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CN117917408A - 并杂环类化合物及其用途 - Google Patents

并杂环类化合物及其用途 Download PDF

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CN117917408A
CN117917408A CN202311369308.9A CN202311369308A CN117917408A CN 117917408 A CN117917408 A CN 117917408A CN 202311369308 A CN202311369308 A CN 202311369308A CN 117917408 A CN117917408 A CN 117917408A
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CN
China
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mmol
compound
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cancer
methyl
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Application number
CN202311369308.9A
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王太津
贾涛
白忠友
李钢
陈俐娟
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Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一类并杂环类化合物及其用途，属于化学医药技术领域。本发明提供的式II所示并杂环类化合物，其能够作为PARP1抑制剂，具有高活性高选择性优势，还具有优异的药物代谢动力学性质和优异的安全性。

Description

并杂环类化合物及其用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，涉及一类并杂环类化合物及其用途。
背景技术
细胞在生长过程中，它的DNA会不断受到内在和周遭各种不利因素的损害。在DNA损伤中，最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂，其中单链断裂更为常见，这些断裂如果得不到及时准确的修复，会导致基因组不稳定，进而引起癌变，甚至直接引起细胞死亡。对于DNA的单链断裂而言，它的修复主要依赖于PARP酶。对于双链断裂而言，双链DNA的修复方式，一种是非同源末端链接修复，另外一种是同源重组修复。同源重组修复是一种高保真，无错误的修复方式，也是双链DNA修复的主要途径。同源重组修复参与蛋白众多，其中最为人熟知的是BRCA蛋白。2005年的两项研究(Farmer H,Mccabe N,et al.Targeting the DNArepair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J].Nature,2005,434(7035):917-921.Bryant,H.,Schultz,N.,Thomas,H.et al.Specific killing ofBRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase.Nature434,913–917(2005))表明，缺乏BRCA1或BRCA2的肿瘤细胞会被PARP抑制剂选择性地抑制。根据这一研究结果，学者提出了合成致死的概念:BRCA和PARP两种基因中的任何一种缺失本身都不致命，但两者同时失活会导致细胞死亡。基于合成致死理论，PARP抑制剂(PARPi)被开发用于选择性靶向BRCA1/2突变的癌细胞。
PARP抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性(贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)和其他毒性限制了这类药物的应用。相关研究表明(Harris P A,Boloor A,Cheung M,etal.Discovery of5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfon amide(Pazopanib),a novel and potentvascular endothelial growth factor receptor inhibitor.[J].Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51(15):4632.)这部分不良反应可能来源于已上市PARP抑制剂对于PARP2的抑制，而PARP2并非疗效所必须。高选择性PARP1抑制剂可以降低血液毒性，提高治疗安全窗，增加与其他化疗或者靶向药联用的潜力。
因此，对于有效且安全的PARP抑制剂存在未满足的临床需求，特别是对PARP1具有选择性的PARP抑制剂。本发明所述的新型PARP1抑制剂对PARP1的选择性比其他PARP家族成员(如PARP2、PARP3、PARP5a和PARP6)出人意料地高，可用于治疗与PARP功能相关的疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一类并杂环类化合物及其用途，以实现高选择性、高效预防或治疗与PARP功能相关的疾病。
第一方面，本发明提供一种式II的化合物或其药学上可接受的形式，所述式II结构如下：
其中：
表示单键或双键；
R1选自卤素、C1-6烷基或3-6元环烷基；
X1选自N或C(R5a)，X2选自N或C(R5b)，X3选自N或C(R5c)，X1、X2和X3有且仅有1个选自N；
R2a和R2b独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
R3选自氘、氟、C1-4烷基或C1-4氘代烷基中的至少一个；
R3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基或C1-4烷氧基；
R4选自卤素或氰基；
R5a、R5a和R5c独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基或C1-4氟代烷氧基；
R6选自氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4氟代烷基或C1-4氘代烷基；
X5选自氮或C(R9a)，X6选自氮或C(R9b)，X7选自氮或C(R9c)，X8选自氮或C(R9d)；
R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基或C1-4氟代烷基；
n1为0-8的整数；
n3独立地选自0或者1；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R1选自氟、氯、C1-4烷基或3-4元环烷基。
在本发明的一些更优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R1选自氯、甲基、乙基或环丙基。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R3选自氘、甲基或氘代甲基中的至少一个。
在本发明的一些更优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R3选自氘或甲基。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，为双键时，R3a不存在，为单键时，R3a选自氢、氘。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R4选自氯或氰基。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R6选自氢、氟、氯或甲基。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R5a、R5b和R5c独立地选自氢、氟、氯或者甲基。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟或甲基。
在本发明的一些更优选的实施方案中，提供了如下化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
在本发明的一些更优选的实施方案中，提供了如下化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
在本发明的一些更优选的实施方案中，提供了如下化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其以前述化合物(式II)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将含式II的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体组合。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体为药学上可接受的载体，适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(2005)中所述。
药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状即可。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
在另一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。
本发明还涉及一种药物制剂，其包含式II的任意化合物或其药学上可接受的形式、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包括：式II的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物；(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗肿瘤病症(如下文所定义)；和(d)第二容器。
所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。
所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。
第三方面，本发明提供前述化合物，式II化合物，及相关具体化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗PARP1酶相关疾病的药物中的用途。
本发明提供一种用于预防或治疗PARP1酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用式II的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物。
本发明提供式II化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗PARP1酶相关疾病。
本发明提供式II的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物与另外的治疗方法组合用于预防或治疗PARP1酶相关疾病的方法，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法、或其组合。
在一些实施方案中，所述PARP1酶相关疾病为对PARP1酶抑制敏感或有响应的疾病。
在一些实施方案，所述PARP1酶相关疾病为肿瘤类病症。
在一些优选的实施方案，所述肿瘤类病症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在一些优选的实施方案，所述肿瘤类病症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或缺失的通过HR修复DNA DSB的能力。
在一些优选的实施方案，所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。
在一些实施方案中，所述PARP1酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在进一步的实施方案中，所述肿瘤类病症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML))、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
在一些优选的实施方案，所述PARP1酶相关疾病为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌。
在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物可以与放化疗或免疫疗法联用以预防或治疗癌症。
本发明的有益效果：
本发明提供一类新型的高活性高选择性PARP1抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：(1)对PARP1酶的高抑制活性；(2)选择性抑制PARP1酶，对PARP2、PARP5a、PARP5b等PARP家族其他酶具有高选择性；(3)对同源重组缺陷型肿瘤细胞具有强抑制活性，对非同源重组缺陷型细胞抑制作用弱；(4)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)；(5)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。
术语定义：
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋型剂的组合物，可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋型剂。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
