ES2590682T3 - Derivados heterocíclicos, procesos de preparación y usos médicos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de las ftalazin-1(2H)-onas sustituidas de fórmula (IA), uno de sus estereoisómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en la que: Z es C-R1 o N; Q es un anillo heterocíclico que contiene al menos dos átomos de nitrógeno como miembro de los átomos que forman el anillo, en el que los al menos dos átomos de nitrógeno se unen independientemente al grupo arilo o heteroarilo sustituido con -CO y el grupo -CO-CO-R en el átomo de carbono del carbonilo, respectivamente; y se selecciona del grupo que consiste en un grupo mono-heterocíclico, grupo heterocíclico puente, grupo biheterocíclico y grupo espiro heterocíclico; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, alcoxi alquilo C1-C4, haloalcoxi, hidroxi, amido, aminocarbonilo, sulfonamido, ciano, alquinilo, alcoxi, ariloxi, carboxi y carboxilato; y R1 es hidrógeno, flúor o cloro; y R2 es hidrógeno.
Description
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Derivados heterociclicos, procesos de preparacion y usos medicos de los mismos
DESCRIPCION
Campo
La presente invention se refiere a nuevos derivados heterociclicos, a metodos para su preparacion, a composiciones que los contienen y a sus usos, en particular a compuestos para su uso farmaceutico como inhibidores de la PARP.
Antecedentes
PARP es la abreviatura de "poli (ADP-ribosa) polimerasa". Las celulas cancerosas usan la enzima PARP para reparar el dano del ADN, incluyendo el dano causado por los medicamentos de quimioterapia. Los investigadores estan examinando si los farmacos que inhiben la enzima PARP disminuiran este mecanismo de auto-reparacion y haran que las celulas cancerosas sean mas sensibles al tratamiento y promotion de la muerte de celulas cancerosas.
Los inhibidores de la PARP son un grupo de inhibidores farmacologicos de la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP), que es importante para facilitar la reparation del ADN, controlar la transcription del ARN, mediar en la muerte celular y regular la respuesta inmune. Por lo tanto, los inhibidores de la PARP se desarrollan para multiples indicaciones; la indication mas importante es el cancer. Hay varios tipos de cancer que son mas dependientes de la PARP que las celulas normales, por lo que la PARP un objetivo atractivo para la terapia quimioterapeutica del cancer.
Existe un considerable interes en el desarrollo de inhibidores de la PARP como sensibilizadores de quimioterapia para su uso en terapia del cancer y para limitar el dano celular despues de isquemia o estres endotoxico. Los farmacos citotoxicos, en general, o la radiation pueden inducir la activation de la PARP, y se ha demostrado que los inhibidores de la PARP pueden potenciar el dano del ADN y los efectos citotoxicos de la quimioterapia y la irradiation (ver Kock, et al, 45, J. Med. Chem. 4961, 2002). La reparacion del ADN mediada por la PARP en respuesta a agentes que danan el ADN representa un mecanismo de resistencia a los medicamentos en tumores, y la inhibition de esta enzima se ha demostrado que aumenta la actividad de la radiacion ionizante y varios agentes antitumorales citotoxicos, incluyendo la temozolomida y el topotecan. Suto et al, en la Patente de los Estados Unidos N° 5.177.075, desvela varias llneas isoquino usadas para la mejora de los efectos letales de la radiacion ionizante o de agentes quimioterapeuticos sobre las celulas tumorales. Weltin et al, "Effect of 6(5H)-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly (ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994) desvelan que la inhibicion de la actividad PARP reduce la proliferation de las celulas tumorales, y produjeron un marcado efecto sinergico cuando las celulas tumorales se tratan simultaneamente con un farmaco alquilante. La PARP es por tanto una diana terapeutica potencialmente importante para la mejora de las terapias de cancer que danan el ADN.
Los inhibidores de la PARP tambien pueden inhibir el crecimiento de celulas que tienen defectos en la recombination homologa (RH) y la via de reparacion del ADN de doble cadena, vease, por ejemplo, Bryant et al, "Specific killing of BRCA2-deficient tumors with inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase," Nature 434, 913 (2005); Farmer et al, "Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy," Nature 434, 917 (2005). Este efecto funciona sin la presencia de quimiosensibilizadores. Estados conocidos asociados a RH incluyen defectos de BRCA-1, defectos de BRCA-2, y canceres asociados a anemia de Fanconi (McCabe et al., "Deficiency in the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity to Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibition," Cancer Res. 66. 8109, 2006). Las protelnas identificadas como asociadas a la anemia de Fanconi incluyen FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL, y FANCM. Id. Para una revision, vease Zaremba et al., "PARP Inhibitor Development for Systemic Cancer Targeting," Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 7, 515 (2007), y Lewis et al., "Clinical poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors for the treatment of cancer," Curr. Opin. Investigational Drugs 8, 1061 (2007).
Un gran numero de inhibidores de la PARP conocidos han sido descritos en Banasik et al., "Specific Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribose)- Transferase", J. Biol. Chem., 267:3, 1569-75 (1992), y en Banasik et al., "Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec. Cell. Biochem., 138, 185-97 (1994).
Por otra parte los inhibidores de la PARP han sido descritos por Xiao-ing Cockcroft et al. "Phthalazinones 2: Optimisation and synthesis of novel potent inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16, 1040-1044 (2006).
Ademas de lo anterior, los inhibidores de la PARP se han desvelado y han sido descritos en las siguientes solicitudes de patente internacional: WO09/04356, WO04/80976, WO 00/42040; WO00/39070; WO00/39104; WO99/11623; WO99/11628; WO99/11622; WO 99/59975; WO99/11644; WO99/11945; WO99/11649; y WO99/59973. Los inhibidores de la PARP que potencian la letalidad de agentes citotoxicos por las celulas tumorales quimiosensibilizantes a los efectos citotoxicos de agentes quimioterapeuticos han sido descritos en, entre otros, los
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documentos US2002/0028815; US2003/0134843; US2004/0067949; White AW, et al., 14 Bioorg. and Med. Chem Letts. 2433 (2004); Canon Koch SS, et al., 45 J. Med. Chem. 4961 (2002); Skalitsky DJ, et al, 46 J. Med. Chem. 210 (2003); Farmer H, et al, 434 Nature 917 (14 de abril de 2005); Plummer ER, et al., 11(9) Clin. Cancer Res. 3 402 (2005); Tikhe JG, et al., 47 J. Med. Chem. 5467 (2004); Griffin R.J., et al, documento WO98/33802; y Helleday T, et al, documento WO2005/012305.
Ademas de la terapia del cancer, los inhibidores de la PARP son considerados como un farmaco potencial para enfermedades agudas que amenazan la vida, tales como derrame cerebral e infarto de miocardio, diabetes, inflamacion, as! como un medicamento a largo plazo para enfermedades neurodegenerativas (Graziani G, Szabo C (julio de 2005) "Clinical perspectives of PARP inhibitors". Pharmacol. Res. 52 (1): 109-18).
Sumario
Los presentes inventores ahora han descubierto una serie de nuevos compuestos heteroclclicos como se reivindica en la reivindicacion 1.
Los compuestos presentan un sorprendente incremento en el nivel de inhibicion de la actividad de la enzima PARP, y/o en el nivel de potenciacion de las celulas tumorales a la radioterapia y varias quimioterapias, y/o un sorprendente aumento de la solubilidad del compuesto (en medios acuosos y/o solucion de tampon fosfato) -la mejora de la solubilidad puede ser util en la formulacion de los compuestos, por ejemplo, para la administracion por via iv, o para formulaciones orales (por ejemplo, llquidos y formas de comprimidos pequenos) para uso adulto y pediatrico. La biodisponibilidad oral de los compuestos de la presente invencion se puede mejorar. Los compuestos tambien pueden ser menos susceptibles a la accion de MDR1 en las celulas.
Los compuestos de la presente invencion que son de interes se refieren a compuestos de formula (IA), uno de sus estereoisomeros, la composicion farmaceutica que los contiene, y sus sales farmaceuticamente aceptables:
en la que:
Z es C-R1 o N;
Q es un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido que contiene al menos dos atomos de nitrogeno como miembro de los atomos que forman el anillo, en el que los al menos dos atomos de nitrogeno se unen independientemente al grupo arilo o heteroarilo sustituido con -CO y el grupo -CO-CO-R en el atomo de carbono del carbonilo, respectivamente; y se selecciona del grupo que consiste en un grupo mono-heteroclclico, grupo heteroclclico puente, grupo bi-heteroclclico y grupo espiro-heteroclclico;
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxi alquilo inferior, haloalcoxi, hidroxi, amido, aminocarbonilo, sulfonamido, ciano, alquinilo, alcoxi, ariloxi, carboxi y carboxilato; y R1 es hidrogeno, fluor o cloro;
R2 es hidrogeno.
