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DE19946301A1 - Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften - Google Patents

Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften

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Publication number
DE19946301A1
DE19946301A1 DE19946301A DE19946301A DE19946301A1 DE 19946301 A1 DE19946301 A1 DE 19946301A1 DE 19946301 A DE19946301 A DE 19946301A DE 19946301 A DE19946301 A DE 19946301A DE 19946301 A1 DE19946301 A1 DE 19946301A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
cooh
glyoxylamide
Prior art date
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Ceased
Application number
DE19946301A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Nickel
Gerald Bacher
Thomas Klenner
Thomas Beckers
Peter Emig
Juergen Engel
Erik Bruyneel
Guenter Kamp
Kirsten Peters
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ziopharm Oncology Inc
Original Assignee
Asta Medica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Asta Medica GmbH filed Critical Asta Medica GmbH
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Priority to AT00967789T priority patent/ATE459356T1/de
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von N-substituierten Indol-3-gloxylamiden der allgemeinen Formel 1 zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastasierendem Karzinom, sowie als Angiogenesehemmer bei deutlich geringeren Nebenwirkungen, insbesondere deutlich geringerer Neurotoxzität, sowie diese enthaltende Arzneimittel. DOLLAR F1

Description

Die Erfindung betrifft die weitere vorteilhafte Ausgestaltung der deutschen Patentanmeldung Indol-3-glyoxylamide mit dem Aktenzeichen 19814 838.0.
Im Zusammenhang mit der Chemotherapie bei Tumorerkrankungen ergeben sich die größten Probleme durch das Auftreten der Arzneimittel-Resistenz zum einen und durch die schwerwiegende Nebenwirkungen dieser Mittel zum anderen.
Ferner ist es bekannt, daß viele Primärtumore nach Erreichen einer gewissen Größe frühzeitig über Blut- und Lymphbahnen zur Metastasenbildung neigen. Der fortschreitende Prozeß von Tumorinvasion und die Bildung von Metastasen ist die häufigste Todesursache der Krebspatienten.
Für die Erklärung dieser Ausbreitung gibt es verschiedene Ansatzpunkte u. a. verstärkte Angiogenese, erhöhter extrazelllulärer Matrixabbau, Tumorzellmigration und Modulation der Zelladhäsion. Diese Faktoren können auch zusammenwirken sind aber bis heute nur partiell aufgeklärt.
Die Metastasierung eines Tumors ist meistens durch schlechte Prognosen bei der Tumorbehandlung begleitet. Voraussetzung der Metastasierung ist die Loslösung von Zellen aus dem primären Tumor, die Wanderung der Zellen zu den Blutgefäßen, die Invasion in die Blutgefäße und die Invasion der Zellen aus den Blutgefäßen in andere Gewebe.
Von bestimmten Tumormitteln wie Tamoxoifen ist eine Hemmwirkung auf die Migration und Invasion von Krebszellen bekannt [J Clin Endocrinol Metab 1995 jan; 80(1): 308-13]
Über die Hemmung der Tumorzellinvasion durch Verapamil wurde berichtet [Pigment Cell Res 1991 Dec; 4(5-6): 225-33.]
Der Einfluß von Melantonin auf invasive und metastatische Eigenschaften von MCF-7 menschlichen Brustkrebszellen wurde berichtet [Cancer res 1998 Oct1; 58(19): 4383-90]
In der veröffentlichten PCT Anmeldung WO 96/23506 wurde die Überwindung der Arzneimittel-Resistenz bei gewissen Tumorpharmaka als Folge der durch solche Tumormittel bewirkten Genamplifikation des Multi-Drug-Resistance Gens (MDR- Gen) nachgewiesen.
Tumormittel wie Vincristin und Taxol weisen ferner eine nicht unerhebliche Neurotoxizität auf, die sich bei der Chemotherpie als nachteilig erweist.
Aufgabe der Erfindung ist es nun, den Einsatzbereich von N-substituierte Indol- 3-glyoxylamide zu erweitern und somit den verfügbaren Arzneischatz zu bereichern. Damit soll die Möglichkeit einer niedrigeren, länger anhaltenden und besser verträglichen Medikation für die in der deutschen Patentanmeldung 19814 838.0. beschriebene Stoffklasse mit Antitumorwirkung eröffnet werden. Insbesondere soll die nachteilige Resistenzentwicklung, wie sie von vielen Antitumormitteln bekannt ist, umgangen werden.
Außerdem soll einer Entwicklung und Ausbreitung des Tumors durch Metastasen entgegengewirkt werden.
Da nach neueren Erkenntnissen für das Tumorwachstum und die Entwicklung von Metastasen offenbar auch die Angiogenese verantwortlich ist, stellt die Eigenschaft der Angiogenesehemmung einen weiteres vorteilhaftes Arzneimittelpotential zum Beispiel in der Krebstherapie dar.