例如，表述“C1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-5、C3-4、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。
本文中使用，除非另有说明，表示单键或者双键。
在本发明中，除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-4烷基”中的C1-4是指包含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
在本发明中，除非另有说明，“环烷基”、“碳环”或“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯、环戊烯、环己烯等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等。例如，“C 3-12环烷基”指具有3-12个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)的环烷基。本发明中的环烷基或亚环烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本发明中，除非另有说明，“氟代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子代替。例如，术语“C1-4氟代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)氟原子取代的C1-4烷基。本领域技术人员应当理解，当氟原子取代基多于一个时，氟原子可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基的实例有例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-CH2CF3、-CH2CH2CF3等。本发明中的氟代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如13C及14C)；氯的同位素(例如37Cl)；碘的同位素(例如125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如34S)。
在本发明中，“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同的固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真是的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
在本发明中，“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
在本发明中，药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-胺基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专利已知的方法制备。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱己咖啡因。这些盐可通过本专利已知的方法制备。
在本发明中，除非另有说明，“酯”指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备氮氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)。
在本发明中，“代谢物”指在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
在本发明中，“前药”指本发明化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其它信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收，进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可或为接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋型剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其他治疗”、“施用其他治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
在本发明中，除非另有说明，“肿瘤”包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻炎癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
在本发明中，除非另有说明，“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。
在不违背符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
附图说明
图1为化合物2和5给药后MDA-MB-436裸小鼠肿瘤的体积变化图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
本发明实施例中所用试剂和原料均市售可得。
表1本发明中字母缩写及其含义
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，信号：6110)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18,150X 4.6mm,5wn,色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18,150X 4.5mm,5ym色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋100-200、200-300目硅胶为载体。
以下实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛围或氮气氛围下进行。氩气氛围或氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
中间体制备
中间体INT1：7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
第一步：在250ml反应瓶中加入化合物INT1a(20g，95.1mmol)与二氧化硒(16g，144mmol)，加入120ml 1,4-二氧六环，升温至110℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤渣用乙酸乙酯冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩。所得粗品经柱层析纯化得到化合物INT1b(16g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝225.2。
第二步：在250ml反应瓶中加入氢化钠(6.86g，171.4mmol)，加入60ml 1,4-二氧六环，然后置换氮气三次。降温至0℃，在氮气保护下缓慢滴加化合物2-膦酰丁酸三乙脂(43.2g，171.4mmol)，0℃下搅拌反应10分钟，升温至室温搅拌反应10分钟再升温至40℃搅拌反应5分钟，将反应降温至-78℃。缓慢滴加溶于60ml 1,4-二氧六环溶液的化合物INT1b(16g，71.4mmol)，保持-78℃搅拌反应1小试。TLC监测反应完全后，将反应液缓慢加入冰的饱和氯化铵水溶液中淬灭，用150ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物INT1c(13.26g，褐色液体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝323.3。
第三步：将化合物INT1c(13.26g，41.1mmol)加入到100ml无水乙醇中，然后加入Pd/C(1.33g，10％)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS监测反应完全后，将反应液过滤，滤渣用大量乙醇冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩。加入4mol/L盐酸的1,4-二氧六环溶液(50ml)，室温下搅拌30分钟，加入乙醚析出大量固体，过滤、烘干，得到化合物INT1d(7.32g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝249.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,0H),3.24(dd,J＝16.8,6.3Hz,1H),2.97(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),1.81–1.65(m,1H),1.52–1.36(m,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
第四步：在250ml反应瓶中加入化合物INT1d(7.32g，29.5mmol)加入120ml1,4-二氧六环，然后加入DDQ(7.38g，32.5mmol)，回流反应过夜。LC-MS监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌反应1小时，过滤，滤渣用水冲洗，再用少量乙醚洗涤，烘干后得到化合物INT1e(2.31g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝247.3。
第五步：在150ml反应瓶中加入化合物INT1e(2.0g，8.1mmol)加入60ml四氢呋喃，降温至0℃，然后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(6.48ml，16.2mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入5ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物INT1f(1.2g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝205.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝1.0Hz,1H),7.34(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.52(d,J＝1.8Hz,1H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H)。
第六步：在50ml反应瓶中加入化合物INT1f(0.82g，4.0mmol)加入20ml二氯甲烷与1mlN,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.87ml，12mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物INT1(0.66g，灰色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝223.7。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),8.55(s,1H),7.97–7.73(m,2H),4.95(s,2H),2.56(d,J＝7.4Hz,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。
中间体INT2：7-(氯甲基)-3-环丙基-1,5-萘吡啶-2(1H)-酮
第一步：称取化合物INT2a(15g,72.4mmol)和亚磷酸三乙酯(24.1g,144.9mmol)于反应瓶中，氮气保护下于130℃搅拌反应24h，反应结束后柱层析纯化得无色液体INT2b(10g,52％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝265.1。
第二步：将INT2b(10g,37.8mmol)溶解于100mL THF中，氮气保护下于0℃缓慢加入NaH(60％,2.3g,56.8mmol)固体，加完后搅拌0.5h，然后室温搅拌10min，最后于-78℃缓慢加入INT1b(10.2g,45.4mmol)的THF溶液，加完后保持-78℃搅拌1h，LC-MS确认反应完成后，加入NH4Cl饱和水溶液淬灭反应，用EA(150mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析纯化得黄色油状物INT2c(10g,79％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝335.1。
第三步：将化合物INT2c(10g,29.9mmol)称取于反应瓶中，加入150mL冰乙酸溶解，然后缓慢加入Fe(5.0g,89.7mmol)粉，加完后升温至70℃搅拌2h，冷却至室温后抽滤，并用少量DCM和MeOH洗涤滤饼，将滤液真空浓缩干，然后柱层析纯化得淡黄色固体INT2d(1.85g,24％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝259.1。
第四步：称取化合物INT2d(1.85g,7.2mmol)于反应瓶中，加入20mL THF于-20℃搅拌，氮气保护下缓慢滴加DIBAL-H(1.5M in toluene,16mL,25.1mmol),滴完后恢复至室温搅拌0.5h，于0℃滴加饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，室温搅拌过夜，用DCM和MeOH(3:1)的混合溶液萃取3次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤旋干，得淡黄色固体粗产物INT2e(1.46g,94％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝217.1。
