DE69022965T2

DE69022965T2 - Aminopiperazinderivate.

Info

Publication number: DE69022965T2
Application number: DE69022965T
Authority: DE
Inventors: Masashi Hashimoto; Hiroshi Kayakiri; Teruo Oku; Eishiro Todo; Yoshihiro Yokota
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-08-02
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1996-04-04
Anticipated expiration: 2010-07-13
Also published as: EP0436734B1; DE69022965D1; GB8917687D0; EP0436734A4; JP2531304B2; EP0436734A1; HK64196A; DK0436734T3; WO1991001979A1

Description

Technisches Anwendungsgebiet

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Aminopiperazinderivate und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, die als Arzneimittel verwendbar sind.

Technischer Hintergrund

Es sind bereits einige Piperazinderivate bekannt, die als Antiamnesie-Nittel verwendbar sind (vgl. z.B. die GB-Patentanmeldungs-Publikation Nr. 2 162 843 und die EP-Patentanmeldungs-Publikation Nr. 299 493, die N-Substituenten des Piperazinringes in diesen Verbindungen enthalten jedoch keine Aminogruppe, während die erfindungsgemäßen Verbindungen N-Aminopiperazinderivate sind.
Außerdem sind in GB-A-722 627 4-substituierte 1-Aminopiperazinderivate beschrieben, deren Substituent in der 4-Position ein Alkyl-, Aralkyl-, monocyclischer Aryl-, Carbalkoxy-, Dialkylcarbamoyl- oder heterocyclischer Rest ist, und auch in GB-A-996 253 sind 4-substituierte 1- Aminopiperazinderivate beschrieben, deren substituent in der 4-Position ein Alkyl-, llydroxyalkyl-, Benzyl-, Armethylbenzyl-, Armethoxybenzyl-, Arhalogenbenzyl, Benzhydryl- oder Archlorobenzhydryl-Rest ist. In GB-A-722 627 und in GB-A-996 253 ist jedoch nicht angegeben, daß die 4- substituierten 1-Aminopiperazinderivate als Antiamnesie- Mittel oder Antidemenz-Mittel verwendbar sind.

Bescheibung der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Aminopiperazinderivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Sie bezieht sich insbesondere auf neue Aminopiperazinderivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die eine Potenzierung (Verstärkung) der cholinergischen Aktivität bewirken, auf Verfahren zu ihrer Herstellung, auf eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und auf ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems bei Menschen und insbesondere auf ein Verfahren zur Behandlung der Amnesie, der Demenz und der altersbedingten Demenz.
Ein Ziel dieser Erfindung ist es, neue und nützliche Aminopiperazinderivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze bereitzustellen, die eine Potenzierung (Verstärkung) der cholinergischen Aktivität bewirken.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung der genannten Aminopiperazinderivate und ihrer Salze bereitzustellen.
Ein anderes Ziel dieser Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) die genannten Aminopiperazinderivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
Ein noch weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems bei Menschen und insbesondere der Amnesie, der Demenz und der altersbedingten Demenz, unter Verwendung der genannten Aminopiperazinderivate und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Verfügung zu stellen.
Die erfindungsgemäßen Aminopiperazinderivate sind neu und können durch die folgende allgemeinen Formel (I) dargestellt werden:
worin bedeuten:
R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy oder eine heterocyclische Gruppe, von denen jedes durch Halogen substituiert sein kann,
R² Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
R³ Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Aryl, von denen jedes durch Halogen substituiert sein kann,
A - - oder -SO&sub2;- und
Y - -, -SO&sub2;- oder - NH--
und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ihr Salz kann hergestellt werden nach Verfahren, wie sie durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert werden. Verfahren 1 oder ihr reaktionsfähiges Derivat oder ihr Salz Verfahren 2 oder ihr Salz Verfahren 3 oder ihr Salz
wobei R¹, R², R³, A und Y jeweils wie oben definiert sind und
R²a steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
Ya steht für - - oder -SO&sub2;- und
X steht für einen Säurerest.
In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden geeignete Beispiele für die verschiedenen Definitionen, die innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen, nachstehend näher erläutert.
Der hier verwendete Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;" steht für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nichts anderes angegeben ist.
Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" kann gerade (unverzeigt) oder verzweigt sein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, wobei Methyl bevorzugt ist.
Ein geeignetes "Aryl" kann sein Phenyl, Naphthyl, Tolyl, xylyl, Mesityl und Cumenyl, wobei Phenyl oder Naphthyl bevorzugt ist.
Ein geeignetes "Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy" kann sein Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenylpropoxy, Benzhydryloxy und Trityloxy.
Eine geeignete "heterocyclische Gruppe" kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein, und sie enthält mindestens ein Heteroatom, wie ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom.
Bevorzugte Beispiele für die so definierte "heterocyclische Gruppe" können sein
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, besonders bevorzugt 5- oder 6-gliedrige,heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Tetrazinyl und Tetrazolyl; ein ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl und Benzotriazolyl;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Oxazolyl, Isoxazolyl und Oxadiazolyl;
eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Morpholino und Sydnonyl;
eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Benzoxazolyl und Benzoxadiazolyl;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Thiazolyl, Isothiazolyl und Thiadiazolyl;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, wie Thienyl;
eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Benzothiazolyl und Benzothiadiazolyl;
eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, wie Furyl;
eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, wie Benzothienyl;
eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthält, wie Benzofuranyl.
Ein geeigneter "Säurerest" kann umfassen Halogen (wie Fluor, Chlor, Brom und Jod), Arensulfonyloxy (z.B. Benzolsulfonyloxy und Tosyloxy), C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyloxy (z.B. Mesyloxy und Ethansulfonyloxy).
Die obengenannten Reste "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl", "Aryl", "Ar(C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy", "heterocyclische Gruppe", "Cyclopropyl", "Cyclobutyl", "Cyclopentyl" und "Cyclohexyl" können durch Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod) substituiert sein.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind konventionelle nicht-toxische Salze und sie umfassen Säureadditionssalze, z.B. ein Additionssalz einer anorganischen Säure (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat), ein Additionssalz einer organischen Säure (wie ein Formiat, Acetat, Trifluoroacetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat), ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. ein Asparaginsäuresalz und ein Glutaminsäuresalz).
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) werden nachstehend näher erläutert.

