CN111961047A - 一种6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1（2h）-酮及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种6‑乙氧基‑3,4‑二氢‑2,7‑萘啶‑1(2H)‑酮及其合成方法。该发明所述的化合物的方法为：以2,5‑二溴‑4‑甲基吡啶为原料，经取代、Suzuki偶联、插羰基反应，酰胺化及脱水反应五步反应制备了6‑乙氧基‑3,4‑二氢‑2,7‑萘啶‑1(2H)‑酮，合成路径简单，成本低，效率高，得到的吡啶衍生物6‑乙氧基‑3,4‑二氢‑2,7‑萘啶‑1(2H)‑酮可作为医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，一种6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮及其合成方法。
背景技术
萘啶衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，萘啶衍生物是重要的医药中间体，可用于许多药物的合成。此外，吡啶作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，萘啶衍生物的合成具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种该化合物为6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成方法，该化合物可以作为医药中间体的化合物，同时该合成方法简单，收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种化合物，所述化合物为6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮，分子结构如式1所示：
本发明还提供了一种上述化合物的合成方法，以2,5-二溴-4-甲基吡啶为原料，经五步反应合成化合物，合成路线如下式所示：
所述合成方法包括：
S1.将2,5-二溴-4-甲基吡啶加入NMP中，加入乙醇钠，升温40℃后停止加热，反应自然升温70℃，降低温度至50-60℃，反应3h，得5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶；
S2.将步骤S1得到的5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶加入乙醇中，加入有机碱，再加入催化剂Pd(dpff)cl2，控制反应温度为110-130℃，反应12h，得6-乙氧基-4-甲基烟酸酯；
S3.将步骤S2得到的6-乙氧基-4-甲基烟酸酯加入到DMF中，加入吡咯烷和DMF-DMA，控制反应温度为100-115℃，反应12h，得(E)6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯；
S4.将步骤S3得到的(E)6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯加入异丙醚中，加入盐酸羟胺，反应12h，反应得(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯；
S5.将步骤S4得到的(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯加入到乙醇中，加入雷尼镍，通入氢气，室温反应12h，得6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮。
进一步的，所述有机碱为三乙胺、吡啶和三乙醇胺中的一种。
进一步的，所述步骤S4中的反应温度为20-35℃。
本发明的有益效果在于：与现有技术相比，本发明提供了一种新的医药中间体，且本发明提供的合成方法合成路径简单，成本低，效率高。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶的合成：
在3L的四口烧瓶中573g 2,5-二溴-4-甲基吡啶溶于2.2L的NMP中，机械搅拌下，加入282g乙醇钠，升温40℃后停止加热，反应自然升温70℃，降低温度至55℃左右反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水和1L乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取2次(2×2L)，合并乙酸乙酯相，干燥并浓缩至干，得5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶固体455g，收率为92％。
S2、6-乙氧基-4-甲基烟酸酯的合成：
在5L的高压釜中451g 5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶溶于2.5L的乙醇中，机械搅拌下，加入531.2g三乙胺，然后加入40g Pd(dpff)cl2，在一氧化碳的环境中，加压15kg，升温120℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，用硅藻土过滤，蒸出乙醇，用二氯甲烷溶解，柱层析(PE:EA＝100:1-50:1)得6-乙氧基-4-甲基烟酸酯固体275g，收率为67.1％。
S3、(E)6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯的合成：
在3L的反应瓶中加入273g 6-乙氧基-4-甲基烟酸酯溶于1.5L DMF中，机械搅拌下，加入150g吡咯烷和250g DMF-DMA，105℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1.2L水，用5L甲基叔丁基醚萃取，水相也萃取一次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，蒸发浓缩至干得6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯固体367g，产率95％。
S4、(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯的合成：
在5L的四颈瓶中加入54g 6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯溶于1.8L异丙醚中，在机械搅拌下，加入120g盐酸羟胺，保持温度30℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入350ml和200ml甲基叔丁基醚搅拌过滤，水一次，干燥得(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯固体283g，产率为89.3％。
S5、6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成：
在4个1L的加氢瓶中加入281g(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯溶于4L的乙醇，机械搅拌下，加入50g雷尼镍，室温下反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，柱层析(PE:EA＝10:1-1:1)得6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮固体143g，产率为63％。
实施例2
S1、5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶的合成：
在3L的四口烧瓶中573g 2,5-二溴-4-甲基吡啶溶于2.2L的NMP中，机械搅拌下，加入282g乙醇钠，升温40℃后停止加热，反应自然升温70℃，降低温度至50℃左右反应1.5h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水和1L乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取2次(2×2L)，合并乙酸乙酯相，干燥并浓缩至干，得5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶固体440g，收率为89％。
S2、6-乙氧基-4-甲基烟酸酯的合成：