Un subconjunto de los compuestos (IA) de la presente invencion que es de interes se refiere a compuestos de formula (IB), uno de sus estereoisomeros, la composicion farmaceutica que los contiene, y sus sales farmaceuticamente aceptables:
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en la que:
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, y alcoxi alquilo inferior, haloalcoxi, hidroxi, amido, aminocarbonilo, sulfonamido, ciano, alquinilo, alcoxi, ariloxi, carboxi y carboxilato; y Ri es hidrogeno, fluor o cloro; y R2 es hidrogeno; y
representa un grupo heteroclclico seleccionado del grupo que consiste en:
- /--M
- N^|
- N
- _ N N W1
- ry isiT'O' N-1 \=___/
- A ___N “CDn N^N
- OO
- OO OA -ex? DO
- N \l A>
- OO ■00 y n DO
Otro subconjunto de compuestos (IA) de la presente invencion que es de interes se refiere a compuestos de formulas (IC), (ID) y (IE), un estereoisomero, la composicion farmaceutica que los contiene, y sus sales farmaceuticamente aceptables:
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en las que:
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, y alcoxi alquilo inferior, haloalcoxi, hidroxi, amido, aminocarbonilo, sulfonamido, ciano, alquinilo, alcoxi, ariloxi, carboxi, y carboxilato; y Ri es hidrogeno, fluor o cloro; y R2 es hidrogeno.
Otros compuestos preferidos que son ftalazin-1(2H)-onas sustituidas de formula (IA) son los compuestos de formula (IF), de formula (IG) o de formula (IH), uno de sus estereoisomeros, o sus sales farmaceuticamente aceptables:
en las que:
R se selecciona del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo,
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende los compuestos de formula (IA), (IB), (IC), (ID), o (IE), as! como de estereoisomeros (IF), (IG) o (IH), la composicion farmaceutica que los contiene o sus sales farmaceuticamente aceptables en una dosis terapeutica eficaz, as! como un portador, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Un siguiente aspecto de la presente invencion proporciona el uso de los compuestos de la presente description, sus estereoisomeros, la composicion farmaceutica que los contiene o sus sales farmaceuticas aceptables en la preparation de un medicamento como inhibidor de la PARP.
Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto como se define en las reivindicaciones 1 a 4 de la invencion en la preparacion de un medicamento para:
(a) prevenir la formation de la cadena de poli (ADP-ribosa) inhibiendo la actividad de la enzima PARP celular.
(b) el tratamiento de las siguientes enfermedades: enfermedad vascular; choque septico; lesion isquemica, tanto cerebral como cardiovascular; lesion por reperfusion, tanto cerebral como cardiovascular; neurotoxicidad, incluyendo tratamientos agudos y cronicos de ictus y enfermedad de Parkinson; choque hemorragico; dano oxidativo relacionado con el ojo; rechazo de trasplantes; enfermedades inflamatorias, tales como artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; esclerosis multiple; efectos secundarios de la diabetes; as! como tratamiento agudo de la citotoxicidad despues de cirugla cardiovascular; pancreatitis; aterosclerosis; o enfermedades que mejoran por la inhibition de la actividad de la PARP;
(c) usar como coadyuvante en la terapia del cancer o para potenciar las celulas tumorales para el tratamiento con radiation ionizante o agentes quimioterapeuticos.
En particular, los compuestos tal como se definen en el primer aspecto de la invencion se pueden usar en terapias de combination (o como adyuvantes) contra el cancer, junto con agentes alquilantes, tales como metanosulfonato de metilo (MMS), temozolomida y dacarbazina (DTIC); tambien con inhibidores de la topoisomerasa-1 como el topotecan, irinotecan, rubitecan, exatecan, lurtotecan, gimetecan, diflomotecan (homocamptotecinas); as! como no silatecanos 7-sustituido; las 7-sililo camptotecinas, BNP 1350; y los inhibidores de la topoisomerasa-I no camptotecina tales como indolocarbazoles; tambien inhibidores duales de la topoisomerasa-I y II como las benzofanacinas, XR11576/MLN 576 y benzopiridoindoles; los medicamentos contra el cancer a base de platino carboplatino, cisplatino y oxaliplatino. Dichas combinaciones se pueden proporcionar, por ejemplo, en forma de
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preparaciones por via intravenosa o para administration oral, dependiendo del metodo de administration preferido para el agente particular.
Otros aspectos adicionales de la invention proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad que mejora por la inhibition de la PARP, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define, preferentemente en forma de composition farmaceutica; y para su uso en el tratamiento del cancer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en el primer aspecto en combination, preferentemente en forma de composicion farmaceutica, de forma simultanea o secuencialmente con radioterapia (radiation ionizante) o agentes quimioterapeuticos.
En aspectos adicionales de la presente invencion, los compuestos se pueden usar en la preparation de un medicamento para el tratamiento del cancer que es deficiente en la via de reparation de la rotura de la doble cadena del ADN (DSB) dependiente de la recombination homologa (RH), o en el tratamiento de un paciente con un cancer que es deficiente en via de reparacion de DSB del ADN dependiente de RH, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra el resultado de ensayos del modelo con animales, en el que se mide el volumen medio del tumor de los ratones tratados con vehlculo, compuestos, temozolomida (TMZ) sola o en combinacion y se representa frente a los dlas de dosificacion. Se puede observar que la combinacion de TMZ y los compuestos de la presente invencion tiene un efecto significativamente sinergico.
La Figura 2 muestra el resultado de ensayos del modelo con animales, en el que se mide el peso corporal medio de los ratones tratados con vehlculo, compuestos, temozolomida (TMZ) sola o en combinacion y se representa frente a los dlas de dosificacion.
Descripcion detallada de la descripcion
A menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos usados en la especificacion y reivindicaciones tienen los significados definidos a continuation.
El termino "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico saturado que incluye grupos C1-C20 de cadena lineal y cadena ramificada. Preferentemente, un grupo alquilo es un alquilo de tamano moderado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, ferc-butilo, pentilo y similares. Mas preferentemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2- propilo, n-butilo, /so-butilo o ferc-butilo, y similares. El termino "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo que puede estar sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alcoxi inferior, arilo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior), haloalcoxi, amino, alquilamino, amido, aminocarbonilo, ciano, alquinilo, alcoxilo, ariloxilo, acido carboxllico, y ester carboxllico.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo monoclclico de 3 a 8 miembros todos carbono, un anillo biclclico condensado de 3 miembros/6 miembros, 4 miembros/6 miembros, 5 miembros/6 miembros o de 6 miembros/6 miembros todos carbono o un anillo condensado multiclclico (un sistema de anillo "condensado" significa que cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de atomos de carbono con otro anillo en el sistema), grupo en el que uno o mas anillos pueden contener uno o mas dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexadienilo, adamantilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, y similares. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando esta sustituido, el grupo(s) sustituyente(s) preferentemente es uno o mas independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, trihaloalquilo, halo, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilalcoxi inferior, ciano, acilo, tioacilo, acido carboxllico, ester carboxllico, mercapto, alcoxi inferior, arilo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior), ariloxi (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior), heteroarilo de 6 miembros (que tiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno en el anillo, los atomos de carbono en el anillo que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior), heteroarilo de 5 miembros (con 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxlgeno y azufre, los atomos de carbono y de nitrogeno del grupo opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior), alquilo heteroclclico de 5 o 6 miembros [con 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que
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consiste en nitrogeno, oxlgeno y azufre, los atomos de carbono y nitrogeno (si estan presentes) del grupo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, mercapto, alquilo inferior, ariltio (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior)], ciano, acilo, tioacilo, O- carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido y S-sulfonamido.
El termino "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene al menos 2 atomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen, etenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, y similares. El termino "alquenilo opcionalmente sustituido" significa que el alquenilo puede estar sustituido con uno o mas grupos, cada uno que es independientemente un grupo halo, ciano, alquilo inferior o alcoxi inferior.
El termino "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene al menos 2 atomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2- propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y similares. El termino "alquenilo opcionalmente sustituido" significa que el alquinilo puede estar sustituido con uno o mas grupos cada uno que es independientemente un grupo halo, ciano, alquilo inferior o alcoxi inferior.
El termino "arilo" se refiere a grupos que tienen al menos un anillo aromatico, es decir, que tienen un sistema de electrones pi conjugados, incluyendo grupos clclicos todos carbono de arilo, heteroarilo y biarilo. Ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo. Dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halogeno, trihalometilo, hidroxi, amino, alquilamino inferior, sulfonamido, mercapto, alquiltio, nitro, ciano, alcoxi, y alquilo.
El termino "heteroarilo" se refiere a un arilo que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S como atomos en el anillo, con los atomos restantes del anillo son C. Dicho anillo es un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros o un anillo biclclico condensado de 6 miembros/6 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, ftalazin- 1-(2H)-ona-il-4, pirido [3,2-d] piridazin-5 (6H)-ona-il-8, y similares. Dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, trihalometilo, hidroxi, mercapto, alquiltio, amino, alquilamino inferior, sulfonamido, ciano, alcoxi, y alquilo.
El termino "alquilo heteroclclico" se refiere a un grupo de anillo monoclclico o condensado de 4 a 9 atomos en el anillo, en el que uno o dos heteroatomos en el anillo se seleccionan del grupo que consiste en N, O, y S(O)n (n es un numero entero que oscila de 0 a 2), y los atomos restantes del anillo son C. Ademas, el anillo tambien puede tener uno o mas dobles enlaces, pero no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugados. El alquilo heteroclclico no sustituido incluye, pero no se limita a pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, y similares. El alquilo heteroclclico puede estar sustituido o no sustituido. Cuando esta sustituido, el grupo sustituyente preferentemente es uno o mas, mas preferentemente uno, dos, o tres grupos, incluso mas preferentemente uno o dos grupos, que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo C3-C6, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, y acilo. Preferentemente, el alquilo heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C6, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, y carboxi.
