CN108743557A - 一种磷酸瑞卡帕布软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种磷酸瑞卡帕布软胶囊它包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，其中胶皮包括明胶、甘油、纯化水、防腐剂、着色剂；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布、聚乙二醇200、抗氧剂等。发明人处方和工艺调整，制备的磷酸瑞卡帕布软胶囊起效快，生物利用度高，同时通过稳定性考察试验可知，本品制剂磷酸瑞卡帕布软胶囊稳定性好，储存过程胶囊壳不会失去水分而使得胶囊壳变硬破裂，内容物pH变化小，放置24个月pH无明显变化，长期放置过程产品有关物质变化较小，本制备方法简单可行，值得市场推广应用。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种磷酸瑞卡帕布软胶囊及其制备方法。
背景技术
卵巢癌在女性恶性肿瘤中的发病率居于第6位。据调查，2012年全球新增诊断病例约23.9万。卵巢癌虽不及乳腺癌高发，但目前其死亡率却位居妇科恶性肿瘤首位。由于卵巢癌发病隐匿，缺乏明显的早期症状和成熟的诊断方法，超过70％的患者确诊时已达晚期，且约70％的患者在两年内复发，卵巢癌患者中存在的这“两个70％”使得其临床治疗工作一直面临着艰巨的挑战，五年存活率通常不足30％。
磷酸瑞卡帕布是治疗卵巢癌的药物，现获得突破性疗法，其现在处于二期临床，它是一种多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，可选择性结合PARP1并抑制PARP1介导的DNA修复，从而增强DNA链断裂的积累和促进基因组不稳定性和凋亡，这可增强DNA损伤剂的细胞毒性和逆转肿瘤细胞对化疗和放射性的抗性，最终可用于单药治疗具有BRCA基因突变且接受过两种及以上化疗方案治疗的晚期卵巢癌患者。
目前，磷酸瑞卡帕布片存在稳定性差，易吸潮变质，储存过程有关物质增量较大；而制成软胶囊也存在胶囊壳易于失去水分使得变硬破裂，内容物pH变化较大，有关物质增量较大，货架期短等技术问题亟需解决。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种磷酸瑞卡帕布软胶囊。
本发明的第二个目的在于提供一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法。
一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，它是包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，其中所述胶皮包括明胶、甘油、纯化水、防腐剂、着色剂；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布、聚乙二醇200、抗氧剂等。
进一步，一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，所述防腐剂可以为苯甲酸钠、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯乙脂、羟苯丙酯中的一种或多种；所述着色剂是二氧化钛、姜黄素、炭黑、氧化铁中的一种；所述抗氧剂是甲硫氨酸、硫代硫酸钠、维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、依地酸二钠中的一种或多种。
进一步，一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，所述防腐剂优选为羟苯甲酯和羟苯丙酯组成的复合防腐剂；所述着色剂优选为姜黄素；所述抗氧剂优选为硫代硫酸钠和依地酸二钠组成。
进一步，一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，它是包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，所述胶皮包括明胶55～75重量份、甘油20～30重量份、纯化水50～70重量份、羟苯甲酯0.5～1.3重量份、羟苯丙酯0.1～0.5重量份、姜黄素0.6～1.3重量份；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布3～12重量份、聚乙二醇20080～120重量份、硫代硫酸钠8～15重量份、依地酸二钠5～10重量份。
进一步，一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，它是包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，所述胶皮包括明胶60～65重量份、甘油25～28重量份、纯化水55～60重量份、羟苯甲酯0.8～1.1重量份、羟苯丙酯0.2～0.4重量份、姜黄素0.9～1.2重量份；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布6～9重量份、聚乙二醇20090～95重量份、硫代硫酸钠10～12重量份、依地酸二钠6～8重量份。
一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
1.胶皮的制备：
(1)取配方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯，分别置于万能粉碎机中粉碎，过80～100目筛，收集细粉，备用；
(2)另取配方量的甘油，纯化水置于化胶罐中，加热至60～65℃，加入上述粉碎后的羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解，继续保温，备用；其中所述搅拌转速为40～60r/min；