第五步：称取化合物INT2e(1.46g,6.8mmol)和DMF(98.7mg,1.4mmol)于反应瓶中，加入50mL甲苯溶解，于0℃缓慢滴加SOCl2(1.1g,9.5mmol)，滴加完毕后缓慢升温至室温搅拌过夜反应。反应结束后真空浓缩掉溶剂，用DCM和MeOH(0-7％)过柱纯化，得淡黄色固体化合物INT2(1.24g,78％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝235.1。
实施例1：1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物1a(1g，4.6mmol)、1b(1.7g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.46mmol)和碳酸钾(1.6g，11.5mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物1c(1g，白色固体)。
第二步：在100ml反应瓶中加入1c(1g，3mmol)、甲胺水溶液(5g，161.3mmol)和无水甲醇(20ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物1d(0.8g，白色固体)。
第三步：将化合物1d(0.5g，1.5mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物1e(0.5g，白色固体)。
第四步：将化合物1e(0.05g，0.23mmol)、INT1(0.06g，0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15g，1.15mmol)和碘化钾(0.19g，1.15mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物1(0.02g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝404.5；1H NMR(400MHz,DMSO)：11.85(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.41(d,J＝1.3Hz,1H),8.06–7.91(m,2H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),6.42(s,1H),3.72(s,2H),3.16(s,2H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.70(s,2H),2.54(d,J＝7.4Hz,4H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例2：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物2a(0.5g，2.7mmol)、1b(1.02g，3.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.27mmol)和碳酸钾(0.94g，6.8mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物2b(0.7g，白色固体)。
第二步：将化合物14b(0.5g，1.8mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物2c(0.2g，白色固体)。
第三步：将化合物2c(0.05g，0.27mmol)、INT1(0.072g，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.35mmol)和碘化钾(0.22g，1.35mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物2(0.021g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝372.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(t,J＝19.0Hz,1H),8.34–8.13(m,1H),7.78–7.69(m,2H),7.65(s,1H),6.92(d,J＝12.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.55(d,J＝14.7Hz,2H),3.21(d,J＝2.7Hz,2H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.4Hz,2H),1.18(td,J＝7.3,2.8Hz,3H)。
实施例3：1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-5-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物3a(0.5g，2.5mmol)、1b(0.81g，2.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.18g，0.25mmol)和碳酸钾(0.86g，6.3mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物3b(0.52g，白色固体)。
第二步：将化合物3b(0.5g，1.7mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物3c(0.2g，白色固体)。
第三步：将化合物3c(0.05g，0.25mmol)、INT1(0.066g，0.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16g，1.25mmol)和碘化钾(0.21g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物3(0.024g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝390.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.77(s,1H),8.41(d,J＝1.7Hz,1H),8.12(dd,J＝10.9,1.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝1.1Hz,1H),6.74–6.62(m,1H),3.73(s,2H),3.19(d,J＝2.7Hz,2H),2.70(t,J＝5.5Hz,2H),2.60–2.52(m,4H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例4：4-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯甲腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物4a(0.5g，2.5mmol)、1b(0.81g，2.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.18g，0.25mmol)和碳酸钾(0.87g，6.3mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物4b(0.63g，白色固体)。
第二步：将化合物4b(0.5g，1.7mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物4c(0.2g，白色固体)。
第三步：将化合物4c(0.05g，0.25mmol)、INT1(0.066g，0.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16g，1.25mmol)和碘化钾(0.21g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物4(0.026g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝389.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.41(s,1H),7.83(d,J＝11.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝11.7Hz,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),6.16(s,1H),3.71(s,2H),3.15(s,2H),2.67(t,J＝5.1Hz,2H),2.54(d,J＝7.4Hz,2H),2.49(s,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例5：3-乙基-7-(5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物5a(0.5g，2.8mmol)、1b(0.92g，3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.52mmol)和碳酸钾(0.99g，13mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物5b(0.7g，白色固体)。
第二步：将化合物5b(0.5g，1.8mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物5c(0.3g，白色固体)。
第三步：将化合物5c(0.05g，0.25mmol)、INT1(0.063g，0.30mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.25mmol)和碘化钾(0.21g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物5(0.020g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝365.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.51(d,J＝2.9Hz,1H),8.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.66(d,J＝3.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),6.63(s,1H),3.72(s,2H),3.15(d,J＝2.7Hz,2H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.61–2.53(m,4H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例6：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物6a(0.5g，2.5mmol)、1b(0.94g，3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.18g，0.25mmol)和碳酸钾(0.88g，6.3mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物6b(0.6g，白色固体)。
第二步：将化合物6b(0.5g，1.7mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物6c(0.3g，白色固体)。
第三步：将化合物6c(0.05g，0.25mmol)、INT1(0.067g，0.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16g，1.25mmol)和碘化钾(0.21g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物6(0.024g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝386.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),8.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(s,1H),5.76(d,J＝1.5Hz,1H),3.73(s,2H),3.14(t,J＝9.5Hz,2H),2.75–2.64(m,2H),2.60–2.53(m,2H),2.36(s,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例7：1'-((7-乙基-4-氟-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
第一步：在0℃下，向MeONa(618.0g，11.4mol，15.0eq)的甲醇(2L)溶液中缓慢加入化合物7a(180g，0.763mol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后在搅拌下用饱和NH4Cl水溶液(2L)淬灭。过滤形成的白色沉淀物，并用水(500mL*3)洗涤滤饼，在真空下干燥。得到白色固体产物7b(150g，84.5％收率)。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ(ppm)9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),4.07(s,3H)。
