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DE69013112T2 - Pyrimidin-derivate. - Google Patents

Pyrimidin-derivate.

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DE69013112T2
DE69013112T2 DE69013112T DE69013112T DE69013112T2 DE 69013112 T2 DE69013112 T2 DE 69013112T2 DE 69013112 T DE69013112 T DE 69013112T DE 69013112 T DE69013112 T DE 69013112T DE 69013112 T2 DE69013112 T2 DE 69013112T2
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DE
Germany
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alkyl
phenyl
methyl
formula
ethyl
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DE69013112T
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DE69013112D1 (de
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Rodney Brian Hargreaves
Paul William Marshall
Bernard Joseph Mcloughlin
Stuart Dennett Mills
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Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB898910548A external-priority patent/GB8910548D0/en
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und insbesondere neue Aminopyrimidin-Derivate, die vorteilhafte Wirkungen auf das kardiovaskuläre System (und insbesondere vorteilhafte Wirkungen, die durch den Sino- Atrial-Knoten moduliert werden) besitzen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein derartiges Derivat als wirksamen Inhaltsstoff enthalten, und Verfahren zur Herstellung und medizinischen Verwendung derartiger Derivate.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Obwohl zahlreiche Verbindungen bekannt sind, die medizinisch verwendbare Wirkungen auf das kardiovaskuläre System haben, gibt es bis jetzt noch keine zufriedenstellenden Mittel, die die Wirkung des Sino-Atrial-Knotens in Warmblütern wie dem Menschen aut vorteilhafte, selektive und medizinisch verwendbare Weise modulieren, so daß die Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen verwendbar sind, die mit einer unangemessen erhöhten Herzrate (d.h. die eine bradykarde Wirkung haben) verbunden sind, und außerdem minimale Wirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie den Blutdruck oder die Herzleistung ausüben. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels, das unter anderem bradykarde Eigenschaften besitzt. Bei der Suche nach neuen pharmakologisch wirksamen Mitteln sind Pyrimidin-Derivate eingehend untersucht worden. Es wurde beschrieben, daß eine Reihe von Aminopyrimidin-Derivaten kardiotone Eigenschaften besitzt (US-Patent 4 725 600). Verschiedene 4-Aminopyrimidinium-Salze wurden als antifungicide und antibakterielle Mittel beschrieben (US-Patent 4 339 453). Die vorliegende Erfindung beruht auf den unerwarteten und vorteilhaften modulierenden Wirkungen einer neuen Reihe von Aminopyrimidin-Derivaten mit der unten definierten Formel I auf den Sino-Atrial-Knoten.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird ein Aminopyrimidin-Derivat mit der Formel I (im folgenden zusammen mit den hier vorkommenden anderen chemischen Formeln angegeben) bereitgestellt, wobei R¹ für (1-10C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (4-7C)Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl oder (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl steht;
  • wobei einer der Substituenten R² und R&sup6; für eine aus Amino, (1-6C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählte basische Gruppe steht; und wobei der andere der Substituenten R² und R&sup6; für Wasserstoff (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy(1-4C)alkyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)Cycloalkyl oder (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl steht; oder wobei beide der Substituenten R² und R&sup6; für basische Gruppen stehen, die unabhängig voneinander aus den oben definierten basischen Gruppen ausgewählt sind; und wobei R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder (3-6C)Alkenyl steht; oder wobei R² für eine oben definierte basische Gruppe steht und R&sup5; und R&sup6; zusammen (3-6C)Alkylen bilden oder zusammen mit den dazugehörigen Kohlenstoffatomen des Pyrimidin-Rings einen Benzol-Ring vervollständigen;
  • wobei R&sup4; für Wasserstoff, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; oder wobei R&sup4; für ein (1-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N- gebunden ist, wobei jede der Verbindungs-Gruppen gegebenenfalls einen (1-4C)Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl (1-4C) alkyl-Substituenten tragen kann und jede der Verbindungs-Gruppen dadurch einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Q, die Kohlenstoffatome von A und das benachbarte Stickstoffatom der Gruppe -A.N- einschließt; wobei A für eine Direktbindung zur Gruppe -N(R&sup4;)- oder für (1-6C)Alkylen oder für Oxy(2-6C)alkylen steht, wobei die Oxy-Gruppe mindestens 2 Kohlenstoffatome von der Gruppe -N(R&sup4;)- entfernt ist; wobei Q für einen Pyridyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenyl-Rest steht;
  • wobei Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht; und wobei einer oder mehrere der Phenyl- oder Benzol-Reste gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy ausgewählt sind; wobei solche Verbindungen ausgenommen sind, bei denen:
  • (a) R¹ für Alkyl steht, R² für Amino oder Alkylamino steht, R&sup4; für Wasserstoff oder Alkyl steht, R&sup5; für Wasserstoff oder Alkyl steht, R&sup6; für Wasserstoff oder Phenyl steht, das gegebenenfalls einen Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten trägt, A für eine Direktbindung und Q für Phenyl steht, das gegebenenfalls einen Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten trägt;
  • (b) R¹ für Methyl oder Ethyl steht, R² für Amino steht, R&sup4; und R&sup5; für Wasserstoff stehen, R&sup6; für Methyl steht, und Q.A- für unsubstituiertes Phenyl steht; oder
  • (c) R¹, R&sup5; und R&sup6; für Methyl stehen, R² für Methylamino steht, R&sup4; für Wasserstoff und Q.A- für 3,5-Dimethylphenyl steht; und bei denen Y jeweils die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Es ist klar, daß, wenn R&sup4; für Wasserstoff steht oder wenn R² oder R&sup6; für Amino oder Alkylamino stehen, die Amino- Derivate der Erfindung in einer anderen tautomeren Form als der in Formel I angegebenen vorliegen können, oder in Form eines Gemisches einer oder mehrerer möglicher tautomerer Formen. Es ist ebenfalls klar, daß, wenn einer der Substituenten in den Verbindungen mit der Formel I ein chirales Zentrum enthält, die Verbindungen der Erfindung in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen und in dieser isoliert werden können. Die Erfindung schließt jede tautomere, optisch aktive oder racemische Form einer Verbindung mit der Formel I ein, welche die oben erwähnten vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen besitzt.
  • Bei den Verbindungen mit der Formel I handelt es sich um quaternäre Salze und in einigen Fällen, beispielsweise wenn R² oder R&sup6; für Alkylamino und der andere der Substituenten R² und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen hat, können diese beispielsweise durch Behandlung mit einem quaternären Ammoniumhydroxid (und insbesondere einem in makroporöser Harzform) in die entsprechenden nichtionischen Anhydro- Baseformen mit den Formeln Ia bzw. Ib umgewandelt werden (oder in eine tautomere Form davon, wenn R&sup4; für Wasserstoff steht, oder wenn die andere der Gruppen R² und R&sup6; für Amino oder Alkylamino steht). Derartige nichtionische Formen mit der Formel Ia oder Ib, wobei Alk für (1-6C)Alkyl steht, werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und können ohne weiteres wieder in die quaternäre Salz-Form umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure mit der Formel H.Y.
  • Ein besonderer Wert für R¹, wenn dies für Alkyl steht, ist beispielsweise (1-7C)Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Heptyl, wobei von diesen Werten Methyl und Ethyl besonders bevorzugt sind.
  • Besondere Werte für R² oder R&sup6;, wenn diese für Alkyl stehen, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, oder Isobutyl.
  • Besondere Werte für R¹, R², R&sup4;, R&sup5; oder R&sup6;, wenn diese für Alkenyl stehen, sind beispielsweise Allyl, But-2-enyl, But- 3-enyl, 2-Methyl-2-propenyl oder Pentenyl.
  • Besondere Werte für R¹, wenn dies für Cycloalkyl steht, sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, und für R² oder R&sup6; beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Besondere Werte für R¹, R², R&sup4; oder R&sup6;, wenn diese für Phenyl(1-4C)alkyl stehen oder für einen Phenyl(1-4C)alkyl- Substituenten, der einen Teil von R&sup4; darstellt, sind beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.
  • Besondere Werte für R¹, R², R&sup4; oder R&sup6;, wenn diese für Cycloalkylalkyl stehen, sind beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-(Cyclohexyl)ethyl.
  • Besondere Werte für R&sup5;, wenn dies für Alkyl steht, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl.
  • Besondere Werte für R² oder R&sup6;, wenn diese für Alkoxyalkyl stehen, sind beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2- Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl.
  • Besondere Werte für R&sup5; und R&sup6;, wenn diese zusammen (3-6C)Alkylen bilden, sind beispielsweise Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen oder eine Gruppe mit der Formel -CH&sub2;.C(CH&sub3;)&sub2;.CH&sub2;- oder -CH&sub2;.C(CH&sub3;)&sub2;.CH&sub2;.CH&sub2;-.
  • Besondere Werte für R&sup4;, wenn dies für Alkyl steht, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder Pentyl, wobei von diesen Werten Methyl und insbesondere Ethyl besonders bevorzugt sind.
  • Besondere Werte für R&sup4;, wenn dies für Alkenyl steht, sind beispielsweise Prop-2-inyl oder But-2-inyl.
  • Besondere Werte für R² oder R&sup6;, wenn diese für Alkylamino stehen, sind beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder Butylamino, und wenn diese für Dialkylamino stehen, beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino oder Dipropylamino.
  • Besondere Werte für R&sup4;, wenn dies für Alkylen oder Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N- gebunden ist, sind beispielsweise Methylen, Ethyliden, Ethylen, Isopropyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder 1,3-Propenylen; und besondere Werte für einen Substituenten, der an einer derartigen Verbindungs-Gruppe vorhanden sein kann, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl (wobei der Benzol-Rest jeder der letzten vier Gruppen selber gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist).
  • Besondere Werte für A, wenn dies für Alkylen steht, sind beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Methyl-Substituenten tragen können; und wenn dies für Oxyalkylen steht, beispielsweise Oxyethylen, Oxytrimethylen, Methylenoxyethylen oder Ethylenoxyethylen, wobei diese jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Methyl-Substituenten tragen können.
  • Bevorzugte Werte für A sind beispielsweise, wenn dies für eine Direktbindung steht, Methylen oder Ethylen.
  • Besondere Werte für wahlfreie Substituenten, die wie oben definiert an einem Phenyl- oder Benzol-Rest vorhanden sein können, sind beispielsweise:
  • für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;
  • für Alkyl: Methyl, Ethyl und Propyl;
  • für Alkenyl: Allyl und 2-Methyl-2-propenyl;
  • für Alkoxy: Methoxy, Ethoxy und Propoxy;
  • für Alkylamino: Methylamino und Ethylamino;
  • für Dialkylamino: Dimethylamino und Diethylamino;
  • für Alkylthio: Methylthio und Ethylthio;
  • für Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl;
  • für Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; und
  • für Alkylendioxy: Methylendioxy und Isopropylidendioxy.
  • Im allgemeinen ist Q, wenn dies für einen Phenyl- oder Benzol-Rest steht, vorzugsweise unsubstituiert oder trägt bis zu drei Substituenten.
  • Konkrete Werte für Q sind beispielsweise Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, Furyl, Thienyl und Pyridyl.
  • Konkrete Werte für die Gruppe Q.A.N(R&sup4;)-, wenn R&sup4; für Alkylen oder Alkenylen steht, sind beispielsweise 1-Indolyl, 3-Methyl-1-indolyl, 3-Ethyl-1-indolyl, 3-Propyl- 1-indolyl, 5-Brom-1-indolyl, 5-Chlor-1-indolyl, 5-Fluor-1- indolyl, 5-Methyl-1-indolyl, 5-Methoxy-1-indolyl, 1-Indolinyl, 3-Methyl-1-indolinyl, 3-Ethyl-1-indolinyl, 3-Isopropyl-1-indolinyl, 1-Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1- chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl und 3,4-Dihydro- 1,4-benzoxazin-4-yl.
  • Beispielsweise ist ein bevorzugter Wert für R&sup6; Alkylamino, z.B. Methylamino oder Ethylamino, für R&sup5; Wasserstoff, für Q Phenyl (gegebenenfalls wie oben substituiert) und für A eine Direktbindung.
  • Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt Verbindungen mit der Formel II, in der: Ra für (1-10C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)Cycloalkyl oder (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl steht; Rb für (1-6C)Alkyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)Cycloalkyl oder (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, Amino, (1-4C)Alkylamino oder Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; Rc für Wasserstoff, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; oder Rc für (1-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Qa.Aa.N- gebunden ist, wobei jede der Verbindungs- Gruppen gegebenenfalls einen (1-4C)Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl(1-4C)alkyl-Substituenten tragen kann und jede der Verbindungs-Gruppen dadurch einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Q, die Atome von A und den Stickstoff der Gruppe -Aa.N- einschließt; Rd für Wasserstoff steht; Re und Rf unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt sind oder zusammen (3-6C)Alkylen bilden; Qa für Phenyl oder Pyridyl steht; Aa für eine Direktbindung zur Gruppe -NRc- steht; Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht und wobei einer oder mehrere der Phenyl-Reste gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind.
  • Konkrete Werte für Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa und Qa sind beispielsweise die oben für R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, Q und A erwähnten relevanten Werte.
  • Bevorzugte Werte für R¹ oder Ra sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl, wovon Methyl besonders bevorzugt ist.
  • Bevorzugte Werte für R&sup4; oder Rc sind beispielsweise Methyl oder Ethyl, wovon Ethyl besonders bevorzugt ist.
  • Eine weitere Gruppe besonders wichtiger erfindungsgemäßer Verbindungen umfaßt Verbindungen mit der Formel II, in der Qa für Phenyl steht; Aa für eine Direktbindung zur Gruppe -N(Rc)- steht; Ra für (1-7C)Alkyl oder (3-6C)Alkenyl steht; Rb für (1-4C)Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl) steht; Rc für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Pentyl), (3-6C)Cycloalkylmethyl (wie Cyclopropylmethyl) oder (3-6C)Alkenyl (wie Allyl oder But-2- enyl) steht; oder in der Rc für (2-4C)Alkylen (wie Ethylen oder Trimethylen) oder (2-4C)Alkenylen (wie Vinylen oder 1,3-Propenylen) steht, das einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Rings Qa und das Stickstoffatom der Gruppe -N(Rc)- einschließt; Rd für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl) steht; Re und Rf unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (1-4C)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl) ausgewählt sind; Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht; und in welcher der Benzol-Ring Qa gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Halogen (wie Fluor, Chlor oder Brom), (1-4C)Alkyl (wie Methyl) und (1-4C)Alkoxy (wie Methoxy) ausgewählt sind.
  • Eine weitere Gruppe von besonders wichtigen erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt Verbindungen mit der Formel II, in der Qa für Phenyl steht; Aa für eine Direktbindung zur Gruppe -N(Rc)- steht; Ra für Methyl oder Ethyl steht; Rb für Methyl, Ethyl oder Propyl steht; Rc für Ethyl steht; oder in der Rc für Ethylen oder Vinylen steht, das einen Indolin- bzw. Indol-Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Rings Qa und das Stickstoffatom der Gruppe -N(Rc)- einschließt; Rd für Wasserstoff oder Methyl steht; Re für Wasserstoff steht und Rf für Methyl oder Ethyl steht; Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht; und in welcher der Benzol-Ring Qa gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Halogen (wie Fluor, Chlor oder Brom), (1-4C)Alkyl (wie Methyl) und (1-4C)Alkoxy (wie Methoxy) ausgewählt sind.
