DE60123117T2

DE60123117T2 - Verwendung von alpha-halogenacryloyl-distamycin derivaten zur herstellung eines medikaments zur behandlung von krebs

Info

Publication number: DE60123117T2
Application number: DE60123117T
Authority: DE
Inventors: Camilla Fowst; Franzanne Martinsville VREELAND; Cristina Maria GERONI
Original assignee: Nerviano Medical Sciences SRL; Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Nerviano Medical Sciences SRL; Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 2000-10-02
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2007-02-08
Anticipated expiration: 2021-09-22
Also published as: EP1345604B1; EE05241B1; CA2424116A1; BR0114389A; NO20031410L; MXPA03002824A; WO2002028389A1; SK5032003A3; ZA200303405B; JP2004510734A; ATE339202T1; PE20020487A1; ES2267841T3; US6576612B1; EA200300427A1; KR20030096222A; MY134690A; AU2162202A; CZ2003909A3; DE60123117D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen das Gebiet der Krebsbehandlung und im Besonderen betrifft sie eine Antitumortherapie, die die Verabreichung von α-Brom- und α-Chlor-acryloyl-distamycinderivaten umfasst.
Distamycin A ist eine antibiotische Substanz mit antiviraler und antiprotozoaler Aktivität mit einem Polypyrrol-Netzwerk [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)]. Mehrere Analoge von Distamycin A, nachfolgend kurz Distamycinderivate genannt, sind dem Fachmann als zytotoxische Mittel bekannt, die für die Antitumortherapie geeignet sind.
Die internationale Patentanmeldung WO 98/04524, im Namen des Anmelders selbst, offenbart Acryloyldistamycinderivate, wobei die Amidino-Komponente von Distamycin optional ersetzt werden kann durch Stickstoff enthaltende Endgruppen, wie zum Beispiel Cyanamidino, N-Methylamidino, Guanidino, Carbamoyl, Amidoxime, Cyano.
Hiermit wird die Verwendung von α-Chlor,brom-acryloyl-distamycinderivaten nach Anspruch 1 in der Antitumortherapie bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament gemäß einem speziellen Dosierungs- und Verabreichungsregime herkömmlich verabreicht wird, das eine wirksame Behandlung von Tumoren nach Anspruch 1 erlaubt.
Daher ist die erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines α-Halogen-acryloyl-distamycinderivats mit der Formel (I)
worin:
R ein Brom- oder Chloratom ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren durch einen Verabreichungsplan, der die intravenöse Infusion des Medikaments als einmalige Verabreichung alle drei oder vier Wochen in einer Menge von etwa 0,85 mg/m2 bis etwa 20 mg/m2 der Körperoberfläche, oder wöchentlich in drei aufeinander folgenden Wochen alle vier bis fünf Wochen in einer Menge von etwa 0,3 mg/m2/Woche bis etwa 7 mg/m2/Woche umfasst.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen aus Formel (I) sind jene mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren, wie zum Beispiel, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluensulfonsäure.
Die Verbindungen aus Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, optional in Form pharmazeutisch akzeptabler Salze, vorzugsweise mit Salzsäure, sind:
N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromoacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (interner Code PNU 166196); und
N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chloroacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, die hiermit bereitgestellt wird, ist die Verwendung der Verbindung aus Formel (I), worin R ein Bromatom ist, das heißt die Verbindung aus Formel (I), zuvor als PNU 166196 angegeben.
Die oben genannten Verbindungen sind bekannt oder, gemäß gekannter Methoden, leicht herzustellen, wie zum Beispiel in der zuvor genannten internationalen Patenanmeldung WO 98/04524 berichtet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, eine Methode zur Behandlung eines Säugers, einschließlich des Menschen bereitzustellen, der an einem Tumor gemäß Anspruch 1 leidet, die die Verabreichung der Distamycinderivate aus Formel (I) an den Säuger durch intravenöse Infusion als einmalige Verabreichung alle drei bis vier Wochen in einer Menge von etwa 0,85 mg/m2 bis etwa 20 mg/m2 der Körperoberfläche, oder wöchentlich in drei aufeinander folgenden Wochen alle vier oder fünf Wochen in einer Menge von etwa 0,3 mg/m2/Woche bis etwa 7 mg/m2/Woche umfasst.