在5L的高压釜中451g 5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶溶于2.5L的乙醇中，机械搅拌下，加入531.2g吡啶，然后加入40g Pd(dpff)cl2，在一氧化碳的环境中，加压15kg，升温110℃反应24h。薄层色谱分析原料反应完全，用硅藻土过滤，蒸出乙醇，用二氯甲烷溶解，柱层析(PE:EA＝100:1-50:1)得6-乙氧基-4-甲基烟酸酯固体292g，收率为71.2％。
S3、(E)6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯的合成：
在3L的反应瓶中加入273g 6-乙氧基-4-甲基烟酸酯溶于1.5L DMF中，机械搅拌下，加入150g吡咯烷和250g DMF-DMA，115℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1.2L水，用5L甲基叔丁基醚萃取，水相也萃取一次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，蒸发浓缩至干得6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯固体348g，产率90％。
S4、(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯的合成：
在5L的四颈瓶中加入54g 6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯溶于1.8L异丙醚中，在机械搅拌下，加入120g盐酸羟胺，保持温度35℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，加入350ml和200ml甲基叔丁基醚搅拌过滤，水一次，干燥得(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯固体292g，产率为92.1％。
S5、6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成：
在4个1L的加氢瓶中加入281g(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯溶于4L的乙醇，机械搅拌下，加入50g雷尼镍，室温下反应18h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，柱层析(PE:EA＝10:1-1:1)得6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮固体152g，产率为67％。
实施例3
S1、5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶的合成：
在3L的四口烧瓶中573g 2,5-二溴-4-甲基吡啶溶于2.2L的NMP中，机械搅拌下，加入282g乙醇钠，升温40℃后停止加热，反应自然升温70℃，降低温度至60℃左右反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水和1L乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取2次(2×2L)，合并乙酸乙酯相，干燥并浓缩至干，得5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶固体470g，收率为95％。
S2、6-乙氧基-4-甲基烟酸酯的合成：
在5L的高压釜中451g 5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶溶于2.5L的乙醇中，机械搅拌下，加入531.2g三乙醇胺，然后加入40g Pd(dpff)cl2，在一氧化碳的环境中，加压15kg，升温130℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，用硅藻土过滤，蒸出乙醇，用二氯甲烷溶解，柱层析(PE:EA＝100:1-50:1)得6-乙氧基-4-甲基烟酸酯固体248g，收率为60.4％。
S3、(E)6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯的合成：
在3L的反应瓶中加入273g 6-乙氧基-4-甲基烟酸酯溶于1.5L DMF中，机械搅拌下，加入150g吡咯烷和250g DMF-DMA，100℃反应15h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1.2L水，用5L甲基叔丁基醚萃取，水相也萃取一次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，蒸发浓缩至干得6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯固体375g，产率97％。
S4、(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯的合成：
在5L的四颈瓶中加入54g 6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯溶于1.8L异丙醚中，在机械搅拌下，加入120g盐酸羟胺，保持温度20℃反应15h。薄层色谱分析原料反应完全，加入350ml和200ml甲基叔丁基醚搅拌过滤，水一次，干燥得(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯固体277g，产率为87.5％。
S5、6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成：
在4个1L的加氢瓶中加入281g(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯溶于4L的乙醇，机械搅拌下，加入50g雷尼镍，室温下反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，柱层析(PE:EA＝10:1-1:1)得6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮固体125g，产率为55％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮，分子结构如式1所示:
2.如权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于，以2,5-二溴-4-甲基吡啶为原料，经五步反应合成化合物，合成路线如式2所示:
所述合成方法包括：
S1.将2,5-二溴-4-甲基吡啶加入NMP中，加入乙醇钠，升温40℃后停止加热，反应自然升温70℃，降低温度至50-60℃，反应3h，得5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶；
S2.将步骤S1得到的5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶加入乙醇中，加入有机碱，再加入催化剂Pd(dpff)cl2，控制反应温度为110-130℃，反应12h，得6-乙氧基-4-甲基烟酸酯；
S3.将步骤S2得到的6-乙氧基-4-甲基烟酸酯加入到DMF中，加入吡咯烷和DMF-DMA，控制反应温度为100-115℃，反应12h，得(E)6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯；
S4.将步骤S3得到的(E)6-乙氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烯基)烟酸酯加入异丙醚中，加入盐酸羟胺，反应12h，反应得(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯；
S5.将步骤S4得到的(Z)-甲基6-乙氧基-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)烟酸酯加入到乙醇中，加入雷尼镍，通入氢气，室温反应12h，得6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、吡啶和三乙醇胺中的一种。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S4中的反应温度为20-35℃。
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