DE10163421A1

DE10163421A1 - Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum

Info

Publication number: DE10163421A1
Application number: DE10163421A
Authority: DE
Inventors: Elmar Friderichs; Ulrich Jahnel; Wolfgang Strasburger
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2003-07-31
Also published as: AU2002361185A1; WO2003053427A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol zur Herstellung eines Antiemetikums und antiemetisch wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen, die neben einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen weiteren Arzneimittel-Wirkstoff umfassen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol zur Herstellung eines Antiemetikums und antiemetisch wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen, die neben einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen weiteren Arzneimittel- Wirkstoff umfassen.
Übelkeit (Nausea) und Erbrechen (Emesis) treten im Zusammenhang mit zahlreichen Erkrankungen auf oder werden als unerwünschte Nebenwirkung bei der Arzneimitteltherapie z. B. durch Opioidanalgetika (A. L. Kovac, Drugs (2000), 59 (2), 213-243), Narkosemittel (M. R. Tramèr et al., BMJ (1997), 314, 1088-1092) oder Cytostatika (C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234) hervorgerufen. Sie werden von den Betroffenen subjektiv als äußerst unangenehm empfunden und führen - sofern sie als Nebenwirkung einer Arzneimitteltherapie auftreten - nicht selten zu einer schlechten Patienten-Compliance, wenn nicht gar zum Abbruch der Therapie durch den Behandelten.
Für die Behandlung von Nausea und/oder Emesis sind Medikamente aus unterschiedlichen Wirkstoffgruppen gebräuchlich; beispielhaft können Anticholinergika, Dopaminantagonisten, Antihistaminika, 5HT₃- Antagonisten und Corticoide (C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234; A. L. Kovac, Drugs (2000), 59 (2), 213-243) genannt werden.
Besonders große therapeutische Probleme bereitet die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Krebstherapie mit Cytostatika, insbesondere mit Cisplatin; hier haben sich die 5HT₃- Antagonisten als Therapiestandard etabliert (M. S. Aapro, Drugs (1991), 42 (4), 551-568). Da jedoch auch deren Wirksamkeit häufig unbefriedigend ist, besteht weiterhin - insbesondere für die die Krebsbehandlung mit Cisplatin begleitende Prophylaxe und Therapie von Nausea und Emesis - ein bedeutender Bedarf an weiteren Antiemetika (R. E. Gregory, D. S. Ettinger, Drugs (1998), 55 (2), 173-189). Auch die in der Literatur diskutierte antiemetische Wirkung von Fentanyl (N. M. Barnes et al., Neuropharmacology (1991), 30 (10), 1073-1083; T. R. Manullang et al., Anest. Analg. (2000), 90, 1162-1166) hat sich insgesamt als wenig befriedigend erwiesen (G. Mantovani et al., Anticancer Research (1999), 19, 3495-3502).
Der vorliegenden Erfindung liegt daher als eine Aufgabe zugrunde, weitere antiemetisch wirksame Medikamente zur Verfügung zu stellen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen.
(+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol (Formel (I))

ist aus der EP 0 693 475 A1 als ein stark und zentral wirksames Analgetikum bekannt, dessen Wirkung zumindest teilweise durch seine Bindung an µ-Rezeptoren erklärt werden kann. In dieser Hinsicht ähnelt die Verbindung Opioidanalgetika wie z. B. Morphin. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2- methyl-propyl)phenol auch als "Wirkstoff (I)" bezeichnet, was sich nicht nur auf die freie Base, sondern ebenso auf eines ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate bezieht.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß (+)-(1S,2S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol im Gegensatz zu Morphin (und vielen anderen Opioidanalgetika) nicht nur nicht emetisch wirkt, d. h. weder Übelkeit noch Erbrechen auslöst, sondern darüber hinaus antiemetisch wirkt, d. h. die emetische Wirkung von bekannten Emesis- Auslösern wie Morphin oder Emetin (Ipecacuanha-Extrakt) aufhebt. Diese antiemetische Wirkung findet sich nicht nur bei relativ hohen Dosen, sondern über den gesamten untersuchten Dosisbereich, also auch bei Verabreichung geringer Dosen.