El termino "anillo heteroclclico" representado por Q se refiere a un grupo heteroclclico que contiene al menos dos atomos de nitrogeno como miembro de los atomos que forman el anillo, en el que los al menos dos atomos de nitrogeno se unen independientemente al grupo arilo o heteroarilo sustituido con -CO y al grupo -CO-CO-R en el atomo de carbono del carbonilo, respectivamente. El anillo heteroclclico puede ser un grupo mono-heteroclclico, un grupo heteroclclico puente, un grupo bi-heteroclclico, o un grupo espiro-heteroclclico.
Los ejemplos de anillo mono-heteroclclico incluyen
El ejemplo de anillo de puente-heteroclclico incluye
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Los ejemplos de anillo bi-heteroclclico incluyen
n^n n(0n
Los ejemplos de anillo espiro-heteroclclico incluyen
El grupo mono-neterocicnco, grupo neterocicnco puente, grupo oi-neterocicnco o grupo espiro-neterociclico anteriores pueden estar sustituidos por uno a cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C6, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, amino, y carboxi.
El termino "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
El termino "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-(alquilo) como a un grupo -O-(cicloalquilo no sustituido). Ejemplos representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y similares.
El termino "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-(haloalquilo). Ejemplos representativos incluyen trifluorometoxi, tribromometoxi y similares.
El termino "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo -O-heteroarilo, en el que el grupo arilo y heteroarilo son como se definen anteriormente. Ejemplos representativos incluyen fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, y similares, y sus derivados.
El termino "mercapto" se refiere a un grupo -SH.
El termino "alquiltio" se refiere a un grupo -S-(alquilo) y un grupo -S-(cicloalquilo so sustituido). Ejemplos representativos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio, y similares.
El termino "ariltio" se refiere a un grupo -S-arilo y un grupo -S-heteroarilo, en el que el grupo arilo y heteroarilo son como se definen anteriormente. Ejemplos representativos incluyen, por ejemplo, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio, y similares, y sus derivados.
El termino "acilo" se refiere a un grupo -C(O)-R3, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo inferior, trihalometilo, cicloalquilo no sustituido, arilo (opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, preferentemente uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, trihalometilo, alcoxi inferior, y halo), heteroarilo (unido a traves de un carbono del anillo, y opcionalmente sustituido con uno o mas de un sustituyente, preferentemente uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, trihaloalquilo, alcoxi inferior, y halo), y heteroaliclclico (unido a traves de un carbono del anillo, y opcionalmente sustituido con uno o mas de un sustituyente, preferentemente uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por grupos alquilo inferior, trihaloalquilo, alcoxi inferior, y halo). Grupos acilo representativos incluyen acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, y similares.
El termino "tioacilo" se refiere a un grupo -C(S)-R3, en el que R3 es como se ha definido anteriormente.
El termino "acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH3.
El termino "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo, o yodo, preferentemente fluor o cloro.
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El termino "trifluorometilo" se refiere a un grupo -CF3.
El termino "ciano" se refiere a un grupo -C=N.
El termino "amino" se refiere a un grupo -NH2.
El termino "carboxi" se refiere a un grupo -COOH.
El termino "carboxilato" se refiere a un grupo -COOR3, en el que R3 es alquilo o cicloalquilo.
El termino "hidroxi alquilo" se refiere a un grupo-(CH2)rOH, en el que r es un numero entero de 1 a 4.
El termino "opcional" u "opcionalmente" significa que puede o puede no ocurrir el suceso o circunstancia descritos a continuacion, y que la descripcion incluye casos en los que el suceso o circunstancia pueden o pueden no ocurrir. Por ejemplo, "grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede o puede no estar presente, es decir, la descripcion incluye situaciones en las que el grupo arilo esta sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo arilo no esta sustituido con un grupo alquilo.
El termino "composicion farmaceutica" se refiere a una mezcla de uno o mas de los compuestos como se describe en la presente invencion o sus estereoisomeros, o sales fisiologicamente/farmaceuticamente aceptables, con otros componentes qulmicos, tales como vehlculos y receptores fisiologicamente/farmaceuticamente aceptables. El fin de una composicion farmaceutica es facilitar la administracion de un compuesto a animales de sangre caliente y a seres humanos.
Sintesis de los compuestos de la presente invencion
Los compuestos de la presente invencion se preparan por procedimientos ilustrados en los esquemas adjuntos.
Esquema 1
KMn04/H20
Na2C03/H20
Metodo A
O
NaN02/HCI
O
Metodo B
Esquema 2
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Esquema 3
Los compuestos de formula (IB) se pueden sintetizar por reaccion de un compuesto de formula (II) en la que Ri y R2 se definen como anteriormente, con un compuesto de formula (III) en la que R se define como anteriormente, en presencia de un reactivo tal como HATU o HOBT/EDCI y una base tal como DIPEA en un disolvente tal como DMF a una temperatura en el intervalo de 0 °C hasta el punto de ebullicion del disolvente usado.
Los compuestos de formula (II) se pueden sintetizar por reaccion de un compuesto de formula (IV) en la que Ri y R2 se definen como anteriormente, con un compuesto de formula (V) en presencia de reactivos tales como HATU o HOBT/EDCI en presencia de una base tal como DIPEA en un disolvente tal como DMF a una temperatura en el intervalo de 0 °C hasta el punto de ebullicion del disolvente usado, y a continuation el grupo protector del producto resultante se desprotege por TFA en un disolvente tal como DCM a una temperatura en el intervalo de 0 °C hasta el punto de ebullicion del disolvente usado.
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Los compuestos de formula (IV) se pueden sintetizar por reaccion de un compuesto de formula (VI) en la que Ri y R2 se definen como anteriormente, con hidrazina en presencia de una base tal como hidroxido de sodio y un disolvente tal como agua a una temperatura en el intervalo de 0 °C hasta el punto de ebullicion del disolvente usado, y a continuacion acidificando el producto resultante mediante HCl diluido.
Los compuestos de formula (VI) se pueden sintetizar por acoplamiento de un compuesto de formula (VII) en la que R2 es como se define anteriormente, con hidrogeno fosfito de dimetilo, y a continuacion haciendo reaccionar el producto resultante con un compuesto de formula (VIII) en la que Ri es como se define anteriormente a traves de reaccion tfpica de Wittig.
Los compuestos de formula (III), (V) y (VIII) estan disponibles en el mercado o se pueden sintetizar por metodos descritos en la literatura o en libros de texto.
La presente invencion se refiere a los compuestos de formula (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), o sus estereoisomeros, a la composicion farmaceutica que los contienen o a sus sales farmaceuticamente aceptables, en los que los compuestos pueden estar presentes en forma libre o en forma de sales de adicion de acido que son farmaceuticamente aceptables y no toxicas. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen clorhidrato, p- toluenosulfonato, tartrato, maleato, lactato, metanosulfonato, sulfato, fosfato, citrato, acetato y trifluoroacetato, preferentemente p-toluenosulfonato, clorhidrato, tartrato, y trifluoroacetato.
Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de formula (IA), (IB), (IC) (ID), (IE), o sus estereoisomeros, o sus sales en una dosis terapeuticamente eficaz, y un portador, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable; y el uso de los compuestos de la presente divulgacion o sus sales farmaceuticas aceptables en la preparacion de un medicamento como inhibidor de la PARP. En otras palabras, la presente divulgacion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende los compuestos mencionados anteriormente en una dosis terapeuticamente eficaz, asf como su uso en la preparacion de un medicamento como inhibidor de la PARP.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden estar en forma cristalina o no cristalina. Si el compuesto de acuerdo con la presente invencion se encuentra en forma cristalina, pueden existir en diferentes formas polimorficas, y pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invencion incluye dentro de su alcance hidratos estequiometricos asf como compuestos que contienen una cantidad variable de agua. En general,
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las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua y etanol, entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invencion.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion son utiles en diversas formas salinas farmaceuticamente aceptables. El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas formas salinas que serlan evidentes para el qulmico farmaceutico, es decir, aquellas que son esencialmente no toxicas y proporcionan las propiedades deseadas de farmacocineticas, palatabilidad, absorcion, distribucion, metabolismo o excrecion. Otros factores, de naturaleza mas practica, que tambien son importantes en la seleccion, son el coste de las materias primas, y la facilidad de cristalizacion, rendimiento, estabilidad, higroscopicidad y fluidez del farmaco en bruto resultante. Convenientemente, las composiciones farmaceuticas se pueden preparar a partir de los ingredientes activos en combinacion con portadores, adyuvantes, o vehlculos farmaceuticamente aceptables.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales no toxicas convencionales o sales de amonio cuaternario de los compuestos formados, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, las sales no toxicas incluyen las derivadas de acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, bromhldrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, nltrico y similares; y las sales preparadas a partir de acidos organicos tales como acetico, propionico, succlnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cltrico, ascorbico, pamoico, sulfanllico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etano disulfonico, oxalico, isetionico, trifluoroacetico y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar por metodos qulmicos convencionales.