  • Besondere physiologisch geeignete Gegenanionen Y sind beispielsweise Halogenid (wie Chlorid, Bromid oder Jodid), Sulfat, Fluorborat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Benzoat, Butyrat, Citrat, Tartrat, Dibenzoyltartrat, Fumarat, Trifluoracetat, Methosulfat und p-Toluolsulfonat.
  • Eine bevorzugte Gruppe von nichtionischen Anhydro-Basen der oben definierten Erfindung umfaßt eine Verbindung mit der Formel IIa, in der Ra, Rb, Rc, Rd, Aa und Qa jede der oben definierten Bedeutungen haben und Alk für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht.
  • Besonders wichtige erfindungsgemäße Verbindung sind die in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verbindungen, von denen die in den Beispielen 20, 51, 56, 145, 147 - 149, 151, 156 und 158 beschriebenen besonders wichtig sind. Die letzteren Verbindungen, nämlich wie hier beschrieben (oder der Fall der nichtionischen Anhydrobase-Form ausgenommen, welche im ersten Teil von Beispiel 56 beschrieben wird, die in Form eines alternativen physiologisch geeigneten Gegenanions vorliegt), werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Erfindung können mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden, die zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bereits bekannt sind, beispielsweise den Verfahren, die in Standard-Referenzarbeiten der Pyrimidin-Chemie beschrieben sind. Derartige Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen mit der Formel I werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und anhand der folgenden bevorzugten Verfahren veranschaulicht, wobei die verschiedenen allgemeinen Reste jede der oben definierten Bedeutungen besitzen:-
  • a) Eine Amino-Verbindung mit der Formel III wird mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R¹.Z, in der Z für eine geeignete Austrittsgruppe steht, umgesetzt.
  • Geeignete Werte für Z sind beispielsweise Halogenid (insbesondere Jodid, Bromid oder Chlorid), Sulfat und p-Toluolsulfat.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt, indem das Alkylierungsmittel mit der Verbindung mit der Formel III bei einer Temperatur von beispielsweise 40 - 120ºC und zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem Ether, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether, erhitzt wird.
  • Die Ausgangssubstanzen mit der Formel III können beispielsweise durch die Umsetzung des entsprechenden Halogenpyrimidins mit der Formel IV, in der X für Chlor oder Brom steht, mit dem geeigneten Amin mit der Formel Q.A.N(R&sup4;)H bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 - 150ºC hergestellt werden. Diese besondere Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie einem (1-4C)Alkanol oder N,N-Dimethylformamid oder als Schmelze der Reagenzien alleine durchgeführt werden. Die Amine mit der Formel Q.A.N(R&sup4;)H und die Verbindungen mit der Formel IV sind allgemein bekannt oder können mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der organischen- und Pyrimidin-Chemie wohlbekannt sind.
  • Obwohl klar ist, daß es im Prinzip möglich ist, jedes der endocyclischen Stickstoffatome zu alkylieren, findet die Alkylierung hauptsächlich an dem Stickstoff statt, das in der Formel I R¹ trägt und geringe Mengen des alternativen Isomers können mit wohlbekannten Verfahren zur Reinigung von organischen Verbindungen entfernt werden, beispielsweise durch chromatographische Mittel oder durch fraktionierte Kristallisation. Die grundsätzliche Ausnahme dazu bilden diejenigen Verbindungen mit der Formel III, bei denen R&sup6; für eine tertiäre Amino-Gruppe und R² für etwas anderes als Alkylamino steht, weil diese Verbindungen unter den Bedingungen von Verfahren (a) hauptsächlich an dem mit N(3) numerierten Stickstoffatom alkyliert werden und für diese Werte von R² und R&sup6; werden die entsprechenden Verbindungen mit der Formel I am bestem mit den folgenden Verfahren (b) oder (c) hergestellt. Die Position der Alkylierung kann mit Standardtechniken bestimmt werden, beispielsweise durch die Untersuchung des Kern-Overhauser-Effekts auf die kernmagnetische Resonanz der betreffenden Probe.
  • (b) Ein Pyrimidinium-Salz mit der Formel V, in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, wird mit einem Amin mit der Formel Q.A.N(R&sup4;)H umgesetzt.
  • Das Verfahren ist analog zu dem, das oben zur Herstellung der Ausgangssubstanzen mit der Formel IV beschrieben ist und im allgemeinen können analoge Bedingungen verwendet werden. So wird das Verfahren im allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 - 150ºC und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie einem (1-4C)Alkanol oder N,N- Dimethylformamid durchgeführt.
  • Eine besonders geeignete Austrittsgruppe X ist beispielsweise Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), Dichlorphosphinoyl [-O.PO.Cl&sub2;] oder Dibromphosphinoyl [-O.PO.Br&sub2;]. Die beiden letzten Gruppen können ohne weiteres in situ durch die Umsetzung des entsprechenden Pyrimidinons mit Phosphoroxychlorid bzw. -oxybromid eingeführt werden, beispielsweise wie in den beigefügten Beispielen beschrieben. [Anmerkung: dem Fachmann ist ohne weiteres klar, daß die genaue Identität der Gruppe X für das Verfahren (b) im allgemeinen nicht kritisch ist].
  • Die Pyrimidinium-Salze mit der Formel V können alternativ beispielsweise in Analogie mit dem obigen Verfahren (a) erhalten werden, d.h. durch Umsetzung eines Halogenpyrimidins mit der Formel IV mit dem geeigneten Alkylierungsmittel mit der Formel R¹.Z und insbesondere einem Jodid oder Bromid mit der Formel R¹.J oder R¹.Br. Die Pyrimidinone selber können mit Standardverfahren erhalten werden, beispielsweise wenn R¹ für Phenyl und dgl. steht, wie in Verbindung mit den folgenden Beispielen 1 bis 8 beschrieben.
  • (c) Für solche Verbindungen, bei denen R&sup6; wie oben definiert für Amino, Alkylamino oder Dialkylamino steht, wird ein Pyrimidinum-Salz mit der Formel VI, in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, mit einem geeigneten Amin umgesetzt, das aus Ammoniak, (1-6C)Alkylamin, Dialkylamin mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin, oder einem Salz davon mit einer (1-4C)Alkansäure (wie Essigsäure), ausgewählt ist.
  • Das Verfahren ist analog zum oben beschriebenen Verfahren (b) und im allgemeinen können analoge Überlegungen und Reaktionsbedingungen verwendet werden. Im allgemeinen wird ein Überschuß des Ausgangsamins oder eines Alkansäure- Salzes davon verwendet. Die Ausgangsverbindungen mit der Formel VI können im allgemeinen auf ähnliche Art und Weise wie die Verbindungen mit der Formel V erhalten werden.
  • Es ist klar, daß das Gegenanion Y&supmin; in den Verbindungen mit der Formel I ohne weiteres ausgetauscht werden kann, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit der Formel I mit einem geeigneten Salz wie einem Silbersalz oder durch Ionenaustausch-Chromatographie auf einer Säule mit einem basischen makroporösen Harz in Form seines Salzes mit dem gewünschten Gegenanion oder mit einem anderen herkömmlichen Verfahren. Wenn die nichtionische Anhydro-Base-Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird (beispielsweise eine Verbindung mit der Formel Ia, Ib oder IIa), kann diese beispielsweise durch Umsetzung der geeigneten Verbindung mit der Formel I, in der einer der Substituenten R² und R&sup6; für Alkylamino steht, mit einem makroporösen Harz, das quaternäre Ammoniumhydroxid-Gruppen enthält, erhalten werden. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise ausgeführt, indem eine Lösung der Verbindung mit der Formel I in einem wäßrigen Lösungsmittel wie einem wäßrigen (1-4C)Alkanol (beispielsweise Methanol, Ethanol oder 2-Propanol) bei oder in der Nähe der Raumtemperatur dem Harz ausgesetzt wird, beispielsweise indem die Lösung über ein Bett oder durch eine Säule des Harzes getropft wird. Die Anhydro-Base-Form kann dann ohne weiteres durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure mit der Formel H.Y in die ionische Form mit der Formel I zurückgebracht werden.
  • Es ist ebenfalls klar, daß einige der verschiedenen wahlfreien Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen mit Standard-Reaktionen zur aromatischen Substition eingeführt werden können oder vor oder unmittelbar nach den obigen Verfahren (a), (b) oder (c) durch herkömmliche Modifikationen von funktionellen Gruppen erzeugt werden können, was als solches vom Verfahrensaspekt der Erfindung umfaßt wird. Derartige Reaktionen und Modifikationen umfassen beispielsweise die Einführung von Nitro oder Halogen, die reduktive Alkylierung von Nitro, die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl und die Reduktion von Alkinyl oder Alkenyl. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahren sind in der Chemie wohlbekannt.
  • Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche pharmakologische Eigenschaften und modulieren die Wirkung des Sino-Atrial-Knotens von Warmblütern auf vorteilhafte, selektive und medizinisch verwendbare Weise, so daß die Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind, die mit einer unangemessen erhöhten Herzrate verbunden sind, und zwar mit minimalen Auswirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie Blutdruck oder Herzleistung. Die vorteilhaften und selektiven Wirkungen auf das kardiovaskuläre System können unter Verwendung einer oder mehrerer der folgenden Standard-Labortechniken demonstriert werden.
    • a) Bradykarde Wirkung (Verringerung der Schlagrate des spontan schlagenden isolierten rechten Vorhofs von Meerschweinchen).
  • Diese Technik ist mit der Dissektion des rechten Vorhofs eines Meerschweinchen-Herzens verbunden, wobei darauf geachtet wird, daß die sinoatriale Knotenregion nicht beschädigt wird. Der Vorhof wird in mit Sauerstoff angereicherter (95 % O&sub2;, 5 % CO&sub2;) Tyrode-Lösung [die 8,0 g NaCl, 0,19 g KCl, 0,025 g MgCl&sub2;, 0,05 g NaH&sub2;PO&sub4;, 1,0 g NaHCO&sub3;, 0,2 g CaCl&sub2; und 2,7 g Glucose pro Liter deionisiertem Wasser enthält] zwischen zwei Platin-Spitzen angeordnet, die über einen Verstärker mit einem herkömmlichen Meßgerät verbunden sind, das durch die Aktionspotentiale über den Vorhof ausgelöst wird. Die Präparation wird in mit Sauerstoff angereicherter Tyrode-Lösung von 37ºC gebadet und 30 min äquilibriert bevor eine Lösung der Testverbindung in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Cremophor EL, wie erforderlich mit Tyrode-Lösung verdünnt, zugegeben wird. Dann werden weitere Lösungen der Testverbindung kumulativ in Intervallen von 15 min, oder wenn eine stationäre Schlagrate erreicht wurde, zugesetzt. Dies erlaubt die Berechnung eines IC&sub2;&sub0; (d.h. der mikromolaren Konzentration, die erforderlich ist, um die Schlagrate um 20 % zu verringern). Üblicherweise hat eine Verbindung mit der Formel I einen IC&sub2;&sub0; von 10 uMolar oder weniger.
    • b) Wirkung auf die Kontraktionsfähigkeit des elektrisch stimulierten isolierten linken Vorhofs von Meerschweinchen.
  • Diese Technik ist mit der Dissektion des linken Vorhofs von einem Meerschweinchen-Herzen in mit Sauerstoff gesättigte Tyrode-Lösung verbunden. Der Vorhof wird dann in einen Kunststoffhalter aus Polyacrylat geklemmt, der zwei rostfreie Reizelektroden enthält. Das freie Ende des Vorhofs (gewöhnlich das atriale Anhängsel) wird mit einem Seidenfaden an einen isometrischen Kraft-Meßwertwandler angeschlossen. Der Vorhof wird dann unter eine Ruhespannung von 1 g gesetzt und 20 min in mit Sauerstoff angereicherter Tyrode-Lösung äquilibriert bevor er durch Anwendung von Fulsen von 2,5 Hz und 3 mS beim 1,5fachen der Schwellenspannung (gewöhnlich im Bereich 3 - 7 V) zum Schlagen gereizt wird. Dann wird eine Lösung (10&supmin;&sup5; M oder weniger) der Testverbindung [im wesentlichen wie oben in (a) hergestellt, jedoch unter Verwendung von physiologischer Kochsalz-Lösung anstelle von Tyrode's Lösung] zugegeben und die Wirkung auf die Kontraktionskraft gemessen. Auf diese Weise kann ein Vergleich der Wirkung mit der einer Kontroll-Lösung, die keine Testverbindung enthält, erhalten werden. Üblicherweise zeigen die Verbindungen mit der Formel I bei einer Konzentration im Bereich von 1 - 30 uMolar < 15% Verringerung der Kontraktionskraft.
    • c) Bradykarde Wirkung in der anästhesierten Ratte
  • Bei dieser Technik werden Wistar-Ratten (Alderley Park- Stamm) verwendet, die durch intravenöse Injektion von Alphaxalone/Alphadalone (1,5 ml/kg) voranästhesiert wurden. Dann wird eine Polyethylen-Kanüle in die Vena jugularis eingeführt und die Betäubung wird durch Infusion von Alphaxalone/Alphadalone mit einer Rate von 0,025 - 0,12 ml/kg/min aufrecht erhalten. Eine Polyethylen-Kanüle wird auch in die Arteria carotis eingeführt und wird mit einem Druck-Meßwertwandler verbunden, der mit physiologischer Kochsalz-Lösung gefüllt ist. Das arterielle Blutdrucksignal wird dann verwendet, um ein intern kalibriertes Herzrate- Meßgerät auszulösen, und der Meßwertwandler wird mit einem Quecksilber-Manometer kalibriert. Der Ausgang des Herzrate- Meßgeräts und des Druck-Meßwertwandlers wird dann simultan auf einem Standard-Bandschreiber aufgezeichnet. Nach der Einführung der Kanüle läßt man die Ratten-Präparation sich 10 min stabilisieren. Dann wird eine Lösung einer Testverbindung [wie oben in (a) hergestellt, in einem Volumen von 1 ml/kg] über die Venenkanüle verabreicht, und zwar in vier kumulativen Dosen, die durch Intervalle von 5 min getrennt sind. Für jede Testverbindung wird eine Gruppe von 5 Ratten verwendet. Die Wirkungen auf die Herzrate und den Blutdruck können dann im Vergleich zu denen einer Kontroll-Injektion bestimmt werden. Gewöhnlich ist für eine Verbindung mit der Formel I, die unter Verwendung dieses Verfahrens wirksam ist, eine i.v.-Dosis von 5 mg/kg oder weniger erforderlich, um eine 30%ige Verringerung der Herzrate zu bewirken (d.h. die ED&sub3;&sub0;-Dosis).
  • Die vorteilhaften Wirkungen einer Testverbindung auf das kardiovaskuläre System, beispielsweise die bradykarden Wirkungen ohne nachteilige Wirkung auf Herzkraft, Blutdruck und/oder Herzleistung, können auch mit anästhesierten Hunden bestimmt werden und mit Hunden, bei denen durch Belastung Tachykardie ausgelöst wurde. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikante und überwiegend selektive bradykarde Wirkungen, nämlich wie durch die Wirksamkeit in mindestens zwei der oben erwähnten Testverfahren nachgewiesen. Im allgemeinen wird bei den Verbindungen mit der Formel I in den obigen in vivo-Testverfahren bei mehreren Vielfachen der Dosen, bei denen signifikante bradykarde Wirkungen erkennbar sind, keine offensichtliche Toxizität beobachtet.
