JP2003510274A - 治療上重要な特性を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体 - Google Patents
治療上重要な特性を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体Info
- Publication number
- JP2003510274A JP2003510274A JP2001526166A JP2001526166A JP2003510274A JP 2003510274 A JP2003510274 A JP 2003510274A JP 2001526166 A JP2001526166 A JP 2001526166A JP 2001526166 A JP2001526166 A JP 2001526166A JP 2003510274 A JP2003510274 A JP 2003510274A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- glyoxylamide
- substituted
- acid
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 14
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 11
- -1 t-butoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000337 alpha-glutamyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 4
- KZLQSDSMMFVEEX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=NC=C1 KZLQSDSMMFVEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 3
- FUEPBJHYDRQTMG-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-2-[1-(pyridin-3-ylmethyl)indol-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CN=C1 FUEPBJHYDRQTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 8
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 8
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 7
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000004219 arterial function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015115 caffè latte Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 231100001096 no neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000501 nonneurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並びに明らかに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、一般式１のＮ-置換インドール-３-グリオキシルアミドの使用及びこれを含有する医薬品に関する。
Description
【０００１】
本発明は、書類番号１９８１４８３８.０を有するドイツ特許出願インドール-
３-グリオキシルアミドの更なる有利な態様に関する。
３-グリオキシルアミドの更なる有利な態様に関する。
【０００２】
腫瘍疾病の場合の化学療法と関連して、一方で薬剤抵抗性の出現により、かつ
他方でこれらの薬剤の重大な副作用により多くの問題が存在する。
他方でこれらの薬剤の重大な副作用により多くの問題が存在する。
【０００３】
更に、多くの一次腫瘍は、一定の大きさに達した後に早期に血管又はリンパ管
を介して転移形成をする傾向があることは公知である。腫瘍発生の進行プロセス
及び転移の形成は、癌患者の最も多い死亡原因である。
を介して転移形成をする傾向があることは公知である。腫瘍発生の進行プロセス
及び転移の形成は、癌患者の最も多い死亡原因である。
【０００４】
この拡散の説明のためには、種々の手がかり、特に高い脈管形成、高い細胞外
マトリックス崩解、腫瘍細胞移動及び細胞接着の変調がある。これらの要因は、
共同して作用することもあり得るが、現在までは部分的に解明されているだけで
ある。
マトリックス崩解、腫瘍細胞移動及び細胞接着の変調がある。これらの要因は、
共同して作用することもあり得るが、現在までは部分的に解明されているだけで
ある。
【０００５】
腫瘍の転移は、大抵は腫瘍治療時の劣悪な予後に付随する。転移の前提は、初
期腫瘍からの細胞の遊離、細胞の血管への移動、血管中への侵入及び血管から他
の組織中への細胞の侵入である。
期腫瘍からの細胞の遊離、細胞の血管への移動、血管中への侵入及び血管から他
の組織中への細胞の侵入である。
【０００６】
特定の腫瘍薬剤のうち、例えばタモキシフェンは癌細胞の移動及び侵入に抑制
作用をすることは公知である「J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995 Jan.; 80(1)
: 308-13 ]。
作用をすることは公知である「J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995 Jan.; 80(1)
: 308-13 ]。
【０００７】
ベラパミルによる腫瘍細胞侵入の抑制に関して報告された[ Pigment Cell Res
1991 Dec; 4(5-6): 225-33] 。
1991 Dec; 4(5-6): 225-33] 。
【０００８】
ＭＣＦ-７ヒト乳癌細胞の侵入及び転移特性へのメラントニンの影響が報告さ
れた[Cancer res 1988 Oct 1; 58(19): 4383-90] 。
れた[Cancer res 1988 Oct 1; 58(19): 4383-90] 。
【０００９】
ＰＣＴ出願ＷＯ９６/２３５０６の公開公報中では、特定の腫瘍医薬品による
薬剤抵抗性の制圧が、このような腫瘍薬剤により作用された多剤抵抗性遺伝子（
ＭＤＲ-遺伝子）の遺伝子増幅の結果として立証された。
薬剤抵抗性の制圧が、このような腫瘍薬剤により作用された多剤抵抗性遺伝子（
ＭＤＲ-遺伝子）の遺伝子増幅の結果として立証された。
【００１０】
更に、腫瘍薬剤、例えばビンクリスチン及びタキソールは、化学療法で欠点で
あることがはっきりしている著しい神経毒性を有する。
あることがはっきりしている著しい神経毒性を有する。
【００１１】
従って、本発明の課題は、Ｎ-置換インドール-３-グリオキシルアミドの使用
範囲を広げ、これに伴い使用可能な貴重な医薬品を提供することである。
範囲を広げ、これに伴い使用可能な貴重な医薬品を提供することである。
【００１２】
このために、ドイツ特許出願第１９８１４８３８.０に記載の抗腫瘍作用を有
する物質群の低く、長い持続性の、かつ良好な認容性の薬剤投与の可能性が開示
されるべきである。殊に、例えば多くの抗腫瘍剤から知られているような不利な
抵抗性の発生は回避されるべきである。
する物質群の低く、長い持続性の、かつ良好な認容性の薬剤投与の可能性が開示
されるべきである。殊に、例えば多くの抗腫瘍剤から知られているような不利な
抵抗性の発生は回避されるべきである。
【００１３】
更に、転移による腫瘍の発生及び拡散に逆に作用すべきである。
【００１４】
腫瘍成長及び転移の発生に関する新しい知識によれば、脈管形成も明らかに原
因となっているので、脈管形成抑制の特性は、例えば癌治療におけるもう一つの
有利な医薬品能力である。
因となっているので、脈管形成抑制の特性は、例えば癌治療におけるもう一つの
有利な医薬品能力である。
【００１５】
Ｎ-置換インドール-３-グリオキシルアミドを用いて得られる作用効果増強は
、腫瘍治療における医薬品使用に、より有効に作用すべきである。更に、それは
、処置時間を短縮し、治療抵抗性症例まで及ぶことが可能であるべきである。更
に再発及び転移を制限又は阻止し、これによって付加的に患者の生存時間を高め
るべきである。目標は、転移プロセスに作用することのできる医薬品を開発する
ことである。
、腫瘍治療における医薬品使用に、より有効に作用すべきである。更に、それは
、処置時間を短縮し、治療抵抗性症例まで及ぶことが可能であるべきである。更
に再発及び転移を制限又は阻止し、これによって付加的に患者の生存時間を高め
るべきである。目標は、転移プロセスに作用することのできる医薬品を開発する
ことである。
【００１６】
意外にも、ドイツ特許出願第１９８１４８３８.０明細書に記載の、腫瘍疾病
の治療のために好適である下記の一般式１のＮ-置換インドール-３-グリオキシ
ルアミドは、更に、腫瘍治療のために、その使用領域を広げることのできるよう
な有利な特性を有することを発見した。
の治療のために好適である下記の一般式１のＮ-置換インドール-３-グリオキシ
ルアミドは、更に、腫瘍治療のために、その使用領域を広げることのできるよう
な有利な特性を有することを発見した。
【００１７】
本発明の課題は、殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための及び
転移形成の抑制のため、並びに脈管形成抑制剤としての、請求項１に記載の一般
式１ａのＮ-置換インドール-３-グリオキシルアミドの使用である：
転移形成の抑制のため、並びに脈管形成抑制剤としての、請求項１に記載の一般
式１ａのＮ-置換インドール-３-グリオキシルアミドの使用である：
【００１８】
【化５】
【００１９】
［式中、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは次のものを表す：
Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル（ここで、アルキル基はフェニル環１個
以上により置換されていてよく、このフェニル環そのものは、１個以上のハロゲ
ン、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキルで、カルボキシ
ル基、Ｃ１〜Ｃ６-アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、トリフル
オルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基で
、並びにフェニル部分中で１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル基、ハロゲン又
はトリフルオルメチル基で置換されたベンジル基で置換されていてよい）、 Ｒは、更に、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ-基）及びｔ-ブトキシカルボニル