Die mit den N-substituierten Indol-3-glyoxylamiden erzielte Wirkungsverstärkung soll den Arzneimittelverbrauch in der Tumortherapie effektiver gestalten. Darüber hinaus sollte es möglich sein, die Behandlungsdauer zu verkürzen und auf therapieresistente Fälle auszudehnen. Ferner sollen Rezidive und Metastasen eingeschränkt bzw. verhindert und somit die Überlebensdauer der Patienten zusätzlich erhöht werden. Ziel ist es, Medikamente zu entwickeln, die in den Metastasierungsprozeß eingreifen können.
Es wurde überraschend gefunden, daß die in der deutschen Patentanmeldung 19814 838.0 beschriebenen N-substituierten Indol-3-gloxylamide der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel 1, die zur Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet sind, weitere für die Tumorbehandlung solche vorteilhaften Eigenschaften besitzen, die ihr Einsatzgebiet erweitern können.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von N-substituierten Indol-3- gloxylamiden gemäß Anspruch 1 allgemeine Formel 1a zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom und zur Unterdrückung der Metastasenbildung, sowie als Angiogenesehemmer,
wobei die Reste R, R1, R2, R3, R4 und Z folgende Bedeutung haben:
R = Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe ein- oder mehrfach durch den Phenylring substituiert sein kann und dieser Phenylring seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit C1-C6-Alkanolen veresterte Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen sowie durch eine im Phenylteil ein- oder mehrfach mit (C1- C6)-Alkylgruppen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituierte Benzylgruppe substituiert sein kann,
R steht ferner für die Benzyloxycarbonyl-Gruppe (Z-Gruppe) und für den tertiär- Butoxycarbonylrest (Boc-Rest), weiterhin für die Acetylgruppe.
R1 kann den Phenylring, der ein- oder mehrfach mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino und mit der Carboxylgruppe bzw. mit der mit C1-C6-Alkanolen veresterten Carboxylgruppe substituiert ist, oder ein Pyridin-Gerüst der Formel 2 und deren N-Oxid
bedeuten und dessen N-Oxid, wobei das Pyridin-Gerüst wahlweise an den Ringkohlenstoff Atomen 2, 3 und 4 gebunden ist und mit den Substituenten R5 und R6 substituiert sein kann. Die Reste R5 und R6 können gleich oder verschieden sein und die Bedeutung (C1-C6)-Alkyl sowie die Bedeutung (C3- C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl besitzen und ferner den Ethoxycarbonylamino-Rest sowie die Gruppe Carboxyalkyloxy darstellen, bei dem die Alkylgruppe über 1-4 C- Atome verfügen kann.
R1 kann ferner ein 2- bzw. 4-Pyrimidinyl-Heterocyclus sein, wobei der 2- Pyrimidinyl-Ring ein- oder mehrfach mit der Methylgruppe substituiert sein kann, weiterhin das mit (C1-C6)-Alkyl, Halogen, der Nitrogruppe, der Aminogruppe und dem (C1-C6)-Alkylamino-Rest substituierte 2-, 3-, und 4- und 8-Chinolylgerüst bedeuten, eine 2-, 3- und 4-Chinolylmethylgruppe darstellen, wobei die Ringkohlenstoffe des Pyridylmethylrestes der Chinolylgruppe und des Chinolylmethyl-Restes mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Nitro, Amino und (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino substituiert sein können.
R1 kann weiterhin für den Fall, daß R = Wasserstoff, die Methyl- oder Benzylgruppe sowie den Benzyloxycarbonyl-Rest (Z-Rest), den tert.- Butoxycarbonyl-Rest (BOC-Rest) und die Acetylgruppe darstellt, die folgenden Reste bedeuten:
-CH2COOH; -CH(CH3)-COOH; -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO-; H3C-H2C- CH(CH3)-CH(COOH)-; HO-H2C-CH(COOH)-; Phenyl-CH2-CH(COOH)-; (4- Imidazolyl)-CH2-CH-(COOH)-; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-; H2N- (CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-; HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-;
R1 kann weiterhin für den Fall, daß R Wasserstoff, die Z-Gruppe, den BOC-Rest, die Acetyl- oder die Benzylgruppe bedeuten, der Säurerest einer natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure sein, z. B. den α-Glycyl-, den α-Sarkosyl-, den α-Alanyl-, den α-Leucyl-, den α-iso-Leucyl-, den α-Seryl-, den α-Phenylalanyl-, den α-Histidyl-, den α-Prolyl-, den α-Arginyl-, den α-Lysyl-, den α-Asparagyl- und den α-Glutamyl-Rest darstellen, wobei die Aminogruppen der jeweiligen Aminosäuren ungeschützt vorliegen oder geschützt sein können. Als Schutzgruppe der Aminofunktion kommen der Carbobenzoxy-Rest (Z-Rest) und der tert.-Butoxycarbonyl-Rest (BOC-Rest) sowie die Acetylgruppe in Frage. Im Fall des für R1 beanspruchten Asparagyl- und Glutamylrestes liegt die zweite, nicht gebundene Carboxylgruppe als freie Carboxylgruppe oder in Form eines Esters mit C1-C6-Alkanolen, z. B. als Methyl-, Ethyl- bzw. als tert.-Butylester vor.