Verfahren 1

Die Verbindung (I) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxy- oder Sulfogruppe.
Geeignete Salze der Verbindung (II) können die gleichen sein wie diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxy- oder Sulfogruppe der Verbindung (III) kann umfassen einen Ester, ein Säurehalogenid und ein Säureanhydrid. Geeignete Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate können sein ein Säurehalogenid (z.B. ein Säurechlorid und ein Säurebromid); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Essigsäure und Pivalinsäure), einer substituierten Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure und Diphenylphosphorsäure); ein Ester, beispielsweise ein substituierter oder unsubstituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkylester (wie ein Methylester, Ethylester, Propylester, Hexylester und Trichloromethylester), ein substituierter oder unsubstituierter Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkylester (wie ein Benzylester, Benzhydrylester und p-Chlorobenzylester), ein substituierter oder unsubstituierter Arylester (wie ein Phenylester, Tolylester, 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorophenylester und Naphthylester), oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chloro-1H-benzotriazol. Diese reaktionsfähigen Derivate können gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art der zu verwendenden Verbindung (III) ausgewählt werden.
Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (III) in Form einer freien Säure oder in ihrer Salzform bei der Umsetzung verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Ethyl- N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylhalogenid (wie Ethylchloroformiat und Isobutylchloroformiat) und 1-(p-Chlorobenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.

Verfahren 2

Die Verbindung (Ia) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (IV).
Geeigente Salze für die Verbindung (II) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

Verfahren 3

Die Verbindung (Ic) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Ib) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (V).
Geeignete Salze der Verbindung (Ib) können die gleichen sein wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetalls (wie Lithium, Natrium und Kalium), eines Erdalkalimetalls (wie Calcium), eines Alkalimetallhydrids (wie Natriumhydrid) und eines Erdalkalimetallhydrids (wie Calciumhydrid) durchgeführt.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in N,N-Dimethylformamid, Diethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
Die nach den obengenannten Verfahren erhaltenen Verbindungen können unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie und Umfällung (Wiederausfällung) isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze weisen eine starke Potenzierung der cholinergischen Aktivität auf und sind verwendbar (nützlich) für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems beim Menschen und insbesondere der Amnesie, der Demen und der altersbedingten Demenz.
Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) zu erläutern, sind nachstehend die pharmakologischen Testdaten der Verbindung (I) angegeben.

