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KR101670126B1 - 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

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KR101670126B1
KR101670126B1 KR1020140120152A KR20140120152A KR101670126B1 KR 101670126 B1 KR101670126 B1 KR 101670126B1 KR 1020140120152 A KR1020140120152 A KR 1020140120152A KR 20140120152 A KR20140120152 A KR 20140120152A KR 101670126 B1 KR101670126 B1 KR 101670126B1
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phthalazin
azetidine
fluoro
benzyl
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이홍섭
이윤석
박준태
안경미
정진아
김경선
김정근
홍창희
박선영
송동근
윤용돈
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일동제약(주)
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Abstract

본 발명은 프탈라지논 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 프탈라지논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 효소의 활성을 억제하기 위한 프탈라지논 유도체의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법{A novel phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof}
본 발명은 프탈라지논 유도체, 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
최근 유전에 기인한 유방암과 난소암에서 BRCA1 또는 BRCA2 유전자 변이가 높은 비율로 발견됨에 따라 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(이하, 'PARP'라 한다) 저해제에 대한 관심이 높아지고 있다. 일반적으로 BRCA 유전자 변이시 유방암에 걸릴 확률이 5배 이상 높아지며, 그 중 특히 TNBC(Triple-negative breast cancer)에 걸릴 확률이 상당히 높아지게 된다. 전체 유방암 환자의 15%를 차지하고 있는 TNBC는 에스트로겐 수용체(estrogen receptor), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor), HER2 유전자가 발현되지 않은 상태를 말하며 특별한 치료제가 개발되어 있지 않아 상당한 시장성을 가지고 있다.
모든 세포는 다양한 경로로 손상된 DNA를 복구하며, 그 중 PARP는 손상된 단일 가닥 DNA의 복구에 관여하는 효소이다. PARP 단백질이 저해될 경우, 단일 가닥의 결함으로 인해 DNA 이중 가닥이 순차적으로 결함을 일으키게 된다. 이때 이중 가닥의 결함은 BRCA를 포함하는 단백질 복합체에 의해 복구될 수 있다. 따라서 일반적으로 하나의 DNA 복구 경로가 제대로 작동되지 않아도 대부분의 세포는 생존할 수 있다. 그러나 DNA 복구방법 중 BRCA 단백질 복합체를 통한 복구 경로를 선천적으로 잃어버린 BRCA1/BRCA2 변이 암환자들은 PARP 경로에 의한 DNA 복구 의존도가 높아지게 된다. 특히 암세포의 경우 DNA 복제시 결함이 발생할 확률이 정상세포에 비해 높고, 따라서 정상세포에 비해 PARP 경로에 의한 DNA 복구 의존도가 매우 높아지게 된다. 즉, PARP 저해제는 BRCA1/BRCA2 변이 암환자들에게 적용 시, 암세포의 DNA 복구 시스템을 원천적으로 방해하여 암세포의 자멸을 유도하게 된다.
18가지 종류의 PARP family 중 PARP-1은 세포 안에서 발생하는 ADP-리보실화의 90% 이상을 차지한다. PARP family 중에서 PARP-1과 호몰로지인 PARP-2만이 DNA 회복 효소로 작용한다. PARP-1과 PARP-2는 구조적으로 호몰로지이므로 PARP-1 억제제들은 동시에 PARP-2를 억제할 수 있다. PARP-1 효소는 113kDa 크기의 단백질이며 3개의 도메인으로 구성되어 있다. 55kDa의 촉매 도메인으로써 두 개의 아연 핑거를 가지고 있는 DNA 결합 도메인은 NAD+을 소모하며 히스톤과 알려지지 않은 다른 수용체 단백질에서 ADP-리보스의 폴리머를 생성하는 기질을 가지고 있다. 그리고 과산화, 방사선 조사, DNA-손상 화학물질 등에 의해 손상된 DNA는 PARP-1의 활성을 증가시키는 작용을 한다. PARP-1의 DNA 결합 도메인은 손상된 DNA와 결합하고 ADP-리보스의 중합화를 촉진시킴으로 히스톤으로부터 DNA가 풀리고 손상된 DNA가 수리된다. 따라서, PARP-1은 DNA 수리/유지와 관련이 있다.
TNBC 유방암은 BRCA1 및 BRCA2 유전자 변이와 관련이 있다. 상기 BRCA 유전자는 상동의 재조합(HR) 과정을 통해 DNA의 이중 가닥 브레이크(DSB) 회복에 중추적 역할을 한다. PARP-1을 저해하면 단일 가닥 브레이크(SSB)가 증가하게 되며, 결국 단일 가닥 브레이크(SSB)들의 복제가 실패되어 이중 가닥 브레이크(DSB)를 유도하게 된다. BRCA 단백질 복합체를 통한 복구 경로를 선천적으로 잃어버린 BRCA1/BRCA2 유전자 변이 암환자들은 PARP-1 경로에 의한 DNA 복구 의존도가 상당히 높아지게 되는 데 위와 같이 PARP-1을 저해하면 이중 가닥 브레이크(DSB)가 증가하여 염색체 이상과 게놈의 불안정으로 암세포에서 세포 사멸이 유도될 수 있다.
종래 공지된 PARP 저해제는 올라파립(olaparib)이 있으며(WO2002036576, WO2003093261, US2004876080, US2005059663), 암 치료, 구체적으로, 위암, 난소암, 유방암 등의 치료용으로 개발되었다.
이후, 프탈라지논의 페닐 구조를 변형하여 아래와 같은 네 가지 특허를 출원한 바 있다(WO2007138351, WO2007138355, WO2009063244, WO2009112832).
최근 2011년 이후, 중국 및 인도 제약사들이 올라파립의 다양한 유도체들에 대한 특허를 공개하였다(WO2012019426A1, WO2012019427A1, WO2012019430A1, WO2012071684A1, WO2012072033A1, WO2012014221).
항암제로서 PARP 저해제에 대한 임상은 상기 문헌에 기재된 선행기술에 대하여 진행되고 있으며, 암 치료를 위한 새로운 작용 메카니즘으로 기대되고 있다. PARP 저해제의 개발은 개인의 유전적 소양에 근거한 개인 맞춤형 의학에 대한 최초의 타겟이며, 전 세계적인 이목이 집중되고 있다. 특히 PARP 저해제는 BRCA1/2 에 대한 유전자 변이로 인해 발생한 암에 대하여 상당한 효과를 나타내는 것으로 보고되고 있으며 따라서 본 발명을 통해, BRCA1/2에 대한 유전적 변이를 지닌 암환자들에게 새로운 기작의 치료의 장을 열어줄 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명은 PARP 저해제로서 우수한 활성을 가지는 화합물, 특히 신규의 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 PARP 활성 억제에 의해 개선되는 질환, 또는 BRCA1, BRCA2, 또는 ERG fusion gene의 유전적 결함에 의해 야기된 암 치료용에 유용한 상기 신규의 프탈라지논 유도체의 의약적 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112014086027361-pat00001
상기 화학식 I에서,
n은 1 또는 2 이고;
R은
Figure 112014086027361-pat00002
,
Figure 112014086027361-pat00003
또는
Figure 112014086027361-pat00004
이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00005
일 때,
m은 0, 1 또는 2이고,
L은 산소, 메틸렌, 카보닐, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 또는 CH2NRc5이고, 여기서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬아민, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
RX는 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬 또는 C3 -8 사이클로알킬이고,
RY는 수소, 아마이드, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 할로, 에틸에스터, C1-4 알킬아민, C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬 또는 C2-6 알키닐이고,
Z는 선형이거나 분지된 C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C6-10 방향족사이클, 환 내 질소 1개 내지 3개를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클,
Figure 112016057023918-pat00098
,
Figure 112016057023918-pat00099
,
Figure 112016057023918-pat00100
,
Figure 112016057023918-pat00101
,
Figure 112016057023918-pat00102
,
Figure 112016057023918-pat00103
,
Figure 112016057023918-pat00104
,
Figure 112016057023918-pat00105
,
Figure 112016057023918-pat00106
또는
Figure 112016057023918-pat00107
이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00006
일 때,
p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3이고, W는 CRd1Rd2 또는 NRd3(여기서 Rd1, Rd2 및 Rd3는 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 -6 알킬)이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00007
일 때,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 암 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 PARP 활성 저해능이 뛰어나므로, 이를 함유하는 약제학적 조성물은 PARP 활성의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료에 유용하게 이용될 수 있을 뿐만 아니라, BRCA1, BRCA2, ERG fusion gene이 변형된 암이나 항암화학요법 또는 방사선 요법과 병용으로 하는 암 치료용으로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112014086027361-pat00008
상기 화학식 I에서,
n은 1 또는 2 이고;
R은
Figure 112014086027361-pat00009
,
Figure 112014086027361-pat00010
또는
Figure 112014086027361-pat00011
이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00012
일 때,
m은 0, 1 또는 2이고,
L은 산소, 메틸렌, 카보닐, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 또는 CH2NRc5이고, 여기서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬아민, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
RX는 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬 또는 C3 -8 사이클로알킬이고,
RY는 수소, 아마이드, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 할로, 에틸에스터, C1-4 알킬아민, C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬 또는 C2-6 알키닐이고,
Z는 선형이거나 분지된 C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C6-10 방향족사이클, 환 내 질소 1개 내지 3개를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클,
Figure 112016057023918-pat00108
,
Figure 112016057023918-pat00109
,
Figure 112016057023918-pat00110
,
Figure 112016057023918-pat00111
,
Figure 112016057023918-pat00112
,
Figure 112016057023918-pat00113
,
Figure 112016057023918-pat00114
,
Figure 112016057023918-pat00115
,
Figure 112016057023918-pat00116
또는
Figure 112016057023918-pat00117
이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00013
일 때,
p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3이고,
W는 CRd1Rd2 또는 NRd3이며, 여기서 Rd1, Rd2 및 Rd3는 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 -6 알킬이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00014
일 때,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다.
상기 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 하기 i) 내지 vii )에 기재된 화합물이다.
i) R이
Figure 112016057023918-pat00015
일 때, L은 메틸렌, 카보닐, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 또는 CH2NRc5(여기서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알키닐 또는 C3-8 사이클로알킬)이고, RX는 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고, RY는 수소, 다이메틸아마이드, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 할로, 에틸에스터, 다이메틸아민, 메틸, 메톡시메틸 또는 2-프로핀일이고, Z는 선형이거나 분지된 C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C6-10 방향족사이클 또는 환 내 질소 1개 내지 3개를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클인 화합물.
ii) R이
Figure 112014086027361-pat00016
일 때, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 2이고, W는 CRd1Rd2 또는 NRd3(여기서, Rd1, Rd2 및 Rd3는 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 메틸)인 화합물.
iii) R이
Figure 112014086027361-pat00017
일 때, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
iv) R이
Figure 112016057023918-pat00018
일 때, L은 NRc1CH2, CONRc4 또는 CH2NRc5(여기서 Rc1, Rc4 및 Rc5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로핀일 또는 사이클로프로필)이고, Z는
Figure 112016057023918-pat00118
,
Figure 112016057023918-pat00119
,
Figure 112016057023918-pat00120
,
Figure 112016057023918-pat00121
,
Figure 112016057023918-pat00122
,
Figure 112016057023918-pat00123
,
Figure 112016057023918-pat00124
,
Figure 112016057023918-pat00125
,
Figure 112016057023918-pat00126
,
Figure 112016057023918-pat00127
,
Figure 112016057023918-pat00128
,
Figure 112016057023918-pat00129
,
Figure 112016057023918-pat00130
,
Figure 112016057023918-pat00131
,
Figure 112016057023918-pat00132
,
Figure 112016057023918-pat00133
,
Figure 112016057023918-pat00134
,
Figure 112016057023918-pat00135
,
Figure 112016057023918-pat00136
,
Figure 112016057023918-pat00137
,
Figure 112016057023918-pat00138
,
Figure 112016057023918-pat00139
,
Figure 112016057023918-pat00140
,
Figure 112016057023918-pat00141
,
Figure 112016057023918-pat00142
,
Figure 112016057023918-pat00143
,
Figure 112016057023918-pat00144
,
Figure 112016057023918-pat00145
,
Figure 112016057023918-pat00146
,
Figure 112016057023918-pat00147
,
Figure 112016057023918-pat00148
,
Figure 112016057023918-pat00149
,
Figure 112016057023918-pat00150
,
Figure 112016057023918-pat00151
,
Figure 112016057023918-pat00152
,
Figure 112016057023918-pat00153
,
Figure 112016057023918-pat00154
,
Figure 112016057023918-pat00155
,
Figure 112016057023918-pat00156
,
Figure 112016057023918-pat00157
,
Figure 112016057023918-pat00158
,
Figure 112016057023918-pat00159
,
Figure 112016057023918-pat00160
,
Figure 112016057023918-pat00161
또는
Figure 112016057023918-pat00162
인 화합물.
v) R이
Figure 112016057023918-pat00031
일 때, L은 메틸렌 또는 카보닐이고, Z는
Figure 112016057023918-pat00163
,
Figure 112016057023918-pat00164
또는
Figure 112016057023918-pat00165
인 화합물.
vi) R이
Figure 112014086027361-pat00034
일 때, L은 CONHCH2 또는 NRc2CO(여기서, Rc2는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필)이고, Z는
Figure 112014086027361-pat00035
또는
Figure 112014086027361-pat00036
인 화합물.
vii) R이
Figure 112014086027361-pat00037
일 때,
Figure 112014086027361-pat00038
또는
Figure 112014086027361-pat00039
인 화합물.
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 예는 하기와 같다.
(R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-1)
(S)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-2)
4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-3)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-4)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-5)
4-(4-플루오로-3-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-6)
4-(4-플루오로-3-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-7)
(R)-N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드; (I-8)
N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드; (I-9)
(S)-N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드; (I-10)
(R)-N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드; (I-11)
N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드; (I-12)
(S)-N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드; (I-13)
3-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온; (I-14)
(R)-3-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-다이온; (I-15)
(R)-1-에틸-3-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-다이온; (I-16)
4-(4-플루오로-3-(3-(4-플루오로피퍼리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-17)
4-(3-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-18)
4-(3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-19)
4-(3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-20)
(R)-N-(사이클로프로필메틸)-1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-카복사마이드; (I-21)
4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-22)
(R)-4-(3-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-23)
(S)-4-(3-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-24)
4-(3-(3-(사이클로부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-25)
4-(3-(3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-26)
4-(3-(3-(사이클로펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-27)
4-(3-(3-(사이클로헥실아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-28)
(R)-4-(3-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-29)
(R)-4-(3-(3-(사이클로부틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-30)
(R)-4-(3-(3-(사이클로펜틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-31)
4-(4-플루오로-3-(3-(아이소프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-32)
4-(3-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-33)
4-(3-(3-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-34)
4-(4-플루오로-3-(3-(아이소부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-35)
4-(4-플루오로-3-(3-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-36)
4-(4-플루오로-3-(3-(네오펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-37)
4-(3-(3-((2,2-다이메틸사이클로펜틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-38)
에틸 2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로펜트-1-엔카복실레이트; (I-39)
4-(4-플루오로-3-(3-(펜탄-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-40)
4-(4-플루오로-3-(3-((3-메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-41)
4-(3-(3-((1-사이클로프로필에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-42)
4-(3-(3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-43)
4-(3-(3-(세크-부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-44)
4-(3-(3-((다이사이클로프로필메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-45)
4-(4-플루오로-3-(3-((4-메틸펜탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-46)
4-(4-플루오로-3-(3-((3-하이드록시부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-47)
4-(4-플루오로-3-(3-(펜탄-2-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-48)
4-(4-플루오로-3-(3-((1-(1-메틸사이클로프로필)에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-49)
4-(4-플루오로-3-(3-((3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-50)
4-(3-(3-(알릴아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-51)
4-(4-플루오로-3-(3-(아이소펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-52)
4-(3-(3-(부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-53)
4-(4-플루오로-3-(3-((3-메틸부트-2-엔-1-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-54)
4-(3-(3-((사이클로펜틸메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-55)
4-(4-플루오로-3-(3-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-56)
4-(4-플루오로-3-(3-(펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-57)
4-(3-(3-((2-사이클로프로필에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-58)
4-(4-플루오로-3-(3-(프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-59)
4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-60)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-61)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-62)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-63)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-64)
4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-65)
4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-66)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-67)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-68)
4-(3-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-69)
4-(3-(3-(사이클로프로필(에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-70)
4-(3-(3-(사이클로부틸(메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-71)
4-(3-(3-(사이클로펜틸(프로프-2-인-1-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-72)
4-(3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-73)
4-(4-플루오로-3-(3-(4-플루오로피퍼리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-74)
4-(3-([1,3'-바이아제티딘]-1'-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-75)
4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-76)
4-(4-플루오로-3-(3-(피퍼리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-77)
4-(4-플루오로-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-78)
4-(4-플루오로-3-(3-(페닐아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-79)
4-(4-플루오로-3-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-80)
4-(4-플루오로-3-(3-(프로프-2-인-1-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-81)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-82)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-83)
4-(4-플루오로-3-(3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-84)
4-(4-플루오로-3-(3-((1-메틸사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-85)
(R)-4-(3-(3-((3,3-다이메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-86)
(S)-4-(3-(3-((3,3-다이메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-87)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-((3-메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-88)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-((3-메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-89)
4-(4-플루오로-3-(3-((1-(메톡시메틸)사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-90)
4-(3-(3-(부트-3-인-1-일아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-91)
4-(4-플루오로-3-(3-((2-메틸알릴)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-92)
4-(4-플루오로-3-(3-((3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-93)
1-(((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)메틸)사이클로프로판카보나이트릴; (I-94)
4-(4-플루오로-3-(3-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-95)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(I-96)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-97)
1-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로펜탄카보나이트릴; (I-98)
1-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로부탄카보나이트릴; (I-99)
2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)프로판나이트릴; (I-100)
2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)부탄나이트릴; (I-101)
2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)-3-메틸부탄나이트릴; (I-102)
2-사이클로프로필-2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)아세토나이트릴; (I-103)
4-(4-플루오로-3-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-104)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-105)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-106)
4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-107)
4-(4-플루오로-3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-108)
4-(4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-109)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-110)
(S)-4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-111)
(S)-4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-112)
(S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-113)
4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-114)
4-(3-(3-((6-클로로피라다진-3-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-115)
4-(3-(3-(사이클로부틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-116)
4-(4-플루오로-3-(3-(피리다진-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-117)
(R)-4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-118)
(R)-4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-119)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-120)
(R)-4-(3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-121)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피리다진-3-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-122)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-123)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(싸이아졸-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-124)
(R)-4-(3-(3-((5-에티닐피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-125)
(R)-2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴; (I-126)
(R)-2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)니코티노나이트릴; (I-127)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피리딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-128)
(R)-2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)-N,N-다이메틸니코틴아마이드; (I-129)
(R)-4-(3-(3-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-130)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-131)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-132)
4-(3-(3-벤질아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-133)
4-(4-플루오로-3-(3-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-134)
(R)-4-(3-(3-(아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-135)
(R)-4-(3-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-136)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피퍼리딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-137)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(p-토릴아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-138)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-(페닐아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-139)
4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-140)
4-(4-플루오로-3-(3-(피퍼리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-141)
4-(3-(3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-142)
4-(3-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-143)
4-(4-플루오로-3-(3-((아이소프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-144)
4-(3-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-145)
4-(4-플루오로-3-(3-((아이소부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-146)
4-(3-(3-((터트-부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-147)
4-(3-(3-((사이클로부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-148)
4-(4-플루오로-3-(3-((프로프-2-인-1-일아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-149)
4-(4-플루오로-3-(3-((페닐아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-150)
1-((((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸)아미노)메틸)사이클로프로판카보나이트릴; (I-151)
1-(((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸)아미노)사이클로프로판카보나이트릴; (I-152)
4-(3-(3-((사이클로프로필(프로프-2-인-1-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-153)
4-(3-(3-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-154)
4-(3-(3-((사이클로프로필(에틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온; (I-155)
4-(3-(3-(사이클로부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-156)
4-(3-(3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-157)
4-(3-(3-(사이클로펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-158)
4-(4-플루오로-3-(3-(아이소프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-159)
4-(3-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-160)
4-(4-플루오로-3-(3-(아이소부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-161)
4-(4-플루오로-3-(3-((1-하이크록시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-162)
4-(3-(3-(부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)플로로-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-163)
4-(3-([1,3'-바이아제티딘]-1'-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-164)
(R)-4-(4-플루오로-3-(3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-165)
1-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로부탄카보나이트릴 염산염; (I-166)
(R)-4-(3-(3-(아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-167)
4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-168)
4-(4-플루오로-3-(3-(피퍼리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-169)
4-(3-(3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-170)
4-(3-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-171)
4-(4-플루오로-3-(3-((아이소프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-172)
4-(3-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-173)
4-(4-플루오로-3-(3-((아이소부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-174)
4-(3-(3-((사이클로부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-175) 및
4-(4-플루오로-3-(3-((프로프-2-인-1-일아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; (I-176).