第二步：向化合物7b(150g，0.647mol)在1，4-二恶烷(2.4L)和水(600mL)的混合溶剂中的溶液中加入K2CO3(178.8g，1.29mol，2eq.)、乙烯基三氟硼酸钾(104.0g，0.776mmol，1.2eq.)和Pd(dppf)Cl2(14.2g，19.4mmol，0.03eq)。将混合物脱气并用N2回填三次，然后在80℃下搅拌8小时。在减压下去除挥发性物质，用乙酸乙酯(1L*3)萃取所得混合物，用无水Na2SO4干燥，合并的有机层，浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到黄色固体产物7c(81.5g，70％收率)。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ(ppm)8.96(d,J＝2.7Hz,1H),8.57(d,J＝2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝17.8,11.3Hz,1H),6.15(dd,J＝17.7,1.0Hz,1H),5.56(dd,J＝11.3,1.0Hz,1H),4.05(s,3H)。
第三步：在N2下将Pd/C(10％wt，5.0g)加入7c(50.0g，0.28mol)在甲醇(500mL)的溶液中，将混合物脱气并用氢气反填充三次，然后在氢气气氛下室温搅拌12h。反应完成后，通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯(50mL*3)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩，得到深紫色固体7d。(38.8g，92％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝2.8Hz,1H),6.85(dt,J＝2.8,0.7Hz,1H),4.65(br s,2H),3.73(s,3H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)。
第四步：向7d(16g，0.105mol)在EtOH(300mL)的溶液中一次性加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(27.3g，0.126mol，25.5mL，1.2eq)，在搅拌下将反应混合物回流2小时。TLC显示反应完全。冷却至室温后，将混合物在真空下浓缩，得到深紫色残留物。产物通过硅胶柱色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)进一步纯化得化合物7e(32.0g，94％收率，白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.28(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.8Hz,1H),4.15(dd,J＝32.3,6.9Hz,4H),3.86(s,3H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(q,J＝6.4Hz,6H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H)。
第五步：将化合物7e(32.0g，0.099mol)加入装有回流冷凝器和机械搅拌器的三颈圆形底烧瓶(1.0L)中，然后加入苯基醚-联苯共晶(CAS：8004-13-5，300mL)。对系统进行脱气并充入N2三次，然后放入预热至240℃的油浴中。将反应混合物在250-260℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。TLC显示反应完全。在搅拌下加入1.2L二异丙基醚，并将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集形成的灰白色沉淀物，用二异丙基乙醚(100mL*3)洗涤，真空干燥。得到灰白色固体的产物7f(21.3g，77％收率)。LC-MS:ESI[M+H]+＝277.1。
第六步：在0-5℃下，向化合物7f(21.3g，0.077mol)在DCM(400mL)的悬浮液中缓慢加入DAST(37.3g，0.23mol，30.5mL，3.0eq)。除去冰水浴，使反应混合物在室温下搅拌8小时，直到形成澄清的橙色溶液。TLC显示只剩下微量的起始物料(DCM/MeOH＝20:1，Rf＝0.3)，并产生一种主要产物(PE/EA＝5:1，Rf＝0.35)。用饱和NaHCO3水溶液(1.0L)在0-5℃下猝灭反应，直到pH＝8，分离有机层，并用DCM(200mL*2)萃取剩余水相。将合并的DCM层用饱和NaHCO3溶液(200mL)洗涤，然后用水(200ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，旋干。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20:1至10:1)纯化得产物7g(18.0g，84％收率，白色针状固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝1.5Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),2.79(q,J＝7.4Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝7.4Hz,3H)。
第七步：将化合物7g(13.0g，0.047mol)加入无水THF(300mL)中，将反应液冷却至-20℃，在-20℃的N2气氛下加入DIBAL-H(78.0mL，0.117mol，1.5M甲苯溶液，2.5eq.)，将反应混合物在-15-0℃之间进一步搅拌3小时。TLC显示反应完全。用3N NaOH水溶液在-15-0℃之间缓慢猝灭反应，并保持内部温度不超过0℃。在25℃下减压除去挥发性物质，用乙酸乙酯(300mL*3)萃取所得物，用水(300mL)、盐水(300ml)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(纯DCM，然后DCM/丙酮＝30:1至10:1)。得到黄色固体的产物7h(8.0g，72％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),5.52(s,1H),4.75(s,2H),4.07(s,3H),2.74(q,J＝7.9,7.4Hz,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H)。
第八步：用冰盐浴将化合物7h(8.0g，0.034mol)在乙腈(100mL)的悬浮液冷却至-15-0℃，在N2下搅拌缓慢加入TMSI(3.0eq)。之后，移除冰盐浴，使反应混合物缓慢升温至30℃，并在相同温度下搅拌24小时，直到原料完全消耗掉。在减压下除去挥发性物质，向该固体残留物中加入乙酸乙酯(250mL)和1N NaOH水溶液(100mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，在此期间形成大量白色沉淀。过滤收集白色固体，用水(10mL*3)洗涤，然后用乙酸乙酯(10mL*2)洗涤并真空干燥得化合物7i。收率：5.3g(70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),5.50(s,1H),4.66(d,J＝3.9Hz,2H),2.56(qd,J＝7.4,1.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。
第九步：在0-5℃氮气氛围下，向化合物7i(5.3g，0.024mol)的DMF(100mL)溶液中缓慢加入SOCl2(4.3g，0.036mol，2.6mL，1.5eq)，将混合物在25℃下搅拌3h，直到原料完全消耗掉。用冰水浴将反应混合物冷却至0-5℃，并用1N NaOH(70mL)淬灭至pH＝9，然后在搅拌下加入水(180mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，通过过滤收集形成的灰白色沉淀物，用水(10mL*3)洗涤，真空干燥得化合物7j(4.01g，70％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(q,J＝1.4Hz,1H),4.95(s,2H),2.57(qd,J＝7.4,1.3Hz,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.2,152.2(d,J＝266.6Hz),145.8(d,J＝3.0Hz),141.67,140.1(d,J＝4.0Hz),135.0(d,J＝3.0Hz),123.0(d,J＝10.1Hz),119.9(d,J＝8.1Hz),39.9(d,J＝4.0Hz),23.14,12.25；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-125.12。MS(ESI):241.0(M+1)+。
第十步：将化合物7j(40mg，0.17mmol)、2c(51mg，0.17mmol)、N,N-二异丙基乙胺(72mg，0.56mmol)和碘化钾(3mg，0.02mmol)加入到10ml无水乙腈中，85℃搅拌反应2小时，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物7(42mg，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝436.5；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.58(d,J＝8.7Hz,1H),8.49(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.00(t,J＝3.3Hz,1H),3.84(s,2H),3.33(d,J＝15.0Hz,1H),3.16(d,J＝17.0Hz,1H),3.03(d,J＝5.1Hz,3H),2.90(s,1H),2.83–2.67(m,3H),2.58(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H),1.02(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例8：4-(1-((7-乙基-4-氟-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯甲腈
称取化合物7j(50.0mg,0.21mmol)、化合物4c(62.9mg,0.23mmol)、DIEA(134.3mg,1.04mmol)和KI(6.9mg,0.04mmol)于反应管中，加入5mL乙腈85℃反应2h。将反应冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液搅拌2h，然后用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤旋干，用DCM和MeOH(0-5％)过柱，得淡黄色固体(52mg,62％)，经pre-HPLC制备冷冻干燥得白色固体8(22mg,26％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝407.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(dd,J＝11.2,1.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.67(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),6.14(s,1H),3.79(s,2H),3.17(d,J＝2.8Hz,2H),2.70(t,J＝5.5Hz,2H),2.57(q,J＝7.4Hz,2H),2.47(s,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例9：3-乙基-8-氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
称取化合物7j(50.0mg,0.21mmol)、化合物5c(57.4mg,0.23mmol)、DIEA(134.3mg,1.04mmol)和KI(6.9mg,0.04mmol)于反应管中，加入5mL乙腈85℃反应2h。将反应冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液搅拌2h，然后用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经HPLC制备冷冻干燥得白色固体9(36mg,45％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝383.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(d,J＝3.9Hz,1H),6.62(s,1H),3.79(s,2H),3.18(s,2H),2.70(s,2H),2.56(s,4H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例10：1'-((7-氯-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
第一步：氮气保护下加入10a(500g，1.99mol)和甲醇2.5L，降温至0-5℃。在0-5℃滴加甲醇钠(118g)的甲醇(1.0L)溶液。滴加完全后升至室温搅拌1小时。向反应体系中加入水(2.0L)，搅拌30min后于40℃下减压浓缩，浓缩至不出液，后加入乙酸乙酯(4.0L)，搅拌分层，水层加入乙酸乙酯萃取，分液。合并有机层加入饱和食盐水洗涤，分液，有机层于40℃下减压浓缩至得到白色固体10b(480g)。
第二步：称取化合物10b(475g，1.93mol)加入DMF(2.85L)中，滴加DMF-DMA(2.85L)。加完后升温至100℃搅拌2h。反应完全后降温至70-80℃，减压浓缩，浓缩至不出液，后加入水中，搅拌析出。降温至20-30℃，搅拌1h后过滤，滤饼于70℃真空干燥箱中干燥至恒重，得红色固体10c(612g，收率95.3％)。
第三步：将化合物10c(500g，1.91mol)加入THF(2.56L)中，搅拌溶清。向反应体系中滴加高碘酸钠(805g，3.72mol)的水溶液(2.56L)。室温搅拌2-4h，反应结束后向反应体系中加入乙酸乙酯(4.0L)和水(4.0L)，搅拌分层，水层乙酸乙酯(2.0L)萃取两次。有机层合并后依次加入饱和硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层于40-45℃下减压浓缩至无馏分，得到500g油状物10d，直接用于下一步。
