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ES2985767T3 - Formas en estado sólido de rucaparib y de sales de rucaparib - Google Patents

Formas en estado sólido de rucaparib y de sales de rucaparib Download PDF

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ES2985767T3
ES2985767T3 ES18704344T ES18704344T ES2985767T3 ES 2985767 T3 ES2985767 T3 ES 2985767T3 ES 18704344 T ES18704344 T ES 18704344T ES 18704344 T ES18704344 T ES 18704344T ES 2985767 T3 ES2985767 T3 ES 2985767T3
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ES
Spain
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rucaparib
theta
degrees
crystalline form
peaks
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Active
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ES18704344T
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English (en)
Inventor
Dijana Skalec Samec
Jasna Dogan
Tomislav Biljan
Maja Matanovic Skugor
Moris Mihovilovic
Tina Mundorfer
Nikolina Janton
Mihaela Tuksar
Sara Morasi Pipercic
Nea Baus
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Assia Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Assia Chemical Industries Ltd
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Abstract

Se describen formas de estado sólido de Rucaparib y de sales de Rucaparib, y composiciones farmacéuticas de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas en estado sólido de rucaparib y de sales de rucaparib
Campo de la invención
La presente descripción abarca formas en estado sólido de rucaparib y de sales de rucaparib, y composiciones farmacéuticas de estos.
Antecedentes de la invención
El nombre químico de rucaparib es 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, que tiene la siguiente estructura química:
El nombre químico del S-Camsilato de rucaparib es sal del ácido 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil} -1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino [5,4,3- cd]indol-6-ona ((1S,4R)-7,7 dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1]hept-1-il) metano-sulfónico, que tiene la siguiente estructura química:
El nombre químico del hemi-disilato de rucaparib es hemi-disilato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil} -1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, que tiene la siguiente estructura química:
El nombre químico del tosilato de rucaparib es tosilato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil } -1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino [5,4,3-cd] indol-6-ona, que tiene la siguiente estructura química:
Rucaparib es un inhibidor de la enzima poli-adenosina 5'-difosfo-ribosa polimerasa (PARP) de mamífero, indicada como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario avanzado asociado a mutación BRCA perjudicial (línea germinal y/o somática) que han sido tratados con dos o más quimioterapias. Fue aprobado por la FDA como RUBRACA (Camsilato de rucaparib).
El compuesto se describe en la patente estadounidense No. 6495541. Un proceso para su preparación se describe en Patente estadounidense No. 7323562, así como en Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (12), pp 1897 1904. US2004/0248879 (correspondiente aWO 2004/087713) también había descrito las siguientes sales de Rucaparib: HCl, Mesilato, Fosfato, Glucuronato, Tartrato, Gluconato y Acetato. La patente estadounidense No. 7268126 (correspondiente a WO 2006/033007) describió formas cristalinas y una forma amorfa de fosfato de rucaparib. La patente estadounidense No. 8754072 (correspondiente aWO 2011/098971) describió sales cristalinas de camsilato y maleato de rucaparib. La patente estadounidense No. 9045487 describe sales de maleato y camsilato de rucaparib.
Rucaparib se administra en una dosis de carga alta, de 600 mg dos veces al día; la concentración de los comprimidos disponibles es de 200 mg, 250 mg y 300 mg.
WO 2016028689 describe comprimidos de camsilato de rucaparib en cierta cantidad de API. De acuerdo con esta solicitud, a una alta carga de fármaco, es predominante la contribución de las propiedades físicas del ingrediente farmacéutico activo ("API") a la capacidad de fabricación de una formulación. Según el solicitante, una alta carga de fármaco requiere propiedades de compresibilidad que se aportan debido al API. En esa solicitud, se afirma que el camsilato de rucaparib tiene propiedades ventajosas con respecto a la compresibilidad y que es posible fabricar tabletas del mismo con una carga del 45 % p/p o más
El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula puede dar lugar a una variedad de polimorfos que tienen estructuras cristalinas y propiedades físicas distintas como punto de fusión, comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos mediante análisis termogravimétrico - "TGA", o calorimetría diferencial de barrido - "DSC"), patrón de difracción de rayos X (XRD), huella digital de absorción infrarroja y espectro de RMN de estado sólido (13C). Una o más de estas técnicas se pueden utilizar para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.
Las diferentes sales y formas en estado sólido (incluidas las formas solvatadas) de un ingrediente farmacéutico activo pueden poseer diferentes propiedades. Dichas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido y solvatos pueden proporcionar una base para mejorar la formulación, por ejemplo, facilitando mejores características de procesamiento o manejo, cambiando el perfil de disolución en una dirección favorable o mejorando la estabilidad (polimorfo así como estabilidad química) y la vida útil. Estas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido también pueden ofrecer mejoras en la forma de dosificación final, por ejemplo, si sirven para mejorar la biodisponibilidad. Las diferentes sales y formas en estado sólido y solvatos de un ingrediente farmacéutico activo también pueden dar lugar a una variedad de polimorfos o formas cristalinas, que a su vez pueden proporcionar oportunidades adicionales para evaluar las variaciones en las propiedades y características de un ingrediente farmacéutico activo sólido.
El descubrimiento de nuevas formas en estado sólido y solvatos de un producto farmacéutico puede producir materiales que tienen propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manejo, facilidad de procesamiento, estabilidad de almacenamiento y facilidad de purificación o como formas cristalinas intermedias deseables que facilitan la conversión a otras formas polimórficas. Las nuevas formas en estado sólido de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden proporcionar una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Aumenta el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para la optimización de la formulación, por ejemplo, al proporcionar un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, un hábito cristalino diferente, mayor cristalinidad o estabilidad polimórfica, que puede ofrecer mejores características de procesamiento o manejo, perfil de disolución mejorado o vida útil mejorada (estabilidad química/física). Al menos por estas razones, existe la necesidad de formas de estado sólido adicionales (incluidas las formas solvatadas) de Rucaparib.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona formas cristalinas III y V de tosilato de rucaparib, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas de las mismas, tal como se define en las reivindicaciones. Las formas cristalinas se pueden utilizar para preparar otras formas de rucaparib, sales de rucaparib y formas en estado sólido de los mismos. Las Formas III y V cristalinas de tosilato de rucaparib se pueden utilizar para preparar otras formas en estado sólido de Rucaparib u otras formas en estado sólido de sales de Rucaparib.
La presente invención proporciona las Formas III y V cristalinas de tosilato de rucaparib para su uso en la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas para su uso en medicina, preferentemente para el tratamiento del cáncer.
La presente invención también abarca el uso de las Formas cristalinas III y V de tosilato de rucaparib de la presente descripción para la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y/o formulaciones farmacéuticas que comprenden una cualquiera o una combinación de las Formas cristalinas III y V de tosilato de rucaparib de acuerdo con la presente descripción.
En aun otra realización, la presente invención abarca formulaciones farmacéuticas que comprenden cualquiera o una combinación de las Formas cristalinas III y V descritas de tosilato de rucaparib, o composiciones farmacéuticas que las comprenden y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención comprende procesos para preparar las formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. Los procesos comprenden combinar cualquiera de o una combinación de las Formas cristalinas III y V descritas de tosilato de rucaparib; o una composición farmacéutica que las comprende con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las formas en estado sólido como se definen en la presente y las composiciones o formulaciones farmacéuticas de las Formas cristalinas III y V de tosilato de rucaparib se pueden usar como medicamentos, particularmente para el tratamiento del cáncer.
La presente invención también proporciona los usos de las Formas III y V cristalinas de tosilato de rucaparib de la presente descripción, o al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas anteriores, para la fabricación de medicamentos para tratar el cáncer.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma II del Clorhidrato de Rucaparib.
La Figura 2 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma III del Clorhidrato de Rucaparib.
La Figura 3 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma IV del Clorhidrato de Rucaparib.
La Figura 4 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de una mezcla de Acetato de Rucaparib Forma I.
La Figura 5 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma II de Acetato de Rucaparib.
La Figura 6 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma III de Acetato de Rucaparib.
La Figura 7 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma IV de Acetato de Rucaparib.
La Figura 8 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma I del Hidrobromuro de Rucaparib.
La Figura 9 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma II del Hidrobromuro de Rucaparib.
La Figura 10 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma III del Hidrobromuro de Rucaparib.
La Figura 11 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de una muestra que comprende la Forma IV de bromhidrato de rucaparib obtenida mediante el ejemplo 34.
La Figura 12 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma I de citrato de rucaparib.
La Figura 13 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma II de citrato de rucaparib.
La Figura 14 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma I de D-(-)-tartrato de Rucaparib.
La Figura 15 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma II de D-(-)-tartrato de Rucaparib.
La Figura 16 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
La Figura 17 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma I de Tosilato de Rucaparib.
La Figura 18 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma I de Mesilato de Rucaparib.
La Figura 19 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma II de Mesilato de Rucaparib.
La Figura 20 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma II de Tosilato de Rucaparib.
La Figura 21 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma III de Tosilato de Rucaparib.
La Figura 22 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma IV de Tosilato de Rucaparib.
La Figura 23 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma V de Tosilato de Rucaparib.
La Figura 24 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de una mezcla de la Forma V de Tosilato de Rucaparib y la Forma VI de Tosilato de Rucaparib, obtenida mediante el ejemplo 51.
La Figura 25 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
La Figura 26 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
La Figura 27 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma I de L-(+)-tartrato de rucaparib.
La Figura 28 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma II de L-(+)-tartrato de rucaparib.
La Figura 29 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma I de Esilato de Rucaparib.
La Figura 30 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma II de Esilato de Rucaparib.
La Figura 31 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma III de Esilato de Rucaparib.
La Figura 32 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma IV de Esilato de Rucaparib.
La Figura 33 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma V de Esilato de Rucaparib.
La Figura 33A muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma VI de Esilato de Rucaparib.
La Figura 34 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma I de la base de Rucaparib.
La Figura 35 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma II de la base de Rucaparib obtenida mediante el Ejemplo 80.
La Figura 36 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma II de la base de Rucaparib obtenida mediante el Ejemplo 82.
La Figura 37 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de una mezcla de la Forma II y la Forma III de la base de Rucaparib, obtenida mediante el Ejemplo 83.
La Figura 38 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma A de la base de Rucaparib.
La Figura 39 muestra un patrón característico de difracción en rayos X en polvo de la Forma C de la base de Rucaparib.
La Figura 40 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma D de la base de Rucaparib.
La Figura 41 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma F de la base de Rucaparib.
La Figura 42 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma J de la base de Rucaparib.
La Figura 43 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma K de la base de Rucaparib.
La Figura 44 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma L de la base de Rucaparib.
La Figura 45 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma M de la base de Rucaparib.
La Figura 46 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma Alfa de S-Camsilato de Rucaparib.
La Figura 47 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la forma amorfa de S-Camsilato de Rucaparib.
La Figura 48 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma Beta de S-Camsilato de Rucaparib.
La Figura 49 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo de la Forma Gamma de S-Camsilato de Rucaparib.
La Figura 50a muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma I de la base de Rucaparib en el intervalo de 250-0 ppm.
La Figura 50B muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma I de la base de Rucaparib en el intervalo de 100-0 ppm.
La Figura 50C muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma I de la base de Rucaparib en el intervalo de 200-100 ppm.
La Figura 51a muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma II de la base de Rucaparib en el intervalo de 265-0 ppm.
La Figura 51B muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma II de la base de Rucaparib en el intervalo de 100-0 ppm.
La Figura 51C muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma II de la base de Rucaparib en el intervalo de 200-100 ppm.
La Figura 52a muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib en el intervalo de 250-0 ppm.
La Figura 52b muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib en el intervalo de 100-0 ppm.
La Figura 52c muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib en el intervalo de 200-100 ppm.
La Figura 53a muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma III de tosilato de rucaparib en el intervalo de 250-0 ppm.
La Figura 53B muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma III de tosilato de rucaparib en el intervalo de 100-0 ppm.
La Figura 53C muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma III de tosilato de rucaparib en el intervalo de 200-100 ppm.
La Figura 54a muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma V de tosilato de rucaparib en el intervalo de 250-0 ppm.
La Figura 54b muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma V de tosilato de rucaparib en el intervalo de 100-0 ppm.
La Figura 54C muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido característico de la Forma V de tosilato de rucaparib en el intervalo de 200-100 ppm.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a las Formas III y V cristalinas de tosilato de rucaparib como se define en la presente. Las propiedades en estado sólido de las formas en estado sólido de rucaparib y sus sales pueden verse influenciadas por el control de las condiciones en las que se obtienen las formas en estado sólido de rucaparib y sus sales.