Anti-Scopolamin-induzierte Amnesie-Aktivität

Testverfahren

Es wurden männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht 250-300 g, 23-31 pro Gruppe) verwendet. Es wurde der Effekt der Testverbindung auf den durch Scopolamin (einen Muscarin Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten) induzierten Gedächtnisverlust bei einer passiven Vermeidungsaufgabe untersucht. Die Vorrichtung bestand aus einem beleuchteten Abteil, das an einem dunklen Abteil befestigt war und mit einem Gitterboden ausgestattet war. Diese Abteile waren durch ein Falltor voneinander getrennt. Die Ratte wurde in das beleuchtete Abteil gesetzt und 10 s nach dem Hineinsetzen der Ratte wurde das Falltor geöffnet. Nachdem die Ratte in das dunkle Abteil gegangen war, kehrte die Ratte in ihren Heim-Käfig wieder zurück (Habituation = Gewöhnung). 30 min nach der Habituation wurde Scopolaminhydrobromid (1 mg/kg) (Sigma Co., St. Louis, MO, USA) intraperitoneal (i.p.) verabreicht. 60 min nach der Habituation wurde der Aquisitions-Versuch durchgeführt. Die Ratte wurde erneut in die beleuchtete Kammer gesetzt. Wenn die Ratte in die dunkle Kammer eintrat, wurde das Falltor geschlossen und es wurde 3 s lang durch das Bodengitter ein zerhackter elektrischer Fußschock von 4 mA erzeugt. Die Testverbindungen wurden unmittelbar nach diesem Training intraperitoneal verabreicht.
In dem Test-Versuch, der 24 h nach dem Training durchgeführt wurde, wurde die Ratte erneut in das beleuchtete Abteil gesetzt und die Response-Latenzzeit bis zum Eintreten in das dunkle Abteil wurde bis zu einem Umfang von längsten 300 s gemessen. Die Ergebnisse wurden aufgezeichnet als mittlere Latenz zeit der Durchtrittsstufe für jede Ratten-Versuchstiergruppe. Der Effekt der Testverbindung wurde dargestellt als Prozentsatz der Erholung (Rückgewinnung). Die Berechnung basierte auf der folgenden Gleichung:
Prozentsatz der Erholung (Rückgewinnung) (%) = A - B/300 - B x 100
A: mittlere Latenz zeit der Testverbindung (s)
B: mittlere Latenzzeit des Vehiculums (s)

Testverbindungen

(a) N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid
(b) N-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid
(c) N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzolsulfonamid Testergebnisse Prozentsatz der Erholung (%) Testverbindung Dosis(mg/kg)
Für therapeutische Zwecke können die erfindungsgemäße Verbindung (I) und ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, das eine der genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, beispielsweise einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Exzipienten, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können Kapseln, Tabletten, Dragees, Granulate, eine Lösung, eine Suspension oder eine Emulsion sein. Gewünschtenfalls können Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze in diesen Präparaten enthalten sein.
Obgleich die Dosierung der Verbindung (I) in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des Patienten variiert, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung (I) wirksam sein zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und etwa 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
Die folgenden Präparate und Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Präparat 1

Zu einer Mischung von 1-Nitrosopiperazin (1,21 g) und Pyridin (2,4 ml) in Dioxan (18 ml) wurde 2-Thenoylchlorid (1,2 ml) in einem Eisbad zugetropft. Die Mischung wurde 1 h lang in einem Eisbad und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in ein Gemisch von Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 1-Nitroso-4- (2-thenoyl)piperazin (1,78 g) erhielt.
Zu einer Lösung von 1-Nitroso-4-(2-thenoyl)piperazin (1,78 g) in einem Gemisch von Essigsäure (8 ml) und Wasser (8 ml) wurde Zn-Pulver (1,55 g) in mehreren Portionen bei 6 bis 15ºC zugegeben. Die Suspension wurde 1,5 h lang unterhalb 10ºC gerührt. Zu der Mischung wurden Essigsäure (4 ml) und Zn-Pulver (780 mg) bei 8 bis 12ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Suspension wurde eine 17 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (70 ml) zugegeben. Die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Elution mit 5 %igem Methanol in Dichlormethan) wobei inan 1-Amino-4-(2-thenoyl)piperazin (1,17 g) als blaßgelben Sirup erhielt.
¹H NMR (CDCl&sub3;, δ) : 7.48 (1H, dd, J=1 und 5Hz), 7.31 (1H, dd, J=1 und 4Hz), 7.07 (1H, dd, J=4 und 5Hz), 3.83 (4H, t, J=5Hz), 2.88 (2H, br.s), 2.70 (4H, t, J=5Hz)
Die folgende Verbindung (Präparat 2) wurde auf ähnliche Weise wie das Präparat 1 erhalten.

