DE60009033T2

DE60009033T2 - Tricyclische inhibitoren von poly(adp-ribose) polymerasen

Info

Publication number: DE60009033T2
Application number: DE60009033T
Authority: DE
Inventors: Evan Stephen WEBBER; S. Stacie CANAN-KOCH; Jayashree Tikhe; Henrik Lars THORESEN
Original assignee: Cancer Research Technology Ltd; Agouron Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Cancer Research Technology Ltd; Agouron Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-10
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2020-01-11
Also published as: EA200100764A1; IL144112A0; HRP20010573A2; US6977298B2; ES2218110T3; ATE261963T1; EA004989B1; PL357049A1; NO320343B1; TR200102005T2; HU229875B1; HK1040992A1; CZ302941B6; GEP20033055B; UA75034C2; US6495541B1; CA2360003A1; PT1140936E; NZ512731A; AP1538A

Description

Die Anmeldung beansprucht die Priorität aus der Provisional Application Nr. 60/115 431, die am 11. Januar 1999 eingereicht wurde und hier vollständig durch Bezugnahme miteingeschlossen wird.
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die Poly(ADP-Ribose)Polymerasen hemmen, wodurch die Reparatur von Schäden der DNA-Stränge verzögert wird, und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen und therapeutischen Behandlungen, die nützlich sind zur Potenzierung von Antikrebstherapien und zur Hemmung der Neurotoxizität nach einem Schlaganfall, Kopftrauma und neurodegenerativen Krankheiten.
Hintergrund der Erfindung
Poly(ADP-Ribose)Polymerasen (PARPs), Kernenzyme, die sich in fast allen eukaryotischen Zellen finden, katalysieren den Transfer von ADP-Riboseeinheiten von Nicotinamidadenindinucleotid (NAD⁺) auf Kernakzeptorproteine und sind verantwortlich für die Bildung von proteingebundenen linearen und verzweigten Honio-ADP-Ribose-Polymeren. Die Aktivierung von PARP und die daraus sich ergebende Bildung von Poly(ADP-Ribose) kann durch DNA-Strangbrüche induziert werden nach einer Chemotherapie, durch ionisierende Strah-lung, Sauerstoffradikale oder Stickoxid (NO).
Da der zelluläre ADP-Ribosetransferprozess mit der Reparatur von DNA-Strangbrüchen als Antwort auf DNA-Schäden, die durch Radiotherapie oder Chemotherapie verursacht werden, verbunden ist, kann er zur Resistenz beitragen, die sich oft bei verschiedenen Arten von Krebstherapien entwickelt. Demzufolge kann die Hemmung von PARP die intrazelluläre DNA-Reparatur verzögern und die Antitumorwirkungen von Krebstherapie verbessern. Tatsächlich zeigen in-vitro- und in-vivo-Daten, dass viele PARP-Inhibitoren die Wirkungen von ionisierender Strahlung oder cytotoxischen Wirkstoffen, wie DNA-Methylierungsmitteln, potenzieren. Daher sind Inhibitoren des PARP-Enzyms nützlich als Krebschemotherapeutika.
Außerdem wurde gezeigt, dass die Hemmung von PARP die Resistenz gegenüber Gehirnschäden nach Schlaganfall fördert (Endres et al., "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase", J. Cerebral Blood Flow Metab. 17: 1143–1151 (1997); Zhang, "PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia", Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, Sept. 18–24, 1998, Las Vegas, Nevada). Es wird angenommen, dass die Aktivierung von PARP durch DNA-Schäden eine Rolle beim Zelltod nach Schlaganfall, Kopftrauma und bei neurodegenerativen Krankheiten spielt. Die DNA wird durch überschüssige Mengen an NO geschädigt, das erzeugt wird, wenn das NO-Synthaseenzym aktiviert wird als Ergebnis einer Reihe von Ereignissen, die durch die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat aus depolarisierten Nervenenden initiiert wird (Cosi et al., "Poly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents." Ann. N. Y. Acad. Sci., 366–379). Es wird angenommen, dass der Zelltod als Ergebnis der Energieabreicherung auftritt, wenn NAD⁺ durch enzymkatalysierte PARP-Reaktion verbraucht wird. Inhibitoren des PARP-Enzyms sind daher nützlich als Inhibitoren der Neurotoxizität nach Schlaganfall, Kopftrauma und bei neurodegenerativen Krankheiten.
Weiterhin sollte eine Hemmung von PARP ein geeigneter Ansatz sein zur Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit zellulärer Seneszenz verbunden sind, wie Hautalterung, durch die Rolle von PARP bei der Signalgebung der DNA-Schädigung. Siehe z. B. U.S.-Patent Nr. 5 589 483, das eine Methode beschreibt, um die Lebensdauer und Vermehrungsfähigkeit von Zellen zu verlängern, die umfasst, dass eine therapeutisch wirksame Menge eines PARP-Inhibitors an Zellen verabreicht wird unter solchen Bedingungen, dass die PARP-Aktivität gehemmt wird. Somit sind Inhibitoren des PARP-Enzyms nützliche Therapeutika für die Hautalterung.
In einer weiteren Anwendung wird die PARP-Hemmung auf klinischer Ebene untersucht, um die Entwicklung von insulinabhängigem Diabetes mellitus bei dafür empfänglichen Personen zu verhindern (Saldeen et al., "Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose)polymerase", Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139: 99–107). PARP-Inhibitoren sollten daher als Diabetesvorbeugungstherapeutika nützlich sein.
Die PARP-Hemmung ist auch ein Ansatz zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, wie Arthritis (Szabo et al., "Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase in collagen-induced arthritis", Portland Press Proc. (1998), 15: 280–281; Szabo, "Role of Poly(ADP-ribose)Synthetase in Inflammation", Eur. J. Biochem. (1998), 350(1): 1–19; Szabo et al., "Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose)Synthetase", Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7): 3867–72). PARP-Inhibitoren sind daher nützlich als Therapeutika für entzündliche Zustände.
Die Hemmung von PARP hat Nutzen als Schutz gegen Myokardischämie und Reperfusionsschäden (Zingarelli et al., "Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase", Cardiovascular Research (1997), 36: 205–215). Daher sind PARP-Inhibitoren nützlich zur Therapie von kardiovaskulären Krankheiten.
Die PARP-Familie von Enzymen ist groß. Es wurde kürzlich gezeigt, dass Tankyrasen, die das telomere Protein TRF-1 binden, einen negativen Regulator der Aufrechterhaltung der Telomerlänge, eine katalytische Domäne haben, die überraschend homolog zu PARP ist und es wurde gezeigt, dass sie in vitro PARP-Aktivität haben. Es wurde vorgeschlagen, dass die Telomerfunktion in menschlichen Zellen durch Poly(ADP-Ribosyl)ierung geregelt wird. PARP-Inhibitoren haben Nutzen als Werkzeuge, um diese Funktion zu untersuchen. Weiterhin sollten PARP-Inhibitoren als Konsequenz einer Regulierung der Telomeraseaktivität durch Tankyrase einen Nutzen als Mittel zur Regulierung der Zelllebensdauer haben, z. B. zur Verwendung in der Krebstherapie, um die Lebensdauer von unsterblichen Tumorzellen zu verkürzen oder als Anti-Aging-Therapeutika, da angenommen wird, dass die Telomerlänge mit der Zellseneszenz verbunden ist.
Kompetitive Inhibitoren von PARP sind bekannt. Z. B. untersuchten Banasik et al. ("Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transferase", J. Biol. Chem. (1992) 267: 1569–1575) die PARP hemmende Aktivität von 132 Verbindungen, von denen die potentesten 4-Amino-1,8-naphthalimid, 6(5H)-Phenanthridon, 2-Nitro-6(5H)-phenanthridon und 1,5-Dihydroxyisochinolin waren. Griffin et al. berichteten über die PARP hemmende Aktivität für eine Reihe von Benzamidverbindungen (U.S.-Patent Nr. 5 756 510; siehe auch "Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)", Anticancer Drug Design (1995), 10: 507–514) und Chinalozinonverbindungen (Internationale Veröffentlichung Nr. WO 98/33802). Suto et al. berichteten über eine PARP-Hemmung durch eine Reihe von Dihydroisochinolinverbindungen ("Di hydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose)-Polymerase", Anti-Cancer Drug Design (1991), 7: 107–117). Griffin et al. berichteten über weitere PARP-Inhibitoren der Chinazolinklasse ("Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)Polymerase (PARP)", J. Med. Chem., ASAP Article 10.1021/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Web Release Date: 1. Dezember 1998).
Nichtsdestotrotz besteht immer noch ein Bedarf für Verbindungen in Form kleiner Moleküle, die potente PARP-Inhibitoren sind, insbesondere solche mit physikalischen und chemischen Eigenschaften, die für pharmazeutische Anwendungen wünschenswert sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen gerichtet, die als potente Poly(ADP-Ribosyl)Transferase-(PARP)-Inhibitoren wirken und als Therapeutika nützlich sind, insbesondere zur Behandlung von Krebs und zur Verbesserung der Wirkungen bei Schlaganfall, Kopftrauma und neurodegenerativen Krankheiten. Als Krebstherapeutika können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit DNA-schädigenden cytotoxischen Mitteln verwendet werden, z. B. Topotecan, Irinotecan oder Temozoloamid und/oder Strahlung.
Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gerichtet, worin
R¹ Halogen;
Cyano;
eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe (z. B. unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro und Amino, Alkoxy, Alkyl und Arylgruppen, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxy und gegebenenfalls substituierten Amino- und Ethergruppen (wie O-Aryl)) oder
-C(O)-R¹⁰ ist, worin R¹⁰ H, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist (z. B. unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro und Amino, Alkyl und Arylgruppen, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, und Amino); oder OR¹⁰⁰ oder NR¹⁰⁰R¹¹⁰ ist, worin R¹⁰⁰ und R¹¹⁰ jeweils unabhängig H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind (z. B. unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino und Alkyl- und Arylgruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro und gegebenenfalls substituierten Aminogruppen);
R² H oder Alkyl ist;
R³ H oder Alkyl ist;
R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist;
X O oder S ist;
Y (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)_n oder N=C(R⁵) ist, wobei
n 1 ist;
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind (z. B. unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino und Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- und Arylgruppen, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro und Amino) und
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind (z. B. unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino und Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- und Arylgruppen, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro und Amino),
wobei dann, wenn R¹, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils H sind, R⁸ nicht unsubstituiertes Phenyl ist.
Die Erfindung ist auch auf pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate solcher Verbindungen gerichtet. Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus H und Methyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließen die erfinderischen Verbindungen solche der allgemeinen Formel (II)
worin
p 2 ist;
R¹¹ H oder Alkyl ist;
R¹² Halogen oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Acylgruppe -C(O)-R¹⁰ wie oben definiert ist,
R¹³ H oder Alkyl ist und
R¹⁴ H oder Halogen ist;
ebenso wie pharmazeutisch annehmbare Salze, Prodrugs, aktive Metaboliten und Solvate solcher Verbindungen ein.
In bevorzugten Verbindungen der Formel (II) sind R¹¹ und R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt aus H und Methyl. Bevorzugter ist die Erfindung auf Verbindungen der Formel (II) gerichtet, worin R¹¹ und R¹³ jeweils H sind und R¹² gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, und auf pharmazeutische annehmbare Salze, Prodrugs, aktive Metaboliten und Solvate solcher Verbindungen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Formel (II) sind R¹¹ und R¹³ jeweils H und R¹² ist Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließen die erfinderischen Verbindungen solche der allgemeinen Formel (III) unten ein, ebenso wie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate:
worin
R¹⁵ H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, und Alkyl- und Arylgruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro und Amino;
R¹⁶ Halogen; Cyano oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, und Alkyl- und Arylgruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro und Amino;
R¹⁷ H oder Alkyl ist und
R¹⁸ H, Halogen oder Alkyl ist,
wobei R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ nicht alle H sind.
In bevorzugten Verbindungen der Formel (III) ist R¹⁸ substituiertes Phenyl oder (CH₂)_qAryl, wobei q 1 oder 2 ist.
In weiteren bevorzugten Verbindungen der Formel (III) ist R¹⁶ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Hemmung der PARP-Enzymaktivität gerichtet, das umfasst, dass das Enzym mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon in Kontakt gebracht wird. Die Verbindungen der Erfindung sind potente PAAP-Inhibitoren und haben bevorzugt eine PARP-hemmende Aktivität, die einer K_i von 100 μM oder weniger in dem PARP-Enzymhemmungsassay entspricht.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf ein Verfahren zur Potenzierung der Cytotoxizität eines cytotoxischen Wirkstoffs oder von ionisierender Strahlung gerichtet, das umfasst, dass Zellen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon in Kombination mit einem cytotoxischen Wirkstoff oder ionisierender Strahlung in Kontakt gebracht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben bevorzugt eine Cytotoxizitätspotenzierungsaktivität, die einer PF₅₀ von mindestens 1 im Cytotoxizitätspotenzierungsassay entspricht.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet mit einer wirksam PARP-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
Die Erfindung liefert auch therapeutische Interventionen, die geeignet sind, bei Krankheits- oder Schädigungszuständen, bei denen die PARP-Aktivität für den Patienten schädlich ist, wobei die therapeutischen Methoden umfassen, dass die PARP-Enzymaktivität in dem entsprechenden Gewebe des Patienten gehemmt wird, indem eine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon verabreicht wird. Bei einer solchen therapeutischen Interventionsmethode, die erfindungsgemäß bereitgestellt wird, wird die Wirksamkeit eines cytotoxischen Wirkstoffs oder einer radioaktiven Therapie, die einem Säugetier im Verlauf einer therapeutischen Behandlung verabreicht wird, verbessert, indem dem Patienten, z. B. einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, eine wirksame PARP-hemmende Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit der Verabreichung des cytotoxischen Wirkstoffs oder der radioaktiven Therapie verabreicht wird.
Eine weitere therapeutische Interventionsmethode, die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt wird, besteht darin, das Einsetzen der Zellseneszenz, die mit der Hautalterung bei einem Menschen verbunden ist, zu verzögern, das umfasst, dass an Fibroblastenzellen im Menschen eine wirksame PARP-hemmende Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon verabreicht wird.
Eine weitere therapeutische Interventionsmethode, die erfindungsgemäß bereitgestellt wird, ist eine Methode, um die Neurotoxizität nach einem Schlaganfall, Kopftrauma und bei neurodegenerativen Krankheiten bei einem Säugetier zu reduzieren, indem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon dem Säugetier verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liefern einen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, der umfasst, dass eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, verabreicht wird.
Eine weitere therapeutische Interventionsmethode, die erfindungsgemäß bereitgestellt wird, ist eine kardiovaskuläre therapeutische Methode zum Schutz gegen Myokardischämie und Reperfusionsschäden bei einem Säugetier, die umfasst, dass einem Säugetier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf Methoden gerichtet, um die tricyclischen Verbindungen der Formel (I) zu synthetisieren, wobei 4-Carboalkoxyindol(IV) in das Zwischenprodukt 3-substituiertes 4-Carboalkoxyindol umgewandelt wird, wodurch die vorgesehenen Ringkohlenstoffatome eingeführt werden, die schließlich mit einem Stickstoffatom substituiert werden, gewöhnlich in Form einer Nitrogruppe. Weitere funktionelle Gruppen, wie Formyl oder Acyl, können an Position 3 in dieser Stufe eingeführt werden. Die Nitrogruppe wird zu einem Amin reduziert und zur 4-Carboalkoxygruppe in einer Amid bildenden Reaktion cyclisiert, was den tricyclischen Heterozyklus liefert. Die synthetischen Methoden können weiterhin die Derivatisierung an N-1 und C-2 umfassen. Die 3-Formyl- oder 3-Acylzwischenprodukte können in stickstoffhaltige Zwischenprodukte umgewandelt werden oder in tricyclische Indole mit N-N-Bindungen, wie die Verbindungen der Formel (III).
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
PARP-hemmende Mittel
Gemäß der im Stand der Technik verwendeten Konvention wird das Symbol
in Strukturformeln verwendet, um die Bindung darzustellen, die der Bindungspunkt des Anteils oder Substituenten an die Kern- oder Gerüststruktur ist. Gemäß einer weiteren Konvention sind in einigen Strukturformeln die Kohlenstoffatome und die daran gebundenen Wasserstoffatome nicht explizit gezeichnet, z. B. bedeutet
eine Methylgruppe,
bedeutet eine Ethylgruppe,
bedeutet eine Cyclopentylgruppe etc.
Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine verzweigte oder geradkettige (lineare) paraffinische Kohlenwasserstoffgruppe (gesättigte aliphatische Gruppe) mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Kette, die allgemein durch die Formel C_kH_2k+1 dargestellt werden kann, worin k eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist. Beispiele für- Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl ein und die einfachen aliphatischen Isomere davon. "Niedrigalkyl" soll eine Alkylgruppe nur 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten.
Der Ausdruck "Alkenyl" bedeutet eine verzweigte oder geradkettige olefinische Kohlenwasserstoffgruppe (ungesättigte aliphatische Gruppe mit ein oder mehreren Doppelbindungen), die 2 bis 10 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Beispielhafte Alkenyle schließen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutenyl und die verschiedenen Isomeren Pentenyle und Hexenyle (einschließlich beider cis- und trans-Isomere) ein.
Der Ausdruck "Alkinyl" bedeutet eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen und mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Kette. Beispielhafte Alkinyle schließen Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 1-Methyl-2-butinyl ein.
Der Ausdrück "Carbocyclus" bezieht sich auf eine gesättigte, teilweise gesättigte, ungesättigte oder aromatische, monocyclische oder fusionierte oder nicht fusionierte polycyclische Ringstruktur, die nur Kohlenstoffringatome aufweist (keine Heteroatome, d. h. Nichtkohlenstoffringatome). Beispielhafte Carbocyclen schließen Cycloalkyl-, Aryl- und Cycloalkylarylgruppen ein.
Der Ausdruck "Heterocyclus" bezieht sich auf eine gesättigte, teilweise gesättigte, ungesättigte oder aromatische, monocyclische oder fusionierte oder nicht fusionierte polycyclische Ringstruktur mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S. Beispielhafte Heterocyclen schließen Heterocycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocycloalkylheteroarylgruppen ein.
Eine "Cycloalkylgruppe" soll eine nicht aromatische einwertige, monocyclische oder kondensierte polycyclische Ringstruktur mit insgesamt 3 bis 18 Kohlenstoffringatomen (aber ohne Heteroatome) bedeuten. Beispielhafte Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Phenanthrenyl und ähnliche Gruppen ein.
Eine "Heterocycloalkylgruppe" soll eine nicht aromatische einwertige, monocyclische oder fusionierte polycyclische Ringstruktur bedeuten mit insgesamt 3 bis 18 Ringatomen mit 1 bis 5 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele für Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aziridinyl und ähnliche Gruppen ein.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine aromatische monocyclische oder fusionierte bzw. kondensierte polycyclische Ringstruktur mit insgesamt 4 bis 18, bevorzugt 6 bis 18 Ringkohlenstoffatomen (keine Heteroatome). Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl und dgl. ein.
Eine "Heteroarylgruppe" soll eine aromatische einwertige, monocyclische oder kondensierte polycyclische Ringstruktur mit 4 bis 18, bevorzugt 5 bis 18 Ringatomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, bedeuten. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Furyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl und dgl. ein.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" soll andeuten, dass die spezifizierte Gruppe unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert ist, wenn nicht die fakultativen Substituenten ausdrücklich angegeben sind, wobei in diesem Fall der Ausdruck andeutet, dass die Gruppe unsubstituiert oder mit den spezifischen Substituenten substituiert ist. Wenn nicht anders angegeben (z. B. indem angegeben ist, dass eine spezifische Gruppe unsubstituiert ist), können die verschiedenen oben definierten Gruppen allgemein unsubstituiert oder substituiert sein (d. h. sie sind gegebenenfalls substituiert) mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten.
Der Ausdruck "Substituent" oder "geeigneter Substituent" soll jeden Substituenten für eine Gruppe bedeuten, der von einem Fachmann leicht als pharmazeutisch geeignet, z. B. durch Routinetests, erkannt oder leicht ausgewählt werden kann. Beispiele für geeignete Substituenten schließen Hydroxy, Halogen (F, Cl, I oder Br), Oxo, Alkyl, Acyl, Sulfonyl, Mercapto, Nitro, Alkylthio, Alkoxy, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxy, Amino (primär, sekundär oder tertiär), Carbamoyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio und dgl. (z. B. wie in den hier beschriebenen beispielhaften Verbindungen erläutert) ein. Geeignete Substituenten sind in den beispielhaften Verbindungen, die folgen, zu sehen.
Bevorzugte fakultative Substituenten für Alkyl- und Arylgruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Halogene und Arylgruppen ein. Besonders bevorzugt für substituierte Alkylgruppen sind Perfluorsubstituierte Alkylgruppen. Speziell bevorzugte fakultative Substituenten für Aryleinheiten schließen Halogen, Niedrigalkyl, -OH, -NO₂, -CN, -CO₂H, O-Niedrigalkyl, Aryl, -O-Aryl, Arylniedrigalkyl, -CO₂CH₃, -CONH₂, -OCH₂CONH₂, -NH₂, -SO₂NH₂, -OCHF₂, -CF₃, -OCF₃ und dgl. ein. Arylanteile können auch gegebenenfalls mit zwei Substituenten substituiert sein, die eine Brücke bilden, z. B. -O-(CH₂)₂-O-, wobei z eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist.
Ein "Prodrug" soll eine Verbindung bedeuten, die unter physiologischen Bedingungen oder durch Solvolyse oder metabolisch in eine spezifische Verbindung umgewandelt wird, die pharmazeutisch aktiv ist.
Ein "aktiver Metabolit" soll ein pharmakologisch aktives Produkt bezeichnen, das aus einer spezifischen Verbindung durch Metabolismus im Körper erzeugt wird.
Ein "Solvat" soll eine pharmazeutisch annehmbare Solvatform einer spezifischen Verbindung bedeuten, die die biologische Wirksamkeit einer solchen Verbindung behält. Beispiele für Solvate schließen Verbindungen der Erfindung in Kombination mit Wasser, Isopropanol, Ethanol, Methanol, DMSO, Ethylacetat, Essigsäure oder Ethanolamin ein.
Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" soll ein Salz bedeuten, das die biologische Wirksamkeit der freien Säure- oder Baseform der spezifischen Verbindung behält und pharmazeutisch geeignet ist. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze schließen Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfate, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycolate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und Mandelate ein.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung eine Base ist, kann ein gewünschtes Salz mit jeder geeigneten im Stand der Technik bekannten Methode hergestellt werden, einschließlich der Behandlung der freien Base mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl. oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Salicylsäure, Pyranosidylsäure, wie Glucuronsäure oder Galacturonsäure; α-Hydroxysäure, wie Citronensäure oder Weinsäure; Aminosäure, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure; aromatischen Säure, wie Benzoesäure oder Zimtsäure; Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Ethansulfonsäure oder dgl.
Wenn eine erfinderische Verbindung eine Säure ist, kann ein gewünschtes Salz mit jedem im Stand der Technik bekannten geeigneten Verfahren hergestellt werden, einschließlich der Behandlung der freien Säure mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Amin (primär, sekundär oder tertiär), einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder dgl. Beispiele für geeignete Salze schließen organische Salze ein, die von Aminosäuren wie Glycin und Arginin; Ammoniak; primären, sekundären und tertiären Aminen und cyclischen Aminen, wie Piperidin, Morpholin und Piperazin abstammen ebenso wie anorganische Salze, die von Natrium, Calcium, Kalium, Magnesium, Mangan, Eisen, Kupfer, Zink, Aluminium und Lithium abgeleitet sind.
Im Fall von Verbindungen, Salzen oder Solvaten, die Feststoffe sind, versteht es sich für den Fachmann auf diesem Gebiet, dass die erfinderischen Verbindungen, Salze und Solvate in verschiedenen kristallinen oder polymorphen Formen vorliegen können, die alle im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung und der spezifisch angegebenen Formeln enthalten sind.
In einigen Fällen haben die erfinderischen Verbindungen chirale Zentren. Wenn chirale Zentren vorhanden sind, können die erfinderischen Verbindungen als einzelne Stereoisomere, Racemate und/oder Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen. Alle diese einzelnen Stereoisomeren, Racemate und Mischungen davon sollen in dem breiten Schutzbereich der allgemeinen Strukturformel liegen (wenn nicht anders angegeben). Bevorzugt werden die erfinderischen Verbindungen jedoch in im Wesentlichen optisch reiner Form (wie vom Fachmann auf diesem Gebiet allgemein verstanden, ist eine optisch reine Verbindung eine, die enantiomer rein ist). Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zu mindestens 90% das gewünschte einzelne Isomer (80% enantiomerer Überschuss), bevorzugter mindestens 95% (90% e. e.), noch bevorzugter mindestens 97,5% (95% e. e.) und am meisten bevorzugt mindestens 99% (98% e. e.).
In einigen Fällen können Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen. In solchen Fällen sollen beide Tautomere von der Strukturformel umfasst sein.
Die vorliegende Erfindung ist auf die folgenden PARP-hemmenden Mittel bzw. Verbindungen der Formel gerichtet:
worin R¹, R², R³, R⁴, X und Y wie oben definiert sind, und auf pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon. In bevorzugten Ausführungsformen sind die PARP-hemmenden Mittel Verbindungen der Formel (I), worin R² und R³ jeweils unabhängig H oder Methyl sind und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Bevorzugter sind die Mittel Verbindungen der Formel (II) oder (III):
wobei die Variablen wie oben definiert sind, oder pharmazeutisch arnehmbare Salze oder Solvate davon. In bevorzugten Ausführungsformen für Formel (II) und (III) sind R¹¹, R¹³ und R¹⁷ jeweils unabhängig H oder Methyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfinderischen Mittel Verbindungen der Formel (II) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate, wobei R¹¹ und R¹³ jeweils H sind und R¹² eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die erfinderischen Mittel Verbindungen der Formel (III) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate, wobei R¹⁷ H oder Methyl ist und R¹⁵ gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkyl ist.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist R¹⁶ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl und R¹⁵ ist Wasserstoff.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist R¹⁶ H und R¹⁵ ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkyl.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
Pharmazeutische Methoden und Zusammensetzungen
Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Hemmung der PARP-Enzymaktivität gerichtet, das umfasst, dass das Enzym mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon in Kontakt gebracht wird. Z. B. kann die PARP-Aktivität in Säugetiergewebe gehemmt werden, indem eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon verabreicht wird. Zusätzlich zu den oben spezifizierten Verbindungen wurde auch gefunden, dass die folgenden bekannten Verbindungen [Gmeiner et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 328: 329–332 (1995) und Ananthanarayanan et al., Indian Journal of Chemistry, 15B: 710–714 (1977)] geeignet sind zur Hemmung der PARP-Enzymaktivität:
"Behandeln" oder "Behandlung" soll bedeuten, dass eine Schädigung oder ein Krankheitszustand bei einem Säugetier, wie einem Menschen, gelindert wird durch Hemmung der PARP-Aktivität, z. B. durch Potenzierung von Antikrebstherapien oder Hemmung der Neurotoxizität nach einem Schlaganfall, Kopftrauma und bei neurodegenerativen Krankheiten. Arten der Behandlung schließen ein: (a) prophylaktische Verwendung bei einem Säugetier, insbesondere wenn gefunden wurde, dass das Säugetier prädisponiert ist, den Krankheitszustand zu haben, der aber noch nicht bei ihm diagnostiziert wurde; (b) Hemmung des Krankheitszustandes und/oder (c) vollständige oder teilweise Linderung des Krankheitszustandes.
Eine Behandlungsmethode beinhaltet die Verbesserung der Wirksamkeit eines cytotoxischen Wirkstoffs oder einer radioaktiven Therapie, die einem Säugetier im Verlauf der therapeutischen Behandlung verabreicht wird, umfassend, dass dem Säugetier eine wirksane Menge eines Mittels (Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat) in Zusammenhang mit der Verabreichung des cytotoxischen Wirkstoffs (z. B. Topotecan oder Irinotecan) oder einer radioaktiven Therapie verabreicht wird. Die PARP-hermenden Mittel können auch vorteilhafterweise bei einer Methode zur Reduzierung der Neurotoxizität nach Schlaganfall, Kopftrauma und bei neurodegenerativen Krankheiten bei einem Säugetier verwendet werden, indem eine therapeutisch wirksame Menge eines erfinderischen Mittels dem Säugetier verabreicht wird. Die PARP-hemmenden Mittel der Erfindung können auch verwendet werden für eine Methode, um das Einsetzen der Zellseneszenz, die mit der Hautalterung bei Menschen verbunden ist, zu verzögern, das umfasst, dass an Fibroblastenzellen eines Menschen eine wirksame PARP-hemmende Menge eines Mittels verabreicht wird. Weiterhin können die Mittel auch bei einer Methode verwendet werden, um zur Verhütung der Entwicklung von insulinabhängigem Diabetes mellitus bei einer Person, die dafür empfänglich ist, beizutragen, die umasst, dass eine therapeutisch wirksame Menge eines Mittels verabreicht wird. Zusätzlich können die Mittel auch angewendet werden in einer Methode zur Behandlung eines entzündlichen Zustands bei einem Säugetier, die umfasst, dass eine therapeutisch wirksame Menge eines Mittels an das Säugetier verabreicht wird. Außerdem können die Mittel auch in einer Methode zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten bei einem Säugetier verwendet werden, was umfasst, dass dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge eines PARP-hemmenden Mittels verabreicht wird. Da das Wissen über die therapeutische Rolle von PARP-Inhibitoren im Stand der Technik fortschreitet, wird sich weiterer Nutzen der PARP-hemmenden Mittel der Erfindung ergeben.
Die Aktivität der erfinderischen Verbindungen als Inhibitoren der PARP-Aktivität kann mit jeder geeigneten Methode, die bekannt ist oder im Stand der Technik verfügbar ist, gemessen werden, einschließlich in-vivo- und in-vitto-Assays. Ein Beispiel für einen geeigneten Assay zur Aktivitätsmessung ist der hier beschriebene PARP-Enzymhemmungsassay.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten kann durchgeführt werden gemäß jeder akzeptierten Art der Verabreichung, die im Stand der Technik verfügbar ist. Beispiele für geeignete Verabreichungsarten schließen orale, nasale, parenterale, topische, transdermale und rektale Abgabe ein. Orale und intravenöse Abgabe sind bevorzugt.
Eine erfinderische Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon können als pharmazeutische Zusammensetzung in jeder pharmazeutischen Form verabreicht werden, die für den Fachmann erkennbar geeignet ist. Geeignete pharmazeutische Formen schließen feste, halbfeste, flüssige oder lyophilisierte Präparate ein, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Zäpfchen, Suspensionen, Liposomen und Aerosole. Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindungen können auch geeignete Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger enthalten ebenso wie andere pharmazeutisch aktive Mittel (einschließlich anderer PARP-hemmender Mittel), abhängig von der vorgesehenen Verwendung.
Annehmbare Methoden zur Herstellung geeigneter pharmazeutischer Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen sind bekannt oder können routinemäßig vom Fachmann auf diesem Gebiet bestimmt werden. Z. B. können pharmazeutische Präparate hergestellt werden mit üblichen Techniken der pharmazeutischen Chemie, was Stufen beinhaltet, wie Vermischen, Granulieren und, falls notwendig, Pressen für Tablettenformen, oder nach Bedarf Mischen, Füllen und Lösen der Inhaltsstoffe, was die gewünschten Produkte für die orale, parenterale, topische, intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intraokulare, intraurale und/oder rektale Verabreichung ergibt.
Feste oder flüssige pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werden. Beispielhafte feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure ein. Beispielhafte flüssige Träger schließen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Kochsalzlösung und Wasser ein. Der Träger oder das Verdünnungsmittel können ein geeignetes Material für verlängerte Freisetzung enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer steril injizierbaren Flüssigkeit (z. B. Lösung) oder einer nicht wässrigen oder wässrigen flüssigen Suspension sein.
Eine Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält mindestens eine therapeutisch wirksame Menge eines PARP-hemmenden Mittels (d. h. eine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) oder ein pharmazeu tisch annehmbares Salz oder Solvat davon) und enthält bevorzugt eine oder mehrere pharmazeutische Dosierungseinheiten. Die ausgewählte Dosis kann an ein Säugetier verabreicht werden, z. B. einen menschlichen Patienten, der eine Behandlung eines Zustandes benötigt, die durch Hemmung der PARP-Aktivität vermittelt wird, durch irgendeine bekannte oder geeignete Methode der Verabreichung der Dosis, was z. B. einschließt: topisch z. B. als Salbe oder Creme; oral; rektal, z. B. als Zäpfchen; parenteral durch Injektion oder kontinuierlich durch intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intraurale oder intraokulare Infusion. Eine "therapeutisch wirksame Menge" soll die Menge eines Mittels bedeuten, die dann, wenn sie an ein Säugetier, das es benötigt, verabreicht wird, ausreicht, um eine Behandlung der Schädigung oder des Krankheitszustandes zu bewirken, die durch Hemmung der PARP-Aktivität vermittelt wird, z. B. eine Verstärkung von Antikrebstherapien und Hemmung der Neurotoxizität nach einem Schlaganfall, Kopftrauma und bei neurodegenerativen Krankheiten. Die Menge einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung, die therapeutisch wirksam ist, variiert abhängig von Faktoren, wie der jeweiligen Verbindung, dem Krankheitszustand und dessen Schwere, der Art des bedürftigen Säugetiers, wobei die Menge routinemäßig vom Fachmann bestimmt wird.