Una forma de estado sólido (o polimorfo) puede denominarse en el presente documento polimórficamente pura o sustancialmente libre de cualquier otra forma de estado sólido (o polimórfica). Tal como se usa en la presente en este contexto, se entenderá que la expresión "sustancialmente libre de cualquier otra forma" significa que la forma en estado sólido contiene alrededor de 20 % (p/p) o menos, alrededor de 10 % (p/p) o menos, alrededor de 5 % (p/p) o menos, alrededor de 2 % (p/p) o menos, alrededor de 1 % (p/p) o menos, o alrededor de 0 % de cualquier otra forma del compuesto de la presente tal como se mide, por ejemplo, mediante XRPD. Por lo tanto, se entendería que las formas en estado sólido de Rucaparib y sales de este descritas en la presente como sustancialmente libres de cualquier otra forma en estado sólido contienen más de alrededor de 80 % (p/p), más de alrededor de 90 % (p/p), más de alrededor de 95 % (p/p), más de alrededor de 98 % (p/p), más de alrededor de 99% (p/p) o alrededor de 100 % de la forma en estado sólido objeto de Rucaparib o sal de este. En la descripción, las formas en estado sólido descritas de Rucaparib o sales de este pueden contener de alrededor de 1 % a alrededor de 20 % (p/p), de alrededor de 5 % a alrededor de 20 % (p/p) o de alrededor de 5 % a alrededor de 10 % (p/p) de una o más formas en estado sólido del mismo Rucaparib o sal de este.
Tal como se usa en la presente, el término "Forma cristalina X1" en relación con la base de Rucaparib cristalina se refiere a la base de Rucaparib cristalina caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 8,0, 13,1, 14,7, 16,6, 17,5, 23,8 y 28,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta. Tal como se usa en la presente, el término "Forma X<2>cristalina" en relación con la base de Rucaparib cristalina se refiere a la base de Rucaparib cristalina caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 7,2, 12,4, 13,9, 15,6, 16,0, 23,6, 24,9, 25,5, 26,4 y 32,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
Dependiendo de qué otras formas de estado sólido se haga una comparación, las formas cristalinas de Rucaparib y sus sales de la presente descripción tienen propiedades ventajosas seleccionadas de al menos una de las siguientes: pureza química, fluidez, solubilidad, tasa de disolución, morfología o hábito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad química, así como estabilidad térmica y mecánica con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad frente a la deshidratación y/o estabilidad de almacenamiento, bajo contenido de disolvente residual, un menor grado de higroscopicidad, fluidez y características ventajosas de procesamiento y manipulación, tales como compresibilidad y densidad aparente.
Una forma de estado sólido, tal como una forma cristalina o una forma amorfa, puede denominarse en la presente como caracterizada por datos gráficos "como se representa en" o "como se representa sustancialmente en" una Figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X en polvo y espectros de RMN de estado sólido. Como es bien conocido en la técnica, los datos gráficos potencialmente proporcionan información técnica adicional para definir adicionalmente la forma de estado sólido respectiva (una llamada "huella digital") que no puede describirse necesariamente por referencia a valores numéricos o posiciones de pico solamente. En cualquier caso, el experto entenderá que tales representaciones gráficas de datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas máximas y posiciones máximas debido a ciertos factores tales como, de modo no taxativo, variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de la muestra, que son bien conocidas por el experto. No obstante, el experto sería capaz de comparar fácilmente los datos gráficos en las Figuras de la presente con los datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos están caracterizando la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes. Por lo tanto, se entenderá que una forma cristalina de Rucaparib o sal del mismo a la que se hace referencia en la presente se caracteriza por datos gráficos "como se representa en" o "como se representa sustancialmente en" una Figura incluye cualquier forma cristalina de Rucaparib o sal del mismo caracterizada porque los datos gráficos tienen variaciones tan pequeñas, que son bien conocidas por el experto, en comparación con la Figura.
Tal como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término "anhidro" en relación con las formas cristalinas de Rucaparib y sales de este, se refiere a una forma cristalina de Rucaparib o sal de este que no incluye agua cristalina (u otros solventes) en una cantidad estequiométrica definida dentro del cristal. Además, una forma "anhidra" típicamente no contendría más de 1 % (p/p), de agua o disolventes orgánicos como se mide, por ejemplo, por TGA.
El término "solvato", tal como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, se refiere a una forma cristalina que incorpora un disolvente en la estructura cristalina. Cuando el solvente es agua, el solvato a menudo se denomina "hidrato". El disolvente en un solvato puede estar presente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica.
Tal como se usa en la presente, el término "aislado" en referencia a las formas en estado sólido de Rucaparib y sales de este de la presente descripción corresponde a una forma en estado sólido de Rucaparib o sal de este que se separa físicamente de la mezcla de reacción en la que se forma. La etapa de aislamiento de formas en estado sólido de Rucaparib o formas en estado sólido de sales de Rucaparib se puede realizar mediante cristalización o precipitación.
Tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, las mediciones de XRPD se toman usando una longitud de onda de radiación de cobre Ka de 1,54184 A. Los picos de XRPD informados en la presente se miden usando radiación CuK a, A = 1,5418 A, a una temperatura de 25 ± 3 °C.
Una cosa, por ejemplo, una mezcla de reacción puede caracterizarse en la presente por estar a, o dejarse llegar a "temperatura ambiente" o "temperatura ambiental", a menudo abreviado como "TA". Esto significa que la temperatura de la cosa es cercana o igual a la del espacio, por ejemplo, la habitación o campana extractora, en la que se encuentra la cosa. Típicamente, la temperatura ambiente es de alrededor de 20 °C a alrededor de 30 °C, o de alrededor de 22 °C a alrededor de 27 °C, o alrededor de 25 °C.
La cantidad de solvente empleada en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o cristalización, puede denominarse en la presente como una cantidad de "volúmenes" o "vol" o "V." Por ejemplo, un material puede denominarse suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol o 10 V) de un disolvente. En este contexto, se entendería que esta expresión significa mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende, de modo que suspender 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un disolvente significa que el disolvente se usa en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende o, en este ejemplo, 50 mL del disolvente. En otro contexto, el término "v/v" puede usarse para indicar la cantidad de volúmenes de un disolvente que se agregan a una mezcla líquida en función del volumen de esa mezcla. Por ejemplo, agregar el disolvente X (1,5 v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se agregaron 150 ml de disolvente X.
Se puede hacer referencia a un proceso o etapa en la presente como que se lleva a cabo "durante la noche". Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o paso, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o paso puede no observarse activamente. Este intervalo de tiempo es de alrededor de 8 a alrededor de 20 horas, o alrededor de 10-18 horas, típicamente alrededor de 16 horas.
Tal como se usa en la presente, el término "presión reducida" se refiere a una presión que es menor que la presión atmosférica. Por ejemplo, la presión reducida es de alrededor de 10 mbar a alrededor de 50 mbar.
Tal como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término "condiciones ambientales" se refiere a la presión atmosférica y una temperatura de 22-24 °C.
Se describe una forma cristalina de clorhidrato de rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina del Clorhidrato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 1; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,7, 16,6, 22,4, 23,7 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina del Clorhidrato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,7, 16,6, 22,4, 23,7 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 7,9, 14,8, 15,7, 18,1 y 24,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina del Clorhidrato de Rucaparib se puede caracterizar por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 11,7, 16,6, 22,4, 23,7 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 1, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma II cristalina del Clorhidrato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de clorhidrato de rucaparib, designada Forma III. La Forma III cristalina de Clorhidrato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 2; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,5, 15,8, 19,0, 23,5 y 24,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
Se puede aislar la Forma III cristalina del Clorhidrato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de clorhidrato de rucaparib, designada Forma IV. La Forma IV cristalina de Clorhidrato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 3; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,7, 13,4, 14,5, 15,3 y 20,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma IV cristalina del clorhidrato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,7, 13,4, 14,5, 15,3 y 20,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 11,5, 12,0, 21,8, 23,1 y 24,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma IV cristalina del Clorhidrato de Rucaparib se puede caracterizar por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,7, 13,4, 14,5, 15,3 y 20,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 3, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma IV cristalina del Clorhidrato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de acetato de rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de acetato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 4; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,1, 11,2, 14,1, 15,9 y 16,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina del Acetato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,1, 11,2, 14,1, 15,9 y 16,1 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 13,0, 14,7, 21,9, 23,3 y 24,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina del acetato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,1, 11,2, 14,1, 15,9 y 16,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 4, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma I cristalina del acetato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de acetato de rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina de acetato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 5; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,8, 12,1, 12,6, 16,8 y 19,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina de acetato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,8, 12,1, 12,6, 16,8 y 19,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos o tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 9,6, 13,4, 18,5, 23,0 y 24.2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina del Acetato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 10,8, 12,1, 12,6, 16,8 y 19,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 5, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma II cristalina del acetato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de acetato de rucaparib, designada Forma III. La Forma III cristalina de acetato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 6; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 8,6, 13,6, 15,7 y 16,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma III cristalina de acetato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 8,6, 13,6, 15,7 y 16,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 13,9, 17,1, 18,7, 22,5 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma III cristalina del Acetato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,8, 8,6, 13,6, 15,7 y 16,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 6, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma III cristalina del acetato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de acetato de rucaparib, designada Forma IV. La Forma IV cristalina de acetato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 7; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,1, 15,1, 15,5, 22,2 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma IV cristalina de acetato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,1, 15,1, 15,5, 22,2 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 9,8, 11,0, 14,1, 19,4 y 21.3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma IV cristalina del Acetato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 10,1, 15,1, 15,5, 22,2 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 7, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma IV cristalina del acetato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de bromhidrato de rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 8; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,0, 11,0, 12,1,20,8 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina del bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,0, 11,0, 12,1, 20,8 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 15,2, 15,4, 16,5, 18,1 y 26,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina del bromhidrato de rucaparib se puede caracterizar por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,0, 11,0, 12,1, 20,8 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de X r PD como se ilustra en la Figura 8, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma I cristalina del bromhidrato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de bromhidrato de rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina de bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 9; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 14,9, 19,9, 21,6, 22,4 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina del bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 14,9, 19,9, 21,6, 22,4 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 15,8, 16,8, 18,4 y 24,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina del bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 14,9, 19,9, 21,6, 22,4 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 9, y combinaciones de estos. Se puede aislar la Forma II cristalina del bromhidrato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de bromhidrato de rucaparib, designada Forma III. La Forma III cristalina de bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 10; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,5, 20,6, 21,3, 21,6 y 25,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma III cristalina del bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,5, 20,6, 21,3, 21,6 y 25,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 12,5, 14,5, 15,6, 17,5 y 17,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma III cristalina del bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 13,5, 20,6, 21,3, 21,6 y 25,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de X<r>PD como se ilustra en la Figura 10, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma III cristalina del bromhidrato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de bromhidrato de rucaparib, designada Forma IV. La Forma IV cristalina de bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,2, 16,4, 20,9, 21,9 y 22,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma IV cristalina del bromhidrato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,2, 16,4, 20,9, 21,9 y 22,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 12,4, 14,4, 16,7, 17.7 y 21,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una forma cristalina de citrato de rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de citrato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 12; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 4,7, 13,3, 18,8, 19,8 y 21,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina de citrato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 4,7, 13,3, 18,8, 19,8 y 21,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 11,4, 14,1, 16,9, 18,4 y 24,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina de citrato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 4,7, 13,3, 18,8, 19.8 y 21,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 12, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma I cristalina de citrato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de citrato de rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina de citrato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 13; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,1, 18,0, 18,4, 21,4 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina de citrato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,1, 18,0, 18,4, 21,4 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 10,6, 14,1, 16,0, 20,0 y 23,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina de citrato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 12,1, 18,0, 18,4, 21.4 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 13, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma II cristalina del citrato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de D-(-) -Tartrato de Rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de D-(-) -Tartrato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 14; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,1, 10,1, 11,9, 13,7 y 20,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina de D-(-) -Tartrato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,1, 10,1, 11,9, 13,7 y 20,1 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 17,2, 17,8, 19,5, 21.5 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina de D-(-) -Tartrato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 5,1, 10,1, 11,9, 13,7 y 20,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 14, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma I cristalina de D-(-)-tartrato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de D-(-)-tartrato de rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina de D-(-) -Tartrato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 15; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,6, 12,8, 16,1, 19,1 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina de D-(-) -Tartrato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,6, 12,8, 16,1, 19,1 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 15,1, 17,4, 18,1, 20,4 y 23,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina de D-(-) -Tartrato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 9,6, 12,8, 16,1, 19,1 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 15, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma II cristalina de D-(-)-tartrato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de L-(+) -Tartrato de Rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de L-(+) -Tartrato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 27; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,1, 10,1, 11,9, 13,7 y 20,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina de L-(+)-tartrato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,1, 10,1, 11,9, 13,7 y 20,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 17,2, 17,8, 19,5, 21.5 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina de L-(+)-tartrato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 5,1, 10.1, 11,9, 13,7 y 20,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 27, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma I cristalina de L-(+)-tartrato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de L-(+)-tartrato de rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina de L-(+)-tartrato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 28; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,6, 12,8, 16,1, 19,1 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina de L-(+)-tartrato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,6, 12,8, 16,1, 19,1 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 15,1, 17,4, 18,1, 20,4 y 23,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina de L-(+)-tartrato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 9,6, 12,8, 16,1, 19,1 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 28, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma II cristalina de L-(+)-tartrato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de Hemi-Edisilato de Rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de Hemi-Edisilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 16; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,2, 13,7, 16,4, 18,1 y 18,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,2, 13,7, 16,4, 18,1 y 18,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 10,0, 12,7, 15,2, 19,1 y 19,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 12,2, 13,7, 16,4, 18,1 y 18,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 16, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma I cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de Hemi-Edisilato de Rucaparib, designada Forma III. La Forma III cristalina de Hemi-Edisilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 25; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,1, 17,2, 21,3, 21,8 y 23,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma III cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,1, 17,2, 21,3, 21,8 y 23,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 11,2, 11,4, 15,7, 21.6 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma III cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,1, 17.2, 21,3, 21,8 y 23,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 25, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma III cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de Hemi-Edisilato de Rucaparib, designada Forma IV. La Forma IV cristalina de Hemi-Edisilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 26; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,0, 13,1, 15,4, 16,9 y 23,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene picos característicos a 132,9, 138,0 y 173,5 ppm ± 0,2 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico de un pico de referencia a 112,1 ppm ± 2 ppm: 20,8, 25,9 y 61,4 ppm ± 0,1 ppm; y un espectro de RMN 13C en estado sólido como se ilustra en las Figuras 52a o 52b o 52c; y combinaciones de estos datos.
