-Form vorliegen, die beispielsweise 5 - 200 mg der Verbindung mit der Formel I enthält.
- Eine Zusammensetzung kann mit herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmitteln und Trägern, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, erhalten werden. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können zweckmäßigerweise mit einer enteralen Beschichtung (die z.B. auf Celluloseacetatphthalat basiert) gebildet werden, um den Kontakt des wirksamen Inhaltsstoffs mit der Formel I mit Magensäure zu minimieren.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Mittel enthalten, die bekanntermaßen für die beabsichtigte Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen oder Zustände verwendet werden können. So können sie zusätzlich außer der Verbindung mit der Formel I einen bekannten Blutplättchen-Aggregationsinhibitor, einen prostanoiden Konstriktorantagonisten oder Synthase- Inhibitor (wie den Thromboxan A&sub2;-Antagonisten oder Synthase-Inhibitor), einen Cyclooxygenase-Inhibitor, ein hypolipidämisches Mittel, ein anti-hypertensives Mittel, ein inotropes Mittel, einen ß-adrenergen Blocker, ein thrombolytisches Mittel oder einen Vasodilator enthalten.
- Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen mit der Formel I auch als pharmakologische Hilfsmittel zur Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Beurteilung von neuen kardiovaskulären Mitteln in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen verwendbar.
- Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutert, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:--
- (i) Abdampfungen wurden durch Rotationsverdampfung unter Vakuum durchgeführt;
- (ii) die Arbeitsvorgänge wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, d.h. im Bereich von 18 - 26ºC;
- (iii) die Blitz-Säulenchromatographie oder Mitteldruck- Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurde auf Silicagel durchgeführt [entweder auf Fluka Kieselgel 60 (Katalog-Nr. 60738), das von der Fluka AG, Buchs, Schweiz, bezogen wurde, oder auf Merck-Kieselgel Art. 9385, das von E. Merck, Darmstadt, Deutschland bezogen wurde);
- (iv) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und stellen nicht notwendigerweise das erreichbare Maximum bei sorgfältiger Verfahrensentwicklung dar;
- (v) die Protonen-NMR-Spektren wurden gewöhnlich bei 200 MHz in deuteriertem Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel bestimmt, und zwar unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, und sind als chemische Verschiebungen (δ-Werte) in Teilen pro Million Teile relativ zu TMS ausgedrückt, nämlich unter Verwendung von herkömmlichen Abkürzungen für die Bezeichnung der Hauptpeaks: s, Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublett; und
- (vi) für die Umkristallisations-Lösungsmittel werden herkömmliche Abkürzungen verwendet, beispielsweise EtOAc = Ethylacetat, EtOH = Ethanol, Et¼O = Diethylether, IPA = 2- Propanol, DMF = N,N-Dimethylformamid; und
- (vii) Die Endprodukte hatten zufriedenstellende Mikroanalysen, NMR- und/oder Massenspektren.
- Ein Gemisch aus 2-Methyl-6-methylamino-4- (4-phenyl- piperidino)pyrmidin (564 mg, 2 mM) und Methyljodid (1 ml, 16 mM) in Dioxan (10 ml) wurde 15 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Ether kristallisiert. So wurde 1,2- Dimethyl-6-methylamino-4-(4-phenylpiperidino)pyrimidiniumjodid (506 mg, 60 % Ausbeute), Fp. 193 - 196ºC erhalten.
- Mikroanalyse:
- gefunden: C 50,6; H 5,8; N 12,9 %;
- C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub4;I erfordert: C 50,9; H 5,9; N 13,2 %;
- NMR (200 MHz, d&sub6;-DMSO): 1,45 - 1,75 (2H, Oktett, Piperidin 3-H axial und 5-H axial), 1,85 - 2,00 (2H, d, Piperidin 3-H äquatorial und 5-H äquatorial), 2,55 - 2,60 (3H, s, CH&sub3;), 2,85 - 2,95 (3H, d, NHCH&sub3;), 3,00 - 3,20 (3H, br, Piperidin 2-H axial und 6-H axial), 3,45 - 3,55 (3H, s, N-CH&sub3;), 4,4- 4,8 (2H, br, Piperidin 2-H äquatorial und 6-H äquatorial), 5,8 - 5,85 (1H, s, Pyrimidin 5-H), 7,15 - 7,40 (5H, komplex, aromatisch), 7,7 - 7,85 (1H, q, NH).