Weiterhin kann R1 die Allylaminocarbonyl-2-methyl-prop-1-yl-Gruppe bedeuten.
R und R1 können ferner zusammen mit dem Stickstoff-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring der Formel 3 oder einen Homopiperazinring bilden, sofern R1 eine Aminoalkylengruppe darstellt, bei dem
R7 einen Alkylrest darstellt, einen Phenylring bedeutet, der ein- oder mehrfach mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, der Nitrogruppe, der Aminofunktion und mit der (C1-C6)-Alkylaminogruppe substituiert sein kann. R7 bedeutet ferner die Benzhydryl-Gruppe und die Bis-p-fluorbenzylhydryl- Gruppe.
R2 kann Wasserstoff und die (C1-C6)-Alkyl-Gruppe bedeuten, wobei die Alkylgruppe ein- oder mehrfach durch Halogen und Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Carboxylgruppen
mit C1-C6-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen oder Benzyloxygruppen substituiert sein kann. Die für R2 geltende (C1-C6)-Alkyl-Gruppe kann ferner durch die 2-Chinolylgruppe und das 2-, 3- und 4-Pyridyl-Gerüst substituiert sein, die beide
jeweils ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C4)-Alkylgruppen oder (C1-C4)- Alkoxy-gruppen substituiert sein können. R2 steht ferner für den Aroyl- Rest, wobei der diesem Rest zugrunde liegende Arylteil den Phenylring darstellt, der ein- oder mehr-fach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Carboxylgruppen mit C1-C6-Alkanolen veresterte Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen oder Benzyloxygruppen substituiert sein kann.
R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen und Benzyloxy bedeuten. Weiterhin können R3 und R4 die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die (C1-C4)-mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe, und die (C1-C6)-Alkoxy­ carbonylamino-Funktion oder (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C6)-alkyl- Funktion bedeuten.
Z steht für O und S
Unter der Bezeichnung Alkyl-, Alkanol-, Alkoxy- oder Alkylaminogruppe sind für die Reste R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 regelmäßig sowohl "geradkettige" als auch "verzweigte" Alkylgruppen zu verstehen, wobei "geradkettige Alkylgruppen" beispielsweise Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl bedeuten können und "verzweigte Alkylgruppen" beispielsweise Reste wie Isopropyl oder tert.- Butyl bezeichnen. Unter "Cycloalkyl" sind Reste wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen. Die Bezeichnung "Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Bezeichnung "Alkoxygruppe" stellt Reste wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy oder Pentoxy dar.
Die Verbindungen können auch als Säureadditionssalze eingesetzt werden, beispielsweise als Salze von Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salze von organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Bernsteinsäure und 2-Hydroxy-ethansulfonsäure.
Sowohl die Verbindungen der Formel I als auch deren Salze sind biologisch aktiv. Die Verbindungen der Formel 1 können in freier Form oder als Salze mit physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden.
Die Applikation kann peroral, parenteral, intravenös, transdermal oder inhalativ vorgenommen werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Träger- und/oder Verdünnungs- bzw. Hilfsstoffen.
Als Applikationsformen eignen sich beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen zur Infusion oder Ampullen, Suppositorien, Pflaster, inhalativ einsetzbare Pulverzubereitungen, Suspensionen, Cremes und Salben.
Die Herstellungsverfahren für die Substanzen können den Beispielen aus dem Deutschen Patent DE 196 36 150 A1 entnommen werden.
Die gefundenen, therapeutisch wertvollen Eigenschaften, beziehen sich im einzelnen auf die nachfolgenden Vorteile:
  • - Es wurde keine Resistenzentwicklung nachgewiesen
  • - Es wurden Parameter nachgewiesen, die charakteristisch sind für die Hemmung der Metastasenbildung (Migration)
  • - Es wurden Parameter gefunden, welche die Hemmung der Gefäßneubildung belegen (Angiogenese)
  • - In verschiedenen Modellen konnte mit den N-substituierten Indol-3-gloxylamiden gemäß Anspruch 1 allgemeine Formel 1a im Gegensatz zu den meisten Antitumorpräparaten keine Neurotoxizität gefunden werden
Die nicht vorhandene Resistenzentwicklung wird an nachfolgenden pharmakologischen Modellen bzw. Zellkulturen bewiesen
  • 1. Die cytotoxische Aktivität von D-24851 (siehe Anspruch 4) auf die MDR (multidrug resistente) Leukämiezellinie der Maus L 1210/VCR wird in vivo und in vitro nicht beeinflußt. Siehe Fig. 1, 2 und 3.
D-24851 (siehe Anspruch 4) hat eine ungeänderte zytotoxische Aktivität gegen die multidrug resistente Mäuseleukämiezell-Sublinie L1210/VCR im Gegensatz zu Taxol, Doxirubicin, Vincristin oder Epotholon B.