La Forma IV cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,0, 13,1, 15,4, 16,9 y 23,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 11,5, 17,4, 19,6, 21.7 y 25,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma IV cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 9,0, 13,1, 15,4, 16,9 y 23,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 26, y combinaciones de estos.
La Forma IV cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib puede ser una forma anhidra.
Se puede aislar la Forma IV cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib.
La Forma IV cristalina del Hemi-Edisilato de Rucaparib puede tener propiedades ventajosas, como se detalló anteriormente. Particularmente, la Forma Cristalina IV del Hemi-Edisilato de Rucaparib tiene un menor aumento de masa de API de la sal frente a la base libre: posee un aumento de masa del 9 %, mientras que el camsilato de Rucaparib posee un aumento de masa de API del 72 %. Esto es extremadamente importante para un tratamiento de alta carga de fármaco y puede contribuir a la compresibilidad del API y a producir comprimidos de menor tamaño. Además, tiene buenas propiedades de compresibilidad y puede tener al menos una compresibilidad comparable a la del camsilato de rucaparib. Además, la Forma Cristalina IV del Hemi-Edisilato de Rucaparib no es higroscópica; es estable durante un período de al menos 1 mes a una humedad relativa (HR) del 20-100 % a temperatura ambiente (TA) en una placa de Petri abierta; y tiene una solubilidad cinética mejorada en varios intervalos de pH.
Se describe una forma cristalina de tosilato de rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 17; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,8, 9,6, 13,5, 15,0 y 17,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,8, 9,6, 13,5, 15,0 y 17,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 9,0, 11,4, 11,6, 16,3 y 21,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 5,8, 9,6, 13,5, 15.0 y 17,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 17, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma I cristalina de tosilato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de tosilato de rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 20; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,1, 10,5, 12,0, 13,1 y 19,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,1, 10,5, 12,0, 13,1 y 19,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 6,9, 11,3, 16,7, 24,3 y 24.7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,1, 10,5, 12,0, 13.1 y 19,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 20, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma II cristalina de tosilato de rucaparib.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una forma cristalina de tosilato de rucaparib, designada Forma III. La Forma III cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 21; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,0, 13,8, 14,5, 17,0 y 18,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene picos característicos a 111,9, 125,2, 127,5, 142,3 y 144.8 ppm ± 0,2 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico de un pico de referencia a 101,4 ppm ± 2 ppm: 10,5, 23,8, 26,1, 34,7, 40,9 y 43,4 ppm ± 0,1 ppm; y un espectro de RMN 13C en estado sólido como se ilustra en las Figuras 53a o 53<b>o 53C; y combinaciones de estos datos.
La Forma III cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,0, 13,8, 14,5, 17,0 y 18,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 6,5, 20,4, 22,9, 23,7 y 25.8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma III cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 10, 13,8, 14,5, 17,0 y 18,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPd como se ilustra en la Figura 21 y combinaciones de estos.
La Forma III cristalina de tosilato de rucaparib puede ser una forma anhidra.
En una realización de la presente descripción, se aísla la Forma III cristalina de tosilato de rucaparib.
La Forma III cristalina de tosilato de rucaparib puede tener propiedades ventajosas, como se detalló anteriormente. Particularmente, la Forma cristalina III de tosilato de rucaparib tiene un menor aumento de masa de API de la sal frente a la base libre: posee un aumento de masa del 53 %, mientras que el camsilato de rucaparib posee un aumento de masa de API del 72 %. Esto es extremadamente importante para un tratamiento de alta carga de fármaco y puede contribuir a la compresibilidad del API y a producir comprimidos de menor tamaño. Además, tiene buenas propiedades de compresibilidad y puede tener al menos una compresibilidad comparable a la del camsilato de rucaparib. Además, la Forma III cristalina de tosilato de rucaparib no es higroscópica; es estable durante un período de al menos 1 mes a una humedad relativa (HR) del 20-100 % a temperatura ambiente (TA) en una placa de Petri abierta; y tiene una solubilidad cinética mejorada en varios intervalos de pH.
Se describe una forma cristalina de tosilato de rucaparib, designada Forma IV. La Forma IV cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 22; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,5, 8,0, 9,5, 16,1 y 20,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma IV cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,5, 8,0, 9,5, 16,1 y 20,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 11,1, 12,5, 13,4, 14,1 y 24,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma IV cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,5, 8,0, 9,5, 16,1 y 20,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 22, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma IV cristalina de tosilato de rucaparib.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma cristalina de tosilato de rucaparib, designada Forma V. La Forma V cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 23; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,1, 12,5, 14,4, 17,4 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene picos característicos a 111,2, 122,7, 123,8, 141,6 y 143,5 ppm ± 0,2 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico de un pico de referencia a 99,9 ppm ± 2 ppm: 11,3, 22,8, 23,9, 41,7 y 43,6 ppm ± 0,1 ppm; y un espectro de RMN 13C en estado sólido como se ilustra en las Figuras 54a o 54b o 54C; y combinaciones de estos datos.
La Forma V cristalina de tosilato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,1, 12,5, 14,4, 17,4 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 16,3, 18,6, 22,5, 24,2 y 26.0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma V cristalina de tosilato de rucaparib se puede caracterizar por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,1, 12,5, 14,4, 17.4 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 23, y combinaciones de estos.
La Forma V cristalina de tosilato de rucaparib puede ser una forma anhidra.
En una realización de la presente descripción, se aísla la Forma V cristalina de tosilato de rucaparib.
La Forma V cristalina de tosilato de rucaparib puede tener propiedades ventajosas, como se detalló anteriormente. Particularmente, la Forma Cristalina V de Tosilato de Rucaparib tiene un menor aumento de masa de API de la sal frente a la base libre: posee un aumento de masa del 53 %, mientras que el camsilato de Rucaparib posee un aumento de masa de API del 72 %. Esto es extremadamente importante para un tratamiento de alta carga de fármaco y puede contribuir a la compresibilidad del API y a producir comprimidos de menor tamaño. Además, la Forma V cristalina de tosilato de rucaparib no es higroscópica; es estable durante un período de al menos 1 mes a una humedad relativa (HR) del 20-100 % a temperatura ambiente (TA) en una placa de Petri abierta; y tiene una solubilidad cinética mejorada en varios intervalos de pH.
Se describe una mezcla de la Forma Cristalina V de Tosilato de Rucaparib y la Forma Cristalina VI de Tosilato de Rucaparib. Esta mezcla puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 24; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,2 y 13,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos. La mezcla de la Forma Cristalina V de Tosilato de Rucaparib y la Forma Cristalina VI de Tosilato de Rucaparib se puede caracterizar por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,2 y 13,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 24, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la mezcla de la Forma Cristalina V de Tosilato de Rucaparib y la Forma Cristalina VI de Tosilato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de mesilato de rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de mesilato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 18; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,4, 5,6, 11,2, 13,3 y 16,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina de mesilato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,4, 5,6, 11,2, 13,3 y 16,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 12,7, 13,8, 20,0, 21,6 y 23,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina de mesilato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 5,4, 5,6, 11,2, 13,3 y 16,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 18, y combinaciones de estos.
Se aísla la Forma I cristalina de mesilato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de mesilato de rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina de mesilato de rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 19; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,8, 6,0, 11,7, 12,0 y 12,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina de mesilato de rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,8, 6,0, 11,7, 12,0 y 12,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 10,4, 17,2, 19,0, 20,9 y 22.5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina de mesilato de rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 5,8, 6,0, 11,7, 12.0 y 12,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 19 y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma II cristalina de mesilato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de Esilato de Rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 29; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,0, 11,4, 12,2, 12,6 y 15,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,0, 11,4, 12,2, 12,6 y 15,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 16,1, 17,3, 20,1, 25,0 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 11,0, 11,4, 12,2, 12,6 y 15,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 29, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma I cristalina de Esilato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de esilato de rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 30; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,9, 13,1, 13,3, 14,9, 15,0 y 18,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,9, 13,1, 13,3, 14,9, 15,0 y 18,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 20,6, 21,0, 23,6 y 35,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,9, 13,1, 13,3, 14,9, 15,0 y 18,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 30, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma II cristalina de Esilato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de esilato de rucaparib, designada Forma III. La Forma III cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 31; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 14,8, 16,8, 19,3, 23,3 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma III cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 14,8, 16,8, 19,3, 23,3 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 14,1, 20,4, 21,4, 25,4 y 27,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma III cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 14,8, 16,8, 19,3, 23,3 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 31, y combinaciones de estos.
La Forma III cristalina de Esilato de Rucaparib puede ser aislada.
Se describe una forma cristalina de esilato de rucaparib, designada Forma IV. La Forma IV cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 32; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,5, 8,6, 13,7, 17,2 y 18,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma IV cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,5, 8,6, 13,7, 17,2 y 18,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 15,6, 16,5, 22,9, 23,6 y 27,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma IV cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,5, 8,6, 13,7, 17,2 y 18,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 32, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma IV cristalina de Esilato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de Esilato de Rucaparib, designada Forma V. La Forma V cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 33; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,9, 14,6, 15,9, 18,5 y 24,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma V cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,9, 14,6, 15,9, 18,5 y 24,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 11,5, 19,7, 20,4, 21,2 y 35.0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma V cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 12,9, 14,6, 15,9, 18,5 y 24,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 33, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma V cristalina de Esilato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de esilato de rucaparib, designada Forma VI. La Forma VI cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 33A; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,6, 10,4, 16,6, 19,0 y 19,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma VI cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,6, 10,4, 16,6, 19,0 y 19,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 12,9, 13,1, 14,9, 15,1 y 26,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma VI cristalina de Esilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,6, 10,4, 16,6, 19.0 y 19,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 33A, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma VI cristalina de Esilato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma I. La Forma I cristalina de base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 34; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,2, 15,2, 17,2, 21,0 y 23,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene picos característicos a 123,0, 126,4 y 159,4 ppm ± 0,2 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico de un pico de referencia a 108,3 ppm ± 2 ppm: 14,7, 18,1 y 51,1 ppm ± 0,1 ppm; y un espectro de RMN 13C en estado sólido como se ilustra en las Figuras 50a o 50b o 50c; y combinaciones de estos datos.
La Forma I cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos o tres picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 20,0, 24,1 y 28,4 ± 0,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma I cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 9,2, 15,2, 17,2, 21.0 y 23,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 34, y combinaciones de estos.
La Forma I cristalina de la base de Rucaparib puede ser un monohidrato.
La Forma I de la base de Rucaparib puede aislarse.