基（Ｂｏｃ-基）、更に、アセチル基を表し、 Ｒ１は、フェニル環（これは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ６）-アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、ベ
ンジルオキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルアミノ基、（Ｃ１〜
Ｃ６）-アルコキシカルボニルアミノ基及びカルボキシル基又はＣ１〜Ｃ６-アル
カノールでエステル化されたカルボキシル基で置換されている）又は式２のピリ
ジン-骨格及びそのＮ-オキシドを表してよく：
以上により置換されていてよく、このフェニル環そのものは、１個以上のハロゲ
ン、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキルで、カルボキシ
ル基、Ｃ１〜Ｃ６-アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、トリフル
オルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基で
、並びにフェニル部分中で１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル基、ハロゲン又
はトリフルオルメチル基で置換されたベンジル基で置換されていてよい）、 Ｒは、更に、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ-基）及びｔ-ブトキシカルボニル
基（Ｂｏｃ-基）、更に、アセチル基を表し、 Ｒ１は、フェニル環（これは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ６）-アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、ベ
ンジルオキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルアミノ基、（Ｃ１〜
Ｃ６）-アルコキシカルボニルアミノ基及びカルボキシル基又はＣ１〜Ｃ６-アル
カノールでエステル化されたカルボキシル基で置換されている）又は式２のピリ
ジン-骨格及びそのＮ-オキシドを表してよく：
【００２０】
【化６】
【００２１】
（ここで、ピリジン-骨格は、選択的に環炭素原子２、３及び４で結合していて
、置換基Ｒ５及びＲ６で置換されていよく、基Ｒ５及びＲ６は同じ又は異なるも
のであってよく、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル並びに（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及び
トリフルオルメチルを表し、更にエトキシカルボニルアミノ基並びにそのアルキ
ル基がＣ原子１〜４個を有していてよいカルボキシアルキルオキシを表してよい
）、 Ｒ１は、更に、２-又は４-ピリミジニル-ヘテロ環（この際、２-ピリミジニル環
は１個以上のメチル基で置換されていてよい）、更に、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキ
ル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルアミノ基で置
換された２-、３-及び４-及び８-キノリル骨格、２-、３-及び４-キノリルメチ
ル基を表してよく、この際、ピリジルメチル基、キノリル基及びキノリルメチル
基の環炭素は、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシ、ニトロ
、アミノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシカルボニルアミノで置換されていてよ
い、 Ｒ１は、更に、Ｒ＝水素、メチル-又はベンジル基、並びにベンジルオキシカル
ボニル基（Ｚ-基）、ｔ-ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ-基）及びアセチル基で
ある場合に、次の基を表してよく： -ＣＨ２ＣＯＯＨ、-ＣＨ（ＣＨ３）-ＣＯＯＨ、-（ＣＨ３）２-ＣＨ-（ＣＨ２） ２ -ＣＨ-ＣＯＯ-、Ｈ３Ｃ-Ｈ２Ｃ-ＣＨ（ＣＨ３）-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、ＨＯ-Ｈ ２ Ｃ-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、フェニル-ＣＨ２-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、（４-イミダゾ
リル）-ＣＨ２-ＣＨ-（ＣＯＯＨ）-、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）-ＮＨ-（ＣＨ２）３-
ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、Ｈ２Ｎ-（ＣＨ２）４-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、Ｈ２Ｎ-ＣＯ-Ｃ
Ｈ２-ＣＨ-（ＣＯＯＨ）-、ＨＯＯＣ-（ＣＨ２）２-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-； Ｒ１は、更に、Ｒが水素、Ｚ-基、ＢＯＣ-基、アセチル基又はベンジル基である
場合に、天然又は非天然のアミノ酸の酸基、例えばα−グリシル-、α−サルコ
シル-、α−アラニル-、α−ロイシル-、α−イソロイシル-、α−セリル、α−
フェニルアラニル-、α−ヒスチジル-、α−ピロリル-、α−アルギニル-、α−
リシル-、α−アスパラギル-及びα−グルタミル基であってよく、この際、それ
ぞれのアミノ酸のアミノ基は保護されていても保護されていなくてもよく、アミ
ノ官能基の保護基としては、カルボベンゾキシ基（Ｚ-基）及びｔ-ブトキシカル
ボニル基（ＢＯＣ-基）並びにアセチル基がこれに該当し、Ｒ１がアスパラギル-
及びグルタミル基である場合には、第２の結合していないカルボキシル基は遊離
のカルボキシル基として、又はＣ１〜Ｃ６-アルカノールとのエステルの形で、
例えばメチル-、エチル-、又はブチルエステルとして存在する； 更に、Ｒ１は、アリルアミノカルボニル-２-メチル-プロピ-１-イル基を表すこ
とができ、 更に、Ｒ１がアミノアルキレン基を表す場合に、ＲとＲ１とは、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって式３のピペラジン環又はホモピペラジン環を形成
していてよい：
、置換基Ｒ５及びＲ６で置換されていよく、基Ｒ５及びＲ６は同じ又は異なるも
のであってよく、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル並びに（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及び
トリフルオルメチルを表し、更にエトキシカルボニルアミノ基並びにそのアルキ
ル基がＣ原子１〜４個を有していてよいカルボキシアルキルオキシを表してよい
）、 Ｒ１は、更に、２-又は４-ピリミジニル-ヘテロ環（この際、２-ピリミジニル環
は１個以上のメチル基で置換されていてよい）、更に、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキ
ル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルアミノ基で置
換された２-、３-及び４-及び８-キノリル骨格、２-、３-及び４-キノリルメチ
ル基を表してよく、この際、ピリジルメチル基、キノリル基及びキノリルメチル
基の環炭素は、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシ、ニトロ
、アミノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシカルボニルアミノで置換されていてよ
い、 Ｒ１は、更に、Ｒ＝水素、メチル-又はベンジル基、並びにベンジルオキシカル
ボニル基（Ｚ-基）、ｔ-ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ-基）及びアセチル基で
ある場合に、次の基を表してよく： -ＣＨ２ＣＯＯＨ、-ＣＨ（ＣＨ３）-ＣＯＯＨ、-（ＣＨ３）２-ＣＨ-（ＣＨ２） ２ -ＣＨ-ＣＯＯ-、Ｈ３Ｃ-Ｈ２Ｃ-ＣＨ（ＣＨ３）-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、ＨＯ-Ｈ ２ Ｃ-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、フェニル-ＣＨ２-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、（４-イミダゾ
リル）-ＣＨ２-ＣＨ-（ＣＯＯＨ）-、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）-ＮＨ-（ＣＨ２）３-
ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、Ｈ２Ｎ-（ＣＨ２）４-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、Ｈ２Ｎ-ＣＯ-Ｃ
Ｈ２-ＣＨ-（ＣＯＯＨ）-、ＨＯＯＣ-（ＣＨ２）２-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-； Ｒ１は、更に、Ｒが水素、Ｚ-基、ＢＯＣ-基、アセチル基又はベンジル基である
場合に、天然又は非天然のアミノ酸の酸基、例えばα−グリシル-、α−サルコ
シル-、α−アラニル-、α−ロイシル-、α−イソロイシル-、α−セリル、α−
フェニルアラニル-、α−ヒスチジル-、α−ピロリル-、α−アルギニル-、α−
リシル-、α−アスパラギル-及びα−グルタミル基であってよく、この際、それ
ぞれのアミノ酸のアミノ基は保護されていても保護されていなくてもよく、アミ
ノ官能基の保護基としては、カルボベンゾキシ基（Ｚ-基）及びｔ-ブトキシカル
ボニル基（ＢＯＣ-基）並びにアセチル基がこれに該当し、Ｒ１がアスパラギル-
及びグルタミル基である場合には、第２の結合していないカルボキシル基は遊離
のカルボキシル基として、又はＣ１〜Ｃ６-アルカノールとのエステルの形で、
例えばメチル-、エチル-、又はブチルエステルとして存在する； 更に、Ｒ１は、アリルアミノカルボニル-２-メチル-プロピ-１-イル基を表すこ
とができ、 更に、Ｒ１がアミノアルキレン基を表す場合に、ＲとＲ１とは、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって式３のピペラジン環又はホモピペラジン環を形成
していてよい：
【００２２】
【化７】
【００２３】
（ここで、Ｒ７はアルキル基、フェニル環を表し、これは、１個以上の（Ｃ１〜
Ｃ６）-アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ官能