Generalmente, las sales se preparan haciendo reaccionar la base o acido libres con una cantidad estequiometrica o una cantidad en exceso del acido o la base inorganicos u organicos deseados formadores de sal, en un disolvente o combinacion de disolventes adecuados. Los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden tener centros asimetricos y la presente invencion se extiende a todas las formas isometricas incluyendo los estereoisomeros e isomeros geometricos de los compuestos, as! como enantiomeros y sus mezclas, por ejemplo racematos. Las diferentes formas isomeras se pueden separar o resolver entre si por metodos convencionales, o cualquier isomero dado se puede obtener por metodos sinteticos convencionales o por slntesis estereoespeclfica o asimetrica.
La invencion descrita en este documento tambien incluye una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento en combinacion con un portador, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
La invencion descrita en el presente documento tambien incluye compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la PARP seleccionada entre cancer, enfermedades vasculares, enfermedades inflamatorias, choque septico, lesion isquemica, diabetes, neurotoxicidad, choque hemorragico, e infeccion viral en un mamlfero, que comprende administrar a un paciente mamlfero en necesidad de dicho tratamiento un compuesto como se describe en este documento en una cantidad que es eficaz para tratar dicha enfermedad mediada por la PARP.
La invencion descrita en el presente documento tambien incluye compuestos para su uso en el tratamiento del cancer, que comprende administrar a un paciente mamlfero en necesidad de dicho tratamiento un compuesto como se describe en este documento en una cantidad que es eficaz para tratar el cancer.
Esta invencion tambien se refiere a los compuestos para su uso en la inhibicion del cancer en un mamlfero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho mamlfero un compuesto en una cantidad que es eficaz para tratar diversos canceres. Dicho metodo incluye el tratamiento del cancer de cerebro, tracto genitourinario, sistema linfatico, estomago, laringe y pulmon. Ademas, dicho metodo incluye el tratamiento de linfoma histiocltico, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de hlgado, cancer de prostata, adenocarcinoma de pulmon y canceres de pulmon de celulas pequenas.
Cuando se administra a un paciente con el fin de tratar el cancer, la dosis usada puede variar dependiendo del tipo de cancer, la edad y el estado general del paciente, el compuesto particular administrado, la presencia o el nivel de toxicidad o los efectos adversos experimentados con el farmaco, y otros factores. Un ejemplo representativo de un intervalo de dosificacion adecuado es de tan solo aproximadamente 0,01 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al dla hasta aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al dla. Sin embargo, la dosificacion administrada generalmente se deja a la discrecion del medico.
Esta invencion tambien se refiere a los compuestos para su uso en la inhibicion de una PARP en un mamlfero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamlfero una cantidad eficaz de un compuesto para inhibir dicha PARP a niveles normales, o en algunos casos a niveles inferiores a los normales, para as! mejorar, prevenir o tratar el estado de enfermedad seleccionado entre cancer, enfermedad vascular, diabetes, enfermedades inflamatorias, choque septico, lesion isquemica, neurotoxicidad, choque hemorragico, e infeccion viral.
Un compuesto de acuerdo con la presente invencion se puede administrar solos o en combinacion con uno o mas de agentes terapeuticos adicionales, en especial agentes citotoxicos y radioterapia. La posible terapia de combinacion
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se puede administrar adoptando la forma de combinaciones fijas o adoptando la administracion de un compuesto de la invention y uno o mas de agentes terapeuticos adicionales que se usan o se administran independientemente entre si, o la administracion combinada de combinaciones fijas y uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Aparte o adicionalmente, un compuesto se puede administrar en especial para terapia de tumores en combination con quimioterapia, radioterapia, intervention quirurgica, o una combinacion de estas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha descrito anteriormente. Otros posibles tratamientos son las terapias de mantenimiento del estado del paciente despues de la regresion del tumor, o incluso terapias quimiopreventivas, por ejemplo en pacientes en riesgo.
Cuando se administra a un paciente con el fin de tratar una enfermedad en la que estan implicadas las PARP, la dosis usada puede variar dependiendo del tipo de enfermedad, la edad y el estado general del paciente, el compuesto particular administrado, la presencia o el nivel de toxicidad o los efectos adversos experimentados con el farmaco, y otros factores. Un ejemplo representativo de un intervalo de dosificacion adecuado es de tan solo aproximadamente 0,01 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al dla hasta aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al dla. Sin embargo, generalmente la dosificacion administrada se deja a la discretion del medico.
El uso como medicamento preferentemente se lleva a cabo administrando el compuesto por via parenteral. El termino "parenteral" como se usa en el presente documento incluye la administracion por via oral, intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas subcutanea e intramuscular de administracion parenteral. La presente invencion tambien se puede llevar a cabo administrando el compuesto por via subcutanea, intranasal, intrarrectal, transdermica o intravaginal.
Los compuestos tambien se pueden administrar por inhalation. Por "inhalation" se entiende la administracion intranasal e inhalacion oral. Las formas de dosificacion apropiadas para dicha administracion, tales como una formulation en aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar por tecnicas convencionales.
La invencion tambien se refiere a una composition farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion y un portador, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable. Los compuestos tambien se pueden incluir en composiciones farmaceuticas en combinacion con un segundo compuesto terapeuticamente activo. El vehlculo farmaceutico empleado puede estar en forma, por ejemplo, de solido, llquido o gas. Ejemplos de vehlculos solidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio, acido estearico, y similares. Ejemplos de vehlculos llquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua, y similares. Los ejemplos de vehlculos gaseosos incluyen, pero no se limitan a, dioxido de carbono y nitrogeno. De manera similar, el vehlculo o los diluyentes pueden incluir material de retardo muy conocido en la tecnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Se puede emplear una amplia variedad de formas de dosificacion farmaceuticas. Si se usa una dosificacion solida para la administracion oral, la preparation puede estar en la forma de comprimido, capsula de gelatina dura, trocisco o losange. La cantidad de vehlculo solido variara ampliamente, pero en general sera de aproximadamente 0,025 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se desea una forma de dosificacion llquida para la administracion oral, la preparacion normalmente esta en forma de jarabe, emulsion, capsula de gelatina blanda, suspension o solution. Cuando se va a emplear una forma de dosificacion parenteral, el farmaco puede estar en forma solida o llquida, y se puede formular para su administracion directa o puede ser adecuada para su reconstitution. Tambien se incluyen formas de dosificacion topica. Ejemplos de formas de dosificacion topica son solidos, llquidos y semisolidos. Los solidos incluyen polvos finos, cataplasmas y similares. Los llquidos incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los semisolidos incluyen cremas, unguentos, geles, y similares. La cantidad de un compuesto de formula I usado por via topica variara, naturalmente, con el compuesto seleccionado y la naturaleza y gravedad de la afeccion, aunque se puede variar de acuerdo con el criterio del medico. Una dosis topica representativa de un compuesto de la invencion es de tan solo aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 2,0 g, administradas de una a cuatro, preferentemente, de una a dos veces al dla.
El ingrediente activo puede comprender, para su administracion topica, desde aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 10 % en p/p de la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion.
Las gotas de acuerdo con la presente invencion pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas esteriles o no esteriles, y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solucion acuosa adecuada, incluyendo opcionalmente un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro adecuado conservante, y que incluye opcionalmente un agente tensioactivo. La solucion resultante se puede clarificar posteriormente por filtration, se puede transferir a un recipiente adecuado que a continuation se sella y se esteriliza en un autoclave o se mantiene a 98-100 °C durante media hora. Como alternativa, la solucion se puede esterilizar por filtracion y se puede transferirse asepticamente al recipiente. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusion en las gotas son nitrato o acetato fenilmercurico (0,002 %), cloruro de benzalconio (0,01 %) y acetato de clorhexidina (0,01 %). Los disolventes adecuados para la preparacion de una solucion oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
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Las lociones de acuerdo con la presente invencion incluyen las adecuadas para su aplicacion a la piel o los ojos. Una locion ocular puede comprender una solucion acuosa esteril que contiene opcionalmente un bactericida, y se puede preparar por metodos similares a los de la preparacion de gotas. Las lociones o linimentos para su aplicacion a la piel tambien pueden incluir un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, unguentos o pastas de acuerdo con la presente invencion son formulaciones semisolidas del ingrediente activo para su aplicacion externa. Pueden prepararse mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo con una base grasa o no grasa, solo o en solucion o suspension en un llquido acuoso o no acuoso. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o llquida, glicerol, cera de abejas, un jabon metalico; un mucllago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, de malz, de cacahuete, de ricino o aceite de oliva; grasa de lana o sus derivados, o un acido graso tal como acido estearico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o macrogeles. La formulacion puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un tensioactivo anionico, cationico o no ionico tal como esteres de sorbitan o sus derivados de polioxietileno. Tambien se pueden incluir agentes de suspension, tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorganicos tales como sllices, y otros ingredientes tales como lanolina.
Metodos de implementacion especfficos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la divulgacion, pero los ejemplos no se deben considerar como limitantes del alcance de la descripcion.