La Forma I de la base de Rucaparib puede ser polimórficamente pura, es decir, la Forma I (como se describe en la presente) que está sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido (o polimórfica). El término polimórficamente puro se define anteriormente en la presente. Particularmente, la forma I polimórficamente pura de la base de rucaparib contiene alrededor de 20 % o menos, alrededor de 10 % o menos, alrededor de 5 % o menos, alrededor de 2 % o menos, alrededor de 1 % o menos, o 0 % de la forma II cristalina de la forma X<1>y/o X<2>de la base de rucaparib, que se define anteriormente en la presente. Por lo tanto, la Forma I cristalina de la base de Rucaparib descrita en la presente contiene más de alrededor de 80 % (p/p), más de alrededor de 90 % (p/p), más de alrededor de 95 % (p/p), más de alrededor de 98 % (p/p), más de alrededor de 99 % (p/p) o alrededor de 100 % de la Forma I cristalina de la base de Rucaparib. Por consiguiente, en la descripción, la Forma Cristalina I de la base de Rucaparib puede contener de alrededor de 1 % a alrededor de 20 % (p/p), de alrededor de 5 % a alrededor de 20 % (p/p) o de alrededor de 5 % a alrededor de 10 % (p/p) de la Forma Cristalina X<1>y/o X<2>de la base de Rucaparib.
Típicamente, la cantidad de la forma cristalina X<1>y/o X<2>de la base de Rucaparib en la forma I de la base de Rucaparib se puede medir y/o cuantificar mediante PXRD usando los picos definidos anteriormente en la presente.
La Forma I cristalina de la base de Rucaparib puede tener propiedades ventajosas, como se detalló anteriormente. Particularmente, la Forma Cristalina I de la base de Rucaparib no tiene un aumento de masa de API, mientras que el camsilato de Rucaparib posee un aumento de masa de API del 72 %. Esto es extremadamente importante para un tratamiento de alta carga de fármaco y puede contribuir a la compresibilidad del API y a producir comprimidos de menor tamaño. Además, la Forma Cristalina I de la base de Rucaparib no es higroscópica; es estable durante un período de al menos 1 mes a una humedad relativa (HR) del 20-100 % a temperatura ambiente (TA) en una placa de Petri abierta; y tiene una solubilidad cinética mejorada en varios intervalos de pH.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma II. La Forma II cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en las Figuras 35 o 36; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,0, 14,4, 16,8, 18,8 y 24,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, un espectro de Rm N 13C en estado sólido que tiene picos característicos a 113,6, 122,6, 126,0, 128,4, 137,3 y 159,0 ppm ± 0,2 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico de un pico de referencia a 108,3 ppm ± 2 ppm: 5,3, 14,3, 17,7, 20,1,29,0 y 50,7 ppm ± 0,1 ppm; y un espectro de RMN 13C en estado sólido como se ilustra en las Figuras 51a o 51B o 51C; y combinaciones de estos datos.
La Forma II cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 20,2, 22,5, 29,8, 30,2 y 30,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma II cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 12,0, 14,4, 16,8, 18,8 y 24,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en las Figuras 35 y 36, y combinaciones de estos.
La Forma II cristalina de la base de Rucaparib puede ser anhidra.
La Forma II de la base de Rucaparib puede aislarse.
La Forma II de la base de Rucaparib puede ser polimórficamente pura, es decir, la Forma II (como se describe en la presente) que está sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido (o polimórfica). El término polimórficamente se define anteriormente en la presente. Particularmente, la forma II polimórficamente pura de la base de rucaparib contiene alrededor de 20 % o menos, alrededor de 10 % o menos, alrededor de 5 % o menos, alrededor de 2 % o menos, alrededor de 1 % o menos, o 0 % de la forma II cristalina de la forma X<1>y/o X<2>de la base de rucaparib, que se define anteriormente en la presente. Por lo tanto, la Forma II cristalina de la base de Rucaparib descrita en la presente contiene más de alrededor de 80 % (p/p), más de alrededor de 90 % (p/p), más de alrededor de 95 % (p/p), más de alrededor de 98 % (p/p), más de alrededor de 99 % (p/p) o alrededor de 100 % de la Forma II cristalina de la base de Rucaparib. Por consiguiente, en la descripción, la Forma Cristalina II de la base de Rucaparib puede contener de alrededor de 1 % a alrededor de 20 % (p/p), de alrededor de 5 % a alrededor de 20 % (p/p) o de alrededor de 5 % a alrededor de 10 % (p/p) de la Forma Cristalina X<1>y/o X<2>de la base de Rucaparib.
Típicamente, la cantidad de la forma cristalina X<1>y/o X<2>de la base de Rucaparib en la forma II de la base de Rucaparib se puede medir y/o cuantificar mediante PXRD usando los picos definidos anteriormente en la presente.
La Forma II cristalina de la base de Rucaparib puede tener propiedades ventajosas, como se detalló anteriormente. Particularmente, la Forma II cristalina de la base de Rucaparib no tiene un aumento de masa de API, mientras que el camsilato de Rucaparib posee un aumento de masa de API del 72 %. Esto es extremadamente importante para un tratamiento de alta carga de fármaco y puede contribuir a la compresibilidad del API y a producir comprimidos de menor tamaño. Además, la Forma Cristalina II de la base de Rucaparib es estable durante un período de al menos 1 mes a una humedad relativa (HR) del 20-40 % a temperatura ambiente (TA) en una placa de Petri abierta.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma III. Esta forma cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 15,4, 17,5, 18,6, 20,6 y 21,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma III puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno o dos picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 24,1 y 24,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma A. La Forma A cristalina de base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 38; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,9, 14,2, 14,9, 18,2 y 25,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma A cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 20,7, 21,2, 22,1, 22,3 y 25,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma A cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 12,9, 14,2, 14,9, 18,2 y 25,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 38, y combinaciones de estos.
La Forma A de la base de Rucaparib puede aislarse.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma C. La Forma C cristalina de base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 39; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,5, 16,3, 19,7 y 21,4, y 22,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma C cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 8,8, 15,5, 17,7, 18,4 y 26,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma C cristalina de la base de Rucaparib se puede caracterizar por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 10,5, 16,3, 19,7, 21,4 y 22,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 39, y combinaciones de estos.
La Forma C cristalina de la base de Rucaparib puede ser una forma anhidra.
La Forma C de la base de Rucaparib puede aislarse.
La Forma C cristalina de la base de Rucaparib puede tener propiedades ventajosas, como se detalló anteriormente. Particularmente, la Forma C Cristalina de la base de Rucaparib no tiene un aumento de masa de API, mientras que el camsilato de Rucaparib posee un aumento de masa de API del 72 %. Esto es extremadamente importante para un tratamiento de alta carga de fármaco y puede contribuir a la compresibilidad del API y a producir comprimidos de menor tamaño. Además, la Forma C cristalina de la base de Rucaparib no es higroscópica; es estable durante un período de al menos 1 mes a una humedad relativa (HR) del 20-100 % a temperatura ambiente (TA) en una placa de Petri abierta; y tiene una solubilidad cinética mejorada en varios intervalos de pH.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma D. La Forma D cristalina de base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 40; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,4, 13,1,21,6, 15,0 y 18,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma D cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos o tres picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 14,4, 16,8 y 17,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma D cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 12,4, 13,1, 21,6, 15.0 y 18,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 40, y combinaciones de estos.
La Forma D de la base de Rucaparib puede aislarse.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma F. La Forma F cristalina de base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 41; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,7, 13,4, 13,8, 16,5 y 20,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma F cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 10,5, 14,4, 23,9 y 24,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma F cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,7, 13,4, 13,8, 16.5 y 20,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 41, y combinaciones de estos.
La Forma F de la base de Rucaparib puede aislarse.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma J. La Forma J cristalina de base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 42; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,1, 12,6, 15,4, 17,6 y 18,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma J cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 8,8, 16,0, 19,2, 20,2 y 21,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma J cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 10,1, 12,6, 15,4, 17.6 y 18,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 42, y combinaciones de estos. La Forma J de la base de Rucaparib puede aislarse.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma K. La Forma K cristalina de base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 43; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,3, 13,2, 14,0, 15,1 y 17,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma K cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 10,9, 21,7, 23,5, 24,6 y 25,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma K cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 12,3, 13,2, 14,0, 15.1 y 17,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 43, y combinaciones de estos.
La Forma K de la base de Rucaparib puede aislarse.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma L. La Forma L cristalina de base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 44; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 8,6, 15,7, 20,7 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma L cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 13,9, 16,4, 17,8, 20,0 y 21,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma L cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,8, 8,6, 15,7, 20,7 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 44, y combinaciones de estos.
La Forma L de la base de Rucaparib puede aislarse.
Se describe una forma cristalina de base de Rucaparib, designada Forma M. La Forma M cristalina de base de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 45; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,3, 8,1, 9,5, 12,2 y 18,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma M cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 14,6, 16,2, 21,5, 24,6 y 28,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma M cristalina de la base de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,3, 8,1, 9,5, 12,2 y 18,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 45, y combinaciones de estos.
La Forma M de la base de Rucaparib puede aislarse.
Se describen formas en estado sólido de S-camsilato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de Rucaparib S-Camsilato, designada Forma Alfa. La Forma Alfa cristalina de Rucaparib S-Camsilato puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 46; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,0, 6,9, 11,0, 12,1, 13,3 y 18,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma Cristalina Alfa de S-Camsilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 13,9, 16,3, 19,3, 22,0 y 30,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma Cristalina Alfa de S-Camsilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 6,0, 6,9, 11,0, 12,1, 13,3 y 18,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 46, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma Alfa de S-Camsilato de Rucaparib.
Se divulga una Forma Amorfa de S-Camsilato de Rucaparib. La Forma Amorfa de S-Camsilato de Rucaparib puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 47. Se puede aislar la forma amorfa de S-camsilato de rucaparib.
Se describe una forma cristalina de S-Camsilato de rucaparib, designada Forma Beta. La Forma Beta cristalina de S-Camsilato de Rucaparib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 48; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,9, 14,0, 15,1, 21,6 y 23,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma Cristalina Beta de S-Camsilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos como se describió anteriormente y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 7,5, 10,8, 13,9, 17,8 y 20,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma Cristalina Beta de S-Camsilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 11,9, 14,0, 15,1, 21,6 y 23,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 48, y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma Beta de S-Camsilato de Rucaparib.
Se describe una forma cristalina de S-Camsilato de Rucaparib, designada Forma Gamma. La Forma Gamma cristalina de S-Camsilato de Rucaparb puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 49; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,9, 12,9, 14,0 y 15,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y combinaciones de estos datos.
La Forma Gamma Cristalina de S-Camsilato de Rucaparib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,9, 12,9, 14,0 y 15,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno o dos picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 17,9 y 20,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
La Forma Gamma Cristalina de S-Camsilato de Rucaparib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 11,9, 12,9, 14,0 y 15,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de x Rp D como se ilustra en la Figura 49 y combinaciones de estos.
Se puede aislar la Forma Gamma de S-Camsilato de Rucaparib.
Las Formas cristalinas III y V de tosilato de rucaparib como se describe en la presente se pueden utilizar para preparar otras formas de estado sólido de rucaparib u otras formas de estado sólido de sales de rucaparib. La presente invención comprende un proceso para preparar formas en estado sólido de Rucaparib y de sales de Rucaparib, que comprende preparar una cualquiera o una combinación de Formas III y V cristalinas de tosilato de Rucaparib de la presente invención y convertir a otra forma en estado sólido de Rucaparib o de sal de Rucaparib. La presente invención proporciona las Formas III y V cristalinas de tosilato de Rucaparib para su uso en la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas que comprenden formas en estado sólido de Rucaparib y/o formas en estado sólido de sales de Rucaparib.
La presente invención también abarca el uso de las Formas III y V cristalinas de tosilato de Rucaparib para la preparación de composiciones farmacéuticas y/o formulaciones de formas en estado sólido de Rucaparib y/o formas en estado sólido de sales de Rucaparib.
La presente invención comprende procesos para preparar las formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. Los procesos comprenden combinar cualquiera o una combinación de las Formas cristalinas III y V de tosilato de rucaparib de la presente descripción con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las Formas III y V cristalinas de tosilato de rucaparib y las composiciones farmacéuticas de las mismas se pueden utilizar como medicamentos, particularmente para el tratamiento del cáncer.
Habiendo descrito así la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en la técnica pueden apreciar modificaciones a la invención como se describe e ilustra que no se apartan del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones. Los Ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención, pero no pretenden ni deben interpretarse como limitantes de su alcance de ninguna manera.
Difracción de rayos X en polvo ("PXRD") - Método 1
La muestra después de ser pulverizada en un mortero y mano se aplica directamente sobre un soporte de placa de silicio. El patrón de difracción de rayos X en polvo se midió con un difractómetro de rayos X en polvo Philips X'Pert PRO, equipado con una fuente de irradiación de Cu =1,54184 Á(Á ngstrom), detector X'Celerator (2,022° 20).
Parámetros de escaneo: rango de ángulos: 3-40 grados, tamaño de incremento 0,0167, tiempo por incremento 37 s, escaneo continuo.