基及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルアミノで置換されていてよく、Ｒ７は、更にベ
ンズヒドリル基及びビス-ｐ-フルオルベンジルヒドリル基を表す）、 Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルを表してよく、ここで、アルキル基は
、１個以上のハロゲン及びフェニル環により置換されおり、このフェニル環その
ものは、１個以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シク
ロアルキル、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６-アルカノールでエステル化されたカ
ルボキシル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ
基又はベンジルオキシ基で置換されていてよく、Ｒ２に該当する（Ｃ１〜Ｃ６）
-アルキル基は、更に２-キノリル基及び２,３-及び４-ピリジル-骨格で置換され
ていてよく、これら双方は、それぞれ、１個以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）-
アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）-アルコキシ基で置換されていてよく、Ｒ２は、更
に、アロイル基を表し、この際、この基の基礎になっているアリール部分は、フ
ェニル環を表し、この環は、１個以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキル、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６-アルカノールで
エステル化されたカルボキシル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基、メ
トキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基で置換されていてよく、 Ｒ３とＲ４は、同一又は異なるものであってよく、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）-アル
キル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルカノイル、（Ｃ１ 〜Ｃ６）-アルコキシ、ハロゲン及びベンジルオキシを表し、更に、Ｒ３とＲ４
はニトロ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ４）-モノ-又はジアルキル置換されたアミノ
基及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシカルボニルアミノ-官能基又は（Ｃ１〜Ｃ６）
-アルコキシカルボニルアミノ-（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル官能基を表してよく、
Ｚは、Ｏ又はＳを表す］。
Ｃ６）-アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ官能
基及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルアミノで置換されていてよく、Ｒ７は、更にベ
ンズヒドリル基及びビス-ｐ-フルオルベンジルヒドリル基を表す）、 Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルを表してよく、ここで、アルキル基は
、１個以上のハロゲン及びフェニル環により置換されおり、このフェニル環その
ものは、１個以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シク
ロアルキル、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６-アルカノールでエステル化されたカ
ルボキシル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ
基又はベンジルオキシ基で置換されていてよく、Ｒ２に該当する（Ｃ１〜Ｃ６）
-アルキル基は、更に２-キノリル基及び２,３-及び４-ピリジル-骨格で置換され
ていてよく、これら双方は、それぞれ、１個以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）-
アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）-アルコキシ基で置換されていてよく、Ｒ２は、更
に、アロイル基を表し、この際、この基の基礎になっているアリール部分は、フ
ェニル環を表し、この環は、１個以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキル、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６-アルカノールで
エステル化されたカルボキシル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基、メ
トキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基で置換されていてよく、 Ｒ３とＲ４は、同一又は異なるものであってよく、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）-アル
キル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルカノイル、（Ｃ１ 〜Ｃ６）-アルコキシ、ハロゲン及びベンジルオキシを表し、更に、Ｒ３とＲ４
はニトロ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ４）-モノ-又はジアルキル置換されたアミノ
基及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシカルボニルアミノ-官能基又は（Ｃ１〜Ｃ６）
-アルコキシカルボニルアミノ-（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル官能基を表してよく、
Ｚは、Ｏ又はＳを表す］。
【００２４】
基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のアルキル-、アルカノー
ル-、アルコキシ-又はアルキルアミノ基中のアルキルは、通常は「直鎖の」及び
「分枝した」アルキル基と理解すべきであり、この際、「直鎖状アルキル基」は
、例えばメチル、エチル、n-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル
を表すことができ、「分枝したアルキル基」は、例えばイソプロピル又はｔ-ブ
チルのような基を表す。「シクロアルキル」とは、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような基であ
ると理解すべきである。
ル-、アルコキシ-又はアルキルアミノ基中のアルキルは、通常は「直鎖の」及び
「分枝した」アルキル基と理解すべきであり、この際、「直鎖状アルキル基」は
、例えばメチル、エチル、n-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル
を表すことができ、「分枝したアルキル基」は、例えばイソプロピル又はｔ-ブ
チルのような基を表す。「シクロアルキル」とは、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような基であ
ると理解すべきである。
【００２５】
「ハロゲン」なる表現は、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。「アルコキ
シ基」なる表現は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプ
ロオキシ、イソブトキシ又はペントキシのような基を意味する。
シ基」なる表現は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプ
ロオキシ、イソブトキシ又はペントキシのような基を意味する。
【００２６】
化合物は、酸付加塩としても、例えば塩酸、硫酸、燐酸のような無機酸の塩、
例えば酢酸、乳酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン
酸、クエン酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオル酢酸、コハク酸及
び２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸のような有機酸の塩としても使用できる。
例えば酢酸、乳酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン
酸、クエン酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオル酢酸、コハク酸及
び２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸のような有機酸の塩としても使用できる。
【００２７】
式１の化合物もその塩も生物学的に活性である。式１の化合物は、遊離の形で
又は生理学的に認容性の酸との塩としても適用することができる。
又は生理学的に認容性の酸との塩としても適用することができる。
【００２８】
適用は、経口、非経腸、経静脈、経皮的に又は吸入により行うことができる。
【００２９】
更に、本発明は、式１の化合物又はその生理学的に認容性の無機又は有機酸と
の塩少なくとも１種及び場合により薬剤学的に使用可能な担持剤及び／又は希釈
剤もしくは助剤を含有する製薬学的組成物に関する。
の塩少なくとも１種及び場合により薬剤学的に使用可能な担持剤及び／又は希釈
剤もしくは助剤を含有する製薬学的組成物に関する。
【００３０】
適用形としては、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル、注入用溶液又はアンプル
、座剤、硬膏、吸入に使用可能な粉末-組成物、懸濁液、クリーム及び軟膏が好
適である。
、座剤、硬膏、吸入に使用可能な粉末-組成物、懸濁液、クリーム及び軟膏が好
適である。
【００３１】
これら物質の製造法は、例えばドイツ特許ＤＥ１９６３６１５０Ａ１の実施例
から引き出すことができる。
から引き出すことができる。
【００３２】
発見された治療上重要な特性は、個々に次の利点に関連している：
- 抵抗性の発生が立証できなかった、
- 転移形成（移動）の抑制のために特徴的であるパラメータが立証された、
- 血管新形成（脈管形成）の抑制を証明するパラメータが見出された、
- 種々のモデル中で、請求項１に記載の一般式１ａのＮ-置換されたインドール
-３-グリオキシルアミドを用いては、大抵の抗腫瘍製剤とは対照的に、神経毒性
を見出すことができなかった。
-３-グリオキシルアミドを用いては、大抵の抗腫瘍製剤とは対照的に、神経毒性
を見出すことができなかった。
【００３３】
抵抗性の発生のないことは、次の薬物学的モデル又は細胞培養物で立証された