Es ist davon auszugehen, dass die tatsächliche Dosierung der PARP-hemmenden Mittel, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, ausgewählt werden, gemäß dem jeweils verwendeten Komplex, der jeweils formulierten Zusammensetzung, der Verabreichungsart und der jeweiligen Stelle und dem Wirt und dem zu behandelnden Zustand. Optimale Dosierungen für einen gegebenen Satz von Bedingungen können vom Fachmann auf diesem Gebiet festgestellt werden unter Verwendung üblicher Tests zur Bestimmung der Dosierung. Für die orale Verabreichung ist z. B. eine Dosis, die angewendet werden kann, etwa 0,001 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht, wobei die Behandlung in geeigneten Intervallen wiederholt werden kann.
Syntheseverfahren
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf Verfahren zur Synthese der PARP-hemmenden Mittel gerichtet mit Verfahren, wie denen, die unten für beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen ausgeführt sind. In den folgenden Beispielen wurden die Strukturen der Verbindungen mit einem oder mehreren der folgenden Verfahren bestätigt: kernmagnetische Resonanzspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Elementarmikroanalyse, Massenspektrometrie, Dünnschichtchromatographie, Hochleistungsflüssigchromatographie und Schmelzpunkt.
Kernmagnetische Resonanz-(¹H-NMR)-Spektren wurden bestimmt unter Verwendung eines 300 Megahertz Tech-Mag, Bruker Avance 300DPX oder Bruker Avance 500 DRX-Spektrometers, das mit einer Feldstärke von 300 oder 500 Megahertz (MHz) betrieben wurde. Die chemischen Verschiebungen sind angegeben in Teile pro Million (ppm, δ) feldabwärts eines internen Tetramethylsilanstandards. Alternativ wurden ¹H-NMR-Spektren auf restliche protische Lösungsmittelsignale bezogen wie folgt: CHCl₃ = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm; C₆HD₅ = 7,15 ppm. Peakmehrheiten sind wie folgt angegeben: s = Singulett, d = Duplett, dd = Dublett von Dubletts; t = Triplett; q = Quartett; br = breite Resonanz und m = Multiplett. Kupplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Infrarotabsorptions-(IR)-Spektren wurden erhalten unter Verwendung eines Perkin-Elmer-Spektrometers der Reihe 1600 oder eines Midac Corporation FTIR-Spektrometers. Elementarmikroanalysen wurden durchgeführt von Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) oder Galbraith Laboratories (Nashville, TN) und lieferten Ergebnisse für die angegebenen Elemente mit ± 0,4% der theoretischen Werte. Flash-Säulenchromatographie wurde durchgeführt unter Verwendung von Silicagel 60 (Merck Art 9385). Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde durchgeführt unter Verwendung von vorbeschichteten Folien mir Silica 60 F₂₅₄ (Merck Art 5719). Die Schmelzpunkte (Schmp.) wurden an einer MelTemp-Vorrichtung bestimmt und sind unkorrigiert. Alle Reaktionen wurden in mit Septum verschlossenen Kolben durchgeführt unter leicht positivem Argondruck, wenn nicht anders angegeben. Alle im Handel erhältlichen Lösungsmittel hatten Reagenzienqualität oder bessere Qualität und wurden verwendet, wie sie geliefert wurden.
Die folgenden Abkürzungen können verwendet werden: Et₂O (Diethylether); DMF (N,N-Dimethylformamid); DMSO (Dimethylsulfoxid); MeOH (Methanol); EtOH (Ethanol); EtOAc (Ethylacetat); THF (Tetrahydrofuran); Ac (Acetyl); Me (Methyl); Et (Ethyl) und Ph (Phenyl).
Die allgemeinen Reaktionsprotokolle, die unten beschrieben sind, können verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.
Allgemeines Syntheseschema 1
In Schema 1 wird 4-Carbomethoxyindol A unter verschiedenen Vilsmeier- oder Friedel-Crafts-Bedingungen formyliert oder acyliert, was B liefert, wobei R²⁹ CHO oder COR²⁴ ist. 4-Carbomethoxyindol A dient als Substrat für eine 1,4-Additionsreaktion, was das Nitroethylzwischenprodukt B liefert, wobei R²³ CHR²⁵CH₂NO₂ ist. Das Zwischenprodukt B, bei dem R²³ CHO ist, wird in das entsprechende Oxim (R²⁷ ist CH=NOH) oder Nitroalken (R²⁷ ist CH=CHNO₂) C überführt, das dann katalytisch zu dem Aminoalkylderivat D reduziert wird. Das Nitroethylzwischenprodukt B wird in einigen Fällen direkt in D (wenn R²³ CHR²⁵CH₂NO₂ ist) durch Reduktion umgewandelt. Verbindung D cyclisiert spontan zu tricyclischen Lactamen E (n = 2) und EE. Wenn das Zwischenprodukt D basischen Bedingungen ausgesetzt wird, führt dies auch zu tricyclischen Lactamen E und EE.
Verbindung E ist gegebenenfalls N-alkyliert, um N-alkyliertes E zu bilden oder halogeniert, was F liefert. Zwischenprodukt F kann über eine metallkatalysierte Reaktion (typischerweise mit Palladium als Katalysator) in eine Reihe von verschiedenen substituierten tricyclischen Lactamen G überführt werden, wobei R²⁹ Aryl, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist. G wird gegebenenfalls weiter modifiziert an R²² R²⁹ und R³⁰.
Acylsubstituierte Verbindungen der Formel J (z. B. Verbindung 42) können durch Reaktion mit CO und dein entsprechenden Alkohol mit Pd/C als Katalysator hergestellt werden. Die Ester J können weiter in andere Acylderivate umgewandelt werden durch Hydrolyse zur freien Säure und anschließende Aktivierung zu -C(O)-Lv, wobei Lv eine Abgangsgruppe ist, mit Standardmethoden (z. B. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Ausgabe, August 1992, John Wiley & Sons, New York, ISBN 0471601802) und z. B. Umwandlung zu Amiden oder anderen Acylderivaten durch Reaktionen, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind. Alternativ können die Ester J direkt in Amide umgewandelt werden mit Standardaminolysereaktionen, z. B. durch Reaktion mit primären oder sekundären Aminen, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin. Allgemeines Syntheseschema 2
R²⁰ = CO₂CH₃
R²¹, R²² = = H
R²³ = COR²⁴, (R²⁴ = H, Aryl, (CH)_qAryl), q = 1 oder 2
R³² = H, Aryl, (CH₂)_qAryl
R²⁹ = gegebenenfalls substitutiertes Aryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Heteroaryl oder H.
In Schema 2 wird das Zwischenprodukt BB, worin R²³ CHO, (CO)Aryl oder CO(CH₂)_qAryl ist, wobei q 1 oder 2 ist, durch Reaktion mit Hydrazin in das tricyclische Acylhydrazon H umgewandelt.
Allgemeines Syntheseschema 3
In Schema 3 wird M, das Lv beinhaltet, z. B. I, Br oder Triflat, mit einem substituierten Alkin T gekuppelt unter Verwendung von Palladium und Kupfer als Katalysatoren (siehe z. B. K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467–4470, hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen). Das Zwischenprodukt N kann mit Palladium als Katalysator cyclisiert werden (siehe z. B. A. Arcadi, S. Cacchu, F. Marinellito, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2581–2584, hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen), was P ergibt, das weiter zu dem Zwischenprodukt BB modifiziert wird, wie in Schema 1 beschrieben.
Beispiele
Die Erfindung wird weiter durch Bezugnahme auf die folgenden spezifischen Beispiele erläutert. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Prozentangaben und Teile auf Gewicht und alle Temperaturangaben sind in Grad Celsius.
Beispiel A:
3,4-Dihydropyrrolo[4.3.2-de]isochinolin-5-(1H)-on (1) (Referenzbeispiel)
Verbindung 1 wurde hergestellt, wie unten beschrieben, mit dem Verfahren von Demerson et al., J. Med. Chem. (1974), 17: 1140, ausgehend von Indol-4-carbonsäuremethylester.
(a) Indol-4-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester (9,85 g, 50,5 mmol) und Dimethylformamiddimethylacetal (20,1 ml, 151 mmol) in DMF (53 ml) wurde 8 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Die Lösung wurde an einem Hochvakuum-Rotovap eingeengt, was das Benzoatenamin als viskoses dunkelrotes Öl ergab, 12,2 g (97% Ausbeute).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,83 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,42 (d, 1H; J = 13,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
Eine Lösung des Benzoatenamins (12,2 g, 48,4 mmol) in Toluol (200 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (2,7 g) versetzt und die Mischung bei 50 psi Wasserstoff 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und das Kissen mit EtOAc gespült. Das rohe Produkt wurde mit Flash-Chromatographie (3 : 1 Hexan : EtOAc) gereinigt, was Indol-4-carbonsäuremethylester als gelben Feststoff lieferte, 6,89 g (81%).
Schmelzpunkt 68–70°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,95 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 11,54 (bs, 1H).
(b) Zwischenprodukt J – 3-Formylindol-4-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von Indol-4-carbonsäuremethylester (250 mg, 1,43 mmol) in Dichlorethan (2 ml) wurde mit einer Lösung von POCl₃-DMF (1,5 Äquivalente (Äq.)) bei Raumtemperatur (RT) behandelt. Die orange Lösung wurde 1 Stunde lang auf 50°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in eiskaltes wässriges (aq.) NaOAc (1 g in 2 ml) gegossen, der pH-Wert der wässrigen Lösung mit 1 M NaOH auf 8 eingestellt und mit EtOAc (10 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, was 3-Formylindol-4-carbonsäuremethylester als ein Öl ergab, 271 mg (93%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,68 (s, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 7,56 (d, 1H; J = 7,8, 0,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 10,00 (s, 1H), 12,30 (br s, 1H).
(c) Zwischenprodukt K – 3-Formylindol-4-carbonsäuremethylesteroxim
Eine Mischung von J (2,5 g, 12,3 mmol), N-Hydroxylaminhydrochlorid (4,27 g, 61,4 mmol), NaOAc (5,04 g, 61,4 mmol, H₂O (25 ml) und MeOH (25 mil) wurde 1 Stunde lang bei ~50°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt, um MeOH zu entfernen. 50 ml H₂O wurden zugegeben und der Feststoff filtriert und mit weiterem H₂O gewaschen. Der reine weiße Feststoff wurde im Vakuum bei 40°C getrocknet (2,57 g, 95%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,88 (s, 3H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,4, 1,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,1, 1,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 11,13 (s, 1H), 11,97 (bs, 1H).
(d) Zwischenprodukt L – 3-Aminomethylindol-4-carbonsäuremethylesterhydrochlorid
Trockenes HCl-Gas wurde zu einer Lösung des Oximzwischenproduktes K (2,4 g, 11 mmol) in 130 mil MeOH zugegeben. Unter Argonatmosphäre wurden 0,2 g 10% Pd/C zugegeben. Unter Verwendung eines Dreiwegeventils wurde das System im Vakuum evakuiert. Wasserstoffgas wurde von einer Gasflasche eingeleitet und die Reaktionsmischung 4 Stunden lang heftig gerühr. Danach wurde die Gasflasche entfernt und wieder Argon eingeleitet. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, was einen Feststoff ergab, der sich violett färbte. Die Feststoffe wurden in Et₂O gewaschen, vor Luft und Licht geschützt und bei Raumtemperatur ins Vakuum gestellt. Der violette Feststoff (2,5 g, 96%) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,89 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 7,2, 1,1 Hz), 8,05 (bs, 3H), 11,92 (bs, 1H).
(e) Verbindung 1 – 3,4-Dihydropyrrolo[4,3,2-de]isochinolin-5-(1H)-on
Eine Lösung des Zwischenprodukts L (2,4 g, 10,0 mmol) in 24 ml absolutem EtOH wurde zu einer methanolischen Lösung von NaOMe (0,45 g Na, 24 ml wasserfreies MeOH) zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, was einen Rückstand ergab. Unter Rühren wurde eiskaltes H₂O (75 ml) zu dem Rückstand zugegeben und die Feststoffe wurden filtriert und mit kaltem H₂O (50 ml) gewaschen. Trocknen in einem Vakuumofen bei 40°C lieferte 1,51 g (87%) von analytisch reinem 1 als lohfarbenem Feststoff.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,78 (s, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 11,13 (bs, 1H);
HRMS (M + H) 173,0718;
Anal. (C₁₀H₈N₂O·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel B 2-Brom-3,4-dihydropyrrolo[4.3.2-de]isochinolin-5-(1H)-on (2) (Referenzbeispiel)
Eine Suspension von Verbindung 1 (0,086 g, 0,5 mmol) in 40 ml CH₂Cl₂ wurde mit 90% Pyridiniumtribromid (0,267 g, 0,75 mmol) bei 0°C versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und Eiswasser zu dem Rückstand zugegeben. Die entstehende Suspension wurde heftig 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann filtriert, was 0,068 g (54%) eines braunen Feststoffs ergab, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,61 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 11,92 (s, 1H);
LRMS (M + H) 251/253.
Beispiel C Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[4.3.2-de]isochinolin-5-(1H)-on (3) (Referenzbeispiel)
Zu einer Suspension von 2 (0,1065 g, 0,424 mmol) in 20 ml Toluol/10 ml EtOH wurden Phenylboronsäure (0;08 g, 0,636 mmol), Na₂CO₃ (0,113 g, 1,06 mmol), gelöst in einer minimalen Menge Wasser, LiCl (0,054 g, 1,27 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (24,5 mg, 21,0 μmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen und mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab, der mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 20% EtOAc in Hexan eluiert wurde, was 0,098 g einer Mischung von 3 als gelben Feststoff ergab.
Schmelzpunkt 215–218°C (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 5,04 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 11,64 (s, 1H);
HRMS (M + H) 249,1023.
Beispiel D Verbindungen 4 und 5 (Referenzbeispiel)
Zu einer Suspension von Verbindung 2 in 30 ml Toluol/15 ml EtOH wurden 4-Formylbenzolboronsäure (0,457 g, 3,05 mmol), Na₂CO₃ (0,538 g, 5,08 mmol), gelöst in einer minimalen Menge Wasser, LiCl (0,258 g, 6,09 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,117 g, 0,102 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmi schung wurde 48 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenomnen und mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab, der mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 60 bis 80% EtOAc in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,370 g einer Mischung von 4 und 5 ergab. Acetal 5 wurde in Aldehyd 4 umgewandelt unter Verwendung von 5 ml MeOH/3 ml H₂O und einer katalytischen Menge konz. H₂SO₄.
4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 5,09 (s, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,01 (s, 1H), 11,86 (s, 1H);
LRMS (M + H) 277.
5: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,15 (t, 6H, J = 6,0 Hz), 3,70 (q, 4H, J = 6,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).
Beispiel E Verbindung 6 (Referenzbeispiel)
Zu einer Lösung von 2 M (CH₃)₂NH in MeOH (0,81 ml, 1,61 mmol) wurde 5 n HCl-MeOH (0,11 ml, 0,536 mmol) zugegeben und anschließend eine Suspension des Aldehyds 4 (0,074 g, 0,268 mmol) in 3 ml MeOH und NaBH₃CN (0,017 g, 0,268 mmol). Die entstehende Suspension wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Konzentrierte HCl wurde zugegeben, bis der pH-Wert kleiner als 2 war, und das MeOH wurde im Vakuum entfert. Der Rückstand wurde in H₂O aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde mit festem KOH auf 9 gebracht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab, der mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 3% MeOH in CHCl₃ bis 10% MeOH/NH₃ in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,023 g eines orangen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,17 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 11,62 (s, 1H);
LRMS (M + H) 306;
Anal. (C₁₉H₁₉N₃O·0,75 H₂O) C, H, N.