Versuchsdurchführung
Die Mausleukämie Zellinien L1210 wurde adaptiert an Vincristin. Die nicht adaptierten (L1210) und die adaptierten (L1210/VCR) Zellen wurden zytostatischen Mitteln ausgesetzt und das Zellwachstum, welches durch die metabolische Aktivität bestimmt wurde, wurde bestimmt (XTT Test).
Die Kurven, welche die XTT Datenpunkte verbinden, wurden berechnet unter Verwendung eines nichtlinearen Regressionsprogrammes.
Diese Versuchsergebnisse bestätigten sich in vitro auch an der humanen resistenten LT12/MDR Zelllinie siehe Fig. 4.
  • 1. Der Nachweis einer fehlenden Metastasenbildung wurde erbracht über die Migrationshemmung von MO4 Zellen. Siehe Fig. 5.
D-24 851 (siehe Anspruch 4) hemmt dosisiabhängig die Migration von MO4 Zellen. Daraus läßt sich für D-24851 eine antiinvasive und eine antimetastatische Wirkung ableiten.
In vitro kann die Migrationsfähigkeit von MO4 Zellen gemessen werden, indem Zellen in der Mitte einer Zellkulturschale ausgesäht werden und die Wanderung mittels Radius bzw. die abgedeckte Fläche der Zellen nach verschiedenen Tagen mit und ohne D-24851 bestimmt wird. Fig. 4 zeigt, daß die Migration der Zellen mit steigender D-24851 Konzentration abnimmt.
Um zu testen, ob D-24851 auch antiinvasiv wirkt, wurde die Invasion von MO4 Fibrosarcomzellen in Hühnerherz untersucht. Auch hier zeigt sich, daß bei Konzentration von 260 und 1000 nM die Invasion vollständig gehemmt wird, während bei geringeren Konzentrationen, die Invasionsfähigkeit der MO4 Zellen zunimmt. Auf Grund dieser Befunde, zeigt sich, daß D-24851 sowohl die Migration als auch die Invasion von Tumorzellen hemmt und dadurch ein starkes antimetastastisches Potential besitzt.
  • 1. Aus Vergleichsversuchen der erfindungsgemäßen Verbindung D-24851 (siehe Anspruch 4) mit Vincristin und Taxol an Ratten, wobei Ataxie, Traktion und Reaktion bewertet wurden (siehe Fig. 6), geht hervor, daß diese Verbindung im Gegensatz zu Taxol und Vincristin keinen neurotoxischen Effekt zeigt.
D-24851 hat ferner im Vergleich zu Taxol und Vincristin keinen negativen Einfluß auf die Nervenleitungsgeschwindigkeit siehe Fig. 7.
Dies bestätigt, daß D-24851 aufgrund der fehlenden Neurotoxicität über deutlich geringere Nebenwirkungen verfügt als andere Chemotherapeutika.
  • 1. Aus weiteren Untersuchungen gem. Fig. 8 und 9 ist ersichtlich, daß die Verbindung D-24851 (siehe Anspruch 4) über ein Potential als Angiogenesehemmer verfügt.
Angiognesehemmstoffe sind infolge des physiologischen Zusammenhanges zum Tumorwachstum zugleich auch Mittel zur Hemmung des Tumorwachstums, indem die Bildung von neuen Blutgefäßen, welche den Tumor ernähren sollen, gehemmt wird.
D-24851 ruft in vitro in einem Antiangiogenese-Modell an Endothelzellen eine komplette Hemmung der Gefäßbildung hervor, die nicht auf einem zytotoxischen Effekt beruht.
In Fig. 8 ist zu sehen, daß D-24851 bestehende Zell-Zellkontakte durch 0,1 µMol/L D 24851 nahezu vollständig auflöst (siehe Vitalfärbung). Normalerweise halten die Zellen zumindest partiell Kontakt. Die Zellmigration ist deutlich reduziert, viele Zellen sind abgerundet.
Die Letalfärbung im Monolayer vor Angiogenese-Induktion zeigte mit D-24851 keinen erhöhte Zellmortalität. Auch in den ersten 22 Stunden nach Induktion war im Vergleich zur Kontrolle noch keine erhöhte Zellmortalität erkennbar.
(siehe Letalfärbung in Fig. 9, weiße Punkte)
Die Zellen stammten aus humaner Nabelschnurvene (arterielle Funktion). Sie wurden in dritter und vierter Passage für die Untersuchung eingesetzt. Die Angiogenese wird durch einen natürlichen Stimulus ausgelöst. Primärer Auslöser der endothelialen Migration ist ein Protein, welches in vaskularisierendem Gewebe verstärkt exprimiert wird. Die Substanzen werden dem Kulturmedium kurz vor der Angiogenese-Induktion zugesetzt.
Die Konzentration für die antiangiogenetische Wirkung von D-24851 liegt deutlich unterhalb der Konzentration für die zytotoxische Aktivität. Es ist dadurch möglich die beiden Wirkqualitäten (zytotoxische Aktivität und antiangiogenetische Wirkung) von einander zu trennen.