第四步：将化合物10d(512g，1.69mol)和10e(1457.0g，7.61mol)加入无水乙醇(7.5L)中，搅拌溶清，室温下分批次向反应体系中加入SnCl2(1815.0g，9.57mol)。加毕后升温至回流，搅拌1-2h。将反应体系降温至45-50℃，减压浓缩至无馏分，向体系中加入乙酸乙酯搅拌溶解，后用饱和碳酸氢钠调节pH＝7-8，过程剧烈放气，析出大量固体，反应液离心，收集滤液静置分层，有机层于40-45℃下减压浓缩至无馏分，加入200-300目硅胶过柱纯化得到絮状固体10f(230g，收率36.5％)。
第五步：将化合物10f(1.20g，3.85mmol)和CuC1(0.57g，5.78mmol)加入DMF(10mL)中。将得到的混合物在120℃下搅拌过夜。用LCMS检测反应结束后将反应液冷却到室温。得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释。用10％氨水溶液洗涤。所得到的混合物在减压的条件下进行浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到化合物10g(800mg，77.78％)为白色固体。LC-MS:ESI[M+H]+＝267.0。
第六步：在氮气保护下，将化合物10g(800mg，3.00mmol)和TMSI(1.80g，9.00mmol)加入乙腈(8mL)中。将反应液升温至50℃搅拌2小时。用LCMS检测反应介绍后将反应液冷却至室温。将得到的混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。水层用3x50mL的水(10％的三乙胺)清洗。合并后的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物10h(740mg，97.64％)为白色固体。LC-MS:ESI[M+H]+＝252.9。
第七步：将化合物10h(0.74g，2.92mmol)加入无水THF(300mL)中，将反应液冷却至-20℃，在-20℃的N2气氛下加入DIBAL-H(4.9mL，7.3mmol，1.5M甲苯溶液)，将反应混合物在-15-0℃之间进一步搅拌3小时。TLC显示反应完全。用3N NaOH水溶液在-15-0℃之间缓慢猝灭反应，并保持内部温度不超过0℃。在25℃下减压除去挥发性物质，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取所得物，用水(30mL)、盐水(30ml)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(纯DCM，然后DCM/丙酮＝30:1至10:1)。得到黄色固体的产物10i(0.42g)。LC-MS:ESI[M+H]+＝211.2。
第八步：在0-5℃氮气氛围下，向化合物10i(0.42g，2.0mmol)的DMF(100mL)溶液中缓慢加入SOCl2(357mg，3.0mmol)，将混合物在25℃下搅拌3h，直到原料完全消耗掉。用冰水浴将反应混合物冷却至0-5℃，并用1N NaOH淬灭至pH＝9，然后在搅拌下加入水(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，通过过滤收集形成的灰白色沉淀物，用水(10mL*3)洗涤，真空干燥得化合物10j(250mg)。LC-MS:ESI[M+H]+＝229.0。
第九步：称取化合物10j(40.0mg,0.17mmol)、化合物2c(48.2mg,0.19mmol)、DIEPA(112.8mg,0.87mmol)、KI(6.9mg,0.04mmol)于反应管中，加入5mL乙腈85℃反应2h。将反应冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液搅拌0.5h，用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤旋干，用MeOH(0-4％)和DCM过柱，得淡黄色固体化合物10(38.0mg,58％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝371.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.53(s,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(s,1H),6.84(s,1H),3.81(s,2H),3.37(d,J＝12.5Hz,2H),2.81(s,2H),2.70(s,2H)。
实施例11：3-氯-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,5-萘吡啶-2(1H)-酮
称取化合物10j(40.0mg,0.17mmol)、化合物5c(48.2mg,0.19mmol)、DIEPA(112.8mg,0.87mmol)、KI(6.9mg,0.04mmol)于反应管中，加入5mL乙腈85℃反应2h。将反应冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液搅拌0.5h，用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤旋干，用MeOH(0-4％)和DCM过柱，得淡黄色固体化合物11(34.0mg,53％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝371.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝3.7,1.8Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),3.71(d,J＝3.6Hz,2H),3.20(d,J＝3.0Hz,2H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(d,J＝1.7Hz,2H)。
实施例12：5-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘咯啉-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡咯烷-2-腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物12a(0.5g，2.5mmol)、1b(0.85g，2.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.19g，0.27mmol)和碳酸钾(0.93g，6.8mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物12b(0.5g，白色固体)。
第二步：将化合物12b(0.5g，1.7mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物12c(0.4g，白色固体)。
第三步：将化合物12c(0.05g，0.26mmol)、INT1(0.069g，0.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16g，2.3mmol)和碘化钾(0.20g，1.3mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物12(0.022g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝373.4；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),9.01(s,1H),8.39(s,1H),7.79(s,1H),7.63(s,1H),6.29(s,1H),3.66(s,2H),3.42(s,1H),2.90(s,1H),2.76(s,1H),2.58(s,1H),2.41(d,J＝33.7Hz,4H),1.07(s,3H)。
实施例13：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物13a(0.5g，2.2mmol)、1b(0.85g，2.64mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.22mmol)和碳酸钾(0.79g，5.5mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物13b(0.7g，白色固体)。
第二步：将化合物13b(0.5g，1.5mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物13c(0.4g，白色固体)。
第三步：将化合物13c(0.05g，0.22mmol)、INT1(0.06g，0.27mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.14g，1.1mmol)和碘化钾(0.18g，1.11mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物13(0.018g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝386.5；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.12(d,J＝3.1Hz,1H),8.39(d,J＝3.1Hz,1H),7.98(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(dd,J＝45.1,2.5Hz,2H),6.76–6.41(m,1H),3.66(s,2H),2.84–2.72(m,2H),2.60(dd,J＝12.7,10.7Hz,1H),2.49–2.40(m,4H),1.07(t,J＝13.4Hz,3H)。
实施例14：4-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘噻吩-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,5-二氟苯甲腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物14a(0.5g，2.5mmol)、1b(0.94g，3.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.19g，0.25mmol)和碳酸钾(0.88g，6.3mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物14b(0.6g，白色固体)。
第二步：将化合物14b(0.5g，1.7mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物14c(0.4g，白色固体)。
第三步：将化合物14c(0.05g，0.28mmol)、INT1(0.065g，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，1.4mmol)和碘化钾(0.14g，1.4mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物14(0.025g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝407.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(dd,J＝10.5,5.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.58(dd,J＝10.2,6.1Hz,1H),6.26(s,1H),3.71(s,2H),3.17(d,J＝8.7Hz,2H),2.67(t,J＝4.7Hz,2H),2.55(dd,J＝11.6,4.1Hz,2H),2.49–2.46(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例15：4-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘噻吩-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氟苯甲腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物15a(0.5g，2.8mmol)、1b(0.92g，3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.52mmol)和碳酸钾(0.99g，13mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物15b(0.7g，白色固体)。
第二步：将化合物15b(0.5g，1.8mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物15c(0.3g，白色固体)。
第三步：将化合物15c(0.05g，0.25mmol)、INT1(0.063g，0.30mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.25mmol)和碘化钾(0.21g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物15(0.020g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝407.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.41(s,1H),7.79–7.70(m,2H),7.64(s,1H),7.40(t,J＝6.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.72(s,2H),3.17(s,2H),2.68(s,2H),2.58–2.53(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例16：4-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘噻吩-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯甲腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物16a(0.5g，2.2mmol)、1b(0.73g，2.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.17g，0.22mmol)和碳酸钾(0.79g，5.5mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物16b(0.6g，白色固体)。