Beispiel F Verbindungen 7 und 7a (Referenzbeispiel)
60% Natriumhydrid (0,267 g, 6,67 mmol) wurde zu einer Lösung von 1 (0,50 g, 2,9 mmol) in 7 ml DMF bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann Iodmethan (0,18 ml, 2,9 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen und mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was einen braunen Feststoff ergab, der mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 1% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,270 g (50%) 7 und 0,104 g (18%) 7a, beide jeweils als fahlgelbe Feststoffe, ergab.
7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,80 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,62 (s, 1H);
LRMS (M + H) 187.
7a: IR (KBr) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 742 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,05 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,17–7,22 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz);
LRMS (M + H) 201.
Beispiel G Verbindung 9 (Referenzbeispiel)
Verbindung 9 wurde aus Bromid 8 hergestellt unter Verwendung eines Verfahrens wie dem oben zur Herstellung von Verbindung 4 beschriebenen.
IR (KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,82 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,08 (s, 1H);
HRMS (M + H) 291,1130.
Beispiel H 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (10) (Referenzbeispiel)
Verbindung 10 wurde hergestellt mit einem Verfahren, wie es allgemein von Clark et al. (J. Med. Chem. (1990), 33: 633–641) und Somei et al. (Chem. Pharm. Bull. (1988), 36: 1162–1168) beschrieben wird.
Verbindung M wurde zuerst wie folgt hergestellt. Eine Lösung von Indol-4-carbonsäuremethylester (3,28 g, 18,7 mmol) und Nitroethylacetat (2,99 g, 22,5 mmol) in Xylol (23 ml) wurde mit 4-t-Butylcatechol (22 mg) versetzt und 3,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (3 : 1 Hexan : EtOAc) gereinigt, was einen fahlgelben Feststoff ergab, 4,13 g (89%).
Schmelzpunkt 101–102°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,79 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 11,49 (bs, 1H);
HRMS (M + H)
Berechnet für C₁₂H₁₂N₂O₄ + H: 249,0875, Gefunden: 249,0870.
Zwischenprodukt M (1,12 g, 4,53 mmol) wurde in MeOH (70 ml) durch vorsichtiges Erwärmen gelöst. Wässriges 2 M HCl (70 ml) wurde zugegeben. Unter heftigem Rühren wurden 7,0 g Zinkstaub portionsweise zugegeben und die entstehende Mischung 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert; das Filtrat wurde mit wässrigem 2 M NaOH (85 ml) versetzt und die entstehende Mischung durch einen mit Papier ausgekleideten Buchner-Trichter filtriert. Der Filterkuchen wurde mit MeOH gespült. Das MeOH wurde bei vermindertem Druck entfernt und die wässrige Mischung mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit CH₂Cl₂/MeOH kristallisiert, was den Tricyclus als gelben Feststoff ergab, 611 mg (73%).
Schmelzpunkt 234–236°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,55 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz). 7,70 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,04 (bt, 1H), 11,17 (bs, 1H);
Anal. (C₁₁H₁₀N₂O) C, H, N.
Beispiel I 2-Brom-3.4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (11)
Verbindung 10 (264 mg, 1,42 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) und THF (30 ml) wurde mit Pyridiniumtribromid (0,534 g, 1,67 mmol) bei 0°C versetzt. Die orange Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und dann eine weitere Stunde lang gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben und die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde mit 1 M NaOH auf 8 bis 9 eingestellt und mit CH₂Cl₂ (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde nur Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde umkristallisiert (CH₂Cl₂/MeOH), was das tricyclische Bromid als gelben Feststoff lieferte, 305 mg (81%).
Schmelzpunkt 204–206°C (Zers.);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,14 (bt, 1H), 12,05 (bs, 1H);
HRMS (M + H) berechnet für C₁₁H₉BrN₂O + H: 264,9976, gefunden: 264,9984.
Beispiel J 2-Phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (12)
Tricyclisches Bromid 11 (0,2 g, 0,75 mmol) in Toluol (20 ml) und EtOH (10 ml) wurden mit festem Na₂CO₃ (0,199 g, 1,88 mmol), LiCl (0,095 g, 2,25 mmol), Phenylboronsäure (0,138 g, 1,13 mmol) und Wasser (0,50 ml) versetzt. Die Lösung wurde entgast und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (43 mg, 5 Mol% zugegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit gesättigtem wässrigen K₂CO₃ auf 7 bis 8 eingestellt und es wurde mit EtOAc (20 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde umkristallisiert (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan), was den 2-Phenyltricyclus als fahlgelben Feststoff lieferte, 183 mg (93%).
Schmelzpunkt 249–255°C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃/CD₄OD) δ 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz);
HRMS (M + H) berechnet für C₁₇H₁₄N₂O + H: 263,1184, gefunden: 263,1189;
Anal. (C₁₇H₁₄N₂O·0,8 H₂O) C, H, N.
Beispiel K 2-(4-Methoxyahenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (13)
Tricyclisches Bromid 11 (48 mg, 0,18 mmol) in Toluol (5 ml) und EtOH (2,5 ml) wurde mit festem Na₂CO₃ (48 mg, 0,45 mmol), LiCl (23 mg, 0,54 mmol), p-Methoxyphenylboronsäure (41 mg, 0,27 mmol) und Wasser (0,25 ml) versetzt. Die Lösung wurde entgast und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (10 mg, 5 Mol%) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 13 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperarur gekühlt und mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit gesättigtem wässrigen K₂CO₃ auf 7 bis 8 eingestellt und es wurde mit EtOAc (10 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde umkristallisiert (MeOH/THF), was den 2-(p-Methoxyphenyl)tricyclus als weißen Feststoff lieferte, 47,4 mg (89%).
Schmelzpunkt 143–148°C (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H); 3,87 (s, 3H), 7,14 (d, von ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (d von ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,11 (bt, 1H), 11,52 (bs, 1H);
HRMS (M + H) berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₂ + H: 293,1290, gefunden: 293,1301;
Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂) C, H, N.
Beispiel L 2-(3-Nitrophenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (14)
Tricyclisches Bromid 11 (27 mg, 0,10 mmol) in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde mit festem K₂CO₃ (41 mg, 0,30 mmol), m-Nitrophenylboronsäure (34 mg, 0,20 mmol) und Wasser (0,25 ml) versetzt. Die Lösung wurde entgast und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (12 mg, 10 Mol%) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (2 ml) verdünnt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit gesättigtem wässrigen K₂CO₃ auf 7 bis 8 eingestellt und es wurde mit EtOAc (5 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit Flash-Chromatographie (3 bis 5% MeOH in CHCl₃) gereinigt, was 14 als gelben Feststoff lieferte, 26,3 mg (87%).
Schmelzpunkt 268–270°C (Zers.);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H); 7,33 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,16 (m, 2H), 11,93 (bs, 1H);
HRMS (M + Na) berechnet für C₁₇H₁₃N₃O₃ + Na: 330,0855, gefunden: 330,0847;
Anal. (C₁₇H₁₃N₃O₃·H₂O) C, H, N.
Beispiel M 2-(3-Hydroxymethphenyl)-3,4,5,6-tetrahvdro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (16)
Wie oben für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (381 mg, 1,44 mmol) und 3-Formylbenzolboronsäure (345 mg, 2,16 mmol) gekuppelt, was 2-(3-Formylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on 1 S, 346 mg (83%) als lohfarbenen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,86 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (br t, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,50 (br s, 1H).
Verbindung 16 wurde als Nebenprodukt aus der reduktiven Aminierung von 15 mit Dimethylamin und Natriumcyanoborhydrid isoliert und umkristallisiert (CH₂Cl₂/Hexan), was einen fahlgelben Feststoff ergab.
Schmelzpunkt 258–259°C (Zers.);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,36 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,14 (m, 1H), 11,64 (bs, 1H);
Anal. (C₁₈H₁₈N₂O₂·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel N 2-(Phenylethinyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (17)
Tricyclisches Bromid 11 (58,6 mg, 0,22 mmol) in DMF (1 ml) wurde entgast und mit Tributyl(phenylethinyl)zinn (95,2 mg, 0,24 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (13 mg, 2 Mol%) versetzt. Ein Kristall von 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol wurde zugegeben und die Lösung 10 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Da immer noch Ausgangsmaterial vorhanden war, wurde die Lösung weitere 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (2 ml) verdünnt und mit EtOAc (5 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit radialer Chromatographie (2 nun SiO₂; 3% MeOH in CH₂Cl,) gereinigt, was 17 als weißen Feststoff lieferte (34,8 mg, 55%).
Schmelzpunkt 255–256°C (Zers.);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,86 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,75 (d, 1H; J = 7,6 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,09 (m, 2H);
HRMS (FAB, M + H) berechnet für C₁₉H₁₄N₂O + H: 287,1184; gefunden: 287,1192;
Anal. (C₁₉H₁₄N₂O·0,6 H₂O) C, H, N.
Beispiel O 1-Methyl-2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (18)
Eine Lösung der Verbindung 12 (51,3 mg, 0,20 mmol) in THF (1 ml) und 0,1 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon (DMPU) wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und tropfenweise mit einer Suspension von NaH (0,45 mmol) in THF (0,5 ml) versetzt. Die gelbe Mischung wurde 10 Minuten lang bei 0°C rühren gelassen und tropfenweise mit einer 1 M Lösung Iodmethan in THF (0,22 ml, 0,22 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 30 Minuten lang gerührt. Der Ansatz wurde bei 0°C mit gesättigter wässriger NH₄Cl abgeschreckt und mit EtOAc (5 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Radialchromatographie (2 mm SiO₂, 1 bis 5% MeOH in CH₂Cl₂) gereinigt, was 18 als weißen Feststoff lieferte, 44,9 mg (81%).
Schmelzpunkt 254–256°C (Zers.);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H); 3,74 (s, 3H), 7,34 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,15 (bt, 1H);
Anal. (C₁₈H₁₆N₂O·0,75 H₂O) C, H, N.
Verbindung 18a, 1,5-Dimethyl-2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on wurde als Produkt in geringerer Menge isoliert:
Schmelzpunkt 175–177°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,91 (in, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,34 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,58 (m, 5H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz);
Anal. (C₁₉H₁₈N₂O·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel P 1-N-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (19) (Referenzbeispiel)
Eine Lösung von Indol-4-carbonsäuremethylester (402 mg, 2,30 mmol) in DMF (5 ml) wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und mit NaH (100 mg, 2,5 mmol, 60% in Mineralöl) versetzt. Die entstehende gelbe Lösung wurde bei 0°C 30 Minuten lang rühren gelassen, dann wurde eine Lösung von Mel (482 mg, 212 μl, 3,4 mmol) in DMF (3,5 ml) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Der Ansatz wurde bei 0°C nur gesättigtem wässrigen NH₄Cl abgeschreckt und mit EtOAc (10 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, was (N-Methyl)indol-4-carbonsäuremethylester als gelbes Öl ergab, 430 mg (99%). Das N-Methylcarboxyindol wurde in das N-Methyl-[5,6,7]-tricyclusindol auf gleiche Weise, wie für Verbindung (10) beschrieben, umgewandelt, was 1-N-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd)indol-6-on als glänzenden weißen Feststoff ergab, 256 mg (54%, nach Umkristallisation (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan)).
Schmelzpunkt 194–195°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,96 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,09 (br t, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₁₂H₁₃N₂O: 201,1028, gefunden: 201,1020;
Anal. (C₁₂H₁₂N₂O·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel (rac)-3-Phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (20)
Auf gleiche Weise, wie für die Herstellung von 3-(Nitroethyl)indol-4-carbonsäuremethylester D oben beschrieben, wurden Indol-4-carbonsäuremethylester (85 mg, 0,49 mmol) und Nitrostyrol (80 mg, 0,54 mmol) in einem abgeschlossenen Röhrchen 12 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Das Produkt wurde mir Silicagelchroma tographie als braunes Öl isoliert, 132 mg (83%). Das Nitroalkanzwischenprodukt wurde reduzierdcyclisiert, wie beschrieben, was (rac)-3-Phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als weißen Feststoff ergab, 51,4 mg (48%, nach Chromatographie und Umkristallisation).
Schmelzpunkt 201–203°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,73 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,28 (br m, 8H), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 11,32 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₁₇H₁₅N₂O: 263,1184, gefunden: 263,1180;
Anal. (C₁₇H₁₄N₂O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel R 2-(4-Fluorphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (23)
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (100 mg, 0,54 mmol) und 4-Fluorbenzolboronsäure (79 mg, 0,57 mmol) gekuppelt, was 2-(4-Fluorphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff lieferte, 107 mg (99%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,22 (app t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J = 8,0, 0,9 Hz), 7,64 (m, 3H), 8,05 (br t, 1H), 11,57 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₁₇H₁₄FN₂O: 281,1090, gefunden: 281,1093;
Anal. (C₁₇H₁₃FN₂O·0,6 H₂O) C, H, N.
Beispiel S 8-Brom-2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (26)
Eine Lösung von Verbindung 12 (2-Phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on) (22 mg, 0,08 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) und THF (1 ml) wurde mit Pyridiniumtribromid (29 mg, 0,09 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (2 ml) verdünnt und der pH- Wert der wässrigen Phase mit 1 M NaOH auf 9 bis 10 eingestellt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit Radialchromatographie (1 mm Silicagel; 1% MeOH in CHCl₃) gereinigt, was die 8-Bromverbindung als fahlgelben Feststoff ergab, 12,8 mg (47%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,43 (app t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,55 (app t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,66 (app d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,70 (app d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,75 (app d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,24 (br t, 1H), 11,77 (brs, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₁₇H₁₄BrN₂O: 341,0289, gefunden: 341,0294.
Beispiel 7 2-(4-(N,N-Dimethylamino)methylphenyl)-3,4,5 6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (21)
Auf gleiche Weise, wie oben für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (168 mg, 0,63 mmol) und 4-Formylbenzolboronsäure (142 mg, 0,95 mmol) gekuppelt, was 2-(4-Formylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 141 mg (77%) als gelben Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt 238–240°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 (d von ABq, 2H, J = 7,7 Hz), 8,05 (d von ABq, 2H, J = 7,7 Hz), 8,11 (br t, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₁₈H₁₅N₂O₂: 291,1134, gefunden: 291,1132.
Der Aldehyd (310 mg, 1,07 mmol) in MeOH (40 ml) wurde mit Dimethylamin (2 M Lösung in MeOH, 6,41 mmol) versetzt. Die Lösung wurde nur einem Eis/Wasserbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (74 mg, 1,18 mmol) und Zinkchlorid (80 mg, 0,59 mmol) in MeOH (10 ml) versetzt. Der pH-Wert der entstehenden Lösung wurde mit 2 M methanolischem HCl auf 6 bis 7 eingestellt. Nach 30-minütigem Rühren wurde der Ansatz mit konz. HCl (0,2 ml) abgeschreckt und das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit KOH (s) auf 10 bis 11 eingestellt und es wurde mit CH₂Cl₂ (30 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde kristallisiert (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan), was 2-(4-(N,N-Dimethylamino)methylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grauweißen Feststoff ergab, 245 mg (72%).
Schmelzpunkt 226–229°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,18 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 (d von ABq, 2H, J = 7,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,61 (d von ABq, 2H, J = 7,9 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,05 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für G₂₀H₂₂N₃O: 320,1763, gefunden: 320,1753;
Anal. (C₂₀H₂₁N₃O·0,55 H₂O) C, H, N.
Beispiel U 2-(3-(N,N-Dimethylamino)methylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (22)
Die Aldehydverbindung 15 (346 mg, 1,19 mmol) in MeOH (40 ml) wurde mit Dimethylamin (2 M Lösung in MeOH, 7,16 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit einem Eis/Wasserbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (82 mg, 1,31 mmol) und Zinkchlorid (89 mg, 0,66 mmol) in MeOH (10 ml) versetzt. Der pH-Wert der entstehenden Lösung wurde mit 2 M methanolischer HCl auf 6 bis 7 eingestellt. Nach 30-minütigem Rühren wurde der Ansatz mit konz. HCl (0,2 ml) abgeschreckt und das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit KOH (s) auf 10 bis 11 eingestellt und es wurde mit CH₂Cl₂ (30 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde kristallisiert (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan), was 2-(3-(N,N-Dimethylamino)methylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als glänzende gelbe Kristalle ergab, 332 mg (87%).