： １. マウスＬ１２１０/ＣＶＲのＭＤＲ（多剤抵抗性）白血病細胞系上へのＤ
-２４８５１（請求項４参照）の細胞毒活性は、生体内及び生体外で影響されな
い。
： １. マウスＬ１２１０/ＣＶＲのＭＤＲ（多剤抵抗性）白血病細胞系上へのＤ
-２４８５１（請求項４参照）の細胞毒活性は、生体内及び生体外で影響されな
い。
【００３４】
図１、２及び３参照。
【００３５】
Ｄ-２４８５１（請求項４参照）は、タキソール、ドキソルビシン、ビンクリ
スチン又はエポトロンＢとは対照的に、多剤抵抗性マウス白血病細胞-亜系Ｌ１
２１０/ＶＣＲに対して変わらない細胞毒活性を有する。
スチン又はエポトロンＢとは対照的に、多剤抵抗性マウス白血病細胞-亜系Ｌ１
２１０/ＶＣＲに対して変わらない細胞毒活性を有する。
【００３６】
実験法：
マウス白血病細胞系Ｌ１２１０にビンクリスチンを適用した。適用されなかっ
た細胞（Ｌ１２１０）及び適用された細胞（Ｌ１２１２/ＶＣＲ）を静細胞剤に
露呈させ、細胞成長（これは代謝活性により測定された）を測定した（ＸＴＴテ
スト）。
た細胞（Ｌ１２１０）及び適用された細胞（Ｌ１２１２/ＶＣＲ）を静細胞剤に
露呈させ、細胞成長（これは代謝活性により測定された）を測定した（ＸＴＴテ
スト）。
【００３７】
ＸＴＴデータ点を結ぶ曲線を、非線状レグレッシヨンプログラム（Regression
sprogramm)の使用下に計算した。
sprogramm)の使用下に計算した。
【００３８】
これらの実験結果は、生体外でヒト抵抗性ＬＴ１２/ＭＤＲ細胞系でも確認さ
れる（図４参照）。
れる（図４参照）。
【００３９】
２. 転移形成のないことの立証は、ＭＯ４細胞の移動の阻止により提供され
た。図５参照。
た。図５参照。
【００４０】
Ｄ-２４８５１（請求項４参照）は、用量依存的にＭＯ４細胞の移動を阻止す
る。このことから、Ｄ-２４８５１の抗侵入性及び抗転移性作用を導き出すこと
ができる。
る。このことから、Ｄ-２４８５１の抗侵入性及び抗転移性作用を導き出すこと
ができる。
【００４１】
生体外で、ＭＯ４細胞の転移可能性を測定することができ、ここでは、細胞を
細胞培養シャーレの中央に接種し、移動を、種々の日数後のＤ-２４８５１を有
する又は有しない細胞の細胞の直径又は被覆面積を用いて測定する。図４は、Ｄ
-２４８５１の濃度の上昇に伴い、細胞の移動が低下することを示している。
細胞培養シャーレの中央に接種し、移動を、種々の日数後のＤ-２４８５１を有
する又は有しない細胞の細胞の直径又は被覆面積を用いて測定する。図４は、Ｄ
-２４８５１の濃度の上昇に伴い、細胞の移動が低下することを示している。
【００４２】
Ｄ-２４８５１が抗侵入性に作用するか否かを試験するために、鶏心臓中のＭ
Ｏ４線維肉腫の侵入を検査した。ここでも、２６０及び１０００ｎＭの濃度の際
には侵入が完全に阻止されるが、より低い濃度では、ＭＯ４細胞の侵入性は増加
することが明らかである。この所見に基づき、Ｄ-２４８５１は、腫瘍細胞の移
動をも侵入をも共に阻止し、これにより強い抗転移能力を有することが明らかで
ある。
Ｏ４線維肉腫の侵入を検査した。ここでも、２６０及び１０００ｎＭの濃度の際
には侵入が完全に阻止されるが、より低い濃度では、ＭＯ４細胞の侵入性は増加
することが明らかである。この所見に基づき、Ｄ-２４８５１は、腫瘍細胞の移
動をも侵入をも共に阻止し、これにより強い抗転移能力を有することが明らかで
ある。
【００４３】
３. ラッテにおける本発明による化合物Ｄ-２４８５１（請求項４参照）とビ
ンクリスチン及びタキソールとの比較実験（この際、運動失調、牽引及び反応を
評価した：図６参照）から、この化合物は、タキソール及びビンクリスチンとは
対照的に、神経毒作用を示さないことが明らかである。
ンクリスチン及びタキソールとの比較実験（この際、運動失調、牽引及び反応を
評価した：図６参照）から、この化合物は、タキソール及びビンクリスチンとは
対照的に、神経毒作用を示さないことが明らかである。
【００４４】
Ｄ-２４８５１は、更に、タキソール及びビンクリスチンと比べて神経伝達速
度に負の影響を有しない（図７参照）。
度に負の影響を有しない（図７参照）。
【００４５】
このことは、Ｄ-２４８５１が、神経毒性の欠如に基づき、他の化学療法剤よ
りも明らかに低い副作用を有することを確証している。
りも明らかに低い副作用を有することを確証している。
【００４６】
４. 図８及び図９による更なる実験から、化合物Ｄ-２４８５１（請求項４参
照）が脈管形成抑制剤としての能力を有することが明らかである。
照）が脈管形成抑制剤としての能力を有することが明らかである。
【００４７】
腫瘍成長に対するその生理学的関係の結果、脈管形成抑制物質は同時に、腫瘍
成長の抑制剤でもあり、ここで、腫瘍に栄養を与える新血管の形成が抑制される
。
成長の抑制剤でもあり、ここで、腫瘍に栄養を与える新血管の形成が抑制される
。
【００４８】
Ｄ-２４８５１は、生体外で、内皮細胞上での抗脈管形成-モデルで血管形成を
完全に抑制し、これは細胞毒性効果に基づかない。
完全に抑制し、これは細胞毒性効果に基づかない。
【００４９】
図８中で、Ｄ-２４８５１が、現存する細胞-細胞接触をＤ-２４８５１ ０.１
μモル/ｌで殆ど完全に開始させる（生体染色参照）ことがわかる。通常は、細
胞は少なくとも部分的に接触する。細胞移動は、明らかに減少されており、多く
の細胞が丸くなっている。
μモル/ｌで殆ど完全に開始させる（生体染色参照）ことがわかる。通常は、細
胞は少なくとも部分的に接触する。細胞移動は、明らかに減少されており、多く
の細胞が丸くなっている。
【００５０】
脈管形成誘導前の単層中の致死染色(Letalfaerbung)では、Ｄ-２４８５１での
高められた細胞死亡率を示さなかった。誘導後の最初の２２時間内には、対照と
比べてなお高められた細胞死亡率は認識できなかった（図９中の致死染色参照、
白色点）。
高められた細胞死亡率を示さなかった。誘導後の最初の２２時間内には、対照と
比べてなお高められた細胞死亡率は認識できなかった（図９中の致死染色参照、
白色点）。
【００５１】
細胞は、ヒト臍帯静脈に由来した（動脈機能）。これを、この調査のための第
３及び第４パッサージ（Passage)で使用した。自然の刺激により脈管形成を開始
させる。内皮性移動の初期開始剤は、脈管化する組織中に強力に発現される蛋白
質である。脈管形成-誘導の直前に、これら物質を培地に添加する。
３及び第４パッサージ（Passage)で使用した。自然の刺激により脈管形成を開始
させる。内皮性移動の初期開始剤は、脈管化する組織中に強力に発現される蛋白
質である。脈管形成-誘導の直前に、これら物質を培地に添加する。
【００５２】
Ｄ-２４８５１の抗脈管形成作用を得るための濃度は、明らかに、細胞毒活性
を得るための濃度を下回っている。これにより、二つの作用の品質（細胞毒活性
及び抗脈管形成作用）を相互に分離することができる。
を得るための濃度を下回っている。これにより、二つの作用の品質（細胞毒活性
及び抗脈管形成作用）を相互に分離することができる。
【００５３】
次に記載の値で本発明を減縮する意図はないが、用量は経口的に約２０〜５０
０ｍｇ／日が可能であるといえる。
０ｍｇ／日が可能であるといえる。
【００５４】
注射又は注入としての経静脈適用の場合には、患者の体重及び個々の認容性に
応じて２５０/日又はそれ以上までを適用することができる。
応じて２５０/日又はそれ以上までを適用することができる。
【００５５】
抵抗性発生の欠如及び転移の抑制の結果、腫瘍治療に抵抗性の患者に対しても
、この薬剤の高い効果及び広い使用幅を期待することができる。
、この薬剤の高い効果及び広い使用幅を期待することができる。
【００５６】
この抗脈管形成効果は、付加的に腫瘍の拡大を抑制するために好適である。
【００５７】
しかしながら、本発明には、機能的に脈管形成-抑制効果が望まれている他の
疾患（例えば傷快復）における請求項１における式１ａのＮ-置換インドール-３
-グリオキシルアミドの使用も包含される。
疾患（例えば傷快復）における請求項１における式１ａのＮ-置換インドール-３
-グリオキシルアミドの使用も包含される。
【００５８】
更に、請求項１に記載の式１ａのＮ-置換インドール-３-グリオキシルアミド
と公知抗腫瘍剤との固定された又は自由な組み合わせ、並びに抵抗性発生の結果
として無効にされた抗腫瘍剤の請求項１に記載の式１ａのＮ-置換インドール-３
-グリオキシルアミドによる代用も本発明の課題である。
と公知抗腫瘍剤との固定された又は自由な組み合わせ、並びに抵抗性発生の結果
として無効にされた抗腫瘍剤の請求項１に記載の式１ａのＮ-置換インドール-３
-グリオキシルアミドによる代用も本発明の課題である。
【図１】
ＭＤＲマウス白血病亜系Ｌ１２１０/ＣＶＲに対するＤ-２４８５１の細胞毒作
用を示すグラフ。
用を示すグラフ。
【図２】
多剤抵抗性腫瘍に対するＤ-２４８５１の作用を示すグラフ。
【図３】
多剤抵抗性マウス白血病Ｌ１２１０に対するＤ-２４８５１の影響を示す表。
【図４】
ヒト白血病に対する薬剤の細胞毒活性を示すグラフ。
【図５】
Ｄ-２４８５１によるＭＯ４細胞の移動の抑制を示すグラフ。
【図６】
神経毒性を示す表。
【図７】
神経伝達速度（ＮＣＶ）に対するＤ-２４８５１の影響を示すグラフ。
【図８】
ヒト内皮細胞培養における脈管形成（生体染色）を示す図。
【図９】
ヒト内皮細胞培養における脈管形成（致死染色）を示す図。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ
，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，
ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ
，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，
ＵＳ，ＵＺ，ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 ゲラルト バッハー
ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク ゾフ
ィーエンシュトラーセ ７
(72)発明者 トーマス ベッカース
ドイツ連邦共和国 フランクフルト パサ
ヴァントシュトラーセ 26
(72)発明者 ペーター エーミッヒ
ドイツ連邦共和国 ブルフケーベル ルー
トヴィッヒ−エアハルト−シュトラーセ
22
(72)発明者 ユルゲン エンゲル
ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エアレ
ンヴェーク ３
(72)発明者 エリク ブリュイニール
ベルギー国 ハレルベケ グレーニンゲス
トラート 51
(72)発明者 ギュンター カンプ
ドイツ連邦共和国 ミュンスター ロッテ
ンドルフヴェーク 45
(72)発明者 キルステン ペータース
ドイツ連邦共和国 マインツ アム ヘッ
カープファート ３
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC12 DD06 EE01
4C086 AA01 AA02 BC17 GA07 MA01
NA06 ZB26
Claims (13)
- 【請求項１】 ドイツ特許出願１９８１４８３８.０による抗腫瘍剤として
