DE69228307T2 - Imidazo(1,2-c)chinazolinderivate als antihypertensive und antidysurie - Google Patents
Imidazo(1,2-c)chinazolinderivate als antihypertensive und antidysurieInfo
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-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 3-substituierte Methyl-2,3-dihydroimidazo- [1,2-c]chinazolinderivate I-IV und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, sowie die Herstellung dieser Verbindungen durch Verfahren per se und die therapeutische Verwendung der neuartigen Verbindungen, insbesondere zur Behandlung oder Prävention von Bluthochdruck und Dysurie.
- Eine Gruppe von Antihypertensiva, beispielsweise das im US-Patent 3 511 836 offenbarte Prazosin, ein 2-substituiertes Chinazolinderivat mit einem Chinazolin-Ringsystem, hat sich in der Funktion eines Antagonisten des α&sub1;-Adrenoceptors in der klinischen Anwendung als wirksam erwiesen. 3-substituierte Chinazolinone, beispielsweise die im US-Patent 4 335 127 offenbarten Ketanserin und Thioketanserin und das im Japan J. Pharmacol. 1987, 44, 35 offenbarte SGB-1534 zeigen antihypertensive Wirkung als Antagonisten des Serotonin-S&sub2; bzw. des α&sub1;-Adrenoceptors. Im Laufe unserer synthetischen Untersuchungen über das kondensierte Chinazolin-Ringsystem haben wir solche angewinkelten tricyclischen kondensierten Chinazolinderivate, wie z. B. 2-substituierte Methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolinderivate, synthetisiert, von denen man erwarten kann, daß sie die steife Struktur aufweisen, die zum Hervorrufen der biologischen Wirkung des Ketanserins und des SGB-1534 erforderlich ist, und deren starke blutdrucksenkende Wirkung in der Funktion als Antagonisten des α&sub1;-Adrenoceptors erwiesen ist (US-Patentanmeldung Nr. 07/744 534, eingereicht von Ji-Wang Chern et al. und gewährt.) In Drug of the Future, 1989, 14, 400 und Brit. J. Pharmacol., 1988, 93 702-14 wurde kürzlich berichtet, daß Antagonisten des α&sub1;-Adrenoceptors zur Behandlung der durch Prostatavergrößerung hervorgerufenen Dysurie verwendet werden können.
- Dennoch werden nach wie vor stärkere und in der klinischen Anwendung wirksamere Antihypertensiva benötigt.
- In den Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Band 1, Nr. 11 (1991), Seiten 571-574 wird die durch den α&sub1;-Adrenoceptor vermittelte antihypertensive Wirkung von 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on offenbart.
- Demgemäß besteht eine allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, stärkere und in der klinischen Anwendung wirksamere Mittel gegen Bluthochdruck und Dysurie bereitzustellen.
- Eine andere Aufgabe dieser Erfindung ist es, neuartige verwendbare 3-substituierte Methyl-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]chinazolinderivate I-IV und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze bereitzustellen.
- Eine andere Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der 3-substituierten Methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolinderivate I-IV und ihrer Salze bereitzustellen.
- Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die die 3-substituierten Methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolinderivate I-IV und ihre Salze als Wirkstoff enthält.
- Ferner besteht eine weitere Aufgabe der Erfindung darin, eine Verwendung der 3-substituierten Methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolinderivate I-IV und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur therapeutischen Behandlung von Bluthochdruck und Dysurie bereitzustellen.
- Entwickelt wurde eine Reihe neuartiger, durch die nachstehend gezeigten Formeln I-IV dargestellter Verbindungen und ihre Salze; diese Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete antihypertensive Wirkung.
- Die neuartigen 3-substituierten Methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolinderivate der Erfindung können durch folgende allgemeine Formeln I-IV dargestellt werden, die ihre razemischen Gemische optisch aktiver Verbindungen und optisch reinen R- und S-Stereoisomere umfassen,
- wobei:
- der Rest X für ein S- oder ein O-Atom steht; wenn der Rest X für ein S-Atom steht, handelt es sich um Formel I; und wenn der Rest X für ein O-Atom steht, handelt es sich um Formel II;
- der Rest R&sub1; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
- der Rest R&sub2; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
- der Rest R&sub4; ein Halogenatom, eine Methoxy- oder eine Trifluormethyl-Gruppe, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Rest, eine Nitro-, eine Acetyl-, eine Cyan- oder eine Hydroxy-Gruppe ist; der Rest R&sub5; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist;
- oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze;
- wobei:
- der Rest R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist; wenn der Rest R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, handelt es sich um Formel III; und wenn der Rest R&sub3; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist, handelt es sich um Formel IV;
- der Rest X für ein O- oder ein S-Atom steht;
- der Rest R&sub1; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
- der Rest R&sub2; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
- der Rest R&sub4; ein Halogenatom, eine Methoxy- oder eine Trifluormethyl-Gruppe, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Rest, eine Nitro-, eine Acetyl-, eine Cyan- oder eine Hydroxy-Gruppe ist;
- oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
- Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat; mit organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat; sowie mit Aminosäuren, wie Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure ein.
- Obwohl die Verbindung der vorliegenden Erfindung als hydrierte Verbindung oder als Stereoisomer vorliegen kann, soll die vorliegende Erfindung so verstanden werden, daß diese Hydrate und Stereoisomere im Erfindungsbereich eingeschlossen sind.
- Der Ausdruck "Halogenatom" bezieht sich hier auf ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Bevorzugt werden das Fluor- und insbesondere das Chloratom.
- Im allgemeinen umfaßt ein Verfahren zur Herstellung der neuartigen Verbindungen I-IV gemäß der vorliegenden Erfindung folgende Schritte:
- a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V
- in der die Reste R&sub1; und R&sub2; die oben definierte Bedeutung haben, mit Kohlenstoffdisulfid in Pyridin zum Erhalt einer Verbindung der Formel VI,
- in der die Reste R&sub1; und R&sub2; die oben definierte Bedeutung haben;
- b) Umsetzen der erhaltenen Verbindung VI mit einem Alkylierungsmittel der Formel R&sub5;-Y zum Erhalt einer Verbindung der Formel VII, in der der Rest R&sub5; die oben definierte Bedeutung hat und Y für ein Halogenatom steht;
- wobei die Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; die oben definierte Bedeutung haben;
- c) Umsetzen der erhaltenen Verbindung VII mit Allylamin zum Erhalt einer Verbindung der Formel VIII,
- in der die Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; die oben definierte Bedeutung haben;
- d) Halocyclisieren der erhaltenen Verbindung VIII zum Erhalt einer Verbindung der Formel IX,
- in der die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und Y die oben definierte Bedeutung haben;
- e) Umsetzen der erhaltenen Verbindung IX mit einem geeigneten Seitenkettenrest, beispielsweise mit einer Verbindung der Formel X, zum Erhalt der Verbindung I,
- in der der Rest R&sub4; die oben definierte Bedeutung hat;
- wobei die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die oben definierte Bedeutung haben; und
- f) Behandeln der Verbindung I mit einer Verbindung der Formel R&sub5;-OH in Gegenwart einer Base unter geeigneten Bedingungen zum Erhalt der Verbindung II; oder
- g) Behandeln der Verbindung I mit einer Verbindung der Formel R&sub5;-OH in Gegenwart einer Base unter geeigneten Bedingungen zum Erhalt der Verbindung III, in der der Rest R&sub5; die oben definierte Bedeutung hat;
- wobei die Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die oben definierte Bedeutung haben; und ferner
- h) Umsetzen der Verbindung III mit einem Alkylierungsmittel der Formel R&sub3;-Y zum Erhalt der Verbindung IV, in der der Rest R&sub3; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist.