(3)待羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解后，停止搅拌，向化胶罐中加入配方量的明胶，继续保温，使明胶溶化；
(4)待明胶溶化后，加入配方量的姜黄素，设置搅拌转速40～60r/min，搅拌20～30min，使得混合均匀，然后停止搅拌，开启真空，设置真空度为0.05～0.08MPa，真空时间为30～40min，然后关闭真空，即得胶液，待用；
2.内容物的制备:
(1)取配方量的磷酸瑞卡帕布置于带有加热装置的配料桶中，加入配方量的聚乙二醇200，加热至40～45℃使溶解，然后加入配方量的硫代硫酸钠和依地酸二钠，设置转速20～30r/min，搅拌3～5min，使溶解，然后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH为7.0～7.5，即完成内容物的配制；
3.压丸
取步骤1制得的胶液和步骤2制得的内容物置于软胶囊机中，设置冷却鼓温度18～20℃，胶盒温度60～65℃，喷体温度40～42℃，调节装量差异，使得内容物重量为100～110mg，压制成丸，即得。
本发明具有如下的有益效果：
发明人通过特定的原辅料用量配比，特定种类和用量的抗氧剂，特定种类和用量的防腐剂以及特定种类和用量的囊壳组成材料，再配合特定的制备方法，可使得上述磷酸瑞卡帕布软胶囊起效快，生物利用度高，所制成的磷酸瑞卡帕布软胶囊成品稳定性好，储存过程胶囊壳不会失去水分而使得胶囊壳变硬破裂，内容物pH变化小，放置24个月pH无明显变化，长期放置过程产品有关物质增量较小，仅增加了0.09％，产品货架期长，可长达24个月以上，制备方法简单可行，值得市场推广应用。
具体实施方式
实施例1
一种磷酸瑞卡帕布软胶囊：
一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法，其包括以下步骤：
1.胶皮的制备：
(1)取配方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯，分别置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛，收集细粉，备用；
(2)另取配方量的甘油，纯化水置于化胶罐中，加热至62℃，加入上述粉碎后的羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解，继续保温，备用；其中所述搅拌转速为50r/min；
(3)待羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解后，停止搅拌，向化胶罐中加入配方量的明胶，继续保温，使明胶溶化；
(4)待明胶溶化后，加入配方量的姜黄素，设置搅拌转速50r/min，搅拌25min，使得混合均匀，然后停止搅拌，开启真空，设置真空度为0.06MPa，真空时间为35min，然后关闭真空，即得胶液，待用；
2.内容物的制备:
(1)取配方量的磷酸瑞卡帕布置于带有加热装置的配料桶中，加入配方量的聚乙二醇200，加热至42℃使溶解，然后加入配方量的硫代硫酸钠和依地酸二钠，设置转速25r/min，搅拌4min，使溶解，然后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH为7.2，即完成内容物的配制；
3.压丸
取步骤1制得的胶液和步骤2制得的内容物置于软胶囊机中，设置冷却鼓温度19℃，胶盒温度63℃，喷体温度41℃，调节装量差异，使得内容物重量为105mg，压制成丸，即得。
实验一：实施例1制得的样品稳定性实验
参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验，将样品放置在25±2℃，RH60％±10％和40±2℃，RH75％±5％条件下进行长期试验和加速试验，分别于不同时间点取样进行各项指标检查，其具体试验结果见下表。
长期试验(25±2℃，RH60％±10％)稳定性记录如表1所示：
表1长期试验结果
备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。
加速试验(40±2℃，RH75％±5％)稳定性记录如表2所示：
表2加速试验结果
备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。
4.稳定性实验结论：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、pH、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，并且有关物质长期24个月增量仅0.09％，增量较小，故本品长期试验24个月质量稳定。长期试验仍在继续考察过程中；加速试验表明：本品加速试验6个月崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、pH、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定，并且加速6个月增量仅0.1％，增量较小，故本品加速试验6个月质量稳定，结合长期试验结果初步确定本品的货架期至少2年。
实验二：抗氧剂对比研究
取实施例1制得的产品，暴露于空气中，分别于10天、20天、30天取样检测有关物质，同时以实施例1的配方及制备，以缺少硫代硫酸钠的产品为对比实施例1，以缺少依地酸二钠的产品为对比实施例2，以同时缺少硫代硫酸钠和依地酸二钠的产品为对比实施例3，具体配方如下：
备注：“--”代表未添加
实验结果见表3：
表3实施例与对比实施例不同时间下有关物质对比考察结果
| 时间(天) | 实施例1 | 对比实施例1 | 对比实施例2 | 对比实施例3 |
| 0 | 0.13％ | 0.15％ | 0.16％ | 0.18％ |