Ejemplos
Las estructuras de todos los compuestos se identificaron por resonancia nuclear magnetica (RMN 1H) y espectrometrla de masas (MS). Los desplazamientos qulmicos (5) se registraron de RMN 1H en ppm (10-6). La RMN se realizo en un espectrometro Varian Mercury-plus-400 MHz. Los disolventes adecuados fueron cloroformo deuterado (CDCl3), dimetil sulfoxido deuterado (DMSO-dg) y metanol deuterado (CD3OD) con tetrametilsilano (TMS) como patron interno, y los desplazamientos qulmicos se registraron en ppm (10-6).
Se determino una MS de baja resolucion mediante un espectrometro de masas LCQ-Advantage Themo Finnigan.
La actividad media de inhibicion de la enzima PARP CI50 se midio por Thermo Electron Co., Vantaa, Finlandia.
El gel de sllice de capa fina fue una placa de gel de sllice Yantai Huanghai HSGF254 o GF254 Qingdao.
La cromatografla en columna usaba generalmente gel de sllice Yantai Huanghai de malla 200-300 como vehlculo.
DMSO-D6: dimetil sulfoxido deuterado.
CDCb: cloroformo deuterado.
CD3OD: metanol deuterado
Preparacion de los compuestos intermedios clave
Preparacion de acido 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoico
A una solucion de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoato de etilo (5 g, 29,36 mmol) en etanol (30 ml) se le anadio lentamente hidroxido de sodio acuoso ((2,35 g, 58,72 mmol, disuelto en agua (30 ml)), y se agito durante 20 h a temperatura ambiente hasta que se consumio el material de partida. La mezcla de reaccion se concentro y el solido resultante se disolvio en agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 2), y a continuacion la capa acuosa se sometio a ajuste de pH a 1~2 con HCl concentrado, y se concentro para dar un solido blanco. El solido se anadio a metanol (200 ml) y se agito durante toda la noche, se filtro y el filtrado se concentro y se seco para dar el producto en bruto (4,13 g, 99 %) en forma de solido de color blanco, que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional. m/z [M-1]- 141,0
Preparacion de acido 2-ciclopropil-2-oxoacetico
La mezcla de 1-ciclopropiletanona (10 g, 118,9 mmol), y carbonato de sodio (145 mg, 1,36 mmol) en agua (66 ml) se calento a 50 °C, y a continuacion la solucion de KMnO4 (19,8 g, 125,2 mmol) en agua (594 ml) se anadio lentamente durante 10 h a esta temperatura, seguido por la adicion de metanol (90 ml). La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para producir un solido blanco. El solido se anadio a acetona (80 ml) y se calento durante 30 minutos a 65 °C, y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente, el solido blanco se precipito y se recogio por filtracion, y se seco para dar el producto deseado (10 g, 74 %) en forma de solido de color blanco. m/z [M-1]- 113,0 RMN 1H (CD3OD): 5 2,49-2,43 (1H, m), 1,06-0,98 (4H, m)
Preparacion de acido 2-(furan-2-il)-2-oxoacetico
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A una suspension de 1-(furan-2-il)etanona (5 g, 45,5 mmol) en agua (68 ml) se le anadio HCl concentrado (22,3 ml) y se calento a 65 °C, y a continuation el nitrito de sodio acuoso (22 g, 318,5 mmol, disuelto en 107 ml de agua) se anadio gota a gota durante 2 h con un pH final de 3,0-3,5. Despues de que la mezcla se calento a 65 °C durante 1 h, se anadio otro lote de nitrito de sodio acuoso (1,4 g, 20 mmol, disuelto en 7 ml de agua) gota a gota y se calento a 65 °C durante otros 40 min; la reaction se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio 300 ml de DCM, y la fase acuosa se extrajo con DCM (x3 100 ml), el pH de la fase acuosa se ajusto a 0,5 con HCl concentrado, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), la fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro hasta sequedad, el residuo se disolvio con una pequena cantidad de acetato de etilo y eter de petroleo, y se mantuvo a temperatura ambiente, el solido se precipito, se lavo con eter de petroleo y se seco para dar el producto deseado (1,03 g, 16,2 %) en forma de solido marron. m/z [M-1]- 139,0
Ejemplo 1
1-ciclopropil-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) etano-1,2-diona Preparation de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo
A NMP (40 ml) se le anadieron 3-bromo-4-fluorobenzaldehldo (10 g, 0,05 mol) y CuCN (5 g, 0,055 mol). La mezcla resultante se calento a 170 °C durante 24 horas hasta que la reaccion se hubo completado (controlado por TLC), y se enfrio a 80 °C, se anadio 10 g de celite y se agito durante 1 hora a esta temperatura. La mezcla de reaccion se enfrio entonces a temperatura ambiente, y se repartio entre acetato de etilo (250 ml) y agua (125 ml), la fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco, se filtro y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuesto objetivo (8 g, 100 %) en forma de solido amarillo claro.
RMN 1H (CDCla): 5 9,99 (1H, S), 8,18 (2H, m), 7,43 (1H, m).
Preparacion de dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il) fosfonato
A metanol seco (40 ml) se le anadio lentamente sodio (1,15 g, 50 mmol) a 0 °C en atmosfera de N2 mientras se agita, y a continuacion se anadio hidrogeno fosfito de dimetilo (5,5 g, 50 mmol) y acido 2-formilbenzoico (5,25 g, 35 mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min a temperatura ambiente, y a continuacion la mezcla de reaccion se anadio lentamente a acido metanosulfonico (5,5 g, 55 mmol) y se concentro a presion reducida para dar el residuo en bruto. El residuo en bruto se repartio entre DCM y agua frla (100 ml cada uno), y la fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto (5,7 g, 67 %) en forma de solido de color blanco, que se usa en la siguiente etapa sin purification adicional.
RMN 1H (CDCla): 5 7,96 (1H, d), 7,75 (2H, m), 7,61 (1H, m), 5,73 (1H, d), 3,93 (3H, d), 3,60 (3H, d)
Preparacion de 2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1 (3H)iliden) metil) benzonitrilo
A la solution de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (0,74 g, 5 mmol) y dimetilfosfonato de 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1- ilo (1,2 g, 5 mmol) en THF (30 ml) se le anadio trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) gota a gota a una temperatura por debajo de 15 °C, que a continuacion se elevo lentamente a temperatura ambiente y se agito durante toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro y al residuo se le anadio agua y se agito durante 30 min. El solido precipitado se recogio por filtration, se lavo con agua, hexanos y eter, y se seco al vaclo para proporcionar el compuesto objetivo (1,2 g, 92,3 %) en forma de solido amarillo claro (una mezcla 50:50 de isomeros E y Z), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
RMN (CDCh): 5 8,13 (1H, m), 8,05 (1H, m), 7,98 (1H, m), 7,79 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,30 (1H, m), 6,35 (1H, s) Preparacion de acido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoico
A la mezcla de 2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1 (3H) iliden) metil) benzonitrilo (1,2 g, 4,5 mmol) en agua (6,5 ml) se le anadio hidroxido de sodio acuoso (0,84 g en 1,6 ml de agua) gota a gota, y a continuacion se calento a 90 °C durante 1 h. Despues de enfriar a 70 °C, se anadio hidrato de hidrazina (6,4 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se ajusto a pH 3~4 anadiendo HCl acuoso (2 N). El solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua, y se seco al vaclo para proporcionar el compuesto objetivo (0,9 g, 70 %) en forma de solido de color rosa, que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional. m/z [M-1]' 296,90
RMN 1H (DMSO-d6): 5 13,22 (1H, s ancho), 12,61 (1H, s), 8,27 (1H, m), 7,99-7,81 (4H, m), 7,59 (1H, m), 7,25 (1H, m), 4,36 (2H, s)
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carboxilato de terc-butilo (187,3 mg, 1,0 mmol), HATU (255 mg, 0,67 mmol) y DIPEA (0,5 ml, 3,0 mmol) en DMF (25 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (50 ml cada uno), y la fase organica se lavo con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para obtener el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:acetato de etilo = 1:3) para proporcionar el compuesto objetivo (100 mg, 64 %) en forma de solido de color blanco.