- Die Umsetzung in Schritt a) kann in einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, sofern dieses die verwendeten Reagenzien nicht beeinträchtigt. In der Regel wird die Umsetzung bei Rückflußtemperatur durchgeführt und ist nach zwei Stunden abgeschlossen.
- Die Alkylierung der Verbindung VI in Schritt b) wird in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von wäßrigem Natriumhydroxid durchgeführt. Bei Raumtemperatur ist die Umsetzung in der Regel nach etwa drei Stunden abgeschlossen.
- Die Umsetzung in Schritt c) kann sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden. Verwendet werden kann jedes Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinflußt, beispielsweise Wasser, verschiedene Alkohole, verschiedene Ether oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird in der Regel in einer korrosionsbeständigen Flasche bei 130ºC durchgeführt und ist nach etwa 24 Stunden abgeschlossen.
- Die Halocyclisierung der Verbindung VIII in Schritt d) wird in Gegenwart von N-Halogensuccinimid oder eines Halogens und mit einem oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel durchgeführt. Verwendet werden kann ein beliebiges Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinflußt, beispielsweise Wasser, verschiedene Alkohole, verschiedene Ether oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur durchgeführt und ist nach etwa 12 Stunden abgeschlossen.
- Die Umsetzung von IX mit dem geeigneten Seitenkettenrest X in Schritt e) kann in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid (DMAC), bei einer Temperatur von 50-120ºC und in einem Zeitraum von 2 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
- Die bevorzugte Reaktionstemperatur für die Umsetzung in Schritt f) liegt in dem Bereich zwischen 0 und 55ºC. Beispiele für verwendbare Basen schließen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Silbercarbonat, Cesiumcarbonat und ähnliche, sowie organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, DBU, DBN und ähnliche ein. Bei der obengenannten Umsetzung kann als Base ein Überschuß an Seitenkettenrest R&sub5;-OH eingesetzt werden.
- Die bevorzugte Temperatur für die Umsetzung in Schritt g) liegt bei etwa 70ºC. Beispiele für verwendbare Basen schließen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Silbercarbonat und Cesiumcarbonat ein. Bei der obengenannten Umsetzung kann als Base ein Überschuß an Seitenkettenrest R&sub5;-OH eingesetzt werden.
- Die Alkylierung der Verbindung III in Schritt h) wird in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von wäßrigem Natriumhydroxid durchgeführt. Bei Raumtemperatur ist die Umsetzung in der Regel nach etwa drei Stunden abgeschlossen.
- Die Verbindungen der Formeln I-IV und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung zeigen eine ausgezeichnete antihypertensive Wirkung und sind daher als Arzneimittel verwendbar.
- Die pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im nachstehenden Versuch beschrieben. Bei diesem Versuch werden die getesteten Verbindungen wie folgt verwendet.
- Es wurden erwachsene Katzen beider Geschlechter mit einem Gewicht von 2-3 kg, die mit Natriumpentobarbital (30 mg/Kg i. p.) betäubt waren, eingesetzt. Zur künstlichen Beatmung mit Luft mittels eines Harvard-Respirators (Beatmungsfrequenz = 16-20/min und Volumen = 40-50 ml/Stoß) wurde die Luftröhre intubiert. Zur Überwachung des Blutdrucks wurde in die Oberschenkelschlagader und zur Verabreichung von Arzneimitteln wurde in die Oberschenkelvene jeweils eine PE 150-Kanüle eingeführt. Die Körpertemperatur wurde mit Hilfe eines Heizkissens bei 37,5ºC gehalten und mittels eines Rektalthermometers überwacht. Der Blutdruck wurde mit Hilfe eines Druckübertragers Statham P23D über eine in die rechte Oberschenkelschlagader eingeführte Polyethylen-Kanüle gemessen. Die Herzfrequenz wurde über einen Tachograph-Vorverstärker Grass Model 7B gemessen, der von den Pulsschlägen des arteriellen Blutdrucks ausgelöst wurde. Sämtliche Daten wurden mit Hilfe eines Vierkanalschreibers Grass Model 7B aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angegeben. Tabelle I
- Zur Bindung von [³H]Prazosin oder [³H]Clonidin wurden Kortex-Membranen aus dem Gehirn von Ratten durch Gewebehomogenisierung in 0,32 M Saccharose mit 50 mM Tris-Puffer (pH 7,4) in einem Verhältnis Gewebe zu Puffer von 1 zu 10 präpariert. Um ein Pellet mit den P&sub2;-Membranen zu erhalten, wurde der nach Entfernung der Zellkerne durch 10-minütige Zentrifugierung bei 1000 g erhaltene Überstand 20 Minuten lang bei 22000 g zentrifugiert. Nach zweimaliger Zentrifugierung bei 22000 g und Resuspendierung in frischem Puffer erhielt man die gebrauchsfertige Membransuspension (mit etwa 2 mg/ml Proteingehalt).
- Die Bindung an den α&sub1;-adenergen Rezeptor wurde in 30-minütigen Versuchen bei Raumtemperatur mit 0,2 nM [³H]Prazosin in einem Endvolumen von 1,0 ml Tris-Puffer bei pH 7,4 unter Verwendung von 10 uM Phentolamin zur Bestimmung nichtspezifischer Bindung (dreimal) getestet. Bei der kompetitiven Bindung lagen die Konzentrationen der synthetischen Verbindungen in einem Bereich von 0,1 bis 200 nM. Die Bindung an den α&sub2;-adrenergen Rezeptor wurde in 30-minütigen Versuchen bei Raumtemperatur mit 1 nM [³H]Clonidin in Gegenwart von 10 mM MgCl&sub2; in einem Endvolumen von 1,0 ml Tris-Puffer bei pH 7,4 unter Verwendung von 10 uM Clonidin zur Bestimmung nichtspezifischer Bindung (dreimal) getestet. Bei der kompetitiven Bindung befanden sich die Konzentrationen der synthetischen Verbindungen in einem Bereich von 0,1 bis 100 uM. Nachdem das Bindungsgleichgewicht erreicht war, wurde die Inkubation durch Sammeln der Membranen auf Whatman-GF/B-Filtern unterbrochen; die Filter wurden zweimal mit 5 ml 50 mM Tris-Puffer (pH 7,4) bei 4ºC gewaschen. In jedem Ansatz wurde eine nach dem Verfahren von Lowry et al. ermittelte Menge an Membranprotein zwischen 300 und 400 ug eingesetzt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
- [³H]Prazosin (76,6 Ci/mmol) und [³H]Clonidin (47,0 Ci/mmol) wurden von NEN bezogen. Alle andere verwendete Chemikalien waren analyserein und wurden von Sigma (St. Louis, Missouri) bezogen. Tabelle 2: Bindungsaffinitäten der Imidazo[1,2-c]chinazolinderivate an den α&sub1;- und α&sub2;-adrenergen Rezeptoren
- Bevorzugte Verbindungen werden gemäß den nachstehenden Beispielen hergestellt:
- 3-[4-(1-Phenyl)piperazinyl]methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin
- 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- 3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-d]- chinazolin
- 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- 3-{4-(1-(Phenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin
- 3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on
- 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin-5(6H)-on
- 3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on
- 3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-6-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin- 5(6H)on
- 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-6-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin-5(6H)on
- 3-[4-(1-Phenyl)piperazinyl]methyl-5-methylthio-8,9-dimethoxy-2,3-dihydromidazo[1,2-c]- chinazolin
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Einsatz in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Demgemäß wird in einem weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I-IV oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen verträglichen Träger oder Vehikel umfaßt.