| 10 | 0.14％ | 0.18％ | 0.21％ | 0.27％ |
| 20 | 0.15％ | 0.22％ | 0.29％ | 0.41％ |
| 30 | 0.15％ | 0.28％ | 0.37％ | 0.59％ |
由上对比实验可知，以硫代硫酸钠配合依地酸二钠作为复合抗氧剂，可显著增加磷酸瑞卡帕布软胶囊的稳定性，杂质增量较小。
实施例2
一种磷酸瑞卡帕布软胶囊：
一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法，其包括以下步骤：
1.胶皮的制备：
(1)取配方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯，分别置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛，收集细粉，备用；
(2)另取配方量的甘油，纯化水置于化胶罐中，加热至60℃，加入上述粉碎后的羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解，继续保温，备用；其中所述搅拌转速为40r/min；
(3)待羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解后，停止搅拌，向化胶罐中加入配方量的明胶，继续保温，使明胶溶化；
(4)待明胶溶化后，加入配方量的姜黄素，设置搅拌转速40r/min，搅拌20min，使得混合均匀，然后停止搅拌，开启真空，设置真空度为0.05MPa，真空时间为30min，然后关闭真空，即得胶液，待用；
2.内容物的制备:
(1)取配方量的磷酸瑞卡帕布置于带有加热装置的配料桶中，加入配方量的聚乙二醇200，加热至40℃使溶解，然后加入配方量的硫代硫酸钠和依地酸二钠，设置转速20r/min，搅拌3min，使溶解，然后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH为7.0，即完成内容物的配制；
3.压丸
取步骤1制得的胶液和步骤2制得的内容物置于软胶囊机中，设置冷却鼓温度18℃，胶盒温度60℃，喷体温度40℃，调节装量差异，使得内容物重量为100mg，压制成丸，即得。
实验一：实施例2制得样品稳定性实验
参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验，将样品放置在25±2℃，RH60％±10％和40±2℃，RH75％±5％条件下进行长期试验和加速试验，分别于不同时间点取样进行各项指标检查，其具体试验结果见下表。
长期试验(25±2℃，RH60％±10％)稳定性记录如表4所示：
表4长期试验结果
备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。
加速试验(40±2℃，RH75％±5％)稳定性记录如表5所示：
表5加速试验结果
备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。
4.稳定性实验结论：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、pH、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，并且有关物质长期24个月增量仅0.09％，增量较小，故本品长期试验24个月质量稳定。长期试验仍在继续考察过程中；加速试验表明：本品加速试验6个月崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、pH、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定，并且加速6个月增量仅0.09％，增量较小，故本品加速试验6个月质量稳定，结合长期试验结果初步确定本品的货架期至少2年。
实验二：抗氧剂对比研究
取实施例2制得的产品，暴露于空气中，分别于10天、20天、30天取样检测有关物质，同时以实施例2的配方及制备方法，以缺少硫代硫酸钠的产品为对比实施例4，以缺少依地酸二钠的产品为对比实施例5，以同时缺少硫代硫酸钠和依地酸二钠的产品为对比
实施例6，具体配方如下：
备注：“--”代表未添加
实验结果见表6：
表6实施例与对比实施例不同时间下有关物质对比考察结果
| 时间(天) | 实施例2 | 对比实施例4 | 对比实施例5 | 对比实施例6 |
| 0 | 0.14％ | 0.16％ | 0.16％ | 0.15％ |
| 10 | 0.15％ | 0.18％ | 0.20％ | 0.30％ |
| 20 | 0.14％ | 0.24％ | 0.29％ | 0.51％ |
| 30 | 0.16％ | 0.30％ | 0.38％ | 0.64％ |
由上对比实验可知，以硫代硫酸钠配合依地酸二钠作为复合抗氧剂，可显著增加磷酸瑞卡帕布软胶囊的稳定性，杂质增量较小。
实施例3
一种磷酸瑞卡帕布软胶囊：
一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法，其包括以下步骤：
1.胶皮的制备：
(1)取配方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯，分别置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛，收集细粉，备用；
(2)另取配方量的甘油，纯化水置于化胶罐中，加热至65℃，加入上述粉碎后的羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解，继续保温，备用；其中所述搅拌转速为60r/min；
(3)待羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解后，停止搅拌，向化胶罐中加入配方量的明胶，继续保温，使明胶溶化；