본 발명에서, "C1 -4 알킬아민"은 선형이거나 분지된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소기와 연결된 아민이다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 1-메틸에틸아민, 다이에틸아민 또는 다이메틸아민이다.
본 발명에서, "C1 -6 알킬"은 선형이거나 분지된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, 1-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1-메틸펜틸 또는 1,1-다이메틸부틸이다.
본 발명에서, "C1 -6 알콕시"는 R이 상기 정의한 바와 같은 C1 -6 알킬기인 OR기이다. 탄소수 1 내지 6인 알콕시기의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1-메틸에톡시, 1,1-다이메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 사이클로프로필메톡시기이다.
본 발명에서, "할로 C1 -6 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나의 할로 원자 또는 할로 원자들로 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1 -6 알킬기이다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 다이플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에서, "할로"은 브롬, 불소 또는 염소 원자이다.
본 발명에서, "C2 -6 알케닐"은 탄소-탄소, 이중 결합을 갖는 2 내지 6개 탄소 원자의 선형 또는 가지형의 탄화수소기를 말하며, "시스" 또는 "트란스" 배향을 갖거나, 대안적으로 "E" 또는 "Z" 배향을 갖는 이중 결합을 포함한다. 그 예는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 크로틸(-CH2CH=CHCH3) 또는 바이닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2)이다.
본 발명에서, "C2 -6 알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소, 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개 탄소 원자의 선형 또는 가지형의 탄화수소기를 말한다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 에티닐(-C≡CH) 또는 프로파질 (-CH2C≡CH)이다.
본 발명에서, "C3 -8 사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 환을 의미한다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 발명에서, "C3 -8 사이클로케닐"은 탄소-탄소, 이중 결합을 가지며 3 내지 8개 고리 탄소 원자를 갖는 불포화된 탄화수소 환을 의미하며, "시스" 또는 "트란스" 배향을 갖거나, 대안적으로 "E" 또는 "Z" 배향을 갖는 이중 결합을 포함한다. 그 예는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사다이엔, 1,4-사이클로헥사다이엔, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 또는 1,5-사이클로옥타다이엔이다.
본 발명에서, "C6 -10 방향족사이클"은 탄소수 6 내지 10의 일환 또는 이환 방향족 탄화수소기이다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 페닐 또는 나프틸기이다.
본 발명에서, "헤테로사이클"은 환 내 적어도 하나의 질소를 포함하는 일환, 이환 또는 삼환의 포화되거나 부분 불포화된 탄화수소 고리이다. 여기서, 5 내지 6개의 고리 원소를 갖는 일환 헤테로사이클의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 피롤리딘, 피퍼리딘, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 및 트리아지닐기이다. 또한, 이환 헤테로방향족사이클기의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사지논, 벤즈옥사디아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸릴, 벤조피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 피롤로피리다이닐, 푸로피리디닐 또는 이미다조티아졸릴기이다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체 (예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 포함한다.
본 발명에서, "치료"는 인간 또는 동물에 목적하는 치료 효과, 예를 들어 질병 또는 질환의 진행이 억제 혹은 중지, 질병 또는 질환의 진행 속도 감소, 증상 개선 및 치료를 포함하며, 또한 질병 또는 질환의 발병이 예방되는 것을 포함한다.
본 발명에서, "치료적 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 혹은 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 혹은 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 암세포의 개수를 감소; 종양 크기를 축소; 암세포의 주변 장기로의 침윤 억제(즉, 어느 정도 속도 늦춤, 및 바람직하게는 정지시킴); 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 속도 늦춤, 및 바람직하게는 정지시킴); 종양 성장을 어느 정도로 억제; 또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키는 것일 수 있다. 약물이 존재하는 암세포의 성장을 예방하고/예방하거나 사멸시킬 수 있을 정도로 세포분열 억제 또는 세포독성 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 혼합물과 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는, 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다. 이성질체들의 혼합물을 거울상 이성질체 혼합물이라 한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라 한다.
본 발명에서, "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다. 부분입체이성질체는 예를 들어, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성 면에서 상이한 물리적 특성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물들은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 공정을 통해 분리될 수 있다.
본 발명에서, "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체들을 의미한다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말한다. 예시적 염으로, 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 삭카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 카운터 이온과 같은 다른 분자의 포함과 관련될 수 있다. 상기 카운터 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 혹은 무기 잔기일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용되는 염은 이의 구조에서 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 상기 약제학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 다수의 카운터 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 이온 또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 염기를 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등) 혹은 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록실산(예: 구연산 또는 주석산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유기 산을 무기 또는 유기 염기, 그 중 아민, 알칼리금속 히드록시드 또는 알칼리토금속 히드록시드 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 유기염, 암모니아, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기염, 또는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 또는 리튬으로부터 유도된 무기염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure 112014086027361-pat00040
본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 1에 도시된 화학식 I과, 화학식 2 내지 화학식 6에서 n 과 R은 아래에서 정의한 바와 같다.
위의 식 중에서,
n은 1 또는 2 이고;
R은
Figure 112014086027361-pat00041
,
Figure 112014086027361-pat00042
또는
Figure 112014086027361-pat00043
이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00044
일 때,
m은 0, 1 또는 2이고,
L은 산소, 메틸렌, 카보닐, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 또는 CH2NRc5이고, 여기서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬아민, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
RX는 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬 또는 C3 -8 사이클로알킬이고,
RY는 수소, 아마이드, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 할로, 에틸에스터, C1-4 알킬아민, C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬 또는 C2-6 알키닐이고,
Z는 선형이거나 분지된 C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C6-10 방향족사이클, 환 내 질소 1개 내지 3개를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클,
Figure 112016057023918-pat00166
,
Figure 112016057023918-pat00167
,
Figure 112016057023918-pat00168
,
Figure 112016057023918-pat00169
,
Figure 112016057023918-pat00170
,
Figure 112016057023918-pat00171
,
Figure 112016057023918-pat00172
,
Figure 112016057023918-pat00173
,
Figure 112016057023918-pat00174
또는
Figure 112016057023918-pat00175
이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00045
일 때, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3이고, W는 CRd1Rd2 또는 NRd3(여기서 Rd1, Rd2 및 Rd3는 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 -6 알킬)이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00046
일 때, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다.
상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 제조 방법은
화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물을 아마이드 커플링 반응시켜 화학식 4 화합물을 제조하는 단계(제1단계);
화학식 4 화합물과 화학식 5 화합물을 올레핀화 반응시켜 화학식 6 화합물을 제조하는 단계(제2단계);
화학식 6 화합물을 하이드라진 수화물과 축합 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조하는 단계(제3단계)를 포함한다.
상기 반응식 1의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 화학식 2의 화합물을 클로로포름 및 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 중 하나 이상의 용매 중에서, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDCI)와 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로니윰-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA) 중 하나의 조건에서 20 내지 35℃에서 1 내지 30시간 동안 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 2와 화학식 3 화합물로부터 아마이드 커플링 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112014086027361-pat00047

ii) 제2단계에서는, 상기 제 1단계에서 제조된 화학식 4의 화합물을 테트라하이드로퓨란(THF) 용매와 염기 조건에서 0℃에서 1 내지 5시간 동안 화학식 5의 화합물과 올레핀화 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제2단계 공정에서 화학식 4와 화학식 5 화합물로부터 올레핀화 반응을 이용하여 화학식 6 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112014086027361-pat00048

iii) 제3단계에서는, 상기 제2 단계에서 제조된 화학식 6의 화합물을 물 용매 중에서 30 내지 70℃에서 20시간 동안 하이드라진 수화물과 축합 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제3단계 공정에서 화학식 6 화합물로부터 하이드라진 수화물과 축합 반응을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112014086027361-pat00049

또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 2에 나타내었다.
[반응식2]
Figure 112014086027361-pat00050
상기 반응식 2에 도시된 화학식 I과, 화학식 7 내지 화학식 11에서 n, R4 그리고 R은 아래에서 정의한 바와 같다.
위의 식 중에서,
n는 1 또는 2 이고;
R4와 R5는 각각 독립적으로 터트-부틸다이메틸실옥시(
Figure 112014086027361-pat00051
), 터트-부틸다이메틸실옥시메틸(
Figure 112014086027361-pat00052
), 벤질 카바메이트, 아민, CH2OH 또는 하이드록시이고;
R은
Figure 112014086027361-pat00053
,
Figure 112014086027361-pat00054
또는
Figure 112014086027361-pat00055
이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00056
일 때,
m은 0, 1 또는 2이고,
L은 산소, 메틸렌, 카보닐, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 또는 CH2NRc5이고, 여기서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬아민, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
RX는 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬 또는 C3 -8 사이클로알킬이고,
RY는 수소, 아마이드, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 할로, 에틸에스터, C1-4 알킬아민, C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬 또는 C2-6 알키닐이고,
Z는 선형이거나 분지된 C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C6-10 방향족사이클, 환 내 질소 1개 내지 3개를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클,
Figure 112016057023918-pat00176
,
Figure 112016057023918-pat00177
,
Figure 112016057023918-pat00178
,
Figure 112016057023918-pat00179
,
Figure 112016057023918-pat00180
,
Figure 112016057023918-pat00181
,
Figure 112016057023918-pat00182
,
Figure 112016057023918-pat00183
,
Figure 112016057023918-pat00184
또는
Figure 112016057023918-pat00185
이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00057
일 때, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3이고, W는 CRd1Rd2 또는 NRd3(여기서 Rd1, Rd2 및 Rd3는 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 -6 알킬)이고,
상기 R이
Figure 112014086027361-pat00058
일 때, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다.
상기 본 발명에 따른 또 다른 화학식 I 화합물의 제조 방법은
화학식 7 화합물과 화학식 3 화합물을 아마이드 커플링 반응시켜 화학식 8 화합물을 제조하는 단계(제1단계);
화학식 8 화합물과 화학식 5 화합물을 올레핀화 반응시켜 화학식 9 화합물을 제조하는 단계(제2단계);
화학식 9 화합물을 하이드라진 수화물과 축합 반응시켜 화학식 10 화합물을 제조하는 단계(제3단계);
화학식 10의 화합물을 카보벤질옥시(Cbz) 탈보호화 반응 또는 터트-부틸다이메틸실옥시(
Figure 112014086027361-pat00059
) 탈보호화 반응을 통해 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(제4단계);
화학식 11의 화합물을 커플링 반응, 치환반응, 첨가반응, 환원성 아미노산 반응 또는 산화 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계(제5단계)를 포함한다.
상기 반응식 2의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 화학식 7의 화합물을 클로로포름 및 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 중 하나 이상의 용매 중에서, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDCI)와 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로니윰-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA) 중 하나의 조건에서 20 내지 35℃에서 1 내지 30시간동안 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 7와 화학식 3 화합물로부터 아마이드 커플링 반응을 이용하여 화학식 8 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112014086027361-pat00060
ii) 제2단계에서는, 상기 제 1단계에서 제조된 화학식 8의 화합물을 테트라하이드로퓨란(THF) 용매와 염기 조건에서 0℃에서 1 내지 5시간 동안 화학식 5의 화합물과 올레핀화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 8와 화학식 5 화합물로부터 올레핀화 반응을 이용하여 화학식 9 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식과 같다
Figure 112014086027361-pat00061
iii) 제3단계에서는, 상기 제2 단계에서 제조된 화학식 9의 화합물을 물 용매 중에서 30 내지 70℃에서 20시간 동안 하이드라진 수화물과 축합 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제3단계 공정에서 화학식 9 화합물로부터 하이드라진 수화물과 축합 반응을 이용하여 화학식 10 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112014086027361-pat00062

iv) 제4단계에서는, 상기 제3단계에서 제조된 화학식 10의 화합물을 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 메탄올의 하나 이상의 용매를 선택하여 Pd/C을 이용하여 수소 지류하 에서 카보벤질옥시(Cbz) 탈보호화 반응 또는 테트라-n-부틸암모니움 플로라이드(TBAF)을 이용하여 터트-부틸다이메틸실옥시(
Figure 112014086027361-pat00063
)탈보호화 반응을 통해 화학식 11의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제3단계 공정에서 화학식 10 화합물로부터 탈보호화 반응을 이용하여 화학식 11 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112014086027361-pat00064

v) 제5단계에서는, 상기 제4단계에서 제조된 화학식 11의 화합물을 R의 치환기 종류에 따라 아마이드 커플링 반응, 치환반응 또는 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 2의 제조 방법 중 제5단계를 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
상기 제5단계에서, 화학식 I의 화합물은 아마이드 커플링 반응, 치환반응 또는 환원성 아미노화 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 아마이드 커플링 반응은 아민 화합물을 클로로포름 및 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 중 하나 이상의 용매 중에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로니윰-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA) 존재하에 사이클알킬카복실산와 상온에서 밤새 반응하여 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면 하기 반응식과 같다.
Figure 112014086027361-pat00065

또한, 제5단계에서, 화학식 I의 화합물은 치환 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 치환 반응은 다이클로로메탄 용매 중 알콜 화합물을 메탄설포닐클로라이드(MsCl)를 이용하여 메실레이트 화합물을 합성한 후,
Figure 112014086027361-pat00066
또는
Figure 112014086027361-pat00067
(상기 화학식에서 p, q, m, W, Z, RX 및 RY는 상기 화학식 I에서 정의된 것과 같다)을 도입하여 원하는 치환체를 도입할 수 있다. 본 발명에서 화학식 8의 화합물로부터 치환반응을 이용하여 화학식 I의 화합물(탄산칼륨과 Rc6-I 존재하에 치환기를 도입할 수 있다)을 제조할 수 있고, 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112014086027361-pat00068

또한 본 발명에서 환원성 아미노화 반응을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조하는 방법은 케톤 화합물 또는 아민 화합물을 다이클로로메탄 및 1,2-다이클로로에탄의 하나 이상의 용매 중에서 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 및 아세트산 존재하에
Figure 112014086027361-pat00069
또는
Figure 112014086027361-pat00070
(상기 화학식에서 m, Z, RX 및 RY는 상기 화학식 I에서 정의된 것과 같다)와 상온에서 밤새 반응하여 화학식 I의 화합물(N,N-다이메틸포름아마이드 용매 중에서 탄산나트륨과 Rc4-I 존재하에 치환기를 도입할 수 있다)을 얻을 수 있고, 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112014086027361-pat00071
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 암 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 이때, 암은 PARP 활성에 의하거나, BRCA1, BRCA2, 또는 ERG fusion gene의 유전적 결함에 의해 야기될 수 있으며, 바람직하게는 유방암, 난소암, 췌장암, 위암, 폐암, 대장암, 뇌 종양, 전립선암 및 유잉 육종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 유방암 또는 난소암일 수 있다. 또한, 본 명세서에서 "유전적 결함"이란 유전자의 돌연변이, 결여(결핍) 또는 유전자 발현의 결함에 의한 것일 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하여 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여되며, 상기 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 또한 상기 개체에는 제한이 없으며, 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물이다.
본 발명에 따른 상기 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함할 수 있으며, 본 발명 화합물의 적합한 제약 조성물 및 이들의 제조방법은 당업자에게 쉽게 자명해질 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조방법은 예를 들면, 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다('Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995).
본 발명의 화합물은 PARP 저해 활성을 나타낸다. 이에, 본 발명의 화합물은 PARP 저해가 질환의 치료에 필요한 암, 예를 들어, 폐암, 유방암, 난소암, 위장관암, 전립선암, 자궁암 등의 치료, 특히, 유방암 또는 난소암의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 상기 질환에 치료 효과를 나타내는 다른 공지된 활성 화합물과, 또는 2종 이상의 다른 공지된 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 활성 화합물의 예는 다음과 같다: 트라스투주맙, 퍼투주맙, 엘로티닙(TARCEVA®, 제네테크/OSI 팜.), 볼테조밉(VELCADE®, 밀레니엄 팜.), 풀베스트란트(FASLODEX®, 아스트라제네카), 수니티닙(SUTENT®, 화이자/슈겐), 레트로졸(FEMARA®, 노바티스), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, 노바티스), 피나수네이트(VATALANIB®, 노바티스), 옥살리플라틴(ELOXATIN®, 사노피), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파뮨(Sirolimus, RAPAMUNE®, 와이어쓰), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인), 로나파닙(SCH 66336), 소라페닙(NEXAVAR, 바이엘 랩), 및 제피티닙(IRESSA®, 아스트라제네카), AG1478, 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로포스파미드와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌; 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸을 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함); 크립토피신; 돌라스타틴; 듀오카미신(합성 유사체인, KW-2189 및 CB1-TM1를 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사코딕타인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴과 같은 니트로소우레아; 에네딘(enediyne) 항생제(예: 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신감마 II 및 칼리키아마이신 오메가 II와 같은 항생제; 다이네마이신 A를 포함한 다이네마이신; 클로드로네이트와 같은 바이포스포네이트; 에스페라마이신; 네오카지노스타틴 크로모포어 및 관련 크로모프로테인 에네딘 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아졸-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN®(독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 퀼라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜버시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사제; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 푸린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모퍼, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤과 같은 안드로겐제; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-아드레날; 프로린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄신 및 안사미토신과 같은 마이탄시노이드; 미토구아존; 미토산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로소산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK® 폴리삭카라이드 복합체; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 트리초테센; 우레탄; 빈데신; 데카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드; 탁소이드(예: TAXOL®; 파클리탁셀; 브리스톨-마이어 스퀴브), ABRAXANETM(크레모퍼-비함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자, 및 TAXOTERE®(도세탁셀, 독세탁셀; 사노피-아벤티스); 클로람부실; GEMZAR®(겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드; 이포스파미드; 미토산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE®(비노렐빈); 노반트론; 테니포시드;에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®; 이반드로네이트; CP-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기한 것 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
예를 들면, 상기에서 정의된 바와 같은 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기한 암의 1종 이상의 치료 약제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하(swallowing)를 수반할 수 있으며, 이에 따라 화합물은 위장관에 진입하게 되며, 또는 구강 또는 설하 투여가 이용될 수 있는데 이에 의해 화합물은 구강으로부터 직접 혈류로 진입하게 된다.