Präparat 2

1-Amino-4-(2-naphthoyl)piperazin blaßgelber Sirup
¹H NMR (CDCl&sub3;, δ) : 7.98-7.83 (4H, m), 7.65-7.45 (3H, m), 3.88 (2H, br.s), 3.62 (2H, br.s), 3.04 (2H, br.s), 2.68 (4H, br.s)

Beispiel 1

Zu einer Mischung von 1-Acetyl-4-aminopiperazin-dihydrochlorid (540 mg) und 4-Fluorobenzolsulfonylchlorid (535 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde Triethylamin (1,2 ml) innerhalb weniger Minuten unter Rühren in einem Eisbad zugegeben. Nach 1/2-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol kristallisiert und aus einem Gemisch von Ethanol und Diethyläther umkristallisiert, wobei man N-(4-Acetyl- 1-piperazinyl)-4-fluorobenzolsulfonamid (360 mg) in Form von weißen Kristallen erhielt.
F. : 185-186ºC IR (CHCl&sub3;) : 3400, 3300, 3005, 1642, 1638, 1596 1498, 1460, 1256, 1240, 1170, 1155, 1094 cm&supmin;¹

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 1-Amino-4-benzoylpiperazin (1,1 g) und Triethylamin (0,6 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde 4- Fluorobenzoylchlorid (0,86 g) unter Rühren in einem Eisbad zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther kristallisiert und durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, wobei man N-(4- Benzoyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid (0,97 g) in Form von weißen Kristallen erhielt.
F. : 206-207ºC ¹H NMR (CDCl&sub3;, δ) : 7.78 (2H, dd, J=5 und 9Hz), 7.43 (5H, s), 7.34 (1H, br.s), 7.12 (2H, t, J=9Hz), 3.96 (2H, br.s), 3.67 (2H, br.s), 3.03 (4H, br.s)
Die folgende Verbindung (Beispiel 3) wurde auf ähnliche Weise wie das Beispiel 1 erhalten.

Beispiel 3

N-(4-Benzol-sulfonyl-1-piperazinyl)-4- fluorobenzol-sulfonamid
F. : 190-191ºC ¹H NMR (CDCl&sub3; -CD&sub3;OD=1:1, δ) : 7.88 (2H, dd, J=5 und 9Hz), 7.78-7.57 (5H, m), 7.20 (2H, t, J=9Hz), 3.03-2.92 (4H, m), 2.75-2.66 (4H, m)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 4-1 bis 4-9) wurden auf ähnliche Weise wie das Beispiel 2 erhalten.

Beispiel 4

1) N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-2-fluorobenzamid

F. : 171-172ºC IR (CHCl&sub3;) : 3480, 3400, 3015, 1678, 1644, 1619, 1488, 1458, 1444, 1300, 1285, 1262 cm&supmin;¹

2) N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-3-fluorobenzamid

F. : 196-197ºC IR (CHCl&sub3;) : 3350, 3005, 1680, 1640, 1592, 1440, 1282, 1258 cm&supmin;¹

3) N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid

F. : 211-212ºC ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 9.58 (1H, s), 7.84 (2H, dd, J=6 und 9Hz), 7.31 (2H, t, J=9Hz), 3.52 (4H, t, J=6Hz), 2.88 (2H, t, J=6Hz), 2.82 (2H, t, J=6Hz), 2.03 (3H, s)

4) N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)cyclohexan-carboxamid

F. : 220-221ºC IR (CHCl&sub3;) : 3430, 3340, 2998, 2940, 2852, 1638, 1448, 1280, 1256, 1140, 1118, 998 cm&supmin;¹

5) N-(4-Phenylsulfonyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid

F. : 274-276ºC ¹H NNR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD = 1:1, δ) : 7.86-7.58 (7H, m), 7.14 (2H, t, J=9Hz), 3.28-3.18 (4H, m), 3.07-2.98 (4H, m)

6) N-(4-Methylsulfonyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid

F. : 257-258ºC ¹H NMR (CDCl&sub3;- CD&sub3;OD = 1:1, δ) : 7.80 (2H, dd, J=5 und 9Hz), 7.12 (2H, t, J=9Hz), 3.40 (4H, t, J=5Hz), 2.99 (4H, t, J=5Hz), 2.88 (3H, s)