RMN 1H (CDCb): 5 10,39 (1H s), 8,47 (1H, m), 7,79-7,70 (3H, m), 7,34-7,26 (2H, m), 7,04 (1H, m), 4,28 (2H s), 3,753,27 (8H, m), 1,47 (9H, s)
Preparacion de la sal de TFA de 4-(4-fluoro-3-(piperazin-1-carbonil) bencil) ftalazin-1(2H)-ona
A una solucion de 4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,21 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio TFA (0,5 ml) y se agito durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a vaclo para dar el producto en bruto en forma de solido amarillo, que se uso en la siguiente etapa sin purification adicional. m/z [M + 1]+ 367,3
Preparacion de 1-ciclopropil-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) etano-1,2- diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(4-fluoro-3-(piperazin-1-carbonil) bencil) ftalazin-1(2H)-ona (1,24 g, 2,68 mmol), acido 2-ciclopropil-2-oxoacetico (2,84 g, 24,84 mmol), DIPEA (6,9 ml, 41,4 mmol), y HATU (4,08 g, 10,8 mmol) en DMF (100 ml), la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante toda la noche hasta que la reaccion se hubo completado (controlada por TLC). A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno, la fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml)). La fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM:MeOH = 100:1) y se recristalizo en metanol para proporcionar el producto deseado (610 mg, 49,3 %) en forma de solido de color blanco. m/z [M + 1]+ 463,3
RMN 1H (CDCla): 5 10,46 (1H, s ancho), 8,48-8,46 (1H, m), 7,81-7,71 (3H, m), 7,36-7,30 (2H, m), 7,9-7,2 (1H, m), 4,29-4,27 (2H, d), 3,89-3,32 (8H, m), 2,44-2,31 (1H, m), 1,27-1,12 (4H, m)
Ejemplo 2
1-ciclopropil-2-((1S,4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) etano-1,2-diona
Preparacion de 5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2- carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo
Se disolvieron acido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoico (400 mg, 1,32 mmol), 2,5-diazabiciclo
[2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo (665 mg, 3,35 mmol), HATU (1,02 g, 2,68 mmol), y DIPEA (1,2 ml, 6,7 mmol) en DMF (25 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (50 ml cada uno), y la fase organica se lavo con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para obtener el producto en bruto (1,23 g) en forma de aceite marron, que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
m/z [M-1]- 477,2
Preparacion de sal de TFA de 4-(3-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carbonil)-4-fluorobencil) ftalazin-1(2H)- ona
A la solucion de 5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2- carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo (1,23 g en bruto obtenido en la etapa anterior) en DCM (50 ml) se le anadio TFA (4 ml), y se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a vaclo para dar el producto en bruto en forma de aceite amarillo (2,64 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. m/z [M + 1]+ 379,4
Preparacion de 1-ciclopropil-2-((1S,4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-2,5-diazabiciclo
[2.2.1] heptan-2-il) etano-1,2-diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(3-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carbonil)-4-fluorobencil) ftalazin- 1(2H)-ona (el producto en bruto obtenido a partir de la etapa anterior), acido 2-ciclopropil-2-oxoacetico (917 mg, 8,04 mmol), DIPEA (1,5 ml, 12,06 mmol) y HaTu (1,02 g, 2,68 mmol) en DMF (30 ml). Despues de que la mezcla de reaccion resultante se agitase a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml), y la fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice
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(DCM:MeOH 40:1) para dar el producto deseado [(350 mg, rendimiento del 55 %, en base al acido 2-fluoro-5-((4- oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoico (400 mg)] en forma de solido blanquecino. m/z [M + 1]+ 475,4
RMN 1H (CDCl3): 5 10,57-10,30 (1H, s ancho), 8,44 (1H, m), 7,77-7,63 (3H, m), 7,50-7,23 (2H, m), 7,05-6,92 (1H, m), 5,25-4,85 (2H, m), 4,50-4,48 (2H, d), 3,91-3,30 (4H, m), 2,94-2,68 (1H, m), 1,97-1,85 (2H, m), 1,20- 0,96 (4H, m)
Ejemplo 3
1-ciclopropil-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-1,4-diazepan-1-il) etano-1,2-diona
Preparacion de 4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvieron acido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoico (100 mg, 0,335 mmol), 1,4-diazepan-1- carboxilato de terc-butilo (201 mg, 1 mmol), HATU (255 mg, 0,67 mmol) y DIPEA (0,5 ml, 2,88 mmol) en DMF (30 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (50 ml cada uno), y la fase organica se lavo con bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para obtener el producto en bruto (370 mg) en forma de aceite marron, que se usa en la siguiente etapa sin purification adicional. m/z [M-Boc-1]- 379
RMN 1H (CDCla): 5 10,55-10,44 (1H, m), 8,43 (1H, m), 7,76 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,05-6,98 (1H, m), 4,26 (2H, s), 3,78-3,26 (8H, m), 2,10-1,55 (2H, m), 1,47 (9H, s)
Preparacion de sal de TFA de 4-(3-(1,4-diazepan-1-carbonil)-4-fluorobencil) ftalazin-1(2H)-ona
A la solution del producto en bruto del 4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-1,4-diazepan-1- carboxilato de terc-butilo (370 mg en bruto obtenido en la etapa anterior) en DCM (20 ml) se le anadio TFA (1 ml) y se agito durante 14 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a vaclo para dar el producto en bruto en forma de aceite amarillo (300 mg), que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
M/z [M + 1]+ 381 RMN 1H (CD3OD): 5 8,36-8,34 (1H, m), 7,94-7,79 (3H, m), 7,52-7,48 (1H, m), 7,42-7,37 (1H, m), 7,19-7,15 (1H, m), 4,38 (2H, s), 3,95- 3,23 (8H, m), 2,18-1,99 (2H, m)
Preparacion de 1-ciclopropil-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-1,4-diazepan-1-il)etano-1,2- diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(3-(1,4-diazepan-1-carbonil)-4-fluorobencil) ftalazin-1(2H)-ona (el producto en bruto obtenido de la etapa anterior), acido 2-ciclopropil-2-oxoacetico (230 mg, 2,01 mmol), DIPEA (0,5 ml, 2,9 mmol) y HATU (255 mg, 0,67 mmol) en DMF (20 ml). Despues de que la mezcla de reaccion resultante se hubo agitado a temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml), y la fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuation, el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM:MeOH 80:1) para dar el producto deseado [(38 mg, 24 % de rendimiento, en base al acido 2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1- il) metil) benzoico (100 mg)] en forma de solido de color blanco. m/z [M + 1]+ 477,1
RMN 1H (CDCla): 5 10,30 (1H, s ancho), 8,45-8,43 (1H, m), 7,80-7,69 (3H, m), 7,30-7,22 (2H, m), 7,07-6,99 (1H, m), 4,27-4,26 (2H, d), 3,86-3,31 (8H, m), 2,39-2,35 (1H, m), 1,71-1,88 (2H, m), 1,28-1,9 (4H, m)
Ejemplo 4
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil) piperazin-1-il)-2-feniletano-1,2-diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(4-fluoro-3-(piperazin-1-carbonil) bencil) ftalazin-1(2H)-ona (311 mg, 0,65 mmol), acido 2-oxo-2-fenilacetico (900 mg, 6 mmol), DiPeA (2 ml, 11,6 mmol) y HATU (1010 mg, 2,65 mmol) en DMF (50 ml), y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 dlas hasta que la reaccion se hubo completado (controlado por TLC). A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno, la fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml)). La fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico en primer lugar por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM:MeOH = 100:1) y se volvio a purificar por TLC preparativa (DCM:MeOH = 40:1) para proporcionar el producto deseado (110 mg, 32,9 %) en forma de solido de color blanco. m/z [M + 1]+ 499,1
RMN 1H (CDCls): 5 10,15 (1H, s ancho), 8,49-8,42 (1H, m), 7,95-7,91 (2H, m), 7,77-7,66 (4H, m), 7,64-7,48 (2H, m), 7,33-7,25 (2H, m), 7,08-6,85 (1H, m), 4,28-4,24 (2H, d), 3,98-3,32 (8H, m)
Ejemplo 5
5
10
15
20
25
30
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65
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(4-fluoro-3-(piperazin-1-carbonil) bencil) ftalazin-1(2H)-ona (310 mg, 0,65 mmol), acido 3,3-dimetil-2-oxobutanoico [1,37 g (60 %), 6,3 mmol], DIPEA (2 ml, 11,6 mmol) y HATU (1030 mg, 2,72 mmol) en DMF (50 ml), y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 44 h hasta que la reaccion se hubo completado (controlado por TLC). A continuation, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno, la fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml)). La fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico en primer lugar por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM:MeOH = 100:1) y se volvio a purificar por TLC preparativa (DCM:MeOH = 40:1) para proporcionar el producto deseado (150 mg, 46,9 %) en forma de solido de color blanco. m/z [M + 1]+ 479,1
RMN 1H (CDCla): 5 10,06 (1H, s ancho), 8,45-8,43 (1H, m), 7,77-7,68 (3H, m), 7,32-7,28 (2H, m), 7,07-6,99 (1H, m), 4,27-4,26 (2H, d), 3,92-3,16 (8H, m), 1,28-1,24 (9H, d)
Ejemplo 6
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-1,4-diazepan-1-il)-3,3-dimetilbutano-1,2-diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(3-(1-carbonil-1,4-diazepan)-4-fluorobencil) ftalazin-1(2H)-ona (320 mg, 0,65 mmol), acido 3,3-dimetil-2-oxobutanoico [1,6 g (60 %), 7,39 mmol], DlPEA (3 ml, 17,4 mmol), y HATU (1,5 g, 3,92 mmol) en DMF (50 ml). Despues de que la mezcla de reaccion resultante se hubo agitado a temperatura ambiente durante 87 h, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml), y la fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por TLC preparativa (EA:PE = 1:1) para dar el producto deseado (30 mg, 9,1 %) en forma de solido de color blanco
m/z [M + 1]+ 493,4
RMN 1H (CDCla): 5 8,49 (1H, m), 7,76-7,70 (3H, m), 7,35-7,24 (2H, m), 7,4 hasta 7,2 (1H, m), 4,31-4,28 (2H, m), 3,91-3,20 (8H, m), 1,95-1,72 (2H, m), 1,27 (9H, m)
Ejemplo 7
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-1,4-diazepan-1-il)-2-feniletano-1,2-diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(3-(1,4-diazepan-1-carbonil)-4-fluorobencil) ftalazin-1(2H)-ona (320 mg, 0,65 mmol), acido 2-oxo-2-fenilacetico (1,4 g, 9,32 mmol), DIPEA (3 ml, 17,4 mmol), y HATU (1,8 g, 4,72 mmol) en DMF (50 ml). Despues de que la mezcla de reaccion resultante se hubo agitado a temperatura ambiente durante 85 h, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml), y la fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por TLC preparativa (eter de petroleo:acetato de etilo = 1:1 a 1:2) para dar el producto deseado (140 mg, 41 %) en forma de solido amarillo claro. m/z [M + 1]+ 513,4
RMN 1H (CDCls): 5 10,41 (1H, s ancho), 8,46-8,38 (2H, m), 7,95-7,87 (2H, m), 7,79-7,60 (4H, m), 7,53-7,45 (2H, m), 7,39-7,22 (2H, m), 7,08-6,95 (1H, m), 4,31-4,28 (2H, d), 3,93-3,30 (8H, m), 1,78-1,62 (2H, m)
Ejemplo 8
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil)-1,4-diazepan-1-il)-2-(furan-2-il) etano-1,2-diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(3-(1,4-diazepan-1-carbonil)-4-fluorobencil) ftalazin-1(2H)-ona (320 mg, 0,65 mmol), acido 2-(furan-2-il)-2-oxoacetico (563 mg, 4 mmol), DIPEA (1 ml, 6 mmol), y HATU (510 mg, 1,34 mmol) en DMF (30 ml). Despues de que la mezcla de reaccion resultante se hubo agitado a temperatura ambiente durante 60 h, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml), y la fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:acetato de etilo = 1:3) para dar el producto deseado (111 mg, 31 %) en forma de solido amarillo claro m/z [M + 1]+ 503,3
RMN 1H (CDCls): 10,61 (1H, s ancho), 8,46-8,40 (1H, m), 7,78-7,67 (4H, m), 7,40-7,26 (3H, m), 7,08-6,96 (1H, m), 6,61-6,58 (1H, m), 4,27 (2H, s), 3,90-3,34 (8H, m), 2,17-1,99 (2H, m).