  • Zur Veranschaulichung hatte die im folgenden Beispiel 51 beschriebene Verbindung einen IC&sub2;&sub0; von etwa 10&supmin;&sup6; M in Verfahren (a) und einen ED&sub3;&sub0; von 0,3 mg/kg i.v. zur Verringerung der Herzrate in Verfahren (c) . Andere Verbindungen mit der Formel I aus den folgenden Beispielen zeigen im allgemeinen eine Wirkung in der gleichen allgemeinen Größenordnung.
  • Bei der Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, beispielsweise der Myocardischämie, von der Warmblüter (und insbesondere der Mensch) betroffen sind, ist vorgesehen, daß eine Verbindung mit der Formel I oral, intravenös oder über einen anderen medizinisch geeigneten Weg (beispielsweise durch Inhalation, durch Einblasen, sublingual oder mit transdermalen Einrichtungen) verabreicht wird, so daß eine Dosis im allgemeinen Bereich von beispielsweise 0,01 mg bis 10 mg/kg Körpergewicht empfangen wird. Es ist jedoch klar, daß die genaue verabreichte Dosis notwendigerweise gemäß der Natur und der Schwere der Erkrankung und des Alters und des Geschlechts des zu behandelnden Patienten variieren wird.
  • Im allgemeinen werden die Pyrimidinium-Salze mit der Formel I (oder die verwandten nichtionischen Anhydro-Basen) gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, d.h. zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger, und eine derartige Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Es ist klar, daß es zweckmäßig sein kann, ein bestimmtes Pyridinium-Salz mit der Formel I in situ herzustellen, und zwar unter Verwendung der geeigneten Anhydro-Base und durch Einverleibung einer Säure mit der Formel HX während der Herstellung einer bestimmten Formulierung.
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise kann sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung vorliegen; in Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung; in Form einer sterilen Lösung oder Suspension zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion; in Form eines Aerosols oder einer Vernebelungslösung oder -suspension zur Verabreichung durch Inhalation; in Form eines Pulvers, und zwar zusammen mit pharmazeutisch geeigneten inerten festen Streckmitteln wie Lactose, zur Verabreichung durch Einblasen, oder in Form eines Hautpflasters zur transdermalen Verabreichung. Die Zusammensetzungen können ohne weiteres in einer Dosiseinheit-Form vorliegen, die beispielsweise 5 - 200 mg der Verbindung mit der Formel I enthält.
  • Eine Zusammensetzung kann mit herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmitteln und Trägern, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, erhalten werden. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können zweckmäßigerweise mit einer Beschichtung, beispielsweise einer enteralen Beschichtung (die z.B. auf Celluloseacetatphthalat basiert), gebildet werden, um die Zersetzung des wirksamen Inhaltsstoffs mit der Formel I im Magen zu minimieren oder um einen unangenehmen Geschmack zu verdecken.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Mittel enthalten, die bekanntermaßen für die beabsichtigte Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen oder Zustände verwendet werden können. So können sie zusätzlich außer der Verbindung mit der Formel I beispielsweise ein oder mehrere andere bekannte Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus Blutplättchen-Aggregationsinhibitoren, prostanoiden Konstriktorantagonisten oder Synthase- Inhibitoren (wie Thromboxan A&sub2;-Antagonisten oder Synthase- Inhibitoren), Cyclooxygenase-Inhibitoren, hypolipidämischen Mitteln, anti-hypertensiven Mitteln (wie Angiotensin-Konvertierungsenzym-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren oder Angiotensin-Antagonisten), inotropen Mitteln, &beta;-adrenergen Antagonisten, thrombolytischen Mitteln, Vasodilatoren und Calcium-Kanal-Antagonisten.
  • Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen mit der Formel I auch als pharmakologische Werkzeuge zur Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Beurteilung von neuen kardiovaskulären Mitteln in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen verwendbar.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutert, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:-
  • (i) Abdampfungen wurden durch Rotationsverdampfung unter Vakuum durchgeführt;
  • (ii) die Arbeitsvorgänge wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, d.h. im Bereich von 18 - 26ºC;
  • (iii) die Blitz-Säulenchromatographie oder Mitteldruck- Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurde auf Silicagel durchgeführt [entweder auf Fluka Kieselgel 60 (Katalog-Nr. 60738), das von der Fluka AG, Buchs, Schweiz, bezogen wurde, oder auf Merck-Kieselgel Art. 9385, das von E. Merck, Darmstadt, Deutschland bezogen wurde];
  • (iv) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und stellen nicht notwendigerweise das erreichbare Maximum bei sorgfältiger Verfahrensentwicklung dar;
  • (v) die Protonen-NMR-Spektren wurden gewöhnlich bei 200 MHz in deuteriertem Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel bestimmt, und zwar unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, und sind als chemische Verschiebungen (&delta;-Werte) in Teilen pro Million Teile relativ zu TMS ausgedrückt, nämlich unter Verwendung von herkömmlichen Abkürzungen für die Bezeichnung der Hauptpeaks: s, Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublett; und
  • (vi) alle Endprodukte wurden durch Mikroanalyse, NMR- und/oder Massenspektroskopie charakterisiert; und
  • (vii) für die individuellen Reste und Umkristallisations- Lösungsmittel werden herkömmliche Abkürzungen verwendet, beispielsweise Me = Methyl, Et = Ethyl, Pr = Propyl, Pri = Isopropyl, Bu = Butyl, Bui = Isobutyl, Ph = Phenyl, EtOAc = Ethylacetat, Et&sub2;O = Ether, MeCN = Acetonitril, MeOH = Methanol, EtOH = Ethanol, PriOH = 2-Propanol, H&sub2;O = Wasser.
    • Beispiel 1
  • Ein Gemisch aus 1,4-Dihydro-1-heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-pyrimidinon-Monohydrat (0,75 g, 2,9 mMol) und Phosphoroxychlorid (3,5 ml, Überschuß) wurde bei einer Bad- Temperatur von 130ºC 2,5 h erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol (20 ml) gemischt und die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft. Das Verfahren wurde mit einer weiteren Portion Toluol (20 ml) unter Erhalt von 4-Chlor-1-heptyl-6-methyl-2-methylaminopyrimidinium-Chlorid als roher Feststoff wiederholt. Diese Substanz wurde mit Ethanol (5 ml) und N-Methylanilin (0,8 g, 7,5 mMol) gemischt. Die erhaltene Lösung wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde durch Abdampfen entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser (10 ml) gegeben. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether (4 x 10 ml) extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (4 x 10 ml) extrahiert. Aus diesen Extrakten wurde das Wasser durch Filtration durch Phasen-trennendes Filterpapier entfernt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene braune ölige Rückstand kristallisierte nach Trituration mit Ether unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,742 g). Dieser Feststoff wurde aus Aceton/Ether unter Erhalt von 1-Heptyl-6-methyl- 2-methylamino-4-N-methylanilinopyrimidinium-Chlorid als kristalliner Feststoff (0,49 g, 46 % Ausbeute) umkristallisiert, Fp. 154 - 155ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 65,7; H, 8,6; N, 14,9 %;
  • C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub4;Cl.0,25 H&sub2;O erfordert: C, 65,3; H, 8,6; N, 15,2 %.
  • NMR: 0,9 (3H, t, CH&sub3;), 1,3 [10H, komplex, (CH&sub2;)&sub5;], 2,36 (3H, s, CH&sub3;), 2,9 (3H, br, NCH&sub3;), 3,5 (3H, s, N-CH&sub3;), 4,0 (2H, t, NCH&sub2;), 5,8 (1H, br, aromatisch), 7,4 - 7,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,65 (1H, br, NH).
    • Beispiel 2
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von N-Ethylanilin wiederholt. So wurde 4-N- Ethylanilino-1-heptyl-6-methyl-2-methylaminopyrimidinium- Chlorid (0,527 g, 48 % Ausbeute) erhalten, Fp. 126 - 128ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 66,7; H, 9,0; N, 14,5 %;
  • C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub4;Cl erfordert: C, 66,9; H, 8,8; N, 14,9 %.
  • NMR: 0,87 (3H, t, CH&sub3;), 1,2 (3H, t, CH&sub3;), 1,26 [10H, komplex, (CH&sub2;)&sub5;], 2,3 (3H, s, CH&sub3;), 3,0 (3H, br, NCH&sub3;), 4,0 (4H, komplex, NCH&sub2;), 5,6 (1H, br, aromatisch), 7,3 - 7,6 (5H, komplex, aromatisch).
  • Die Pyrimidinon-Ausgangssubstanz für die Beispiele 1 und 2 wurde wie folgt hergestellt:-
  • (i) Eine Lösung von Heptylamin (9,66 g, 84 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2H-3,4-Dihydro-6-methyl-2-thioxo- 1,3-oxazin-4-on (6 g, 42 mMol) in Methylenchlorid (120 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 h stehen gelassen und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Ein Gemisch aus dem Rückstand in Essigsäure (20 ml) wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand durch Blitz-Säulenchromatographie auf Fluka Kieselgel 60 unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel unter Erhalt von 2,3-Dihydro-1-heptyl-6-methyl-2-thioxo-4(1H)-pyrimidinon als Feststoff mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse gereinigt.
  • (ii) Die Thioxo-Verbindung (2,42 g, 1,01 mMol) aus (i) oben in Acetonitril (30 ml) und Methyljodid (4 ml, Überschuß) wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid (20 ml) und gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-Lösung (30 ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen und das Wasser wurde durch Filtration durch ein Phasen trennendes Filterpapier entfernt. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen ergab einen öligen Rückstand, der sich langsam verfestigte, und zwar unter Erhalt von 1,4- Dihydro-1-heptyl-6-methyl-2-methylthio-4-pyrimidinon (2,2 g) als Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (iii) Methylammoniumacetat (14 g, Überschuß) wurde zu der Methylthio-Verbindung (2,2 g) aus (ii) oben gegeben. Das Gemisch wurde bei einer Bad-Temperatur von 175 - 180ºC 0,5 h erhitzt, und dann ließ man es abkühlen. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und das ölige Gemisch wurde mit Methylenchlorid (4 x 10 ml) extrahiert. Aus den Extrakten wurde das Wasser durch Filtration durch Phasen trennendes Filterpapier entfernt. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte einen Rückstand, der mit Wasser (10 ml) behandelt wurde. Der niedergeschlagene kristalline Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat unter Erhalt von 1,4-Dihydro-1-heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-pyrimidinon-Monohydrat (1,68 g, 65 % Ausbeute) umkristallisiert, Fp. 100 - 103ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 61,5; H, 9,8; N, 16,7 %;
  • C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub3;O.H&sub2;O erfordert: C, 61,4; H, 9,4; N, 16,5 %.
    • Beispiele 3 - 8
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten 4-Chlor-1-substituierten-pyrimidin- Derivats mit der Formel V (X = Cl) [in situ aus dem entsprechenden 4-Pyrimidinon erhalten] und dem geeigneten Anilin wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R&sup5; = H, R&sup6; = CH&sub3;, A = Direktbindung, Q = Phenyl, Y = Cl&supmin;) erhalten : Hydrierung Beispiel Ausbeute (%) Umkristallisations-Lösungmittel Cyclohexyl Phenyl 4-meO-phenyl
  • Die Ausgangssubstanz für Beispiel 3 wurde wie folgt hergestellt:
  • (i) Cyclohexylthioharnstoff (27,8 g, 176 mMol) und 2,6,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on (90 %, 36 ml, 229 mMol) wurden bei einer Bad-Temperatur von 120ºC 2 h erhitzt. Man ließ das Gemisch abkühlen und dann wurde es mit Ether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrations-Chromatographie auf Silica (Fluka Kieselgel 60) unter Verwendung von Methylenchlorid/Pentan (1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die erhaltene Substanz wurde durch weitere Chromatographie auf Silica (Kieselgel 60) unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan (1:4) als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1-Cyclohexyl-3-(3-oxobutanoyl)thioharnstoff (17,7 g, 42 %) als Feststoff erhalten, Fp. 100 - 102ºC;
  • m/e: 242 (M&spplus;).
  • (ii) Ein Gemisch aus dem obigen Thioharnstoff (10.7 g, 44 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (10.7 g, 56 mMol) wurde in Ethanol (80 ml) 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 5ºC abgekühlt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde unter Erhalt von 1-Cyclohexyl-2,3-dihydro-6- methyl-2-thioxo-4(1H)-pyrimidinon (3,6 g, 36 %) durch Filtration gesammelt, Fp. 240 - 243ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 59,1; H, 7,3; N, 12,4 %;
  • C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5; erfordert: C, 58,9; H, 7,1; N, 12,5 %.
  • (iii) Ein Gemisch aus der obigen Thioxo-Verbindung (2,96 g, 13,2 mMol) und Methyljodid (8,8 ml, Überschuß wurde in Acetonitril (10 ml) 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde außerdem mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 1- Cyclohexyl-1,4-dihydro-6-methyl-2-methylthio-4-pyrimidinon als roher Feststoff (3,1 g), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, entfernt. [Eine Probe aus einer wiederholten Präparation wurde aus Ethylacetat/Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) unter Erhalt eines Feststoffs umkristallisiert,
  • Fp. 184 - 186ºC und
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 60,5; H, 7,9; N, 11,8 %;
  • C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;H&sub2;OS erfordert: C, 60,5; H, 7,6; N, 11,8 %.]
  • (iv) Ein Gemisch aus der obigen Methylthio-Verbindung (3,1 g) und Ammoniumacetat (15 g) wurde 2 h bei 180ºC (Bad- Temperatur) erhitzt. Dann wurden weitere Portionen Ammoniumacetat (5 g) nach Intervallen von 20 min zugegeben.
  • Das Gemisch wurde dann gekühlt und Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Das wäßrige Gemisch wurde mit Methylenchlorid (8 x 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der halbfeste Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) und konzentrierter wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) gelöst. Die flüchtigen Substanzen wurden durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethanol (50 ml) behandelt, gefolgt von 2 M Chlorwasserstoffsäure auf pH < 3. Dann wurden aus dem sauren Gemisch die Lösungsmittel entfernt. Der feste Rückstand wurde mit heißem Methanol extrahiert und die Extrakte wurden durch Filtration geklärt. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde zuerst aus Ethanol/2-Propanol (1:1 v/v) und dann aus Ethanol umkristallisiert. So wurde 2-Amino-1-cyclohexyl-1,4-dihydro- 6-methyl-4-pyrimidinon-Hydrochlorid (0,98 g, 30 % bezogen auf die Thioxo-Verbindung) erhalten, Fp. 225 - 226ºC, mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse.
  • Die Ausgangssubstanz für Beispiel 7 wurde wie folgt hergestellt:
  • N-(4-Methoxyphenyl)thioharnstoff (18,2 g, 100 mMol) und 2,6,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on (21,3 g, 150 mMol) wurden zusammen bei 140ºC (Bad-Temperatur) 30 min erhitzt. Das feste Produkt wurde gekühlt, mit Ethanol (100 ml) behandelt, 10 min gekocht, gekühlt und das feste Produkt wurde durch Filtration isoliert. Zu der obigen Substanz wurde mehr Dioxinon (21,3 g) gegeben und das Gemisch wurde weitere 20 min bei 140ºC erhitzt. Dann wurde Ethanol (50 ml) zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das dann 5 min unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und das feste Produkt wurde durch Filtration unter Erhalt von 2,3- Dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-thioxo-4(1H)- pyrimidinon (17,9 g, 72 % Ausbeute) isoliert, Fp. 248 - 249ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 58,2; H, 4,9; N, 11,0 %;
  • C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;OS erfordert: C, 58,1; H, 4,8; N, 11,3 %.