- [Anmerkung: Die Quaternisierungsstellung wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Studien bestätigt].
- Die Pyrimidin-Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:--
- Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methyl-6-methylaminopyrimidin (525 mg, 3,3 mM; in J. Pharm. Soc. (Japan) 1966, 86, S. 952 beschrieben) und 4-Phenylpiperidin (1,08 g, 6,6 mM) wurde in Form einer Schmelze bei 135 - 140ºC 1 h erhitzt. Der nach dem Abkühlen erhaltene Rückstand wurde mit Ether trituriert, und das Gemisch wurde durch Filtration aufgetrennt. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus 50 % g/v Kaliumhydroxid-Lösung (50 ml) in Isopropanol (50 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt und gekühlt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen (2 x 25 ml), getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampf t. Der Rückstand durch Blitz- Chromatographie auf Silica (Merck Art. 9385, 100 g) unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol und Methylenchlorid (1:9 v/v) als Elutionsmittel unter Erhalt von 2-Methyl-6methylamino-4- (4-phenylpiperidino)pyrimidin (700 mg, 75 % Ausbeute), Fp. 186 - 188ºC, gereinigt.
- Mikroanalyse:
- gefunden: C 71,6; H 7,5; N 19,3 %;
- C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;. 1/4H&sub2;O erfordert: C 71,2; H 7,8; N 19,5 %.
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten 4-(substituierten Amino)- pyrimidins mit der Formel V und Methyljodid verwendet. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I erhalten (R¹=R²=Methyl, R&sup5;=H, R&sup6;=Methylamino):- Beispiel Reinigung* Ausbeute (%) N-Phenylpiperazino N-p-Chlorphenylpiperazino 4-p-Chlorphenylpiperidino Piperidino Morpholino Hexamethylenimino 3,3-Dimethylpiperidino 3-Methylpiperidino 2-Methylpiperidino (4, 4-Ethylendioxy)piperidino * Reinigung: Durch Umkristallisation aus a) Methanol, b) Methanol/Ethylacetat oder c) Methanol/Ether.
- Die Ausgangspyrimidine mit der Formel V (R²=Methyl, R&sup5;=H, R&sup6;=Methylamino) wurden auf analoge Art und Weise wie für die Ausgangssubstanz von Beispiel 1 beschrieben hergestellt und hatten die folgenden Eigenschaften:- Beispiel Reinigung* Ausbeute (%) N-Phenylpiperazino N-p-Chlorphenylpiperazino 4-p-Chlorphenylpiperidino Piperidino Morpholino Hexamethylenimino 3,3-Dimethylpiperidino 3-Methylpiperidino 4-Methylpiperidino 2-Methylpiperidino (4, 4-Ethylendioxy)piperidino * Reinigung durch:- a) Säulenchromatographie ohne Umkristallisation, b) Umkristallisation aus Ethanol, c) Umkristallisation aus Ethylacetat, oder d) Umkristallisation aus Hexan.
- Aus Amberlite* IRA400 (Hydroxid-Form) in deionisiertem Wasser wurde eine Säule mit einem quaternären Ammoniumhydroxid-Anionaustauschharz hergestellt (50 mm Länge x 10 mm Durchmesser). Das Harzbett wurde mit 20 % v/v Ethanol/Wasser (120 ml) (Eluat-pH = 7) gewaschen. Dann wurde ein Gemisch aus 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-(3- methylpiperidino)pyrimidiniumjodid (250 mg) und 20 % v/v Ethanol/Wasser (5 ml) auf die Säule geladen, und die Elution wurde unter Verwendung von 20 % v/v Ethanol/Wasser (100 ml) durchgeführt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde in dionisiertem Wasser (l5 ml) gelöst (Lösungs-pH = 12). Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 0,1 M Chlorwasserstoffsäure vorsichtig auf 6,7 eingestellt, und das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat kristallisiert, und so wurde 1, 2-Dimethyl-6-methylamino-4-(3-methylpiperidino)pyrimidiniumchlorid (121 mg, 65 % Ausbeute), Fp. 213 - 215ºC, erhalten.