Schmelzpunkt 222–225°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,20 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41 (br d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,05 (br t, 1H), 11,56 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₂₀H₂₂N₃O: 320,1763, gefunden: 320,1753;
Anal. (C₂₀H₂₁N₃O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel V Verbindung 25 (Referenzbeispiel)
Zu einer Lösung von 2 M (CH₃)₂NH in MeOH (0,6 ml, 1,13 mmol) wurde 5 n HCl-MeOH (0,08 ml, 0,380 mmol) zugegeben und anschließend eine Suspension des Aldehyds (0,055 g, 0,188 mmol) in 3 ml MeOH und NaBH₃CN (0,012 g, 0,188 mmol). Die entstehende Suspension wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Konz. HCl wurde zugegeben, bis der pH kleiner 2 war und das MeOH wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in H₂O aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde mit festem (s) KOH auf 9 gebracht und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab, der mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von CHCl₃ bis 10% MeOH/NH₃ in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,024 g eines gelben Feststoffs ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,20–7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,40– 7,58 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s br, 1H), 11,68 (s br, 1H);
HRMS 306,1626.
Beispiel W 1,5-Dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on (27) (Referenzbeispiel)
Eine Lösung des Zwischenprodukts J (3-Formylcarboxyindol (246 mg, 1,21 mmol)) in MeOH (10 ml) und AcOH (0,1 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (176 mg, 3,5 mmol) versetzt und die Lösung 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was 1,5-Dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on als leuchtend gelben Feststoff ergab, 168 mg (75%).
Schmelzpunkt 335–336°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,09 (s, 1H), 11,74 (br s, 1H);
Anal. (C₁₀H₇N₃O) C, H, N.
Beispiel X 1,5-Dihydro-3-phenyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on (28) (Referenzbeispiel)
Eine Lösung von Indol-4-carbonsäuremethylester (40 mg, 0,23 mmol) in Dichlorethan (2 ml) wurde mit Benzoylchlorid (0,69 mmol) bei Raumtemperatur versetzt. Die orangefarbige Lösung wurde mit einem Eis/ Wasserbad gekühlt und mit Aluminiumchlorid (0,69 mmol) versetzt. Die dunkelorangefarbige Lösung wurde 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmt und dann in eiskalte wässrige 2 M HCl gegossen. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde mit KOH (s) auf 9 bis 10 eingestellt und es wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit Radialchromatographie (1 mm Silicagel; 3% MeOH in CHCl₃) gereinigt, was 3-Phenacylindol-4-carbonsäuremethylester als Öl ergab, 63 mg (99%). Eine Lösung des 3-Phenacylcarboxyindols (60 mg, 0,25 mmol) in MeOH (5 ml) und konz. HCl (0,1 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (36 mg, 0,73 mmol) versetzt und die Lösung 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde mit Eis/Wasser abgeschreckt und der pH-Wert der wässrigen Phase mit KOH (s) auf 10 bis 11 eingestellt und es wurde mit CH₂Cl₂ (30 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde kristallisiert (CH₂Cl₂/Hexan), was 1,5-Dihydro-3-phenyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on als leuchtend gelben Feststoff ergab, 33 mg (51%).
Schmelzpunkt 177–179°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,22 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 10,45 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H);
Anal. (C₁₀H₇N₃O·0,75 H₂O) C, H, N.
Beispiel Y 1,5-Dihydro-3-phenethyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on (29) (Referenzbeispiel)
Eine Lösung von Indol-4-carbonsäuremethylester (250 mg, 1,43 mmol) in Dichlorethan (3 ml) wurde mit 3-Phenylpropionylchlorid (361 mg, 2,14 mmol) bei Raumtemperatur versetzt. Die orangefarbige Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit Aluminiumchlorid (572 mg, 4,29 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in eiskalte 1 M wässrige HCl gegossen. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde mit 1 M NaOH auf 8 eingestellt und mit CH₂Cl₂ (10 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, was 3- (3-Phenylprupionyl)indol-4-carbonsäuremethylester als fahlgelben Feststoff ergab, 395 mg (90%). Eine Lösung des 3-(3-Phenylpropionyl)-4-carboxyindols (95,5 mg, 0,31 mmol) in MeOH (3 ml) und HCl (0,1 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (47 mg, 0,93 mmol) versetzt und die Lösung 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt, was 1,5-Dihydro-3-phenethyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on ergab, 60,2 mg (71%). Das rohe Produkt wurde mit Radialchromatographie (2 mm SiO₂, 5 : 1 Hexan : EtOAc) gereinigt, was einen gelben Feststoff ergab.
Schmelzpunkt 182–183,5°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,80 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H);
Anal. (C₁₀H₇N₃O·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel Z 2-(3-Trifluormethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (30)
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 3-Trifluormethylphenylboronsäure (322 mg, 1,70 mmol) gekuppelt, was 2-(3-Trifluormethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 300 mg (80%) als fahlgelben Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt 212,5–213,5°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,13 (br t, 1H), 11,78 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 331;
Anal. (C₁₈H₁₃F₃N₂O·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel AA 2-(4-Trifluormethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (31)
Analog zu der oben für Verbindung 12 beschriebenen Methode wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 4-Trifluormethylphenylboronsäure (322 mg, 1,70 mmol) gekuppelt, was 2-(4-Trifluormethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grauweißen Feststoff lieferte, 261 mg (70%).
Schmelzpunkt 208–209°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,88 (m, 4H), 8,13 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 331;
Anal. (C₁₈H₁₃F₃N₂O·1,0 H₂O) C, H, N.
Beispiel BB 2-Benzofuran-2-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (32)
Auf gleiche Weise, wie oben für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und Benzo[b]furan-2-boronsäure (202 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-Benzofuran-2-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als gelben Feststoff lieferte, 262 mg (77%).
Schmelzpunkt 207°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 8,14 (br t, 1H), 11,97 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 303;
Anal. (C₁₉H₁₄F₃N₂O₂·1,8 H₂O) C, H, N.
Beispiel CC 2-(3,5-Bistrifluormethphen)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (33)
Auf gleiche Weise, wie für die Herstellung von Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 3,5-Bistrifluormethylphenylboronsäure (202 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff lieferte, 70 mg (16%).
Schmelzpunkt 230°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,11 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,31 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,13 (br s, 1H), 8,16 (br t, 1H), 8,28 (br s, 2H), 11,95 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 399;
Anal. (C₁₉H₁₂F₆N₂O·0,2 Hexan) C, H, N.
Beispiel DD 2-(4-Bromphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (34)
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden 2-Iod-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (85 mg, 0,28 mmol; siehe Beispiel NN unten) und 4-Bromphenylboronsäure (62 mg, 0,31 mmol) gekuppelt, was 2-(4-Bromphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als weißen Feststoff lieferte, 19 mg (20%).
Schmelzpunkt 160°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (br t, 1H), 11,64 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 341/343;
Anal. (C₁₇H₁₃BrN₂O·0,6 H₂O) C, H, N.
Beispiel EE 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (35)
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure (217 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff lieferte, 217 mg (61%).
Schmelzpunkt 234–235°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 7,2, 2,1 Hz), 8,10 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für (C₁₇H₁₃ClFN₂O: 315,0700, gefunden: 315,0704;
Anal. (C₁₇N₁₂ClFN₂O·1,0 H₂O·0,5 MeOH) C, H, N.
Beispiel FF 2-(4-tert.-Butylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (36)
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 4-tert.-Butylphenylboronsäure (302 mg, 1,70 mmol) gekuppelt, was 2-(4-tert.-Butylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als weißen Feststoff lieferte, 150 mg (42%).
Schmelzpunkt 243–244°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,33 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,20 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,67 (dd, 1H, J = 7,2, 0,6 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,51 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für (C₂₁H₂₃N₂O: 319,1810, gefunden: 319,1813;
Anal. (C₂₁H₂₂N₂O·0,3 H₂O) C, N, N.
Beispiel GG 2-(Phenyl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-thion (24)
Verbindung 12 (48,6 mg, 0,18 mmol) in Toluol (2 ml) wurde mit Lawesson's Reagenz (75 mg, 0,18 mmol) bei Raumtemperatur versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde kristallisiert (CH₂Cl₂/Hexan), was das Thioamid als gelben Feststoff ergab, 34,4 mg (68%).
Schmelzpunkt 223–226°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,56 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH⁺) berechnet für (C₁₇H₁₅N₂S: 279,0956, gefunden: 279,0952;
Anal. (C₁₇H₁₄N₂S·0,25 H₂O) C, H, N, S.
Beispiel HH 2-Phenethyl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (37)
2-Phenylethinyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (Verbindung 17) (37 mg, 0,13 mmol) und Platinoxid (1,5 mg, 0,05 mmol) wurden in 2 ml MeOH unter Argonatmosphäre suspendiert. Der Kolben wurde mit Wasserstoffgas gespült und die entstehende Mischung bei 24°C unter 1 atm Wasserstoff 20 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die entstehende Lösung eingeengt, was einen fahlgelben kristallinen Feststoff zurückließ. Die Reinigung mit Radialchromatographie (5% MeOH in CHCl₃) gefolgt von einer Umkristallisation (MeOH/CHCl₃/Hexan) lieferte 2-Phenethyl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff, 14 mg (37%).
Schmelzpunkt 207–208°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 7,17 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,90 (br t, 1H), 11,16 (br s, 1H);
MS (FAB, MH⁺) 291;
Anal. (C₁₉H₁₈N₂O) C, H, N.
Beispiel II 2-(2-Chlorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (38)
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (210 mg, 0,79 mmol) und 2-Chlorphenylboronsäure (136 mg, 0,87 mmol) gekuppelt, was 2-(2-Chlorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als glänzenden weißen Feststoff lieferte, 78 mg (33%).
Schmelzpunkt 275°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 297;
Anal. (C₁₇H₁₃N₂OCl·0,15 H₂O) C, H, N.
Beispiel JJ 2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (39)
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (200 mg, 0,75 mmol) und 2,4-Difluorphenylboronsäure (131 mg, 0,83 mmol) gekuppelt, was 2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff lieferte, 156 mg (69%).
Schmelzpunkt 196–197°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,25 (app t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,08 (br t, 1H), 11,58 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 299;
Anal. (C₁₇H₁₂N₂OF₂·0,3 H₂O·0,37 CHCl₃) C, H, N.
Beispiel KK 2-(3-Chlorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (40)
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (200 mg, 0,75 mmol) und 3-Chlorphenylboronsäure (130 mg, 0,83 mmol) gekuppelt, was 2-(3-Chlorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als glänzenden fahlgelben Feststoff lieferte, 151 mg (67%).
Schmelzpunkt 147–149°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 8,11 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 297;
Anal. (C₁₇H₁₃N₂OCl·0,9 H₂O) C, H, N.
Beispiel LL 2-Naphthalin-1-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (41)
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 1-Naphthalinboronsäure (214 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-Naphthalin-1-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grauweißen Feststoff lieferte, 70 mg (20%).
Schmelzpunkt 305°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,25 (app t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (m, 5H), 7,75 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 11,67 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 313;
Anal. (C₂₁H₁₆N₂O·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel MM 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäuremethylester (42)
2-Iod-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (85 mg, 0,28 mmol, hergestellt wie unten beschrieben), Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (19 mg, 0,02 mmol) und Triethylamin (52 mg, 0,51 mmol) wurden in Toluol : Methanol (8 : 2 (V/V), 2 ml) vereinigt. Kohlenmonoxidgas wurde durch die Mischung 10 Minuten lang durchgeblasen. Der Ansatz wurde dann in einem abgeschlossenen Röhrchen 16 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der orange Feststoff mit Radialchromatographie (Chloroform bis 5% Methanol in Chloroform) gereinigt. Der weiße Feststoff wurde umkristallisiert (Chloroform/Methano/Hexan), was 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäuremethylester als grauweißen Feststoff lieferte, 39 mg (100%).
Schmelzpunkt 266–267°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,38 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,17 (br t, 1H), 11,93 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 245;
Anal. (C₁₃H₁₂N₂O₃) C, H, N.
Beispiel NN Herstellung von 2-Iod-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (43)
1,3,4,5-Tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (620 mg, 3,35 mmol) wurden in 80 ml THF/CH₂Cl₂ (1 : 1) suspendiert und dann in einem Eisbad gekühlt. Bis(trifluoracetoxy)iodbenzol (1,73 g, 4,02 mmol) und Iod (850 mg, 3,35 mmol) wurden zugegeben und der Ansatz 25 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion weitere 30 Minuten lang rühren gelassen, wobei sie sich auf Raumtemperatur erwärmte. Der Ansatz wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumbisulfit abgeschreckt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb. Der rohe Feststoff wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt (5% MeOH/CHCl₃), was 1,3,4,5-Tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff lieferte, 308 mg (30%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,14 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,06 (br t, 1H), 11,80 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 313;
Indem Methoden analog den in den obigen Beispielen beschriebenen angewendet wurden, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel OO 2-(4-N-Methylamino)methylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Der p-Aldehyd (150 mg, 0,52 mmol), der wie für Verbindung 21 beschrieben hergestellt worden war, in MeOH (20 ml), wurde, wie beschrieben, mit Methylamin (8,03 M Lösung in EtOH, 3,10 mmol) und einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,57 mmol) und Zinkchlorid (0,28 mmol) in MeOH (2 ml) versetzt, was nach Umkristallisation (Isopropylalkohol/Hexan) 2-(4-N-Methylamino)methylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-on als gelben Feststoff ergab, 108 mg (68%).
Schmelzpunkt 208–210°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,61 (d von ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₁₉H₂₀N₃O: 306,1606, gefunden: 306,1601;
Anal. (C₁₉H₁₉N₃O·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel PP 2-(3-(N-Methylamino)methylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 22 beschrieben, wurde der Aldehyd 15 (200 mg, 0,69 mmol) in MeOH (20 ml) mit Methylamin (2,0 M Lösung in THF, 4,20 mmol) versetzt und eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,76 mmol) und Zinkchlorid (0,38 mmol) in MeOH (1,4 ml) versetzt, was nach Umkristallisation (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan) 2-(3-(N-Methylamino)methylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelbes Pulver ergab, 103 mg (49%).
Schmelzpunkt 190–192°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,37 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (br d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (br t, 1H), 11,61 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₁₉H₂₀N₃O: 306,1606, gefunden: 306,1601;
Anal. (C₁₉H₁₉N₃·0,6 H₂O) C, H, N.
Beispiel QQ (Referenzbeispiel) 1,5-Dihydro-3-methyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 28 beschrieben, wurde eine Lösung von Indol-4-carbonsäuremethylester (427 mg, 2,44 mmol) in Dichlorethan (7 ml) mit Acetylchlorid (0,5 ml) und Aluminiumchlorid (130 mg) versetzt. Das Ketonzwischenprodukt (198 mg, 0,92 mmol) in MeOH (5 ml) und konz. HCl (0,05 ml) wurde, wie beschrieben, mit Hydrazinhydrat (0,1 ml) versetzt. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit eiskaltem MeOH gespült, was 1,5-Dihydro-3-methyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on als leuchtend gelben Feststoff ergab, 168 mg (92%).
Schmelzpunkt 335–336°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,17 (s, 3H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), 11,90 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₁₁H₁₀N₃O: 200,0824, gefunden: 200,0827;
Anal. (C₁₁H₉N₃O) C H, N.
Beispiel RR 2-(3-Aminophenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (428 mg, 1,61 mmol) und 3-Aminobenzolboronsäuremonohydrat (300 mg, 1,94 mmol) gekuppelt, was 2-(3-Aminophenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grauweißen Feststoff lieferte, 110 mg (25%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,59 (br d, 1H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₁₇H₁₆N₃O: 278,1293, gefunden: 278,1297;
Anal. (C₁₇H₁₅N₃O·1,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel SS 2-(3-(3-Piperidin-1-ylmethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 22 beschrieben, wurden der Aldehyd 15 (109 mg, 0,38 mmol) in MeOH (10 ml) mit Piperidin (0,19 ml, 1,9 mmol) und einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,57 mmol) und Zinkchlorid (0,28 mmol) in MeOH (1,1 ml) versetzt, was nach Umkristallisation (CH₂Cl₂/Hexan) 2-(3-(3-Piperidin-1-ylmethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelbes Pulver ergab, 94,1 mg (69%).
Schmelzpunkt 235–237°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,41 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,69 (m, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,58 (br s, 1H);
Anal. (G₂₃H₂₅N₃O·0,65 H₂O) C, H, N.
Beispiel TT N-[3-(6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)phenyl]acetamid
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 3-Acetamidophenylboronsäure (304 mg, 1,70 mmol) gekuppelt, was N-[3-(6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)phenyl]acetamid als klaren Feststoff lieferte, 10 mg (3%).
Schmelzpunkt 300,5–302,0°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,09 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 7,21 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, 1 = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 8,08 (br t, 1H), 10,10 (br s, 1H), 11,56 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 320;
Anal. (C_1HN₁₇N₃O₂) C, H, N.
Beispiel UU 2-[3-(4-Fluorphenoxphen]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (200 mg, 0,75 mmol) und 3-(4-Fluorphenoxy)phenylboronsäure (213 mg, 0,83 mmol) gekuppelt, was 2-[3-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als gelben kristallinen Feststoff lieferte, 170 mg (60%).
Schmelzpunkt 240–241°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,01 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 373;
Anal. (G₂₃H₁₇N₂O₂F·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel VV 2-Biphenyl-4-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (150 mg, 0,57 mmol) und 2-Biphenyl-4-boronsäure (123 mg, 0,62 mmol) gekuppelt, was 2-Biphenyl-4-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff lieferte, 87 mg (45%).
Schmelzpunkt 277–279°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,51 (app r, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 7H), 8,10 (br t, 1H), 11,64 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 339;
Anal. (C₂₃H₁₈N₂O·1,15 H₂O) C, H, N.
Beispiel WW 2-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (100 mg, 0,38 mmol) und 4-Chlor-3-trifluormethylphenylboronsäure (150 mg, 0,45 mmol) gekuppelt, was 2-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff lieferte, 121 mg (88%).
Schmelzpunkt 118,5–119°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,27 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 11,82 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 365;
Anal. (C₁₈H₁₂ClF₃N₂O·0,45 H₂O·0,2 CHCl₃) C, H, N.
Beispiel XX 2-Naphthalin-2-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 2-Naphthalinboronsäure (214 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-Naphthalin-2-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff lieferte, 130 mg (37%).
Schmelzpunkt 261–262°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,18 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (in, 3H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 5H), 11,74 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 313;
Anal. (C₂₁H₁₆N₂O·0,9 H₂O) C, H, N.
Beispiel YY 2-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cdlindol-6-on
(Wie in Tet. Lett. 1997, S. 3841 beschrieben) [2-(4-Bromphenyl)ethyl]diethylamin (256 mg, 1,00 mmol), Diboronpinacolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol) wurden in einem Schlenk-Rohr vereinigt. Das Gefäß wurde evakuiert und dann dreimal wieder mit Argon gefüllt. Entgastes DMF (6 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei 80°C unter Argonatmosphäre 2 Stunden lang gerührt. 2-Brom-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), ein zweiter Anteil 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Natriumcarbonat (2,5 ml einer 2,0 M wässrigen Lösung, 5,00 mmol) wurden dann zugegeben und der Ansatz unter Argonatmosphäre bei 80°C weitere 17 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 25 ml Wasser gegossen und dann mit 25% IPA/CHCl₃ (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Das rohe Produkt wurde durch einen kurzen Siliciumdioxidpfropfen geleitet mit 25% MeOH/CHCl₃, dann mit Radialchromatographie gereinigt, wobei mit 20% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde. Die Kristallisation aus MeOH/CHCl₃/Hexan lieferte 2-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als weißen Feststoff, 69 mg (19%).
Schmelzpunkt 224–224,5°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 2,53 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,88 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (br t, 1H), 11,51 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 362;
Anal. (C₂₃H₂₇N₃O) C, H, N.
Beispiel ZZ 2-[3-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Beispiel YY beschrieben, wurden 3-Bromphenethylalkohol (201 mg, 1,00 mmol), Diboronpinacolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)fenocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-Brom-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), ein zweiter Anteil 1,1'-Bis(diphenylphosphino)fenocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Natriumcarbonat (2,5 ml einer 2,0 M wässrigen Lösung, 5,00 mmol) umgesetzt, was 2-[3-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grauweißen Feststoff lieferte, 135 mg (44%).
Schmelzpunkt 187,5–188,5°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (Abq, J = 7,2, 5,1 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz; 1H), 7,49 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 307;
Anal. (C₁₉H₁₈N₂O₂·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel AAA 3-[2-(6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl-)phenyl]propionsäuremethylester
Auf gleiche Weise, wie für Beispiel YY beschrieben, wurden 3-(2-Bromphenyl)propionsäuremethylester (243 mg, 1,00 mmol), Diboronpinacolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)fenocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-Brom-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), ein zweiter Anteil 1,1'-Bis(diphenylphosphino)fenocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Natriumcarbonat (2,5 ml einer 2,0 M wässrigen Lösung, 5,00 mmol) umgesetzt, was 3-[2-(6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)phenyl]propionsäuremethylester als beigen Feststoff lieferte, 92 mg (29%).
Schmelzpunkt 201–201,5°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,52 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 349;
Anal. (C₂₁H₂₀N₂0₃·0,3 CHCl₃) C, H, N.
Beispiel BBB 2-[2-(3-Hydroxypropyl)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Beispiel YY beschrieben, wurden 3-(2-Bromphenyl)propan-1-ol (215 mg, 1,00 mmol), Diboronpinacolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-Brom-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), ein zweiter Anteil 1,1'-Bis(diphenylphosphino)fenocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Natriumcarbonat (2,5 ml einer 2,0 M wässrigen Lösung, 5,00 mmol) umgesetzt, was 2-[2-(3-Hydroxypropyl)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als beigen Feststoff lieferte, 127 mg (44%).
Schmelzpunkt 233,5–234,5°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,53 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,23 (ABq, J = 6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,39 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 321;
Anal. (C₂₀H₂₀N₂O₂·0,1 CH₂Cl₂) C, H, N.
Beispiel CCC 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3,4,5-tetrahydoroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung YY beschrieben, wurden 4-Iodphenol (220 mg, 1,00 mmol), Diboronpinacolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-Brom-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), ein zweiter Anteil 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Natriumcarbonat (2,5 ml einer 2,0 M wässrigen Lösung, 5,00 mmol) umgesetzt, was 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als beigen Feststoff lieferte, 39 mg (15%).
Schmelzpunkt 300°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 9,73 (br s, 1H), 11,40 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 279;
Anal. (C₁₇H₁₄N₂O₂) C, H, N.
Beispiel DDD 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Beispiel YY beschrieben, wurden 2-Iodphenol (220 mg, 1,00 mmol), Diboronpinacolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-Brom-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), ein zweiter Anteil 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) und Natriumcarbonat (2,5 ml einer 2,0 M wässrigen Lösung, 5,00 mmol) umgesetzt, was 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als weißen Feststoff lieferte, 40 mg (15%).
Schmelzpunkt 305°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,86 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (br t, 1H), 9,84 (br s, 1H), 11,20 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 279;
Anal. (C₁₇H₁₄N₂O₂·0,44 CHCl₃) C, H, N.
Beispiel EEE 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonitril
Gemäß einem Verfahren aus JOC 1998, S. 8224, wurden 2-Iod-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg, 0,32 mmol), Natriumcyanid (31 mg, 0,64 mmol), Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (19 mg, 0,05 mmol) und Kupfer(I)iodid in einem Schlenk-Rohr vereinigt. Das Gefäß wurde evakuiert und dreimal wieder mit Argongas gefüllt. Entgastes Propionitril (2 ml) wurde zugegeben und der Ansatz bei 80°C unter Argonatmosphäre 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und 25% iPrOH/CHCl₃ aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit 25% iPROH/CHCl₃ extrahiert. Die verei nigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der gelbe Feststoff wurde aus CH₂Cl₂/MeOH/Hexan umkristallisiert, was 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonitril als fahlgelben Feststoff lieferte, 38 mg (56%).
Schmelzpunkt 315°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (br t, 1H), 12,44 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, [M + Na]⁺) 234;
Anal. (C₁₂H₉N₃O) C, H, N.
Beispiel FFF 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäureoctylester
Gemäß einem Verfahren ähnlich dem für Beispiel MM beschriebenen (Verbindung 42) wurden 2-Iod-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (330 mg, 1,06 mmol), Triethylamin (342 mg, 3,38 mmol) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (61 mg, 0,05 mmol) in 20 ml 1 : 1 n-Octanol : DMF in einem abgeschlossenen Röhrchen unter Kohlenmonoxidatmosphäre umgesetzt, was 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäureoctylester als weißen Feststoff lieferte, 250 mg (58%).
Schmelzpunkt 170–171°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 7,38 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (br t, 1H), 11,86 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 343;
Anal. (C₂₀H₂₆N₂O₃) C, H, N.
Beispiel GGG 2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 4-Chlorphenylboronsäure (195 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grauweißen Feststoff lieferte, 223 mg (66%).
Schmelzpunkt 250–252°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,10 (br t, 1H), 11,66 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 297;
Anal. (C₁₇H₁₃ClN₂O·0,8 H₂O) C, H, N.
Beispiel HHH 2-Pyridin-3-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 3-Pyridylboronsäure (153 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-Pyridin-3-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als hellbraunen Feststoff lieferte, 75 mg (25%).
Schmelzpunkt 260,5–262,0°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (dd, 1 = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (br t, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 11,75 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 264;
Anal. (C₁₆H₁₃N₃O·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel III 2-(2-Methoxyphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 2-Methoxyphenylboronsäure (189 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-(2-Methoxyphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als braunen Feststoff lieferte, 177 mg (53%).
Schmelzpunkt 254–255°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,08 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,27 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 293;
Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel JJJ 2-Pyridin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 4-Pyridylboronsäure (153 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-Pyridin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino-[5,4,3-cd]indol-6-on als beigen Feststoff lieferte, 45 mg (15%).
Schmelzpunkt 250°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 11,82 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 364;
Anal. (C₁₆H₁₃N₃O) C, H, N.
Beispiel KKK 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäurenatriumsalz
In einem Versuch, das Piperazinamid zu bilden, wurde 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-carbonsäuremethylester (100 mg, 0,41 mmol) in 1 ml Piperazin gelöst. Die gelbe Lösung wurde unter Argon 18 Stunden lang bei 110°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen gesättigtem NaHCO₃ und 25% iPrOH/CHCl₃ aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase einmal mit 25% iPrOH/ CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, was 3 mg eines gelben Feststoffs zurückließ. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur kristallisierte ein fahlgelber Feststoff aus der wässrigen Phase aus, 80 mg (78%). Die Verbindung wurde als das Natriumsalz von 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure identifiziert.
Schmelzpunkt 310°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,20 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,11 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (br t, 1H), 11,00 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, [M – Na]^–) 229;
Anal. (C₁₂H₉N₂O₃Na·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel LLL 2-(2-Methylsulfanylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (530 mg, 2,00 mmol) und 2-Thioanisolboronsäure (370 mg, 2,20 mmol) gekuppelt, was 2-(2-Methylsulfanylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grauweißen Feststoff lieferte, 264 mg (43%).
Schmelzpunkt 271–272°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,39 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz. 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 309;
Anal. (C₁₈H₁₆N₂OS) C, H, N.
Beispiel MMM 2-(4-(2-Pyrrolidin-1-yleth)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für 2-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (Beispiel YY), beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (198 mg, 0,75 mmol) und 1-[2-(4-Bromphenyl)ethyl]pyrrolidin gekuppelt, was 2-[4-(2-Pynolidin-1-ylethyl)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]-indol-6-on als beigen Feststoff lieferte, 160 mg (59%).
Schmelzpunkt 228–229°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,69 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,31 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 360;
Anal. (C₂₃H₂₅N₃O) C, H, N.
Beispiel NNN N-[4-Fluor-2-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)phenyl]acetamid
Auf gleiche Weise, wie für 2-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (Beispiel YY), beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und N-(2-Brom-4-fluorphenyl)acetamid (276 mg, 1,19 mmol) gekuppelt, was N-[4-Fluor-2-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-yl)phenyl]acetamid als beigen Feststoff lieferte, 83 mg (22%).
Schmelzpunkt 260–261°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,97 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,50 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 338;
Anal. (C₁₆H₁₉FN₃O₂·0,16 H₂O) C, H, N.
Beispiel OOO 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-carbonsäuremethylamid
6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäuremethylester (50 mg, 0,20 mmol) wurde in 1 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Methanol suspendiert. Die Suspension wurde 21 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 2 ml 33% Methylamin in Methanol wurden zugegeben und die entstehende Lösung weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur und dann 15 Stunden bei 30°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, was einen gelben Feststoff zurückließ, der aus DMF/MeOH/CHCl₃ kristallisiert wurde, was 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6carbonsäuremethylamid als gelben Feststoff lieferte, 36 mg (72%).
Schmelzpunkt 321–322°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,32 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (br q, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,46 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, [M + Na]⁺) 266;
Anal. (C₁₃H₁₃N₃O₂·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel PPP 2-(4-Dimethylaminomethyl-3-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
2-Fluor-4-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzaldehyd (72 mg, 0,23 mmol, hergestellt mit einer Standard-Zweistufen-Eintopf-Suzuki-Kupplung von tricyclischem Bromid und 4-Brom-2-fluorbenzaldehyd, wie für Beispiel YY beschrieben) wurde in 2 ml 2,0 M Dimethylamin in Methanol gelöst. Die orange Lösung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0°C gekühlt und eine Lösung, die Zinkchlorid (17 mg, 0,13 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (16 mg, 0,26 mmol) in 1 ml Methanol enthielt, wurde tropfenweise zugegeben. Der pH-Wert wurde mit konzentrierter HCl auf ca. 3 eingestellt. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur anstieg. Der Ansatz wurde zwischen CHCl; und Wasser getrennt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit festem KOH auf ca. 13 eingestellt. Die Phasen wurde getrennt und die wässrige Phase mit 25% iPrOH/CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und dann im Vakuum eingeengt. Radialchromatographie (wobei mit 5% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde) und dann Kristallisation aus CH₂Cl₂/Hexan lieferte 2-(4-Dimethylaminomethyl-3-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als gelben Feststoff, 60 mg (76%).
Schmelzpunkt 221,5–222,5°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,19 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (in, 4H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,62 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 338;
Anal. (C₂₀H₂₀FN₃O) C, H, N.
Beispiel QQQ 2-(3-Fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethylphen)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Beispiel YY beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (1,00 g, 3,77 mmol) und 1-(4-Brom-2-fluorbenzyl)pyrrolidin (1,07 g, 4,19 mmol) gekuppelt, was 2-(3-Fluor-4-pynolidin-1-ylmethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als beigen Feststoff lieferte, 150 mg (11%).
Schmelzpunkt 139–140°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,71 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, durch Lösungsmittel verdeckt), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,59 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 364;
Anal. (G₂₂H₂₂FN₃O·0,55 H₂O) C, H, N.
Beispiel RRR 2-Biphenyl-3-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und Biphenyl-3-boronsäure (213 mg, 0,83 mmol) gekuppelt, was 2-Biphenyl-3-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grauweißen kristallinen Feststoff lieferte, 116 mg (30%).
Schmelzpunkt 160–163°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,42 (in, 2H), 7,24 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (b s, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,67 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 339;
Anal. (C₂₁H₁₈N₂O) C, H, N.
Beispiel SSS 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd)indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (129 mg, 0,49 mmol) und 5-Chlor-2-methoxyphenylboronsäure (100 mg, 0,54 mmol) gekuppelt, was 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grauweißen Feststoff lieferte, 100 mg (63%).
Schmelzpunkt 160–162°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,37 (br s, 1H);
MS (FAB, MH+) 327;
Anal. (C₁₈H₁₅ClN₂O₂) C, H, N, Cl.
Beispiel TTT 1,3,4,5,1',3',4',5'-Octahydro-[2,2']bi[azepino[5,4,3-cd]indolyl]-6,6'-dion
Die Titelverbindung wurde als Nebenprodukt der Kupplung des tricyclischen Bromids (642 mg, 2,42 mmol) unter den für Beispiel YY beschriebenen Bedingungen als gelber Feststoff isoliert, 27 mg (6%).
Schmelzpunkt < 400°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,97 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 2H), 8,12 (br t, 2H), 11,50 (br s, 2H);
MS (Elektrospray, MH+) 372;
Anal. (C₂₂H₁₈N₄O₂·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel UUU 2-(3-Aminophenylethinyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Beispiel N beschrieben, wurde Verbindung 17, 3-Ethinylanalin (129 mg, 1,10 mmol) mit 2-Iod-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (312 mmol, 1,00 mmol) gekuppelt, was 2-(3-Aminophenylethinyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff lieferte, 250 mg (83%).
Schmelzpunkt 261–262°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,31 (br s, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,75 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 302;
Anal. (C₁₉H₁₅N₃O·0,15 H₂O) C, H, N.
Beispiel VVV 2-(1H-Indol-5-yl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (530 mg, 2,00 mmol) und Indol-5-boronsäure (354 mg, 2,20 mmol) gekuppelt, was 2-(1H-Indol-5-yl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als beigen Feststoff lieferte, 396 mg (66%).