Diese Ergebnisse werden u. a. durch Untersuchungen an Frettchen, einem Standard-Modell zum Nachweis emetischer und antiemetischer Wirkeigenschaften (s. z. B. C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234; C. J. Gardner et al., Br. J. Pharmacol. (1995), 116, 3158-3163), erhalten. Bei intraperitonealer (i. p.) Verabreichung einer wäßrigen Lösung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol (in Form des Hydrochlorids) an Frettchen ruft der Wirkstoff in dem untersuchten Dosisbereich von 0,01 bis 10 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht (kurz: mg/kg) weder Würgereize noch echtes Erbrechen hervor. Derselbe Befund ergibt sich bei peroraler (p. o.) Applikation der Wirkstoff(I)-Lösung im gesamten untersuchten Dosisbereich von 1,0 bis 10,0 mg/kg.
Ferner wurde gefunden, daß der Wirkstoff (I) bei Frettchen, denen zuvor der bekannte Emesis-Auslöser Morphin (C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234; C. J. Gardner et al., Br. J. Pharmacol. (1995), 116, 3158-3163) in einer Dosis von 0,1 mg/kg i. v. verabreicht worden war, das Erbrechen der Tiere inhibiert. Dieser Befund wird in einem Versuch am Frettchen mit einem weiteren Emetikum, nämlich Emetin, d. h. Ipecacuanha-Extrakt (C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234; C. J. Gardner et al., Br. J. Pharmacol. (1995), 116, 3158-3163), bestätigt: Auch hier inhibiert die Gabe von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2- methyl-propyl)phenol die durch das Emetin ausgelöste Emesis.
Über Wirkmechanismen, durch welche die antiemetische Wirkung von (+)- (1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol vermittelt wird, kann aufgrund dieser Ergebnisse keine zuverlässige Aussage gemacht, sondern nur spekuliert werden. Dies gilt um so mehr, als in der Literatur (s. z. B. C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234) für die beiden in den oben referierten Versuchen eingesetzten Emetika Morphin und Ipecacuanha-Extrakt unterschiedliche Mechanismen der Emesis-Auslösung diskutiert werden. So zeigt der Wirkstoff - anders als Morphin, das in hohen Dosen antiemetisch wirken kann - über den gesamten Dosisbereich, also auch in geringen Dosen, ausschließlich antiemetische Wirkungen.
Für die erfindungsgemäße Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Therapie von Nausea und/oder Erbrechen ist es bevorzugt, daß das Medikament einen weiteren Wirkstoff zur Prävention und/oder Therapie von Nausea und/oder Erbrechen umfaßt. Ein geeigneter weiterer antiemetischer Wirkstoff ist bevorzugt ausgewählt aus den folgenden Wirkstoffgruppen: Dopaminantagonisten, Benzodiazepine, Corticosteroide, Antihistaminika, Anticholinergika, Phenothiazine, Butyrophenone, Benzamide und insbesondere 5-HT₃- Antagonisten. Bei dem weiteren antiemetischen Wirkstoff handelt es sich insbesondere um Metoclopramid, Domperidon, Haloperidol, Fluphenazin, Sulpirid, Tiaprid, Benzchinamid, Diazepam, Betamethason, Dexamethason, Prednisolon, Cyclizin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Scopolamin, Chlorpromazin, Promethazin, Perphenazin, Prochlorperazin, Droperidol, Bemesetron und besonders bevorzugt um Ondansetron, Bemesetron, Benzaprid, Zacoprid, Dazoprid, p-Chlorphenylalanin, Granisetron, Tropisetron oder Dolasetron. Am meisten bevorzugt als weiterer antiemetischer Wirkstoff ist Ondansetron.