경구 투여에 적합한 제형은 예를 들면, 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 함당정제(액체-충만된 것 포함), 츄잉제(chew), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포좀, 필름(점막점착제 포함), 스프레이와 같은 고체 제형, 및 액상 제형을 포함한다. 액상 제형은 예를 들면, 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로는 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁용제를 포함한다. 액상 제형은 또한 예를 들면, 향낭으로부터 고형분의 재구성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 문헌[참조: Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것들과 같은 속용성, 속붕해성 제형으로도 사용될 수 있다.
정제 제형의 경우, 복용량에 따라, 약물은 제형의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%, 좀더 전형적으로는 투약형의 약 5 wt% 내지 약 60 wt%를 구성한다. 약물 외에도, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화(pregelatinized) 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예를 들면, 락토스(일수화물, 분무-건조 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화실리콘 및 탈크와 같은 활택제를 임의로 포함할 수 있다. 존재할 경우, 계면활성제는 정제의 약 0.2 wt% 내지 약 5 wt%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2 wt% 내지 약 1 wt%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 다른 가능한 성분으로는 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛 은폐제(taste-masking agent)가 포함된다.
정제 혼합물은 직접 또는 롤러로 타정하여 정제를 형성할 수 있다. 그 대신에 정제 혼합물 또는 혼합물의 일부는 타정하기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립, 용융 응결, 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비-코팅될 수 있으며; 심지어는 캡슐화될 수도 있다.
정제의 제형은 하기 문헌에 논의되어 있다. (“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980; ISBN 0-8247-6918-X).
경구 투여용 고체 제형은 즉시 또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육, 또는 내부 장기 중으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척수강내, 심실내, 요도내, 인트러스테말(intrastemal), 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다.
비경구 투여용의 적합한 장치는 바늘(극미침 포함) 주사기, 바늘없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로는, 예를 들면, 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 약 3 내지 약 9의 pH로)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우, 이들은 더욱 적합하게는 멸균 비-수용액으로서 또는 멸균발열성물질제거수와 같은 적합한 매개체와 함께 사용되는 건조 형태로서 조제될 수 있다.
예를 들면, 동결건조에 의해 멸균 조건하에서 비경구 제형의 제조는 당업자에 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적당한 제형 기술을 이용하여 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 및/또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 활성 화합물의 조절 방출을 제공하는 임플란트 데포(implanted depot)로서의 투여를 위한 요변성 액체(thixotropic liquid)로서 조제될 수 있다. 그러한 제형의 예는 약물-코팅 스텐트 및 PLGA 미세구를 포함한다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소 투여, 즉 피부 투여 또는 경피 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 포말, 필름, 스킨 패치, 박판, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유탁액을 포함한다. 리포좀 역시도 사용될 수 있다.
복용량
인간 환자에 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 화합물의 종류, 투여 경로, 투여 시간, 병용되는 다른 화합물의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 이전의 병력 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 화합물의 투여량은 유해하거나 해로운 심각한 부작용을 야기하지 않으면서 목적하는 치료 효과가 달성되는 범위 내에서 정해질 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 사람에게 약 0.05mg 내지 약 1000mg 범위/1일의 범위로 투여될 수 있다. 총 1일 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 이들 복용량은 약 65kg 내지 약 70kg 체중의 평균 인간 대상에 기초한다. 의사는 체중이 상기 범위를 벗어나는 대상, 예를 들면, 유아 및 노인에 대한 투여량을 쉽게 결정할 것이다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명될 수 있으나, 이들은 본 발명을 예시하고자 하는 것일 뿐이지 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
< 실시예 1> (R)-4-(3-(3- 아미노피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-1) 제조
단계 1 : (R)-벤질(1-(2- 플루오로 -5- 포밀벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)카바메이트의 제조
(R)-벤질피롤리딘-3-일카바메이트(200mg, 0.91mmol)을 다이메틸포름아마이드(5 mL)에 녹이고 2-플루오로-5-포밀벤조산(220mg, 0.91mmol)와 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 384mg, 1.01mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.52mL, 2.98mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 암모늄클로라이드 수용액와 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 (R)-벤질(1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)피롤리딘-3-일)카바메이트(229mg, 68%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-벤질 (1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소벤조퓨란 -1(3H)- 일리 덴) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 카바메이트의 제조
다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(229mg, 0.62mmol)을 테트라하이드로퓨란(1.7mL)에 녹이고 0℃로 냉각 후 상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(236mg, 0.62mmol), 트리에틸아민(0.12mL, 0.81mmol)를 넣고 5시간 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 증류수를 넣어 1시간 교반 한 후 생성된 고체를 헥산과 에테르 용매로 씻어 중간체 화합물 (R,Z)-벤질(1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일리덴)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)카바메이트(164mg, 59%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-벤질(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 카바메이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(164mg, 0.35mmol)을 에탄올(1.5mL)에 녹이고 하이드라진 수화물(19uL, 0.38mmol)를 넣은 후 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석 한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 (R)-벤질(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)카바메이트(100mg, 47%)을 얻었다.
단계 4 : (R)-4-(3-(3- 아미노피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(100mg, 0.20mmol)을 메탄올(2mL)에 녹이고 10 wt. % Pd/C(10mg)을 첨가 한 후 수소 기류에서 상온에서 6시간 동안 교반 하였다. 반응혼합액을 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(63mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H).
< 실시예 2> (S)-4-(3-(3- 아미노피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-2) 제조
단계 1 : (S)-벤질(1-(2- 플루오로 -5- 포밀벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)카바메이트의 제조
(S)-벤질피롤리딘-3-일카바메이트(150mg, 0.68mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(114mg, 0.68mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 335mg, 0.88mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.24mL, 1.36mmol)을 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 중간체 화합물 (R)-벤질(1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)피롤리딘-3-일)카바메이트(156mg, 62%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-벤질 (1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소벤조퓨란 -1(3H)- 일리 덴) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(156mg, 0.42mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(102mg, 0.42mmol), 트리에틸아민(88uL, 0.63mmol)을 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-벤질 (1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일리덴)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)카바메이트(117mg, 57%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-벤질(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 카바메이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(117mg, 0.24mmol)과 하이드라진 수화물(24μL, 0.48mmol)을 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 중간체 화합물 (S)-벤질(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)카바메이트(58mg, 48%)을 얻었다.
단계 4 : (S)-4-(3-(3- 아미노피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(58mg, 0.12mmol)과 10 wt. % Pd/C(6mg)를 이용하여 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 상기 목적 화합물(39mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H).
< 실시예 3> 4-(3-(3- 아미노아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-3) 제조
단계 1 : 벤질 (1-(2- 플루오로 -5- 포밀포밀벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 카바메이트 의 제조
벤질 아제티딘-3-일카바메이트(500mg, 2.42mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산 (408mg, 2.42mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 1.20g, 3.15mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.84mL, 4.85mmol)을 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 중간체 화합물 벤질(1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)아제티딘-3-일)카바메이트(604mg, 70%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-벤질 (1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소벤조퓨란 -1(3H)- 일리덴 )메틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(604mg, 1.69mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(410mg, 1.69mmol), 트리에틸아민 (0.35mL, 2.54mmol)을 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 중간체 화합물 (Z)-벤질 (1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일리덴)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)카바메이트(497mg, 62%)을 얻었다.
단계 3 : 벤질(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(497mg, 1.05mmol)과 하이드라진 수화물(0.1mL, 2.1mmol)을 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 중간체 화합물 벤질(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)카바메이트(261mg, 51%)을 얻었다.
단계 4 : 4-(3-(3- 아미노아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(261mg, 0.54mmol)과 10 wt. % Pd/C(30mg)를 이용하여 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 상기 목적 화합물(174mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H).
< 실시예 4> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3- 하이드록시피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈 라진-1(2H)-온 (I-4) 제조
단계 1 : (R)-3-(3-(( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤조알데하이드의 제조
(R)-3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘(300mg, 1.49mmol)과 2-플루오로-5-포밀벤조산(250mg, 1.49mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 734mg, 1.93mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.52mL, 2.97mmol)을 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-3-(3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤조알데하이드(377mg, 72%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(3-(3-(( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤벤질일리 덴) 아이소벤조퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(377mg, 1.07mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(260mg, 1.07mmol), 트리에틸아민(0.22mL, 1.61mmol)를 실시예 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(3-(3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질일리덴)아이소벤조퓨란-1(3H)-온(300mg, 60%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(3-(3-(( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(300mg, 0.64mmol)과 하이드라진 수화물(63uL, 1.28mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-(3-(3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(148mg, 48%)을 얻었다.
단계 4 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3- 하이드록시피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라 진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(148mg, 0.30mmol)을 테트라하이드로퓨란(3mL)에 녹인 후 0℃로 냉각 하였다. 동일 온도에서 1M 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드 용액(TBAF, 0.60mL, 0.60mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 암모늄클로라이드 수용액와 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(101mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61(s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.59-3.28 (m, 5H).
< 실시예 5> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3- 하이드록시피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈 라진-1(2H)-온 (I-5) 제조
단계 1 : (S)-3-(3-(( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤조알데하이드의 제조
(S)-3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘(300mg, 1.49mmol)과 2-플루오로-5-포밀벤조산(250mg, 1.49mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 734mg, 1.93mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.52mL, 2.97mmol)을 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-3-(3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤조알데하이드(377mg, 72%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-3-(3-(3-(( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤벤질일리 덴) 아이소벤조퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(377mg, 1.07mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(260mg, 1.07mmol), 트리에틸아민(0.22mL, 1.61mmol)를 실시예1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-3-(3-(3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질일리덴)아이소벤조퓨란-1(3H)-온(300mg, 60%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-4-(3-(3-(( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(300mg, 0.64mmol)과 하이드라진 수화물(63uL, 1.28mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-4-(3-(3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(148mg, 48%)을 얻었다.
단계 4 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3- 하이드록시피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라 진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(144mg, 0.30mmol)와 1M 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드 용액(TBAF, 0.60mL, 0.60mmol)을 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 상기 목적 화합물(101mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61(s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.59-3.28 (m, 5H).
< 실시예 6> 4-(4- 플루오로 -3-(3- 하이드록시아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-6) 제조
단계 1 : 3-(3-(( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤즈알데하이드의 제조
3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)아제티딘(300mg, 1.60mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(269mg, 1.60mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 789mg, 2.08mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.56mL, 3.20mmol)을 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 중간체 화합물 3-(3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(378mg, 70%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(3-(3-(( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질아이덴) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(378mg, 1.12mmol)와 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(271mg, 1.12mmol), 트리에틸아민(0.23mL, 1.68mmol)을 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(3-(3-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(284mg, 56%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(3-(3-(( 터트 - 부틸다이메틸실 ) 옥시 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(284mg, 0.62mmol)와 하이드라진 수화물(61μL, 1.26mmol)를 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 중간체 화합물 4-(3-(3-((터트-부틸다이메틸실)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(149mg, 51%)을 얻었다.
단계 4 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 하이드록시아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(149mg, 0.32mmol)와 1M 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드 용액(TBAF, 0.64mL, 0.64mmol)을 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 상기 목적 화합물(98mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H).
< 실시예 7> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 하이드록시메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온 (I-7) 제조
단계 1 : 3-(3-((( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
3-(((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)아제티딘(300mg, 1.60mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(269mg, 1.60mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 789mg, 2.08mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.56mL, 3.20mmol)을 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 중간체 화합물 3-(3-(((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(378mg, 72%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(3-(3-((( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(378mg, 1.12mmol)와 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(271mg, 1.12mmol), 트리에틸아민(0.23mL, 1.68mmol)을 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(3-(3-(((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(284mg, 56%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(3-(3-((( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(284mg, 0.63mmol)와 하이드라진 수화물(61μL, 1.25mmol)를 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 중간체 화합물 4-(3-(3-(((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(149mg, 51%)을 얻었다.
단계 4 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 하이드록시메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈 라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(149mg, 0.32mmol)와 1M 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드 용액(TBAF, 0.64mL, 0.64mmol)을 실시예 4의 단계 4와 같은 방법으로 상기 목적 화합물(98mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.47 (m, 2H).
< 실시예 8> (R)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 사이클로프로판카복사마이드 (I-8) 제조
단계 1 : (R)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)메틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 사이클로프로판카복사마이드의 제조
실시예 1인 (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.28mmol)을 다이클로로메탄(1.5mL)에 녹이고 사이클로프로판카복실산(20uL, 0.28mmol)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDCI, 66mg, 0.42mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP, 68mg, 0.56mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 암모늄클로라이드 수용액와 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(83mg, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.36 (d, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.04 (q, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.60 (q, 0.3H), 4.45 (q, 0.7H), 4.26 (d, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
< 실시예 9> N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 사이클로프로판카복사마이드 (I-9) 제조
단계 1 : N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 사이클로프로판카복사마이드의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.28mmol)와 사이클로프로판카복실산(20uL, 0.28mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDCI, 66mg, 0.42mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP, 68mg, 0.56mmol)을 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(78mg, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 0.92-0.78 (m, 4H).
< 실시예 10> (S)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 사이클로프로판카복사마이드 (I-10) 제조
단계 1 : (S)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)메틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 사이클로프로판카복사마이드의 제조
실시예 2인 (S)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.28mmol)와 사이클로프로판카복실산(20μL, 0.28mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDCI, 66mg, 0.42mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP, 68mg, 0.56mmol)을 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(77mg, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.55 (s, 0.6H), 9.52 (s, 0.6H), 8.46 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.04 (q, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.60 (m, 0.4H), 4.42 (m, 0.6H), 4.28 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 3.92-3.64 (m, 2.4H), 3.56-3.33 (m, 1H), 3.17 (dd, 0.6H), 2.33-2.16 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
< 실시예 11> (R)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프로판카복사마이드 (I-11) 제조
단계 1 : (R)-N-(1-(2- 플루오로 -5- 포밀벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)-N- 메틸사이클 로프로판카복사마이드의 제조
(R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드(350mg, 2.08mmol)을 다이메틸포름아마이드(5mL)에 녹이고 2-플루오로-5-포밀벤조산(350mg, 2.08 mmol)와 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 1.02g, 2.79mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.72mL, 4.16mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 암모늄클로라이드 수용액와 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 (R)-N-(1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)피롤리딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드(470mg, 72%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소벤조퓨란 -1(3H)- 일리덴 )메틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프로판카복사마이드의 제조
다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(357mg, 1.48mmol)을 테트라하이드로퓨란(7mL)에 녹이고 0℃로 냉각 후 상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(470mg, 1.48mmol), 트리에틸아민(0.38mL, 2.21mmol)를 넣고 5시간 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 증류수를 넣어 1시간 교반 한 후 생성된 고체를 헥산과 에테르 용매로 씻어 중간체 화합물 (R,Z)-N-(1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일리덴)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드(398mg, 62%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)메틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프로판카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(398mg, 0.92mmol)을 에탄올(3mL)에 녹이고 하이드라진 수화물(90μL, 1.83mmol)를 넣은 후 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석 한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(184mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 5.35 (q, 0.7H), 4.78 (q, 0.3H), 3.65 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
< 실시예 12> N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)메틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프로판카복사마이드 (I-12) 제조
단계 1 : N-(1-(2- 플루오로 -5- 포밀벤조일 ) 아제티딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프 로판카복사마이드의 제조
N-(아제티딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드(200mg, 1.30mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(218mg, 1.30mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이HBTU, 640mg, 1.68mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.45mL, 2.59mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 N-(1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)아제티딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드(256mg, 65%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소퓨란 -1(3H)- 일아이덴 ) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프로판카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(256mg, 0.84mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(204mg, 0.84mmol), 트리에틸아민(0.17mL, 1.26mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-N-(1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소퓨란-1(3H)-일아이덴)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드(202mg, 57%)을 얻었다.
단계 3 : N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프로판카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(202mg, 0.48mmol), 하이드라진 수화물(46uL, 0.96mmol)를 실시예 11의 단계 3와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물 (106mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H), 0.92-0.78 (m, 4H).
< 실시예 13> (S)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프로판카복사마이드 (I-13) 제조
단계 1 : (S)-N-(1-(2- 플루오로 -5- 포밀벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)-N- 메틸사이클 로프로판카복사마이드의 제조
(S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드(350mg, 2.08mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(349mg, 2.08mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 1.02mg, 2.70mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.72mL, 4.16mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-N-(1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)피롤리딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드(470mg, 71%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소벤조퓨란 -1(3H)- 일리덴 )메틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프로판카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(470mg, 1.48mmol)와 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(357mg, 1.48mmol), 트리에틸아민 (0.31mL, 2.12mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-N-(1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일리덴)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드(397mg, 62%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-N-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)메틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)-N- 메틸사이클로프로판카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(397mg, 0.92mmol), 하이드라진 수화물(90uL, 1.83mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물 (185mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.13 (s, 0.5H), 9.97 (s, 0.5H), 8.46 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (q, 1H), 5.34 (m, 0.5H), 5.13 (m, 0.5H), 4.27 (d, 2H), 3.88 (m, 0.5H), 3.78 (m, 0.5H), 3.66-3.34 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 3.5H), 2.98-2.82 (m, 0.5H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
< 실시예14 > 3-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)-5,5- 다이메틸이미다졸리딘 -2,4- 다이온 (I-14) 제조
단계 1 : 3-(3-(4,4- 다이메틸 -2,5- 다이옥소이미다졸리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카 보닐)-4- 플루오로벤즈알데하이드의 제조
3-(아제티딘-3-일)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(150mg, 0.82mmol)과 2-플루오로-5-포밀벤조산(137mg, 0.82mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 403mg, 1.06mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.29mL, 1.63mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(3-(4,4-다이메틸-2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(152mg, 56%)를 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소벤조퓨란 -1(3H)- 일리덴 ) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)-5,5- 다이메틸이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(152mg, 0.45mmol)와 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(111mg, 0.45mmol), 트리에틸아민(96μL, 0.68mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일리덴)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(89mg, 43%)을 얻었다.
단계 3 : 3-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)-5,5- 다이메틸이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(89mg, 0.19mmol)과 하이드라진 수화물(20uL, 0.39mmol)을 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(47mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36-8.35 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94 (t, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.32 (s, 6H).
< 실시예 15> (R)-3-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온 (I-15) 제조
단계 1 : (R)-3-(3-(2,5- 다이옥소이미다졸리딘 -1-일) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
(R)-3-(피롤리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-다이온(150mg, 0.88mmol)과 2-플루오로-5-포밀벤조산(149mg, 0.88mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 437mg, 1.15mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.31mL, 1.77mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-3-(3-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(158mg, 56%)를 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(1-(1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소퓨란 -1(3H)- 일아이덴 )메틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3- yl ) 피롤리딘 -3-일) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(158mg, 0.50mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(120mg, 0.50mmol), 트리에틸아민(58μL, 0.42mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(1-(1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소퓨란-1(3H)-일아이덴)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)피롤리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-다이온(93mg, 43%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-3-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)메틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(93mg, 0.21mmol)과 하이드라진 수화물(21μL, 0.43mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(54mg, 56%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35-8.32 (m, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.80-4.58 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 2H).