の、一般式１： 【化１】 ［式中、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは次のものを表す： Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル（ここで、アルキル基はフェニル環１個
以上により置換されていてよく、このフェニル環そのものは、１個以上のハロゲ
ン、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキルで、カルボキシ
ル基、Ｃ１〜Ｃ６-アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、トリフル
オルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基で
、並びにフェニル部分中で１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル基、ハロゲン又
はトリフルオルメチル基で置換されたベンジル基で置換されていてよい）、 Ｒは、更に、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ-基）及びｔ-ブトキシカルボニル
基（Ｂｏｃ-基）、更にアセチル基を表し、 Ｒ１は、フェニル環（これは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ６）-アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、ベ
ンジルオキシ基、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルアミノ基、（Ｃ１
〜Ｃ６）-アルコキシカルボニルアミノ基及びカルボキシル基もしくはＣ１〜Ｃ
６-アルカノールでエステル化されたカルボキシル基で置換されている）であっ
てよいか又は式２のピリジン-骨格及びそのＮ-オキシドを表し： 【化２】 （ここで、ピリジン-骨格は、選択的に環炭素原子２、３及び４で結合していて
、置換基Ｒ５及びＲ６で置換されていよく、Ｒ５及びＲ６は同じ又は異なるもの
であってよく、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、並びに（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及び
トリフルオルメチルを表し、更にエトキシカルボニルアミノ基並びにそのアルキ
ル基がＣ原子１〜４個を有していてよいカルボキシアルキルオキシを表してよい
）、 Ｒ１は、更に、２-又は４-ピリミジニル-ヘテロ環であってよく（この際、２-ピ
リミジニル環は１個以上のメチル基で置換されていてよい）、更に（Ｃ１〜Ｃ６ ）-アルキル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルアミ
ノ基で置換された２-、３-及び４-及び８-キノリル骨格、２-、３-及び４-キノ
リルメチル基を表してよく、この際、ピリジルメチル基、キノリル基及びキノリ
ルメチル基の環炭素は、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシ
、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシカルボニルアミノで置換されて
いてよい、 Ｒ１は、更に、Ｒ＝水素、メチル-又はベンジル基、並びにベンジルオキシカル
ボニル基（Ｚ-基）、ｔ-ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ-基）及びアセチル基で
ある場合に、次の基を表してよく： -ＣＨ２ＣＯＯＨ、-ＣＨ（ＣＨ３）-ＣＯＯＨ、-（ＣＨ３）２-ＣＨ-（ＣＨ２） ２ -ＣＨ-ＣＯＯ-、Ｈ３Ｃ-Ｈ２Ｃ-ＣＨ（ＣＨ３）-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、ＨＯ-Ｈ ２ Ｃ-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、フェニル-ＣＨ２-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、（４-イミダゾ
リル）-ＣＨ２-ＣＨ-（ＣＯＯＨ）-、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）-ＮＨ-（ＣＨ２）３-
ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、Ｈ２Ｎ-（ＣＨ２）４-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-、Ｈ２Ｎ-ＣＯ-Ｃ
Ｈ２-ＣＨ-（ＣＯＯＨ）-、ＨＯＯＣ-（ＣＨ２）２-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-； Ｒ１は、更に、Ｒ＝水素、Ｚ-基、ＢＯＣ-基、アセチル基又はベンジル基である
場合には、天然又は非天然のアミノ酸の酸基、例えばα−グリシル-、α−サル
コシル-、α−アラニル-、α−ロイシル-、α−イソロイシル-、α−セリル、α
−フェニルアラニル-、α−ヒスチジル-、α−ピロリル-、α−アルギニル-、α
−リシル-、α−アスパラギル-及びα−グルタミル基であってよく、この際、そ
れぞれのアミノ酸のアミノ基は保護されていても保護されていなくてもよく、ア
ミノ官能基の保護基としては、カルボベンゾキシ基（Ｚ-基）及びｔ-ブトキシカ
ルボニル基（ＢＯＣ-基）並びにアセチル基がこれに該当し、Ｒ１がアスパラギ
ル-及びグルタミル基である場合には、第２の結合していないカルボキシル基は
遊離のカルボキシル基として又はＣ１〜Ｃ６-アルカノールとのエステルの形で
、例えばメチル-、エチル-又はブチルエステルとして存在する； 更に、Ｒ１は、アリルアミノカルボニル-２-メチル-プロピ-１-イル基を表すこ
とができ、 Ｒ１がアミノアルキレン基を表す場合には、ＲとＲ１は、更にそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって式３のピペラジン環又はホモピペラジン環を形成し
ていてよい： 【化３】 （ここで、Ｒ７はアルキル基、フェニル環を表し、これは、１個以上の（Ｃ１〜
Ｃ６）-アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ官能
基及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキルアミノで置換されていてよく、Ｒ７は、更にベ
ンズヒドリル基及びビス-ｐ-フルオルベンジルヒドリル基を表す）、 Ｒ２は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル（ここで、アルキル基は、ハロゲン
及びフェニル環１個以上により置換されていてよく、このフェニル環そのものは
、１個以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアル
キル、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６-アルカノールでエステル化されたカルボキ
シル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基又は
ベンジルオキシ基で置換されていてよい）であってよく、Ｒ２に該当する（Ｃ１ 〜Ｃ６）-アルキル基は、更に２-キノリル基及び２,３-及び４-ピリジル-骨格で
置換されていてよく、これら双方は、それぞれ、１個以上のハロゲン、（Ｃ１〜
Ｃ４）-アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）-アルコキシ基で置換されていてよく、Ｒ２ は、更に、アロイル基を表し、この際、この基の基礎になっているアリール部分
はフェニル環を表し、この環は、１個以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキル、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６-アルカノー
ルでエステル化されたカルボキシル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基
、メトキシ基、エトキシ基又はベンジルオキシ基で置換されていてよい、 Ｒ３とＲ４は、同一又は異なるものであってよく、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）-アル
キル、（Ｃ３〜Ｃ７）-シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルカノイル、（Ｃ１ 〜Ｃ６）-アルコキシ、ハロゲン及びベンジルオキシを表し、更に、Ｒ３とＲ４
は、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ４）-モノ-又はジアルキル置換されたアミ
ノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）-アルコキシカルボニルアミノ-官能基又は（Ｃ１〜Ｃ６ ）-アルコキシカルボニルアミノ-（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル官能基を表し、Ｚは
、Ｏ又はＳを表す］のＮ−置換インドール-３-グリオキシルアミドの、殊に薬剤
抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並びに明らかに低い副作用、殊
に明らかに低い神経毒性での脈管形成抑制剤としての使用。 - 【請求項２】 請求項１に記載の一般式１ａ： 【化４】 ［式中、Ｒ＝水素であり、Ｒ１＝４-ピリジル、４-フルオルピリジル、 Ｒ２＝ベンジル、４-クロルベンジル、４-フルオルベンジル、３-ピリジルメチ
ル、４-ブロムベンジルであり、 Ｒ３及びＲ４＝水素であり、Ｚは酸素を表す］のＮ-置換インドール-３-グリオ
キシルアミドの、薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並びに低
い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての使用。 - 【請求項３】 一般式１又は１ａの化合物、場合によってはそれらの酸付加
塩、例えば塩酸、硫酸、燐酸のような無機酸の塩、例えば酢酸、乳酸、マロン酸
、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、クエン酸、エンボン酸、
メタンスルホン酸、トリフルオル酢酸、コハク酸及び２-ヒドロキシエタンスル
ホン酸のような有機酸の塩並びに可能なそれらのＮ-オキシド少なくとも１種を
含有する、殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のため、並びに低い副
作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての薬剤学的組成物。 - 【請求項４】 一般式１又は１ａのＮ-置換インドール-３-グリオキシルア
ミド並びのその生理学的に認容性の酸付加塩の、殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の