Für die erfindungsgemäße Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Therapie von Nausea und/oder Erbrechen ist es ferner bevorzugt, daß das Medikament zusätzlich mindestens einen opioidartigen Wirkstoff enthält. Diese Kombination erlaubt vorteilhafterweise die gleichzeitige Verabreichung eines Opioids, vor allem zur Behandlung starker Schmerzen, aber auch gegebenenfalls als Narkosemittel, und des antiemetischen Wirkstoffs (I), der den emetischen Eigenschaften des Opioids entgegenwirkt und ihnen vorbeugt bzw. sie unterdrückt. Dabei erweist sich als weiterer Vorteil, daß (+)- (1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol seinerseits über analgetische Wirkeigenschaften verfügt (EP 0 693 475 A1), so daß eine Verminderung der Menge an zusätzlichem Opioid ohne Beeinträchtigung oder Verlust der analgetischen Wirkung mit Hilfe dieser Kombination ermöglicht wird. Das wiederum vermindert das Risiko weiterer unerwünschter Nebenwirkungen, die durch Opioide hervorgerufen werden können, z. B. Obstipation bei Morphinverabreichung.
Vorzugsweise ist dieser zusätzliche opioide Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, die Morphin, Hydromorphon, Fentanyl, Buprenorphin, Tilidin und Tramadol umfaßt.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, daß der Wirkstoff (I) seine antiemtisch Wirkung auch bei gleichzeitiger, vorheriger oder nachfolgender Gabe eines cytostatischen Wirkstoffs entfaltet. So wird im oben genannten Emesis-Modell bei Verabreichung i. v. von 10 mg/kg Cisplatin - für die Chemotherapie vieler Krebserkrankungen Mittel der Wahl - an Frettchen durch die Gabe von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl- 2-methyl-propyl)phenol (als Hydrochlorid) das durch das Cisplatin üblicherweise ausgelöste Erbrechen unterdrückt. Damit eignet sich (+)- (1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol zur die Krebsbehandlung mit Cytostatika (Chemotherapie) begleitenden Prophylaxe und Therapie von Nausea und Emesis. Dabei wird der Wirkstoff (I) als Antiemetikum neben mindestens einem Cytostatikum eingesetzt. Bei dem Cytostatikum handelt es sich vorzugsweise um Carboplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Taxol oder insbesondere Cisplatin.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen, enthaltend (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2- methyl-propyl)phenol in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe.
Bevorzugt umfassen diese pharmazeutischen Zusammensetzungen mindestens einen weiteren Wirkstoff zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen. Ein geeigneter weiterer antiemetischer Wirkstoff ist bevorzugt ausgewählt aus den folgenden Wirkstoffgruppen: Dopaminantagonisten, Benzodiazepine, Corticosteroide, Antihistaminika, Anticholinergika, Phenothiazine, Butyrophenone, Benzamide und insbesondere 5-HT₃-Antagonisten. Bei dem weiteren antiemetischen Wirkstoff handelt es sich insbesondere um Metoclopramid, Domperidon, Haloperidol, Fluphenazin, Sulpirid, Tiaprid, Benzchinamid, Diazepam, Betamethason, Dexamethason, Prednisolon, Cyclizin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Scopolamin, Chlorpromazin, Promethazin, Perphenazin, Prochlorperazin, Droperidol, Bemesetron und besonders bevorzugt um Ondansetron, Bemesetron, Benzaprid, Zacoprid, Dazoprid, p- Chlorphenylalanin, Granisetron, Tropisetron oder Dolasetron. Am meisten bevorzugt als weiterer antiemetischer Wirkstoff ist Ondansetron.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfaßt diese neben dem Wirkstoff (I) zusätzlich ein Opioid. Vorzugsweise ist dieser zusätzliche opioide Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, die Morphin, Hydromorphon, Fentanyl, Buprenorphin, Tilidin und Tramadol umfaßt.