第二步：将化合物16b(0.5g，1.8mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物16c(0.4g，白色固体)。
第三步：将化合物16c(0.05g，0.18mmol)、INT1(0.064g，0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.9mmol)和碘化钾(0.13g，0.9mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物16(0.023g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝407.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝1.1Hz,1H),5.94(s,1H),3.72(s,2H),3.14(d,J＝2.5Hz,2H),2.67(t,J＝5.4Hz,2H),2.58–2.53(m,2H),2.36(s,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例17：4-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啉-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,6-二氟苯甲腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物17a(1g，4.6mmol)、1b(1.72g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.34g，0.46mmol)和碳酸钾(1.6g，11.5mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物17b(1.3g，白色固体)。
第二步：将化合物17b(1g，3.1mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入20ml甲胺水溶液，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物17c(0.7g，白色固体)。
第三步：将化合物17c(0.05g，0.25mmol)、INT1(0.071g，0.231mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.25mmol)和碘化钾(0.22g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物17(0.023g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝406.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J＝10.2Hz,2H),6.61(s,1H),3.72(s,2H),3.17(s,2H),2.68(s,2H),2.59–2.53(m,3H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例18：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物18a(0.5g，2.7mmol)、1b(1.02g，3.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.27mmol)和碳酸钾(0.94g，6.8mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物18b(0.5g，白色固体)。
第二步：将化合物18b(0.5g，1.8mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物18c(0.3g，白色固体)。
第三步：将化合物18c(0.05g，0.27mmol)、INT1(0.072g，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.35mmol)和碘化钾(0.22g，1.35mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物18(0.023g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝372.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),8.82(s,1H),8.42(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(s,2H),7.75(s,1H),7.66(s,1H),6.48(s,1H),3.88(s,2H),3.17(s,2H),2.71(s,2H),2.55(d,J＝7.4Hz,4H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例19：4-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物19a(0.5g，2.5mmol)、1b(0.85g，2.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.19g，0.27mmol)和碳酸钾(0.93g，6.8mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物19b(0.5g，白色固体)。
第二步：将化合物19b(0.5g，1.7mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物19c(0.4g，白色固体)。
第三步：将化合物19c(0.05g，0.26mmol)、INT1(0.069g，0.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16g，2.3mmol)和碘化钾(0.20g，1.3mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物19(0.022g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝371.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.40(s,1H),7.84–7.73(m,3H),7.69–7.57(m,3H),6.39(s,1H),3.71(s,2H),3.14(s,2H),2.68(s,2H),2.54(s,2H),1.18(t,J＝6.2Hz,3H)。
实施例20：1'-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
第一步：在100ml二氯甲烷中加入化合物20a(3.85g，24.6mmol)、DIEA(16.0g，123.3mmol)、DMAP(0.6g，4.81mmol)降温至0℃，滴加正丁酰氯(8.10g，76.3mmol)，加毕后回温至室温下反应24h。LC-MS检测反应完全后，加入100ml乙酸乙酯和100ml水，在分液漏斗中分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相旋干，再加入二氯甲烷40ml析出固体，过滤，滤饼旋干得到化合物20b(0.8g，粉红色固体)。
第二步：将化合物20b(0.2g，0.96mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(141.6mg，1.04mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.4mg，0.024mmol)、碳酸钾(199mg，1.44mmol)加入到4ml二氧六环/水＝9：1中，氮气置换三次，升温90℃搅拌4h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物20c(0.1g，黄色固体)。
第三步：将化合物20c(0.1g，0.5mmol)加入到10ml二氧六环，2.5ml水中，随后再加入高碘酸钠(425g，2.0mmol)、锇酸钾(75mg，0.15mmol),室温搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，加入乙酸乙酯50ml和50ml水，在分液漏斗中分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和亚硫酸钠洗涤，分层有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼旋干得到化合物20d(80mg，黄色固体)。
第四步：向10ml二氯甲烷中加入化合物2c(127mg，0.49mmol)、三乙胺(198mg，1.96mmol)，搅拌溶清；向10ml二氯甲烷中加入化合物20d(100mg，0.49mmol)，搅拌溶清，将化合物2c的二氯甲烷溶液加入到化合物20d的二氯甲烷溶液中，室温搅拌1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(623mg，2.94mmol)，室温搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，加入20ml饱和氯化铵，搅拌分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后Pre-HPLC制备得到化合物20(66mg，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝372.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.27(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.85–7.73(m,2H),7.34(s,1H),6.98(d,J＝3.7Hz,1H),3.78(s,2H),3.28(q,J＝3.1Hz,2H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(s,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例21：3-乙基-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮
向10ml二氯甲烷中加入化合物5c(124mg，0.49mmol)、三乙胺(198mg，1.96mmol)，搅拌溶清；向10ml二氯甲烷中加入化合物20d(100mg，0.49mmol)，搅拌溶清，将化合物5c的二氯甲烷溶液加入到化合物20d的二氯甲烷溶液中，室温搅拌1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(623mg，2.94mmol),室温搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，加入20ml饱和氯化铵，搅拌分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后Pre-HPLC制备得到化合物21(70mg，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝365.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.74–7.61(m,2H),7.35(s,1H),6.66(d,J＝3.7Hz,1H),3.77(s,2H),3.21(q,J＝3.0Hz,2H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.61(s,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例22：1'-((7-环丙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
称取化合物INT2(50.0mg,0.21mmol)、化合物2c(60.5mg,0.23mmol)、DIEPA(137.7mg,1.1mmol)、KI(7.1mg,0.04mmol)于反应管中，加入5mL乙腈85℃反应3h。将反应冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液搅拌0.5h，然后用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经HPLC制备纯化得白色固体化合物22(42.0mg,51％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝384.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),8.51(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,4.2Hz,2H),7.42(s,1H),6.62(s,1H),3.71(s,2H),3.14(d,J＝2.6Hz,2H),2.67(t,J＝5.5Hz,2H),2.57(s,2H),2.18–2.09(m,1H),1.01–0.91(m,2H),0.86–0.77(m,2H)。