< 실시예 16> (R)-1-에틸-3-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈 라진-1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온 (I-16) 제조
단계 1 : (R)-3-(3-(3-에틸-2,5- 다이옥소이미다졸리딘 -1-일) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤즈알데하이드의 제조
(R)-1-에틸-3-(피롤리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-다이온(200mg, 1.01mmol)과 2-플루오로-5-포밀벤조산(170mg, 1.01mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 500mg, 1.31mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.35mL, 2.02mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-3-(3-(3-에틸-2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(197mg, 56%)를 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-1-에틸-3-(1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소퓨란 -1(3H)- 일아 이덴) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(197mg, 0.56mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(137mg, 0.56mmol), 트리에틸아민(0.12mL, 0.85mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-1-에틸-3-(1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소퓨란-1(3H)-일아이덴)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-다이온(134mg, 51%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-1-에틸-3-(1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라 진-1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(134mg, 0.29mmol)과 하이드라진 수화물(28μL, 0.58mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(66mg, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37-8.34 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.78-4.59 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.19 (d, 2H), 1.20-1.13 (m, 3H).
< 실시예 17> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(4- 플루오로피퍼리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-17) 제조
단계 1 : 4- 플루오로 -3-(3-(4- 플루오로피퍼리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보 닐) 벤즈알데하이드의 제조
아제티딘-3-일(4-플루오로피퍼리딘-1-일)메탄온(200mg, 1.07mmol)과 2-플루오로-5-포밀벤조산(180mg, 1.07mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 529mg, 1.40mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.37mL, 2.14mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-플루오로-3-(3-(4-플루오로피퍼리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(216mg, 60%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-(4- 플루오로피퍼리딘 -1- 카보 ) 아제티딘 -1-카보닐) 벤질아이덴 ) 아이소벤조퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(261mg, 0.64mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(156mg, 0.64mmol), 트리에틸아민(0.13mL, 0.96mmol)를 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(4-플루오로피퍼리딘-1-카보)아제티딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소벤조퓨란-1(3H)-온(140mg, 48%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(4- 플루오로피퍼리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(140mg, 0.31mmol)과 하이드라진 수화물(30μL, 0.62mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(76mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.15-4.27 (m, 3H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.41-3.62 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 1.76-1.94(m, 4H).
< 실시예 18> 4-(3-(3-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-18) 제조
단계 1 : 3-(3-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
아제티딘-3-일(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메탄온(200mg, 1.14mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(190mg, 1.14mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 560mg, 1.47mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.41mL, 2.27mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(222mg, 60%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(3-(3-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(222mg, 0.68mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(164mg, 0.68mmol), 트리에틸아민(0.14mL, 1.02mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(3-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(145mg, 48%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(3-(3-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(145mg, 0.33mmol)과 하이드라진 수화물(31μL, 0.65mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(79mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.46-4.64 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 5H), 4.05-4.23 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 1H).
< 실시예 19> 4-(3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-19) 제조
단계 1 : 3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
아제티딘-3-일(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메탄온(200mg, 1.05mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(176mg, 1.05mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 518mg, 1.05mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.37mL, 1.37mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(214mg, 60%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(214mg, 0.63mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(152mg, 0.63mmol), 트리에틸아민 (0.13mL, 0.94mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(138mg, 48%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(138mg, 0.31mmol)과 하이드라진 수화물(30μL, 0.62mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(75mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.95 (d, 1Hz), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.16-4.28 (m, 3H), 3.58-3.85 (m, 4H), 2.36-2.51 (m, 2H).
< 실시예 20> 4-(3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-20) 제조
단계 1 : 3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)(피롤리딘-3-일)메탄온(210mg, 1.03mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(172mg, 1.03mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 507mg, 1.33mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.36mL, 2.05mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(218mg, 60%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(218mg, 0.62mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(149mg, 0.62mmol), 트리에틸아민(0.13mL, 0.93mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(139mg, 48%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(139mg, 0.30mmol)과 하이드라진 수화물(29μL, 0.59mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(76mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.64-3.42 (m, 3H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.18 (t, 1H).
< 실시예 21> (R)-N-( 사이클로프로필메틸 )-1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다 이하이드로프탈라진-1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3- 카복사마이드 (I-21) 제조
단계 1 : (R)-N-( 사이클로프로필메틸 )-1-(2- 플루오로 -5- 포밀벤조일 ) 피롤리딘 -3-카 복사마이드 의 제조
(R)-N-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-카복사마이드(300mg, 1.78mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(299mg, 1.78mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 879mg, 2.32mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.63mL, 3.57mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-N-(사이클로프로필메틸)-1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)피롤리딘-3-카복사마이드(266mg, 47%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-N-( 사이클로프로필메틸 )-1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소퓨 란-1(3H)- 일리덴 ) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(266mg, 0.84mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(203mg, 0.84mmol), 트리에틸아민(0.18mL, 1.26mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-N-(사이클로프로필메틸)-1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소퓨란-1(3H)-일리덴)메틸)벤조일)피롤리딘-3-카복사마이드(186mg, 51%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-N-( 사이클로프로필메틸 )-1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하 이드로프탈라진-1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(186mg, 0.43mmol)과 하이드라진 수화물(42μL, 0.85mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(84mg, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36-8.34 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.82-3.53 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 3H), 2.22-1.96 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 2H), 2.24-2.02 (m, 2H).
< 실시예 22> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-22) 제조
단계 1 : 4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 ) 벤즈알데 하이드의 제조
아제티딘-3-일(피롤리딘-1-일)메탄온(200mg, 1.30mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(218mg, 1.30mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 639mg, 1.69mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.45mL, 2.59mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(244mg, 62%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 ) 벤 질아이덴) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(244mg, 0.80mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(194mg, 0.80mmol), 트리에틸아민(0.17mL, 1.21mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(172mg, 51%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(172mg, 0.42mmol)과 하이드라진 수화물(40μL, 0.82mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(97mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30-3.44 (m, 2H), 1.86-1.97(m, 4H).
< 실시예 23> (R)-4-(3-(3-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1-카 보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-23) 제조
단계 1 : (R)-3-(3-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤즈알데하이드의 제조
(R)-아제티딘-3-일(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메탄온(200mg, 1.05mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(176mg, 2.05mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 515mg, 1.36mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.52mL, 2.98mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-3-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(150mg, 42%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(3-(3-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1-카보닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(150mg, 0.44mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(106mg, 0.44mmol), 트리에틸아민(92μL, 0.65mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(3-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(102mg, 51%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(3-(3-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(102mg, 0.22mmol)과 하이드라진 수화물(21μL, 0.45mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(53mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H).
< 실시예 24> (S)-4-(3-(3-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1-카 보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-24) 제조
단계 1 : (S)-3-(3-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤즈알데하이드의 제조
(S)-아제티딘-3-일(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메탄온(200mg, 1.05mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(176mg, 2.05mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 515mg, 1.36mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.52mL, 2.98mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-3-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(150mg, 42%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-3-(3-(3-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1-카보닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(150mg, 0.44mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(106mg, 0.44mmol), 트리에틸아민(92μL, 0.65mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-3-(3-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(102mg, 51%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-4-(3-(3-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(102mg, 0.22mmol)과 하이드라진 수화물(21μL, 0.45mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(53mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H).
< 실시예 25> 4-(3-(3-( 사이클로부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-25) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.28mmol)을 1,2-다이클로로에탄(2mL)에 녹이고 사이클로부탄온(42μL, 0.57mmol)을 첨가한 후 0℃로 냉각하였다. 아세트 산(32μL, 0.56mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(118mg, 0.56mmol)를 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 수산화나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(82mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.21 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.69-1.46(m, 4H).
< 실시예 26> 4-(3-(3-( 사이클로프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로 벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-26) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(51μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(248mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(152mg, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 1.32-1.36 (m, 1H), 0.64-0.72 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
< 실시예 27> 4-(3-(3-( 사이클로펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-27) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 사이클로펜탄온(51μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(248mg, 1.178mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(240mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60(s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (t, .1H), 4.00 (t, 1H), 3.54-3.70 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.43 (brs, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
< 실시예 28> 4-(3-(3-( 사이클로헥실아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-28) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로헥실아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 사이클로헥산온(59μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(203mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.52 (d, 1H), 1.23-1.06 (m, 3H), 1.00-0.90 (m, 2H).
< 실시예 29> (R)-4-(3-(3-( 사이클로프로필아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-29) 제조
단계 1 : (R)-4-(3-(3-( 사이클로프로필아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 1인 (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.54mmol)와 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(49μL, 0.54mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(142mg, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.06-1.73 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.39-0.13 (m, 4H).
< 실시예 30> (R)-4-(3-(3-( 사이클로부틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-30) 제조
단계 1 : (R)-4-(3-(3-( 사이클로부틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로 벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 1인 (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.54mmol)와 사이클로부탄온(41μL, 0.54mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(163mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.69-1.46(m, 4H).
< 실시예 31> (R)-4-(3-(3-( 사이클로펜틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-31) 제조
단계 1 : (R)-4-(3-(3-( 사이클로펜틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로 벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 1인 (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.54mmol)와 사이클로펜탄온(48μL, 0.54mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(190mg, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.43 (brs, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
< 실시예 32> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-32) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 아세톤(42μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(123mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 6H).
< 실시예 33> 4-(3-(3-(( 사이클로프로필메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-33) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-(( 사이클로프로필메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 사이클로프로판카바알데하이드(42μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(153mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.28-7.97 (m, 2H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.06 (m, 2H).
< 실시예 34> 4-(3-(3-( 비스(사이클로프로필메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-34) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 비스(사이클로프로필메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 사이클로프로판카바알데하이드(84μL, 1.14mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(116mg, 43%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.57 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.97-7.77 (m, 3H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.88-3.58 (m, 4H), 2.38-2.31 (m, 4H), 0.77 (m, 2H), 0.38 (s, 2H), 0.36 (s, 2H), 0.01 (s, 4H).
< 실시예 35> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-35) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 아이소부티릴알데하이드(52μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(194mg, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 0.91 (dd, 6H).
< 실시예 36> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 하이드록시프로판 -2-일)아미노) 아제티 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-36) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 하이드록시프로판 -2-일)아미노) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 1-하이드록시프로판-2-온(39μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(82mg, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36-8.34 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.90-3.3.83 (m, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.02 (q, 3H).
< 실시예 37> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 네오펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온 (I-37) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 네오펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈 라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 피발알데하이드(62μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247 mg, 1.17 mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(185mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.34 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 0.91 (s, 9H).
< 실시예 38> 4-(3-(3-((2,2- 다이메틸사이클로펜틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-38) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-((2,2- 다이메틸사이클로펜틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 2,2-다이메틸사이클로펜탄온(72μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(99mg, 39%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.36(s, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.90-3.68 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.68-1.28 (m, 5H), 1.01 (d, 3H), 0.84 (s, 3H).
< 실시예 39> 에틸 2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 사이클로펜트 -1- 엔카복실레이트 (I-39) 제조
단계 1 : 에틸 2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 사이클로펜트 -1- 엔카복실레이트의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 에틸2-옥소사이클로펜탄카복실레이드(85μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(64mg, 23%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.44 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.39-4.27 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 4H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
< 실시예 40> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(펜탄-3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온 (I-40) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(펜탄-3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 펜탄-3-온(48μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(46mg, 19%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.32 (br, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.06 (br, 1H), 1.38 (m, 4H), 0.87 (dd, 6H).
< 실시예 41> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-41) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)온(200mg, 0.57mmol)와 3-메틸부탄-2-온(61μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(125mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.22 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 9H).
< 실시예 42> 4-(3-(3-((1- 사이클로프로필에틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-42) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-((1- 사이클로프로필에틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 1-사이클로프로필에탄온(56μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(239mg, 43%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.18 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 1.93 (br, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.14 (m, 3H), 0.70-0.40 (m, 3H), 0.15-0.04 (m, 2H).
< 실시예 43> 4-(3-(3-( 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-43) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 놀캄폴(62mg, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(48mg, 19%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 1H), 3.70-3.91 (m, 2H), 3.61-3.69 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 2H), 1.73-1.94 (m, 2H), 1.48-1.71 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 4H).
< 실시예 44> 4-(3-(3-( 세크 - 부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온 (I-44) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 세크 - 부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프 탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 부탄-2-온(51μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(74mg, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.58 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.48-1.24 (m, 3H), 1.02-0.98 (m, 3H), 0.91-0.86 (m, 3H).
< 실시예 45> 4-(3-(3-(( 다이사이클로프로필메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-45) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-(( 다이사이클로프로필메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 다이사이클로프로필메탄온(43μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(28mg, 11%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.63 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 7.87-7.71 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 1.74 (br, 1H), 1.08 (t, 1H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.54-0.42 (m, 4H), 0.24-0.18 (m, 2H), 0.08-0.04 (m, 2H).
< 실시예 46> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((4- 메틸펜탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-46) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((4- 메틸펜탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 4-메틸펜탄-2-온(57mg, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(104mg, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.16 (q, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 3H), 2.78-2.76 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 3H), 0.92-0.86 (m, 6H).
< 실시예 47> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 하이드록시부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-47) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 하이드록시부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 3-하이드록시부탄-2-온(49μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(60mg, 25%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.12-0.95 (m, 3H).
< 실시예 48> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(펜탄-2- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온 (I-48) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(펜탄-2- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 펜탄-2-온(49mg, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(113mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 5H), 1.02-0.98 (m, 3H), 0.92-0.88 (m, 3H).
< 실시예 49> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-(1- 메틸사이클로프로필 )에틸)아미노) 아 제티딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-49) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-(1- 메틸사이클로프로필 )에틸)아미노) 아제 티딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 1-(1-메틸사이클로프로필)에탄온(63μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(37mg, 16%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.22 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.15 (t, 1H), 3.84-3.73 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.41 (br, 1H), 1.10-1.07 (dd, 3H), 0.97-0.95 (d, 3H).
< 실시예 50> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3,3,3- 트리플루오로 -2- 메틸프로필 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-50) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3,3,3- 트리플루오로 -2- 메틸프로필 )아미노) 아 제티딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로파날(0.1μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(137mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.26 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 2H), 1.05-1.07 (m, 3H).
< 실시예 51> 4-(3-(3-( 알릴아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈 라진-1(2H)-온 (I-51) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 알릴아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 아크릴알데하이드(38μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(147mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.02 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.14 (d, 2H).
< 실시예 52> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-52) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 3-메틸부타날(61μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(190mg, 79%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.14 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.88-3.68 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (br, 1H), 1.38-1.35 (m, 2H), 0.90-0.88 (dd, 6H).
< 실시예 53> 4-(3-(3-( 부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈 라진-1(2H)-온 (I-53) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 부틸알데하이드(51μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(198mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.28 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 5H).
< 실시예 54> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 메틸부트 -2-엔-1-일)아미노) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-54) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 메틸부트 -2-엔-1-일)아미노) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 3-메틸부트-2-엔알(55μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(146mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.79-7.94 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
< 실시예 55> 4-(3-(3-(( 사이클로펜틸메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-55) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-(( 사이클로펜틸메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 사이클로펜탄카바알데하이드(61μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(178mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29-4.28 (m, .1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.18-1.16 (m, 2H).
< 실시예 56> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((4,4,4- 트리플루오로부틸 )아미노) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-56) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((4,4,4- 트리플루오로부틸 )아미노) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 4,4,4-트리플루오로부타날(72mg, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(111mg, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H).
< 실시예 57> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈 라진-1(2H)-온 (I-57) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 펜타날(61μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(200mg, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.91 (t, 3H).
< 실시예 58> 4-(3-(3-((2- 사이클로프로필에틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-58) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-((2- 사이클로프로필에틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 2-사이클로프로필아세트알데하이드(48mg, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(240mg, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.30-4.29 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.46-0.42 (m, 2H), 0.06-0.04 (m, 2H).
< 실시예 59> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온 (I-59) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라 진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)와 프로피온알데하이드(42μL, 0.57mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.17mmol)를 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(191mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.39 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.71-3.70 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 0.94-0.91 (m, 3H).
< 실시예 60> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-4-일메틸)아미노 ) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-60) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((피리딘-4- 일메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.28mmol)을 다이클로로메탄(1.1mL)와 메탄올(1.1mL)에 녹이고 아이소니코틴알데하이드(26μL, 0.28mmol)를 첨가한 후 0℃로 냉각하였다. 아세트 산(31μL, 0.54mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 수산화나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-((피리딘-4-일메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(108mg, 87%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-4-일메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(108mg, 0.24mmol)을 다이메틸포름아마이드(1.5mL)에 녹이고 탄산칼륨(K2CO3, 51mg, 0.48mmol)와 아이오도메탄(33μL, 0.48mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 암모늄클로라이드 수용액와 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적화합물(99mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.47 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.78-7.91 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.97-4.14 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 3H), 2.08(s, 3H).
< 실시예 61> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-4-일메틸)아미노 ) 피롤리 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-61) 제조
단계 1 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((피리딘-4- 일메틸 )아미노) 피롤리딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 1인 (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.28mmol)과 아이소니코틴알데하이드(26μL, 0.28mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((피리딘-4-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(106mg, 83%)을 얻었다.
단계 2 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-4-일메틸)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(106mg, 0.23mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 51mg, 0.48mmol)와 아이오도메탄(33μL, 0.48mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(98mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.26 (t, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.19 (m, 1H).
< 실시예 62> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-4-일메틸)아미노 ) 피롤리 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-62) 제조
단계 1 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((피리딘-4- 일메틸 )아미노) 피롤리딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 2인 (S)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 아이소니코틴알데하이드(33μL, 0.23mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-4-(4-플루오로-3-(3-((피리딘-4-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(106mg, 83%))을 얻었다.
단계 2 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-4-일메틸)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(106mg, 0.24mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 51mg, 0.48mmol)와 아이오도메탄(33μL, 0.48mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(98mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.26 (t, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.19 (m, 1H).
< 실시예 63> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-2-일메틸)아미노 ) 피롤리 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-63) 제조
단계 1 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((피리딘-2- 일메틸 )아미노) 피롤리딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)- one 의 제조
실시예 2인 (S)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 피코린알데하이드(33μL, 0.23mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-4-(4-플루오로-3-(3-((피리딘-2-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(85mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-2-일메틸)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(85mg, 0.19mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 51 mg, 0.37mmol)와 아이오도메탄(23μL, 0.37mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(79mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.82 (s, 0.4H), 10.40 (s, 0.6H), 8.62 (dd, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.93 (m, 3H).
< 실시예 64> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-2-일메틸)아미노 ) 피롤리 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-64) 제조
단계 1 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((피리딘-2- 일메틸 ) amino ) 피롤리딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)- one 의 제조
실시예 1인 (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 피코릴알데하이드(33μL, 0.23mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(85mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-2-일메틸)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(85mg, 0.19mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 51 mg, 0.37mmol)와 아이오도메탄(23μL, 0.37mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(79mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.82 (s, 0.4H), 10.40 (s, 0.6H), 8.62 (dd, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.93 (m, 3H).
< 실시예 65> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-2-일메틸)아미노 ) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-65) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((피리딘-2- 일메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.28mmol)과 피코린알데하이드(26μL, 0.28mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-((피리딘-2-일메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(108mg, 87%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-2-일메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(108mg, 0.24mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 51mg, 0.48mmol)와 아이오도메탄(33μL, 0.48mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(99mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.47 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78-7.89 (m, 3H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 2.18 (s, 3H).
< 실시예 66> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노 ) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-66) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((피리딘-3- 일메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.28mmol)과 니코틴알데하이드(26μL, 0.28mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(108mg, 87%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(108mg, 0.24mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 51mg, 0.48mmol)와 아이오도메탄(33μL, 0.48mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(99mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.43-8.51 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.39-3.56 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
< 실시예 67> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노 ) 피롤리 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-67) 제조
단계 1 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((피리딘-3- 일메틸 )아미노) 피롤리딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 2인 (S)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 니코틴알데하이드(26μL, 0.23mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-4-(4-플루오로-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(86mg, 82%)을 얻었다.