Der genaue Dosierungsbereich wird natürlich von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich zum Beispiel des Alters, Gewichts und des körperlichen Zustands des zu behandelnden Patienten.
Die Distamycinderivate aus Formel (I) werden vorzugsweise als intravenöse Infusion verabreicht, zum Beispiel für die Dauer von etwa 10 Minuten und unter Verwendung einer programmierbaren kontinuierlichen Infusionspumpe oder intravenöser Infusionsbeutel.
Das vorliegende Verabreichungsregime ist besonders gegen eine Vielzahl von Tumoren wirksam, einschließlich zum Beispiel, solide Tumore, wie etwa gastrointestinale Tumore, z. B. Dickdarmkrebs, gastro-ösophagischem Krebs, Leberkrebs und Krebs der Gallenwege und Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs; Hodenkrebs; Lungenkrebs; Brustkrebs; bösartiges Melanom; Ovarialkrebs; Gebärmutterkrebs einschließlich Gebärmutterhalskrebs; Krebs an Kopf und Hals; Blasenkrebs; Sarkome und Knochensarkome; Kaposi-Sarkom, einschließlich AIDS-bezogenes Kaposi-Sarkom; Nierenkarzinom; bösartige Tumore der blutbildenden Systeme, wie etwa Leukämie und Lymphom, einschließlich AIDS-bezogene Lymphome.
Wie zuvor angegeben werden die Verbindungen aus Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verwendung bei der Behandlung von Tumoren verwendet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine wirksame Menge von Formel (I) als aktiven Inhaltsstoff in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanzen und/oder Füllstoffen enthalten, und werden gewöhnlich gemäß herkömmlicher, dem Fachmann bekannten, Methoden hergestellt.
Beispielsweise können Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion steriles Wasser als Trägersubstanz enthalten, oder sie können vorzugsweise die Form steriler wässriger isotonischer Kochsalzlösung haben.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Einheiten aus gefriergetrocknetem Injektionspulver geliefert werden, die eine passende Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten, die vor der Verwendung aufgelöst werden.
Zusätzlich können die Verbindungen aus Formel (I) oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon gemäß dem oben angegebenen Behandlungsplan, optional mit anderen Antitumormitteln, als kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, separate oder auf aufeinander folgende Verwendung in der Antikrebstherapie verabreicht werden.
Die oben genannten zusätzlichen Antitumormittel beinhalten zum Beispiel Alkylierungsmittel, Topoisomerase-I- und -II-Inhibitoren, Anti-Mikrotubuli-Stoffe und Antimetaboliten.
Beispiele für spezifische Antitumormittel sind Stickstoff-Lost-Derivate wie etwa Melphalan, Chlorambucil, Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Busulfan; Nitrosoharnstoffe, wie etwa Carmustin, Lomustin, Semustin und Fotemustin; Tetrazine, wie etwa Dacarbazin und Temozolomid; Aziridine, wie etwa Thiotepa und Mitomycin C; Platinderivate, wie etwa Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin und Lobaplatin; Camptothecinderivate, wie etwa CTP-11, Topotecan, 9-Amino-camptothecin, 9-Nitro-camptothecin und 10,11-Methylendioxy-camptothecin; Anthracyclinderivate, wie etwa Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Nemorubicin und Idarubicin; die Podophyllotoxinverbindungen Etoposid und Teniposid; Anthraquinonderivate wie Mitoxantron und Losoxantroe; Acridinderivate wie Amsacrin und Actinomycin D; Taxane, wie etwa Paclitaxel oder Docetaxel; Vinca-Alkaloide, wie etwa Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin; Estramustin; Antifolate, wie etwa Metotrexat, Trimetrexat, Tomudex; 5-Fluoopyrimide, wie etwa 5-FU, Floxuridin, Ftorafur und Capecitabin; Cytidinanaloge, wie etwa Cytarabin, Azacitidin und Gemcitabin.
Mit dem Ziel, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, werden hiermit die folgenden Beispiele bereitgestellt.
Beispiel 1

Intravenöse Infusion von N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromoacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid- hydrochlorid (interner Code PNU 166196) als einmalige Verabreichung alle drei Wochen.