Las posiciones de los picos descritas se determinaron con o sin el uso de polvo de silicio como estándar interno en una mezcla con la muestra medida.
La posición del pico de silicio (Si) se corrigió al pico teórico de silicona: 28,45 grados dos theta y las posiciones de los picos medidos se corrigieron respectivamente.
Difracción de rayos X en polvo ("PXRD") - Método 2
Los patrones de XRPD se recolectaron en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro modelo PW3050/60 utilizando radiación Cu Ka en geometría de Bragg-Brentano y equipado con un detector X'celerator.
El voltaje y el amperaje del tubo se establecieron en 45 kV y 40 mA, respectivamente. El software utilizado para la recopilación de datos fue X'Pert Data Collector y los datos se analizaron y presentaron utilizando X'Pert HighScore. Los datos de VT-XRPD se recopilaron utilizando la cámara de baja temperatura Anton Paar TTK 450. La muestra se preparó montando aproximadamente 50 mg de una muestra en un soporte de muestra.
Parámetros de escaneo: 3-40 grados, tamaño de paso 0,0167, velocidad de escaneo 0,668°/s, número de pasos 2214.
EJEMPLOS
WO 2006-33007 (Ejemplo 4) describe la preparación de la Forma III de fosfato de rucaparib.
Método de RMN de estado sólido ("ssNMR")
Los espectros de RMN 13C de estado sólido se registraron con polarización cruzada de amplitud variable, giro de ángulo mágico y desacoplamiento de protones de alta potencia utilizando un espectrómetro BRUKER Avance II+ que funciona a 125 MHz y temperatura ambiente. Se empleó una sonda con rotores de zirconia de 4 mm de diámetro exterior. Las condiciones de funcionamiento fueron: tiempo de contacto:2 ms; retardo de reciclaje: 4 s; 1024 escaneos y tasa de giro de 11 kHz. Se hizo referencia a los desplazamientos químicos a través de una muestra de reemplazo de glicina (desplazamiento químico de carbono carboxilo asignado como 176,03 ppm en relación con la señal de tetrametilsilano).
Preparación de los materiales de partida
Ejemplo 1: Preparación de ácido(4- ((metilamino)metihfeninborónico
Se carga ácido (4-formilfenil)borónico (10 g; 66,64 mmol) en un matraz de fondo redondo y se disuelve en etanol absoluto (100 ml) para formar una solución amarilla transparente. Se agrega metilamina (solución de etanol absoluto 8 M; 25 ml; 199,9 mmol) gota a gota a 0-5 °C. La imina formada se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se suspende níquel Raney (3 g; 30 % p/p) en etanol absoluto (25 ml) y se agrega la solución de imina. La reducción de imina se realiza por hidrogenación en autoclave de 300 ml durante 5 horas a 40°C y presión de 5 bar. Después de la filtración del catalizador a través de Celita, la solución de ácido (4-((metilamino)metil) fenil)borónico se concentra a alrededor de 100 mL para usarse en la siguiente etapa.
Ejemplo 2: Preparación de ácido(4- ((metilamino)metihfeninborónico
Se carga ácido (4-formilfenil)borónico (10 g; 66,64 mmol) en un matraz de fondo redondo y se disuelve en metanol (100 ml) para formar una solución amarilla transparente. Se agrega metilamina (solución de metanol 9,8M; 20,4 ml; 199,9 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La imina que se forma se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se suspende níquel Raney (3 g; 30 % p/p) en metanol (25 ml) y se agrega la solución de imina. La reducción de imina se realiza por hidrogenación en autoclave de 300 ml durante 5 horas a 40°C y presión de 5 bar. Después de la filtración del catalizador a través de Celita, la solución de ácido (4-((metilamino)metil) fenil)borónico se concentra a alrededor de 100 mL para usarse en la siguiente etapa.
Ejemplo 3: Preparación de 2-bromo-8-fluoro-4.5-dihidro-1H-azepinor5.4.3-cd1indol-6(3H)-ona:
Se suspende 8-fluoro-4,5-dihidro-1H-azepino [5,4,3-cd] indol-6 (3H)-ona (10 g; 49,0 mmol) a temperatura ambiente en un reactor de 1 L en 225 mL de mezcla de diclorometano/tetrahidrofurano (1/3). La suspensión obtenida se enfría a 5 °C mientras se agita y se agrega gota a gota una solución de THF de tribromuro de piridinio (17,22 g; 53,9 mmol en 75 mL de THF). La suspensión obtenida se agita a 5 °C durante 2 horas hasta que se completa la conversión. Se agrega agua (100 mL) para obtener una solución naranja clara. La solución se concentra al vacío hasta que se produce la cristalización. A la suspensión obtenida se le añaden 750 mL de Na<2>CO<3>1/2 saturado y la suspensión se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran, se lavan con agua (100 mL) y se secan en un horno de vacío a 55 °C durante 4 horas para obtener 11,3 g de2-bromo-8-fluoro-4,5-dihidro-1H-azepino [5,4,3-cd]indol-6 (3H)-ona.
Ejemplo 4: Preparación de 8-fluoro-2-(4-((met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)-4.5-dih¡dro-1H-azep¡nor5.4.3-cd1¡ndol-6(3H)-ona:
2-Bromo-8-fluoro-4,5-dihidro-1H-azepino[5,4,3-cd] indol-6 (3H)-ona (10 g; 35,3 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, carbonato de potasio (4,88 g; 35,3 mmol), diacetato de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (0,794 g; 1,06 mmol) y solución de ácido (4- ((metilamino)metil)fenil)borónico (70 ml; 42,4 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, se cargan en un matraz de fondo redondo de tres bocas, seguido de inertización con argón. Se agrega una mezcla previamente desgasificada de metanol (200 mL) y agua (40 mL) y la mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente seguido de la adición de carbón activado. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, se calienta a 50 °C, se agita durante otras dos horas y luego se filtra a través de una capa de celita. La solución de 8-fluoro-2-(4-((metilamino)metil)fenil) -4,5-dihidro-1H-azepino[5,4,3-cd] indol-6(3H)-ona se concentra hasta alrededor de 110 mL y se divide en 4 partes para usarse en la siguiente etapa de preparación de la sal.
Ejemplo 5: Preparación de 8-fluoro-2-(4-((met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)-4.5-d¡h¡dro-1H-azep¡nor5.4.3-cd1¡ndol-6(3H)-ona:
2-Bromo-8-fluoro-4,5-dihidro-1H-azepino[5,4,3-cd] indol-6 (3H)-ona (10 g; 35,3 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, carbonato de sodio (3,74 g; 35,3 mmol), diacetato de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,529 g; 0,71 mmol) y solución de ácido (4- ((metilamino)metil)fenil)borónico (75 ml; 45,9 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, se cargan en un matraz de fondo redondo de tres bocas, seguido de inertización con nitrógeno. Se agrega una mezcla previamente desgasificada de metanol (130 mL) y agua (40 mL) y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente seguido de la adición de carbón activado. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, se calienta a 50 °C, se agita durante otra hora y luego se filtra a través de una capa de celita. La solución de 8-fluoro-2-(4-((metilamino)metil) fenil)-4,5-dihidro-1H-azepino[5,4,3-cd] indol-6 (3H)-ona se concentra a alrededor de 110 mL, se calienta a 40°C seguido de la adición gota a gota de agua (40 mL). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 17 horas a temperatura ambiente y una hora adicional a 0-5 °C. El sólido se filtra, se lava con agua y se seca en un horno de vacío a 50 °C durante 5 horas. El material bruto (9,5 g) se suspende en metanol (95 ml) a temperatura de reflujo y se agita durante 20 minutos. La suspensión se enfría y se agita durante 17 horas a temperatura ambiente y 1,5 horas a 0-5 °C. Los cristales se separan por filtración, se lavan con metanol y se secan en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 6,82 g de base de Rucaparib.
En los siguientes ejemplos, los números de ejemplo marcados con un asterisco (*) se proporcionan solo como referencia.
*Ejemplo 6: Preparación de la Forma II del Clorhidrato de Rucapar¡b.
Se carga 2-bromo-8-fluoro-4,5-dihidro-1H-azepino [5,4,3-cd]indol-6 (3H)-ona (10 g; 35,3 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, en un matraz de fondo redondo de tres bocas. También se cargan carbonato de potasio (4,88 g; 35,3 mmol) y diacetato de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (1,06 g; 1,41 mmol) y el matraz se cierra con sellos de septo, seguido de inertización con Ar. Se agrega una mezcla previamente desgasificada de etanol (200 mL) y agua (40 mL) a través de sellos de tabique, seguido de la adición de una solución de ácido (4-((metilamino)metil) fenil)borónico (70 mL; 42,4 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1. La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente seguido de la adición de carbón activado. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas, se calienta a 50 °C, se agita durante otras dos horas y luego se filtra a través de una capa de celita. La torta del filtro se lava con etanol hasta que el disolvente que pasa pierde la coloración amarilla. El licor madre amarillo se concentra a alrededor de 80 mL. Una solución de etanol, agua y Se prepara HCl (7V etanol, 12V H<2>O, 4V cono. HCl) y se añadió gota a gota mientras se agitaba a temperatura ambiente. La suspensión amarilla se deja agitar durante 17 horas. La suspensión se enfría a 0 °C y se agita durante una hora antes de la filtración. El clorhidrato de Rucaparib amarillo se lava con agua y se seca en un secador de vacío a 50 °C hasta masa constante. Luego, los sólidos se suspenden en diclorometano (5 V) y se agitan a temperatura de reflujo durante 5 minutos, se enfrían a temperatura ambiente y luego a 0 °C. La suspensión se agita a 0 °C durante una hora y luego se filtra; los sólidos se lavan con diclorometano. A continuación, el clorhidrato de rucaparib se seca en un horno de vacío a 50 °C hasta alcanzar una masa constante (12,0 g).
El XRPD se da en la Figura 1.
*Ejemplo 7: Preparación de la Forma III del Clorhidrato de Rucaparib.
Se disolvieron 50 mg de clorhidrato de rucaparib Forma II en 4 mL de etanol, 96 % a alrededor de 78 °C. La solución se cubrió ligeramente con una tapa y se dejó evaporar en condiciones ambientales durante 24 horas. El producto filtrado se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 2.
*Ejemplo 8: Preparación de la Forma IV del Clorhidrato de Rucaparib.
Se disolvieron 50 mg de clorhidrato de rucaparib Forma II en 1 ml de metanol a alrededor de 65 °C. La solución se cubrió ligeramente con una tapa y se enfrió a 25 °C. El producto filtrado se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 3.
*Ejemplo 9: Preparación de la Forma I de Acetato de Rucaparib
A la solución de agua/metanol (1/1,5) de base de Rucaparib (27,5 mL; 7,7 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 4, solución de ácido acético en mezcla de agua/metanol (29 mL de la siguiente solución: 2,21 mL de ácido acético disuelto en 35 mL de agua y 10 mL de metanol) mientras se agita a temperatura ambiente. La suspensión marrón espesa se agita durante 48 horas a temperatura ambiente, luego a 0 °C durante 1 hora. Los cristales se filtran al vacío. Los cristales húmedos se secan en un horno de vacío a 50 °C durante 5 horas para obtener 3,32 g de sal de acetato de rucaparib.
El XRPD se da en la Figura 4.
*Ejemplo 10: Preparación de la Forma II de Acetato de Rucaparib.
Se disolvieron 50 mg de la Forma I de acetato de rucaparib en 1 mL de etanol al 96 % a alrededor de 50 °C. La solución se cubrió ligeramente con una tapa y se enfrió a 25 °C, y se dejó evaporar durante 24 horas. El producto filtrado se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 5.
Preparación de la Forma III de Acetato de Rucaparib
*Ejemplo 11:Se suspendieron 50 mg de Acetato de Rucaparib Forma I en 5 mL de acetato de i-butilo a alrededor de 118 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 12:Se suspendieron 50 mg de Acetato de Rucaparib Forma I en 5 mL de acetato de sec-butilo a alrededor de 112 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 13:Se suspendieron 50 mg de Acetato de Rucaparib Forma I en 5 mL de etanol absoluto a alrededor de 78 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 14:Se suspendieron 50 mg de Acetato de Rucaparib Forma I en 5 mL de metiletilcetona a alrededor de 80 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 15:Se suspendieron 50 mg de Acetato de Rucaparib Forma I en 5 mL de acetato de n-propilo a alrededor de 102 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 16:Se suspendieron 50 mg de Acetato de Rucaparib Forma I en 5 mL de 2-propanol a alrededor de 82 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante<X r P D .>
Ejemplo 17:Se suspendieron 50 mg de Acetato de Rucaparib Forma I en 5 mL de tetrahidrofurano a alrededor de 66 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 6.