实施例23：3-环丙基-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,5-萘吡啶-2(1H)-酮
称取化合物INT2(50.0mg,0.21mmol)、化合物5c(58.8mg,0.23mmol)、DIEPA(137.7mg,1.1mmol)、KI(7.1mg,0.04mmol)于反应管中，加入5mL乙腈85℃反应3h。将反应冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液搅拌0.5h，然后用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经HPLC制备纯化得白色固体化合物23(12.0mg,15％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝377.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.42(s,1H),6.94(s,1H),3.72(s,2H),3.21(d,J＝2.8Hz,2H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.59(s,2H),2.19–2.10(m,1H),1.01–0.93(m,2H),0.85–0.79(m,2H)。
实施例24：3-环丙基-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,5-萘吡啶-2(1H)-酮
第一步：称取化合物24a(50g，314mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(67g，377mmol)于反应瓶，加入硫酸300mL，升温至80℃反应过夜。TLC检测反应完全后，降至室温，将反应液缓慢加入冰水中稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再分别水洗、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物24b(65g，淡黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝238.9。
第二步：在500ml反应瓶中加入化合物24b(43g，181mmol)，化合物24c(21g，181mmol)，N,N-二异丙基乙胺(70g，543mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯与水萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物24d(37g，橙红色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝336.1。
第三步：将化合物24d(26g，78mmol)加入到200ml无水甲醇与5ml水中，随后再加入氯化铵(35g，621mmol)，降温至0℃，缓慢加入锌粉(43g，621mmol)升至室温反应1小时，TLC监测反应完全后，过滤，滤液减压浓缩后加入4mol/L盐酸的二氧六环溶液30ml，室温反应1小时，TLC监测反应完全后加入石油醚析出固体，过滤烘干后得到化合物24e(16g，灰白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝274.1。
第四步：将化合物24e(16g，57mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(16g，69mmol)加入到500ml二氯甲烷中，室温反应过夜，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物24f(7.9g，棕色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝272.1。
第五步：称取化合物24f(0.5g，1.8mmol)，三丁基锡甲醇(0.65g，2.0mmol)和XphosPd G2(73mg，0.09mmol)，加入15ml二氧六环，置换氮气，升温至80℃反应过夜，TLC监测反应完全后，加水与乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物24g(0.4g，淡黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝223.2。
第六步：将化合物24g(0.4g，0.8mmol)加入到10ml氢溴酸水溶液中，升温至80℃反应3小时，TLC监测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物24h(0.24g，淡黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝286.1。
第七步：将化合物24h(0.05g，0.23mmol)、2c(0.065g，0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16g，1.15mmol)和碘化钾(0.2g，1.15mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物24(0.026g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝390.1。
实施例25：3-乙基-8-氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮
将化合物24h(0.05g，0.25mmol)、5c(0.071g，0.231mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.25mmol)和碘化钾(0.22g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物25(0.023g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝383.1。
实施例26：1'-((7-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物10f(2g，2.8mmol)、甲基硼酸(1.4g，3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.52mmol)和碳酸钾(3.2g，13mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物26a(1.3g，白色固体)。
第二步：在150ml反应瓶中加入化合物26a(1.0g，8.1mmol)加入60ml四氢呋喃，降温至0℃，然后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(6.48ml，16.2mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入5ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物26b(0.8g，白色固体)。
第三步：在50ml反应瓶中加入化合物26b(0.7g，4.0mmol)加入20ml二氯甲烷与1mlN,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.87ml，12mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物26c(0.6g，灰色固体)。
第四步：在50ml反应瓶中加入化合物26c(0.5g，4.0mmol)加入20ml氢溴酸，80℃反应2h，冷却至室温室温之后用饱和碳酸钠溶液将pH调为碱性，有固体析出，抽滤，减压干燥得化合物26d(0.4g，灰色固体)。
第五步：将化合物2e(0.05g，0.25mmol)、26d(0.063g，0.30mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.25mmol)和碘化钾(0.21g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物26(0.020g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝357.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.95(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.87–7.78(m,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.97–6.89(m,1H),3.73(s,2H),3.21(d,J＝3.3Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.63–2.55(m,2H),2.14(d,J＝1.3Hz,3H)。
实施例27：7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-3-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
将化合物5c(0.05g，0.18mmol)、化合物26d(0.064g，0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.9mmol)和碘化钾(0.13g，0.9mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物27(0.023g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝351.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.49(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.84–7.79(m,1H),7.71–7.56(m,3H),6.64–6.58(m,1H),3.70(s,2H),3.14(q,J＝3.0Hz,2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.60–2.52(m,2H),2.13(d,J＝1.3Hz,3H)。
实施例28：5-氟-1'-((7-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-腈
将化合物3C(0.05g，0.26mmol)、化合物26d(0.069g，0.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16g，2.3mmol)和碘化钾(0.20g，1.3mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物28(0.022g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝376.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.77(t,J＝1.7Hz,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(dd,J＝10.9,1.8Hz,1H),7.86–7.81(m,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),6.67(dt,J＝3.8,2.3Hz,1H),3.73(s,2H),3.19(q,J＝3.0Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(d,J＝6.4Hz,2H),2.14(d,J＝1.3Hz,3H)。
实施例29：3-氟-4-(1-(((7-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄腈
将化合物4c(0.05g，0.24mmol)、化合物26d(0.066g，0.29mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16g，1.2mmol)和碘化钾(0.2g，1.2mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物29(0.023g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝375.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.40(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝12.3Hz,2H),7.59–7.47(m,1H),6.15(s,1H),3.71(s,2H),3.15(s,2H),2.67(s,2H),2.51(s,2H),2.14(s,3H)。
实施例30：4-(1-((7-甲基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄腈
将化合物19c(0.05g，0.23mmol)、化合物26d(0.065g，0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16g，1.15mmol)和碘化钾(0.2g，1.15mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物30(0.026g，白色体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝357.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.40(s,1H),7.89–7.73(m,3H),7.63(d,J＝7.7Hz,3H),6.39(s,1H),3.71(s,2H),3.17–3.12(m,2H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.14(s,3H).