場合の使用のための抗腫瘍剤の製造のための、並びに明らかに低い副作用、殊に
明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも、次の化合物又は生理
学的に認容性の酸とのそれらの塩又は可能なそれらのＮ-オキシドの使用： Ｄ２４２４１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-フルオルベンジル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２４８４３ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-（１-ベンジルインドール-３-イル）-
グリオキシルアミド Ｄ２４８５０ Ｎ-（４-フルオルフェニル）-［１-（３-ピリジルメチル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２４８５１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-クロルベンジル）-インド
ール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２５５０５ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-フルオルベンジル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド ＨＣｌ 。 - 【請求項５】 活性作用物質として、一般式１又は１ａによるＮ-置換イン
ドール-３-グリオキシルアミド並びに場合によってはそれらの生理学的に認容性
の酸付加塩を含有する、殊に請求項４に記載の化合物１種以上を含有する、殊に
薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の使用のための、並びに明らかに低い副作用、殊
に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、抗腫瘍剤。 - 【請求項６】 殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並
びに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも
活性作用物質としてＤ２４２４１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-フルオ
ルベンジル）-インドール-３-イル］-グリオキシルアミド又はその塩酸塩を含有
する、抗腫瘍剤。 - 【請求項７】 殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並
びに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも
活性作用物質としてＤ２４８４３ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-（１-ベンジルイ
ンドール-３-イル）-グリオキシルアミドを含有する、抗腫瘍剤。 - 【請求項８】 殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並
びに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも
活性作用物質としてＤ２４８５０ Ｎ-（４-フルオルフェニル）-［１-（３-ピ
リジルメチル）-インドール-３-イル］-グリオキシルアミドを含有する、抗腫瘍
剤。 - 【請求項９】 殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並
びに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、しかも
活性作用物質としてＤ２４８５１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-クロル
ベンジル）-インドール-３-イル］-グリオキシルアミドを含有する、抗腫瘍剤。 - 【請求項１０】 活性作用物質として一般式１又は１ａによるＮ-置換イン
ドール-３-グリオキシルアミド並びに場合によってはそれらの生理学的に認容性
の酸付加塩及び可能な限りＮ-オキシド１種以上、しかしながら殊に請求項４並
びに６から８までに記載の化合物１種以上及び製薬学的にに使用可能な担持剤及
び／又は希釈剤又は助剤を含有する、錠剤、糖衣錠剤、カプセル、注射用溶液又
はアンプル、座剤、硬膏、吸入使用可能な粉末組成物、懸濁液、クリーム及び軟
膏の形での、殊に薬剤抵抗性及び転移性癌の場合の腫瘍治療のための、並びに明
らかに低い副作用、殊に明らかに低い神経毒性の脈管形成抑制剤としての、抗腫
瘍剤。 - 【請求項１１】 一般式１又は１ａのＮ-置換インドール-３-グリオキシル
アミド並びにその生理学的に認容性の酸付加塩、しかも下記の化合物又は生理学
的に認容性の酸とのそれらの塩又は可能な限りそれらのＮ-オキシドの、脈管形
成抑制剤としての使用： Ｄ２４２４１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-フルオルベンジル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２４８４３ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-（１-ベンジルインドール-３-イル）-
グリオキシルアミド Ｄ２４８５０ Ｎ-（４-フルオルフェニル）-［１-（３-ピリジルメチル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２４８５１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-クロルベンジル）-インド
ール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２５５０５ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-フルオルベンジル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド ＨＣｌ。 - 【請求項１２】 殊に薬剤抵抗性の場合の使用のため及び抵抗性形成に基づ
きもはや抗腫瘍剤として有効でない抗腫瘍剤の代替え品としての、一般式１又は
１ａのＮ-置換インドール-３-グリオキシルアミド並びにそれらの生理学的に認
容性の酸付加塩、殊に下記の化合物の使用： Ｄ２４２４１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-フルオルベンジル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２４８４３ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-（１-ベンジルインドール-３-イル）-
グリオキシルアミド Ｄ２４８５０ Ｎ-（４-フルオルフェニル）-［１-（３-ピリジルメチル）-イン
ドール-３-イル］グリオキシルアミド Ｄ２４８５１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-クロルベンジル）-インド
ール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２５５０５ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-フルオルベンジル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド ＨＣｌ 。 - 【請求項１３】 公知の抗腫瘍剤と固定して又は自由に組み合わせて、殊に
薬剤抵抗性の場合の使用のための、及び抵抗性形成に基づきもはや抗腫瘍剤とし
て有効でない抗腫瘍剤の代替え品としての、一般式１又は１ａのＮ-置換インド
ール-３-グリオキシルアミド並びにそれらの生理学的に認容性の酸付加塩、殊に
下記の化合物の使用： Ｄ２４２４１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-フルオルベンジル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２４８４３ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-（１-ベンジルインドール-３-イル）-
グリオキシルアミド Ｄ２４８５０ Ｎ-（４-フルオルフェニル）-［１-（３-ピリジルメチル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２４８５１ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-クロルベンジル）-インド
ール-３-イル］-グリオキシルアミド Ｄ２５５０５ Ｎ-（ピリジン-４-イル）-［１-（４-フルオルベンジル）-イン
ドール-３-イル］-グリオキシルアミド ＨＣｌ 。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19946301.8 | 1999-09-28 | ||
| DE19946301A DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 1999-09-28 | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| PCT/EP2000/009390 WO2001022954A2 (de) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003510274A true JP2003510274A (ja) | 2003-03-18 |
Family
ID=7923485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001526166A Pending JP2003510274A (ja) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | 治療上重要な特性を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1218006B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003510274A (ja) |
| KR (1) | KR100759242B1 (ja) |
| CN (1) | CN1301712C (ja) |
| AR (1) | AR025885A1 (ja) |
| AT (1) | ATE459356T1 (ja) |
| AU (1) | AU783436B2 (ja) |
| BG (1) | BG106639A (ja) |
| BR (1) | BR0014378A (ja) |
| CA (1) | CA2386069C (ja) |
| CZ (1) | CZ303246B6 (ja) |
| DE (1) | DE50015879D1 (ja) |