Ohne mit der nach folgenden Angabe den Umfang der Erfindung einzuschränken zu wollen ist zu sagen, daß Dosierungen ab etwa 20 mg bis zu 500 mg täglich oral möglich sind.
Bei intravenöser Gabe als Injektion oder als Infusion können bis zu 250 mg/Tag oder mehr je nach Körpergewicht des Patienten und individueller Verträglichkeit verabreicht werden.
Infolge der fehlenden Resistenzentwicklung und Unterdrückung der Metastasierung ist eine hohe Effektivität und breiter Einsatz der Mittel zu auch bei tumorrefraktären Patienten zu erwarten.
Der antiangiogenese Effekt ist geeignet die Ausbreitung des Tumors zusätzlich zu unterdrücken.
Die Erfindung umfaßt jedoch auch die Verwendung der N-substituierten Indol-3- gloxylamiden gemäß Anspruch 1 allgemeine Formel 1a bei weiteren Erkrankungen bei denen funktionell ein Angiogense-Hemmeffekt erwüscht ist. (z. B. Wundheilung) Ferner ist Gegenstand der Erfindung auch die fixe oder frei Kombination der N-substituierten Indol-3-gloxylamiden gemäß Anspruch 1 allgemeine Formel 1a mit an sich bekannte Antitumormitteln, sowie der Ersatz von infolge Resistenzentwicklung unwirksam gewordener Antitumormittel durch N- substituierten Indol-3-gloxylamiden gemäß Anspruch 1 allgemeine Formel 1a.

Claims (13)

1. Verwendung von N-substituierten Indol-3-gloxylamide der allgemeinen Formel 1 als Antitumormittel nach Hauptpatentanmeldung 19 814 838.0 zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom, sowie als Angiogenesehemmer, bei deutlich geringeren Nebenwirkungen insbesondere deutlich geringerer Neurotoxizität
wobei die Reste R, R1, R2, R3, R4 und Z folgende Bedeutung haben:
R Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe ein- oder mehrfach durch den Phenylring substituiert sein kann und dieser Phenylring seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit C1-C6-Alkanolen veresterte Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen sowie durch eine im Phenylteil ein- oder mehrfach mit (C1- C6)-Alkylgruppen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituierte Benzylgruppe substituiert sein kann,
R steht ferner für die Benzyloxycarbonyl-Gruppe (Z-Gruppe) und für den tertiär- Butoxycarbonylrest (Boc-Rest), weiterhin für die Acetylgruppe.
R1 kann den Phenylring, der ein- oder mehrfach mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino und mit der Carboxylgruppe bzw. mit der mit C1-C6-Alkanolen veresterten Carboxylgruppe substituiert ist, oder ein Pyridin-Gerüst der Formel 2 und deren N-Oxid
bedeuten und dessen N-Oxid, wobei das Pyridin-Gerüst wahlweise an den Ringkohlenstoff Atomen 2, 3 und 4 gebunden ist und mit den Substituenten R5 und R6 substituiert sein kann. Die Reste R5 und R6 können gleich oder verschieden sein und die Bedeutung (C1-C6)-Alkyl sowie die Bedeutung (C3- C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl besitzen und ferner den Ethoxycarbonylamino-Rest sowie die Gruppe Carboxyalkyloxy darstellen, bei dem die Alkylgruppe über 1-4 C- Atome verfügen kann.
R1 kann ferner ein 2- bzw. 4-Pyrimidinyl-Heterocyclus sein, wobei der 2- Pyrimidinyl-Ring ein- oder mehrfach mit der Methylgruppe substituiert sein kann, weiterhin das mit (C1-C6)-Alkyl, Halogen, der Nitrogruppe, der Aminogruppe und dem (C1-C6)-Alkyl-amino-Rest substituierte 2-, 3-, und 4- und 8-Chinolylgerüst bedeuten, eine 2-, 3- und 4-Chinolylmethylgruppe darstellen, wobei die Ringkohlenstoffe des Pyridylmethylrestes der Chinolylgruppe und des Chinolylmethyl-Restes mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Nitro, Amino und (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino substituiert sein können.