  • Die Methylthiopyrimidinone, die zur Herstellung der Beispiele 4 - 8 erforderlich sind, wurden auf eine Weise erhalten, die analog zu der ist, die für die äquivalente Ausgangssubstanz für Beispiel 3 beschrieben wurde:-
  • (1) 1,4-Dihydro-6-methyl-2-methylthio-1-phenyl-4- pyrimidinon (für die Beispiel 4 - 6 und 8 erforderlich): als Feststoff mit 67 % Ausbeute erhalten, Fp. 225ºC (Zers.) nach der Trituration mit Aceton; und
  • (2) 1,4-Dihydro-6-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-2- methylthio-4-pyrimidinon (für Beispiel 7 erforderlich): als Feststoff mit 73 % Ausbeute erhalten, Fp. 211 - 213ºC nach der Umkristallisation aus Acetonitril.
  • Die erforderlichen Aminopyrimidinone wurden auf eine Weise erhalten, die analog zu der ist, die für die äquivalente Ausgangssubstanz von Beispiel 3 beschrieben wurde:-
  • (3) 1,4-Dihydro-6-methyl-2-methylamino-1-phenyl-4- pyrimidinon-Hydrochlorid (für die Beispiele 4 und 5 erforderlich) : als Feststoff erhalten, Fp. 199 - 200ºC mit 90 % Ausbeute, nach der Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie auf Silica (Kieselgel 60) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1 v/v) als Elutionsmittel;
  • (4) 2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-1-phenyl-4- pyrimidinon-Acetat (für die Beispiele 6 und 8 erforderlich) : als Feststoff erhalten, Fp. 269 - 271ºC mit 42 % Ausbeute, nach Umkristallisation aus Ether/Essigsäure; und
  • (5) 2-Amino-1,4-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl- 4-pyrimidinon-Hydrochlorid (für Beispiel 7 erforderlich): als Feststoff erhalten, Fp. 287 - 289ºC mit 56 % Ausbeute, nach der Umkristallisation aus Ethanol.
    • Beispiel 9
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-4-N-ethylanilinopymrimidin (2,2 mMol), Allylbromid (6,5 mMol) und Dioxan (1 ml) wurde 1,5 h bei 100ºC erhitzt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Dioxan und Ether gewaschen und dann getrocknet. So wurde 1-Allyl-2-amino-4-N-ethylanilinopymrimidin-Jodid mit 60 % Ausbeute erhalten, Fp. 174 - 176ºC; mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse und NMR-Spektrum [Anmerkung: Der Ort der Quaternärisierung wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Studien bestätigt].
  • Die Pyrimidin-Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:-
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-aminopyrimidin (4,63 mMol) und N- Anilin (1,0 ml), 9,2 mMol) wurde als Schmelze bei 95 - 100ºC 15 h erhitzt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (50 ml) und 2 M Chlorwasserstoffsäure (50 ml) ausgeschüttelt und 15 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde erneut mit weiteren Portionen Methylenchlorid (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalz- Lösung (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der übrigbleibende Feststoff wurde mit Ether und Hexan trituriert und unter Erhalt von 2-Amino-4-N-ethylanilinopymrimidin mit 17 % Ausbeute, Fp. 188 - 190ºC, trituriert.
    • Beispiele 10 - 12
  • Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, aber es wurde das geeignete substituierte Pyrimidin mit der Formel III und das geeignete Alkylierungsmittel mit der Formel R¹.Y verwendet, die zusammen etwa 18 h erhitzt wurden. Es wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (Q = Phenyl, A = Direktbindung, R&sup5; = R&sup6; = H) erhalten, die jeweils aus Methanol und Ether umkristallisiert wurden :-Beispiel Ausbeute (%) Benzyl Allyl Anmerkungen: (1) * als Teilhydrat (0,25 H&sub2;O) erhalten. (2) Prc CH&sub2; steht für Cyclopropylmethyl.
  • Das erforderliche Ausgangs-2-Amino-4-N-propylaninilinopyrimidin für Beispiel 12 wurde auf eine Weise hergestellt, die analog ist zu der, die für das analoge Zwischenprodukt in Beispiel 9 beschrieben wurde, und wurde als Feststoff erhalten, Fp. 82 - 84ºC mit 89 % Ausbeute.
    • Beispiel 13
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-(indolin-1-yl)pyrimidin (212 mg; 1 mMol) in warmem N,N-Dimethylformamid (DMF, 15 ml) wurde mit Ethyljodid (1 ml) behandelt. Man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur 15 h stehen und dann wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. So wurde 1-Ethyl-2-amino-4-(indolin-1-yl)pyrimidinium-Jodid (280 mg, 79 %) erhalten, Fp. > 310ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 44,2; H, 4,8; N, 15,1 %;
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub4;I.O.5H&sub2;O erfordert: C, 44,6; H, 4,8; N, 14,9 %.
  • NMR: 1,2 - 1,4 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 3,2 - 3,4 (2H, t, Indolin- 3CH&sub2;), 3,95 - 4,1 (2H, q, CH&sub2;C &sub3;), 4,1 - 4,3 (2H, t, Indolin-2CH&sub2;), 6,55 - 6,65 (1H, d, Pyrimidin-5H), 7,1 - 7,4 (3H, komplex, aromatisch), 8,1 - 8,2 (1H, d, Indolin-7H), 8,25 - 8,5 (2H, br, NH&sub2;), 8,63 - 8,73 (1H, d, Pyrimidin- 6H).
  • Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:-
  • Eine Suspension von 2-Amino-4-chlorpyrimidin (1,3 g; 10 mMol) in Dioxan (30 ml) wurde mit Indolin (2,4 g; 20 mMol) behandelt und das Gemisch wurde 18 h bei 95 - 100ºC erhitzt. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtration von dem gekühlten Gemisch abgetrennt und in einem Gemisch aus 2-Propanol (30 ml) und einer Lösung von Kaliumhydroxid-Plättchen (6 g) in Wasser (10 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und bei 95 - 100ºC erhitzt. Die heiße 2-Propanol-Lösung trennte man von der wäßrigen Schicht ab und ließ sie abkühlen. Das feste Produkt wurde aus 2-Propanol unter Erhalt von 2-Amino-4-(indolin-1-yl)pyrimidin als Feststoff (1,9 g, 89,6 %) umkristallisiert, Fp. 177 - 179ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 62,2; H, 6,2; N, 23,8 %;
  • C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;.H&sub2;O erfordert: C, 62,6; H, 6,1; N, 24,3 %.
    • Beispiele 14 - 15
  • Das in Beispiel beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Propyl- oder Heptyljodid wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen erhalten:-
    • (Beispiel 14):
  • 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-1-propylpyrimidinium-Jodid als Feststoff, Fp. > 310ºC, mit 42 % Ausbeute; und
    • (Beispiel 15):
  • 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-1-heptylpyrimidinium-Jodid als Feststoff, Fp. 219 - 221ºC, mit 57 % Ausbeute.
    • Beispiel 16
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-4-(indol-1-yl)pyrimidin (210 mg, 1 mMol) und Methyljodid (1 ml) in Dioxan (5 ml) wurde 2 h bei 95 - 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und das ausgefallene Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann aus Methanol kristallisiert. So wurde 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-methylpyrimidinium-Jodid (280 mg; 79,5 %) erhalten, Fp. 295 - 296ºC (Zers.),
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 44,3; H, 3,6; N, 15,5 %;
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub4;I erfordert: C, 44,3; H, 3,7; N, 15,9 %.
  • NMR: 3,71 (3H, s, N-CH&sub3;), 6,95 - 7,05 (1H, d, Indol-3H), 7,3 - 7,45 (3H, komplex, aromatisch), 7,45 - 7,55 (1H, d, Pyrimidin-5H), 7,65 - 7,75 (1H, komplex, Indol-7H), 8,15 - 8,25 (1H, d, Indol-2H), 8,45 - 8,55 (1H, d, Pyrimidin-6H), 8,8 - 9,5 (2H, br, NH&sub2;).
  • Die Indol-Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:-
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-4-(indolin-1-yl)pyrimidin (2,6 g, 12 mMol) und 30 % g/g Palladium-auf-Holzkohle (260 mg) in Diphenylether (15 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und der Öl-Rückstand wurde mit Hexan (200 ml) verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen. So wurde 2-Amino-4-(indol-1-yl)pyrimidin (2,1 g; 81,5 %) erhalten, Fp. 163 - 165ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 68,5; H, 4,6; N, 26,2 %;
  • C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub4; erfordert: C, 68,6; H, 4,8; N, 26,7 %.
    • Beispiele 17 - 19
  • Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Ethyl-, Propyl- oder Pentyl-Jodid als Alkylierungsmittel wiederholt, und zwar anstatt von 2 h 18 h lang. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I erhalten:-
    • (Beispiel 17):
  • 2-Amino-1-ethyl-4-(indol-1-yl)pyrimidinium-Jodid als Feststoff, Fp. 248 - 250ºC (unter Zersetzung), nach der Umkristallisation aus Methanol und mit 59 % Ausbeute;
    • (Beispiel 18):
  • 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-propylpyrimidinium-Jodid als Feststoff, Fp. 256 - 258ºC (unter Zersetzung), nach der Umkristallisation aus Methanol/Ether und mit 32 % Ausbeute; und
    • (Beispiel 19)
  • 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-pentylpyrimidinium-Jodid als Feststoff (als Methanolat isoliert), Fp. 134 - 136ºC, nach der Umkristallisation aus Methanol/Ether und mit 25 % Ausbeute.
    • Beispiel 20
  • Ein Gemisch aus 6-Methyl-6-methylamino-4-N-methylanilinopyrimidin (14,01 g, 61,5 mMol), Methyljodid (10,7 ml, 172 mMol) und Dioxan (140 ml) wurde 15 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Dioxan (10 ml) und Hexan (100 ml) gewaschen und dann aus 2-Propanol umkristallisiert. So wurde 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-N-methylanilinopyrimidinium-Jodid (15,38 g, 67,6 % Ausbeute) erhalten, Fp. 212 - 213ºC,
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 45,6; H, 5,1; N, 15,4 %;
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NI erfordert: C, 45,52; H, 5,17; N, 15,13 %.
  • NMR: 2,2 - 2,4 (3H, s, CH&sub3;), 2,85 - 3,15 (3H, br, NHC &sub3;), 3,4 (3H, s, N&sub4;-CH&sub3;), 3,5- (3H, s, N-CH&sub3;), 5,7 - 5,85 (1H, br, Pyrimidin 5-H), 7,35 - 7,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,1 - 8,25 (1H, br, NH).
  • [Anmerkung: die Stelle der Quaternärnisierung wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Studien bestätigt].
  • Die Pyrimidin-Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:-
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-methyl-2-methylaminopyrimidin (21,0 g, 133 mMol; in der UK-Patentschrift 152 327 beschrieben) und N-Methylanilin (15,69 g, 147 mMol) wurde als Schmelze bei 95 - 100ºC 15 h erhitzt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (200 ml) und 2 M Chlorwasserstoffsäure (200 ml) ausgeschüttelt und dann 15 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde wieder mit weiteren Portionen Methylenchlorid (2 x 25 ml) extrahiert. Dieses Verfahren wurde wiederholt und die vereinigten organischen Schichten wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Feststoffrückstand wurde aus Hexan unter Erhalt von 6-Methyl-2- methylamino-4-N-methylanilinopyrimidin (21,8 g, 72 % Ausbeute) umkristallisiert, Fp. 104 - 114,5ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 68,2; H, 7,1; N, 24,7 %;
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub4; erfordert: C, 68,39; H, 7,06; N, 24,54 %.
    • Beispiele 21 - 46
  • Das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten substituiert Pyrimidins mit der Formel III und Alkylierungsmittel mit der Formel R¹.Y wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹ = R&sup6; = CH&sub3;, R&sup5; = H; Y&supmin; = Jodid) erhalten : Beispiel Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Allyl Pentyl Phenyl 4-Chlorphenyl 4-Methylphenyl 2,5-Dimethylphenyl 2-Nitrophenyl 2-Carboxyphenyl** 3,5-Dimethylphenyl 3,5-Dichlorphenyl 3,5-Dibromphenyl Dioxan Beispiel Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) 3,5-Dimethoxyphenyl Phenyl 2,5-Dimethylphenyl 3,5-Dimethylphenyl ** Als p-Toluolsulfonat-Salz isoliert. * Schmelzpunkt von Zersetzung begleitet.
    • (Beispiel 45)
  • Auf ähnliche Weise wurde 1,6-Dimethyl-4-(1,2,3,4,- tetrahydro-1-chinolylamino)-2-methylaminopyrimidinium-Jodid als Feststoff mit 28 % Ausbeute erhalten, Fp. 128 - 130ºC, und zwar durch Umsetzung von 6-Methyl-4-(1,2,3,4- tetrahydro-1-chinolylamino)-2-methylaminopyrimidin mit Methyljodid.
  • Die erforderlichen Ausgangs-Pyrimidine mit der Formel III (R&sup6; = CH&sub3;, R&sup5; = H) wurden auf eine Weise erhalten, die analog zu der ist, die für die Ausgangssubstanz von Beispiel 20 beschrieben wurde, und hatten die folgenden Eigenschaften: Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Allyl Pentyl Phenyl 4-Chlorphenyl 4-Methylphenyl 2,5-Dimethylphenyl 2-Nitrophenyl 2-Carboxyphenyl 3,5-Dimethylphenyl 3,5-Dichlorphenyl Hexan Cyclohexan Et&sub2;O/Pentan Butanol Acetonitril Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) 3,5-Dibromphenyl 2,5-Dimethylphenyl 3,5-Dimethoxyphenyl 3,5-Dimethylphenyl Phenyl Acetonitril Ethanol EtOAc/Hexan Pentan Hexan * Als Fumarat-Salz isoliert. ** Als Dibenzoyltartrat-Salz isoliert.
  • Auf ähnliche Weise wurde die Ausgangssubstanz für Beispiel 45, d.h. 6-Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)-2- methylaminopyrimidin, als Feststoff mit 41 % Ausbeute erhalten, Fp. 215-216ºC (Hydrochlorid-Salz), nämlich durch Umsetzung von 4-Chlor-6-methyl-2-methylaminopyrimidin mit 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin.
    • Beispiel 46
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahren, jedoch ausgehend von der bekannten Verbindung 1,6-Dimethyl-2-methylaminopyrimidin-4-on (Agai et alia, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47), die dann mit Phosphoroxychlorid unter Erhalt des entsprechenden reaktiven quaternären Derivats umgesetzt wurde, wurde 1,6- Dimethyl-2-methylamino-4-(N-methyl-3-phenoxypropylamino)pyrimidinium-Chlorid als Feststoff erhalten, Fp. 167 - 169ºC (aus Aceton/Wasser umkristallisiert), und zwar mit 22 % Ausbeute (Teilhydrat: 0,25 H&sub2;O).