단계 2 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(86mg, 0.19mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 52mg, 0.38mmol)와 아이오도메탄(24μL, 0.38mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(98mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.36 (s, 0.4H), 10.01 (s, 0.6H), 8.46 (m, 3H), 7.73 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.13 (m, 5H), 1.87 (m, 1H).
< 실시예 68> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노 ) 피롤리 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-68) 제조
단계 1 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((피리딘-3- 일메틸 )아미노) 피롤리딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 1인 (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 니코틴알데하이드(26μL, 0.23mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(86mg, 82%)을 얻었다.
단계 2 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(86mg, 0.19mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 52mg, 0.38mmol)와 아이오도메탄(24μL, 0.38mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(98mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.36 (s, 0.4H), 10.01 (s, 0.6H), 8.46 (m, 3H), 7.73 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 1.87 (m, 1H).
< 실시예 69> 4-(3-(3-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-69) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100 mg, 0.23mmol)과 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(46μL, 0.23mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(3-(3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(58mg, 71%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(58mg, 0.16mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 44mg, 0.32mmol)와 아이오도메탄(33μL, 0.32mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(62mg, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.32-8.39 (d, 1H), 7.89-7.95 (d, 1H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 0.34-0.56 (m, 4H).
< 실시예 70> 4-(3-(3-( 사이클로프로필(에틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-70) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( cyclopropylamino ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프 탈라진-1(2H)- one 의 제조
실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(3-(3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(58mg, 71%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-( 사이클로프로필(에틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(58mg, 0.16mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 44mg, 0.32mmol)와 아이오도에탄(33μL, 0.32mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(58mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.32-8.40 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.77-7.89 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95-4.24 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 3H), 0.35-0.58 (m, 4H).
< 실시예 71> 4-(3-(3-( 사이클로부틸(메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-71) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 사이클로부탄온(17μL, 0.23mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(3-(3-(사이클로부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(84mg, 90%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-( 사이클로부틸(메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(84mg, 0.21mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 57mg, 0.41mmol)와 아이오도메탄(25μL, 0.41mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(82mg, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.81-1.97 (m, 4H), 1.59-1.72 (m, 2H).
< 실시예 72> 4-(3-(3-( 사이클로펜틸(프로프-2-인-1-일)아미노 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-72) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 사이클로펜탄온(20μL, 0.23mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(114mg, 0.54mmol)를 실시예 60의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(3-(3-(사이클로펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(74mg, 77%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-( 사이클로부틸(메틸)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(74mg, 0.18mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 49mg, 0.35mmol)와 1M 프로파질브로마이드 용액(0.35mL, 0.35mmol)을 실시예 60의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(67mg, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.32 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.29-4.25 (m, 3H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.83-1.51 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 2H).
< 실시예 73> 4-(3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-73) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 6인 4-(4-플루오로-3-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 0.57mmol)을 다이클로로메탄(2.5mL)와 1,4-다이옥센(1mL)에 녹이고 0℃로 냉각 한 후 데스-마틴피리딘(DMP, 484mg, 1.14mmol)을 첨가 하였다. 반응 혼합액을 상온에서 12시간 동안 교반하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 수산화나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제 하여 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)을 다이클로로메탄(2mL)와 메탄올(1mL)에 녹이고 3,3-다이플루오로피롤리딘(43μL, 0.46mmol)를 첨가한 후 0℃로 냉각하였다. 아세트 산(31μL, 0.54mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 수산화나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 상기 목적 화합물(134mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.62 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.07-0.03 (m, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H).
< 실시예 74> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(4- 플루오로피퍼리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-74) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(4- 플루오로피퍼리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 4-플루오로피퍼리딘(43μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(145mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.91 (t, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
< 실시예 75> 4-(3-([1,3'- 바이아제티딘 ]-1'- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라 진-1(2H)-온 (I-75) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-([1,3'- 바이아제티딘 ]-1'- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 아제티딘(28μL, 0.46 mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(113mg, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.95 (t, 2H).
< 실시예 76> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온 (I-76) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈 라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 피롤리딘(38μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(159mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.38 (d, 4H), 1.69 (s, 4H).
< 실시예 77> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피퍼리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온 (I-77) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피퍼리딘 -1-일) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈 라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 피퍼리딘(43μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(162mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.62 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 1.55-1.49 (m, 6H).
< 실시예 78> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-78) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 1-메틸피페라진(50μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(90mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ8.37-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 6H), 2.59 (s, 3H).
< 실시예 79> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 페닐아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈 라진-1(2H)-온 (I-79) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 페닐아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 (162mg, 0.46mmol)과 아닐린(42μL, 0.46mmol), 타이타늄(IV) 에톡사이드(Ti[OCH2(CH3)4], 96mL, 46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.0 mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(43mg, 22%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.28-4.19(m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H).
< 실시예 80> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-80) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필아민(74mg, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(51mg, 24%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.25 (d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.33-7.39(m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.01-4.06(m, 1H), 3.66-3.80(m, 3H), 0.97-0.99(m, 2H), 0.81-0.83(m, 2H).
< 실시예 81> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 프로프 -2-인-1- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-81) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 프로프 -2-인-1- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 프로파질아민(29μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(134mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.40 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.21 (m 1H).
< 실시예 82> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 메톡시프로판 -2-일)아미노) 아제티 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-82) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 메톡시프로판 -2-일)아미노) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 (S)-1-메톡시프로판-2-아민(48μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(125mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
< 실시예 83> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 메톡시프로판 -2-일)아미노) 아제티 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-83) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 메톡시프로판 -2-일)아미노) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 (R)-1-메톡시프로판-2-아민(48μL, 0.4mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(125mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
< 실시예 84> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-84) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )아미노)아제티딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 (1-아미노사이클로프로필)메탄올(40mg, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(84mg, 43%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35-8.34 (m, 1H), 7.95-7.82 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.37-4.33 (m, 3H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 1.29-1.27 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 2H), 0.52-0.50 (m, 2H).
< 실시예 85> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 메틸사이클로프로필 )아미노) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-85) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 메틸사이클로프로필 )아미노) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 1-메틸사이클로프로판아민(43μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(35mg, 19%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80-7.86(m, 2H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.14(t, 1H), 4.32-4.37(m, 3H), 4.16(t, 1H), 3.78-3.88(m, 3H), 1.29(s, 3H), 0.51-0.57(m, 2H, 0.33-0.39(m, 2H).
< 실시예 86> (R)-4-(3-(3-((3,3- 다이메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-86) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (R)-4-(3-(3-((3,3- 다이메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 (R)-3,3-다이메틸부탄-2-아민(55μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(110mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39(d, 1H), 7.87-8.38(m, 3H), 7.43-7.53(m, 2H), 7.17(t, 1H), 4.41(s, 2H), 4.28-4.40(m, 1H), 4.09-4.18(m, 1H), 3.71-3.90(m, 3H), 2.17-2.27(m, 1H), 0.94-0.98(m, 12H).
< 실시예 87> (S)-4-(3-(3-((3,3- 다이메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-87) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (S)-4-(3-(3-((3,3- 다이메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 (S)-3,3-다이메틸부탄-2-아민(55μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(110mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.28 (d, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 3H), 0.88-0.86 (dd, 9H).
< 실시예 88> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-88) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 (R)-3-메틸부탄-2-아민(53μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(113mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39 (d, 1H), 7.83-8.38 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 4.63 (brs, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.76-3.86 (m, 3H), 2.44-2.46 (m, 1H), 1.64-1.67 (m, 1H), 0.86-0.96 (m, 9H).
< 실시예 89> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-89) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 메틸부탄 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 (S)-3-메틸부탄-2-아민(53μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(113mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.94-0.83 (m, 9H).
< 실시예 90> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-( 메톡시메틸 ) 사이클로프로필 )아미노) 아 제티딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-90) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-( 메톡시메틸 ) 사이클로프로필 )아미노) 아제 티딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 1-(메톡시메틸)사이클로프로판아민(46mg, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(78mg, 39%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (br, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H), 0.53-0.51 (m, 2H).
< 실시예 91> 4-(3-(3-( 부트 -3-인-1- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로 벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-91) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-( 부트 -3-인-1- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 부트-3-인-1-아민(38μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(145mg, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.94-7.82 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 3H).
< 실시예 92> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((2- 메틸알릴 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-92) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((2- 메틸알릴 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 2-메틸프로프-2-엔-1-아민(35μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07 mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(83mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.25 (s, 3H).
< 실시예 93> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 하이드록시 -2,2- 다이메틸프로필 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-93) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3- 하이드록시 -2,2- 다이메틸프로필 )아미노) 아 제티딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162 mg, 0.46 mmol)과 3-아미노-2,2-다이메틸프로판-1-올(47mg, 0.46 mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227 mg, 1.07 mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(24mg, 12%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.53 (br, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.36-4.32 (m, 3H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 5H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
< 실시예 94> 1-(((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 메틸 ) 사이클로프로판카보나이트릴 (I-94) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 1-(((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 메틸 ) 사이클로프로판카보나이트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 1-(아미노메틸)사이클로프로판카보나이트릴(44mg, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(91mg, 46%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 3H), 1.35 (s, 4H).
< 실시예 95> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-95) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 2,2,2-트리플루오로에탄아민(36μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(227mg, 1.07mmol)를 실시예 73의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(200mg, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H).
< 실시예 96> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-96) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (R)- 터트 - 부틸3 -((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈 라진-1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)을 다이클로로메탄(3mL)와 메탄올(1mL)에 녹이고 (R)-터트-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(25μL, 0.46mmol)을 첨가한 후 0℃로 냉각하였다. 아세트 산(36μL, 0.69mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(144mg, 0.69mmol)를 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 수산화나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물인 (R)-터트-부틸3-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(122mg, 43%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(122mg, 0.20mmol)을 다이클로로메탄(4mL)에 녹이고 0℃로 냉각하고 1N 염산 용액(0.40mL, 0.40mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 소듐하이드록시 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(76mg, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).
< 실시예 97> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-97) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 73의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(4-플루오로-3-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(162mg, 81%)을 얻었다.
단계 2 : (S)- 터트 - 부틸3 -((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈 라진-1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(162mg, 0.46mmol)과 (S)-터트-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(25μL, 0.46mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(144mg, 0.69mmol)를 실시예 96의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (S)-터트-부틸3-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(122mg, 43%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(122mg, 0.20mmol)과 1N 염산 용액(0.40mL, 0.40mmol)을 실시예 96의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(76mg, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).
< 실시예 98> 1-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)메틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 사이클로펜탄카보나이트릴 (I-98) 제조
단계 1 : 1-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 사이클로펜탄카보나이트릴의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 1.17mmol)을 1,2-다이클로로에탄(6mL)에 녹이고 사이클로펜탄온(79μL, 1.17mmol)과 아세트 산(67μL, 1.17mmol) 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 0℃로 냉각시키고 트리메틸실릴사이아노(0.30mL, 2.34mmol)를 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 수산화나트륨 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(328mg, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 6H).
< 실시예 99> 1-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)메틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 사이클로부탄카보나이트릴 (I-99) 제조
단계 1 : 1-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 사이클로펜탄카보나이트릴의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 1.17mmol)와 사이클로부탄온(87μL, 1.17mmol), 트리메틸실릴사이아노(0.30mL, 2.34mmol)를 실시예 98의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(293mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.85-3.78(m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H).
< 실시예 100> 1-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 프로판나이트릴 (I-100) 제조
단계 1 : 1-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 프로판나이트릴의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 1.17mmol)와 아세트알데하이드(70μL, 1.17mmol), 트리메틸실릴사이아노(0.30mL, 2.34mmol)를 실시예 98의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(336mg, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.94-7.79 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.41-4.17 (m, 4H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 3H), 1.42 (d, 3H).
< 실시예 101> 2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 부탄나이트릴 (I-101) 제조
단계 1 : 2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 부탄나이트릴의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 1.17mmol)와 프로피온알데하이드(84μL, 1.17mmol), 트리메틸실릴사이아노(0.30mL, 2.34mmol)를 실시예 98의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(294mg, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.40-4.16 (m, 4H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 3H).
< 실시예 102> 2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노)-3- 메틸부탄나이트릴 (I-102) 제조
단계 1 : 2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노)-3- 메틸부탄나이트릴의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 1.17mmol)와 아이소부틸알데하이드(0.1mL, 1.17mmol), 트리메틸실릴사이아노(0.30mL, 2.34mmol)를 실시예 98의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(294mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.34 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.39-4.15 (m, 4H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.46-3.39 (dd, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.04-0.87 (m, 6H).
< 실시예 103> 2- 사이클로프로필 -2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이 드로프탈라진-1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 아세토나이트릴 (I-103) 제조
단계 1 : 2- 사이클로프로필 -2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로 프탈라진-1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 아세토나이트릴의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 1.17mmol)와 사이클로프로판카브알데하이드(79μL, 1.17mmol), 트리메틸실릴사이아노(0.30mL, 2.34mmol)를 실시예 98의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(409mg, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.93-7.78 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.40-4.17 (m, 4H), 4.01-3.79 (m, 3H), 3.42-3.37 (dd, 1H), 1.17 (m, 1H), 0.65-0.42 (m, 4H).
< 실시예 104> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로부틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-104) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로부틸 )아미노)아제티딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(200mg, 1.17mmol)와 사이클로부탄온(79μL, 1.17mmol), 트리플루오로메틸트리메틸실란(0.30mL, 2.34mmol)를 실시예 98의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(328mg, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.26 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 3H), 0.97-0.99 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 2H).
< 실시예 105> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-105) 제조
단계 1 : (S)-4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐) 벤즈알데하이드의 제조
(S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(200mg, 1.12mmol)과 2-플루오로-5-포밀벤조산(188mg, 1.12mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 553mg, 1.46mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.40mL, 2.24mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-4-플루오로-3-(3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(154mg, 43%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐) 벤질아이덴 ) 아이소벤조퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(154mg, 0.47mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(114mg, 0.47mmol), 트리에틸아민(98μL, 0.47mmol)를 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소벤조퓨란-1(3H)-온(107mg, 51%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(107mg, 0.24mmol)과 하이드라진 수화물(23μL, 0.48mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(55mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.96 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.43 (dd, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.52 (q, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.10 (s, 1.3H), 3.04 (s, 1.7H), 2.21 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
< 실시예 106> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-106) 제조
단계 1 : (S)-4- 플루오로 -3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐) 벤즈알데하이드의 제조
(S)-N-에틸-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(200mg, 1.04mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(175mg, 1.04mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 512mg, 1.35mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.36mL, 2.08mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-4-플루오로-3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(149mg, 42%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐) 벤질아이덴 ) 아이소벤조퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(149mg, 0.43mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(105mg, 0.43mmol), 트리에틸아민(92μL, 0.66mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소벤조퓨란-1(3H)-온(102mg, 51%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(102mg, 0.22mmol)과 하이드라진 수화물(21μL, 0.45mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(53mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.63 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.32 (dd, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.13 (dt, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.93 (dt, 3H).
< 실시예 107> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-107) 제조
단계 1 : 4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤즈알데하이드의 제조
N-(아제티딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민(200mg, 1.22mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(204mg, 1.22mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 600mg, 1.58mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.42mL, 2.44mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-플루오로-3-(3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(202mg, 53%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( methyl (피리미딘-2- yl )amino) 아제티딘 -1-카보닐) benz 일아 이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)- one 의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(202mg, 0.65mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(156mg, 0.65mmol), 트리에틸아민(0.13mL, 0.96mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(169mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(169mg, 0.39mmol)과 하이드라진 수화물(38μL, 0.79mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(89mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (dd, 1H), 8.31 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 4H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.21 (s, 3H).
< 실시예 108> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-108) 제조
단계 1 : 4- 플루오로 -3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤즈알데하이드의 제조
N-(아제티딘-3-일)-N-에틸피리미딘-2-아민(200mg, 1.12mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(188mg, 1.12mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 553mg, 1.45mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.39mL, 2.24mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-플루오로-3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(195mg, 53%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1-카보닐) 벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(195mg, 0.59mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(144mg, 0.59mmol), 트리에틸아민(0.12mL, 0.89mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(161mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(161mg, 0.36mmol)과 하이드라진 수화물(36μL, 0.73mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(84mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (dd, 1H), 8.31 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.44-4.28 (m, 4H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
< 실시예 109> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-109) 제조
단계 1 : 4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 ) 벤즈알 데하이드의 제조
N-(아제티딘-3-일)피리미딘-2-아민(220mg, 1.46mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(246mg, 1.46mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 722mg, 1.90mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.51mL, 2.93 mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(233mg, 53%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질아이덴) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(233mg, 0.78mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(188mg, 0.78mmol), 트리에틸아민(0.16mL, 1.16mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(197mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(197mg, 0.47mmol)과 하이드라진 수화물(46μL, 0.95mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물 (104mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.45 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.63-6.62 (m, 2H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.80 (t, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H).
< 실시예 110> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-110) 제조
단계 1 : (S)-4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤 즈알데하이드의 제조
(S)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(300mg, 1.82mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(307mg, 0.1.82mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 900mg, 2.38mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.64mL, 3.65mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(252mg, 44%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐) 벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(252mg, 0.80mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(195mg, 0.80mmol), 트리에틸아민(0.17mL, 1.20mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(138mg, 40%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(138mg, 0.32mmol)과 하이드라진 수화물(32μL, 0.65mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(73mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.74 (d, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.32 (dd, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (q, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.03 (dd, 0.4H), 3.84 (m, 0.6H), 3.73 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
< 실시예 111> (S)-4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 피롤리딘 -1-카 보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-111) 제조
단계 1 : (S)-3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤즈알데하이드의 제조
(S)-6-클로로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)피리다진-3-아민(120mg, 0.71mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(118mg, 0.71mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 348mg, 0.91mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.25mL, 1.41mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(115mg, 45%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-3-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 피롤리딘 -1-카보닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(115mg, 0.31mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(77mg, 0.31mmol), 트리에틸아민(66μL, 0.48mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-3-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(85mg, 56%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 피롤리딘 -1- 카 보닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(85mg, 0.18mmol)과 하이드라진 수화물(17μL, 0.36mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(46mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.68 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.05 (q, 1H), 6.83 (q, 1H), 5.57 (m, 0.4H), 5.39 (m, 0.6H), 4.29 (d, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.91 (s, 1.5H), 2.96 (s, 1.5H), 2.24 (m, 2H).
< 실시예 112> (S)-4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-112) 제조
단계 1 : (S)-3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
(S)-6-클로로-N-(피롤리딘-3-일)피리다진-3-아민(200mg, 1.01mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(169mg, 1.01mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 496mg, 1.31mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.35mL, 2.01mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(158mg, 45%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-3-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(158mg, 0.45mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(109mg, 0.45mmol), 트리에틸아민(95μL, 0.68mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-3-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(117mg, 56%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(117mg, 0.25mmol)과 하이드라진 수화물(25μL, 0.50mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(64mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.83 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.27 (dd, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.02 (m, 1H).
< 실시예 113> (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리다진-3-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-113) 제조
단계 1 : (S)-4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리다진-3-일)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐) 벤즈알데하이드의 제조
(S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)피리다진-3-아민(200mg, 1.22mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(204mg, 1.22mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 600mg, 1.58mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.42mL, 2.43mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-4-플루오로-3-(3-(메틸(피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(172mg, 45%)을 얻었다.
단계 2 : (S,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리다진-3-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐) 벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(172mg, 0.55mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(132mg, 0.55mmol), 트리에틸아민(0.12mL, 0.55mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(132mg, 56%)을 얻었다.