R1 kann weiterhin für den Fall, daß R = Wasserstoff, die Methyl- oder Benzylgruppe sowie den Benzyloxycarbonyl-Rest (Z-Rest), den tert.- Butoxycarbonyl-Rest (BOC-Rest) und die Acetylgruppe darstellt, die folgenden Reste bedeuten:
-CH2COOH; -CH(CH3)-COOH; -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO-; H3C-H2C- CH(CH3)-CH(COOH)-; HO-H2C-CH(COOH)-; Phenyl-CH2-CH(COOH)-; (4- Imidazolyl)-CH2-CH-(COOH)-; HN=C(NH2)-NH-(CH)3-CH(COOH)-; H2N- (CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-; HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-;
R1 kann weiterhin für den Fall, daß R Wasserstoff, die Z-Gruppe, den BOC-Rest, die Acetyl- oder die Benzylgruppe bedeuten, der Säurerest einer natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure sein, z. B. den α-Glycyl-, den α-Sarkosyl-, den α-Alanyl-, den α-Leucyl-, den α-iso-Leucyl-, den α-Seryl-, den α-Phenylalanyl-, den α-Histidyl-, den α-Prolyl-, den α-Arginyl-, den α-Lysyl-, den α-Asparagyl- und den α-Glutamyl-Rest darstellen, wobei die Aminogruppen der jeweiligen Aminosäuren ungeschützt vorliegen oder geschützt sein können. Als Schutzgruppe der Aminofunktion kommen der Carbobenzoxy-Rest (Z-Rest) und der tert.-Butoxycarbonyl-Rest (BOC-Rest) sowie die Acetylgruppe in Frage. Im Fall des für R1 beanspruchten Asparagyl- und Glutamylrestes liegt die zweite, nicht gebundene Carboxylgruppe als freie Carboxylgruppe oder in Form eines Esters mit C1-C6-Alkanolen, z. B. als Methyl-, Ethyl- bzw. als tert.-Butylester vor.
Weiterhin kann R1 die Allylaminocarbonyl-2-methyl-prop-1-yl-Gruppe bedeuten.
R und R1 können ferner zusammen mit dem Stickstoff-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring der Formel 3 oder einen Homopiperazinring bilden, sofern R1 eine Aminoalkylengruppe darstellt, bei dem
R7 einen Alkylrest darstellt, einen Phenylring bedeutet, der ein- oder mehrfach mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, der Nitrogruppe, der Aminofunktion und mit der (C1-C6)-Alkylaminogruppe substituiert sein kann. R7 bedeutet ferner die Benzhydryl-Gruppe und die Bis-p-fluorbenzylhydryl- Gruppe.
R2 kann Wasserstoff und die (C1-C6)-Alkyl-Gruppe bedeuten, wobei die Alkylgruppe ein- oder mehrfach durch Halogen und Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Carboxylgruppen
mit C1-C6-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen oder Benzyloxygruppen substituiert sein kann. Die für R2 geltende (C1-C6)-Alkyl-Gruppe kann ferner durch die 2-Chinolylgruppe und das 2-,3- und 4-Pyridyl-Gerüst substituiert sein, die beide
jeweils ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C4)-Alkylgruppen oder (C1-C4)- Alkoxy-gruppen substituiert sein können. R2 steht ferner für den Aroyl- Rest, wobei der diesem Rest zugrunde liegende Arylteil den Phenylring darstellt, der ein- oder mehr-fach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Carboxylgruppen mit C1-C6-Alkanolen veresterte Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen oder Benzyloxygruppen substituiert sein kann.
R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen und Benzyloxy bedeuten. Weiterhin können R3 und R4 die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die (C1-C4)-mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe, und die (C1-C6)-Alkoxy­ carbonylamino-Funktion oder (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C6)-alkyl- Funktion bedeuten.
Z steht für O und S
2. Verwendung von N-substituierten Indol-3-gloxylamiden gemäß Anspruch 1 allgemeine Formel 1a zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom, sowie als Angiogenesehemmer bei geringeren Nebenwirkungen, insbesondere deutlich geringerer Neurotoxizität
wobei die Reste
R = Wasserstoff
R1 = 4-Pyridyl, 4-Fluorophenyl
R2 = Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Brombenzyl
R3 und R4 = Wasserstoff und
Z Sauerstoff bedeuten.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom, sowie als Angiogenesehemmer bei geringeren Nebenwirkungen insbesondere deutlich geringerer Neurotoxizität gekennzeichnet, durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bzw. 1a ggf. auch sie als Säureadditionssalze, beispielsweise als Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salze von organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Bernsteinsäure und 2-HydropOxyethansulfonsäure sowie möglich, deren N-Oxide.
4. Verwendung von N-substituierten Indol-3-glyoxylamiden der allgemeinen Formel 1 bzw. 1a sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von Antitumormitteln zur Verwendung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom, sowie als Angiogenesehemmer bei deutlich geringeren Nebenwirkungen insbesondere deutlich geringerer Neurotoxizität und zwar insbesondere der folgenden Verbindungen bzw. deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren bzw. sofern möglich deren N-Oxiden:
D 24241 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid
D 24843 N-(Pyridin-4-yl)-(1-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
D 24850 N-(4-Fluorphenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
D 24851 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
D-25505 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid HCL
5. Antitumormittel enthaltend als aktiven Wirkstoff ein oder mehrere N-substituierte Indol-3-gloxylamide gemäß der allgemeinen Formel 1 bzw. 1a sowie ggf. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze Antitumormitteln zur Verwendung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom, sowie als Angiogenesehemmer bei deutlich geringeren Nebenwirkungen insbesondere deutlich geringerer Neurotoxizität insbesondere jedoch eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 4.