    • Beispiele 47 - 49
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-4-chlor-1,6-dimethylpyrimidinium- Jodid (1,43 g, 5 mMol), N-Allylanilin (0,67 g, 5 mMol), Dioxan (15 ml) und N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden 15 h bei 90 - 100ºC erhitzt. Die flüchtigen Substanzen wurden durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol unter Erhalt von 4-N-Allylanilino-2-amino-1,6- dimethylpyrimidinium-Jodid, (Beispiel 47), (0,35 g, 15 % Ausbeute) kristallisiert, Fp. 271 - 272ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 46,8; H, 5,0; N, 14,9 %;
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub4;I erfordert: C, 47,1; H, 4,97; N, 14,66 %.
  • NMR (200 MHz): 2,3 (3H, s, C.CH&sub3;), 3,45 (3H, s, N.CH&sub3;), 4,5 - 4,6 (2H, d, NCH&sub2;), 5,1 - 5,25 (2H, s+d, CH=C &sub2;), 5,65 - 5,8 (1H, br, Pyrimidin 5H), 5,8 - 6,0 (1H, m, C =CH&sub2;), 7,3 - 7,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,0 - 8,4 (2H, br, NH&sub2;).
  • [Anmerkung: Das Ausgangs-Aminochlorpyrimidin wird von Ainley et alia in J. Chem. Soc., 1953, 59 - 70 beschrieben].
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I erhalten:-
    • (Beispiel 48):
  • 2-Amino-4-N-ethylanilino-1,6-dimethylpyrimidinium-Jodid als Feststoff mit 25 % Ausbeute, Fp. 231 - 232ºC (aus 2- Propanol umkristallisiert), und zwar unter Verwendung von N-Ethylanilin anstelle von N-Allylanilin; und
    • (Beispiel 49):
  • 2-Amino-4-(p-methylthioanilino)-1,6-dimethylpyrimidinium- Jodid als Feststoff mit 51 % Ausbeute, Fp. 260 - 262ºC (aus Wasser umkristallisiert), und zwar unter Verwendung von p- Methylthioanilin anstelle von N-Allylanilin.
    • Beispiel 50
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 20 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde 1,6-Dimethyl-4-(1-indolyl)-2- methylaminopyrimidinium-Jodid als Feststoff mit 33 % Ausbeute, Fp. 304 - 305ºC, erhalten, und zwar durch Umsetzung von 4-(1-Indolyl)-6-methyl-2-methylaminopyrimidin mit Methyljodid.
  • Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:-
  • Ein Gemisch aus 4-(1-Indolinyl)-6-methyl-2-methylaminopyrimidin (2,4 g, 0,01 Mol), 30 % g/g Palladium-auf-Holzkohle (0,24 g) und Diphenylether (10 ml) wurde in einer Argonatomosphäre 1 h unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit einem großen Volumen Hexan (100 ml) verdünnt. Dadurch ergab sich ein blaßgelber Feststoff, der aus 2- Propanol unter Erhalt von 4-(1-Indolyl)-6-methyl-2- methylaminopyrimidin (1,47 g, 62 %) umkristallisiert wurde, Fp. 160 - 162ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 70,5; H, 5,9; N, 23,6 %;
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub4; erfordert: C, 70,6; H, 5,9; N, 23,5 %.
  • Das 4-(1-Indolinyl)-6-methyl-2-methylaminopyrimidin wurde mit 45 % Ausbeute als Hydrochlorid-Salz erhalten, Fp. > 300ºC, und zwar unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das für das analoge Zwischenprodukt in Beispiel 20 beschrieben ist, jedoch durch Umsetzung von 4- Chlor-6-methyl-2-methylaminopyrimidin mit Indolin.
    • Beispiel 51
  • Ein Gemisch aus 2-Methyl-6-methylamino-4-N-ethylanilinopyrimidin (0,7 g, 2,9 mMol), Methyljodid (0,54 ml, 8,7 mMol) und Dioxan (20 ml) wurde 15 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Siruprückstand wurde durch Zugabe von Aceton kristallisiert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann aus Ethylacetat unter Erhalt von 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4- N-ethylanilinopyrimidinium-Jodid (0,55 g, 50 % Ausbeute) umkristallisiert, Fp. 175 - 177ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 46,8; H, 5,6; N, 14,3 %;
  • C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;I erfordert: C, 46,88; H, 5,5; N, 14,58 %.
  • NMR: 1,1 - 1,2 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 2,6 (3H, s, CH&sub3;), 2,6 - 2,7 (3H, d, NHC &sub3;), 3,5 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,9 - 4,1 (2H, q, C &sub2;CH&sub3;), 5,15 (1H, s, Pyrimidin 5- ), 7,3 - 7,65 (5H, komplex, aromatisch), 7,8 - 7,95 (1H, br, NH).
  • [Anmerkung: Die Stelle der Quaternärnisierung wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Studien bestätigt].
  • Die Pyrimidin-Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methyl-6-methylaminopyrimidin (2,0 g, 12,7 mMol) und N-Ethylanilin (3,06 g, 25,4 mMol) wurde als Schmelze 3 h bei 160ºC erhitzt. Der Rückstand wurde gekühlt und dann wurde Aceton (10 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. So wurde 2-Methyl-6-methylamino-4-N- ethylanilinopyrimidin (2,25 g) als Hydrochlorid-Salz erhalten. Dieses Salz (2,25 g, 7,9 mMol) wurde in 2-Propanol (50 ml) gelöst und dann wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,44 g, 7,9 mMol), in minimalem Volumen Wasser gelöst, zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei 90ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der erhalten Feststoff wurde mit Wasser (25 ml) gerührt und dann durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann bei 100ºC unter Erhalt von 2-Methyl-6-methylamino-4-N- ethylanilinopyrimidin (1,4 g, 46 % Ausbeute) getrocknet, Fp. 144 - 145ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 69,1; H, 7,5; N, 22,8 %;
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub4; erfordert: C, 69,4; H, 7,5; N, 23,1 %.
    • Beispiele 52 - 54
  • Das in Beispiel 51 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten substituierten Pyrimidins mit der Formel III und Alkylierungsmittel mit der Formel R¹.Y wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (A = Direktbindung, R¹ = R² = CH&sub3;, R&sup5; = H; Y&supmin; = Jodid) erhalten:-
    • (Beispiel 52):
  • 1,2-Dimethyl-6-amino-4-N-ethylanilinopyrimidinium-Jodid als Feststoff, Fp. 195 - 196ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert), mit 65 % Ausbeute;
    • (Beispiel 53):
  • 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-methylanilinopyrimidinium- Jodid als Feststoff, Fp. 198 - 200ºC (aus 2-Propanol umkristallisiert), mit 50 % Ausbeute; und
    • (Beispiel 54):
  • 1,2-Dimethyl-6-ethylamino-4-N-methylanilinopyrimidinium- Jodid als Feststoff, Fp. 212 - 213ºC (aus Aceton umkristallisiert), mit 49 % Ausbeute.
  • Die benötigten Ausgangssubstanzen wurden auf eine Weise hergestellt, die analog zu der ist, die für die Ausgangssubstanz von Beispiel 51 beschrieben wurde, und hatten die folgenden Eigenschaften:
  • a) 6-Amino-2-methyl-4-N-ethylanilinopyrimidin, als Feststoff, Fp. 126 - 127ºC (mit Ether trituriert), mit 71 % Ausbeute;
  • b) 2-Methyl-6-methylamino-4-N-methylanilinopyrimidin, als Feststoff, Fp. 123 - 124ºC (mit Ether trituriert, mit 60 % Ausbeute; und
  • c) 6-Ethylamino-2-methyl-4-N-methylanilinopyrimidin, als Feststoff, Fp. 87 - 89ºC (mit Methylenchlorid trituriert), mit 80 % Ausbeute.
    • Beispiel 55
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 51 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde 1,2-Dimethyl-4-(1-indolyl)-6- aminopyrimidinium-Jodid als kristalliner Feststoff mit 27 % Ausbeute erhalten, Fp. 286ºC (unter Zersetzung), (nach der Umkristallisation aus Methanol), und zwar durch Umsetzung von 6-Amino-4-(1-indolyl)-2-methylpyrimidin mit Methyljodid.
  • Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:-
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-4-(1-indolinyl)-2-methylpyrimidin (4,5 g, 20 mMol), 30 % g/g Palladium-auf-Holzkohle (0,45 g) und Diphenylether (15 ml) wurde in einer Argonatmosphäre 1 h unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Hexan (100 ml) unter Erhalt von 6-Amino-4-(1-indolyl)-2-methylpyrimidin (4,25 g, 95 %) als blaßgelbem Feststoff verdünnt, Fp. 176 - 177ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 69,5; H, 5,5; N, 24,4 %;
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4; erfordert: C, 69,64; H, 5,36; N, 25,0 %.
  • Das 6-Amino-4-(1-indolinyl)-2-methylpyrimidin wurde als Feststoff erhalten, Fp. 209 - 210ºC, und zwar auf eine ähnliche Weise wie für das analoge Zwischenprodukt von Beispiel 51 beschrieben, nämlich durch Umsetzung von 6- Amino-4-chlor-2-methylpyrimidin mit Indolin.
    • Beispiel 56
  • Es wurde eine Säule mit einem quaternären Ammoniumhydroxid- Anionaustauscherharz aus Amberlite* IRA 400 (Chlorid-Form) hergestellt, und zwar durch Elution des Harzes mit Natriumhydroxid (1 M Lösung) bis das Eluat frei von Chlorid-Ionen war und dann durch Waschen mit deionisiertem Wasser (bis das Eluat pH = 7 hatte) und dann mit 10 % v/v Ethanol/Wasser (500 ml). Dann wurde ein Gemisch aus 1,2-Dimethyl-6- methylamino-4-N-ethylanilinopyrimidinium-Jodid (10,0 g) und 10 % v/v Ethanol/Wasser (200 ml) auf die Säule geladen (ungefähres Harzvolumen 100 ml). Die Lösung wurde mit 10 % v/v Ethanol/Wasser (1 l) eluiert. Der aus dem Eluat kristallisierte weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol/Wasser unter Erhalt von 1,2-Dimethyl-6-methylimino-4-N-ethylanilinopyrimidin (0,93 g) umkristallisiert, Fp. 82 - 83ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 70,1; H, 7,8; N, 21,9 %;
  • C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub4; erfordert: C, 70,3; H, 7,84; N, 21,86 %
  • NMR (200 MHz, DMSOd&sub6;) : 1,09 (3H, t, -CH&sub2;C &sub3;), 2,38 (3H, s, Pyrimidin-2-CH&sub3;), 2,53 (3H, s, =N-CH&sub3;), 3,36 (3H, s, Pyrimidin N(1)-CH&sub3;), 3,88 (2H, q, -C &sub2;CH&sub3;), 4,78 (1H, s, Pyrimidin 5-H), 7,22 - 7,34 (3H, komplex, aromatisch), 7,40 - 7,50 (2H, komplex, aromatisch).
  • Das Filtrat wurde zur Verringerung des Volumens auf ungefähr 400 ml unter verringertem Druck destilliert. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von M-Chlorwasserstoffsäure vorsichtig auf 6,65 eingestellt. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und mit Ethylacetat trituriert. Der weiße kristalline Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und 2-Propanol unter Erhalt von 1,2-Dimethyl-6- methylamino-4-N-ethylanilinopyrimidinium-Chlorid (4,69 g) umkristallisiert, Fp. 201,5 - 202,5ºC,
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 61,2; H, 7,3; N, 19,1 %;
  • C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub4;Cl erfordert: C, 61,5; H, 7,2; N, 19,1 %;
  • NMR (200 MHz, DMSOd&sub6;) : 1,14 (3H, t, -CH&sub2;C &sub3;), 2,61 (3H, s, Pyrimidin-2-CH&sub3;), 2,63 (3H, s, NH &sub3;), 3,65 (3H, s, Pyrimidin-N(1)-CH&sub3;), 4,01 (2H, q, -C &sub2;-CH&sub3;), 5,13 (1H, s, Pyrimidin-5-H), 7,32 - 7,61 (5H, komplex, aromatisch), 8,87 (1H, s, NH).
  • [* Bei Amberlite handelt es sich um ein Warenzeichen der Rohm und Haas Co.]
    • Beispiele 57 - 76
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 20 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹ = R&sup6; = CH&sub3;, R&sup5; = H; Y&supmin; = Jodid) erhalten : Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) NH. crotyl 2-Butinyl 2-Propinyl Allyl 4-Methylphenyl Phenyl
    • Anmerkung:
  • Crotyl ist zu 2-Butenyl äquivalent,
  • + mit Lösungsmittel trituriet
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R&sup6; = CH&sub3;, R&sup5; = H, Q.A =Phenyl; Y&supmin; = Jodid) wurden auf ähnliche Weise erhalten : Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Allyl Piperidino Cyclohexan
  • + Mit Lösungsmittel trituriert.
    • (Beispiel 74):
  • 2-Amino-1-ethyl-4-(3,5-dimethylanilino)-6-methylpyrimidinium-Jodid wurde auf ähnliche Weise als Feststoff mit 28 % Ausbeute erhalten, Fp. 226 - 227ºC, und zwar durch Umsetzung von 2-Amino-4-(3,5-dimethylanilino)-6-methylpyrimidin mit Ethyljodid;
    • (Beispiel 75)
  • 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1- chinolylamino)pyrimidinium-Jodid wurde auf ähnliche Weise als Feststoff mit 32 % Ausbeute erhalten, Fp. 216 - 218ºC, und zwar durch Umsetzung von 2-Amino-6-methyl-4-(2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)pyrimidin mit Methyljodid; und
    • (Beispiel 76):
  • 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1- chinolylamino)pyrimidinium-Jodid wurde auf ähnliche Weise als Feststoff mit 8 % Ausbeute erhalten, Fp. 140 - 142ºC, und zwar durch Umsetzung von 2-Amino-6-methyl-4-(2,4- dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)pyrimidin mit Methyljodid.
  • Die erforderlichen Ausgangs-Pyrimidine mit der Formel III (R&sup6; = CH&sub3;, R&sup5; = H) wurden auf eine Weise erhalten, die analog zu der ist, die für die Ausgangssubstanz von Beispiel 20 beschrieben wurde, und hatten die folgenden Eigenschaften:
  • [Anmerkung: Die Ausgangssubstanz für Beispiel 60 wurde durch Alkylierung einer Lösung der Ausgangssubstanz für Beispiel 66 in DMF mit Propargylbromid unter Verwendung von Natriumhydrid als Base hergestellt.] Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) NH. Crotyl Piperidino 2-Butinyl Allyl 4-Methylphenyl Phenyl 3,5-Me&sub2;-phenyl Anmerk. (a) Cyclohexan Hexan Hexan/EtOAc
    • Anmerkungen:
  • Crotyl ist zu 2-Butenyl äquivalent (a): gereinigt durch Chromatographie auf Silica unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel.
  • Das zur Herstellung von Verbindung III von Beispiel 65 benötigte Ausgangs-2-Butylamino-4-chlor-6-methylpyrimidin wurde wie folgt hergestellt:-
  • 2-Butylamino-6-methylpyrimidin-4-on (8,4 g, 0,046 Mol) wurden mit Phosphoroxychlorid (5 ml) behandelt. Es fand eine kräftige Reaktion statt. Nach deren Nachlassen wurde das erhaltene Gemisch 30 min bei 90ºC erhitzt. Dadurch ergab sich ein orange gefärbter Sirup, der gekühlt und zu Wasser gegeben wurde, um das überschüssige Phosphoroxychlorid zu zersetzen. Die wäßrige Lösung wurde unter Verwendung von 2 M Natriumhydroxid-Lösung auf pH 7 eingestellt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 2- Butylamino-4-chlor-6-methylpyrimidin (8,1 g) als Feststoff abgedampft, Fp. 35 - 36ºC, 88 % Ausbeute.