Ejemplo 9
5
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20
25
30
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50
55
60
65
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(4-fluoro-3-(piperazin-1-carbonil) bencil) ftalazin-1(2H)-ona (155 mg, 0,32 mmol), acido 2-(furan-2-il)-2-oxoacetico (278 mg, 1,98 mmol), DIPEA (0,5 ml, 3 mmol) y HATU (251 mg, 0,66 mmol) en DMF (30 ml), la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 45 h hasta que la reaccion se hubo completado (controlado por TLC). A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno, y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml)). La fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:acetato de etilo = 1:3) para dar el producto deseado (20 mg, 20,4 %) en forma de solido amarillo claro. m/z [M + 1]+ 489,2
RMN 1H (CDCla): 10,56 (1H, s ancho), 8,45 (1H, s), 7,77-7,70 (4H, m), 7,50-7,32 (3H, m), 7,07- 6,98 (1H, m), 6,61 (1H, s), 4,29 (2H, s), 3,82-3,36 (8H, m).
Ejemplo 10
1-((1S,4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-(furan-2-
il)etano-1,2-diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(3-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carbonil)-4-fluorobencil) ftalazin- 1(2H)-ona (200 mg, 0,41 mmol), 2-(furan-2-il)-2-oxoacetico (352 mg, 2,52 mmol), DIPEA (0,63 ml, 3,78 mmol) y HATU (320 mg, 0,84 mmol) en DMF (30 ml). Despues de que la mezcla de reaccion resultante se hubo agitado a temperatura ambiente durante 60 h, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml), y la fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:acetato de etilo = 1:3) para proporcionar el producto deseado (106 mg, 50,5 %) en forma de solido amarillo claro.
M/z [M + 1]+ 501,4
RMN 1H (CDCla): 10,61 (1 H, s ancho), 8,46 (1H, s), 7,81-7,62 (6H, m), 7,60-7,26 (1H, m), 7,25-6,98 (1 H, m), 6,60 (1 H, s), 4,30 (2H, s), 3,94-3,38 (6H, m), 2,04-1,89 (2H, m).
Ejemplo 11
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il) metil) benzoil) piperazin-1-il) propano-1,2-diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(4-fluoro-3-(piperazin-1-carbonil) bencil) ftalazin-1(2H)-ona (157,5 mg, 0,34 mmol), acido 2-oxopropanoico (0,15 ml (d=1,26), 2,15 mmol), DIPEA (0,5 ml, 3 mmol) y HaTU (258,6 mg, 0,68 mmol) en DMF (20 ml), y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 60 h hasta que la reaccion se hubo completado (controlado por TLC). A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (50 ml cada uno, la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml)). La fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:acetato de etilo = 1:2) para proporcionar el producto deseado (20 mg, 13,5 %) en forma de solido amarillo claro m/z [M + 1]+ 437,3
RMN 1H (CDCh): 5 11,10 (1H, s ancho), 8,47-8,45 (1H, d), 7,78-7,69 (3H, m), 7,35-7,25 (2H, m), 7,07-7,00 (1H, m), 4,29 (2H, s), 3,82-3,35 (8H, m), 2,46-2,43 (3H, d)
Ejemplo 12
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-1,4-diazepan-1-il)propano-1,2-diona
Se mezclaron la sal de TFA de 4-(3-(1,4-diazepan-1-carbonil)-4-fluorobencil) ftalazin-1(2H)-ona (320 mg, 0,65 mmol), acido 2-oxopropanoico [0,3 ml (d=1,26), 4,29 mmol], DIPEA (1 ml, 6 mmol), y HATU (510 mg, 1,34 mmol) en DMF (30 ml). Despues de que la mezcla de reaccion resultante se hubo agitado a temperatura ambiente durante 60 h, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua (100 ml cada uno). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml), y la fase organica combinada se lavo con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto. A continuacion, el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:acetato de etilo = 1:2) para dar el producto deseado (136 mg, 45,1 %) en forma de solido de color blanco m/z [M + 1]+ 451,3
RMN 1H (CDCh): 5 10,99 (1H, s ancho), 8,46 (1H, m), 7,76 (3H, m), 7,25-7,1 (3H, m), 4,28 (2H, s), 3,85-3,33 (8H, m), 2,44 (3H, s)
Ejemplo 13
5
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40
45
50
55
60
65
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 en forma de solido amarillo claro m/z [M + 1]+ 491,2 Ejemplo 14
3,3,3-trifluoro-1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-1,4-diazepan-1-il)propano-1,2-diona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3 en forma de solido amarillo claro m/z [M + 1]+ 505,2
Ejemplo 15
1-((1S,4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,3- dimetilbutano-1,2-diona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 en forma de solido amarillo claro m/z [M + 1]+ 491,2
Ejemplo 16
1-((1S,4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-feniletano-
1,2-diona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 en forma de solido amarillo claro m/z [M + 1]+ 511,2
Los compuestos de la invencion de formula (I), y sus hidratos, solvatos, isomeros, o sus sales que tienen la eficacia de inhibir la PARP se pueden evaluar mediante los siguientes ensayos:
A: Evaluacion de la inhibition de la PARP
Evaluar el efecto inhibidor de los compuestos analizados sobre la actividad de la PARP, y calcular los valores CI50. Como farmaco de referencia positiva se uso la 3-aminobenzamida (Trevigen, MD, EE.UU.).
Para analizar la actividad inhibidora que poseen los compuestos de ensayo se empleo el kit HT Universal Colorimetric PARP Assay Kit With Histones and Coating Buffer (TREVIGEN, Cat# 4671-096-K) (de Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd).
Protocolo
Recubrimiento de placa
Anadir una allcuota de 50 gl de histonas diluidas por pocillo de la protelna de union a una placa clara, cubriendo la placa con una tapa, una cubierta de placa adhesiva o parafina, e incubando durante toda la noche a 4 °C.
Bloqueo de la placa
La placa se lava 4 veces con PBS 1X (Sangon Biotech, Shanghai) + 0,1 % de Triton X-100 (Sangon Biotech, Shanghai) (200 gl/pocillo), se bloquea anadiendo 100 gl de 1X Strep-Diluent a cada pozo, y se incuba cubierta a temperatura ambiente durante 1 hora o durante toda la noche a 4 °C. A continuation, la placa se lava de nuevo 4 veces con 1X PBS + 0,1 % de Triton X-100 (200 gl/pocillo).
Reaction de ribosilacion
Despues de retirar las tiras de la envoltura, a los pocillos se les anaden diluciones seriadas del inhibidor de interes. A continuacion a los pocillos que contienen inhibidor se les anade enzima PARP diluida (1 unidad/pocillo), y se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. A cada pocillo se le anaden 25 gl de coctel 1X PARP, y se incuban a temperatura ambiente durante 30-60 minutos.