6. Antitumormittel zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom, sowie als Angiogenesehemmer bei geringeren Nebenwirkungen insbesondere deutlich geringere Neurotoxizität und zwar insbesondere enthaltend als aktiven Wirkstoff D 24241 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid bzw. dessen Hydrochlorid
7. Antitumormittel zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom sowie als Angiogenesehemmer bei deutlich geringeren Nebenwirkungen insbesondere deutlich geringere Neurotoxizität und zwar insbesondere enthaltend als aktiven Wirkstoff D 24843 N-(Pyridin-4-yl)-(1-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
8. Antitumormittel zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom sowie als Angiogenesehemmer bei deutlich geringeren Nebenwirkungen insbesondere deutlich geringere Neurotoxizität und zwar insbesondere enthaltend als aktiven Wirkstoff D 24850 N-(4-Fluorphenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
9. Antitumormittel zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom sowie als Angiogenesehemmer bei deutlich geringeren Nebenwirkungen insbesondere deutlich geringere Neurotoxizität und zwar insbesondere enthaltend als aktiven Wirkstoff D 24851 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
10. Antitumormittel zur Tumorbehandlung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und metastatsierendem Karcinom sowie als Angiogenesehemmer bei deutlich geringeren Nebenwirkungen insbesondere deutlich geringere Neurotoxizität enthaltend als aktiven Wirkstoff ein oder mehrere N-substituierte Indol-3-gloxylamide gemäß der allgemeinen Formel 1 bzw. 1a sowie ggf. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und, sofern möglich, N-Oxide, insbesondere jedoch eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 4 sowie 6 bis 8 und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger- und/oder Verdünnungs- bzw. Hilfsstoff in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen zur Infusion oder Ampullen, Suppositorien, Pflaster, inhalativ einsetzbaren Pulverzubereitungen, Suspensionen, Cremes und Salben.
11. Verwendung von N-substituierten Indol-3-glyoxylamiden der allgemeinen Formel 1 bzw. 1a sowie deren physiologisch veträglichen Säureadditionssalzen als Angiogenesehemmstoffe und zwar insbesondere der folgenden Verbindungen bzw. deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren bzw. sofern möglich deren N-Oxiden:
D 24241 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid
D 24843 N-(Pyridin-4-yl)-(1-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
D 24850 N-(4-Fluorphenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
D 24851 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
D-25505 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid HCL
12. Verwendung von N-substituierten Indol-3-glyoxylamiden der allgemeinen Formel 1 bzw. 1a sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Verwendung insbesondere bei Arzneimittelresistenz und als Ersatz für aufgrund der Resistenzbildung nicht mehr wirksamer Antitumormittel insbesondere der Verbindungen
D 24241 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid
D 24843 N-(Pyridin-4-yl)-(1-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
D 24850 N-(4-Fluorphenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
D 24851 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
D-25505 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid HCL
13. Verwendung von N-substituierten Indol-3-glyoxylamiden der allgemeinen Formel 1 bzw. 1a sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Verwendung insbesondere bei Arzneimittelresistenz in fixer oder freier Kombination mit bekannten Antitumormitteln und als Ersatz für aufgrund der Resistenzbildung nicht mehr wirksamer Antitumormittel insbesondere der Verbindungen
D 24241 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid
D 24843 N-(Pyridin-4-yl)-(1-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
D 24850 N-(4-Fluorphenyl)-[1-(3-pyridylmethyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
D 24851 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
D-25505 N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid HCL
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US09/492,531 US6693119B2 (en) 1998-04-02 2000-01-27 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties
TW089119680A TWI269654B (en) 1999-09-28 2000-09-22 N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
AU77829/00A AU783436B2 (en) 1999-09-28 2000-09-26 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties
EEP200200169A EE200200169A (et) 1999-09-28 2000-09-26 Terapeutiliselt väärtuslike omadustega indolüül-3-glüoksüülhappe derivaadid
ES00967789T ES2342042T3 (es) 1999-09-28 2000-09-26 Derivados del acido indolil-3-glioxilico con valiosas propiedades terapeuticas.