  • Das zur Herstellung von Verbindung III von Beispiel 58 benötigte Ausgangs-4-Anilino-2-crotylamino-6-methylpyrimidin wurde wie folgt hergestellt:-
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-4-anilino-6-methylpyrimidin (1 g) (5 mMol), Kaliumcarbonat (0,4 g, 5,5 mMol), Crotylbromid (0,61 ml, 5 mMol) und Aceton (25 ml) wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid trituriert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Sirup-Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie unter Verwendung von Merck 9835 Silica (200 g) und Elution mit 5 % v/v Methanol/Methylenchlorid gereinigt. So wurde 4-Anilino-2- croylamino-6-methylpyrimidin als viskoses Öl (0,36 g) erhalten, das ohne weitere Chrakterisierung verwendet wurde.
  • Das Ausgangs-2-Amino-6-methyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)pyrimidin für Beispiel 75 wurde als Feststoff mit 32 % Ausbeute erhalten, Fp. 140 - 142ºC, und zwar durch Umsetzung von 4-Chlor-6-methyl-2-methylaminopyrimidin mit 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Auf ähnliche Weise wurde das Ausgangs-2-Amino-6-methyl-4-(2,4- dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)pyrimidin für Beispiel 76 als Feststoff mit 44 % Ausbeute erhalten, Fp., 144 - 146ºC, und zwar durch Umsetzung von 4-Chlor-6-methyl- 2-methylaminopyrimidin mit der bekannten Verbindung 2,4- Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Chemical Abstracts Register Nr. 67525-06-8).
    • Beispiele 77 - 102
  • Das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten substituierten Pyrimidins mit der Formel III und Alkylierungsmittel mit der Formel R¹.I wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (Q.A = Phenyl, R&sup5; = H, Y&supmin; = Jodid) erhalten : Beispiel Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) 3-Butenyl Pentyl Dioxan Beispiel Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%)
    • Anmerkungen:
  • * Schmelzpunkt von Zersetzung begleitet.
  • + Als Teilmetanolat (0,5 MeOH) erhalten.
  • Die erforderlichen Ausgangs-Pyrimidine der Formel III (Q.A = Phenyl, R&sup5; = H) wurden auf eine Weise erhalten, die analog zu der ist, die für die Ausgangssubstanz von Beispiel 20 beschrieben wurde, und hatten die folgenden Eigenschaften : Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) 3-Butenyl Pentyl Hexan
  • + Durch Blitz-Chromatographie auf Silica unter Verwendung von 0,5 % v/v Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Die folgenden Verbindungen mit der Formel I wurden auf ähnliche Weise erhalten:-
    • (Beispiel 101):
  • 2-Amino-4-(N-ethylanilino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-methylchinazolinium-Jodid, als Teilhydrat (0,25 H&sub2;O) erhalten, Fp. 221 - 223ºC (nach der Umkristallisation aus Methanol/Ether) mit 48 % Ausbeute, und zwar durch Umsetzung von Methyljodid mit 2-Amino-(4-N-ethylanilino)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin; [letztere Verbindung wurde selber als Feststoff erhalten, Fp. 132 - 134ºC, 11 % Ausbeute, und zwar durch Umsetzung von 2-Amino-4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin mit N-Ethylanilin].
    • (Beispiel 102):
  • Auf ähnliche Weise wurde 2-Amino-4-(N-ethylanilino)-1- methylchinazolinium-Jodid als Feststoff erhalten, Fp. 252 - 254ºC (Zers.) (aus Methanol/Ether umkristallisiert), 37 % Ausbeute, und zwar durch Umsetzung von Methyljodid mit 2- Amino-(4-N-ethylanilino)chinazolin; [die letzte Verbindung wurde selber als Feststoff erhalten, Fp. 168 - 170ºC, 11 % Ausbeute, und zwar durch Umsetzung von 2-Amino-4-chlorchinazolin mit N-Ethylanilin].
  • Bei einigen der Chlorpyrimidine mit der Formel IV (x = Cl, R&sup5; = H), die als Ausgangssubstanzen in den Beispielen 77 - 102 verwendet wurden, handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind:-
  • (a) R&sup6; = H, R² = NH&sub2;; Tetrahedron, 1968, 24, 3595;
  • (b) R&sup6; = Et, R² = NH&sub2;; belgisches Patent 657 135, 15. Januar 1965; und
  • (c) R&sup6; = CH&sub2;CH&sub2;Ph, R² = NH&sub2;; J. Org. Chem., 27, 1717.
  • Das Verfahren, mit die anderen Chlorpyrimidine mit der Formel IV (X = Cl, R&sup5; = H) hergestellt wurden, wird durch die folgende Herstellung von 4-Chlor-2-ethylamino-6-propylpyrimidin veranschaulicht:
  • (a) 3-Oxo-Hexansäureethylester (4,74 g, 30 mMol) und N-Ethylguanidinsulfat (4,08 g; 30 mMol) wurden in einer Lösung gelöst, die durch Auflösen von Natrium (1,4 g; 0,65 g-Atom) in Ethanol (100 ml) hergestellt worden war, und das Gemisch wurde auf dem Dampfbad 18 h unter Rückfluß erhitzt. Zu dem gekühlten Gemisch wurde Essigsäure (5 ml) gegeben und dieses wurde 10 min gerührt. Unlösliche Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan unter Erhalt von 2-Ethylamino-4-hydroxy-6- propylpyrimidin als Feststoff (4,6 g; 85 % Ausbeute) kristallisiert, Fp. 108 - 110ºC.
  • (b) Ein Gemisch aus 2-Ethylamino-4-hydroxy-6-propylpyrimidin (1,81 g, 10 mMol) und Phosphoroxychlorid (15 ml) wurde bei 100ºC 18 h erhitzt. Der Überschuß an Phosphoroxychlorid wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Eiswasser (50 ml) zersetzt. Die Lösung wurde dann mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 4-Chlor-2-ethylamino-6-propylpyrmidin (1,79 g; 90 % Ausbeute) als Öl abgedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Andere Chlorpyrimidine mit der Formel IV (X = Cl, R&sup5; = H) wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen mit der Formel IV (X = OH, R&sup5; = H) erhalten. Die letzteren Verbindungen hatten die folgenden Eigenschaften: Nummer Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) 3-Butenyl Pentyl Cxyclohexan + Mit Ether trituriert und ohne weitere Reinigung verwendet
  • Die meisten der Chlorpyrimidine mit der Formel IV (X = Cl, R&sup5; = H) wurden ohne Charakterisierung verwendet, aber die folgenden wurden charakterisiert :-Nummer Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Pentyl ET&sub2;O/Hexan
  • Die Ausgangs-2-Amino-4-chlorchinazolin-Derivate (aus denen die 2-Amino-4-N-ethylanilino-Ausgangssubstanzen für die Beispiele 101 und 102 hergestellt wurden) wurden auf analoge Weise zu den obigen Chlorpyrimidinen erhalten und ohne Reinigung verwendet.
  • Die Ausgangs-2-Amino-4-hydroxychinazolin-Derivate wurden selbst als Feststoffe erhalten, Fp. > 300ºC, und zwar unter Verwendung von Literaturverfahren (beispielsweise 2-Amino- 5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxychinazolin: Chem. Pharm. Bull. (Japan) 1986, 34, 4150; 2-Amino-4-hydroxychinazolin: Rec. trav. chim. Pays. Bas., 1960, 79, 443).
    • Beispiele 103 - 109
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 47 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel 1 (im folgenden angegeben) erhalten : Beispiel Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) 2-Butinyl * Mit Lösungsmittel trituriert
    • Beispiele 110 - 112
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 20 beschriebenen analogen Verfahren, jedoch ausgehend von dem geeigneten 4- (Indol-1-yl)-6-methylpyrimidin mit der Formel 2 (im folgenden angegeben) und Alkylierungsmittel mit der Formel R¹.I, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel 3 (im folgenden angegeben; R&sup6; = CH&sub3;) erhalten : Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Dioxan* + Unter Zersetzung * Mit Lösungsmittel trituriert
  • Die Indolyl-Ausgangssubstanzen für die Beispiele 110 und 113 wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 und Beispiel 50 hergestellt, und zwar durch Dehydrierung des geeigneten 4-(Indolin-1-yl)pyrimidins mit 30 % g/g Palladium- auf-Holzkohle, das unter Rückfluß mit Diphenylether in einer Argonatmosphäre erhitzt wurde. Das benötigte Ausgangs-2-Amino-4-(1-indolinyl)-6-methylpyrimidin wurde als Feststoff erhalten, Fp. 242-244ºC, 48 % Ausbeute, und zwar auf eine ähnliche Weise, wie für das analoge Zwischenprodukt von Beispiel 13 beschrieben, nämlich durch Umsetzung von 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin mit Indolin.
  • Die übrigen Indolyl-Ausgangssubstanzen mit der Formel 2 wurden durch Alkylierung des geeigneten Indols mit dem benötigten Chlorpyrimidin in DMF, unter Verwendung einer 60%igen g/g Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl als Base, erhalten.
  • So wurden die folgenden 4-(Indol-1-yl)-6-methylpyrimidin- Derivate mit der Formel 2 (R&sup6; = CH&sub3;) erhalten : Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Cyclohexan * Mit Lösungsmittel trituriert
    • Beispiele 123 - 125
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 20 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I erhalten:-
    • (Beispiel 123):
  • 1,6-Dimethyl-4-(indolin-1-yl)-2-methylaminopyrimidinium- Jodid als Feststoff, Fp. > 300ºC (aus DMF umkristallisiert), 74 % Ausbeute, ausgehend von 4-(Indolin-1-yl)-6-methyl-2- methylaminopyrimidin [oben in Verbindung mit Beispiel 50 beschrieben];
    • (Beispiel 124):
  • 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(indolin-1-yl)pyrimidinium-Jodid als Feststoff, Fp. 274-276 ºC (aus Ethanol umkristallisiert), 43 %, ausgehend von 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-6-methylpyrimidin, selbst mit 64 % Ausbeute als Feststoff erhalten, Fp. 157 - 159ºC (aus Cyclohexan umkristallisiert), und zwar unter Verwendung eines Verfahrens, das dem für die analoge Ausgangssubstanz von Beispiel 50 ähnlich ist, aber unter Verwendung von 2-Methylindolin anstelle von Indolin; und
    • (Beispiel 125):
  • 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(2,3-dimethylindolin-1-yl)pyrimidinium-Jodid als Feststoff, Fp. 279 - 281ºC (aus Ethanol umkristallisiert), 55 % Ausbeute, ausgehend von 2- Amino-6-methyl-4-(2,3-dimethylindolin-1-yl)pyrimidin, selbst mit 50 % Ausbeute als Feststoff erhalten, Fp. 179 - 181ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert), und zwar unter Verwendung eines Verfahrens, das dem für die analoge Ausgangssubstanz von Beispiel 50 ähnlich ist, aber unter Verwendung von 2,3-Dimethylindolin anstelle von Indolin.
    • Beispiele 126 - 130
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 51 beschriebenen ähnlichen Verfahren, aber ausgehend von dem geeigneten substituierten Pyrimidin mit der Formel III und Methyljodid, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (Q.A = Phenyl; R¹ = R² = CH&sub3;, R&sup5; = H; Y&supmin; = Jodid) erhalten: Beispiel Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Allyl 2-Butinyl 2-Propanol Sirup
    • Anmerkung:
  • Prc = Cyclopropyl
  • Die erforderlichen Ausgangssubstanzen mit der Formel III wurden auf eine Weise hergestellt, die analog zu der ist, die für die Ausgangssubstanzen von Beispiel 51 aus den geeigneten Chlorpyrimidinen mit der Formel IV (X = Cl) beschrieben wurde, und hatten die folgenden Eigenschaften : Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Allyl 2-Butinyl Hexan Sirup
    • Anmerkung:
  • Prc: = Cyclopropyl
  • * = Hat ein zufriedenstellendes NMR-Spektrum
    • Beispiele 131 - 135
  • Das in Beispiel 51 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten substituierten Pyrimidins mit der Formel III und Methyljodid wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (Q.A = Phenyl, R¹ = CH&sub3;, R&sup5; = H, R&sup6; = NHCH&sub3;; Y&supmin; = Jodid) erhalten : Beispiel Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%)
  • Die erforderlichen Ausgangssubstanzen mit der Formel III (Q.A = Phenyl; R² = CH&sub3;, R&sup5; = H) wurden auf eine Weise hergestellt, die analog zu der ist, die für die Ausgangssubstanz von Beispiel 51 aus dem geeigneten Chlorpyrimidin mit der Formel IV (X = Cl) beschrieben wurde, und hatten die folgenden Eigenschaften :-Triturations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Hexan
  • Die benötigten Chlorpyridin-Ausgangssubstanzen mit der Formel (IV) wurden selbst durch die Zugabe des geeigneten 2-substituierten-4,6-Dichlorpyrimidins zu einer alkoholischen Lösung des benötigten Amins unter Kühlung unterhalt 10ºC hergestellt. Dann ließ man das Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Vakuum unter Erhalt der benötigten Verbindung mit der Formel IV (X = Cl) konzentriert:-
  • (a) 4-Chlor-2-ethyl-6-methylaminopyrimidin, als Feststoff erhalten, Fp. 80 - 81ºC;
  • (b) 4-Chlor-6-methylamino-2-propylpyrimidin, als Feststoff erhalten, Fp. 30 - 40ºC; und
  • (c) 2-Butyl-4-chlor-6-methylaminopyrimidin, als Öl erhalten.
    • Beispiele 136 - 139
  • Das in Beispiel 51 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten substituierten Pyrimidins mit der Formel III und Alkylierungsmittels mit der Formel R¹.Y wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R&sup4; = Et, R² = CH&sub3;, R&sup5; = H, R&sup6; = NHCH&sub3;), erhalten:-
  • A = Direktbindung; Beispiel Umkristallisarions-Lösungsmittel Ausbeute (%) p-Tolyl p-Anisyl p-Cl-Phenyl Phenyl * Mit Lösungsmittel trituriert
  • Die erforderlichen Ausgangssubstanzen mit der Formel III wurden auf eine Weise hergestellt, die analog zu der ist, die für die Ausgangssubstanz von Beispiel 51 beschrieben wurde, aber unter Verwendung des geeigneten N-Ethylanilins:-
  • (a) 4-(N-Ethyl-4-methylanilino)-2-methyl-6-methylaminopyrimidin, als Feststoff erhalten, Fp. 140 - 143ºC, mit 70 % Ausbeute;
  • (b) 4-(N-Ethyl-4-methoxyanilino)-2-methyl-6-methylaminopyrimidin, als Feststoff erhalten, Fp. 116 - 118ºC, mit 71 % Ausbeute; und
  • (c) 4-(N-Ethyl-4-chloranilino)-2-methyl-6-methylaminopyrimidin, als Feststoff erhalten, Fp. 133 - 136ºC, mit 79 % Ausbeute.
  • [Anmerkung: Die benötigte Ausgangssubstanz mit der Formel III für Beispiel 139 ist in Beispiel 51 beschrieben].