- Eine Zusammensetzung, die Menschen oral verabreicht werden soll, kann in Form von Sirup, Tabletten oder Kapseln konfektioniert werden. Wird die Tablettenform gewählt, so kann zur Formulierung solcher fester Zusammensetzungen ein beliebiger geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet werden, beispielsweise Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Glucose und ein Aromastoff. Zum Erhalt eines Injektionspräparates können die Verbindungen mit einem sterilen flüssigen Träger kombiniert werden.
- Die vorliegende Erfindung wird nun durch die nachstehenden Beispiele genauer erläutert. Die Beispiele 5, 10, 11, 13, 17 und 29 sind Vergleichsbeispiele. Beispiel 1 Chinazolin-2,4(1H,3H)-dithion
- Ein Gemisch aus Anthranilonitril (3,0 g, 25,4 mmol) und Kohlenstoffdisulfid (10 ml, 0,13 mol) in Pyridin (10 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung des Gemisches auf Raumtemperatur über 1 Stunde wurde das Gemisch Ethanol (150 ml) zugesetzt. Der gelbliche Feststoff wurde dann durch Filtration gesammelt und mit Ether (15 ml) gewaschen; man erhielt 4,53 g (92%) Chinazolin-2,4(1H,3H)-dithion, mp 234- 237ºC [235-238ºC, berichtet von E. C. Taylor et al. in "Heteroxyclic syntheses from o-aminonitriles-XXVII. "A one-step synthesis of fused pyrimidinedithiones", Tetrahedron, 1967, 23, 891]. ¹H-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7,23-7,37 (m, 2H, Ar-H), 7,65-7,81 (m, 1H, Ar-H), 8,23-8,33 (m, 1H, Ar-H), 13,05 (s, 2H, NH&sub2;, D&sub2;O austauschbar); ¹³C-NMR (25 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 116,02, 122,52, 125,04, 129,90, 135,82, 136,11, 170,21, 187,57. Beispiel 2 2,4-Dimethylthiochinazolin
- Einer Lösung aus Chinazolin-2,4(1H,3H)-dithion (10 g, 51,5 mmol) in einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) wurde Methyliodid (10 ml, 0,1 mol) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren des Gemisches über 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde der weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Wasser (10 ml) gewaschen; man erhielt 10,65 g (93%) 2,4-Dimethylthiochinazolin, mp 85ºC ¹H-NMR (100 Mhz, DMSO-d&sub6;): δ 2,61 (s, 3H, CH&sub3;), 2,65 (s, 3H, CH&sub3;), 7,53-7,82 (m, 4H, Ar-H).; ¹³C-NMR (25 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12,13, 13,71, 120,23, 123,45, 126,03, 126,56, 134,30, 147,60, 165,78, 170,50.; ms: m/z 221 (M&spplus;-1), 206 (M&spplus;-15), 188 (M&spplus;-60), 159 (M&spplus;-62). Beispiel 3 4-Allyl-2-methylthiochinazolin
- Ein Gemisch aus 2,4-Dimethylthiochinazolin (10 g, 45 mmol) und Allylamin (68 ml, 0,9 mol) in Acetonitril (200 ml) wurde in einem rostfreien Behälter über 24 Stunden bei 120-130ºC warmgehalten. Das Gemisch wurde unter Vakuum bei 50ºC auf 20 ml konzentriert und dann 6 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril (10 ml) gewaschen; man erhielt 9,47 g (91%) 4-Allyl-2-methylthiochinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Ethylacetat eine Probe umkristallisiert, mp 133-13500; ¹H-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ, 2,50 (s, 3H, CH&sub3;), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz, CH&sub2;), 5,02-5,26 (m, 2H, CH&sub2;), 5,76-6,18 (m, 1H, Ar-H), 7,26-7,74 (m, 3H, Ar-H), 8,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ar-H), 8,50 (, t, 1H, J = 5,9 Hz, NH, D&sub2;O austauschbar); ¹³C-NMR (25 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 13,48, 42,77, 112,67, 115,49, 122,75, 124,10, 125,74, 132,71, 134,65, 149,30, 158,20, 166,37.; ms: m/z 231 (M&spplus;), 205 (M&spplus;- 26), 183 (M&spplus;-48). Analytik: für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;S (231,31) berechnet: C, 62,31; H, 18,17; N, 5,66. Gefunden: C, 62,12; H, 17,84; N, 5,70. Beispiel 4 3-Bromomethyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin
- Einer Suspension aus 4-Allyl-2-methylthiochinazolin (10 g, 43 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde NBS (9 g, 50 mmol) zugegeben; das Gemisch bildete eine Lösung. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 Minuten bildete sich ein weißer Feststoff und es entstand erneut eine Suspension. Die Umsetzung war innerhalb von 3 Stunden abgeschlossen. Sodann wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril (10 ml) gewaschen; man erhielt 11,75 g (85%) 3-Bromomethyl- 5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 162-163ºC.; ¹H-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,78 (s, 3H, CH&sub3;), 4,00443 (m, 4H, 2CH&sub2;), 5,45-5,49 (m, 1H, CH) 7,68-7,73 (m, 1H, Ar-H), 7,80 (d, 1H, Ar-H), 8,06 (t, 1H, Ar-H), 8,38 (d, 1H, Ar-H). ¹³C-NMR (25 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 13,02,35,80, 57,37, 59,08, 116,77, 124,98, 125,36, 125,48, 133,06, 145,75, 152,63, 153,69.; ms: m/z 310 (M&spplus;), 309 (M&spplus;-1), 230 (M&spplus;-80), 174 (M&spplus;-136) Analytik: für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub3;SBr (310,21) berechnet: C, 46,46; H, 13,55; N, 3,90. Gefunden: C, 46,60; H, 13,70; N, 3,88. Beispiel 5 3-[4-(1-Phenyl)piperazinyl]methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin
- Ein Gemisch aus 3-Bromomethyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (3,0 g, 9,7 mmol) und 1-Phenylpiperazin (3,0 ml, 18,5 mmol) in Acetonitril (60 ml) wurde unter Verwendung eines Ölbads über 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann bei 40ºC unter Vakuum auf 30 ml konzentriert. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (25 ml) gewaschen; man erhielt 2,13 g (56%) 3-[4-(1-Phenyl)piperazinyl]methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 133-134ºC.; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,50-2,56 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,59 (s, 3H, CH&sub3;), 2,68-2,75 (m, 2H, CH&sub2;), 3,09-3,13 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,92-4,09 (m, 2H, CH&sub2;), 4,51 (m, 1H, CH), 6,76 t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 2H, Ar-H), 7,17-7,26 (m, 3H, Ar-H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H).; ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12,96, 48,02, 52,96, 55,87, 58,68, 59,14, 115,19, 116,79, 118,58, 124,63, 124,94, 125,27, 128,67, 132,64, 145,86, 150,76, 152,26, 153,95.; ms: m/z 391 (M&spplus;), 344 (M&spplus;-47), 259 (M&spplus;-132), 216 (M&spplus;-175), 175 (M&spplus;-216, 100%), 132 (M&spplus;-259). Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;S (391,51) berechnet: C, 67,49; H, 17,89; N, 6,43, Gefunden: C, 67,44; H, 17,72; N, 6,48. Beispiel 6 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- Ein Gemisch aus 3-Brommethyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (3,0 g, 9,7 mmol) und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (3,2 ml, 6,7 mmol) in Acetonitril (60 ml) wurde über 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (2,5 g, 30 mmol) wurde das Gemisch weitere 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann bei 40ºC unter Vakuum auf 20 ml konzentriert. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (30 ml) gewaschen; man erhielt 3,37 g (82%) 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]}methyl-5-methylthio- 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 174-175ºC.; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,43-2,56 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,59 (s, 3H, -SCH&sub3;), 2,86-2,87 (m, 2H, CH&sub2;), 2,96 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,77 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91-4,09 (m, 2H, CH&sub2;), 4,52 (m, 1H, CH), 6,87(s, 2H, Ar-H), 6,92 (s, 2H, Ar-H), 7,25 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H),7,55 (t, J = 6,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H),; ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12,91, 49,81, 53,33, 55,21, 55,87, 58,67, 59,29, 112,05, 116,75, 117,77, 120,70, 122,11, 124,58, 124,91, 125,23, 132,60, 141,11, 145,83, 151,88, 152,23, 153,96,; ms: m/z 422 (M&spplus;), 374 (M&spplus;-48), 205 (M&spplus;-217, 100%); Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;SO (421,56) berechnet: C, 65,53; H, 6,46; N, 16,61. Gefunden: C, 65,21; H, 6,40; N, 16,60. Beispiel 7 3-{4-(1-(3-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- Ein Gemisch aus 3-Bromomethyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (3,0 g, 9,7 mmol) und 1-(3-Methoxyphenyl)piperazin (3,5 ml, 9,7 mmol) in Acetonitril (60 ml) wurde unter Verwendung eines Ölbades über 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann bei 40ºC unter Vakuum auf 20 ml konzentriert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (30 ml) gewaschen; man erhielt 2,31 g (57%) 3-{4-[1-(3-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 138-139ºC.; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,50-256 (m, 2H, CH&sub2;), 2,59 (s, 3H, -SCH&sub3;), 2,67-2,74 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,11 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91-4,05 (m, 2H, CH&sub2;), 4,51 (m, 1H, CH), 6,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 6,43 (s, 1H, Ar-H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,09 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H).; ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12,96, 47,99, 52,94, 54,68, 55,87, 58,68, 59,12, 101,42, 103,97, 107,88, 116,77, 124,63, 124,94, 125,27, 129,35, 132,64, 145,85, 152,12, 152,25, 153,95, 160,07; ms: m/z 422 (M&spplus;), 374 (M&spplus;-48), 259 (M&spplus;-163), 205 (M&spplus;-217, 100%).; Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;SO (421,56) berechnet: C, 65,53; H, 6,46; N, 16,61. Gefunden: C, 65,50; H, 6,47; N, 16,66. Beispiel 8 3-{4-[1-(4-Methoxiphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio- 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin
- Ein Gemisch aus 3-Bromomethyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (3,0 g, 9,7 mmol) und 1-(4-Methoxyphenyl)piperazin (3,5 ml, 20,3 mmol) in Acetonitril (60 ml) wurde unter Verwendung eines Ölbades über 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wurde Natriumhydrogencarbonat (2,5 g, 30 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann bei 40ºC unter Vakuum auf 20 ml konzentriert. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (30 ml) gewaschen; man erhielt 2,27 g (54%) 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 133-135ºC.; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,51-2,57 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,60 (s, 3H, -SCH&sub3;), 2,72-2,75 (m, 2H, CH&sub2;), 2,99 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,68 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91-403 (m, 2H, CH&sub2;), 4,51 (m, 1H, CH), 6,83 (m, 4H, Ar-H), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,54 (t, J = 6,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H, Ar-H): ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12,91, 49,38, 53,07, 55,05, 55,89, 58,65, 59,12, 114,13, 116,77, 117,11, 124,59, 124,89, 125,23, 132,59, 145,19, 145,83, 152,23, 152,78, 153,91. ms: m/z 421 (M&spplus;), 406 (M&spplus;-15), 373 (M&spplus;-48), 259 (M&spplus;-162), 216 (M&spplus;-205), 205 (M&spplus;-207, 100%), 162 (M&spplus;-259). Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;SO (421,56) berechnet: C, 65,53; H, 6,46; N, 16,60. Gefunden: C, 65,53; H, 6,51; N, 16,61. Beispiel 9 3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- Einer Suspension aus 3-Bromomethyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (2,0 g, 6,4 mmol) und Natriumbicarbonat (0,8 g, 8,8 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde 1-(2-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid (1,9 g, 7,7 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines Ölbades über 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (30 ml) gewaschen; man erhielt 1,23 g (45%) 3-{4-[1-[2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydro imidazo[1,2-c]chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Ethanol eine Probe umkristallisiert, mp 184-185ºC.; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,17-2,54 (m, 2H, CH&sub2;), 2,56 (s, 3H, -SCH&sub3;), 2,58-2,82 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,96-3,02 (m, 4H, 2CH&sub2;), 4,05-4,07 (m, 2H, CH&sub2;), 4,4,36-4,37 (m, 1H, CH), 6,86-7,89 (m, 8H, Ar-H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;): δ 13,50, 51,09, 53,81, 56,43, 59,28, 59,68, 117,05, 120,32, 123,64, 125,10, 125,30, 125,74, 127,51, 128,72, 130,57, 132,89, 146,53, 149,17, 153,81, 154,27,; Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub5;SCl (425,98) berechnet: C, 62,03; H, 5,68; N, 16,44. Gefunden: C, 61,72; H, 5,65; N, 16,43. Beispiel 10 3-(3-Azaspiro[5,5]undecanyl)methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin
- Ein Gemisch aus 3-Bromomethyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (3,0 g, 9,7 mmol), 3-Azaspiro[5,5]undecan (2,3 ml, 14,2 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,9, 10,7 mmol) in Acetonitril (80 ml) wurde unter Verwendung eines Ölbades über 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der ungelöste Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde dann bei 40ºC unter Vakuum auf 20 ml konzentriert. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (30 ml) gewaschen; man erhielt 2,47 g (67%) 3-(3-Azaspiro[5,5]undecanyl)methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 114-115ºC; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,28-1,35 (m, 16H, 8CH&sub2;), 2,30 (s, 2H, CH&sub2;), 2,37-2,68 (m, 2H, CH&sub2;), 2,64 (s, 3H, CH&sub3;), 3,83-4,04 (m, 2H, CH&sub2;), 4,45 (m, 1H, CH), 7,24 (t, 1H, J = 7,4 Hz, Ar-H), 7,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,54 (t, 1H, J = 7,4 Hz, Ar-H), 7,81 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar-H); ms: m/z 382 (M&spplus;), 367 (M&spplus;-15), 336 (M&spplus;-46), 228 (M&spplus;-154). Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;S (382,56) berechnet: C, 69,07; H, 7,90; N, 14,64. Gefunden: C, 69,10; H, 7,89; N, 14,65. Beispiel 11 3-(1-Imidazolyl)methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin
- Ein Gemisch aus 3-Bromomethyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (3,0 g, 9,7 mmol), Imidazol (1,32 g, 19,4 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,8 g, 9,5 mmol) in Acetonitril (80 ml) wurde unter Verwendung eines Ölbades über 96 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der ungelöste Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde in eine Chromatographiesäule eingespeist. Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und zum Erhalt eines öligen Rückstandes unter Vakuum eingedampft. Nach Zugabe von 20 ml Ether wurde der Rückstand zwei Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der weiße Feststoff wurde gesammelt; man erhielt 0,75 g (26%) 3-(1-Imidazolyl)methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Aceton eine Probe umkristallisiert, mp 97-99ºC.; ¹H-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,64 (s, 3H, CH&sub3;), 3,78-4,08 (m, 2H, CH&sub2;), 4,25-4,44 (m, 2H, CH&sub2;), 4,74 (m, 1H, CH), 6,82 (s, 1H, Ar-H), 7,04 (s, 1H, Ar-H), 7,22-7,76 (m, 5H, Ar-H); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;): δ, 13,16, 14,43, 57,41, 57,72, 116,70, 119,75, 124,80, 125,29, 125,48, 128,66, 132,97, 137,70, 145,72, 152,48, 153,90; ms: m/z 297 (M&spplus;), 250 (M&spplus;-47), 228 (M&spplus;-69), 216 (M&spplus;-81, 100%). Analytik: für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub5;S H&sub2;O (315,39) berechnet: C, 57,12; H, 4,43; N, 22,21. Gefunden: C, 57,10; H, 4,48; N, 22,24. Beispiel 12 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- 3-{4-(1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin (0,57 g, 1,35 mmol) wurden in eine 1 N-Lösung aus Natriumhydroxid in Ethanol (25 ml) suspendiert. Die Suspension wurde unter Verwendung eines Ölbades auf 55ºC erhitzt. Nach 48 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Sodann wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Wasser (30 ml) gewaschen; man erhielt 0,33 g (60%) 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl- 5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus CH&sub3;CN eine Probe umkristallisiert, mp 171-172ºC. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,47-272 (m, 6H, 3CH&sub2;), 2,94 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,77 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,85-4,07 (m, 2H, CH&sub2;), 3,96 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,57-4,59 (m, 1H, CH), 6,86 (s, 2H, Ar-H), 6,91 (s, 2H, Ar-H), 7,19 (t, 1H, J = 7,7 Hz, Ar-H), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, Ar-H), 7,82 (d, 1H, J = 7,7 Hz, Ar-H).; ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 50,02, 53,47, 54,55, 54,64, 55,28, 58,89, 60,15, 111,89, 116,40, 117,88, 120,81, 122,33, 123,90, 124,94, 125,02, 132,81, 141,16, 147,05, 151,94, 152,17, 153,67.; ms: m/z 404 (M&spplus;-I), 355 (M&spplus;-150). Analytik: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2; (405,50) berechnet: C, 68,12; H, 6,71; N, 17,27. Gefunden: C, 68,17; H, 6,66; N, 17,30. Beispiel 13 3-{4-(1-(Phenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin
- wurde in 75%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 12 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 146-147ºC. ms: m/z 375 (M&spplus;); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,51-2,78 (m, 6H, 3CH&sub2;), 3,14-3,18 (m, 4H, 2CH&sub2;), 4,03 (s, 3H, CH&sub3;), 4,06-4,19 (m, 2H, CH&sub2;), 4,47-4,53 (m, 1H, CH), 6,85 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar-H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,49 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H, Ar-H).; ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;): δ 49,07, 53,70, 54,52, 55,26, 59,43, 60,49, 116,01, 116,56, 119,67, 124,18, 125,26, 125,32, 129,05, 132,91, 147,35, 151,18, 152,04, 155,44.; Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O (375,47) berechnet: C, 70,38; H, 6,71; N, 18,65. Gefunden: C, 70,48; H, 6,67: N, 18,81. Beispiel 14 3-{4-(1-(3-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- wurde in 90%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 12 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 99-100ºC. ms: m/z 405 (M&spplus;) 270 (M&spplus;-135), 243 (M&spplus;-162), 205 (M&spplus;-200, 100%).; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,51-2,62 (m, 6H, 3CH&sub2;), 3,09 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,70 (s, 3H, CH&sub3;), 3,95 (s, 3H, CH&sub3;), 3,87-4,03 (m, 2H, CH&sub2;), 4,54 (m, 1H, CH), 6,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 6,43 (s, 1H, Ar-H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,09 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H).; -7,84 (m, 8H, Ar-H).; ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 48,13, 53,11, 54,53, 54,66, 54,79, 58,90, 59,98, 101,44, 104,02, 107,99, 116,42, 123,88, 124,94, 124,99, 129,53, 132,77, 147,05, 152,14, 152,28, 153,67, 160,15; Analytik: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2; (405,50) berechnet: C, 68,13; H, 6,71; N, 17,27. Gefunden: C, 67,77; H, 6,68; N, 17,67. Beispiel 15 3-{4-(1-(4-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- wurde in 90,4%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 12 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 149-150ºC. ms: m/z 405 (M&spplus;); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,21-2,76 (m, 6H, 3CH&sub2;), 3,06-3,08 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,76 (s, 3H, CH&sub3;), 4,03 (s, 3H, CH&sub3;) 4,05-4,19 (m, 2H, CH&sub2;), 4,48-4,53 (m, 1H, CH), 6,86 (m, 4H, Ar-H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,49 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H).; ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;): δ 50,57, 53,83, 54,54, 55,29, 55,51, 59,39, 60,49, 114,38, 118,15, 124,20, 125,28, 125,35, 132,93, 145,60, 147,37, 152,05, 153,77, 155,47.; Analytik: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2; (405,50) berechnet: C, 68,13; H, 6,71; N, 17,27. Gefunden: C, 67,94; H, 6,61; N, 17,33. Beispiel 16 3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin
- wurde in 84%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 12 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 148-149ºC., ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,50-2,69 (m, 6H, 3CH&sub2;), 2,96 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,86-4,08 (m, 2H, CH&sub2;), 3,96 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,57 (m, 1H, CH) 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7; 14 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar-H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,51 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H).; ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 50,80, 53,33, 54,55, 54,62, 58,87, 60,02, 116,40, 120,83, 123,81, 123,90, 124,96, 125,02, 127,58, 128,03, 130,26, 132,81, 147,05, 148,94, 152,15, 153,67.; Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub5;OCl(409,92) berechnet: C, 64,46; H, 5,90; N, 17,09. Gefunden: C, 64,19; H, 5,87; N, 16,93. Beispiel 17 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on
- Ein Gemisch aus 3-{4-[1-(Phenyl)piperzinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo- [1,2-c]chinazolin (0,34 g, 0,87 mmol) in Methanol (30 ml) wurde Natriumhydroxid (5 g, 0,1 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines Ölbades über 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wurde das Gemisch unter Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft. Dem Rückstand wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch mit Essigsäure auf pH 7 neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt; man erhielt 0,29 g (93%) 3-(4-Phenyl- 1-piperazinyl)-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on. Zu analytischen Zwecken wurde aus Ethanol eine Probe umkristallisiert, mp 252-253ºC; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,45-2,80 (m, 6H, 3CH&sub2;), 3,08 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,86-4,06 (m, 2H, CH&sub2;), 4,48 (m, 1H, CH), 6,73 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar-H), 7,06 (t, J = 9,3 Hz, 2H, Ar-H), 7; 18 (t, J = 7,8 Hz, 2H, Ar-H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 10,55 (s, 1H, NH).; ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 48,10, 53,13, 53,71, 58,34, 59,03, 111,48, 114,92, 115,16, 118,54, 121,96, 125,47, 128,67, 132,79, 139,63, 148,00, 150,86, 152.41.; ms: m/z 361 (M&spplus;), 296 (M&spplus;-65), 285 (M&spplus;-76), 275 (M&spplus;-86), 175 (M&spplus;-185, 100%). Analytik: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O (361,45) berechnet: C, 69,78; H, 6,41; N, 19,38. Gefunden: C, 69,78; H, 6,43; N, 19,33. Beispiel 18 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin- 5(6H)-on
- wurde in 34%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 17 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Ethanol eine Probe umkristallisiert, mp 211-212ºC. IR (KBr): 1635, 1688, 2829, 2946, 3226 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,45-2,85 (m, 6H, 3CH&sub2;), 2,95 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,77 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,87-4,08 (m, 2H, CH&sub2;), 4,48 (m, 1H, CH), 6,86-6,94 (m, 4H, Ar-H), 7,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H, Ar-H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 10,50 (s, 1H, NH).;
- ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 50,05, 53,60, 53,67, 55,25, 58,47, 59,34, 111,56, 111,85, 115,10, 117,85, 120,81, 122,13, 122,31, 125,58, 132,99, 139,79, 141,18, 148,13, 151,94, 152,54.; ms: m/z 391 (M&spplus;), 376 (M&spplus;-15), 205 (M&spplus;-187, 100%). Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub2; (391,47) berechnet: C, 67,50; H, 6,44; N, 17,89. Gefunden: C, 67,40; H, 6,43; N, 17,83. Beispiel 19 3-{4-[1-(3-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin- 5(6H)-on
- wurde in 90%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 17 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Ethanol eine Probe umkristallisiert, mp 200-201ºC. ms: m/z 391 (M), 376 (M&spplus;-15), 205 (M&spplus;-186, 100%).: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,47-2,93 (m, 6H, 3CH&sub2;), 3,094,12 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,00414 (m, 2H, CH&sub2;), 4,504,52 (m, 1H, CH), 6,32-6,45 (m, 3H, Ar-H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,02-7,10 (m, 2H, Ar-H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 9,93 (s, 1H, NH).; ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;): δ 48,15, 53,23, 53,69, 54,81, 58,45, 59,16, 101,41, 104,06, 107,97, 111,56, 115,14, 122,11, 125,56, 129,53, 132,97, 139,83, 148,17, 152,34, 152,56, 160,15, 174,63. Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub2; (391,47) berechnet: C, 67,50; H, 6,44: N, 17,89. Gefunden: C, 67,44; H, 6,34; N, 17,93. Beispiel 20 3-{4-[1-(4-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin- 5(6H)-on
- wurde in 99%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 17 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Ethanol eine Probe umkristallisiert, mp 250-251ºC. ms: m/z 391 (M&spplus;), 376 (M&spplus;-15), 205 (M&spplus;-171, 100%).; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,50-2,82 (m, 6H, 3CH&sub2;) 2,98 (br s, 4H, 2CH&sub2;), 3,67 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,87-4,06 (m, 2H, CH&sub2;), 4,47 (m, 1H, CH), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H), 7,07 (d, J = 6,4 Hz, 2H, Ar-H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H)., 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 10,85 (s, 1H, NH).; ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 49,50, 53,27, 53,75, 55,08, 58,32, 59,03, 111,48, 114,17, 115,01, 117,15, 121,92, 125,44, 132,79, 139,76, 145,30, 148,06, 152,47, 152,78. Analytik: für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub2; (391,47) berechnet: C, 67,50; H, 6,44; N, 17,89. Gefunden: C, 67,55; H, 6,38; N, 17,97. Beispiel 21 3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on
- wurde in 68%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 17 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Ethanol eine Probe umkristallisiert, mp 227-228ºC. ms: m/z 395 (M&spplus;); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 2,45-2,86 (m, 6H, 3CH&sub2;), 2,94 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,854,06 (m, 2H, CH&sub2;), 4,44-4,49 (m, 1H, CH), 6,98-7,12 (m, 4H, Ar-H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 10,51 (s, 1H, NH).; ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 50,82, 53,44, 53,67, 58,47, 59,23, 111,56, 115,05, 120,75, 122,13, 123,75, 125,58, 127,58, 127,98, 130,26, 132,97, 139,74, 148,09, 148,94, 152,50. Analytik: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub5;OCl (395,89) berechnet: C, 63,71; H, 5,60; N, 17,69. Gefunden: C, 63,71; H, 5,66; N, 17,72. Beispiel 22 3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-6-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin- 5(6H)on