7) N-[4-(2-Thenoyl)-1-[piperazinyl]-4-fluorobenzamid

F. : 189-190ºC IR (CHCl&sub3;) : 3440, 3340, 3280, 3000, 1674, 1604, 1501, 1438, 1284, 1259 cm&supmin;¹

8) N-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperazinyl]-4-fluorbenzamid

F. : 227-228ºC IR (CHCl&sub3;) : 3430, 3335, 2990, 1668, 1617, 1601, 1496, 1477, 1438, 1284, 1260 cm&supmin;¹

9) N-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid

F. : 165-168ºC ¹H NMR (CDCl&sub3;, δ) : 7.77 (2H, dd, J=5 und 9Hz), 7.45-7.23 (5H, m), 7.10 (2H, t, J=9Hz), 3.41 (2H, s), 3.00 (4H, br.s), 2.72 (4H, br.s)

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 1-Acetyl-4-aminopiperazin-dihydrochlorid (540 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde Triethylamin (0,8 ml) zugetropft, danach wurde eine Lösung von 4-Fluorophenylisocyanat (377 mg) in Dichlormethan (2,5 ml) unter Rühren in einem Eisbad zugegeben. Nach 100-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde ein Gemisch von Dichlormethan (15 ml) und Methanol (3 ml) zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol kristallisiert, wobei man N-(4- Acetyl-1-piperazinyl)-N'-(4-fluorophenyl)harnstoff (500 mg) erhielt.
F. : 210-211ºC ¹H NMR (CDCl&sub3;, δ) : 7.98 (1H, s), 7.40 (2H, dd, J=5 und 9Hz), 7.00 (2H, t, J=9Hz), 5.88 (1H, br.s), 3.80-2.50 (8H, m), 2.14 (3H, s)

Beispiel 6

Zu einer Lösung von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid (769 mg) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde Natriumhydrid (116 mg, 60 %ige Öldipsersion) in einer Portion unter Rühren in einem Eisbad zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurde Jodmethan (0,3 ml) zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren in einem Eisbad wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Dowex (50 W x 8, H&spplus;) gereinigt, wobei man N-(4-Acetyl-1- piperazinyl)-N-methyl-4-fluorobenzamid (440 mg) erhielt.
F. : 205-206ºC IR (CHCl&sub3;) : 3010, 2960, 1652, 1612, 1570, 1508, 1440, 1344, 1268, 1154 cm&supmin;¹

Claims

1. Verbindung der Formel

worin bedeuten:

R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy oder eine heterocyclische Gruppe, von denen jeder Rest durch Halogen substituiert sein kann,

R² Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

R³ Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Aryl, von denen jeder Rest durch Halogen substituiert sein kann,

A - - oder -SO&sub2;- und

Y - -, -SO&sub2;- oder - NH--

und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin bedeuten:

R² Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

A - - oder -SO&sub2;- und

Y - -, -SO&sub2;- oder - NH--

und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, das umfaßt a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel

HO-Y-R³ [III)

oder ihres reaktionsfähigen Derivats unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes,

wobei in den obengenannten Formeln R¹, R², R³, A und Y jeweils wie oben definiert sind, b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel

R³-NCO [IV]

unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes,

wobei in den obengenannten Formeln R¹, R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel

R - X [V]

unter Bildung einer Verbindung der Formel

wobei in den obengenannten Formeln R¹, R³ und A jeweils wie oben definiert sind, R²a für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

Ya für -C- oder -SO&sub2;- und X für einen Säurerest stehen.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 als einen aktiven Bestandteil (Wirkstoff) in Assoziation (Kombination) mit einem pharmazeutisch akzeptablen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Exzipienten enthält.

4. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als Arzneimittel.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 als Mittel zur Potenzierung (Verstärkung) der cholinergischen Aktivität.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 als Antiamnesie-Mittel oder Antidemenz-Mittel.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten: R¹ C&sub1;-c&sub6;-Alkyl, Phenyl, Naphthyl oder Thienyl und R³ Phenyl, das durch Halogen substituiert sein kann.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin bedeuten:

R² Wasserstoff,

R³ Phenyl, das durch Halogen substituiert ist, und

Y - - oder -SO&sub2;-.

9. Verbindung nach Anspruch 8, bei der es sich handelt um

N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid.

10. Verbindung nach Anspruch 8, bei der es sich handelt um

N-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamid.

11. Verbindung nach Anspruch 8, bei der es sich handelt um

N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzolsulfonamid.