CN108976236B

CN108976236B - 一种氘代parp抑制剂、其盐、其制备方法及用途

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Publication number: CN108976236B
Application number: CN201810933066.4A
Authority: CN
Inventors: 阳杨; 许慧; 邓泽平; 成佳; 陈芳军
Original assignee: Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-08-16
Filing date: 2018-08-16
Publication date: 2020-11-10
Anticipated expiration: 2038-08-16
Also published as: CN108976236A

Abstract

本发明提供了一种氘代化合物、其药学上可接受的盐、制备方法及用途。该化合物是一类新的氘代PARP抑制剂，本发明还提供含有该氘代PARP抑制剂的组合物，以及所述化合物或组合物作为抗癌药物的用途。药代动力学试验表明，本发明提供的氘代化合物显著提高了血药浓度、延长了药物半衰期，延长了药物在体内滞留的时间，从而达到更好的疗效。

Description

一种氘代PARP抑制剂、其盐、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的氘代PARP抑制剂、其盐、其制备方法及含有该氘代PARP抑制剂的组合物，以及所述化合物或组合物作为抗癌药物的用途。

背景技术

目前，许多药物由于吸收、分布、代谢或排泄(ADME)的性质差的问题，而限制了它们的应用。同时，这也是药物临床开发失败的主要原因。虽然，应用制剂技术和前药技术，能够在某些程度上改善药物的ADME性质，但是，这些方法无法从根本上改变药物的ADME性质。比如，代谢快的问题，由于代谢快，药物进入体内还没发挥作用，就被机体代谢掉了，即使活性再高，它也起不到治疗效果。如果想达到治疗效果，就要增加用药量，来增加血药浓度，这样不仅增加治疗费用，而且会带来更多的副作用。所以，如何通过结构的改造或调整，尤其是在不影响其活性的情况下，来提高药物的代谢稳定性，是一个急需解决的问题。

另一个ADME限制在于，许多药物在体内会产生对机体有毒的代谢物，这使得病人在用药时面临有毒代谢物对人体的伤害。

有时候为了改变这一状况，可以引入一种可以快速被人体代谢掉的代谢抑制剂，比如用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物。美国FDA推荐在使用这类药物时可以联合使用利托那韦。利托那韦是一种细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)抑制剂，该酶是引起代谢作用的主要原因(见Kempf,D.J.et al.,Antimicrobial agents and chemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而，利托那韦不仅引发副作用，而且给本就采用“鸡尾酒疗法”的HIV病人增加经济负担，而且药物服用量的增加也降低了患者的依从性。相似的，CYP2D6抑制剂奎纳定与右美沙芬联用以减少右美沙芬快速代谢的问题，但是，奎纳定产生的副作用明显限制了它与其他药物联合使用治疗的潜力(见Wang,L et al.,Clinical Pharmacology andTherapeutics,1994,56(6Pt 1):659-67；或者FDA在其网站www.accessdata.fda.gov上关于奎纳定的说明)。

改善药物代谢的一个有效途径是用氢的同位素氘来修饰药物。

氢有三种同位素：氕(¹H，Hydrogen,Protium),氘(²H，Deuterium)和氚(³H，Tritium)。其中氘(²H或D)是得到最广泛使用的同位素之一，它是自然界中存在的氢(¹H，氕)的一种稳定同位素，无放射性，是由Urey于1932首次在水中发现。氘的原子核是由一个种子和质子组成，而氢(氕)只有一个质子。氘在自然界中的含量大约为0.015％，目前大量的氘元素是从水中以氘代水的形式分离出来，其含量可达99.9％。氘代水又叫重水，是目前最经济而易得的氘源。

氘代药物是将药物分子中的氢元素(H)用氘(D)取代，由于H和D的细微差别，这种取代对活性的影响不大，但是由于氘比氢重，形成的化学键断裂困难，因此对药物代谢会产生很大的影响，尤其是处于代谢位点时，能很好的提高药代效果并能显著减轻副作用等。氘代药物的研究从1961年《科学》杂质报道(Science 1961,133,102-104)以来，取得了长足的发展，其中Auspex、Concert、Deuteria/DeuteRx等公司在氘代药物方面取得了很多好的研究成果。Auspex的舞蹈病治疗药物：氘代tetrabenazine(SD-809),通过活性位点的氘代，从而改变代谢，使得药物安全性和有效性得到了改观，临床观察发生抑郁、困倦、失眠和静坐困难的概率非常低，由于其优异的临床效果，Teva花费32亿美金将其收入囊中。这一事件也使得氘代药物的研究成为大家非常关注的领域(Nat.Rev.Drug Discov.2016,15,219-221)。

氘同位素及其氘代化合物在众多研究领域得到广泛地应用，氘代化合物不仅可以用作临床药品分析的内标、可以用于研究药物动力学、药物代谢途径和药物毒理学，近年来，氘代化合物本身可以作为更好的药物来开发。

通过氘代的方法尝试降低药物的代谢速度，增加半衰期，或者是通过氘代来减少有害代谢产物的形成。氘代之后键能的增加能改善药物的ADME特性，从而改善药物的药效，安全性和依从性。同时，由于氘原子的大小和形状与氢原子基本一致，氢被氘取代之后不会改变药物的选择性和生物化学活性。

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP，poly ADP-ribose polymerase)是当今治疗癌症的新型靶点，该酶的作用是催化ADP-核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转移到各种受体蛋白，并且能通过碱基切除修复方式对单股DNA进行修复。在肿瘤细胞中，当PARP活性受抑制时，DNA损伤修复容易出错，随着DNA损伤增多，肿瘤细胞就会死亡，从而达到治疗肿瘤的目的。目前的研究表明(韩炜等，PARP抑制剂用于肿瘤治疗的研究进展，中国新药杂志，2011，20(12)，1086-1091)，PARP抑制剂不仅是放化疗的增敏剂，而且在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中可单独使用，选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞。

瑞卡帕布(英文名：Rucaparib；化学名称：8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-EF][2]苯并氮杂卓-6-酮)，是一种聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂，用于单药治疗具有BRCA基因突变且接受过两种及以上化疗方案治疗的晚期卵巢癌患者。

目前，对于瑞卡帕布的研究主要集中在其自身上，如中间体制备工艺研究(例如，耿元硕等，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂瑞卡帕布的合成研究，精细化工中间体，2012，42(5)，48-52)和药理研究(例如，PARP and CHK inhibitors interact to cause DNAdamage and cell death in mammary carcinoma cells，Cancer Biology&Therapy(2013),14(5),458-465)。

但是，对于瑞卡帕布类似物的研究还缺乏探索。因此，在瑞卡帕布的结构基础上，研发一种能够有效治疗癌症的新药，显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗肿瘤的化合物及其用途。

本发明提供了如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅分别独立地选自H或者D,并且至少有一个选自D。

进一步优选地，X₁＝X₂。

进一步优选地，X₁、X₂全部为氢时，X₃、X₄、X₅全部为氘，

进一步优选地，X₁、X₂全部为氢时，X₃、X₄、X₅任意两个为氘、另一个为氢。

进一步优选地，X₁、X₂全部为氢时，X₃、X₄、X₅一个为氘、另两个为氢。

进一步优选地，X₁、X₂全部为氘时，X₃、X₄、X₅全部为氢，或两个为氢、一个为氘，或一个为氢、两个为氘，或全部为氘。

进一步优选地所述化合物为如下化合物之一：

或其药学上可接受的盐。

文献Organic Process Research&Development,2012,16(12):1897–1904报道了一种Rucaparib的制备方法如图1所示，

本发明化合物参考上述制备方法，提供如图2所示的制备方法，

其中，化合物1可以根据文献Organic Process Research&Development,2012,16(12):1897–1904制备得到。

化合物2选自如下结构：

其中，2a可根据文献Journal of the American Chemical Society(2000),122(14),3358-3366制备得到，2b可市售可得。

化合物4选自如下结构：

其中，4a可根据专利WO2011113369制备得到，4b可根据文献Synthesis(1971),(12),654-655制备得到，4c可根据文献Journal of the American Chemical Society(2005),127(26),9641-9647制备得到，4d可市售可得。

本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂的用途。

本发明还提供一种药物组合物。

一种药物组合物，它是由上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

本发明式(I)所示化合物在保持原化合物良好抗肿瘤增殖的基础上，通过氘代修饰，使得化合物在血浆中的药代动力学性质更好，血药峰浓度高，有效血药浓度维持时间长，可以降低给药使用剂量更小，进而可进一步消除药物的不良代谢问题，降低药物毒性和其他副作用。

附图说明

图1是Rucaparib的制备流程图。

图2是化合物的合成流程。

图3是化合物101的合成流程图。

图4是化合物102的合成流程图。

图5是化合物103的合成流程图。

图6是化合物104的合成流程图。

图7是化合物201的合成流程图。

图8是化合物202的合成流程图。

图9是化合物202的合成流程图。

具体实施方式

本发明中，缩写或英文代表的中文名称如下所述：

Pd(dppf)₂Cl₂ [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯

DMAC N,N-二甲基乙酰胺

MeOH 甲醇

Na₂CO₃ 碳酸钠

THF 四氢呋喃

DCM 二氯甲烷

HCl 氯化氢

NaOH 氢氧化钠

DMSO-d6 六氘代二甲基亚砜

NaBH₄ 硼氢化钠

¹H NMR 核磁共振氢谱

ESI/MS 电喷雾电离液相色谱质谱

实施例1

101的合成如图3所示，

步骤1：化合物3的合成

将化合物1(2.8g，100mmol)加入到DMAC(30ml)中,再加入Pd(dppf)₂Cl₂二氯甲烷络合物(0.002g),室温搅拌30min,再加热至95℃保温1h,然后冷却至室温，再加入化合物2b(1.5g,100mmol)和Na₂CO₃(2.1g,200mmol)、水(10ml),加热至90℃搅拌反应4h,点板监控反应完全，冷却至室温，加入水(150ml),析出固体，过滤，滤饼用水洗，然后再用MeOH热打浆，冷却至室温，过滤，得到浅绿色固体化合物3(2.77g，收率90％)。

δH(400MHz,DMSO-d6)3.11(s,br,2H),3.42(s,br,2H),7.38(d,1H)7.47(d,1H),7.87(d,2H),8.06(d,2H),8.29(s,br,1H),10.06(s,br,1H)11.89(s,br,1H)；

ESI/MS：m/z＝309(M+H)+。

步骤2：化合物5的合成

将化合物3(2.5g,8.1mmol)加入到MeOH(20ml)和THF(10ml)的混合物中，再加入4c,室温搅拌反应2h,点板监控化合物3反应完全，冷却至0～5℃，再分批缓慢加入NaBH₄(0.65g,17mmol),10℃以下搅拌反应2h,然后再升至室温搅拌反应2h,点板监控反应完全，缓慢滴加1N的稀盐酸(15ml)，再加入活性炭(5g)，搅拌6h,过滤，滤液浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，有机相干燥、浓缩，剩余物用乙醇重结晶，再溶于DCM，通入干燥HCl气体，过滤，得到类白色固体化合物5(2.4g，收率83％)。

δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),3.35-3.37(m,2H),4.13(d,br,2H),7.33(dd,1H),7.40(dd,1H),7.65(s,4H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。

ESI/MS：m/z＝325(M+H)+。

步骤3：101的合成

将化合物5(2.2g,6.1mmol)加入到NaOH-H2O-MeOH(0.48g NaOH+15ml H₂O+5ml)溶液中，室温搅拌2h,过滤，用水洗涤滤饼，真空干燥，得到类白色固体化合物101(1.78g，收率90％)。

实施例2

102的合成如图4所示，

参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物102。

δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),3.35-3.37(m,1H),4.13(d,br,2H),7.33(dd,1H),7.40(dd,1H),7.65(s,4H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。

ESI/MS：m/z＝326(M+H)+。

实施例3

103的合成如图5所示，

参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物103。

δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),4.13(d,br,2H),7.33(dd,1H),7.40(dd,1H),7.65(s,4H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。

ESI/MS：m/z＝327(M+H)+。

实施例4

104的合成如图6所示，

参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物104。

δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,3H),4.13(d,br,1H),7.65(s,3H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。

ESI/MS：m/z＝329(M+H)+。

实施例5

201的合成如图7所示，

参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物201。

δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),4.13(d,br,1H),7.65(s,3H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。

ESI/MS：m/z＝330(M+H)+。

实施例6

202的合成如图8所示，

参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物202。

ESI/MS：m/z＝331(M+H)+。

实施例7

203的合成如图9所示，

参考实施例1的合成步骤1-3,制备得到化合物203。

δH(400MHz,DMSO-d6)2.53(t,br,3H),3.01-3.02(m,2H),7.65(s,3H),8.23(t,br,1H),9.38(s,br,1H),11.84(s,1H)。

ESI/MS：m/z＝332(M+H)+。

实施例8

药代动力学试验

取102、202及瑞卡帕布进行药代动力学实验。

受试动物为：雄性CD1小鼠，体重18-22g。受试动物在试验日前3-7天应在试验场所进行适应性饲养，雄性CD1小鼠，随机分成3组，分别灌胃给予被试样品，试验前禁食12h，自由饮水。给药后统一进食。单次灌胃给予100mg/kg剂量的待测样品，实验组和阳性对照组的待测样品均用Ethanol:PEG400:水(5:45:50,v/v/v)溶解。分别在给药后0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，8.0，10和24h取样；每时间点3只小鼠，在以上设定时间点动物麻醉后经小鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3mL，置肝素化试管中，11000g离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。样品检测时，血浆样品经甲醇沉淀蛋白后采用LC-MS/MS法测定血浆中化合物102、202和瑞卡帕布的浓度，线性范围为30.0～30000ng/mL。

采用WinNonlin6.3软件计算小鼠灌胃给药后的主要药动学参数(T_max，C_max，AUC，MRT和t1/2)。其中，达峰浓度C_max和达峰时间T_max为实测值。

血药浓度-时间曲线下面积AUC_0-t值：采用梯形法计算。

AUC_0-∞＝AUC_0-t+C_t/k_e，

Ct为最后一个可测得时间点的血药浓度，ke为消除速率常数；

消除半衰期t_1/2＝0.693/k_e；

平均滞留时间MRT＝AUMC/AUC。

102、202及瑞卡帕布的药代动力学参数见表1。

表1 102、202及瑞卡帕布的药代动力学参数

从表1中实验数据可知，本发明制备的氘代化合物102、202的T_max与瑞卡帕布的T_max相同，说明氘代化合物102、202与瑞卡帕布在体内吸收情况类似。但是，102、202的C_max分别是苄硝唑的1.31倍、1.47倍；102、202的AUC_0-t分别是瑞卡帕布的1.34倍、1.42倍；102、202的消除半衰期t_1/2是苄硝唑的1.28倍、1.34倍，说明本发明提供的氘代化合物102、202，相比瑞卡帕布，显著提高了血药浓度、延长了药物半衰期，延长了药物在体内滞留的时间，从而达到更好的疗效。同时，可以合理地推出相比瑞卡帕布，本发明提供的氘代化合物的使用剂量更小，进而可进一步消除药物的不良代谢问题，降低药物毒性和其他副作用。

实施例9

药物组合物

根据本领域常规方法，制备得化合物202的磷酸盐。

化合物202的磷酸盐 10g

淀粉 50g

微晶纤维素 45g

按常规方法，将上述物质混合均匀后装入普通明胶胶囊，制得1000颗胶囊。

Claims

1.一种氘代化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：

及其药学上可接受的盐。

2.一种药物组合物，包含治疗有效量根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和可药用载体或稀释剂。

3.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂的用途。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述PARP抑制剂为抗肿瘤药物。

5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自：乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、淋巴癌、前列腺癌、肝癌、宫颈癌、神经母细胞癌、黑色素瘤、实体瘤或颅内肿瘤。