- Mikroanalyse:
- gefunden: C 57,0; H 8,6; N 20,3; Cl 13,5 %;
- C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;0,2H&sub2;O erfordert:
- C 56,9; H 8,5; N 20,4; Cl 13,0 %;
- NMR: 0,90 (3H, d, CH3), 1,10 - 1,90 (5H, komplex, Piperidin CHCH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;), 2,55 (3H, s, CH&sub3;), 2,75 (1H, t, Piperidin 2-H axial oder 6-H axial), 2,85 (3H, s, NHCH&sub3;), 3,05 (1H, t, Piperidin 2-H axial oder 6-H axial), 3,50 (3H, s, N- CH&sub3;), 4,20 - 4,50 (2H, breit, Piperidin 2-H äquatorial und 6-H äquatorial), 5,75 (1H, s, Pyrimidin 5H), 8,05 (1H, breit Singulett, NH).
- [*Amberlite ist ein Warenzeichen der Rohm und Haas Co.].
- Ein Gemisch aus 2-Amino-4-chlor-1,6-dimethylpyrimidiniumjodid (0,571 g; 2 mM, in Indian Research, 1976, 21, S. 96, beschrieben) und 4-Phenylpiperidin (0,644 g, 4 mM) in Ethanol (30 ml) wurde unter Rückfluß 15 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Methanol und Ether unter Erhalt von 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(4- phenylpiperidino)pyrimidiniumjodid in Form eines Feststoffs (0,41 g, 50 % Ausbeute), Fp. 248 - 250ºC (Zers.), umkristallisiert.
- Mikroanalyse:
- gefunden: C 50,0; H 5,6; N 13,7 %;
- C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub4;I erfordert: C 49,8; H 5,6; N 13,7 %;
- NMR (220 MHz; d&sub5;): 1,4 - 1,75 (2H, b, Piperidin 3-H axial und 5-H axial), 1,85 - 2,0 (2H, d, Piperidin 3-H äouatorial und 5-H äquatorial), 2,4 (3H, s, CH&sub3;), 2,8 - 3,3 (3H, b, Piperidin 4-H und Piperidin 2-H axial und 6-H axial), 3,45 (3H, s, N-CH&sub3;), 4,2 - 4,4 (1H, breit d, Piperidin 2-H äauatorial oder 6-H äquatorial), 4,85 - 5,05 (1H, breit d, Piperidin 6-H äouatorial oder 2-H äquatorial), 6,7 (1H, s Pyrimidin 5H), 7,1 - 7,4 (5H, komplex, aromatisch H), 7,85 - 8,0 (2H, br, NH2).
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten 4-substituierten Pyrimidins mit der Formel V und Methyljodid wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹ = Methyl, R&sup5;=H) erhalten: 4-p-Methylphenylpiperidino 3-Ethylpiperidino Methylpiperidino Dimethylpiperidino Propylpiperidino Benzylpiperidino *Reinigung durch:- a) Umkristallisation aus Methanol/Ethylacetat. b) Umkristallisation aus Ethylacetat. c) Umkristallisation aus Ethanol/Ethylacetat.
- Die Ausgangsyprimidine mit der Formel V (R² = Methyl, R&sup5;=H) wurden auf analoge Art und Weise wie für die Ausgangssubstanz von Beispiel 1 beschrieben hergestellt und hatten die folgenden Eigenschaften:- Reinigung* Ausbeute Methylphenylpiperidino Ethylpiperidino Methylpiperidino Dimethylpiperidino Propylpiperidino Benzylpiperidino ([1] als Hydrochlorid-Salz charakterisiert). *Reinigung durch:- a) Umkristallisation aus Ethanol. b) Umkristallisation aus n-Hexan. c) Umkristallisation aus Ethylacetat.
- d) Umkristallisation aus wäßrigem Methanol.
- Anmerkung: Das zur Herstellung von Verbindung 21 verwendete 6-Chlor-2-methyl-4-ethylaminopyrimidin wurde wie von H. Gershon et al., J. Med. Chem. 1964, 7, 808, beschrieben erhalten, und die entsprechenden Zwischenprodukte für die Verbindungen 22 und 23 wurden mit dem gleichen Verfahren in Form von Ölen praktisch rein erhalten und wurden ohne weitere Charakterisierung direkt verwendet. 3-Methylpiperidin wurde wie von G. Bettoni et al., Gazzetta Chim. Ital. 1972, 102, 196, beschrieben in seine Enantiomeren aufgespalten.