| DZ (1) | DZ3196A1 (ja) |
| EE (1) | EE200200169A (ja) |
| ES (1) | ES2342042T3 (ja) |
| GE (1) | GEP20043250B (ja) |
| HK (1) | HK1048941B (ja) |
| HR (1) | HRP20020369A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0202788A3 (ja) |
| IL (2) | IL148670A0 (ja) |
| IS (1) | IS6319A (ja) |
| MX (1) | MXPA02002824A (ja) |
| NO (1) | NO322614B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ517988A (ja) |
| PL (1) | PL199576B1 (ja) |
| RS (1) | RS51302B (ja) |
| RU (1) | RU2282444C2 (ja) |
| SK (1) | SK287533B6 (ja) |
| TW (1) | TWI269654B (ja) |
| UA (1) | UA75872C2 (ja) |
| WO (1) | WO2001022954A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200202556B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007523850A (ja) * | 2003-06-05 | 2007-08-23 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アポトーシス誘発作用を有するインドール誘導体 |
| JP2008514547A (ja) * | 2004-05-23 | 2008-05-08 | ハウシー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | セラミューテイン・モジュレーター |
| JP2008519036A (ja) * | 2004-11-08 | 2008-06-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物 |
| JP2010511041A (ja) * | 2006-11-28 | 2010-04-08 | ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド | インジブリンを含むインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の癌を処置するための単独またはさらなる薬剤との組み合わせでの使用 |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| CN1431999A (zh) | 2000-05-31 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1595878A1 (de) * | 2004-05-15 | 2005-11-16 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| EP1848430B1 (en) | 2004-12-31 | 2017-08-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| KR101774223B1 (ko) | 2011-08-18 | 2017-09-12 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물 |
| KR101803866B1 (ko) | 2011-09-27 | 2017-12-04 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 |
| US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
| US10201623B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-12 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | HSP90-targeted cardiac imaging and therapy |
| WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
| WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN109111501B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物, 其合成，活性和应用 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| US12030888B2 (en) | 2021-02-24 | 2024-07-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02291295A (ja) | 1988-09-15 | 1990-12-03 | Rorer Internatl Overseas Inc | ヒト上皮細胞成長因子レセプターに特異的なモノクローナル抗体及びそれを用いた治療剤 |
| WO1994008581A1 (en) * | 1992-10-20 | 1994-04-28 | Toray Industries, Inc. | Eosinophil infiltration inhibitor |
| WO1998009946A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-substituierte indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender wirkung |
| WO1998045431A1 (fr) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Gene associe a la metastase cancereuse |
| WO1999043654A2 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Genetics Institute, Inc. | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| JP2002510622A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2047603C1 (ru) * | 1991-12-09 | 1995-11-10 | Матвей Абрамович Рехтер | 1-алкил-2-ацилиндолы и способы их получения |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| HUP0102612A2 (hu) * | 1998-03-12 | 2001-11-28 | Novo Nordisk A/S | Fehérje-tirozinfoszfatázokat moduláló vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| JP3842043B2 (ja) * | 1998-04-28 | 2006-11-08 | エルビオン アクチエンゲゼルシャフト | 新規ヒドロキシインドール、ホスホジエステラーゼ４のインヒビタとしてのその使用及びその製法 |
| JP2000239252A (ja) * | 1999-02-16 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | インドール誘導体 |
| AU4834200A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
-
2000
- 2000-09-22 TW TW089119680A patent/TWI269654B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 RS YUP-227/02A patent/RS51302B/sr unknown
- 2000-09-26 BR BR0014378-2A patent/BR0014378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009390 patent/WO2001022954A2/de active IP Right Grant
- 2000-09-26 AT AT00967789T patent/ATE459356T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 IL IL14867000A patent/IL148670A0/xx unknown
- 2000-09-26 RU RU2002111866/15A patent/RU2282444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 KR KR1020027003937A patent/KR100759242B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 UA UA2002043433A patent/UA75872C2/uk unknown
- 2000-09-26 JP JP2001526166A patent/JP2003510274A/ja active Pending
- 2000-09-26 CA CA2386069A patent/CA2386069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 GE GEAP20006425A patent/GEP20043250B/en unknown
- 2000-09-26 CZ CZ20021005A patent/CZ303246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 HK HK03101178.9A patent/HK1048941B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 NZ NZ517988A patent/NZ517988A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 EE EEP200200169A patent/EE200200169A/xx unknown
- 2000-09-26 DE DE50015879T patent/DE50015879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 HU HU0202788A patent/HUP0202788A3/hu unknown