(4)待明胶溶化后，加入配方量的姜黄素，设置搅拌转速60r/min，搅拌30min，使得混合均匀，然后停止搅拌，开启真空，设置真空度为0.08MPa，真空时间为40min，然后关闭真空，即得胶液，待用；
2.内容物的制备:
(1)取配方量的磷酸瑞卡帕布置于带有加热装置的配料桶中，加入配方量的聚乙二醇200，加热至45℃使溶解，然后加入配方量的硫代硫酸钠和依地酸二钠，设置转速30r/min，搅拌5min，使溶解，然后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH为7.5，即完成内容物的配制；
3.压丸
取步骤1制得的胶液和步骤2制得的内容物置于软胶囊机中，设置冷却鼓温度20℃，胶盒温度65℃，喷体温度42℃，调节装量差异，使得内容物重量为110mg，压制成丸，即得。
实验一：实施例3制得样品稳定性实验
参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验，将样品放置在25±2℃，RH60％±10％和40±2℃，RH75％±5％条件下进行长期试验和加速试验，分别于不同时间点取样进行各项指标检查，其具体试验结果见下表。
长期试验(25±2℃，RH60％±10％)稳定性记录如表7所示：
表7长期试验结果
备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。
加速试验(40±2℃，RH75％±5％)稳定性记录如表8所示：
表8加速试验结果
备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。
4.稳定性实验结论：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、pH、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，并且有关物质长期24个月增量仅0.09％，增量较小，故本品长期试验24个月质量稳定。长期试验仍在继续考察过程中；加速试验表明：本品加速试验6个月崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、pH、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定，并且加速6个月增量仅0.10％，增量较小，故本品加速试验6个月质量稳定，结合长期试验结果初步确定本品的货架期至少2年。
实验二：抗氧剂对比研究
取实施例3制得的产品，暴露于空气中，分别于10天、20天、30天取样检测有关物质，同时以实施例1的配方及制备，以缺少硫代硫酸钠的产品为对比实施例7，以缺少依地酸二钠的产品为对比实施例8，以同时缺少硫代硫酸钠和依地酸二钠的产品为对比实施例9。
备注：“--”代表未添加
实验结果见表9：
表9实施例与对比实施例不同时间下有关物质对比考察结果
| 时间(天) | 实施例1 | 对比实施例7 | 对比实施例8 | 对比实施例9 |
| 0 | 0.14％ | 0.15％ | 0.15％ | 0.17％ |
| 10 | 0.14％ | 0.17％ | 0.22％ | 0.26％ |
| 20 | 0.15％ | 0.23％ | 0.28％ | 0.42％ |
| 30 | 0.16％ | 0.29％ | 0.39％ | 0.58％ |
由上对比实验可知，以硫代硫酸钠配合依地酸二钠作为复合抗氧剂，可显著增加磷酸瑞卡帕布软胶囊的稳定性，杂质增量较小。
Claims (10)
1.一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于：它是包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，其中所述胶皮包括明胶、甘油、纯化水、防腐剂、着色剂；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布、聚乙二醇200、抗氧剂等。
2.根据权利要求1所述的一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于：所述防腐剂可以为苯甲酸钠、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯乙脂、羟苯丙酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1、2所述的一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于：所述防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯组成的复合防腐剂。
4.根据权利要求1所述的一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于：所述着色剂是二氧化钛、姜黄素、炭黑、氧化铁中的一种。
5.根据权利要求1、4所述的一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于：所述着色剂为姜黄素。
6.根据权利要求1所述的一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于：所述抗氧剂是甲硫氨酸、硫代硫酸钠、维生素C、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、依地酸二钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1、6所述的一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于：所述抗氧剂为硫代硫酸钠和依地酸二钠组成。