    • Beispiele 140 - 144
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 56 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die folgenden 1,2-Dimethyl-6- methylamino-4-N-ethylanilinopyrimidinium-Salze durch Umsetzung von 1,2-Dimethyl-6-methylimino-4-N-ethylanilinopyrimidin mit der geeigneten Säure erhalten :-Beispiel Salz Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Fumarat Benzoat Hydrogensulfat Acetat Butyrat Acetonitril Hexan* * Mit Lösungsmittel trituriert
    • Beispiele 145 - 154
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 51 beschriebenen ähnlichen Verfahren, aber ausgehend von dem geeigneten substituierten 4-(Indol-1-yl)pyrimidin mit der Formel 2 und Methyljodid, wurden die folgenden 4-(Indol-1-yl)-1,2- dimethyl-6-methylaminopyrimidinium-Salze mit der Formel 3 (R¹ = R² = CH&sub3; und R&sup6; = NHCH&sub3;, Ausnahmen sind angegeben) erhalten : Beispiel Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) + R&sup6; = NH&sub2;, * R² = Et, ** R&sup6; = NHEt
  • Die Ausgangs-4-(Indol-1-yl)pyrimidine mit der Formel 2 für die Beispiele 145, 149 und 150 wurden aus dem geeigneten Indolin und Chlorpyrimidin erhalten, und zwar unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das für die analoge Ausgangssubstanz von Beispiel 55 verwendet wurde.
  • Die Herstellung der Ausgangs-4-(Indol-1-yl)pyrimidine mit der Formel 2 für die Beispiele 146, 147 und 151 - 154 wird durch die folgende Herstellung der Ausgangssubstanz für Beispiel 148 veranschaulicht:-
  • Ein Gemisch aus 3-Ethylindol (1,45 g, 10 mMol), Natriumhydrid (60%ige g/g Öl-Dispersion) (0,44 g, 11 mMol) in trockenem DMF (10 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach der Beendigung des Aufschäumens wurde ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methyl-6-methylaminopyrimidin (1,575 g, 10 mMol) und DMF (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 110ºC 20 h gerührt, gekühlt, dann wurde Wasser (10 ml) zugegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und durch Blitz-Säulenchromatographie auf Silica (Merck 9385) unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel unter Erhalt von 4-(3-Ethyl-1-indolyl)-2-methyl-6-methylaminopyrimidin als Feststoff (0,64 g, 25 %) gereinigt, Fp. 161 - 162ºC (nach der Umkristallisation aus Ethylacetat);
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 72,4; H, 6,9; N, 21,1 %;
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4; erfordert: C, 72,18; H, 6,77; N, 21,05 %.
  • Die Eigenschaften der verschiedenen Ausgangssubstanzen mit der Formel 2 für die Beispiele 145 - 154 sind im folgenden zusammengefaßt : Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Hexan Cyclohexan * Mit Lösungsmittel trituriert.
  • Die 4-(Indolin-1-yl)-6-aminopyrimidine mit der Formel 4 (im folgenden angegeben), die für die Ausgangssubstanzen mit der Formel 2 für die Beispiele 145, 149 bzw. 150 benötigt werden, wurden auf eine Weise erhalten, die der für die analoge Zwischenverbindung von Beispiel 51 beschriebenen ähnelt, und zwar durch Umsetzung des geeignet substituierten Indolins mit dem benötigten Chlorpyridin, und diese hatten die folgenden Eigenschaften : Nummer Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Ether/Hexan
    • Beispiele 155 - 158
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 51 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die folgenden 1-Indolinyl- Verbindungen mit der Formel 5 (im folgenden angegeben) durch Umsetzung des geeigneten Indolins mit der Formel 4 (R&sup6; = NHCH&sub3;) mit Methyljodid erhalten :-Beispiel Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%) Ether* * Mit Lösungsmittel trituriert, + unter Zersetzung.
  • Die Ausgangs-Indoline mit der Formel 4 sind entweder oben beschrieben (d.h. in Verbindung mit den Beispielen 145 und 149) oder können auf analoge Weise durch Umsetzung des gegeigneten substituierten Indolins mit dem benötigten Chlorpyrimidin-Derivat erhalten werden. So wurden die folgenden zusätzlichen Ausgangssubstanzen mit der Formel 4 (R&sup6; = NHCH&sub3;) erhalten :-Verbindung Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Ausbeute (%)
    • Beispiel 159
  • Ein Gemisch aus 4-N-Ethylanilino-2-methyl-1-phenylpyrimidin-6-on (0,6 g, 1,76 mMol) und Phosphoroxychlorid (6 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurd durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Verfahren wurde wiederholt und der ölige Rückstand (der das entsprechende Chlorid-Salz des Dichlorphosphinoyl-Derivats des Ausgangs-Pyrimidinons enthielt) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von Methylamin in Ethanol (10 ml, 33 % g/g) gegeben. Nach 16 h wurde das Lösungsmittel abgedampft. Dann wurde 1 M Natriumhydroxid- Lösung (10 ml) zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Ether (2 x 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden durch Filtration durch ein phasentrennendes Papier getrocknet und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol/Ether unter Erhalt von 4-N-Ethylanilino-2-methyl-6- methylamino-1-phenylpyrimidinium-Chlorid (0,364 g) umkristallisiert, Fp. > 330ºC;
  • Mikro-Analyse:
  • gefunden: C, 64,8; H, 6,6; N, 15,2 %;
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;Cl.O,75H&sub2;O erfordert: C, 65,2; H, 6,7; N, 15,2 %;
  • NMR (200MHz) : 1,1 (3H, t, CH&sub3;), 2,7 (3H, s, CH&sub3;), 3,8 (3H, s, CH&sub3;), 4,0 (2H, q, CH&sub2;), 5,24 (1H, s, CH), 7,1 - 7,3 (10H, komplex, aromatisch H).
  • Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:-
  • (i) Ein Gemisch aus 2-Methyl-1-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion (mit dem Verfahren von L.B. Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 1962, 145, 323) (2,02 g, 10 mMol erhalten), (2,02 g, 10 mMol) und Phosphoroxychlorid (10 ml) wurde 1 h bei 100ºC erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde unter Rühren zu Eiswasser gegeben. Dann wurde Natriumcarbonat zu dem gerührten Gemisch gegeben, bis das Aufschäumen aufhörte. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (2 x 20 ml) extrahiert und die Extrakte wurden durch Filtration durch Phasentrennpapier getrocknet. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid auf ein Volumen von 250 ml verdünnt und dann der Filtrations- Chromatographie auf Silica (Merck 7736) unterworfen. So wurde 4-Chlor-2-methyl-1-phenylpyrimidin-6-on (1,1 g) erhalten, Fp. 109 - 110ºC;
  • NMR (200 MHz) : 2,28 (3H, s, CH&sub3;) , 6,5 (1H, s, CH), 7,15 - 7,6 (komplex, 5 aromatisch H).
  • (ii) Ein Gemisch aus dem obigen Chlorpyrimidinon (1,1 g, 50 mMol) und N-Ethylanilin (1,81 g, 15 mMol) wurde bei 180ºC (Außentemperatur) unter Argon 18 h erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und dann wurde Ether (15 ml) zugegeben. Der Niederschlag von N-Ethylanilin-Hydrochlorid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen 10%iger Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde durch Filtration durch Phasentrennpapier getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie auf Silica (Merck 9385) unter Verwendung von 3:1 v/v Ethylacetat und Hexan unter Erhalt von, nämlich nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan, 4-N-Ethylanilino-2-methyl-1-phenylpyrimidin-6-on (0,68 g), gereinigt, Fp. 131 - 132ºC;
  • NMR (200 MHz) : 1,21 (3H, t, CH&sub3;), 2,1 (3H, s, CH&sub3;), 3,9 (2H, q, CH&sub2;), 5,1 (1H, s, CH), 7,14 - 7,55 (komplex, 10 aromatisch H).
    • Beispiel 160
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilinopyrimidin-6-on (1,13 g, 4,65 mMol) und Phosphoroxychlorid (10 ml) wurde bei 100ºC 4 h erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde durch Abdampfen entfernt. Der rückständige Gummi (der das entsprechende Chlorid-Salz des Dichlorphosphinoyl-Derivats des Ausgangspyrimidinons enthielt) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit Eis eine 32%ige g/g-Lösung von Methylamin in Ethanol (10 ml) gegeben, so daß die Temperatur 30ºC nicht überstieg. Die Lösung wurde nach Beendigung der Zugabe 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen 10%iger g/v Natriumcarbonat-Lösung (20 ml) und Ether (20 ml) ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid (4 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Gummis (1,3 g) eingedampft, der aus einem Gemisch aus Aceton und Ether unter Erhalt von 1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilino-6- methylaminopyrimidinium-Chlorid als Feststoff (0,81 g) kristallisiert wurde, Fp. 202 - 203ºC.
  • Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:-
  • (i) 4-Chlor-6-hydroxy-2-methylpyrimidin (1,3 g, 10 mMol) und N-Ethylanilin (5 ml) wurden unter Argon 4 h bei 200ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethanol (10 ml) behandelt. Der so erhaltene kristalline Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Ethanol gewaschen und unter Erhalt von 4-N-Ethylanilino-6- hydroxy-2-methylpyrimidin (1,28 g) getrocknet, Fp. 265 - 266ºC;
  • NMR (200 MHZ):1,0 - 1,1 (3H, t, CH&sub3;), 2,0 (3H, s, CH&sub3;), 3,9 (2H, q, CH&sub2;), 4,5 (1H, s, CH), 7,2 - 7,5 (komplex, 5 aromatisch H), 11,5 - 11,64 (1H, br, NH).
  • (ii) Ein Gemisch aus dem obigen Anilinopyrimidin (1,15 g, 50 mMol), Methyljodid (1,9 ml, 0,03 mMol) und Kaliumhydroxid-Plätzchen (0,56 g, 10 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden weitere Portionen Kaliumhydroxid (0,56 g) und Methyljodid (1,9 ml) zugegeben und es wurde weitere 3 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen 2 M Natriumhydroxid (25 ml) und Ether (25 ml) ausgeschüttelt. Die etherische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und der Ether wurde unter Erhalt von 1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilinopyrimidin-6-on als Öl (1,13 g) abgedampft;
  • NMR (200 MHz): 1,17 (3H, t, CH&sub3;), 2,45 (3H, s, 6H&sub3;), 3,4 (3H, s, CH&sub3;), 3,92 (2H, q, CH&sub2;), 5,05 (1H, s, CH), 7,1 - 7,47 (komplex, 5 aromatisch H).
    • Beispiele 161 - 186
  • Das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren wurde ausgehend von dem geeigneten 1,2-disubstituierten-6-methylpyrimidin-1-on mit der Formel 6 (im folgenden angegeben) wiederholt, wodurch in situ das Chlorid-Salz des Dichlorphosphinoyl-Derivats des Ausgangs-Pyrimidinons hergestellt wurde, wobei letzteres dann mit N-Ethylanilin oder N- Methylanilin unter Erhalt der folgenden Verbindungen mit der Formel I (Q.A = Phenyl; R&sup6; = CH&sub3;; R&sup5; = H; Y&supmin; = Cl&supmin;) umgesetzt wurde : Beispiel Ausbeute (%) Umkristallisations-Lösungsmittel Pentyl Hexyl Beispiel Ausbeute (%) Umkristallisations-Lösungsmittel Hexyl
    • Anmerkungen:
  • * als Jodidsalz charakterisiert
  • + unter Zersetzung
  • a: Analyse für 0,5 H&sub2;O
  • b: Analyse für 0,25 H&sub2;O
  • c: Analyse für 1,25 H&sub2;O
  • d: Analyse für 0,75 H&sub2;O
  • Die Ausgangs-1,2-disubstituierten-6-Methylpyrimidin-4-one mit der Formel 6 wurden auf eine Weise erhalten, die analog zu der ist, die in den Teilen (i) - (iii) von Beispiel 2 beschrieben wurde, d.h. durch Umsetzung des geeigneten 1- substituierten-6-Methyl-2-methylthiopyrimidin-4-ons mit der Formel 7 (im folgenden angegeben) mit Methylammoniumacetat, Ammoniumacetat oder Ethylammoniumacetat, wobei die Verbindungen mit der Formel 7 durch Methylierung der entsprechenden Thione mit der Formel 8 (im folgenden angegeben) erhalten werden. Die letzteren Thione werden mit Verfahren hergestellt, die zu denen analog sind, die in den Teilen (i) und (ii) von Beispiel 3 beschrieben wurden.
  • Die Pyrimidin-4-one mit der Formel 6 hatten die folgenden Eigenschaften: Formel 6 für Bsp. Ausbeute (%) Umkristallisations-Lösungsmittel Pentyl Hexyl EtOH/Hexan aus EtOH isoliert Formel 6 für Bsp. Ausbeute (%) Umkristallisations-Lösungsmittel mit Me&sub2;CO gewaschen
  • Die Methylthio-Derivate mit der Formel 7 hatten die folgenden Eigenschaften :-Formel 7 für Bsp. Ausbeute (%) Umkristallisations-Lösungsmittel Pentyl Hexyl aus CH&sub2;Cl&sub2; isoliert mit Et&sub2;O trituriert Formel 7 für Bsp. Ausbeute (%) Umkristallisations-Lösungsmittel Toluol aus EtOH/Et&sub2;O isoliert
    • Anmerkung:
  • * auch für andere Beispiele benötigt
  • + Hydrojodid-Salz
  • Die Thione mit der Formel 8 hatten die folgenden Eigenschaften: Formel 8 für Bsp. Ausbeute (%) Umkristallisations-Lösungsmittel Pentyl Hexyl
    • Anmerkung:
  • * auch für andere Beispiele benötigt
  • Die Ausgangs-Thione mit der Formel 8 für die Beispiele 178 und 186 wurden wie von Agai et alia, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47 und in der Westdeutschen OLS Nr. 252 729 (am 08. Jan. 1976 offengelegt) beschrieben erhalten.
    • Beispiele 187 - 188
  • Das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren wurde wiederholt, jedoch ausgehend von der bekannten Verbindung 1,6-Dimethyl-2-methylamino-pyrimidin-4-on (Agai et alia, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974, 18, 47) und Phosphoroxychlorid zur Herstellung des korrespondierenden reaktiven Derivats, wobei das Derivat dann mit dem geeigneten Amin mit der Formel Q.A.NHR&sup4; umgesetzt wurde. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹ = R&sup6; = CH&sub3;) erhalten:-
    • (Beispiel 187):
  • 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-ethyl-2-(2-methoxyphenoxyethylamino)pyrimidinium-Chlorid als Feststoff, Fp. 170-171ºC (aus Aceton umkristallisiert) mit 40 % Ausbeute (Teilhydrat: 0,5 H&sub2;O); und
    • (Beispiel 188):
  • 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-methyl-2-phenylethylamino)pyrimidiniumbromid (mit 33 % Chlorid gemischt) als Feststoff, Fp. 219 - 221ºC (aus 2-Propanol/Ether umkristallisiert) mit 44 % Ausbeute.