Preparación de la Forma IV de Acetato de Rucaparib
*Ejemplo 18:Se disolvió 1 g de base de Rucaparib (3,09 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, en 15 mL de mezcla THF/1120 (2:1) mientras se calentaba a 40-50 °C. A la solución transparente de base de Rucaparib, se agregaron 353 pL (2 eq) de ácido acético, mientras se agitaba a 40-50 °C. Luego se enfrió la mezcla de reacción transparente y se produjo la cristalización mientras se agitaba en un baño de hielo. La suspensión obtenida se agitó durante 1 hora a 0-5 °C. Los cristales se filtraron al vacío. Los cristales húmedos se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 0,621 g de sal de acetato de rucaparib. El material obtenido se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 7.
Preparación de la Forma I de bromhidrato de rucaparib
*Ejemplo 19:A la solución de agua/metanol (1/1,5) de base de Rucaparib (27,5 mL; 7,7 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 4, solución de ácido bromhídrico en mezcla de agua/metanol (27 mL de la siguiente solución: 4,37 mL de ácido bromhídrico disuelto en 35 mL de agua y 10 mL de metanol) mientras se agita a temperatura ambiente. La suspensión amarilla se agita durante 48 horas a temperatura ambiente, luego a 0 °C durante 1 hora. Los cristales se filtran, se lavan con agua fría y se filtran al vacío. Los cristales húmedos se secan en un horno de vacío a 50 °C durante 2 horas para obtener 2,17 g de sal de bromhidrato de rucaparib. XRPD se da en la Figura 8.
Preparación de la Forma II del bromhidrato de rucaparib
*Ejemplo 20:Se suspendieron 50 mg de la Forma I del bromhidrato de rucaparib en 5 ml de acetonitrilo a alrededor de 82 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 21:Se suspendieron 50 mg de la Forma I del bromhidrato de rucaparib en 5 mL de 1-butanol a alrededor de 118 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 22:Se suspendieron 50 mg de la Forma I del bromhidrato de rucaparib en 5 ml de 2-butanol a alrededor de 95 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se retiró por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 23:Se suspendieron 50 mg la Forma I del bromhidrato de rucaparib en 5 mL de acetato de i-butilo a alrededor de 118 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 24:Se suspendieron 50 mg de la Forma I del bromhidrato de rucaparib en 5 mL de acetato de n-butilo a alrededor de 126 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 25:Se suspendieron 50 mg de la Forma I del bromhidrato de rucaparib en 5 mL de acetato de sec-butilo a alrededor de 112 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 26:Se disolvieron 50 mg de Forma I de bromhidrato de rucaparib en 1 mL de N, N-dimetilformamida a alrededor de 153 °C. La solución se cubrió ligeramente con una tapa y se enfrió a 25 °C, y se dejó evaporar durante 4 horas. El producto filtrado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 27:Se suspendieron 50 mg de Forma I de bromhidrato de rucaparib en 5 mL de acetato de etilo a alrededor de 77 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 28:Se suspendieron 50 mg de Forma I de bromhidrato de rucaparib en 5 mL de acetato de metilo a alrededor de 58 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 29:Se suspendieron 50 mg de Forma I de bromhidrato de rucaparib en 5 mL de metiletilcetona a alrededor de 80 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 30:Se suspendieron 50 mg de Forma de I de bromhidrato de rucaparib en 5 mL de metil i-butil cetona a alrededor de 117 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 31:Se suspendieron 50 mg de Forma de I de bromhidrato de rucaparib en 5 ml de 1-pentanol a alrededor de 137 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 32:Se suspendieron 50 mg de Forma de I de bromhidrato de rucaparib en 5 ml de agua a alrededor de 100 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material bruto se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
XRPD se da en la Figura 9.
Preparación de la Forma III del bromhidrato de rucaparib
*Ejemplo 33:Se disolvieron 50 mg de Forma I de bromhidrato de rucaparib en 1 mL de N, N-dimetilacetamida a alrededor de 166 °C. La solución se cubrió ligeramente con una tapa y se enfrió a 25 °C, y se dejó evaporar durante 24 horas. El producto filtrado se analizó mediante XRPD.
XRPD se da en la Figura 10.
Preparación de la Forma IV del bromhidrato de rucaparib
*Ejemplo 34:Se colocó bromhidrato de rucaparib (Forma I preparada de acuerdo con el Ejemplo 19, 1,20 mg) en una bandeja de aluminio con orificios. La muestra se calentó en un instrumento DSC Discovery TA de acuerdo con las siguientes etapas:
a) La muestra se calentó hasta una temperatura de 285 °C a una tasa de calentamiento de 10 °C/minuto b) La muestra se mantuvo isotérmicamente a 285 °C durante 5 minutos
La muestra se dejó enfriar a una temperatura de alrededor de 25 °C, luego la muestra se analizó mediante XRPD, se obtuvo la Forma IV.
XRPD se da en la Figura 11.
Preparación de la Forma I y la Forma II del Citrato de Rucaparib
*Ejemplo 35:Se disolvió 1 g de base de Rucaparib (3,09 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, en 15 mL de mezcla de THF/H2O (2:1) mientras se calentaba a 40-50 °C. A la solución transparente de base de Rucaparib, se agregaron 1,42 g (2 eq) de ácido cítrico disuelto en 5 mL de agua, mientras se agitaba a 40-50°C. Luego se enfrió la mezcla de reacción transparente y se produjo la cristalización mientras se agitaba en un baño de hielo. La suspensión obtenida se agitó durante 1 hora a 0-5 °C. Los cristales se filtraron al vacío y se analizaron mediante XRpD como Forma I de citrato de rucaparib. La Forma I obtenida de citrato de rucaparib se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 1,395 g de material que se analizó mediante XRPD como Forma II de citrato de rucaparib.
XRPD de la Forma I de citrato de rucaparib se proporciona en la Figura 12.
XRPD de la Forma II de citrato de rucaparib se proporciona en la Figura 13.
Preparación de la Forma I y la Forma II del D-(-)-tartrato de rucaparib
*Ejemplo 36:Se disolvió 1 g de base de Rucaparib (3,09 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, en 15 mL de mezcla de THF/H<2>O (2:1) mientras se calentaba a 40-50 °C. A la solución transparente de base de Rucaparib, se agregaron 0,93 g (2 eq) de ácido D-(-)-tartárico disuelto en 5 mL de agua, mientras se agitaba a 40-50°C. Luego se enfrió la mezcla de reacción transparente y se produjo la cristalización mientras se agitaba en un baño de hielo. La suspensión obtenida se agitó durante 1 hora a 0-5 °C. Los cristales se filtraron al vacío y se analizaron mediante XRPD como Forma I de D-(-)-tartrato de rucaparib.
Los cristales húmedos se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 1,07 g de material, que se analizó mediante XRPD como Forma II de D-(-)-tartrato de Rucaparib.
El XRPD de la Forma I de D-(-)-tartrato de rucaparib se proporciona en la Figura 14.
El XRPD de la Forma II de D-(-)-tartrato de rucaparib se proporciona en la Figura 15.
Preparación de la Forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib
*Ejemplo 37:A la solución de agua/metanol (1/1,5) de base de Rucaparib (27,5 mL; 7,7 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 4, solución de ácido 1,2-etanodisulfónico en mezcla de agua/metanol (45 mL de la siguiente solución: 3,67 g de ácido etanodisulfónico disuelto en 35 mL de agua y 10 mL de metanol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La suspensión espesa se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, luego a 0 °C durante 1 hora. Los cristales se retiraron por filtración, se lavaron con agua fría y se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 2 horas para obtener 1,81 g de sal de hemi-disilato de rucaparib, que se analizó mediante XRPD como Forma I.
El XRPD de la Forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib se proporciona en la Figura 16.
Preparación de la Forma I de Tosilato de Rucaparib
*Ejemplo 38:A la solución de agua/metanol (1/1,5) de base de Rucaparib (27,5 mL; 7,7 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 4, solución de ácido p-toluenosulfónico en mezcla de agua/metanol (45 mL de la siguiente solución: 6,65 g de ácido p-toluenosulfónico disuelto en 35 mL de agua y 10 mL de metanol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. El producto oleoso se calentó a 35 °C y la cristalización se produjo mientras se enfriaba a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales se retiraron por filtración, se lavaron con agua y se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 2 horas para obtener 3,18 g de sal de tosilato de rucaparib que se analizó mediante XRPD como Forma I. El XRPD de la Forma I de tosilato de rucaparib se proporciona en la Figura 17.
Preparación de la Forma I y la Forma II del Mesilato de Rucaparib
*Ejemplo 39:Se disolvió 1 g de base de Rucaparib (3,09 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, en 15 mL de mezcla de THF/H2O (2:1) mientras se calentaba a 40-50 °C. A la solución transparente de base de rucaparib, se agregaron 574 pL (2 eq) de ácido metanosulfónico, mientras se agitaba a 40-50 °C. Luego se enfrió la mezcla de reacción transparente y se produjo la cristalización mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 20 horas. Los cristales se filtraron al vacío y se analizaron mediante XRPD como Forma I de mesilato de rucaparib.
Los cristales húmedos se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 1,057 g de sal de mesilato de rucaparib, que se analizó mediante XRPD como Forma II.
El XRPD de la Forma I de Mesilato de Rucaparib se proporciona en la Figura 18.
El XRPD de la Forma II de Mesilato de Rucaparib se proporciona en la Figura 19.
*Ejemplo 40: Preparación de la Forma II de Tosilato de Rucaparib
50 mg de tosilato de rucaparib Forma I se expuso a una atmósfera de 1-butanol en condiciones ambientales. Después de 3 días, la muestra se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 20.
Ejemplo 41: Preparación de la Forma III de Tosilato de Rucaparib
50 mg de tosilato de rucaparib Forma I se expuso a una atmósfera de metanol en condiciones ambientales. Después de 3 días, la muestra se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 21.
Ejemplo 42: Preparación de la Forma III de tosilato de rucaparib.
La Forma I de tosilato de rucaparib se colocó en una bandeja de aluminio con orificios. La muestra se calentó en un instrumento DSC Discovery TA de acuerdo con las siguientes etapas:
a) La muestra se calentó hasta una temperatura de 200 °C a una tasa de calentamiento de 10 °C/minuto b) La muestra se mantuvo isotérmicamente a 200 °C durante 5 minutos
La muestra se dejó enfriar a una temperatura de alrededor de 25 °C, luego la muestra se analizó mediante XRPD; se obtuvo la Forma III.
Ejemplo 43: Preparación de la Forma III de Tosilato de Rucaparib
Se suspendieron 50 mg de la Forma I de tosilato de rucaparib en 5 mL de acetonitrilo a alrededor de 82 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
Ejemplo 44: Preparación de la Forma III de Tosilato de Rucaparib
Se suspendieron 50 mg de tosilato de rucaparib Forma I en 5 mL de 1-butanol a alrededor de 118,0 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
Ejemplo 45: Preparación de la Forma III de Tosilato de Rucaparib
Se suspendieron 50 mg de tosilato de rucaparib Forma I en 5 mL de 2-butanol a alrededor de 94,0 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
Ejemplo 46: Preparación de la Forma III de Tosilato de Rucaparib
Se suspendieron 50 mg de tosilato de rucaparib Forma I en 5 ml de 1,2-dimetoxietano a alrededor de 83,0 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
Ejemplo 47: Preparación de la Forma III de Tosilato de Rucaparib
Se suspendieron 50 mg de forma I de tosilato de rucaparib en 5 ml de 1-pentanol a alrededor de 137,0 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
Ejemplo 47A: Preparación de la Forma III de Tosilato de Rucaparib
A una suspensión de 3,0 g de base de Rucaparib en 90,0 ml de Techn. EtOH a 20 - 25 °C, se agregaron 1,76 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. Después de agitar durante alrededor de 24 horas a 20 - 25 °C, los cristales se separaron por filtración, se lavaron dos veces con 7,5 ml de Techn. EtOH y se secó a 50 °C/ 20 mbar durante alrededor de 16 horas. Se obtuvieron 3,7 g de forma III de tosilato de rucaparib forma.
*Ejemplo 48: Preparación de la Forma IV de Tosilato de Rucaparib
50 mg de forma I de tosilato de rucaparib se expuso a una atmósfera de acetona en condiciones ambientales. Después de 3 días, la muestra se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 22.
Ejemplo 49: Preparación de la Forma V de Tosilato de Rucaparib
Se disolvió 1 g de base de Rucaparib (3,09 mmol) y 0,599 g (3,15 mmol) de monohidrato de ácido ptoluenosulfónico en 40 mL de etanol, 96 % a temperatura ambiente. La solución se calentó a 70±2 °C y se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. Luego, la solución se enfrió a 25±2 °C y el producto comenzó a precipitar. La suspensión obtenida se agitó a 25±2 °C durante 17 horas. Los cristales se filtraron al vacío y se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 0,838 g de material que se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 23.