8.根据权利要求1所述的一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于：它是包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，所述胶皮包括明胶55~75重量份、甘油20~30重量份、纯化水50~70重量份、羟苯甲酯0.5~1.3重量份、羟苯丙酯0.1~0.5重量份、姜黄素0.6~1.3重量份；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布3~12重量份、聚乙二醇200 80~120重量份、硫代硫酸钠8~15重量份、依地酸二钠5~10重量份。
9.根据权利要求1、8所述的一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于：它是包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，所述胶皮包括明胶60~65重量份、甘油25~28重量份、纯化水55~60重量份、羟苯甲酯0.8~1.1重量份、羟苯丙酯0.2~0.4重量份、姜黄素0.9~1.2重量份；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布6~9重量份、聚乙二醇200 90~95重量份、硫代硫酸钠10~12重量份、依地酸二钠6~8重量份。
10.一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：
A.胶皮的制备：
（1）取配方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯，分别置于万能粉碎机中粉碎，过80~100目筛，收集细粉，备用；
（2）另取配方量的甘油，纯化水置于化胶罐中，加热至60~65℃，加入上述粉碎后的羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解，继续保温，备用；其中所述搅拌转速为40~60r/min
（3）待羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解后，停止搅拌，向化胶罐中加入配方量的明胶，继续保温，使明胶溶化；
（4）待明胶溶化后，加入配方量的姜黄素，设置搅拌转速40~60r/min，搅拌20~30min，使得混合均匀，然后停止搅拌，开启真空，设置真空度为0.05~0.08MPa，真空时间为30~40min，然后关闭真空，即得胶液，待用；
B.内容物的制备
(1)取配方量的磷酸瑞卡帕布置于带有加热装置的配料桶中，加入配方量的聚乙二醇200，加热至40~45℃使溶解，然后加入配方量的硫代硫酸钠和依地酸二钠，设置转速20~30r/min，搅拌3~5min，使溶解，然后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH为7.0~7.5，即完成内容物的配制；
C.压丸
取步骤A制得的胶液和步骤B制得的内容物置于软胶囊机中，设置冷却鼓温度18~20℃，胶盒温度60~65℃，喷体温度40~42℃，调节装量差异，使得内容物重量为100~110mg，压制成丸，即得。
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|---|---|---|---|
| CN201810676379.6A CN108743557A (zh) | 2018-06-27 | 2018-06-27 | 一种磷酸瑞卡帕布软胶囊及其制备方法 |
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|---|---|
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| CN201810676379.6A Pending CN108743557A (zh) | 2018-06-27 | 2018-06-27 | 一种磷酸瑞卡帕布软胶囊及其制备方法 |
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Citations (2)
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| US6495541B1 (en) * | 1999-01-11 | 2002-12-17 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerases |
| CN102884066A (zh) * | 2010-02-12 | 2013-01-16 | 辉瑞公司 | 8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂*并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的盐和多晶型物 |
-
2018
- 2018-06-27 CN CN201810676379.6A patent/CN108743557A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| Title |
|---|
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| 王泽等: "《制剂设备》", 31 January 2013 * |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181106 |
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