El control de la actividad es de 1 unidad/pocillo sin inhibidores PARP-HSA. Estos pocillos proporcionan el punto de referencia de la actividad del 100 %. El uso de pocillos de recubiertos de histona se debe incluir como controles positivos si se usan otras protelnas de ensayo.
El control negativo se prepara sin PARP, para determinar la absorbancia de fondo. Se distribuyen 25 gl de coctel 1X PARP en cada pocillo usando una pipeta multicanal, y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 30-60 minutos.
Detection
Despues de lavar 4 veces con 1X PBS + 0,1 % de Triton X-100 (200 gl/pocillo), a cada pocillo se le anaden 50 gl de
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15
20
25
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50
55
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65
Strep-HRP diluido, y se incuba a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuacion, la placa se lava de nuevo 4 veces con 1X PBS + 0,1 % de Triton X-100 (200 pl/pocillo). A cada pocillo se le anaden 50 pl de sustrato colorimetrico TACS-Sapphire™, y se incuban, en oscuridad, durante 10-30 minutos. El desarrollo del color se debe supervisar para el color azul observable en los pocillos y la placa se lee a 630 nm en un lector de placas de 96 pocillos con filtros de 630 nm o 450 nm (Thermo Electron Co., Vantaa, Finlandia). La reaccion se puede detener mediante la adicion de 50 pl por pocillo de HCl 0,2 M y la absorbancia se lee a 450 nm.
Resultado: Todos los compuestos exhiblan actividades de inhibicion de la PARP in vitro, que eran mucho mas potentes que la de la 3-aminobenzamida. Los compuestos analizados tienen una CI50 que oscila de 6,6 nM a 200 nM para la inhibicion de la PARP, mientras que la 3-aminobenzamida solamente tiene una CI50 que es de 51,0 pM.
B. Ensayos de proliferacion de celulas V-C8 (BRCA2 deficientes) y V-C8#13-5 (BRCA2 competentes).
Los siguientes metodos se pueden usar para medir las actividades de los compuestos que inhiben la actividad enzimatica de la PARP de acuerdo con la presente invencion.
Celulas V-C8 (BRCA2 deficientes) y V-C8 # 13-5 (BRCA2 competentes) se mantuvieron en medio F10 suplementado con el 10 % de FBS. Las celulas se sembraron en placas de 96 pocillos a 1 x 104 celulas por ml y se deja que se adhieran a la placa durante toda la noche. Las celulas se incubaron en presencia del medicamento (incluyendo los compuestos de acuerdo con la presente invencion y el farmaco de control positivo) para 120 h y se determino la supervivencia celular por el ensayo de sulforrodamina B (SRB) (Skehan P, et al. J. Natl. Cancer Inst 1990; 82: 1107-1112). La densidad optica de cada muestra se leyo en un lector de microplacas a 510 nm.
Los compuestos de la presente invencion se analizaron para determinar su capacidad para inhibir la actividad enzimatica de la PARP. La tasa de inhibicion o de la semi-concentracion de inhibicion CI50 (concentracion de compuesto de ensayo a la que se inhibe el 50 % de la actividad enzimatica) para cada compuesto se determina mediante la incubacion de cantidades fijas de la mezcla de sustrato y enzima con varias concentraciones diferentes de los compuestos de ensayo.
La CI50 de la inhibicion de la PARP de los compuestos de ensayo se modifico entre 42 nM y 200 nM Conclusion:
Los compuestos analizados tienen una potente actividad inhibidora de la PARP.
C: Ensayos de modelos animales Procedimiento experimental:
Ratones sin pelo hembra (Balb/cA-nude, 6-7 semanas de edad) se adquirieron en el Centro para Animales de Laboratorio de Shanghai, Academia de Ciencias de China, Shanghai, China. Los ratones se estabularon en condiciones libres de patogenos con pienso para roedores esterilizada en autoclave y agua disponible ad libitum. Cada raton se inoculo s.c. con celulas de cancer de mama MX-1 en 0,1 ml de PBS sobre el flanco izquierdo. Cuando el volumen del tumor alcanzo 200-350 mm3, los ratones se asignaron al azar en base a las mediciones iniciales del volumen del tumor y se trataron con vehlculo, los compuestos, temozolomida (TMZ) solos o en combinacion. Los volumenes tumorales se midieron con un calibrador digital electronico y se calcularon usando la formula de la longitud (mm) x anchura (mm)2/2 y expresadas en mm3. Se uso la prueba t de Student para evaluar la significacion estadlstica de las diferencias observadas.
Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2. La Figura 1 muestra el resultado de los ensayos del modelo con animales, en el que se mide el volumen medio del tumor de los ratones tratados con vehlculo, los compuestos, temozolomida (TMZ) solos o en combinacion y se representa frente a los dlas de dosificacion. Se puede observar que la administracion combinada de TMZ y los compuestos de la presente invencion tiene un efecto significativamente sinergico.
La Figura 2 muestra el resultado de ensayos de modelo con animales, en el que se mide el peso corporal medio de los ratones tratados con vehlculo, los compuestos, temozolomida (TMZ) solos o en combinacion y se representa frente a los dlas de dosificacion.
Claims (9)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Un compuesto de las ftalazin-1(2H)-onas sustituidas de formula (IA), uno de sus estereoisomeros, o sus sales farmaceuticamente aceptables:O
imagen1 en la que:Z es C-R1 o N;Q es un anillo heterocfclico que contiene al menos dos atomos de nitrogeno como miembro de los atomos que forman el anillo, en el que los al menos dos atomos de nitrogeno se unen independientemente al grupo arilo o heteroarilo sustituido con -CO y el grupo -CO-CO-R en el atomo de carbono del carbonilo, respectivamente; y se selecciona del grupo que consiste en un grupo mono-heterocfclico, grupo heterocfclico puente, grupo bi- heterocfclico y grupo espiro heterocfclico;R se selecciona del grupo que consiste en alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, alcoxi alquilo C1-C4, haloalcoxi, hidroxi, amido, aminocarbonilo, sulfonamido, ciano, alquinilo, alcoxi, ariloxi, carboxi y carboxilato; y R1 es hidrogeno, fluor o cloro; y R2 es hidrogeno. - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es una ftalazin-1(2H)-ona sustituida de formula (IB), uno de sus estereoisomeros, o sus sales farmaceuticamente aceptables:
imagen2 en la que:R se selecciona del grupo que consiste en alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, y heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, alcoxi alquilo C1-C4, haloalcoxi, hidroxi, amido, aminocarbonilo, sulfonamido, ciano, alquinilo, alcoxi, ariloxi, carboxi y carboxilato; y R1 es hidrogeno, fluor o cloro; y R2 es hidrogeno; yimagen3 representa un grupo heterocfclico seleccionado del grupo que consiste en:5101520253035404550556065/■"NNv^N N N NV-\ N .N^N k_Nimagen4 noo do oo oo doimagen5 - 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es una ftalazin-1(2H)-ona sustituida de formula (IC), formula (ID) o formula (IE), uno de sus estereoisomeros o sus sales farmaceuticamente aceptables:
imagen6 en las que:R se selecciona del grupo que consiste en alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, y heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4 y alcoxi alquilo C1-C4, haloalcoxi, hidroxi, amido, aminocarbonilo, sulfonamido, ciano, alquinilo, alcoxi, ariloxi, carboxi y carboxilato; y R1 es hidrogeno, fluor o cloro; y R2 es hidrogeno. - 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es una ftalazin-1(2H)-ona sustituida de formula (IF), formula (IG) o formula (IH), uno de sus estereoisomeros, o sus sales farmaceuticamente aceptables:
imagen7 en las que:R se selecciona del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo,imagen8 - 5. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 4 y un portador, adyuvante o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
- 6. Un compuesto de una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad que mejora con la inhibition de la PARP.5101520253035404550556065
- 7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la enfermedad que mejora con la inhibicion de la PARP se selecciona entre: cancer; enfermedad vascular; enfermedad inflamatoria; rechazo de trasplantes; diabetes; enfermedad de Parkinson; choque septico; lesion isquemica; neurotoxicidad; choque hemorragico; e infeccion viral.
- 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 4 para su uso en el tratamiento del cancer que es deficiente en la via de reparation de DSB de ADN dependiente de RH, o una celula de cancer que es deficiente en BRCA1 o BRCA2.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 4 en combination con un agente de radiation ionizante o un agente quimioterapeutico para su uso en el tratamiento del cancer, en el que el agente se selecciona entre: metanosulfonato de metilo (MMS), temozolomida y dacarbazina (DTIC); y/o inhibidores de la topoisomerasa-1 como topotecan, irinotecan, rubitecan, exatecan, lurtotecan, gimetecan, diflomotecan (homocamptotecinas); y/o no silatecanos 7-sustituidos; 7-silil camptotecinas, BNP 1350; y/o inhibidores de la topoisomerasa-I no-camptotecina tales como indolocarbazoles; y/o inhibidores duales de la topoisomerasa-I y II como las benzofanacinas, XR 11576/MLN 576 y benzopiridoindoles; y/o los medicamentos contra el cancer a base de platino carboplatino, cisplatino y oxaliplatino.
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