- Einer Lösung aus 3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]- chinazolin-5(6H)-on (1,52 g, 3,8 mmol) in DMF (45 ml) wurde 50%iges Natriumhydrid (0,4 g, 7,6 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde über 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann wurde Methyliodid (0,28 ml, 4,56 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und nach 24 Stunden wurde das Gemisch zum Erhalt eines Niederschlags auf Eiswasser (200 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt; man erhielt die Titelverbindung (1,4 g, 90%). Zu analytischen Zwecken wurde aus Ethanol eine Probe umkristallisiert, m. p. 154-155ºC. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,46-2,86 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,70 (br s, 1H, CH), 2,83-2,85 (m, 1H, CH), 2,96 (br s, 4H, 2CH&sub2;), 3,36 (s, 3H, CH&sub3;), 3,86-3,91 (m, 1H, CH), 4,01-4,08 (m, 1H, CH), 4,52 (m, 1H, CH), 7,02 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,13 (d, 1 = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,28 (m, 2H, Ar-H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H); ¹³C-NMR (100,40 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 29,37, 50,80, 53,42, 54,79, 58,28, 59,20, 112,65, 114,63, 120,77, 122,40, 123,75, 125,73, 127,54, 128,00, 130,25, 133,30, 140,47, 148,09, 148,94, 151,57.; ms: m/s 409 (M&spplus;), 394 (M&spplus;-15), 269 (M&spplus;-140), 209 (M&spplus;-200). Analytik: Für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub5;OCl (409,92) berechnet: C, 64,46; H, 5,90; N, 17,09. Gefunden: C, 64,38; H, 5,90; N, 16,90. Beispiel 23 3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-6-methyl-2,3-dihydroimidazo- [1,2-c]chinazolin-5(6H)on
- wurde in 65%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 22 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 147-148ºC. ms: m/z 405 (M&spplus;); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,43-2,50 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,65 (m, 2H, CH&sub2;), 2,80-2,94 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,36 (s, 3H, CH&sub3;), 3,76 (s, 3H, CH&sub3;), 3,85-4,07 (m, 2H, CH&sub2;), 4,50 (m, 1H, CH), 6,85-6,93 (m, 4H, Ar-H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H); ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 29,33, 50,02, 53,56, 54,79, 55,23, 58,30, 59,31, 11,85, 112,65, 114,57, 117,81, 120,77, 122,27, 125,71, 133,24, 140,43, 141,16, 148,06, 151,55, 151,92.; Analytik: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2;(405,50) berechnet: C, 68,13; H, 6,71; N, 17,27. Gefunden:, C, 68,17; H, 6,63; N, 17,23. Beispiel 24 3-{4-[1-(3-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-6-methyl-2,3-dihydroimidazo- [1,2-c]chinazolin-5(6H)-on
- wurde in 84%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 22 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkistallisiert, mp 139-140ºC.; ms: m/z 405 (M); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,50-2,98 (m, 6H, 3CH&sub2;), 3,16-3,17 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,45 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,77 (s, 3H, CH&sub3;), 4,05-4,18 (m, 2H, CH&sub2;), 4,59 (m, 1H, CH), 6,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 6,44 (s, 1H, Ar-H), 6,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,13-7,26 (m, 3H, Ar-H), 7,54 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H).; ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;): δ 29,91, 49,28, 53,99, 55,40, 55,64, 59,28, 60,05, 102,64, 104,65, 109,04, 113,47, 114,20, 123,07, 126,87, 129,98, 133,62, 140,99, 149,09, 152,93, 153,10, 160,80. Analytik: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2; (405,50) berechnet: C, 68,13; H, 6,71; N, 17,27. Gefunden:, C, 68,18; H, 6,65; N, 17,20. Beispiel 25 6,7-Dimethoxychinazolin-2,4(1H,3H)-dithion
- Ein Gemisch aus 4,5-Dimethylanthranilnitril (10 g, 56,2 mmol) und Kohlenstoffdisulfid (30 ml, 0,4 mmol) in Pyridin (90 ml) wurde unter Verwendung eines Ölbades unter Rückfluß erhitzt. Nach 8 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dieser Lösung wurde Ethanol (250 ml) zugegeben. Der gelbliche Feststoff wurde dann gesammelt und mit Ether gewaschen (10 ml); man erhielt 13,28 g (93%) 6,7-Dimethoxychinazol in-2,4(1H,3H)-dithion. ¹H-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 3,83 (s, 3H, CH&sub3;), 3,86 (s, 3H, CH&sub3;), 6,86 (s, 1H, Ar-H), 7,68 (s, 1H, Ar-H), 12,96 (s, 1H, NH, D&sub2;O austauschbar), 13,47 (s, 1H, NH, D&sub2;O austauschbar); ms: m/z 254 (M&spplus;), 238 (M&spplus;-16), 221 (M&spplus;-33), 196 (M&spplus;-58), 180 (M&spplus;-74). Beispiel 26 2,4-Dimethylthio-6,7-dimethoxychinazolin
- wurde in 95%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 2 ähnlichen Verfahren erhalten.; ¹H-NMR (100 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,59 (s, 3H, CH&sub3;), 2,65 (s, 3H, CH&sub3;), 3,91 (s, 3H, CH&sub3;), 3,94 (s, 3H, CH&sub3;), 7,10 (s, 1H, Ar-H), 7,15 (s, 1H, Ar-H).; ms: m/z 282 (M&spplus;), 268 (M&spplus;-14), 249 (M&spplus;-33), 235 (M&spplus;-47), 221 (M&spplus;-61), 204 (M&spplus;-78), 189 (M&spplus;-93), 177 (M&spplus;-105). Beispiel 27 4-Allylamino-6,7-dimethoxy-2-methylthiochinazolin
- wurde in 32%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 3 ähnlichen Verfahren erhalten. mp 122-124ºC. Beispiel 28 3-Bromomethyl-5-methylthio-8,9-dimethoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin
- wurde in 75%iger Ausbeute nach einem dem Verfahren in Beispiel 4 ähnlichen Verfahren erhalten. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 225ºC. ms: m/z 371 (M&spplus;+1), 369 (M&spplus;-1), 356 (M&spplus;-14), 354 (M&spplus;-80). Beispiel 29 3-[4-(1-Phenyl)piperazinyl]methyl-5-methylthio-8,9-dimethoxy-2,3-dihydromidazo- [1,2-c]chinazolin
- Ein Gemisch aus 3-Brommethyl-5-methylthio-8,9-dimethyoxy-2,3-dihydroimidazo- [1,2-c]chinazolin (0,36 g, 0,97 mmol), 1-Phenylpiperazin (0,3 ml, 1,85 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde unter Verwendung eines Ölbads unter Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, der Feststoff wurde dann durch Filtration gesammelt und mit Wasser (20 ml) gewaschen; man erhielt 0,32 g (53%) 3-[4-(1-Phenyl)piperazinyl]- methyl-5-methylthio-8,9-dimethoxy-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]-chinazolin. Zu analytischen Zwecken wurde aus Acetonitril eine Probe umkristallisiert, mp 207-209ºC. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,40-2,52 (m, 2H, CH&sub2;), 2,55 (s, 3H, SCH&sub3;) 2,70-2,73 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,12 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,79 (s, 3H, CH&sub3;), 3,84 (s, 3H, CH&sub3;), 3,91405 (m, 2H, CH&sub2;), 4,53 (m, 1H, CH), 6,76 (t, 1H, J = 7,1 Hz, Ar-H), 6,86 (s, 1H, Ar-H), 6,91 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,17-7,22 (m, 3H, Ar-H).; ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 13,08, 48,12, 53,10, 55,56, 55,95, 58,49, 59,28, 105,07, 107,38, 108,94, 115,34, 118,77, 128,85, 141,54, 147,17, 150,91, 152,13, 152,36, 153,09; ms: m/z 451 (M&spplus;), 404 (M&spplus;-47), 320 (M&spplus;-131), 277 (M&spplus;-174). Analytik: für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub5;SO&sub2; (451,59) berechnet: C, 63,83: H, 6,47; N, 15,51. Gefunden: C, 63,75; H, 6,48; N, 15,57.