Ejemplo 50: Preparación de la Forma V de Tosilato de Rucaparib
El tosilato de rucaparib (mezcla de la Forma V y la Forma VI, preparada de acuerdo con el Ejemplo 51) se colocó en una bandeja de aluminio con orificios. La muestra se calentó en un instrumento DSC Discovery TA de acuerdo con las siguientes etapas:
a) La muestra se calentó hasta una temperatura de 160 °C a una tasa de calentamiento de 10 °C/minuto. b) La muestra se mantuvo isotérmicamente a 160 °C durante 5 minutos.
La muestra se dejó enfriar a una temperatura de alrededor de 25 °C, luego la muestra se analizó mediante XRPD, se obtuvo la Forma V.
Ejemplo 51: Preparación de mezcla de forma V de Rucaparib Tosilato forma VI de Rucaparib Tosilato.
50 mg de forma I de tosilato de rucaparib se expuso a una atmósfera de acetonitrilo en condiciones ambientales. Después de 3 días, la muestra se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 24.
*Ejemplo 52: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
50 mg de forma I de Rucaparib Hemi-Edisilato se expuso a una atmósfera de metanol en condiciones ambientales. Después de 30 días, la muestra se analizó mediante XRPD.
El XRPD se da en la Figura 25.
*Ejemplo 53: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de hemiedisilato de rucaparib en 5 ml de acetato de sec-butilo a alrededor de 112,0 °C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material crudo se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 54: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Rucaparib Hemi-Edisilato en 5 mL de acetato de terc-butilo a alrededor de 98,0°C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material crudo se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD. *
*Ejemplo 55: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg forma I de de Hemi-Edisilato de Rucaparib en 5 mL de ciclohexano a alrededor de 81,0°C.
La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material crudo se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 56: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Rucaparib Hemi-Edisilato en 5 mL de acetato de etilo a alrededor de 77,0°C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material crudo se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 57: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib en 5 mL de heptano a alrededor de 98,0°C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material crudo se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 58: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib en 5 mL de metanol a alrededor de 64,5°C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material crudo se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 59: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Rucaparib Hemi-Edisilato en 5 mL de acetato de metilo a alrededor de 58,0°C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material crudo se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 60: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se disolvieron 50 mg de forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib en 1 mL de N-metil-pirrolidona a alrededor de 128,5°C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material crudo se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 61: Preparación de la Forma III de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Rucaparib Hemi-Edisilato en 5 mL de tolueno a alrededor de 111,0°C. La suspensión se enfría a condiciones ambientales y el material crudo se filtra. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 62: Preparación de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se disolvió 1 g de base de Rucaparib (3,09 mmol) y 0,656 g (3,15 mmol) de hidrato de ácido 1,2-etano-disulfónico en 40 mL de etanol, 96 %. Después de unos minutos, el producto comenzó a precipitar. La suspensión obtenida se calentó a 70±2 °C y se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. La suspensión luego se enfrió a 25±2 °C y se agitó a esa temperatura durante 2 horas. Los cristales se filtraron al vacío y se analizaron mediante XRPD como Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib. La Forma IV obtenida de Hemi-Edisilato de Rucaparib se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 1,209 g de material que se analizó mediante XRPD como Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
*Ejemplo 63: Preparación de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib en 5 mL de acetona a alrededor de 56,5°C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
XRPD se da en la Figura 26.
*Ejemplo 64: Preparación de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib en 5 mL de acetonitrilo a alrededor de 81,6°C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD. *
*Ejemplo 65: Preparación de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib en 5 mL de acetato de n-butilo a alrededor de 126,0°C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 66: Preparación de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib en 5 mL de etil butil cetona a alrededor de 80,0°C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 67: Preparación de la Forma IV de Hemi-Edisilato de Rucaparib
Se suspendieron 50 mg de forma I de Hemi-Edisilato de Rucaparib en 5 mL de metil iso-butil cetona a alrededor de 117,0°C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y el material bruto se separó por filtración. El producto aislado se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 68: Preparación de L-(+)-tartrato de rucaparib: Forma I y Forma II.
Se disolvieron 4 g de base de rucaparib (12,36 mmol), preparada de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, en 60 mL de mezcla de THF/H2O (2:1) mientras se calentaba a 40-50 °C. A la solución filtrada transparente de base de rucaparib, se agregaron 3,72 g (2 eq) de ácido L-(+)-tartárico disuelto en 15 mL de agua, mientras se agitaba a 40-50 °C. Luego se enfrió la mezcla de reacción transparente y se produjo la cristalización mientras se agitaba a 20-25 °C. La suspensión obtenida se agitó adicionalmente durante 1 hora a 0-5 °C. Los cristales se filtraron al vacío, se lavaron con 2*20 mL de H2O y se analizaron mediante XRPD como Forma I de L-(+)-tartrato de rucaparib.
Los cristales húmedos se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 3,82 g de material que se analizó mediante XRPD como Forma II de L-(+)-tartrato de rucaparib.
*Ejemplo 69: Preparación de la Forma I del L-(+)-tartrato de rucaparib
Se expusieron 70 mg de la Forma II de L-(+)-tartrato de rucaparib al 100 % de humedad relativa en atmósfera controlada a temperatura ambiente. Después de un mes, la muestra se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma I.
*Ejemplo 70: Preparación de la Forma I de Esilato de Rucaparib
Se suspendió 1 g (0,309 mmol) de base libre de Rucaparib a temperatura ambiente en 40 mL de EtOH al 96 %. Después, la mezcla de reacción se calentó a 75-80 °C y se obtuvo una solución amarilla transparente. Se agregaron gota a gota 0,74 mL (0,927 mmol) de ácido etanosulfónico. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta 0-5 °C. El disolvente se eliminó parcialmente a presión reducida y se produjo la cristalización. La suspensión se agitó a 0-5 °C durante 1,5 horas a 20-25 °C. Los cristales se separaron por filtración y se secaron en un horno de vacío a 50 °C/10 mbar durante 3 horas para obtener 0,79 g de la Forma I de Esilato de Rucaparib.
El patrón de XRPD se proporciona en la Figura 29.
*Ejemplo 71: Preparación de la Forma II de Esilato de Rucaparib.
Se colocó una muestra de 50 mg de la Forma I de Esilato de Rucaparib en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro modelo PW3050/60 y se escaneó de 3 a 40 °20 utilizando los siguientes parámetros de adquisición: Valor de incremento: 0,0167 °20
Velocidad de escaneo: 0,049 °/s
Número de incrementos: 2214
Tiempo total de recolección: 13 minutos
La muestra se elevó de 30 °C a 260 °C a 5 °C /incremento y una tasa de calentamiento de 10 °C /min y luego se enfrió a 30 °C. Los patrones de XRPD se adquirieron después de enfriar a 30 °C. La temperatura de la muestra se controló utilizando la unidad de control de temperatura Anton Paar TCU100. Los patrones de XRPD se recolectaron en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro modelo PW3050/60 utilizando radiación Cu Ka en geometría de Bragg-Brentano y equipado con un detector X'celerator. El voltaje y el amperaje del tubo se establecieron en 45 kV y 40 mA, respectivamente. El software utilizado para la recopilación de datos fue X'Pert Data Collector. Los datos de VT-XRPD se recopilaron utilizando la cámara de baja temperatura Anton Paar TTK 450.
El patrón de XRPD se proporciona en la Figura 30.
*Ejemplo 72: Preparación de la Forma II de Esilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de esilato de rucaparib (mezcla de formas I y V) en un vial mediante agitación en 5 ml de acetona y se calentaron a alrededor de 56 °C, usando una placa de calentamiento, durante 2-3 minutos. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y se filtró después de 4 días. El sólido se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 73: Preparación de la Forma II de Esilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de Esilato de Rucaparib (Mezcla de la Forma I y V) en un vial agitando en 5 ml de acetonitrilo y se calentaron a alrededor de 82 °C, usando una placa de calentamiento, durante 2-3 minutos. La suspensión se enfrió a TA y se filtró. El sólido se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 74: Preparación de la Forma II de Esilato de Rucaparib.
Se disolvieron 50 mg de Esilato de Rucaparib (Mezcla de la Forma I y V) en el vial agitando en 1 ml de etanol (abs.) a alrededor de 78 °C, usando una placa de calentamiento. La solución se enfrió a condiciones ambientales. El sólido se filtró después de 4 días y se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 75: Preparación de la Forma II de Esilato de Rucaparib.
Se disolvieron 50 mg de Esilato de Rucaparib (Mezcla de la Forma I y V) en el vial agitando en 1 ml de 1-propanol a alrededor de 80 °C, usando una placa de calentamiento. La solución se enfrió a condiciones ambientales. El sólido se filtró después de 4 días y se analizó mediante XRPD.
*Ejemplo 76: Preparación de la Forma II de Esilato de Rucaparib.
Se colocaron alrededor de 20 mg de Esilato de Rucaparib (Mezcla de la Forma I y V) en pequeños viales y se dejaron en atmósfera de acetonitrilo durante 8 días en condiciones ambientales y luego se analizaron mediante XRPD.
*Ejemplo 77A: Preparación de la Forma III de Esilato de Rucaparib.
Se suspendieron 50 mg de Esilato de Rucaparib (Mezcla de la Forma I y V) en un vial agitando en 5 ml de metanol y se calentaron a alrededor de 64 °C, usando una placa de calentamiento, durante 2-3 minutos. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y se filtró después de 4 días. El sólido se analizó mediante XRPD.
El patrón de XRPD se proporciona en la Figura 31.
*Ejemplo 77B: Preparación de la Forma III de Esilato de Rucaparib.
Se colocaron alrededor de 20 mg de esilato de rucaparib (mezcla de formas I y V) en pequeños viales y se dejaron en una atmósfera de metanol durante 8 días en condiciones ambientales y luego se analizaron mediante XRPD.
*Ejemplo 78: Preparación de la Forma IV de Esilato de Rucaparib.
Se disolvieron 50 mg de Esilato de Rucaparib (Mezcla de la Forma I y V) en el vial mediante agitación en 1 ml de 1-pentanol a alrededor de 138 °C usando una placa de calentamiento. La solución se enfrió a condiciones ambientales. El sólido se filtró después de 4 días y se analizó mediante XRPD.
El patrón de XRPD se proporciona en la Figura 32.
*Ejemplo 79: Preparación de la Forma V de Esilato de Rucaparib
Se disolvieron 50 mg de Esilato de Rucaparib (Mezcla de la Forma I y V) en el vial agitando en 1 ml de etanol (96 %) a alrededor de 78 °C usando una placa de calentamiento. La solución se enfrió a condiciones ambientales. El sólido se filtró después de 4 días y se analizó mediante XRPD.
El patrón de XRPD se proporciona en la Figura 33.
*Ejemplo 79A: Preparación de la Forma VI de Esilato de Rucaparib.
Se disolvieron 50 mg de esilato de rucaparib (Forma I Forma V) en 1 mL de etilenglicol en condiciones ambientales en un vial mediante agitación en un mezclador de vórtice durante 10 segundos. El vial se cerró con tapa y se dejó en condiciones ambientales. Después de 25 días, el producto cristalino se filtró al vacío y se analizó mediante XRPD. El patrón de XRPD se da en la Figura 33A
*Ejemplo 80: Preparación de la Forma II de Rucaparib
Se suspendieron 5,0 g de la Forma III de fosfato de rucaparib en 150 ml de mezcla de acetona:agua (1:2). La suspensión se calienta hasta 30 °C y se agregaron gradualmente 1,05 eq de solución de hidróxido de sodio al 20 %. La suspensión se agitó durante 1,5 horas y luego se filtró. El producto obtenido fue analizado por XRD, indicando que se obtuvo la Forma I. El producto se secó adicionalmente a 40-60 °C al vacío hasta masa constante. El producto seco se analizó mediante XRD, lo que indica que se obtuvo la Forma II.
El patrón de XRD se presenta en la Figura 35.
*Ejemplo 81: Preparación de la Forma I de Rucaparib
Procedimiento 1:
Se suspendieron 50 mg de forma II de Rucaparib en 5 ml de agua y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 100 °C. La suspensión se dejó durante 5 días en condiciones ambientales y luego se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 34.
Procedimiento 2:
Se suspendieron 500 mg de forma II de Rucaparib en 10 ml de agua y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 100 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 24 horas y se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma I según el análisis por XRD.
Procedimiento 3:
Se disolvieron 50 mg de forma II de Rucaparib en 3 ml de 2-propanol/agua (1/1) y se calentaron hasta la temperatura de reflujo. La mezcla se dejó durante 5 días en condiciones ambientales para evaporarse, después de que aparecieron los cristales, la suspensión se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma I según el análisis por XRD.
Procedimiento 4:
Se disolvieron 50 mg de forma II de Rucaparib en 2 ml de 1-propanol/agua (1/1) y se calentaron hasta la temperatura de reflujo. La mezcla se dejó durante 5 días en condiciones ambientales para evaporarse, después de que aparecieron los cristales, la suspensión se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma I según el análisis por XRD.