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten 4-substituierten Pyrimidins mit der Formel V und Methyljodid wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹=R²=Methyl; R&sup5;=H; R&sup6; = Methylamino) erhalten. Beispiel Reinigung* Ausbeute cis/trans * Reinigung durch:- a) Umkristallisation aus Methanol/Ethylacetat. b) Umkristallisation aus Ethanol.
- Anmerkung: Die in Beispiel 24 beschriebene Verbindung ist ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren.
- Die Ausgangspyrimidine mit der Formel V (R² = Methyl; R&sup5;=H; R&sup6; = Methylamino) wurden auf analoge Art und Weise wie für die Ausgangssubstanz von Beispiel 1 beschrieben hergestellt und hatten die folgenden Eigenschaften:- Verbundung Nr. Reinigung* Ausbeute (%) trans cis * Reinigung durch:- a) Umkristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan. b) Umkristallisation aus Ethylacetat. c) Umkristallisation aus Ethanol
- Anmerkung: Die Ausgangssubstanz für Verbindung 24 war ein Gemisch aus cis- und trans-Perhydroindol, nämlich wie von der Aldrich Chemical Company Ltd. geliefert.
- Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die eine Verbindung mit der Formel I, beispielsweise wie in einem der vorhergehenden Beispiele erläutert, enthalten (im folgenden mit "Verbindung X" bezeichnet) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke im Menschen veranschaulicht:- (a) Tablette mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maissträrke Polyvinylpyrrolidon (5 % g/v Paste) Magnesiumstearat (b) Kapsel mg/Kapsel Verbindung X Lactose Ph.Eur. Magnesiumstearat
- Die obigen Formulierungen können mit in der Pharmazeutik wohlbekannten üblichen Verfahren erhalten werden. Falls erforderlich, können die Tabletten mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung aus Celluloseacetatphthalat zu ergeben. CHEMISCHE FORMELN CHEMISCHE FORMELN
Claims (13)
1. Aminopyrimidin-Derivat mit der folgenden Formel I:
in der R¹ für (1-10C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl,
(3-8C)Cycloalkyl-(1-4C) alkyl, Phenyl oder Phenyl-
(1-4C)alkyl steht, wobei der Phenyl-Rest der beiden
letzten Substituenten gegebenenfalls einen oder
mehrere Substituenten trägt, die unabhängig
voneinander aus Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl,
(1-4C)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino,
Hydroxy, (1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio,
(1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy
ausgewählt sind; R² für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl,
Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; R&sup6; für (1-4C)Alkyl,
Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; Q für eine Gruppe
mit der folgenden Formel II steht:
wobei in diesem Fall R³ und R&sup4; unabhängig für
Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, wobei
der Phenyl-Rest der letzten beiden Substituenten
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt,
die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen
ausgewählt sind; R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder
(2-4C)Alkenyl steht; A und B unabhängig für Ethylen
oder Trimethylen stehen; Z für eine Direktbindung
zwischen A und B oder für eine Oxy-, Thio-, Carbonyl-,
Methylen-, Ethylendioxymethylen-, Ethyliden- oder
Isopropyliden-Brücke steht, oder Z für eine Gruppe mit
der Formel =N.M steht, in der M für Wasserstoff,
(1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei der
Phenyl-Rest der letzten beiden Substituenten
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt,
die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen
ausgewählt sind; oder Q eine gesättigte 9- oder 10-
gliedrige bicyclische Amino-Gruppe darstellt, die
unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei
Substituenten substituiert ist, die aus (1-4C)Alkyl, Phenyl
oder Benzyl ausgewählt sind, wobei der Phenyl-Rest der
letzten beiden Substituenten gegebenenfalls einen oder
zwei Substituenten trägt, die aus (1-4C)Alkyl,
(1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, und Y für
ein physiologisch geeignetes Anion steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q für eine Gruppe
mit der Formel II steht; R¹ für (1-10C)Alkyl,