NZ517988A NZ517988A (en) 1999-09-28 2000-09-26 Antitumour compositions comprising indolyl-3-glyoxylic acid derivatives
CA2386069A CA2386069C (en) 1999-09-28 2000-09-26 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives as antitumor agents
GEAP20006425A GEP20043250B (en) 1999-09-28 2000-09-26 Use of Indolyl-3-Glyoxylic Acid Derivatives as Anti-tumor Means and Pharmaceutical Compositions Containing the Same
CNB008134499A CN1301712C (zh) 1999-09-28 2000-09-26 具有治疗学有用性质的吲哚基－3－乙醛酸衍生物
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AT00967789T ATE459356T1 (de) 1999-09-28 2000-09-26 Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit therapeutisch wertvollen eigenschaften
DE50015879T DE50015879D1 (de) 1999-09-28 2000-09-26 Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit therapeutisch wertvollen eigenschaften
SK407-2002A SK287533B6 (sk) 1999-09-28 2000-09-26 Liečivo na liečenie viacpočetných rezistentných nádorov alebo na inhibíciu angiogenézy a metastáz
PCT/EP2000/009390 WO2001022954A2 (de) 1999-09-28 2000-09-26 Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel
UA2002043433A UA75872C2 (en) 1999-09-28 2000-09-26 Indolyl-3- glyoxylic acid with useful therapeutic properties
CZ20021005A CZ303246B6 (cs) 1999-09-28 2000-09-26 Lécivo pro lécení nádoru rezistentních vuci lécivum
RU2002111866/15A RU2282444C2 (ru) 1999-09-28 2000-09-26 Производные n-замещенного индол-3-глиоксиламида - противоопухолевое лекарственное средство и средство, подавляющее ангиогенез (варианты), и противоопухолевое лекарственное средство (варианты)
IL14867000A IL148670A0 (en) 1999-09-28 2000-09-26 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties
ARP000105105A AR025885A1 (es) 1999-09-28 2000-09-28 Derivados del acido indolil-3-glioxilico con valiosas propiedades terapeuticas
IL148670A IL148670A (en) 1999-09-28 2002-03-13 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties
NO20021367A NO322614B1 (no) 1999-09-28 2002-03-19 Indolyl-3-glykosylsyrederivater som har terapeutisk verdifulle egenskaper
IS6319A IS6319A (is) 1999-09-28 2002-03-21 Indólýl-3-glýoxý sýru afleiður sem innihalda gagnlega meðferðarlega eiginleika
ZA200202556A ZA200202556B (en) 1999-09-28 2002-04-02 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties.
BG106639A BG106639A (bg) 1999-09-28 2002-04-23 Производни на индолил-3-глиоксилова киселина с терапевтично значими свойства
HR20020369A HRP20020369A2 (en) 1999-09-28 2002-04-26 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties
HK03101178.9A HK1048941B (zh) 1999-09-28 2003-02-18 具有治療學有用性質的吲哚基-3-乙醛酸衍生物
US10/686,809 US7452910B2 (en) 1998-04-02 2003-10-17 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties
US11/894,729 US20080057124A1 (en) 1998-04-02 2007-08-20 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties

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US (3) US6693119B2 (de)
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
IL146309A (en) * 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
EP1214298B1 (de) * 1999-09-17 2012-05-30 Baylor University Indol-enthaltende und combrestatin-anverwandte anti-mitotische und die tubulin-polymerisation hemmende wirkstoffe
IT1318641B1 (it) * 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
JP2008519036A (ja) * 2004-11-08 2008-06-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
BRPI0715324A2 (pt) 2006-08-07 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals Inc Composto de indol
US20080241274A1 (en) * 2006-11-28 2008-10-02 Ziopharm Oncology, Inc. Indibulin therapy
US20080275416A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-06 Raymond Albert Sargent Array of tampons having a visual indicator
GB0812192D0 (en) * 2008-07-03 2008-08-13 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators & uses thereof
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4425556A (en) * 1980-05-19 1984-01-10 Siemens Aktiengesellschaft Ceramic cold conductor and method of producing the same
EP0536999A2 (de) * 1991-10-08 1993-04-14 Fujikura Ltd. Verfahren zur Herstellung von Barium-Titanat Einkristallen
EP0618597A1 (de) * 1993-03-31 1994-10-05 Texas Instruments Incorporated Leicht donatoren-dotierte Elektroden für Materialien mit hoher dielektrischer Konstante

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2182915A1 (en) 1972-03-30 1973-12-14 Nelson Res & Dev Substd indoles, benzimidazoles - as anti-immune agents , antitumour agents, serotonin inhibitors, hypnotics
US5405864A (en) 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6225329B1 (en) 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
NZ507406A (en) 1998-04-28 2002-11-26 Dresden Arzneimittel New hydroxyindoles, their use as phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and a method of preparation
JP2000239252A (ja) 1999-02-16 2000-09-05 Mitsubishi Chemicals Corp インドール誘導体
WO2000067802A1 (en) 1999-05-10 2000-11-16 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
DE102004031538A1 (de) 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20060280787A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4425556A (en) * 1980-05-19 1984-01-10 Siemens Aktiengesellschaft Ceramic cold conductor and method of producing the same
EP0536999A2 (de) * 1991-10-08 1993-04-14 Fujikura Ltd. Verfahren zur Herstellung von Barium-Titanat Einkristallen
EP0618597A1 (de) * 1993-03-31 1994-10-05 Texas Instruments Incorporated Leicht donatoren-dotierte Elektroden für Materialien mit hoher dielektrischer Konstante

Also Published As

Publication number Publication date
US20040171668A1 (en) 2004-09-02
US20030114511A1 (en) 2003-06-19
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US20080057124A1 (en) 2008-03-06
US6693119B2 (en) 2004-02-17

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