Schmelzpunkt 315–317°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (br s, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,26 (br s, 1H), 11,48 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 302;
Anal. (C₁₉H₁₅N₃O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel WWW 4-(6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzoesäure
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (530 mg, 2,00 mmol) und 4-Carboxyphenylboronsäure (365 mg, 2,20 mmol) gekuppelt, was 4-(6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzoesäure als fahlgelben Feststoff lieferte, 340 mg (56%).
Schmelzpunkt 345,5–346,5°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,10 (m, 3H), 11,73 (br s, 1H), 13,00 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 307;
Anal. (C₁₈H₁₄N₂O₃·0,9 H₂O) C, H, N.
Beispiel XXX 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure
6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäureoctylester (Beispiel FFF) (350 mg, 1,02 mmol) und Lithiumhydroxid (122 mg, 5,11 mmol) wurden in 10 ml 2 : 1 Methanol : Wasser gelöst und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dann zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit konz. HCl auf pH 2 angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure als weißen Feststoff lieferte, 235 mg (99%).
Schmelzpunkt 298–299°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,17 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H), 13,14 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 231;
Anal. (C₁₂H₁₀N₂O₃·1,0 H₂O) C, H, N.
Beispiel YYY 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure-(4-fluorphenyl)amid
6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure (100 mg, 0,43 mmol), 4-Fluoranilin (48 mg, 0,43 mmol) und Diisopropylethylamin (168 mg, 1,30 mmol) wurden in 5 ml trockenem DMF gelöst. HATU (173 mg, 0,46 mmol) wurden zugegeben und die entstehende Mischung bei Raumtemperatur unter Argon 3 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und 25% iPrOH/CHCl₃ aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit 25% iPrOH/CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, was einen grauweißen Feststoff zurück-ließ, der aus Chloroforn/Methanol umkristallisiert wurde, was 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure-(4-fluorphenyl)amid als fahlgelben Feststoff lieferte, 70 mg (50%).
Schmelzpunkt 330–332°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,16 (br t, 1H), 10,08 (br s, 1H), 11,81 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 324;
Anal. (C₁₈H₁₄FN₃O₂·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel ZZZ (4-Chlorphenyl)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on
2-Iod-3-nitrobenzoesäuremethvlester
2-Iod-3-nitrobenzoesäure (61 g, 208 mmol, hergestellt wie in Org. Syn. Coll., Bd. I, 56–58 und 125–127 beschrieben), Schwefelsäure (40,8 g, 416 mmol) und Trimethylorthoformiat (88,4 g, 833 mmol) wurden in 500 ml trockenem MeOH gelöst. Der Ansatz wurde 20 Stunden lang unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 100 ml eingeengt und dann zwischen gesättigtem NaHCO_3(aq) und CH₂Cl₂ aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der gelbe Feststoff wurde aus CH₂Cl₂/Hexan kristallisiert, was 2-Iod-3-nitrobenzoesäuremethylester lieferte, 57,8 g (90%) als gelber Feststoff.
Schmelzpunkt 64,0–64,5°C;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 3,99 (s, 3H), 7,54 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H).
3-Amino-2-iodbenzoesäuremethylester
2-Iod-3-nitrobenzoesäuremethylester (1,00 g, 3,26 mmol) wurden in 15 ml MeOH gelöst. Zinn(II)chlorid (2,78 g, 14,66 mmol) und Wasser (0,35 g, 19,54 mmol) wurden zugegeben und die gelbe Lösung bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Celite wurde zu der Lösung zugegeben und anschließend 10 ml 3 M NaOH. Die Suspension wurde mit MeOH verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit 3 Anteilen siedendem CH₂Cl₂ gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrigen Phasen einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, was 2-Iod-3-nitrobenzoesäuremethylester als klares Öl lieferte, 0,89 g (99%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,81 (s, 3H), 5,52 (br s, 2H), 6,72 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (app t, J = 7,5 Hz, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 278.
3-Amino-2-(4-chlorphenylethinyl)benzoesäuremethylester
2-Iod-3-nitrobenzoesäuremethylester (0,79 g, 2,84 mmol), 1-Chlor-4-ethinylbenzol (0,41 g, 2,99 mmol), Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,16 g, 0,14 mmol) Kupfer(I)iodid (0,03 g, 0,14 mmol) und Triethylamin (1,44 g, 14,19 mmol) wurden in 15 ml Toluol gelöst. Argon wurde durch die entstehende Lösung 15 Minuten lang durchgeblasen. Der Ansatz wurde unter Argon 2 Stunden und 20 Minuten lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Das orangefarbige Öl wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 50 bis 100% CHCl₃/Hexan eluiert wurde, was 3-Amino-2-(4-chlorphenylethinyl)benzoesäuremethylester als gelbes Öl lieferte, 0,76 g (94%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,84 (s, 3H), 5,84 (br s, 2H), 6,97 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H);
MS (Elektrospray, MH+) 286.
2-(4-Chlorphenyl)-1H-indol-4-carbonsäuremethylester
3-Amino-2-(4-chlorphenylethinyl)benzoesäuremethylester (0,73 g, 2,54 mmol) und Palladium(II)chlorid (23 mg, 0,13 mmol) wurden in 10 ml Acetonitril vereinigt. Die gelbe Lösung wurde 17 Stunden lang unter Argon bei 75°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein oranger Feststoff zurückblieb, der mit Flash-Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 50 bis 100% CHCl₃/Hexan eluiert wurde. 2-(4-Chlorhexyl)-1H-indol-4-carbonsäuremethylester, 0,53 g (72%) wurden als grauweißer Feststoff isoliert.
Schmelzpunkt 150,0–151,5°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,93 (s, 3H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,99 (br s, 1H);
HRMS (MALDI, MH+) berechnet für: C₁₆H₁₂ClNO₂: 286,0635; gefunden: 286,0631.
2-(4-Chlorphen)-3-formyl-1H-indol-4-carbonsäuremethylester
Phosphoroxychlorid (0,42 g, 2,71 mmol) wurde zu DMF (0,99 g, 13,57 mmol) bei 0°C zugegeben. Die entstehende farblose Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-1H-indol-4-carbonsäure methylester (0,52 g, 1,81 mmol) in 10 ml trockenem CH₂Cl₂ bei 0°C zugegeben. Der Ansatz wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann durch Zugabe von 5 ml 2 M NaOAc_(aq) abgeschreckt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und dann im Vakuum eingeengt, was ein orangefarbenes Öl zurückließ, das beim Stehen kristallisierte. Die Kristalle wurden mit CH₂Cl₂ gespült und dann im Vakuum getrocknet, was 2-(4-Chlorphenyl)-3-formyl-1H-indol-4-carbonsäuremethylester als grauweißen Feststoff lieferte, 231 mg (41%).
Schmelzpunkt 221–222°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,93 (s, 3H), 7,49 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,71 (s, 1H), 13,67 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, [M – H]) 312.
(4-Chorphenyl)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on
2-(4-Chlorphenyl)-3-formyl 1H-indol-4-carbonsäuremethylester (100 mg, 0,32 mmol) wurde in 5 ml MeOH gelöst. Hydrazin (30 mg, 0,92 mmol) wurde zugegeben, was sofort einen Niederschlag verursachte. Essigsäure (13 mg, 0,22 mmol) wurde zugegeben und die gelbe Suspension 1,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, einmal mit MeOH gespült und dann im Vakuum getrocknet, was (4-Chorphenyl)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on als leuchtend gelben Feststoff ergab, 55 mg (59%).
Schmelzpunkt 324,0–324,5°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = Hz, 2H), 10,36 (s, 1H), 12,32 (br s, 1H);
HRMS (MALDI, MH+) berechnet für: C₁₆H₁₀ClN₃O: 296,0591; gefunden: 296,0586.
Anal. (C₁₆H₁₀ClN₃O·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel AAAA 2-(4-Fluorphenyl)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Beispiel ZZZ beschrieben, wurde 2-(4-Fluorphenyl)-3-formyl-1H-indol-4-carbonsäuremethylester (145 mg, 0,49 mmol) mit Hydrazin (45 mg, 1,41 mmol) kondensiert, was 2-(4-Fluorphenyl)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on als leuchtend gelben Feststoff ergab, 120 mg (88%).
Schmelzpunkt 340–341°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 7,22 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 12,23 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 280;
Anal. (C₁₆H₁₀FN₃O) C, H, N.
Beispiel BBBB 2-Thiophen-2-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und Thiophen-2-boronsäure (159 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-Thiophen-2-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als beigen Feststoff lieferte, 171 mg (56%).
Schmelzpunkt 220,5–222,5°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 269;
Anal. (C₁₅H₁₂N₂)S·0,8 H₂O) C, H, N.
Beispiel CCCC 2-Thiophen-3-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und Thiophen-3-boronsäure (159 mg, 1,24 mmol) gekuppelt, was 2-Thiophen-3-yl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als beigen Feststoff lieferte, 249 mg (82%).
Schmelzpunkt 255–256
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,49 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 269;
Anal. (C₁₅H₁₂N₂OS·0,35 H₂O) C, H, N, S.
Beispiel DDDD 2-(1H-Pyrrol-2-yl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (300 mg, 1,13 mmol) und 1-(t-Butoxycarbonyl)pyrrol-2-boronsäure (263 mg, 1,24 mmol) gekuppelt bei gleichzeitiger Entfernung der BOC-Gruppe, was 2-(1H-Pyrrol-2-yl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als grünlichgrauen Feststoff lieferte, 81 mg (28%).
Schmelzpunkt > 400°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,44 (m, 1H); 6,97 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (br t, 1H), 11,01 (br s, 1H), 11,13 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 252;
Anal. (C₁₅H₁₃N₃O·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel EEEE 2-(4-Methylsulfanylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, wurden das tricyclische Bromid (1,00 g, 3,77 mmol) und 4-Thioanisolboronsäure (0,70 g, 4,15 mmol) gekuppelt, was 2-(4-Methylsulfanylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als beigen Feststoff lieferte, 416 mg (36%).
Schmelzpunkt 250–251°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 2,54 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,52 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 309;
Anal. (C₁₈H₁₆N₂OS·0,6 H₂O) C, H, N.
Beispiel FFFF 2-(4-Methansulfinylphen)-1,3,4,5-tetrahydroazepin[5,4,3-cd]indol-6-on
2-(4-Methylsulfanylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg, 0,32 mmol) wurde in 10 ml 1 : 1 MeOH : CH₂Cl₂ gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Oxon (259 mg, 0,42 mmol) tropfenweise zugegeben als Lösung in 1,5 ml H₂O. Die leuchtend gelbe Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Gesättigtes Na₂S₂O_5(aq) (4 ml) wurde zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit 25% iPrOH/CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), im Vakuum eingeengt und die zwei Produkte (2-(4-Methansulfinylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepin[5,4,3-cd]indol-6-on und 2-(4-Methansulfonylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepin[5,4,3-cd]indol-6-on) durch Radialchromatographie getrennt, wobei mit 5% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde. Jedes Produkt wurde dann aus CH₂Cl₂/MeOH kristallisiert. 2-(4-Methansulfinylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepin[5,4,3-cd]indol-6-on wurde als weißer Feststoff isoliert, 39 mg (37%).
Schmelzpunkt 316–317°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 2,81 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 4H), 8,08 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 325;
Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂S) C, H, N, S.
Beispiel GGGG 2-(4-Methansulfonphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
2-(4-Methansulfonylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on wurde mit der oben beschriebenen Chromatographie als weißer Feststoff isoliert, 20 mg (18%).
Schmelzpunkt 308–309°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,10 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (br t, 1H), 1 1,77 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 341;
Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₃S) C, H, N, S.
Beispiel HHHH 2-Brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie sie für 2-Brom-1,3,4,5-tetrahydroazepino-[5,4,3-cd]indol-6-on eingesetzt wurde, ausgehend von 5-Fluor-2-methylbenzoesäure. 2-Brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on wurde als orangefarbener Feststoff isoliert.
Schmelzpunkt 203–204°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (br t, 1H), 12,12 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, [M + Na]⁺) 305/307.
8-Fluor-2-(3-methylaminomethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahvdroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
3-(8-Fluor-6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzaldehyd (247 mg, 0,80 mmol, hergestellt auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, aus 2-Brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on und 3-Formylphenylboronsäure) wurden mit Methylamin (4,91 mmol) umgesetzt, wie für Verbindung PPP beschrieben, was 8-Fluor-2-(3-methylaminomethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]-indol-6-on als grauweißen Feststoff lieferte, 193 mg (74%).
Schmelzpunkt 270–272°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,61 (br s, 1H), 8,26 (br t, 1H), 11,70 (br s, 1H);
HRMS (MALDI, MH+) berechnet für C₁₉H₁₈N₃OF: 324,1512; gefunden: 324,1498;
Arial. (C₁₉H₁₈N₃OF·1,5 H₂O·0,35 CHCl₃) C, H, N.
Beispiel IIII 8-Fluor-2-(4-methylaminomethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
4-(8-Fluor-6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzaldehyd (100 mg, 0,32 mmol; hergestellt auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 für 2-Brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]-indol-6-on und 4-Formylphenylboronsäure beschrieben) wurde mit Methylamin (1,62 mmol) umgesetzt, wie für Verbindung PPP beschrieben, was 8-Fluor-2-(4-methylaminomethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]-indol-6-on als gelben Feststoff lieferte, 32 mg (31%).
Schmelzpunkt 154,3–155°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 2,28 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (br t, 1H), 11,67 (br s, 1H);
HRMS (MALDI, MH+) berechnet für C₁₉H₁₈N₃OF: 324,1512; gefunden: 325,1524;
Anal. (C₁₉H₁₈N₃OF·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel JJJJ 8-Fluor-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung PPP beschrieben, wurde 4-(8-Fluor-6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzaldehyd (100 mg, 0,32 mmol; hergestellt auf gleiche Weise, wie für Verbindung 12 beschrieben, aus 2-Brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on und 4-Formylphenylboronsäure) mit Pyrrolidin (115 mg, 1,62 mmol) umgesetzt, was 8-Fluor-2-(4-pynolidin-1-ylmethylphenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on als gelben Feststoff lieferte, 16 mg (14%).
Schmelzpunkt 264–265°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 1,72 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,64 (br s, 2H), 7,31 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (br t, 1H), 11,66 (br s, 1H);
HRMS (MALDI, MH+) berechnet für C₂₂H₂₂N₃OF: 362,1825; gefunden: 364,1810;
Anal. (C₂₂H₂₂N₃OF·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel KKKK 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäurephenylamid
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung YYY beschrieben, wurde 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure (60 mg, 0,26 mmol) mit Anilin (27 mg, 0,29 mmol) gekuppelt, was 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäurephenylamid als weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt 320–322°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,11 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 8,15 (br t, 1H), 9,98 (br s, 1H), 11,78 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 306;
Anal. (C₁₈H₁₅N₃O₂·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel LLLL 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure-(4-chlorphenylamid
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung YYY beschrieben, wurde 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure (60 mg, 0,26 mmol) mit 4-Chloranilin (37 mg, 0,29 mmol) gekuppelt, was 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)amid als weißen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,26 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,36 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,16 (br t, 1H), 10,12 (br s, 1H), 11,79 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 340;
Anal. (C₁₈H₁₄ClN₃O₂) C, H, N.
Beispiel MMMM 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäurenaphthalin-2-ylamid
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung YYY beschrieben, wurde 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure (60 mg, 0,26 mmol) nur 2-Naphthylamin (41 mg, 0,29 mmol) gekuppelt, was 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäurenaphthalin-2-ylamid als weißen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,38 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 3H), 8,19 (br t, 1H), 8,43 (br s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 11,84 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 356;
Anal. (C₂₂H₁₇ClN₃O₂·0,7 H₂O) C, H, N.
Beispiel NNNN 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäurenaphthalin-1-ylamid
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung YYY beschrieben, wurde 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure (60 mg, 0,26 mmol) mit 1-Naphthylamin (41 mg, 0,29 mmol) gekuppelt, was 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäurenaphthalin-1-ylamid als weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt 330–332°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,06 (br s, 1H), 11,87 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 356;
Anal. (C₂₂H₁₇N₃O₂·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel OOOO 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäureprop-2-inylamid
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung YYY beschrieben, wurde 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure (40 mg, 0,26 mmol) mit Propargylamin (16 mg, 0,29 mmol) gekuppelt, was 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäureprop-2-inylamid als weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt 191–192°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,19 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,32 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (br t, 1H), 8,43 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 268;
Anal. (C₁₅H₁₃N₃O₂·2 H₂O) C, H, N.