- 2000-09-26 CN CNB008134499A patent/CN1301712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 SK SK407-2002A patent/SK287533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 DZ DZ003196A patent/DZ3196A1/xx active
- 2000-09-26 ES ES00967789T patent/ES2342042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 EP EP00967789A patent/EP1218006B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 MX MXPA02002824A patent/MXPA02002824A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 PL PL364811A patent/PL199576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 AU AU77829/00A patent/AU783436B2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 HR HR20020369A patent/HRP20020369A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-28 AR ARP000105105A patent/AR025885A1/es unknown
-
2002
- 2002-03-13 IL IL148670A patent/IL148670A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021367A patent/NO322614B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 IS IS6319A patent/IS6319A/is unknown
- 2002-04-02 ZA ZA200202556A patent/ZA200202556B/en unknown
- 2002-04-23 BG BG106639A patent/BG106639A/bg unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02291295A (ja) | 1988-09-15 | 1990-12-03 | Rorer Internatl Overseas Inc | ヒト上皮細胞成長因子レセプターに特異的なモノクローナル抗体及びそれを用いた治療剤 |
| WO1994008581A1 (en) * | 1992-10-20 | 1994-04-28 | Toray Industries, Inc. | Eosinophil infiltration inhibitor |
| WO1998009946A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-substituierte indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender wirkung |
| WO1998045431A1 (fr) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Gene associe a la metastase cancereuse |
| WO1999043654A2 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Genetics Institute, Inc. | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| JP2002510622A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体 |
| JP2011148809A (ja) | 1998-04-02 | 2011-08-04 | Asta Medica Gmbh | 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JPN6010067318; 南山堂 医学大辞典、１９９０年２月１日発行、第１７版、「好酸球性肉芽腫」、「好酸球増加症」の項 * |
| JPN6013062737; Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｏｋｙｏ） Ｖｏｌ．３６, 1988, ｐｐ．５８３〜５８７ |
| JPN6013062738; 日本泌尿器科学会雑誌 Ｖｏｌ．８７, 1996, ｐｐ．１０８２〜１０９１ |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007523850A (ja) * | 2003-06-05 | 2007-08-23 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アポトーシス誘発作用を有するインドール誘導体 |
| JP2008514547A (ja) * | 2004-05-23 | 2008-05-08 | ハウシー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | セラミューテイン・モジュレーター |
| JP2008519036A (ja) * | 2004-11-08 | 2008-06-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物 |
| JP2010511041A (ja) * | 2006-11-28 | 2010-04-08 | ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド | インジブリンを含むインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の癌を処置するための単独またはさらなる薬剤との組み合わせでの使用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003510274A (ja) | 治療上重要な特性を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体 | |
| US20080057124A1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties | |
| JP4542783B2 (ja) | スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤 | |
| RU2002111866A (ru) | Производные N-замещенного индол-3-глиоксиламида - противоопухолевое лекарственное средство и средство, подавляющее ангиогенез (варианты), фармацевтическая композиция и противоопухолевое лекарственное средство (варианты) | |
| KR20010042368A (ko) | 항종양 활성을 갖는 인돌릴-3-글리옥실산 유도체 | |
| JP2003519137A5 (ja) | ||
| US20050288298A1 (en) | Methods for the treatment of synucleinopathies | |
| CN103619331A (zh) | 抗癌治疗剂 | |
| JP7644988B2 (ja) | Ｈｄａｃ阻害剤と抗ｐｄ－１抗体または抗ｐｄ－ｌ１抗体とを含む薬学組成物 | |
| TW202404592A (zh) | 用於治療癌症之組合療法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070803 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090717 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090717 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101203 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20101228 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110225 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110304 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110304 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110530 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110706 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111107 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20111122 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20111216 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130730 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130802 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140403 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140409 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140502 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140509 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140604 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140609 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140707 |