(3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Phenyl
oder Phenyl(1-4C)alkyl steht, wobei der Phenyl-Rest
der letzten beiden Substituenten gegebenenfalls einen
oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig aus
Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy,
Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy,
(1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu sechs
Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio,
(1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy
ausgewählt sind; R² für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl,
Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; R³ und R&sup4;
unabhängig für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder Phenyl
stehen, wobei letzteres gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten trägt, die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy
und Halogen ausgewählt sind; R&sup5; für Wasserstoff,
(1-4C)Alkyl oder (2-4C)Alkenyl steht; R&sup6; für
(1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; A und
B unabhängig für Ethylen oder Trimethylen stehen; Z
für eine Direktbindung zwischen A und B oder für eine
Oxy-, Thio-, Carbonyl-, Methylen-,
Ethylendioxymethylen-, Ethyliden- oder Isopropyliden-Brücke steht,
oder Z für eine Gruppe mit der Formel =N.M steht, in
der M für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl
steht, wobei der Phenyl-Rest der letzten beiden
Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten trägt, die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und
Halogen ausgewählt sind; und Y für ein physiologisch
geeignetes Anion steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei:
R¹ für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,
Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl,
2-(Cyclohexyl) ethyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl
steht, wobei der Phenyl-Rest der letzten vier Gruppen
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt,
die aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Allyl,
Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Methoxy,
Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino,
Diethylamino, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl,
Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,
Methylendioxy und Isopropylidendioxy ausgewählt sind;
R² für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Amino, Methylamino,
Ethylamino, Propylamino oder Butylamino steht; R&sup6; für
Methyl, Ethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino,
Propylamino oder Butylamino steht; R³ und R&sup4; unabhängig aus
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl ausgewählt sind,
wobei letzteres gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten trägt, die aus Chlor, Brom, Methyl, Ethyl,
Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind; R&sup5; für
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl, But-2-enyl oder 2-Methyl-
2-Propenyl steht; -A.Z.B- für Tetramethylen,
Ethylenoxyethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.O.CH&sub2;CH&sub2;-],
Ethylenoxytrimethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.O.CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-],
Ethylenthioethylen [-CH&sub2;CH&sub2;.S.CH&sub2;CH&sub2;-], Pentamethylen,
Hexamethylen, Ethylencarbonylethylen
[-CH&sub2;CH&sub2;.CO.CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylen(ethylendioxymethylen)-
ethylen und Gruppen mit der Formel -CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;-
und -CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, steht, in denen R für
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Phenyl steht, wobei
letzteres gegebenenfalls einen Substituenten trägt,
der aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy und
Ethoxy ausgewählt ist.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei Q aus N-Phenylpiperazino, N-(p-Chlorphenyl)-
piperazino, Piperidino, 3-Methylpiperidino,
4-Phenylpiperidino, 3, 3-Dimethylpiperidino, Morpholino,
Hexamethylenimino, 3-Ethylpiperidino, 3,
5-Dimethylpiperidino, 3-n-Propylpiperidino, 2-Methylpiperidino,
(4,4-Ethylendioxy)piperidino und
p-Methylphenylpiperidino ausgewählt ist.