生物活性测试：
1、PARP-1酶测定
实验材料：PARP1蛋白(BPS,Cat.No.80501)，PARP2蛋白(BPS,Cat.No.80502)，PARP5A蛋白(BPS,Cat.No.80504)，Biotin-NAD+(R&D,Cat.No.6573)，Strep-HRP(ThermoPierce,Cat.No.21127)，NAD+(TCI,Cat.No.D0919-5G)，定量增强化学荧光HRP底物试剂盒(Thermo Pierce,Cat.No.15159)，组蛋白(Active Motif,Cat.No.81167)，Activited DNA(Genscript,Cat.No.L05182-01&02&03)，anti-rabbit IgG,HRP-linked Antibody(CST,Cat.No.7074P2)，anti-Poly/Mono-ADP Ribose(E6F6A)Rabbit mAb(CST,Cat.No.83732S)，SuperSignal ELISA Femto Substrate(THERMO PIERCE,Cat.No.37074)。
1.1PARP1酶测定
1.1.1缓冲液的配制:PBST:1X PBS,0.05％ Tween-20，封闭液：1X PBS,0.05％Tween-20,5％BSA，反应缓冲液：50mM Tris-HCl(pH7.5),0.005％Tween-20,0.01％BSA。
1.1.2包被：用1xPBS配制50ng/mL的Histone包被液，转移25uL包被液至384孔反应板中，4℃包被过夜。
1.1.3洗涤：包被结束后弃掉包被液，用PBST溶液进行洗涤，方法为转移50uLPBST至384孔反应板，静置5分钟，弃掉洗液，重新加满，重复洗涤3次，最后拍干反应板等待下一步封闭。
1.1.4封闭：转移50uL封闭液至384孔反应板，静置1小时。
洗涤：封闭结束后弃掉封闭液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.1.5配制1000倍的化合物，转移1uL化合物至199uL反应缓冲液的96孔板中，混匀，将混匀后的化合物转移5uL至384孔反应板中。
1.1.6用反应缓冲液配制25/10倍PARP1-DNA溶液，转移10uLPARP1-DNA溶液至384孔反应板中，对于阴性对照孔，转移10uLDNA溶液，PARP1终浓度为0.02nM,DNA终浓度为0.8nM。
1.1.7用反应缓冲液配制25/10倍NAD+溶液，转移10uLNAD+溶液至384孔反应板中，NAD+终浓度为3.5uM，室温孵育60分钟。
1.1.8用反应缓冲液配制25/10倍NAD+溶液，转移10uLNAD+溶液至384孔反应板中，NAD+终浓度为3.5uM，室温孵育60分钟。
1.1.9洗涤：反应结束后弃掉反应液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.1.10用封闭液稀释2000倍一抗(anti-Poly/Mono-ADP Ribose Rabbit mAb)，加入20uL一抗,室温孵育1.5小时。
1.1.11洗涤：弃掉一抗，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.1.12用封闭液稀释2000倍二抗(anti-rabbit IgG,HRP-linked Antibody)，加入20uL二抗,室温孵育1小时。
1.1.13洗涤：弃掉二抗，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.1.14显色：1:1混合Femto-ECL Substrate A和Femto-ECLSubstrate B，转移25uL至384反应板中。
1.1.15读数：用Envision读取化学发光数值RLU。
测试结果如下表2：
表2PARP-1酶测试结果
结论：本发明化合物对PARP1具有显著的抑制作用。
2、细胞抗增殖活性测试
BRCA突变细胞MDA-MB-436细胞采用DMEM培养基培养，含10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL链霉素，置于37℃的5％饱和CO2孵箱中培养。当细胞生长至80％融合度时，收集细胞，300g离心10min，以1200个/孔铺96孔板。24h后，加入不同终浓度PARPi(0、0.01、0.1、1、10、100、1000nM)，继续培养72h。对细胞进行换液处理(重新加入相同终浓度PARPi)，继续培养96h。取出96孔板，采用CCK8法检测450nM波长下OD值，并统计细胞抑制率：抑制率％＝1-(给药组平均OD值-Blank组平均OD值)/(Control组平均OD值-Blank组平均OD值)*100％。
BRCA野生型细胞DLD-1细胞采用RPMI-1640培养基培养，含10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL链霉素，置于37℃的5％饱和CO2孵箱中培养。当细胞生长至80％融合度时，收集细胞，300g离心10min，以1000个/孔铺96孔板。24h后，加入不同终浓度PARPi(0、1、10μM)，继续培养72h。对细胞进行换液处理(重新加入相同终浓度PARPi)，继续培养96h。取出96孔板，采用CCK8法检测450nM波长下OD值，并统计细胞抑制率：
抑制率％＝1-(给药组平均OD值-Blank组平均OD值)/(Control组平均OD值-Blank组平均OD值)*100％。参考化合物AZD9574购买于MedChemExpress(MCE)公司。
测试结果如下表3：
表3细胞抗增殖活性测试结果
结论：本发明化合物2、3、4和5等对BRCA突变MDA-MB-436细胞具有显著抑制用，对BRCA野生型DLD-1细胞无明显抑制作用，表明本发明化合物特异性抑制同源重组缺陷肿瘤细胞。
3、化合物在Balb/c小鼠体内的药代动力学评价
实验目的：了解化合物的药代动力学情况。
实验依据：化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则，2014年。
实验方案：通过Balb/c小鼠静脉给药(1mg·kg-1)和灌胃给药(1mg·kg-1)，考察化合物的药代动力学情况。
样品配制：称量0.2mg左右的化合物，加10μLDMSO溶解，再加注射用氯化钠溶液，配成0.1mg·mL-1的化合物溶液，待给药用。
样品采集：6只Balb/c小鼠(成都达硕实验动物有限公司，许可证号：SCXK(川)2020-030)，雄性，3只按1mg·kg-1静脉给药(IV)、3只按1mg·kg-1灌胃给药(PO)，给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h和48h采集约0.05mL血液，将收集的血液3500rpm化合物离心15min，收集上清血浆，-40℃冻存待测。以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，计算药代动力学参数，如达峰时间(Cmax)，药时曲线下面积(AUC(0-t))，半衰期(T1/2)，清除率(CL)，组织分部(Vdss)，生物利用度(F)等。
药代动力学评价结果如下表4：
表4化合物在Balb/c小鼠体内的药代动力学测试结果
结论：本发明化合物在Balb/c小鼠体内具有良好的药代动力学性质，包括良好的口服生物利用度、暴露量、半衰期和清除率等。
5、化合物2和5对MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究
实验过程：实验用雌性NOD/SCID小鼠20只，随机分为空白对照组、参考化合物AZD-9574 1mg/kg剂量组、化合物2 1mg/kg剂量组、化合物5 1mg/kg剂量组，共4组，每组5只，均采用口服给药，1天1次。同时每2天称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度。
结论：实验结果如图1。细胞接种后，各给药组连续给药22天，与空白对照组比较，各给药组(AZD9574 1mg/kg剂量组、化合物2 1mg/kg剂量组、化合物5 1mg/kg剂量组)对人乳腺癌细胞MM436细胞系NOD/SCID小鼠皮下瘤模型肿瘤生长有明显抑制效果。尤其是同等剂量下，化合物2的抗肿瘤效果优于参考化合物AZD9574。
6、化合物体内脑血分布评价
实验目的：获得化合物的脑血分布。
实验方案：通过监测化合物在小鼠脑和血浆中的含量，考察化合物的脑血分布。
实验步骤：称量化合物，加少量DMSO，再入加注射用氯化钠溶液，配成1mg·mL-1的化合物溶液，待给药用。24只小鼠，雄鼠，按10mg·kg-1口服给药，给药后1h、6h分别采集全血和全脑(n＝3)。全血离心3500rpm 15min，收集上清血浆。称取离心管重量为M1，装入全脑的离心管重量为M2，加水匀浆后离心管重量为M3，取出30μL匀浆后离心管重量为M4。取30μL血浆和30μL脑匀浆于离心管中，加入120μL含20ng·ml-1内标SAHA的乙腈沉淀，涡旋30s，于13000rpm离心15min，取上清装进样瓶待测。
标准曲线范围：10～10000ng·ml-1。
脑中药物含量＝实测值×0.03×(M3-M1)/[(M2-M1)×(M3-M4)]
化合物脑血分布结果如下表5所示：
表5化合物给药后小鼠脑血分布测试结果
结论：本发明化合物2、5和30等在1h和6h血浆浓度和脑组织浓度高于AZD9574和化合物1，尤其是6h时，化合物2、5和30脑组织浓度显著高于AZD9574和化合物1，因此化合物2、5和30具有脑渗透的潜力。

Claims (19)

1.式II的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：所述式II结构如下：
其中：
表示单键或双键；
R1选自卤素、C1-6烷基或3-6元环烷基；
X1选自N或C(R5a)，X2选自N或C(R5b)，X3选自N或C(R5c)，X1、X2和X3有且仅有1个选自N；
R2a和R2b独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
R3选自氘、氟、C1-4烷基或C1-4氘代烷基中的至少一个；
R3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基或C1-4烷氧基；
R4选自卤素或氰基；
R5a、R5a和R5c独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基或C1-4氟代烷氧基；
R6选自氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4氟代烷基或C1-4氘代烷基；
X5选自氮或C(R9a)，X6选自氮或C(R9b)，X7选自氮或C(R9c)，X8选自氮或C(R9d)；
R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基或C1-4氟代烷基；
n1为0-8的整数；
n3独立地选自0或者1；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1选自氟、氯、C1-4烷基或3-4元环烷基；优选的，R1选自氯、甲基、乙基或环丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R3选自氘、甲基或氘代甲基中的至少一个。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：R3选自氘或甲基。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于：为双键时，R3a不存在，为单键时，R3a选自氢、氘。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其特征在于：R4选自氯或氰基。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其特征在于：R6选自氢、氟、氯或甲基。
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物，其特征在于：R5a、R5b和R5c独立地选自氢、氟、氯或者甲基。
9.根据权利要求1～8任一项所述的化合物，其特征在于：R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟或甲基。
10.根据权利要求1～9任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
11.根据权利要求1～9任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
12.根据权利要求1～9任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
13.药物组合物，其特征在于：其是以权利要求1～12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
14.权利要求1～12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，及权利要求13所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗PARP1酶相关疾病的药物中发挥用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述PARP1酶相关疾病为肿瘤类病症。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或缺失的通过HR修复DNA DSB的能力。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。
19.根据权利要求15～18任一项所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症为乳腺癌、卵巢癌、原发性腹膜癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌、胶质母细胞瘤或肺癌。
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