단계 3 : (S)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리다진-3-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(132mg, 0.31mmol)과 하이드라진 수화물(30μL, 0.61mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(71mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.68 (d, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
< 실시예 114> 4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-114) 제조
단계 1 : 3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤즈알데하이드의 제조
N-(아제티딘-3-일)-6-클로로피리다진-3-아민(200mg, 1.08mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(182mg, 1.08mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 534mg, 1.40mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.38mL, 2.17mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(184mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤질아이 덴) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(184mg, 0.55mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(133mg, 0.55mmol), 트리에틸아민(0.12mL, 0.83mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(146mg, 59%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(146mg, 0.33mmol)과 하이드라진 수화물(32μL, 0.66mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물 (82mg, 54%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.16 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H).
< 실시예 115> 4-(3-(3-((6- 클로로피라다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 아제티딘 -1-카보닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-115) 제조
단계 1 : 3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤즈알데하이드 의 제조
N-(아제티딘-3-일)-6-클로로-N-메틸피리다진-3-아민(200mg, 1.00mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(169mg, 1.00mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 496mg, 1.31mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.35mL, 2.01mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(179mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카 보닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(179mg, 0.51mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(124mg, 0.51mmol), 트리에틸아민(0.11mL, 0.77mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(140mg, 59%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(3-(3-((6- 클로로피라다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(140mg, 0.30mmol)과 하이드라진 수화물(30μL, 0.60mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(78mg, 54%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.16 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.06 (s, 3H).
< 실시예 116> 4-(3-(3-( 사이클로부틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-116) 제조
단계 1 : 3-(3-( 사이클로부틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
N-(아제티딘-3-일)-N-사이클로부틸피리미딘-2-아민(500mg, 2.44mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(411mg, 2.44mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 1.2g, 3.18mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.86mL, 4.89mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(3-(사이클로부틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(442mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(3-(3-( 사이클로부틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(442mg, 1.24mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(302mg, 1.24mmol), 트리에틸아민(0.26mL, 1.87mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(3-(3-(사이클로부틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(288mg, 49%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(3-(3-( 사이클로부틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(288mg, 0.62mmol)과 하이드라진 수화물(60μL, 1.22mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(124mg, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.46-8.44 (m, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.17-4.13 (m, 1H), 2.25-2.01 (m, 5H).
< 실시예 117> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피리다진 -3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-117) 제조
단계 1 : 4- 플루오로 -3-(3-( 피리다진 -3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 ) 벤즈알 데하이드의 제조
N-(아제티딘-3-일)피리다진-3-아민(200mg, 1.33mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(224mg, 1.33mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 656mg, 1.73mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.46mL, 2.66mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-플루오로-3-(3-(피리다진-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(203mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 피리다진 -3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질아이덴) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(203mg, 0.68mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(164mg, 0.68mmol), 트리에틸아민(0.14mL, 1.02mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(피리다진-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(172mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피리다진 -3- 일아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(172mg, 0.41mmol)과 하이드라진 수화물(40μL, 0.82mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(93mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.68 (brs, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H).
< 실시예 118> (R)-4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-118)
단계 1 : (R)-3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
(R)-6-클로로-N-(피롤리딘-3-일)피리다진-3-아민(200mg, 1.00mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(169mg, 1.00mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 496mg, 1.31mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.35mL, 2.01mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(179mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(179mg, 0.51mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(124mg, 0.51mmol), 트리에틸아민(0.1mL, 0.77mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(146mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(146mg, 0.31mmol)과 하이드라진 수화물(30μL, 0.31mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(78mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.85 (s, 0.6H), 10.61 (s, 0.4H), 8.43 (m, 1H), 7.79-7.66 (m, 3.5H), 7.32 (m, 1.5H), 7.15-6.98 (m, 2H), 6.69 (d, 0.4H), 6.58 (d, 0.6H), 5.37 (t, 1H), 4.65 (m, 0.4H), 4.58 (m, 0.6H), 4.26 (d, 2H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.43 (m, 0.5H), 3.25 (dd, 0.5H), 2.32 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
< 실시예 119> (R)-4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 피롤리딘 -1-카 보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-119) 제조
단계 1 : (R)-3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤즈알데하이드의 제조
(R)-6-클로로-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)피리다진-3-아민(200mg, 0.94mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(158mg, 0.94mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 463mg, 1.22mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.33mL, 1.88mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(174mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 피롤리딘 -1-카보닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(174mg, 0.48mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(116mg, 0.48mmol), 트리에틸아민(0.1mL, 0.72mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(140mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(3-(3-((6- 클로로피리다진 -3-일)( 메틸 )아미노) 피롤리딘 -1- 카 보닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(140mg, 0.29mmol)과 하이드라진 수화물(29μL, 0.59mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(74mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.42 (s, 0.6H), 10.29 (s, 0.4H), 8.46 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.58 (m, 0.5H), 5.41 (m, 0.5H), 4.29 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 3.92 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 0.5H), 3.26 (dd, 0.5H), 2.99 (s, 1.2H), 2.94 (s, 1.8H), 2.32-2.04 (m, 2H).
< 실시예 120> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-120) 제조
단계 1 : (R)-4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤 즈알데하이드의 제조
(R)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(200mg, 1.22mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(205mg, 1.22mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 600mg, 1.58mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.42mL, 2.44mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(195mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐) 벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(195mg, 0.62mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(150mg, 0.62mmol), 트리에틸아민(0.13mL, 0.94mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(163mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-(피리미딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(163mg, 0.38mmol)과 하이드라진 수화물(37μL, 0.76mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(88mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.73 (s, 0.6H), 10.51 (s, 0.4H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (dd, 2H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (q, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.63 (m, 0.4H), 4.53 (m, 0.6H), 4.27(s, 0.8H), 4.26 (s, 1.2H), 4.02 (dd, 0.4H), 3.88-3.68 (m, 1.6H), 3.62 (dd, 0.4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.26 (d, 0.6H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H).
< 실시예 121> (R)-4-(3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-121) 제조
단계 1 : (R)-3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤즈알데하이드의 제조
(R)-N-에틸-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(220mg, 1.14mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(192mg, 1.14mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 564mg, 1.49mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.40mL, 2.29mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(200mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질아이덴) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(200mg, 0.58mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(141mg, 0.58mmol), 트리에틸아민(0.12mL, 0.87mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(163mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(3-(3-( 에틸(피리미딘-2-일)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(163mg, 0.36mmol)과 하이드라진 수화물(34μL, 0.72mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(87mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.43 (s, 0.5H), 10.38 (s, 0.5H), 8.47 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.37-5.18 (m, 1H), 4.29 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 2.5H), 3.27 (t, 0.5H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.22 (t, 1.5H), 1.16 (t, 1.5H).
< 실시예 122> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피리다진 -3- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-122) 제조
단계 1 : (R)-4- 플루오로 -3-(3-( 피리다진 -3- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤 즈알데하이드의 제조
(R)-N-(피롤리딘-3-일)피리다진-3-아민(200mg, 1.34mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(225mg, 1.34mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 660mg, 1.74mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.47mL, 2.68mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-플루오로-3-(3-(피리다진-3-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(214mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 피리다진 -3- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐) 벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(214mg, 0.68mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(165mg, 0.68mmol), 트리에틸아민(0.14mL, 1.02mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(피리다진-3-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(179mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피리다진 -3- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(179mg, 0.42mmol)과 하이드라진 수화물(41μL, 0.84mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(97mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.88 (s, 0.6H), 10.49 (s, 0.4H), 8.58 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, 0.4H), 6.63 (d, 0.6H), 5.30 (m, 0.4H), 5.00 (m, 0.6H), 4.28 (s, 0.8H), 4.26 (s, 1.2H), 4.02 (m, 0.6H), 3.87 (m, 1.4H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 0.5H), 3.25 (m, 0.5H), 2.43-2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
< 실시예 123> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리다진-3-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-123) 제조
단계 1 : (R)-4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리다진-3-일)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐) 벤즈알데하이드의 제조
(R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)피리다진-3-아민(200mg, 1.12mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(188mg, 1.12mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 553mg, 1.46mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.39mL, 2.24mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-플루오로-3-(3-(메틸(피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(187mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리다진-3-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 보 닐) 벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(187mg, 0.57mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(138mg, 0.57mmol), 트리에틸아민(0.12mL, 0.86mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(155mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 메틸(피리다진-3-일)아미노 ) 피롤리딘 -1-카보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(155mg, 0.35mmol)과 하이드라진 수화물(34μL, 0.70mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(83mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.70 (s, 0.6H), 10.25 (s, 0.4H), 8.61 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.74 (m, 0.4H), 5.52 (m, 0.6H), 4.29 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 3.92 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 0.4H), 3.24 (dd, 0.6H), 2.99 (s, 1.2H), 2.94 (s, 1.8H), 2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
< 실시예 124> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 싸이아졸 -2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-124) 제조
단계 1 : (R)-4- 플루오로 -3-(3-( 싸이아졸 -2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤 즈알데하이드의 제조
(R)-N-(피롤리딘-3-일)싸이아졸-2-아민(200mg, 1.18mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(198mg, 1.18mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 582mg, 1.54mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.42mL, 2.36mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-플루오로-3-(3-(싸이아졸-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(170mg, 45%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 싸이아졸 -2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐) 벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(170mg, 0.53mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(128mg, 0.53mmol), 트리에틸아민(0.11mL, 0.80mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(싸이아졸-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(125mg, 54%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 싸이아졸 -2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(125mg, 0.29mmol)과 하이드라진 수화물(28μL, 0.57mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(67mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.71 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
< 실시예 125> (R)-4-(3-(3-((5- 에티닐피리미딘 -2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-125) 제조
단계 1 : (R)-3-(3-((5- 에티닐피리미딘 -2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
(R)-5-에티닐-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(230mg, 1.22mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(205mg, 1.22mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 602mg, 1.59mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.43mL, 2.44mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-3-(3-((5-에티닐피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(210mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(3-(3-((5- 에티닐피리미딘 -2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(210mg, 0.62mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(150mg, 0.62mmol), 트리에틸아민(0.13mL, 0.93mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(3-(3-((5-에티닐피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(164mg, 58%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(3-(3-((5- 에티닐피리미딘 -2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(164mg, 0.36mmol)과 하이드라진 수화물(36μL, 0.72mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(103mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.10-.93 (dd, 1H), 8.41-8.38 (m, 3H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.03 (m, 0.5H), 3.85-3.39 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 0.5H), 3.19 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 1H), 2.17-1.93 (m, 1H).
< 실시예 126> (R)-2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)피리미딘-5- 카보나이트릴 (I-126) 제조
단계 1 : (R)-2-((1-(2- 플루오로 -5- 포밀벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)피리미딘-5- 카보나이트릴의 제조
(R)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카보나이트릴(230mg, 1.22mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(205mg, 1.22mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 602mg, 1.56mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.43mL, 2.44mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-2-((1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴(210mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-2-((1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소퓨란 -1(3H)- 일아이덴 ) 메 틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)피리미딘-5- 카보나이트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(210mg, 0.63mol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(150mg, 0.63mmol), 트리에틸아민(0.13mL, 0.93mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-2-((1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소퓨란-1(3H)-일아이덴)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴(164mg, 58%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)피리미딘-5- 카보나이트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(164mg, 0.36mmol)과 하이드라진 수화물(36μL, 0.72mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(103mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.93-9.81 (m, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.05-4.00 (m, 0.5H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 0.5H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H).
< 실시예 127> (R)-2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 니코티노나이트릴 (I-127) 제조
단계 1 : (R)-2-((1-(2- 플루오로 -5- 포밀벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 니코티 노나이트릴의 제조
(R)-2-(피롤리딘-3-일아미노)니코티노나이트릴(300mg, 1.59mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(268mg, 1.59mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 785mg, 2.07mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.55mL, 3.18mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-2-((1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)니코티노나이트릴(275mg, 51%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-2-((1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소퓨란 -1(3H)- 일아이덴 ) 메 틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 니코티노나이트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(275mg, 0.81mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(196mg, 0.81mmol), 트리에틸아민(1.7mL, 1.22mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-2-((1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소퓨란-1(3H)-일아이덴)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)니코티노나이트릴(155mg, 42%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 니코티노나이트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(155mg, 0.34mmol)과 하이드라진 수화물(34μL, 0.68mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(78 mg, 49%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.85 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.10 (m, 2H).
< 실시예 128> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-(피리딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-128) 제조
단계 1 : (R)-4- 플루오로 -3-(3-(피리딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤즈 알테하이드의 제조
(R)-N-(피롤리딘-3-일)피리딘-2-아민(250mg, 0.92mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(154mg, 0.92mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 453mg, 1.19mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.32mL, 1.83mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-플루오로-3-(3-(피리딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알테하이드(178mg, 62%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-(피리딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질아이덴) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(178mg, 0.57mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(138mg, 0.57mmol), 트리에틸아민(0.12mL, 0.85mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(피리딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(144mg, 59%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-(피리딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(144mg, 0.34mmol)과 하이드라진 수화물(33μL, 0.67mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(91mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35-8.31(m, 1H), 7.95-7.93(m, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.45-7.39(m, 3H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.15-7.08(m, 2H), 4.67-4.30 (m, 1H), 4.38-4.31 (d, 2H), 3.98-3.12 (m, 5H), 2.35-2.19 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H).
< 실시예 129> (R)-2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)-N,N- 다이메틸니코틴아마이드 (I-129) 제조
단계 1 : (R)-2-((1-(2- 플루오로 -5- 포밀벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)-N,N-다이메틸니코틴아마이드의 제조
(R)-N,N-다이메틸-2-(피롤리딘-3-일아미노)니코틴아마이드(320mg, 1.36mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(300mg, 1.36mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 673mg, 1.77mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.48mL, 2.73mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-2-((1-(2-플루오로-5-포밀벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)-N,N-다이메틸니코틴아마이드(220mg, 42%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-2-((1-(2- 플루오로 -5-((3- 옥소아이소퓨란 -1(3H)- 일아이덴 ) 메 틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)-N,N- 다이메틸니코틴아마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(220mg, 0.57mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(139mg, 0.57mmol), 트리에틸아민(0.2mL, 0.86mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-2-((1-(2-플루오로-5-((3-옥소아이소퓨란-1(3H)-일아이덴)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)-N,N-다이메틸니코틴아마이드(109mg, 38%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-2-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)-N,N- 다이메틸니코틴아마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(109mg, 0.22mmol)과 하이드라진 수화물(22μL, 0.44mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(39mg, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
< 실시예 130> (R)-4-(3-(3-((5- 브로모피리미딘 -2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-130) 제조
단계 1 : (R)-3-(3-((5- 브로모피리미딘 -2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤즈알데하이드의 제조
(R)-5-브로모-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(320mg, 1.32mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(221mg, 1.32mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 649mg, 1.71mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.46mL, 2.63mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-3-(3-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤즈알데하이드(274mg, 53%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(3-(3-((5- 브로모미딘 -2-일) 아미노피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질아이덴) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(274mg, 0.70mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(169mg, 0.70mmol), 트리에틸아민(0.15mL, 1.04mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(3-(3-((5-브로모미딘-2-일)아미노롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(217mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(3-(3-((5- 브로모피리미딘 -2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(217mg, 0.43mmol)과 하이드라진 수화물(45μL, 0.86mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(131mg, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.93-9.81 (m, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.05-4.00 (m, 0.5H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 0.5H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H).
< 실시예 131> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-131) 제조
단계 1 : (R)-4- 플루오로 -3-(3-((5-( 트리루오로메틸피리딘 -2-일) 아미노롤리 딘-1- 카보닐 ) 벤즈알데하이드의 제조
(R)-N-(피롤리딘-3-일)-5-(트리루플루오로메틸피리딘-2-아민(200mg, 0.86mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(145mg, 0.86mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 426mg, 1.12mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.31mL, 1.72mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-플루오로-3-(3-((5-(트리루오로메틸피리딘-2-일)아미노롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(174mg, 53%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-((5-( 트리플루오로메틸피리딘 -2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(174mg, 0.46mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(111mg, 0.46mmol), 트리에틸아민(96μL, 0.69mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-((5-(트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(139mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(139mg, 0.28mmol)과 하이드라진 수화물(28μL, 0.56mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(85mg, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
< 실시예 132> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-132) 제조
단계 1 : (R)-4- 플루오로 -3-(3-((4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1- 카보닐 ) 벤즈알데하이드의 제조
(R)-N-(피롤리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(200mg, 0.86mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(145mg, 0.86mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 426mg, 1.12mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.31mL, 1.73mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-플루오로-3-(3-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(174mg, 53%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-((4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤질아이덴 ) 아이소퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(174mg, 0.46mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(111mg, 0.46mmol), 트리에틸아민(96μL, 0.69mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소퓨란-1(3H)-온(139mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(139mg, 0.28mmol)과 하이드라진 수화물(28μL, 0.56mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(85mg, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
< 실시예 133> 4-(3-(3- 벤질아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈 라진-1(2H)-온 (I-133) 제조
단계 1 : 4-(3-(3- 벤질아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(150mg, 0.43mmol)을 다이메틸포름아마이드(8mL)에 녹이고 벤질브로마이드(0.10mL, 0.86mmol)와 탄산칼륨(K2CO3, 119mg, 0.86mmol)을 첨가한 후 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 소듐바이카보네이트 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적화합물(86mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.17 (s, 1H), 8.47-8.46 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.89-3.73 (m, 5H).
< 실시예 134> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노) 아제 티딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-134) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 3인 4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(150mg, 0.43 mmol)과 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판(0.25mL, 0.86 mmol), 탄산칼륨(K2CO3, 119mg, 0.86 mmol)을 실시예 133의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(98mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H).
< 실시예 135> (R)-4-(3-(3-( 아제티딘 -1-일) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-135) 제조
단계 1 : (S)-1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일 메탄설포네이트의 제조
실시예 5인 (S)-4-(4-플루오로-3-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(539mg, 1.25mmol)을 다이클로로메탄(7mL)에 녹이고 메틸설포닐 클로라이드(MsCl, 0.11mL, 1.38mmol)와 트리에틸 아민(0.1mL, 1.50mmol)을 0℃에서 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 소듐바이카보네이트 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 중간체 화합물인 (S)-1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트(434mg, 78%)을 얻었다.
단계 2 : (R)-4-(3-(3-( 아제티딘 -1-일) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(434mg, 0.97mmol)을 다이메틸포름아마이드(5 mL)에 녹이고 아제티딘(0.20mL, 2.93mmol)와 탄산리튬(Li2CO3, 216mg, 2.93mmol)을 첨가한 후 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 암모늄클로라이드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(117mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.91-7.80(m, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H).
< 실시예 136> (R)-4-(3-([1,3'- 바이피롤리딘 ]-1'- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프 탈라진-1(2H)-온 (I-136) 제조
단계 1 : (S)-1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일 메탄설포네이트의 제조
실시예 135의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (S)-1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트(434mg, 78%)을 얻었다.
단계 2 : (R)-4-(3-([1,3'- 바이피롤리딘 ]-1'- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라 진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(434mg, 0.97mmol)과 피롤리딘(0.22mL, 2.93mmol), 탄산리튬(Li2CO3, 216mg, 2.93mmol)을 실시예 135의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(130mg, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
< 실시예 137> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피퍼리딘 -1-일) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-137) 제조
단계 1 : (S)-1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 피롤리딘 -3-일 메탄설포네이트의 제조
실시예 135의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (S)-1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트(434mg, 78%)을 얻었다.