5. Verbindung mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei:
R¹ für (1-4C)Alkyl steht; R² für (1-4C)Alkyl steht; R&sup6;
für (1-4C)Alkylamino steht; R&sup5; für Wasserstoff steht;
und Q für eine Gruppe mit der Formel II steht, die aus
N-Phenylpiperazino, N-(p-Chlorphenyl ) piperazino,
Piperidino, 3-Methylpiperidino, 4-Phenylpiperidino,
3,3-Dimethylpiperidino, Morpholino, Hexamethylenimino,
3-Ethylpiperidino, 3,5-Dimethylpiperidino,
3-n-Propylpiperidino, 2-Methylpiperidino, (4,4-Ethylendioxy)-
piperidino und p-Methylphenylpiperidino ausgewählt
ist; oder Q für eine gesättigte 9- oder 10-gliedrige
bicyclische Amino-Gruppe steht, die aus Perhydro-1-
indolyl, Perhydro-1-chinolyl und
Perhydro-2-isochinolyl ausgewählt ist; und Y für ein physiologisch
geeignetes Anion steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Pyrimidinium-
Kation aus folgendem ausgewählt ist:
1, 2-Dimethyl-6-methylamino-4-(4-phenylpiperidino)-
pyrimidinium;
1, 2-Dimethyl-6-methylamino-4-(N-phenylpiperazino)-
pyrimidinium;
1, 2-Dimethyl-6-methylamino-4-(piperidino)pyrimidinium;
1, 2-Dimethyl-6-methylamino-4-(3, 3-dimethylpiperidino)-
pyrimidinium;
1, 2-Dimethyl-6-methylamino-4-(3-methylpiperidino)-
pyrimidinium;
1, 2-Dimethyl-6-methylamino-4-(2-methylpiperidino)-
pyrimidinium;
2-Amino-4,6-dimethyl-4-(4-phenylpiperidino)-
pyrimidinium;
1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-(3-ethylpiperidino)-
pyrimidinium;
2-Ethyl-1-methyl-6-methylamino-4-(3-methylpiperidino)-
pyrimidinium;
2-Ethyl-1-methyl-6-ethylamino-4-(3-methylpiperidino)-
pyrimidinium; und
1, 2-Dimethyl-6-methylamino-4-(perhydro-1-isochinolyl)-
pyrimidinium;
wobei Y für ein physiologisch geeignetes Gegenion
steht.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das physiologisch geeignete Gegenanion Y aus
Halogenid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Citrat,
Fumarat, Succinat, Trifluoracetat, Methosulfat und
p-Toluolsulfonat ausgewählt ist.
8. Nichtionische Form einer Verbindung mit der Formel I
wie durch die Formel IIIa oder IIIb (oder eine
tautomere Form davon) definiert, wobei R¹, R², R&sup5;, R&sup6;
und Q wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert
sind und R&sup7; für (1-4C)Alkyl oder Wasserstoff steht.
9. Nichtionische Form einer Verbindung mit der Formel I
wie durch die Formel IIIa oder IIIb (oder eine
tautomere Form davon) definiert, wobei R¹, R², R&sup5;, R&sup6;
und Q wie in Anspruch 5 definiert sind und R&sup7; für
(1-4C)Alkyl steht.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der
Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren aus
folgendem ausgewählt ist, bei dem:
(a) ein Aminopyrimidin mit der folgenden Formel V
mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R&sup8;.L, in
der L für eine geeignete Austrittsgruppe steht und R&sup8;
die gleiche Bedeutung wie R¹ hat, Phenyl,
substituiertes Phenyl und Cycloalkyl ausgenommen, umgesetzt
wird;
(b) ein Pyrimidinium-Salz mit der folgenden Formel VII
in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, mit
einem Amin mit der Formel IX oder dem geeigneten 9-
oder 10-gliedrigen bicyclischen Amin umgesetzt wird;
(c) für solche Verbindungen, bei denen R&sup6; für Amino
oder Alkylamino steht, eine Verbindung mit der
folgenden Formel VIII
in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, mit
einem geeigneten Amin umgesetzt wird, das aus Ammoniak
und (1-4C)Alkylamin oder einem Salz davon mit einer
(1-4C)Alkansäure ausgewählt ist; und
woraufhin, wenn ein anderes Gegenanion Y benötigt
wird, die Verbindung mit der Formel I mit einem
geeigneten Metallsalz mit dem gewünschten Gegenanion
umgesetzt wird oder dem Ionenaustausch mit einem
basischen Harz in Form seines Salzes mit dem
gewünschten Gegenanion unterzogen wird.
11. Verfahren zur Herstellung einer nichtionischen
Verbindung mit der Formel I mit der Struktur IIIa oder
IIIb (oder einer tautomeren Form davon) nach Anspruch
9, wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der
Formel I mit einer starken Base behandelt wird.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen wirksamen
Inhaltsstoff, der aus einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 9 ausgewählt ist, zusammen mit oder im
Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten
Streckmittel oder Trägermittel enthält.
13. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I nach
einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einer nichtionischen
Form davon mit der Formel IIIa oder IIIb (oder einer
tautomeren Form davon) gemäß Anspruch 8 oder 9 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Modulation der
Wirkung des Sino-Atrial-Knotens in einem Warmblüter.
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