    • Beispiele 189 - 191
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 47 beschriebenen ähnlichen Verfahren, jedoch unter Verwendung des geeigneten Amins mit der Formel Q.A.NHR&sup4;, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹ = R&sup6; = CH&sub3;) erhalten:-
    • (Beispiel 189):
  • 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(N-methyl-2-phenylethylamino)pyrimidinium-Jodid als Feststoff, Fp. 168 - 169ºC (aus 2- Propanol/Ether umkristallisiert) mit 45 % Ausbeute;
    • (Beispiel 190):
  • 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(N-ethyl-2-(2-methoxyphenoxyethylamino)pyrimidinium-Jodid als Feststoff, Fp. 138 - 140ºC (aus Aceton/Wasser umkristallisiert) mit 23 % Ausbeute; und
    • (Beispiel 191):
  • 2-Amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-1,6-dimethylpyrimidinium-Bromid als Feststoff, Fp. 275 - 276ºC (aus Ethanol umkristallisiert) mit 12 % Ausbeute (Teilhydrat: 0,25 H&sub2;O).
    • Beispiel 192
  • Unter Verwendung eines dem in Beispiel 160 beschriebenen ähnlichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Dimethylamin anstelle von Methylamin wurde 1,2-Dimethyl-6-dimethylamino-4-N-ethylanilinopyrimidinium-Chlorid als glasartiger Feststoff mit 76 % Ausbeute erhalten;
  • NMR (200 MHz, DMSOd&sub6;): 1,16 (3H, t, CH&sub2;CH ), 2,64 (3H, s, Pyrimidin-2-CH&sub3;), 2,8 [6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;], 3,65 (3H, s, Pyrimidin-1-CH&sub3;), 4,06 (2H, q, C &sub2;CH&sub3;), 5,54 (1H, br, s, Pyrimidin-5H), 7,3 - 7,65 (5H, komplex, Phenyl).
    • Beispiel 193
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die eine Verbindung mit der Formel I, oder ein alternatives nichttoxisches Salz davon, die für therapeutische oder prophylaktische Zwecke im Menschen verwendet werden können enthalten :-(a) Tablette mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke Polyvinylpyrrolidon (5 % g/v Paste) Magnesiumstearat (b) Kapsel mg/Kapsel Verbindung X Lactose Ph.Eur. Magnesiumstearat
  • "Verbindung X" steht für eine typische Verbindung mit der Formel I oder ein alternatives nichttoxisches Salz davon, nämlich wie in einem der vorhergehenden Beispiele beschrieben.
  • Die obigen Formulierungen können mit herkömmlichen Verfahren erhalten werden, die auf dem pharmazeutischen Gebiet wohlbekannt sind. Die Tabletten können mit herkömmlichen Mitteln beschichtet werden, beispielsweise um die Auflösungs/Zerfall-Chrakteristika zu modifizieren oder die Schmackhaftigkeit oder Stabilität zu verbessern. Beispielsweise kann eine Beschichtung aus Celluloseacetatphthalat auf die Tabletten aufgebracht werden, um eine Formulierung bereitzustellen, die den Hauptteil des wirksamen Inhaltsstoffs hauptsächlich in oder in der Nähe des unteren Verdauungstraktes freisetzt. CHEMISCHE FORMELN CHEMISCHE FORMELN (Fortsetzung)

Claims (16)

1. Aminopyrimidin-Derivat mit der Formel I:
wobei R¹ für (1-10C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (4-7C)Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl oder (3-6C)Cycloalkyl (1-4C) alkyl steht;
wobei einer der Substituenten R² und R&sup6; für eine aus Amino, (1-6C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählte basische Gruppe steht; und wobei der andere der Substituenten R² und R&sup6; für Wasserstoff (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy(1-4C)alkyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)Cycloalkyl oder (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl steht;
oder wobei beide der Substituenten R² und R&sup6; für basische Gruppen stehen, die unabhängig voneinander aus den oben definierten basischen Gruppen ausgewählt sind; und wobei R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder (3-6C)Alkenyl steht;
oder wobei R² für eine oben definierte basische Gruppe steht und R&sup5; und R&sup6; zusammen (3-6C)Alkylen bilden oder zusammen mit den dazugehörigen Kohlenstoffatomen des Pyrimidin-Rings einen Benzol-Ring vervollständigen;
wobei R&sup4; für Wasserstoff, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; oder wobei R&sup4; für ein (1-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N- gebunden ist, wobei jede der Verbindungs-Gruppen gegebenenfalls einen (1-4C)Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl(1-4C)alkyl-Substituenten tragen kann und jede der Verbindungs-Gruppen dadurch einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Q, die Kohlenstoffatome von A und das benachbarte Stickstoffatom der Gruppe -A.N- einschließt; wobei A für eine Direktbindung zur Gruppe -N(R&sup4;)- oder für (1-6C)Alkylen oder für Oxy(2-6C)alkylen steht, wobei die Oxy-Gruppe mindestens 2 Kohlenstoffatome von der Gruppe -N(R&sup4;)- entfernt ist; wobei Q für einen Pyridyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenyl-Rest steht;
wobei Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht; und wobei einer oder mehrere der Phenyl- oder Benzol- Reste gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy ausgewählt sind;
wobei solche Verbindungen ausgenommen sind, bei denen:
(a) R¹ für Alkyl steht, R² für Amino oder Alkylamino steht, R&sup4; für Wasserstoff oder Alkyl steht, R&sup5; für Wasserstoff oder Alkyl steht, R&sup6; für Wasserstoff oder Phenyl steht, das gegebenenfalls einen Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten trägt A für eine Direktbindung und Q für Phenyl steht, das gegebenenfalls einen Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten trägt;
(b) R¹ für Methyl oder Ethyl steht, R² für Amino steht, R&sup4; und R&sup5; für Wasserstoff stehen, R&sup6; für Methyl steht, und Q.A- für unsubstituiertes Phenyl steht;
oder
(c) R¹, R&sup5; und R&sup6; für Methyl stehen, R² für Methylamino steht, R&sup4; für Wasserstoff und Q.A- für 3,5-Dimethylphenyl steht; und bei denen Y jeweils die oben angegebene Bedeutung hat.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei:
R¹ für folgendes steht: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Heptyl, Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methyl-2-Propenyl, Pentenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-(Cyclohexyl)ethyl;
wobei einer der Substituenten R² und R&sup6; für eine basische Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino, Dipropylamino, Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino;
und wobei der andere der Substituenten R² und R&sup6; für folgendes steht: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2- Methyl-2-propenyl, Pentenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-(Cyclohexyl)ethyl; oder wobei beide der Substituenten R² und R&sup6; für basische Gruppen stehen, die unabhängig voneinander aus den oben definierten basischen Gruppen ausgewählt sind; und wobei R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, But-2-enyl, But-3- enyl oder Pentenyl steht;
oder wobei R² für eine oben definierte basische Gruppe steht, und R&sup5; und R&sup6; zusammen Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen oder eine Gruppe mit der Formel -CH&sub2;.C(CH&sub3;)&sub2;.CH&sub2;- oder -CH&sub2;.C(CH&sub3;)&sub2;.CH&sub2;.CH&sub2;- bilden, wobei R&sup5; und R&sup6; zusammen mit den dazugehörigen Kohlenstoffatomen des Pyrimidin-Rings einen Benzol- Ring vervollständigen;
wobei R&sup4; für Wasserstoff, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-(Cyclohexyl)ethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Pentyl, Allyl, But-2-enyl, But-3- enyl, Pentenyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl steht; oder wobei R&sup4; für Methylen, Ethyliden, Ethylen, Isopropyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder 1,3- Propenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N- gebunden ist, wobei jede der Verbindungs-Gruppen gegebenenfalls einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethyl-Substituenten tragen kann und jede der Verbindungs-Gruppen dadurch einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Q, die Kohlenstoffatome von A und das benachbarte Stickstoffatom der Gruppe -A.N- einschließt;
A für eine Direktbindung zur Gruppe -N(R&sup4;)- oder für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen steht, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Methyl- Substituenten tragen können, oder in der A für Oxyethylen, Oxytrimethylen, Methylenoxyethylen oder Ethylenoxyethylen steht, die jeweils einen oder 2- Methyl-Substituenten tragen können;
Q die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen hat; Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht;
und wobei einer oder mehrere der Phenyl- oder Benzol- Reste gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, 2-Methyl-2- propenyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylendioxy und Isopropylidendioxy.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sup4; für (1-6C)Alkyl steht, A für eine Direktbindung steht und Q aus folgendem ausgewählt ist: Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dibromphenyl und 3,5-Dimethoxyphenyl; oder wobei die Gruppe mit der Formel Q.A.N(R&sup4;)- aus folgendem ausgewählt ist: 1-Indolyl, 3-Methyl-1-indolyl, 3-Ethyl-1-indolyl, 3-Propyl-1-indolyl, 5-Brom-1-indolyl, 5-Chlor-1- indolyl, 5-Fluor-1-indolyl, 5-Methyl-1-indolyl, 5-Methoxy-1-indolyl, 1-Indolinyl, 3-Methyl-1- indolinyl, 3-Ethyl-1-indolinyl, 3-Isopropyl-1- indolinyl und 1-Indolinyl.
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel II:
in der: Ra für (1-10C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)Cycloalkyl oder (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl steht; Rb für (1-6C)Alkyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)Cycloalkyl oder (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, Amino, (1-4C)Alkylamino oder Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; Rc für Wasserstoff, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; oder Rc für (1-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Qa.Aa.N- gebunden ist, wobei jede der Verbindungs-Gruppen gegebenenfalls einen (1-4C)Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl(1-4C)alkyl-Substituenten tragen kann und jede der Verbindungs-Gruppen dadurch einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Q, die Atome von A und den Stickstoff der Gruppe -Aa.N- einschließt; Rd für Wasserstoff steht; Re und Rf unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt sind oder zusammen (3-6C)Alkylen bilden; Qa für Phenyl oder Pyridyl steht; Aa für eine Direktbindung zur Gruppe -NRc- steht; Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht; und wobei einer oder mehrere der Phenyl-Reste gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Ra für Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl steht, Qa für Phenyl steht, das gegebenenfalls wie in Anspruch 4 definiert substituiert ist, und Rc für Methyl oder Ethyl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel II, wobei Qa für Phenyl steht; Aa für eine Direktbindung zur Gruppe -N(Rc)- steht; Ra für (1-7C)Alkyl oder (3-6C)Alkenyl steht; Rb für (1-4C)Alkyl steht; Rc für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkylmethyl oder (3-6C)Alkenyl steht; oder wobei Rc für (2-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen steht, das einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Rings Qa und das Stickstoffatom der Gruppe -N(Rc)- einschließt; Rd für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht; Re und Rf unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt sind; Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht; und wobei der Benzol-Ring Qa gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei Qa für Phenyl steht; Aa für eine Direktbindung zur Gruppe -N(Rc)- steht; Ra für Methyl oder Ethyl steht; Rb für Methyl, Ethyl oder Propyl steht; Rc für Ethyl steht; oder wobei Rc für Ethylen oder Vinylen steht, das einen Indolin- bzw. Indol-Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Rings Qa und das Stickstoffatom der Gruppe -N(Rc)- einschließt; Rd für Wasserstoff oder Methyl steht; Re für Wasserstoff steht und Rf für Methyl oder Ethyl steht; Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht; und wobei der Benzol-Ring Qa gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.
8. Nichtionische Form einer Verbindung mit der Formel I wie in Anspruch 1 definiert mit der Struktur Ia oder Ib:
(oder eine tautomere Struktur davon, wenn R&sup4; für Wasserstoff steht oder wenn der andere der Substituenten R² und R&sup6; für Amino oder Alkylamino steht), wobei "alk" für (1-6C)Alkyl steht, R² und R&sup6; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, (1-6C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy(1-4C)alkyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl, (3-6C)Cycloalkyl und (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, und wobei R¹, R&sup4;, R&sup5;, A und Q die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
9. Nichtionische Form einer Verbindung mit der Formel II wie in Anspruch 4 definiert mit der folgenden Struktur IIa:
in der Ra, Rb, Rc, Rd, Aa und Qa jede der in den Ansprüchen 4, 5 oder 6 definierten Bedeutungen haben und "alk" für (1-4C)Alkyl steht.
10. Verbindung nach Anspruch 1, 4 oder 6, wobei Y ausgewählt ist aus Halogenid, Sulfat, Fluorborat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Benzoat, Butyrat, Citrat, Tartrat, Dibenzoyltartrat, Fumarat, Trifluoracetat, Methosulfat und p-Toluolsulfonat.
11. Verbindung mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei Y für ein Halogenid-Ion steht und das Pyrimidinium- Gegenkation aus folgendem ausgewählt ist:
1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-N-methylanilinopyrimidinium;
1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-ethylanilinopyrimidinium;
1,2-Dimethyl-4-(1-indolyl)-6-methylaminopyrimidinium;
1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolyl)-6-methylaminopyrimidinium;
1,2-Dimethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-6-methylaminopyrimidinium;
2-Ethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-1-methyl-6-methylaminopyrimidinium;
1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-(3-propyl-1-indolyl)pyrimidinium;
1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolinyl)-6-methylaminopyrimidinium; und
1,2-Dimethyl-4-(3-ethyl-1-indolinyl)-6-methylaminopyrimidinium.
12. 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-ethylanilinopyrimidinium-Chlorid oder -Jodid.
13 Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I nach Anspruch 1 und wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, A, Q und Y jede der in den vorhergehenden Ansprüchen definierten Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) eine Amino-Verbindung mit der folgenden Formel III:
mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R¹.Z, in der Z für eine geeignete Austrittsgruppe steht, umgesetzt wird;
b) ein Pyrimidinium-Salz mit der folgenden Formel V:
in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, mit einem Amin mit der Formel Q.A.N(R&sup4;)H umgesetzt wird; oder
c) für diejenigen Verbindungen, bei denen R&sup6; für Amino, (1-6C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, ein Pyrimidinium-Salz mit der folgenden Formel VI:
in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, mit dem geeigneten Amin umgesetzt wird, das aus Ammoniak, (1-6C)Alkylamin, Dialkylamin mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin, oder einem Salz davon mit einer (1-4C)Alkansäure ausgewählt ist;
wonach, wenn ein anderes Gegenanion Y benötigt wird, die Verbindung mit der Formel I mit einem geeigneten Metallsalz mit dem gewünschten Gegenanion umgesetzt wird oder dem Ionenaustausch mit einem basischen Harz in Form seines Salzes mit dem gewünschten Gegenanion unterworfen wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer nichtionischen Form einer Verbindung mit der Formel I mit der Struktur Ia, Ib oder IIa (oder einer tautomeren Struktur davon) wie in Anspruch 8 oder 9 definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung mit der Formel I, bei der einer der Substituentenen R² oder R&sup6; für Amino oder (1-6C)Alkylamino steht und der andere der Substituenten R² und R&sup6; und R¹, R&sup4;, R&sup5;, Q, A und Y jede der entsprechenden dafür in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, durch Behandlung mit einer starken Base umgesetzt wird.
15. Aminopyrimidin mit der folgenden Formel III:
in der Q für Phenyl steht, A für eine Direktbindung steht, R&sup4; für Ethyl steht, R&sup5; für Wasserstoff steht, R&sup6; für Methylamino steht und R² für Methyl steht.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen wirksamen Inhaltsstoff enthält, der ausgewählt ist aus einer Verbindung mit der Formel I nach Anspruch 1, einer nichtionischen Form davon mit der Formel Ia oder Ib (oder eine tautomere Form davon) nach Anspruch 8 und einer nichtionischen Form der Verbindung mit der Formel I mit der Formel IIa, zusammen mit oder im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel.
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