단계 2 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피퍼리딘 -1-일) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(434mg, 0.97mmol)과 피퍼리딘(0.10mL, 2.93mmol), 탄산리튬(Li2CO3, 216mg, 2.93mmol)을 실시예 135의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(88mg, 21%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 0.5H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.97 (t, 0.5H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.51-1.29 (m, 6H).
< 실시예 138> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-(p- 토릴아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-138) 제조
단계 1 : (R)-4- 플루오로 -3-(3-(p- 토릴아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤즈알데하 이드의 제조
(R)-N-(p-톨일)피롤리딘-3-아민(200mg, 1.13mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(190mg, 1.13mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 559mg, 1.48mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.40mL, 2.27mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-플루오로-3-(3-(p-톨일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(230mg, 62%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-(p- 토릴아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤질 아이덴) 아이소벤조퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(230mg, 0.70mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(170mg, 0.70mmol), 트리에틸아민(0.15mL, 1.10mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(p-톨일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소벤조퓨란-1(3H)-온(190mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-(p- 토릴아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)- 온 의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(190mg, 0.43mmol)과 하이드라진 수화물(42μL, 0.86mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(129mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.88 (dd, 2H), 6.48 (dd, 2H), 5.60 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (m, 1H).
< 실시예 139> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 페닐아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온 (I-139) 제조
단계 1 : (R)-4- 플루오로 -3-(3-( 페닐아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤즈알데하이 드의 제조
(R)-N-페닐피롤리딘-3-아민(200mg, 1.23mmol)와 2-플루오로-5-포밀벤조산(207mg, 1.23mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니윰 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 607mg, 1.60mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(DIPEA, 0.43mL, 2.46mmol)을 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R)-4-플루오로-3-(3-(페닐아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데하이드(238mg, 62%)을 얻었다.
단계 2 : (R,Z)-3-(4- 플루오로 -3-(3-( 페닐아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 벤질아 이덴) 아이소벤조퓨란 -1(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(238mg, 0.76mmol)과 다이메틸(3-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-1-일)포스포네이트(185mg, 0.76mmol), 트리에틸아민(0.16mL, 1.14mmol)을 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (R,Z)-3-(4-플루오로-3-(3-(페닐아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질아이덴)아이소벤조퓨란-1(3H)-온(200mg, 61%)을 얻었다.
단계 3 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-( 페닐아미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈 라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(200mg, 0.47mmol)과 하이드라진 수화물(46μL, 0.94mmol)를 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(136mg, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39-8.34 (m, 1H), 7.97-7.70 (m, 3H), 7.50-7.33 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.70-6.57(m, 3H), 4.40 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.72-3.47 (m, 2H), 3.41-3.16 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H).
< 실시예 140> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-140) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 7인 4-(4-플루오로-3-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(460mg, 1.25mmol)을 다이클로로메탄(7mL)에 녹이고 메틸설포닐 클로라이드(MsCl, 0.11mL, 1.38mmol)와 트리에틸 아민(0.1mL, 1.50mmol)을 0℃에서 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 소듐바이카보네이트 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417 mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)을 1,4-다이옥센(5mL)에 녹이고 피롤리딘(0.27mL, 4.00mmol)을 첨가한 후 80℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 암모늄클로라이드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(138mg, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.78-7.7.70 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 4.14-4.10 (t, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 1.77 (s, 4H).
< 실시예 141> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피퍼리딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-141) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피퍼리딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 피퍼리딘(0.44mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(138mg, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.94 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.23 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 7.13-4.09 (t, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.42 (s, 2H).
< 실시예 142> 4-(3-(3-( 아제티딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-142) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-( 아제티딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 아제티딘(0.28mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(154mg, 41%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (t, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.69 (m, 3H), 2.14 (t, 2H).
< 실시예 143> 4-(3-(3-(( 사이클로프로필아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-143) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-(( 사이클로프로필아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 사이클로프로필아민(0.28mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(206mg, 54%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.03 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (br, 1H), 0.45-0.41 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 2H).
< 실시예 144> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-144) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 아이소프로필아민(0.34mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(234mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.20 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.51-7.49 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.84-3.81 (dd, 1H), 3.75-3.71 (dd, 1H), 2.88-2.69 (m, 4H), 1.05-1.03 (dd, 6H).
< 실시예 145> 4-(3-(3-((( 사이클로프로필메틸 )아미노) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-145) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-((( 사이클로프로필메틸 )아미노) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 사이클로프로필메틸아민(0.34mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(189mg, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.36 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.24 (m, 3H), 4.13 (t, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.48-2.46 (dd, 2H), 1.61 (br, 1H), 0.95-0.91 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.12-0.09 (m, 2H).
< 실시예 146> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 아이소부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-146) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 아이소부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 2-메틸프로판-1-아민(0.40mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(207mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.69 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.23 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
< 실시예 147> 4-(3-(3-(( 터트 - 부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-147) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-(( 터트 - 부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 2-메틸프로판-2-아민(0.42mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(71mg, 18%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.49 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 2.90-2.75 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
< 실시예 148> 4-(3-(3-(( 사이클로부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-148) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-(3-(( 사이클로부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 사이클로부틸아민(0.43mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(138mg, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.33 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.11 (t, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 5H).
< 실시예 149> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 프로프 -2-인-1- 일아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-149) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 프로프 -2-인-1- 일아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 프로파질아민(0.27mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(163mg, 43%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.28-4.24 (m, 3H), 4.12 (t, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.45 (br, 1H).
< 실시예 150> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 페닐아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-150) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 페닐아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 아닐린(0.36mL, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(45mg, 11%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.25 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.51-7.49 (dd, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 3H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.39-3.78 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H).
< 실시예 151> 1-((((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 메틸 )아미노) 메틸 ) 사이클로프로판카보나이트릴 (I-151) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물인 (1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 1-((((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)메틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 메틸 )아미노) 메틸 ) 사이클로프로판카보나이트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 1-(아미노메틸)사이클로프로판카보나이트릴(384mg, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(121mg, 29%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36(d, 1H), 7.82-7.95(m, 3H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.13(t, 1H), 4.37(s, 2H), 4,21(t, 1H), 4.10(t, 1H), 3.74-3.85(m, 2H), 2.80-2.87(m, 3H), 2.68-2.70(m, 2H), 1.20(s, 2H), 0.95(s, 2H).
< 실시예 152> 1-(((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 메틸 )아미노) 사이클로프로판카보나이트릴 (I-152) 제조
단계 1 : (1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 )벤조일) 아제티딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
실시예 140의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(417mg, 75%)을 얻었다.
단계 2 : 1-(((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 메틸 )아미노) 사이클로프로판카보나이트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(417mg, 0.94mmol)과 1-아미노사이클로프로판카보나이트릴(474mg, 4.00mmol)을 실시예 140의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(44mg, 11%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.39 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.27-4.09 (m, 2H), 3.86-3.69 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
< 실시예 153> 4-(3-(3-(( 사이클로프로필(프로프-2-인-1-일)아미노 ) 메틸 ) 아제 티딘-1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-153) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-(( 사이클로프로필(프로프-2-인-1-일)아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1-카보닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 143인 4-(3-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(126mg, 0.52mmol)을 다이메틸포름아마이드(3mL)에 녹이고 탄산나트륨(Na2CO3, 63mg, 1.56mmol)와 3-브로모프로프-1-인(0.16mL, 2.60mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 암모늄클로라이드 수용액와 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적 화합물(190mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.08 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.34-0.31 (m, 2H).
< 실시예 154> 4-(3-(3-(( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-154) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-(( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 143인 4-(3-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(150mg, 0.34mmol)과 탄산나트륨(Na2CO3, 78mg, 0.74mmol), 아이오도메틸(46μL, 0.74mmol)을 실시예 153의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(121mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.91 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.34-0.26 (m, 2H).
< 실시예 155> 4-(3-(3-(( 사이클로프로필(에틸)아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (I-155) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-(( 사이클로프로필(에틸)아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온의 제조
실시예 143인 4-(3-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(150mg, 0.34mmol)과 탄산나트륨(Na2CO3, 78mg, 0.74mmol), 아이오도에틸(49μL, 0.74mmol)을 실시예 153의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(113mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.34-0.26 (m, 2H).
< 실시예 156> 4-(3-(3-( 사이클로부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로 벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-156) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온 염산염
실시예 25인 4-(3-(3-(사이클로부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.25mmol)을 다이클로로메탄(3mL)에 녹이고 0℃로 냉각 후 1N 염산 용액(0.50mL, 0.50mmol)을 첨가 하였다. 반응 혼합액을 상온에서 1시간 동안 교반 하고 농축하여 상기 목적 화합물(102mg, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.21 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.69-1.46(m, 4H).
< 실시예 157> 4-(3-(3-( 사이클로프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-157) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 26인 4-(3-(3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.25mmol)과 1N 염산 용액(0.50mL, 0.50mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(97mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 1.32-1.36 (m, 1H), 0.64-0.72 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
< 실시예 158> 4-(3-(3-( 사이클로펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로 벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-158) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 사이클로펜틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 27인 4-(3-(3-(사이클로펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(117mg, 0.24mmol)과 1N 염산 용액(0.48mL, 0.48mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(99mg, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60(s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (t, .1H), 4.00 (t, 1H), 3.54-3.70 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.43 (brs, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
< 실시예 159> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-159) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소프로필아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 32인 4-(4-플루오로-3-(3-(아이소프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.25mmol)과 1N 염산 용액(0.50mL, 0.50mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(102mg, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 6H).
< 실시예 160> 4-(3-(3-(( 사이클로프로필메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-160) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-(( 사이클로프로필메틸 )아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 33인 4-(3-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.25mmol)과 1N 염산 용액(0.50mL, 0.50mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(98mg, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.28-7.97 (m, 2H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.06 (m, 2H).
< 실시예 161> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-161) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 아이소부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프 탈라진-1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 35인 4-(4-플루오로-3-(3-(아이소부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.24mmol)과 1N 염산 용액(0.48mL, 0.48mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(101mg, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 0.91 (dd, 6H).
< 실시예 162> 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 하이드록시프로판 -2-일)아미노) 아제티 딘-1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-162) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 하이드록시프로판 -2-일)아미노) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 36인 4-(4-플루오로-3-(3-((1-하이크록시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.24mmol)과 1N 염산 용액(0.48mL, 0.48mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(91mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36-8.34 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.90-3.3.83 (m, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.02 (q, 3H).
< 실시예 163> 4-(3-(3-( 부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈 라진-1(2H)-온 염산염 (I-163) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 부틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 53인 4-(3-(3-(부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 (100mg, 0.24mmol)과 1N 염산 용액(0.48mL, 0.48mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(104mg, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.28 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 5H).
< 실시예 164> 4-(3-([1,3'- 바이아제티딘 ]-1'- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라 진-1(2H)-온 염산염 (I-164) 제조
단계 1 : 4-(3-([1,3'- 바이아제티딘 ]-1'- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 75인 4-(3-([1,3'-바이아제티딘]-1'-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.25mmol)과 1N 염산 용액(0.50mL, 0.50mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(88mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.95 (t, 2H).
< 실시예 165> (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 메톡시프로판 -2-일)아미노) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-165) 제조
단계 1 : (R)-4-(4- 플루오로 -3-(3-((1- 메톡시프로판 -2-일)아미노) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 83인 (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(117mg, 0.23mmol)과 1N 염산 용액(0.46mL, 0.46mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(93mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
< 실시예 166> 1-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 사이클로부탄카보나이트릴 염산염 (I-166) 제조
단계 1 : 1-((1-(2- 플루오로 -5-((4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일) 메 틸) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)아미노) 사이클로부탄카보나이트릴 염산염의 제조
실시예 99인 1-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로부탄카보나이트릴(100mg, 0.23mmol)과 1N 염산 용액(0.46mL, 0.46mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(86mg, 79%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.85-3.78(m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.20-2.02(m, 2H).
< 실시예 167> (R)-4-(3-(3-( 아제티딘 -1-일) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-167) 제조
단계 1 : (R)-4-(3-(3-( 아제티딘 -1-일) 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 135인 (R)-4-(3-(3-(아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.24mmol)과 1N 염산 용액(0.48mL, 0.48mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(99mg, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.91-7.80(m, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H).
< 실시예 168> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-168) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 140인 4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염(100mg, 0.23mmol)과 1N 염산 용액(0.46mL, 0.46mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(96mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.85 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.78-7.7.70 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 4.14-4.10 (t, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 1.77 (s, 4H).
< 실시예 169> 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피퍼리딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-169) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-( 피퍼리딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 141인 4-(4-플루오로-3-(3-(피퍼리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 1N 염산 용액(0.46mL, 0.46mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(105mg, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.94 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.46 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.23 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 7.13-4.09 (t, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.42 (s, 2H).
< 실시예 170> 4-(3-(3-( 아제티딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-170) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-( 아제티딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오로벤질 )프탈라진-1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 142인 4-(3-(3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.24mmol)과 1N 염산 용액(0.48mL, 0.48mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(101mg, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (t, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.69 (m, 3H), 2.14 (t, 2H).
< 실시예 171> 4-(3-(3-(( 사이클로프로필아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-171) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-(( 사이클로프로필아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루 오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염
실시예 143인 4-(3-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.25mmol)과 1N 염산 용액(0.50mL, 0.50mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(99mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.03 (s, 1H), 9.18 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (br, 1H), 0.45-0.41 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 2H).
< 실시예 172> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-172) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 144인 4-(4-플루오로-3-(3-((아이소프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.24mmol)과 1N 염산 용액(0.48mL, 0.48mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(95mg, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.20 (br, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.51-7.49 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.84-3.81 (dd, 1H), 3.75-3.71 (dd, 1H), 2.88-2.69 (m, 4H), 1.05-1.03 (dd, 6H).
< 실시예 173> 4-(3-(3-((( 사이클로프로필메틸 )아미노) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)-4- 플루오로벤질 ) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-173) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-((( 사이클로프로필메틸 )아미노) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-플 루오로벤 질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 145인 4-(3-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 1N 염산 용액(0.46mL, 0.46mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(94mg, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.36 (br, 1H), 9.18 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.24 (m, 3H), 4.13 (t, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.48-2.46 (dd, 2H), 1.61 (br, 1H), 0.95-0.91 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.12-0.09 (m, 2H).
< 실시예 174> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 아이소부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-174) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 아이소부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 146인 4-(4-플루오로-3-(3-((아이소부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.23mmol)과 1N 염산 용액(0.46mL, 0.46mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(101mg, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.69 (br, 1H), 9.20 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.23 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
< 실시예 175> 4-(3-(3-(( 사이클로부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플 루오로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-175) 제조
단계 1 : 4-(3-(3-(( 사이클로부틸아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 플루오 로벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 148인 4-(3-(3-((사이클로부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.24mmol)과 1N 염산 용액(0.48mL, 0.48mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(99mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.33 (br, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.11 (t, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 5H).
< 실시예 176> 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 프로프 -2-인-1- 일아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1-카 보 닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염 (I-176) 제조
단계 1 : 4-(4- 플루오로 -3-(3-(( 프로프 -2-인-1- 일아미노 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카 보닐)벤질) 프탈라진 -1(2H)-온 염산염의 제조
실시예 149인 4-(4-플루오로-3-(3-((프로프-2-인-1-일아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.25mmol)과 1N 염산 용액(0.50mL, 0.50mmol)을 실시예 156의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(96mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.61 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.28-4.24 (m, 3H), 4.12 (t, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.45 (br, 1H).
< 실험예 1> 시험관 내 항암활성 측정
상기 제조된 실시예 1 내지 155(I-1~I-155)의 화합물에 대해 아래 기재된 방법으로 시험관 내 항암활성을 측정하고 그 결과를 아래 표 1, 2, 3, 4 및 5에 나타내었다:
1. 세포 내 PAR 발현량 측정
본 발명의 화합물들의 세포 내 PARP 저해 활성을 측정하기 위해 cellular PAR assay를 수행하였다. 10% FBS(Fetal bovine serum)를 포함한 MEM EBSS(Minimal Essential Medium Eagles with Earle's Balanced Salts) 배지(Hyclone)에 배양한 Hela 세포를 96 well plate에 분주한 후 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 1일 배양하였다. DMSO에 다양한 농도로 녹인 본 발명에 의한 화합물 들을 상기 96 well plate에 처리한 후 과산화수소를 처리하였다. 이후 상기 96 well plate에 PAR 항체와 검출 시약를 처리하여 세포 내 PAR 발현량을 측정하고 EC50을 산출하였다.
화합물 시험명 화합물 시험명 화합물 시험명
Cellular PAR
[EC50 , nM]		 Cellular PAR
[EC50 , nM]		 Cellular PAR
[EC50 , nM]
WO2004080976A1
화합물 168		 A I-56 A I-106 C
I-57 A I-107 A
I-8 B I-58 A I-108 B
I-9 B I-59 A I-109 A
I-10 A I-60 B I-110 A
I-11 B I-61 A I-111 B
I-12 A I-62 A I-112 B
I-13 A I-63 B I-113 B
I-14 B I-64 B I-114 B
I-15 C I-65 B I-115 B
I-16 C I-66 A I-116 B
I-17 A I-67 B I-118 B
I-18 A I-68 B I-119 C
I-19 A I-69 A I-120 A
I-20 B I-70 A I-121 C
I-21 B I-71 A I-122 B
I-22 A I-72 C I-123 B
I-23 C I-73 A I-124 B
I-24 C I-74 A I-125 B
I-25 A I-75 A I-126 A
I-26 A I-76 A I-127 C
I-27 A I-77 A I-128 A
I-28 A I-78 B I-129 D
I-29 B I-79 A I-130 A
I-30 B I-80 A I-131 B
I-31 A I-81 A I-132 A
I-32 A I-82 A I-133 B
I-33 A I-83 A I-134 B
I-34 C I-84 B I-135 A
I-35 A I-85 A I-136 A
I-36 B I-86 A I-137 B
I-37 A I-87 B I-138 B
I-38 A I-88 A I-139 B
I-39 B I-89 A I-140 A
I-40 A I-90 A I-141 A
I-41 A I-91 A I-142 A
I-42 A I-92 A I-143 A
I-43 A I-93 B I-144 A
I-44 A I-94 B I-145 A
I-45 A I-95 A I-146 A
I-46 A I-96 C I-147 B
I-47 B I-97 C I-148 A
I-48 A I-98 A I-149 A
I-49 A I-99 A I-150 B
I-50 A I-100 A I-151 B
I-51 A I-101 A I-152 D
I-52 A I-102 A I-153 B
I-53 A I-103 B I-154 A
I-54 A I-104 A I-155 A
I-55 A I-105 A
범위 A: EC50 ≤ 5nM
범위 B: 5nM ＜ EC50 ≤ 50nM
범위 C: 50nM ＜ EC50 ≤ 300nM
범위 D: 300nM ＜ EC50 ≤ 1,000nM
범위 E: EC50 > 1,000nM
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 세포 내 PAR 발현량 측정 평가에서 우수한 세포 내 PARP 저해 활성을 보였다.
2. 세포 독성 측정(MDA-MB-436)
본 발명에 의한 화합물들의 세포 독성을 측정하기 위해 MDA-MB-436 세포주를 이용하여 실험을 수행하였다. 유방암 세포주인 MDA-MB-436을 10% FBS(Hyclone)가 포함된 DMEM/F12(Gibco) 배지를 사용하여 96well plate에 분주한 뒤 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 약 24시간 후, DMSO에 다양한 농도 범위로 녹인 본 발명에 의한 화합물들을 세포에 처리한 후 3일마다 새로운 배지로 교환하였다. 6일 동안 세포를 배양한 다음 형광 시약을 이용하여 세포 독성을 측정하고 IC50을 산출하였다.