Es wurde ein pharmkologischer Phase-I-Versuch durchgeführt, um die i.v.-Verabreichung der titelgebenden Verbindung zu untersuchen, die als einmalige Verabreichung alle drei Wochen an Patienten mit soliden Tumoren gegeben wird.
Die Anfangsdosis von 0,85 mg/m2 wurde zuerst in einem beschleunigten Design (100% Dosiserhöhung, 1 Patient/Dosislevel) gesteigert, und dann wurde die Dosis bei Kohorten von 3 bis 6 Patienten herkömmlich gesteigert. Bisher haben 11 Patienten teilgenommen und es wurden 25 Zyklen bei Dosisleveln von 0,85, 1,7, 3,4, 5,1 und 7,5 mg/m2 auf Toxizität hin bewertet. Ein Patient, der an einem Gastrointestinalsarkom leidet und mit einem Dosislevel von 5,1 mg/m2 behandelt wurde, erhielt eine Teilreaktion.
Beispiel 2

Intravenöse Infusion von N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromoacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (interner Code PNU 166196), die in drei aufeinander folgenden Wochen alle vier Wochen wöchentlich verabreicht wurde.

Es wurde ein pharmkologischer Phase-I-Versuch durchgeführt, um die i.v.-Verabreichung der titelgebenden Verbindung zu untersuchen, die wöchentlich in drei aufeinander folgenden Wochen alle vier Wochen an Patienten mit soliden Tumoren gegeben wird.
Die Anfangsdosis von 0,3 mg/m2/Woche wurde zuerst in einem beschleunigten Design (100% Dosiserhöhung, 1 Patient/Dosislevel) gesteigert, und dann wurde die Dosis bei Kohorten von 3 bis 6 Patienten herkömmlich gesteigert. Bisher haben 6 Patienten teilgenommen und es wurden 17 Zyklen bei Dosisleveln von 0,3, 0,6, 1,2, 2,4 und 4,8 mg/m2/Woche auf Toxizität hin bewertet.

Claims

Verwendung eines α-Halogen-acryloyl-distamycinderivats ausgewählt aus N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromoacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid, und N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[Amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]carbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-cloroacryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gastro-ösophagischem Krebs, Leberkrebs und Krebs der Gallenwege und Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Hodenkrebs, bösartigem Melanom, Gebärmutterhalskrebs, Krebs an Kopf und Hals, Kaposi-Sarkom, Nierenkarzinom und Lymphom in einem Verabreichungsplan, das die intravenöse Infusion des Medikaments als einmalige Verabreichung alle drei oder vier Wochen in einer Menge von 0,85 mg/m² bis 20 mg/m² der Körperoberfläche, oder wöchentlich in drei aufeinander folgenden Wochen alle vier bis fünf Wochen in einer Menge von 0,3 mg/m² pro Woche bis 7 mg/m²/Woche umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen aus Formel (I) jene mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren sind, wie zum Beispiel, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluensulfonsäure.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das pharmazeutisch akzeptable Salz der Verbindungen aus Formel (I) Hydrochloridsalz ist.
Verwendung nach Anspruch 1, die ferner ein zusätzliches Antitumormittel als kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, separate oder aufeinander folgende Verwendung in der Antikrebstherapie umfasst.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das zusätzliche Antitumormittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Melphalan, Chlorambucil, Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Semustin, Fotemustin, Dacarbazin, Temozolomid, Thiotepa, Mitomycin C, Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin, Lobaplatin, Camptothecin, CTP-11, Topotecan, 9-Amino-camptothecin, 9-Nitro-camptothecin, 10,11-Methylendioxy-camptothecin, Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Nemorubicin, Idarubicin, Etoposid, Teniposid, Mitoxantron, Losoxantron, Amsacrin, Actinomycin D, Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin, Estramustin, Metotrexat, Trimetrexat, Tomudex, 5-FU, Floxuridin, Ftorafur; Capecitabin, Cytarabin, Azacitidin und Gemcitabin und Derivaten davon.