Beispiel PPPP 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäureispropylamid
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung YYY beschrieben, wurde 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure (60 mg, 0,26 mmol) mit Isopropylamin (17 mg, 0,29 mmol) gekuppelt, was 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäureisopropylamid als weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt 261–262°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,32 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 272;
Anal. (C₁₅H₁₇N₃O₂·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel QQQQ 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäurecyclopropylamid
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung YYY beschrieben, wurde 6-Oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäure (60 mg, 0,26 mmol) mit Cyclopropylamin (17 mg, 0,29 mmol) gekuppelt, was 6-Oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonsäurecyclopropylamid als weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt 249–251°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 7,30 (app t, 1 = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 11,48 (br s, 1H);
MS (Elektrospray, MH+) 270;
Anal. (C₁₅H₁₅N₃O₂·1 H₂O) C, H, N.
Beispiel RRRR (rac)-3-(4-Methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für die Herstellung von Beispiel Q beschrieben, wurden Indol-4-carbonsäuremethylester und p-Methoxynitrostyrol kondensiert und das entstehende Nitroalkan reduziert/cyclisiert, was nach Umkristallisation (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan) (rac)-3-(4-Methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on als weißen Feststoff ergab, 16,9 mg (50%).
Schmelzpunkt 221–223°C;
¹H-NMR (300 MHz, d₆-MeOH) 3,57 (br m, 5H), 5,15 (br s, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H);
Anal. (C₁₉H₁₆N₂O₂·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel SSSS 2-(3-Morpholin-4-ylmethyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 22 beschrieben, wurde der Aldehyd 15 (29 mg, 0,1 mmol) in MeOH (1 ml) mit Morpholin (0,04 ml, 0,5 mmol) und einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,15 mmol) und Zinkchlorid (0,08 mmol) in MeOH (1 ml) versetzt, was nach radialer Chromatographie (5% MeOH in CHCl₃) 2-(3-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als klebrigen weißen Feststoff ergab, 35 mg (99%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 2,37 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 7,17 (app t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (br d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₂₂H₂₄N₃O₂: 362,1869; gefunden: 362,1866.
Verbindung TTTT 2-(3-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 22 beschrieben, wurde der Aldehyd 15 (200 mg, 0,69 mmol) in MeOH (10 ml) mit Pyrrolidin (0,34 ml, 4,14 mmol) und einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,76 mmol) und Zinkchlorid (0,38 mmol) in MeOH (1,4 ml) behandelt, was nach Kristallisation (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan) 2-(3-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff ergab, 139 mg (58%).
Schmelzpunkt 219–223°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 1,73 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (br d, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,59 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₂₂H₂₄N₃O: 346,1919; gefunden: 346,1910;
Anal. (C₂₃H₂₅N₃O·0,6 H₂O) C, H, N.
Beispiel UUUU 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 22 beschrieben, wurde der para-Aldehyd (150 mg, 0,52 mmol) in MeOH (10 ml) mir Pyrrolidin (0,26 ml, 3,10 mmol) und einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,57 mmol) und Zinkchlorid (0,28 mmol) in MeOH (1,1 ml) behandelt, was nach Kristallisation (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als fahlgelben Feststoff ergab, 141 mg (79%).
Schmelzpunkt 221–225°C (Zers.);
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 1,71 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,41 (in, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45 (d von Abq, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (d von Abq, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,54 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₂₂H₂₄N₃O: 346,1919; gefunden: 346,1911;
Anal. (C₂₃H₂₅N₃O·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel VVVV 2-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 22 beschrieben, wurde der para-Aldehyd (264 mg, 0,91 mmol) in MeOH (10 ml) mit Morpholin (0,40 ml, 4,55 mmol) und einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (1,36 mmol) und Zinkchlorid (0,68 mmol) in MeOH (2,0 ml) behandelt, was nach Umkristallisation (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan) und radialer Chromatographie 2-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als Feststoff ergab, 44,8 mg (14%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 2,39 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,21 (br t, 1H), 7,46 (d von Abq, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,62 (d von Abq, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH+) berechnet für C₂₂H₂₄N₃O₂: 362,1869; gefunden: 362,1861;
Beispiel WWWW 2-(4-Hydroxymethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
Die Titelverbindung wurde isoliert als Reduktionsnebenprodukt bei der reduktiven Aminierung des para-Aldehyds mit Morpholin und Natriumcyanoborhydrid und umkristallisiert (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan), was 2-(4-Hydroxymethylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on als weißen Feststoff ergab, 64 mg (24%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 7,21 (br t, 1H), 7,47 (d von Abq, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,62 (d von Abq, J = 7/9 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (s, 1H);
Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂·0,9 H₂O) C, H, N.
Beispiel XXXX 2-(4-(N,N-Dimethylamino methylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, N-Oxid
Eine Lösung von Verbindung 21 (58 mg) in Aceton (7,0 ml) wurde mit 30% wässrigem Wasserstoffperoxid (0,6 ml) bei Raumtemperatur versetzt und die gelbe Lösung wurde 3 Tage lang rühren gelassen. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Isopropylalkohol aufgenommen. Ein Feststoff wurde durch Zugabe eines gleichen Volumens an kaltem Hexan ausgefällt und durch schnelle Filtration gesammelt. Es wurden Vorsichtsmaßnahmen getroffen, um zu verhindern, dass der Feststoff Feuchtigkeit aus der Atmosphäre absorbierte. Der Feststoff wurde umkristallisiert (Isopropanol/Aceton/CH₂Cl₂/Hexan), was 2-(4-(N,N-Dimethylamino)methylphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, N-Oxid, als fahlgelben Feststoff ergab, 37 mg (60%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,22 (s, 6H), 3,56 (br m, 4H), 4,63 (s, 2H), 7,40 (br t, 1H), 7,76 (br d, 1H), 7,87 (in, 5H), 8,29 (br t, 1H), 12,00 (br s, 1H);
HRMS (FAB, MH⁺ -H2O) berechnet für C₂₀H₂₀N₃O: 318,1606; gefunden: 318,1606;
Anal. (C₂₀H₂₁N₃O₂·3,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel YYYY (Referenzbeispiel) 1,5-Dihydro-3-(4-trifluormethylphenyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 28 beschrieben, wurde eine Lösung von Indol-4-carbonsäuremethylester (250 mg, 1,43 mmol) in Dichlorethan (3 ml) mit p-Trifluormethylbenzoylchlorid (445 mg, 2,14 mmol) und Aluminiumchlorid (572 mg) behandelt. Das Ketonzwischenprodukt (95 mg, 0,27 mmol) in MeOH (3 ml) und konz. HCl (0,05 ml) wurde, wie beschrieben, mit Hydrazinhydrat (0,1 ml) behandelt. Der Ansatz wurde bei 0°C mit w M NaOAc abgeschreckt und der pH-Wert der wässrigen Phase mit 1 M NaOH auf 8 eingestellt. Das Produkt wurde durch Extraktion mit CH₂Cl₂ isoliert und umkristallisiert (CH₂Cl₂/Hexan), was 1,5-Dihydro-3-(4-trifluormethylphenyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on als gelben Feststoff ergab, 30 mg (34%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 7,24 (app br t, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 10,57 (s, 1H), 12,01 (s, 1H);
HRMS (FAB, Mna⁺) berechnet für C₁₁H₁₀N₃Ona: 352,0674; gefunden: 352,0668.
Beispiel ZZZZ (Referenzbeispiel) 1,5-Dihydro-3-pentafluorethyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on
Auf gleiche Weise, wie für Verbindung 28 beschrieben, wurde eine Lösung von Indol-4-carbonsäuremethylester (351 mg, 2,01 mmol) in Dichlorethan (7 ml) mit Pentafluorpropionylchlorid (2,51 mmol) und Aluminiumchlorid (575 mg) behandelt. Das Ketonzwischenprodukt (50 mg, 0,16 mmol) in MeOH (2 ml) und konz. HCl (0,02 ml) wurde, wie beschrieben, mit Hydrazinhydrat (0,1 ml) behandelt. Der Ansatz wurde bei 0°C mit 1 M NaOAc abgeschreckt und der pH-Wert der wässrigen Phase mit 1 M NaOH auf 8 eingestellt. Das Produkt wurde durch Extraktion mit CH₂Cl₂ isoliert und umkristallisiert (CH₂Cl₂/MeOH/Hexan), was 1,5-Dihydro-3-pentafluorethyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on als gelben Feststoff ergab, 15 mg (28%).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 7,16 (app br t, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 10,87 (s, 1H), 12,15 (s, 1H);
HRMS (FAB, Mna⁺) berechnet für C₁₁H₁₀N₃Ona: 352,0674; gefunden: 352,0668.
PARP-Enzymhemmungsassay
Die PARP-Enzym hemmenden Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden untersucht, wie von Simonin et al. (J. Biol. Chem. (1993), 268: 8529–8535) und Marsischky et al. (J. Biol. Chem. (1995), 270: 3247–3254) beschrieben, mit geringen Modifikationen wie folgt. Proben (50 μl), die 20 nM gereinigtes PARP-Protein, 10 μg/ml durch DNAse I aktivierte Kälberthymus-DNA (Sigma), 500 μM NAD⁺, 0,5 μCi [³²P]NAD⁺, 2% DMSO und verschiedene Konzentrationen von Testverbindungen enthielten, wurden in Probenpuffer (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 1 mM Tris(carboxyethyl)phosphin-HCl) 5 Minuten lang bei 25°C inkubiert. Unter diesen Bedingungen war die Reaktionsrate bis zu 10 Minuten lang linear. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe eines gleichen Volumens von eiskalter 40%iger Trichloressigsäure zu den Proben, die dann 15 Minuten auf Eis inkubiert wurden. Die Proben wurden dann in eine Bio-Dot-Mikrofiltrationsvorrichtung (BioRad) überführt, durch Whatman GF/C-Glasfaserfilterpapier filtriert, dreimal mit 150 μl Waschpuffer (5% Trichloressigsäure, 1% anorganisches Pyrophosphat) gewaschen und getrocknet. [³²P]ADP-Ribose-Einbau in das säureunlösliche Material wurde quantitativ ausgewertet unter Verwendung eines PhosphorImager (Molecular Dynamics) und von ImageQuant Software. Die Hemmungskonstanten (K_i) wurden durch nicht lineare Regressionsanalysen berechnet unter Verwendung der Geschwindigkeitsgleichung für kompetitive Hemmung (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., New York (1975), 100–125). Im Fall von festbindenden Inhibitoren wurden 5 nM Enzym verwendet und die Reaktion wurde 25 Minuten bei 25°C inkubiert. Die K_i-Werte für engbindende Inhibitoren wurden berechnet unter Verwendung der von Sculley et al. (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874: 44–53) beschriebenen Gleichung.
Cytotoxizitätspotenzierungsassay
A549-Zellen (ATCC, Rockville, MD) wurden in 96-Napf-Kulturplatten (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 bis 24 Stunden vor der experimentellen Manipulation gesät. Die Zellen wurden dann mit einer Testverbindung (oder einer Kombination von Testverbindungen, falls angegeben) entweder 3 oder 5 Tage bei einer Konzentration von 0,4 μm behandelt. Am Ende der Behandlungen wurde die relative Zellzahl bestimmt entweder mit MTT-Assay oder SRB-Assay. Für den MTT-Assay wurden 0,2 μg/μl MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) in jeden Napf einer Platte gegeben und die Platte wurde in einem Zellkulturinkubator 4 Stunden lang inkubiert. Metabolisiertes MTT in jedem Napf wurde in 150 μl DMSO (Sigma Chemical Co.) unter Schütteln solubilisiert und quantitativ mit einem Wallac 1420 Victor-Plattenlesegerät (EG & G Wallac, Gaithersburg, MD) bei 540 nm ausgewertet. Für den SRB-Assay wurden Zellen mit 10% Trichloressigsäure (Sigma Chemical Co.) 1 Stunde lang bei 4°C fixiert. Nach intensivem Waschen wurden die fixierten Zellen 30 Minuten mit 0,4% Sulforhodamin B (SRB, Sigma Chemical Co.) in 1% Essigsäure (Sigma Chemical Co.) gefärbt. Ungebundenes SRB wurde mit 1% Essigsäure abgewaschen. Dann wurden die Kulturen an der Luft getrocknet und gebundener Farbstoff wurde mit 10 mM ungepufferter Trisbase (Sigma Chemical Co.) unter Schütteln solubilisiert. Der gebundene Farbstoff wurde fotometrisch mit dem Wallac Victor-Plattenlesegerät bei 515 nm gemessen. Das Verhältnis des OD-(optische Dichte)-Werts einer mit Verbindung behandelten Kultur zu dem OD-Wert einer im Blindversuch behandelten Kultur, ausge drückt in Prozent, wurde verwendet, um die Cytotoxizität einer Verbindung quantitativ auszuwerten. Die Konzentration, bei der eine Verbindung 50% Cytotoxizität verursacht, wird als IC₅₀ bezeichnet. Um die Potenzierung der Cytotoxizität von Topotecan oder Temozolomid durch Testverbindungen quantitativ auszuwerten, wird ein dimensionsloser Parameter PF₅₀ verwendet und definiert als Verhältnis der IC₅₀-Werte von Topotecan oder Temozolomid alleine zu den IC₅₀-Werten von Topotecan oder Temozolomid in Kombination mit einer Titelverbindung. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die PF₅₀-Werte durch Test mit Topotecan bestimmt.
Die Hemmungskonstanten (K_i-Werte) und die Cytotoxizitätspotenzierungsparameter (PF₅₀-Werte), die für beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen bestimmt wurden, sind in Tabelle 1 unten dargestellt. Wenn zwei K_i-Werte für eine einzige Verbindung angegeben sind, bedeutet dies, dass der K_i der Verbindung zweimal getestet wurde.
Anmerkung:

N.D.: nicht bestimmt

Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen und spezifische Beispiele beschrieben, der Fachmann erkennt jedoch, dass verschiedene Veränderungen und Modifikationen gemacht werden können, ohne vom Schutzbereich der Erfindung abzuweichen. Somit versteht es sich, dass die Erfindung nicht durch die vorhergehende detaillierte Beschreibung beschränkt ist, sondern durch die beigefügten Ansprüche und durch deren Äquivalente definiert wird.

Claims

Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend: (a) eine wirksame Menge eines PARP-hemmenden Mittels, das: (i) eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

oder (ii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ist und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verbindung der Formel
worin R¹ Halogen; Cyano; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder -C(O)-R¹⁰ ist, worin R¹⁰ H, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder OR¹⁰⁰ oder NR¹⁰⁰R¹¹⁰ ist, worin R¹⁰⁰ und R¹¹⁰ jeweils unabhängig H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R² H oder Alkyl ist; R³ H oder Alkyl ist; R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist; X O oder S ist; Y (CR⁵R⁶(CR⁷R⁸)_n oder N=C(R⁵) ist, wobei n 1 ist; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind und R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind, wobei dann, wenn R¹, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils H sind, R⁸ nicht unsubstituiertes Phenyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung.
Verbindung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die Formel
worin p 2 ist; R¹¹ H oder Alkyl ist; R¹² Halogen oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Acylgruppe -C(O)-R¹⁰ ist, worin R¹⁰ H, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder OR¹⁰⁰ oder NR¹⁰⁰R¹¹⁰ ist, worin R¹⁰⁰ und R¹¹⁰ unabhängig H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R¹³ H oder Alkyl ist und R¹⁴ H oder Halogen ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung.
Verbindung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die Formel
worin R¹⁵ H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, und Alkyl- und Arylgruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro und Amino; R¹⁶ Halogen; Cyano oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, und Alkyl- und Arylgruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro und Amino; R¹⁷ H oder Alkyl ist und R¹⁸ H, Halogen oder Alkyl ist, wobei R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ nicht alle H sind.
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung mit der Strukturformel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend (a) eine wirksame Menge eines PARP hemmenden Mittels, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ist und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für das PARP hemmende Mittel.
Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs bei einem Säugetier.
Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlaganfall, Kopftrauma und/oder neurodegenerativen Krankheiten bei einem Säugetier.
Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verzögerung des Einsetzens der Zellseneszenz, die mit der Hautalterung bei einem Menschen verbunden ist.
Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung der Entwicklung von insulinabhängigem Diabetes mellitus bei einer dafür empfänglichen Person.
Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines entzündlichen Zustands bei einem Säugetier.
Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer kardiovaskulären Krankheit bei einem Säugetier.