Claims (14)
1. Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung der Formel
die ein razemisches Gemisch optisch aktiver Verbindungen oder optisch reine R- und
S-Stereoisomere umfaßt, in der
der Rest X für ein S- oder ein O-Atom steht; wenn der Rest X für ein S-Atom steht,
handelt es sich um Formel I; und wenn der Rest X für ein O-Atom steht, handelt es sich
um Formel II;
der Rest R&sub1; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine
Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
der Rest R&sub2; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine
Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
der Rest R&sub4; ein Halogenatom, eine Methoxy- oder eine Trifluormethyl-Gruppe, ein
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Rest, eine Nitro-, eine Acetyl-, eine Cyan- oder eine Hydroxy-Gruppe ist;
der Rest R&sub5; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist;
oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Imidazo[1,2-c]chinazolinderivat der Formel
die ein razemisches Gemisch optisch aktiver Verbindungen oder optisch reine R- und
S-Stereoisomere umfaßt, in der
der Rest R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist;
wenn der Rest R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, handelt es sich um Formel III; und wenn der
Rest R&sub3; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist, handelt es sich um Formel
IV;
der Rest X für ein O-Atom steht;
der Rest R&sub1; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine
Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
der Rest R&sub2; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine
Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
der Rest R&sub4; ein Halogenatom, eine Methoxy- oder eine Trifluormethyl-Gruppe, ein
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Rest, eine Nitro-, eine Acetyl-, eine Cyan- oder eine Hydroxy-Gruppe ist;
oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung der Formel
die ein razemisches Gemisch optisch aktiver Verbindungen oder optisch reine R- und
S-Stereoisomere umfaßt,
in der der Rest X für ein S- oder ein O-Atom steht; wenn der Rest X für ein S-Atom
steht, handelt es sich um Formel I; und wenn der Rest X für ein O-Atom steht, handelt
es sich um Formel II;
der Rest R&sub1; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine
Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
der Rest R&sub2; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine
Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
der Rest R&sub4; ein Halogenatom, eine Methoxy- oder eine Trifluormethyl-Gruppe, ein
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Rest, eine Nitro-, eine Acetyl-, eine Cyan- oder eine Hydroxy-Gruppe ist;
der Rest R&sub5; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist;
oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze;
wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel V
in der die Reste R&sub1; und R&sub2; die oben definierte Bedeutung haben, mit Kohlenstoffdisulfid
in Pyridin zum Erhalt einer Verbindung der Formel VI
in der die Reste R&sub1; und R&sub2; die oben definierte Bedeutung haben;
b) Umsetzen der erhaltenen Verbindung VI mit einem Alkylierungsmittel der Formel R&sub5;-Y
zum Erhalt einer Verbindung der Formel VII, in der der Rest R&sub5; die oben definierte
Bedeutung hat und Y für ein Halogenatom steht;
wobei die Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; die oben definierte Bedeutung haben;
c) Umsetzen der erhaltenen Verbindung VII mit Allylamin zum Erhalt einer Verbindung
der Formel VIII,
in der die Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; die oben definierte Bedeutung haben;
d) Halocyclisieren der erhaltenen Verbindung VIII zum Erhalt einer Verbindung der
Formel IX,
in der die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und Y die oben definierte Bedeutung haben;
e) Umsetzen der erhaltenen Verbindung IX mit einem geeigneten Seitenkettenrest,
beispielsweise mit einer Verbindung der Formel X, zum Erhalt der Verbindung I,
in der der Rest R&sub4; die oben definierte Bedeutung hat; und
f) Behandeln der Verbindung I mit einer Verbindung der Formel R&sub5;-OH in Gegenwart
einer Base unter geeigneten Bedingungen zum Erhalt der Verbindung II, in der der Rest
R&sub5; die oben definierte Bedeutung hat.
4. Verfahren zur Herstellung einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung der Formel
die ein razemisches Gemisch optisch aktiver Verbindungen oder optisch reine R- und
S-Stereoisomere umfaßt,
in der:
der Rest R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist;
wenn der Rest R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, handelt es sich um Formel III; und wenn der
Rest R&sub3; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest ist, handelt es sich um Formel
IV;
der Rest X für ein O- Atom steht;
der Rest R&sub1; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine
Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
der Rest R&sub2; ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest, eine
Trifluormethyl-Gruppe oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Rest ist;
der Rest R&sub4; ein Halogenatom, eine Methoxy- oder eine Trifluormethyl-Gruppe, ein
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Rest, eine Nitro-, eine Acetyl-, eine Cyan- oder eine Hydroxy-Gruppe ist;
oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze; wobei das Verfahren die Schritte a) bis e)
des Anspruchs 3 umfaßt, und
g) Behandeln der Verbindung I mit einer Verbindung der Formel R&sub5;-OH in Gegenwart
einer Base unter geeigneten Bedingungen zum Erhalt der Verbindung III, in der der Rest
R&sub5; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 3 hat; und ferner
h) Umsetzen der Verbindung III mit einem Alkylierungsmittel der Formel R&sub3;-Y zum Erhalt
der Verbindung IV, in der der Rest R&sub3; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder ein Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-Rest
und der Rest Y ein Halogenatom ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die als
Wirkstoff eine terapeutisch wirksame Menge einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung
der in Anspruch 1 dargestellten Formel I oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes
in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Lösungsmittel
für den Wirkstoff umfaßt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die als
Wirkstoff eine terapeutisch wirksame Menge einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung
der in Anspruch 1 dargestellten Formel II oder ihres pharmazeutisch verträglichen
Salzes in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder
Lösungsmittel für den Wirkstoff umfaßt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die als
Wirkstoff eine terapeutisch wirksame Menge einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung
der in Anspruch 2 dargestellten Formel III oder ihres pharmazeutisch verträglichen
Salzes in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder
Lösungsmittel für den Wirkstoff umfaßt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die als
Wirkstoff eine terapeutisch wirksame Menge einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung
der in Anspruch 2 dargestellten Formel IV oder ihres pharmazeutisch verträglichen
Salzes in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder
Lösungsmittel für den Wirkstoff umfaßt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Dysurie, die als Wirkstoff
eine terapeutisch wirksame Menge einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung der in
Anspruch 1 dargestellten Formel I oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes in
einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Lösungsmittel für
den Wirkstoff umfaßt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Dysurie, die als Wirkstoff
eine terapeutisch wirksame Menge einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung der in
Anspruch 1 dargestellten Formel II oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes in
einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Lösungsmittel für
den Wirkstoff umfaßt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Dysurie, die als Wirkstoff
eine terapeutisch wirksame Menge einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung der in
Anspruch 2 dargestellten Formel III oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes in
einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Lösungsmittel für
den Wirkstoff umfaßt.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Dysurie, die als Wirkstoff
eine terapeutisch wirksame Menge einer Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung der in
Anspruch 2 dargestellten Formel IV oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes in
einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Lösungsmittel für
den Wirkstoff umfaßt.
13. Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon, wie in Anspruch 1 beansprucht, ausgewählt aus einer Gruppe von Verbindungen
bestehend aus:
3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]-
chinazolin;
3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]-
chinazolin;
3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]-
chinazolin;
3-{4-(1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-5-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]-
chinazolin.
14. Imidazo[1,2-c]chinazolin-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon, wie in Anspruch 2 beansprucht, ausgewählt aus einer Gruppe von Verbindungen
bestehend aus:
3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-
5(6H)-on;
3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on;
3-{4-[1-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]}methyl-6-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-
5(6H)-on;
3-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}methyl-6-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]-
chinazolin-5(6H)-on.
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