화합물 시험명 화합물 시험명 화합물 시험명
MDA-MB-436
[IC50, nM]		 MDA-MB-436
[IC50, nM]		 MDA-MB-436
[IC50, nM]
WO2004080976A1
실시예 168		 B I-59 B I-111 D
I-61 C I-112 D
I-14 C I-66 C I-113 D
I-19 C I-69 C I-114 D
I-22 C I-70 C I-115 D
I-24 D I-71 C I-116 D
I-25 B I-73 C I-118 D
I-26 B I-74 B I-120 A
I-27 A I-75 B I-121 D
I-28 B I-76 B I-124 C
I-29 D I-77 C I-125 A
I-30 C I-78 D I-126 B
I-31 B I-79 C I-128 B
I-32 A I-80 A I-129 D
I-33 A I-81 C I-130 A
I-34 D I-82 B I-131 C
I-35 A I-83 B I-132 A
I-36 B I-84 C I-133 C
I-37 B I-85 A I-134 C
I-38 B I-86 B I-135 B
I-39 D I-87 D I-136 B
I-40 B I-88 A I-137 C
I-41 A I-89 B I-138 D
I-42 A I-90 C I-140 A
I-43 B I-91 C I-141 B
I-44 A I-92 B I-142 B
I-45 B I-93 C I-143 A
I-46 B I-94 D I-144 A
I-48 A I-95 C I-145 B
I-49 B I-96 D I-146 B
I-50 C I-98 D I-147 D
I-51 B I-99 B I-148 A
I-52 A I-100 D I-149 A
I-53 A I-101 D I-150 C
I-54 B I-102 D I-151 D
I-55 B I-103 D I-153 D
I-56 D I-104 D I-154 D
I-57 B I-109 D I-155 C
I-58 B I-110 D
범위 A: IC50 ≤ 5nM
범위 B: 5nM ＜ IC50 ≤ 50nM
범위 C: 50nM ＜ IC50 ≤ 300nM
범위 D: 300nM ＜ IC50 ≤ 1,000nM
범위 E: IC50 > 1,000nM
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 MDA-MB-436 유방암 세포주을 사용한 세포 독성 평가에서 우수한 종양세포 증식 억제 활성을 보였다.
3. 세포 독성 측정(Capan-1)
본 발명에 의한 화합물들의 세포독성을 측정하기 위해 capan-1 세포주를 이용하여 실험을 수행하였다. 췌장암 암세포주인 Capan-1을 10% FBS(Hyclone)가 포함된 IMDM(Sigma)배지를 사용하여 96well plate에 분주한 뒤 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 약 24시간 후, DMSO에 다양한 농도 범위로 녹인 본 발명에 의한 화합물들을 세포에 처리하고 7일 후 새로운 배지로 교환하였다. 세포에 화합물을 처리 후 10일 동안 배양한 다음 형광 시약을 이용하여 세포 독성을 측정하고 IC50을 산출하였다.
화합물 시험명 화합물 시험명 화합물 시험명
Capan-1
[IC50, nM]		 Capan-1
[IC50, nM]		 Capan-1
[IC50, nM]
WO2004080976A1
실시예 168		 D I-40 D I-132 B
I-36 D I-140 D
I-25 D I-41 D I-141 D
I-26 D I-42 D I-142 D
I-27 C I-43 D I-143 C
I-28 D I-44 D I-146 D
I-31 C I-53 D I-149 D
I-32 C I-80 C I-99 D
I-33 D I-82 D I-100 D
I-35 D I-83 D
범위 A: IC50 ≤ 5nM
범위 B: 5nM ＜ IC50 ≤ 50nM
범위 C: 50nM ＜ IC50 ≤ 300nM
범위 D: 300nM ＜ IC50 ≤ 1,000nM
범위 E: IC50 > 1,000nM
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 Capan-1 췌장암 세포주을 사용한 세포 독성 평가에서 우수한 종양세포 증식 억제 활성을 보였다.
4. 세포 독성 측정(LNCap)
본 발명에 의한 화합물들의 세포독성을 측정하기 위해 LNCaP 세포주를 이용하여 실험을 수행하였다. 전립선암 암세포주인 LNCaP을 10% FBS(Hyclone)가 포함된 RPMI-1640(Hyclone)배지를 사용하여 96 well plate에 분주한 뒤 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 약 24시간 후, DMSO에 다양한 농도 범위로 녹인 본 발명에 의한 화합물들을 세포에 처리한 후 3~4일마다 새로운 배지로 교환하였다. 11일 동안 세포를 배양한 다음 형광 시약을 이용하여 세포 독성을 측정하고 IC50을 산출하였다.
화합물 시험명
LNCap [IC50, nM]
WO2004080976A1
실시예 168		 E
I-27 C
I-32 C
I-33 D
I-35 E
I-53 E
I-80 C
I-83 E
I-99 D
I-114 B
I-131 B
I-146 E
I-149 E
범위 A: IC50 ≤ 5nM
범위 B: 5nM ＜ IC50 ≤ 50nM
범위 C: 50nM ＜ IC50 ≤ 300nM
범위 D: 300nM ＜ IC50 ≤ 1,000nM
범위 E: IC50 > 1,000nM
상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 LNCaP 전립선암 세포주을 사용한 세포 독성 평가에서 우수한 종양세포 증식 억제 활성을 보였다.
5. 효소 저해 활성 측정(Tankyrase-1)
본 발명에 의한 화합물들의 Tankyrase-1 저해 활성을 측정하기 위하여 실험을 수행하였다. 효소 반응을 위해 96 well plate에 Tankyrase-1의 기질을 부착시킨 후 잔여물을 제거하였다. Tankyrase-1을 활성화시키는 반응액 속에 Tankyrase-1과 DMSO에 다양한 농도 범위로 녹인 본 발명에 의한 화합물들을 첨가 후 1시간 동안 상온에서 반응하였다. 반응 종료 후, 잔여물을 제거하고 30분 동안 streptavidin-HRP을 반응시킨 뒤, 기질을 처리하여 화학 발광 신호에 의한 IC50을 산출하였다.
화합물 시험명
Tankyrase-1 [IC50, nM]
WO2004080976A1
실시예 168		 E
I-27 E
I-32 E
I-33 E
I-99 D
I-114 E
I-130 C
I-147 E
I-150 E
범위 A: IC50 ≤ 5nM
범위 B: 5nM ＜ IC50 ≤ 50nM
범위 C: 50nM ＜ IC50 ≤ 300nM
범위 D: 300nM ＜ IC50 ≤ 1,000nM
범위 E: IC50 > 1,000nM
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 Tankyrase-1 에 대해 우수한 효소 저해활성을 나타냈다.
< 실험예 2> 생체 내 항암활성 측정 시험
상기 제조된 실시예 80 내지 171(I-80~I-171)의 화합물에 대해 아래 기재된 방법으로 시험관 내 항암활성을 측정하고 그 결과를 아래 표 6에 나타내었다:
췌장암 세포주를 8 × 106 농도로 Balb/c 암컷 누드 마우스에 피하로 이종 이식한 후, 적당한 크기(160-250 mm3)의 종양을 가지고 있는 마우스를 시험 동물로 선택하였다(n=6/시험군). 제조된 화합물은 DW에 용해하여 조제하였으며, 30~200mg/kg 농도로 경구 투여하였다. 대조군에는 기제 자체만을 경구 투여하였다. 투여 일정은 3주 동안 하루에 한 번 5일 연속(월요일부터 금요일까지)이었다.
시험 동물의 몸무게 및 종양 크기는 일주일에 두 번 측정하였으며, 특히 종양 크기는 디지털캘리퍼스를 이용하여 종양의 장축(l)과 단축(w)을 측정하고 [l×w2]/2(mm3)의 식으로 계산하였다. 각 군의 평균 종양 크기를 계산한 뒤, 시험군의 크기 변화 수치에서 대조군의 크기 변화 수치를 나누고 100을 곱한 다음 100%에서 감하여 종양성장 억제율을 구하였다.
화합물 투여 용량 일정 %TGI
WO2004080976A1
실시예 168		 200mg/kg po qd x 5 53.5
I-80 100mg/kg po qd x 5 75.9
200mg/kg 103.9
I-159 100mg/kg po qd x 5 59.4
200mg/kg 69.4
I-158 100mg/kg po qd x 5 44.9
200mg/kg 80.9
I-160 100mg/kg po qd x 5 55.8
200mg/kg 88.2
I-171 30mg/kg po qd x 5 42.1
60mg/kg 69.7
상기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 유의성 있는 종양 성장 억제율을 보여주었다.
< 실험예 3> 마우스에서의 약물 동태 시험
상기 제조된 실시예 25 내지 171(I-25~I-171)의 화합물에 대해 아래 기재된 방법으로 약물 동태 시험을 실시하였다. 혈액 샘플은 투여 시간 기준으로 투여 후 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1140분에 채혈하였으며, 이렇게 얻은 혈액은 원심분리 후 상층액(혈장)을 분리하여 분석 전까지 냉동 보관하였다. 정량 분석은 선택된 화합물에 특화된 조건으로 LC-MS/MS 방법을 통해 실시하였으며, 약물 동태학적 파라미터는 WinNonLinnon-compartmental 분석 소프트웨어를 통해 구하였다.
화합물 AUC[min*ng/mL] 화합물 AUC[min*ng/mL]
WO2004080976A1
실시예 168		 39,927 I-135 9,175
I-25 49,858 I-140 17,724
I-26 200,772 I-141 11,588
I-27 28,302 I-142 5,325
I-30 31,280 I-143 40,367
I-33 61,268 I-146 65,532
I-35 135,283 I-148 28,290
I-53 74,937 I-149 10,138
I-75 28,516 I-159 28,302
I-80 121,308 I-160 135,283
I-83 34,044 I-161 61,268
I-99 35,139 I-171 40,367
I-120 30,582
상기 표 7에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 Balb/c 수컷 마우스를 사용한 약물 동태 시험에서 우수한 생체 내에 분포를 보였다.
< 실험예 4> 용해도 측정
상기 제조된 실시예 159, 161 및 171(I-159, I-161 및 I-171)의 화합물에 대해 기재된 방법으로 용해도 측정 실험을 실시하였다. 25℃, 1기압에서 제조한 화합물 1mg을 증류수 용매 1mL, 10mL, 100mL로 하여 용질을 녹였다.
화합물 용질 1g을 녹이는데 필요한 용매량
WO2004080976A1
실시예 168		 1,000mL 이상 ~ 10,000mL 이하 매우 녹기 어렵다
I-159 30mL 이상 ~ 100mL 이하 조금 녹는다.
I-161 30mL 이상 ~ 100mL 이하 조금 녹는다.
I-171 30mL 이상 ~ 100mL 이하 조금 녹는다.
상기 표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 우수한 용해도 물성을 보였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예 및 실험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure 112016057023918-pat00072

    상기 화학식 I에서,
    n은 1 또는 2 이고,
    R은
    Figure 112016057023918-pat00073
    ,
    Figure 112016057023918-pat00074
    또는
    Figure 112016057023918-pat00075
    이고,
    상기 R이
    Figure 112016057023918-pat00076
    일 때,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    L은 산소, 메틸렌, 카보닐, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 또는 CH2NRc5이고, 여기서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬아민, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
    RX는 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
    RY는 수소, 아마이드, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 할로, 에틸에스터, C1-4 알킬아민, C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬 또는 C2-6 알키닐이고,
    Z는 선형이거나 분지된 C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C6-10 방향족사이클, 환 내 질소 1개 내지 3개를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클,
    Figure 112016057023918-pat00186
    ,
    Figure 112016057023918-pat00187
    ,
    Figure 112016057023918-pat00188
    ,
    Figure 112016057023918-pat00189
    ,
    Figure 112016057023918-pat00190
    ,
    Figure 112016057023918-pat00191
    ,
    Figure 112016057023918-pat00192
    ,
    Figure 112016057023918-pat00193
    ,
    Figure 112016057023918-pat00194
    또는
    Figure 112016057023918-pat00195
    이고,
    상기 R이
    Figure 112016057023918-pat00077
    일 때,
    p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3이고,
    W는 CRd1Rd2 또는 NRd3이며, 여기서 Rd1, Rd2 및 Rd3는 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1-6 알킬이고,
    상기 R이
    Figure 112016057023918-pat00078
    일 때,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, L은 메틸렌, 카보닐, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 또는 CH2NRc5이고, 여기서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알키닐 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
    RX는 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
    RY는 수소, 다이메틸아마이드, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 할로, 에틸에스터, 다이메틸아민, 메틸, 메톡시메틸 또는 2-프로핀일이고,
    Z는 선형이거나 분지된 C1-6 알킬, C1-6 메톡시알킬, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C6-10 방향족사이클 또는 환 내 질소 1개 내지 3개를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
    p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 2이고,
    W는 CRd1Rd2 또는 NRd3 이고, 여기서 Rd1, Rd2 및 Rd3는 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 메틸이고,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    L은 NRc1CH2, CONRc4또는 CH2NRc5이고, Rc1, Rc4 및 Rc5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로핀일 또는 사이클로프로필 이고,
    Z는
    Figure 112016057023918-pat00196
    ,
    Figure 112016057023918-pat00197
    ,
    Figure 112016057023918-pat00198
    ,
    Figure 112016057023918-pat00199
    ,
    Figure 112016057023918-pat00200
    ,
    Figure 112016057023918-pat00201
    ,
    Figure 112016057023918-pat00202
    ,
    Figure 112016057023918-pat00203
    ,
    Figure 112016057023918-pat00204
    ,
    Figure 112016057023918-pat00205
    ,
    Figure 112016057023918-pat00206
    ,
    Figure 112016057023918-pat00207
    ,
    Figure 112016057023918-pat00208
    ,
    Figure 112016057023918-pat00209
    ,
    Figure 112016057023918-pat00210
    ,
    Figure 112016057023918-pat00211
    ,
    Figure 112016057023918-pat00212
    ,
    Figure 112016057023918-pat00213
    ,
    Figure 112016057023918-pat00214
    ,
    Figure 112016057023918-pat00215
    ,
    Figure 112016057023918-pat00216
    ,
    Figure 112016057023918-pat00217
    ,
    Figure 112016057023918-pat00218
    ,
    Figure 112016057023918-pat00219
    ,
    Figure 112016057023918-pat00220
    ,
    Figure 112016057023918-pat00221
    ,
    Figure 112016057023918-pat00222
    ,
    Figure 112016057023918-pat00223
    ,
    Figure 112016057023918-pat00224
    ,
    Figure 112016057023918-pat00225
    ,
    Figure 112016057023918-pat00226
    ,
    Figure 112016057023918-pat00227
    ,
    Figure 112016057023918-pat00228
    ,
    Figure 112016057023918-pat00229
    ,
    Figure 112016057023918-pat00230
    ,
    Figure 112016057023918-pat00231
    ,
    Figure 112016057023918-pat00232
    ,
    Figure 112016057023918-pat00233
    ,
    Figure 112016057023918-pat00234
    ,
    Figure 112016057023918-pat00235
    ,
    Figure 112016057023918-pat00236
    ,
    Figure 112016057023918-pat00237
    ,
    Figure 112016057023918-pat00238
    ,
    Figure 112016057023918-pat00239
    또는
    Figure 112016057023918-pat00240
    인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    L은 메틸렌 또는 카보닐이고,
    Z는
    Figure 112016057023918-pat00241
    ,
    Figure 112016057023918-pat00242
    또는
    Figure 112016057023918-pat00243
    인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    L은 CONHCH2 또는 NRc2CO이고, 여기서 Rc2는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
    Z는
    Figure 112014086027361-pat00093
    또는
    Figure 112014086027361-pat00094
    인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R이
    Figure 112014086027361-pat00095
    일 때,
    Figure 112014086027361-pat00096
    또는
    Figure 112014086027361-pat00097
    인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-아미노아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (R)-N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    3-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온;
    (R)-3-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-다이온;
    (R)-1-에틸-3-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-다이온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(4-플루오로피퍼리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-N-(사이클로프로필메틸)-1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-카복사마이드;
    4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(3-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로헥실아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-(사이클로부틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-(사이클로펜틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(아이소프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(아이소부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(네오펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((2,2-다이메틸사이클로펜틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    에틸 2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로펜트-1-엔카복실레이트;
    4-(4-플루오로-3-(3-(펜탄-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((3-메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((1-사이클로프로필에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(세크-부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((다이사이클로프로필메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((4-메틸펜탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((3-하이드록시부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(펜탄-2-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((1-(1-메틸사이클로프로필)에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(알릴아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(아이소펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((3-메틸부트-2-엔-1-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((사이클로펜틸메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((2-사이클로프로필에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로프로필(에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로부틸(메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로펜틸(프로프-2-인-1-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(4-플루오로피퍼리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-([1,3'-바이아제티딘]-1'-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(피퍼리딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(페닐아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(프로프-2-인-1-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((1-메틸사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-((3,3-다이메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(3-(3-((3,3-다이메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((3-메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-((3-메틸부탄-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((1-(메톡시메틸)사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(부트-3-인-1-일아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((2-메틸알릴)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    1-(((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)메틸)사이클로프로판카보나이트릴;
    4-(4-플루오로-3-(3-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    1-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로펜탄카보나이트릴;
    1-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로부탄카보나이트릴;
    2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)프로판나이트릴;
    2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)부탄나이트릴;
    2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)-3-메틸부탄나이트릴;
    2사이클로프로필-2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)아세토나이트릴;
    4-(4-플루오로-3-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (S)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((6-클로로피라다진-3-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로부틸(피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(피리다진-3-일아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-((6-클로로피리다진-3-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-(에틸(피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피리다진-3-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(메틸(피리다진-3-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(싸이아졸-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-((5-에티닐피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
    (R)-2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)니코티노나이트릴;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피리딘-2-일아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-2-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피롤리딘-3-일)아미노)-N,N-다이메틸니코틴아마이드;
    (R)-4-(3-(3-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-벤질아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-(3-(아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(3-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(피퍼리딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(p-토릴아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-(페닐아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-(피퍼리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((아이소프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((아이소부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((터트-부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((사이클로부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((프로프-2-인-1-일아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(4-플루오로-3-(3-((페닐아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    1-((((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸)아미노)메틸)사이클로프로판카보나이트릴;
    1-(((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)메틸)아미노)사이클로프로판카보나이트릴;
    4-(3-(3-((사이클로프로필(프로프-2-인-1-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-((사이클로프로필(에틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온;
    4-(3-(3-(사이클로부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(3-(3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(3-(3-(사이클로펜틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(4-플루오로-3-(3-(아이소프로필아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(3-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(4-플루오로-3-(3-(아이소부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(4-플루오로-3-(3-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(3-(3-(부틸아미노)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(3-([1,3'-바이아제티딘]-1'-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    (R)-4-(4-플루오로-3-(3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    1-((1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로부탄카보나이트릴 염산염;
    (R)-4-(3-(3-(아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(4-플루오로-3-(3-(피퍼리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(3-(3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(3-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(4-플루오로-3-(3-((아이소프로필아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(3-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(4-플루오로-3-(3-((아이소부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염;
    4-(3-(3-((사이클로부틸아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염; 및
    4-(4-플루오로-3-(3-((프로프-2-인-1-일아미노)메틸)아제티딘-1-카보닐)벤질)프탈라진-1(2H)-온 염산염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 암 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 암은 BRCA1 또는 BRCA2에 의해 야기되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 위암, 폐암, 대장암, 뇌 종양, 전립선암 및 유잉 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
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