Procedimiento 5:
Se disolvieron 50 mg de Forma II de Rucaparib en 1 ml de THF/agua (1/1) y se calentaron hasta la temperatura de reflujo. La solución se dejó durante 5 días en condiciones ambientales para evaporarse, después de que aparecieron los cristales, la suspensión se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma I según el análisis por XRD.
Procedimiento 6:
Se disolvieron 50 mg de Forma II de Rucaparib en 5 ml de acetonitrilo/agua (1/1) y se calentaron hasta la temperatura de reflujo. La mezcla se dejó durante 5 días en condiciones ambientales para evaporarse, después de que aparecieron los cristales, la suspensión se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma I según el análisis por XRD.
Procedimiento 7:
Se disolvieron 50 mg de Forma II de Rucaparib en 3 ml de etanol/agua (1/1) y se calentaron hasta la temperatura de reflujo. La mezcla se dejó durante 5 días en condiciones ambientales para evaporarse, después de que aparecieron los cristales, la suspensión se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma I según el análisis por XRD.
Procedimiento 8:
Se suspendieron 50 mg de Forma II de Rucaparib en 5 ml de acetona/agua (1/1) y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 100 °C. La suspensión se dejó durante 5 días en condiciones ambientales y luego se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma I según el análisis por XRD.
Procedimiento 9:
Se disolvieron 50 mg de Forma II de Rucaparib en 3 ml de N,N-dimetilsulfóxido/agua (1/1) y se calentaron hasta la temperatura de reflujo. La mezcla se dejó durante 5 días en condiciones ambientales para evaporarse, después de que aparecieron los cristales, la suspensión se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma I según el análisis por XRD.
Procedimiento 10:
Se suspendieron 50 mg de Forma II de Rucaparib en 5 ml de metanol/agua (1/1) y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 100 °C. La suspensión se dejó durante 5 días en condiciones ambientales y luego se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma I según el análisis por XRD.
Procedimiento 11:
Se suspendieron 117,0 g de base de rucaparib en 1170 ml de agua a 20 - 25 °C y se agitó durante alrededor de 6 horas. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con 115 ml de agua y se secaron a 50 °C/ 20 mbar durante alrededor de 19 horas. Se obtuvieron 118,1 g de forma I de base de Rucaparib.
*Ejemplo 82: Preparación de la Forma II de Rucaparib
Procedimiento 1:
Se suspendieron 500 mg de Forma II de Rucaparib en 10 ml de metil etil cetona (MEK) y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 80 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 24 horas y se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 36.
Procedimiento 2:
Se suspendieron 500 mg de Forma II de Rucaparib en 10 ml de 2-propanol y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 80 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 24 horas y se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma II por análisis por XRD.
Procedimiento 3:
Se suspendieron 50 mg de la Forma II de Rucaparib en 5 ml de metil terc-butil éter y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 55 °C. La suspensión se dejó durante 5 días en condiciones ambientales y luego se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma II por análisis por XRD.
Procedimiento 4:
La muestra de la Forma J se colocó en una bandeja de aluminio con el orificio. La muestra se calentó en instrumentos DSC Discovery TA con una tasa de 10 °C/minuto hasta una temperatura de 140 °C. La muestra se mantuvo a esta temperatura durante 2 minutos y luego se analizó por XRD. El sólido obtenido se identificó como Forma II por análisis por XRD.
Procedimiento 5:
La muestra de la Forma C se colocó en una bandeja de aluminio con el orificio. La muestra se calentó en instrumentos DSC Discovery TA con una tasa de 10 °C/minuto hasta una temperatura de 140 °C. La muestra se mantuvo a esta temperatura durante 2 minutos y luego se analizó por XRD. El sólido obtenido se identificó como Forma II por análisis por XRD.
Procedimiento 6:
La muestra de la Forma D se colocó en una bandeja de aluminio con el orificio. La muestra se calentó en instrumentos DSC Discovery TA con una tasa de 10 °C/minuto hasta una temperatura de 140 °C. La muestra se mantuvo a esta temperatura durante 2 minutos y luego se analizó por XRD. El sólido obtenido se identificó como Forma II por análisis por XRD.
Procedimiento 7:
Se suspendieron 50 mg de Forma II de Rucaparib en 5 ml de tolueno y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 110 °C. La suspensión se dejó durante 5 días en condiciones ambientales y luego se filtró. El sólido obtenido se identificó como Forma II por análisis por XRD.
*Ejemplo 83: Preparación de la mezcla de rucaparib de la Forma II y la Forma III
Procedimiento 1:
La muestra de la Forma I de Rucaparib se calentó de 30 °C a 215 °C a 10 °C / incremento y una tasa de calentamiento de 10 °C/min y luego se enfrió a 30 °C. El patrón de XRPD se adquirió a 215 °C. La temperatura de la muestra se controló utilizando la unidad de control de temperatura Anton Paar TCU100.
El patrón de XRD se da en la Figura 37.
Ejemplo 84: Preparación de la Forma A de Rucaparib
Procedimiento 1:
Se suspendieron 500 mg de Forma II de Rucaparib en 50 ml de acetona y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 55 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 48 horas y se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 38.
Procedimiento 2:
Se suspendieron 50 mg de Forma II de Rucaparib en 5 ml de acetona y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 55 °C. La suspensión se dejó durante 5 días en condiciones ambientales y luego se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD. El sólido obtenido se identificó como Forma A por análisis por XRD.
*Ejemplo 85: Preparación de la Forma C de Rucaparib
Procedimiento 1:
Se suspendieron 500 mg de Forma II de Rucaparib en 10 ml de 1-butanol y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 115 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 24 horas y se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD.
El XRD se da en la Figura 39.
Procedimiento 2:
Se suspendieron 500 mg de Forma II de Rucaparib en 50 ml de 1-butanol y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 115 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 48 horas y se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD. El sólido obtenido se identificó como Forma C según el análisis por XRD.
Procedimiento 3:
Se suspendieron 500 mg de Forma II de Rucaparib en 50 ml de 2-propanol y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 80 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 48 horas y se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD. El sólido obtenido se identificó como Forma C según el análisis por XRD.
*Ejemplo 86: Preparación de la Forma D de Rucaparib
Procedimiento 1:
Se suspendieron 500 mg de Forma II de Rucaparib en 10 ml de tetrahidrofurano y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 80 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 24 horas y se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 40.
*Ejemplo 87: Preparación de la Forma F de Rucaparib
Procedimiento 1:
Se suspendieron 500 mg de la Forma II de Rucaparib en 10 ml de metanol y se calentaron hasta una temperatura de alrededor de 65 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales y se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 41.
*Ejemplo 88: Preparación de la Forma J de Rucaparib
Procedimiento 1:
Se suspendieron 500 mg de Rucaparib Forma II en 10 ml de acetonitrilo y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 80 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 24 horas y se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 42.
*Ejemplo 89: Preparación de la Forma K de Rucaparib
Procedimiento 1:
Se suspendieron 500 mg de Forma II de Rucaparib en 10 ml de 1,4-dioxano y se calentaron hasta la temperatura de reflujo a alrededor de 100 °C. La suspensión se enfrió a condiciones ambientales, se agitó durante 24 horas y se filtró. El sólido obtenido se analizó por XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 43.
*Ejemplo 90: Preparación de la Forma L de Rucaparib
La base de rucaparib (Forma C, 100 mg) se suspendió en metil etil cetona (15 mL) y se agitó a 50 °C durante 1 hora. A continuación, la suspensión se enfrió a una temperatura de alrededor de 25±2 °C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Los cristales obtenidos se filtraron al vacío y se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 85 mg de material. La muestra se analizó mediante XRPD; se obtuvo la Forma L de base de Rucaparib. El patrón de XRD se da en la Figura 44.
*Ejemplo 91: Preparación de la Forma M de Rucaparib
La base de rucaparib (2 g) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (30 mL) mientras se calentaba a una temperatura de aproximadamente 90-95 °C. La solución obtenida se enfrió luego a una temperatura de alrededor de 25±2 °C. La suspensión obtenida se agitó a una temperatura de alrededor de 25±2 °C durante 17 horas. Los cristales obtenidos se filtraron al vacío y se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas para obtener 1,386 g de material. La muestra se analizó mediante XRPD; se obtuvo la Forma M de base de Rucaparib. El patrón de XRD se da en la Figura 45.
*Ejemplo 92: Preparación de la Forma Alfa de S-Camsilato de Rucaparib
Se suspenden 1,23 mg de S-camsilato de Rucaparib, Forma C (conocida a partir de la patente estadounidense No. 8754072) en 5 ml de mezcla de acetonitrilo : agua (1:2). La mezcla se calienta hasta alrededor de 66 °C. La solución obtenida se enfría a alrededor de 53 °C, agitando en condiciones ambientales. Después de obtener una temperatura de alrededor de 53 °C, la solución se enfría en un medio de -8 °C. La cristalización se produce después de 5 minutos. La suspensión obtenida se separa por filtración. El producto aislado se analiza por XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 46.
*Ejemplo 93: Preparación de la forma amorfa de S-camsilato de rucaparib
Se colocan 56 mg de Forma II de Rucaparib y 44 mg de ácido 1 S-(+) -canfor-10-sulfónico en un frasco de ágata con 4 bolas de ágata y se muelen en un molino de bolas giratorio durante 2,5 horas. La muestra preparada se analizó mediante XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 47.
*Ejemplo 94: Preparación de la Forma Beta de S-Camsilato de Rucaparib
La muestra de S-camsilato de rucaparib amorfo descrita en el Ejemplo 93 se colocó en una bandeja de aluminio con orificios. La muestra se sometió a tratamiento térmico en instrumentos DSC Discovery TA calentando la muestra a 2 °C/min hasta una temperatura de 220 °C y luego manteniendo la muestra isotérmicamente durante 5 minutos. La muestra se enfrió a condición ambiente y se analizó por XRD.
El patrón de XRD se da en la Figura 48.
*Ejemplo 95: Preparación de la Forma Gamma de S-Camsilato de Rucaparib
Se colocan alrededor de 700 mg de camsilato de Rucaparib amorfo en una bandeja de aluminio. La muestra se calienta desde temperatura ambiente hasta 200 °C en el horno y se mantiene a 200 °C durante 90 minutos. La muestra se enfría en condiciones ambientales y se analiza mediante XRPD.
El patrón de XRD se da en la Figura 49.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de tosilato de rucaparib designada como Forma III, caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes:
a. un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,0, 13,8, 14,5, 17,0 y 18,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta;
b. un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene picos característicos a 111,9, 125,2, 127,5, 142,3 y 144,8 ppm ± 0,2 ppm;
c. un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico con respecto a un pico de referencia a 101,4 ppm ± 2 ppm: 10,5, 23,8, 26,1, 34,7, 40,9 y 43,4 ppm ± 0,1 ppm; y
d. combinaciones de estos datos.
2. La forma cristalina de tosilato de rucaparib de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,0, 13,8, 14,5, 17,0 y 18,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 6,5, 20,4, 22,9, 23,7 y 25,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
3. La forma cristalina de tosilato de rucaparib de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la forma cristalina es anhidra.
4. Una forma cristalina de tosilato de rucaparib designada como Forma V, caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes:
a. un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,1, 12,5, 14,4, 17,4 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta;
b. un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene picos característicos a 111,2, 122,7, 123,8, 141,6 y 143,5 ppm ± 0,2 ppm;
c. un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico con respecto a un pico de referencia a 99,9 ppm ± 2 ppm: 11,3, 22,8, 23,9, 41,7 y 43,6 ppm ± 0,1 ppm; y d. combinaciones de estos datos.
5. La forma cristalina de tosilato de rucaparib de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,1, 12,5, 14,4, 17,4 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 16,3, 18,6, 22,5, 24,2 y 26,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
6. La forma cristalina de tosilato de rucaparib de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde la forma cristalina es anhidra.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cualquiera o una combinación de las formas cristalinas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un uso de cualquiera o una combinación de las formas cristalinas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de una composición y/o formulación farmacéutica.
9. Una formulación farmacéutica que comprende una cualquiera o una combinación de las formas cristalinas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de la reivindicación 7, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un proceso para preparar la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende combinar cualquiera o una combinación de las formas cristalinas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de la reivindicación 7, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Las formas cristalinas, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, o la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso como un medicamento.
12. Las formas cristalinas, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, o la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento del cáncer.
13. Un uso de formas cristalinas de tosilato de rucaparib de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de otra forma en estado sólido de rucaparib, o una sal de rucaparib o forma en estado sólido de la misma.
14. Un proceso para preparar sal de rucaparib o una forma en estado sólido de esta que comprende preparar una cualquiera o una combinación de las formas cristalinas de tosilato de rucaparib de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y convertirla en una sal de rucaparib o forma en estado sólido de esta.
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