Pharmazeutisch annehmbare Salze bzw. physiologisch verträgliche Salze im Sinne dieser Erfindung sind solche Salze des Wirkstoffs (+)-(1S,2S)-3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol, die bei pharmazeutischer Verwendung physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Säugetier und/oder Menschen - verträglich sind. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze können beispielsweise mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren (physiologisch verträglichen) Salze der Wirkstoffbase (I) mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate. Besonders bevorzugt ist die Hydrochlorid-Bildung, die z. B. durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelösten Wirkstoffbase (I) mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) herbeigeführt werden kann. Der Wirkstoff (I) und seine physiologisch annehmbaren Salze können auch als Solvate, insbesondere Hydrate, vorliegen; die Hydrate können beispielsweise durch Kristallisation aus wäßriger Lösung erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Medikamente und pharmazeutischen Zusammensetzungen können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen und in Form von z. B. Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tabletten, Pellets, transdermalen therapeutischen Systemen, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen oder Aerosolen vorliegen und verabreicht werden und enthalten neben Wirkstoff (I) in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate je nach galenischer Form und in Abhängigkeit vom Applikationsweg pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B. Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen und/oder Bindemittel. Diese Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Medikament oral, subkutan, parenteral, intravenös, pulmonal, intraperitoneal, transdermal, intramuskulär, nasal, buccal, rectal oder auf andere geeignete Weise appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich u. a. Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Pulver zur Inhalation sowie Sprays. In geeigneten perkutanen Applikationszubereitungen liegt der Wirkstoff (I) z. B. in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, vor. Rektal, transmucosal, parenteral, oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol verzögert freisetzen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die neben (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol, in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate, ein weiteres Antiemetikum bzw. ein zusätzliches Opioid bzw. ein zusätzliches Cytostatikum umfassen, können derart gestaltet sein, daß diese Kombinationspräparate bei Verabreichung die enthaltenen Wirkstoffe gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig freisetzen oder die Freisetzung so steuern, daß zunächst einer der Wirkstoffe, z. B. das zusätzliche Opioid oder das zusätzliche Cytostatikum, freigesetzt wird und die Freisetzung des anderen enthaltenen Wirkstoffs, z. B. der Wirkstoff (I), zeitlich verzögert, d. h. später erfolgt, um so die jeweils erwünschte Wirkung aller in der Zusammensetzung enthaltenen Wirkstoffe optimal zur Entfaltung kommen zu lassen. (Selbstverständlich kann - wenn dies für die jeweilige Anwendung wünschenswert ist - die Zusammensetzung auch so gestaltet sein, daß zunächst der Wirkstoff (I) und erst später der weitere bzw. zusätzliche Wirkstoff freigesetzt wird.)
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Medikamente und pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
So kann z. B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels, d. h. (+ )-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate, mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzung zu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzung wird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u. a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Emesis und/oder Nausea in einem Säugetier und/oder Menschen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs (I) in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Antiemetikum oder einem zusätzlichen Opioid oder einem zusätzlichen Cytostatikum, verabreicht wird.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert und ist abhängig vom Gewicht, dem Alter und der Krankheitsgeschichte des Patienten, sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 1000 mg, insbesondere 1 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 50 mg des Wirkstoffs (I) appliziert. Im Falle der kombinierten Verabreichung mit einem weiteren Antiemetikum wird üblicherweise der Wirkstoff (I) in einer Menge von 1 bis 100 mg, insbesondere 1 bis 50 mg, und das weitere Antiemetikum in eine Menge von 1 bis 250 mg, insbesondere 1 bis 50 mg, verabreicht; im Falle der kombinierten Gabe mit Ondansetron ist es bevorzugt, den Wirkstoff (I) in einer Menge von 2 bis 50 mg und Ondansetron in einer Menge von 4 bis 35 mg, insbesondere 8 bis 16 mg, zu verabreichen. Bei der Kombination mit einem zusätzlichen Opioid wird der Wirkstoff (I) in der Regel in einer Menge von 1 bis 100 mg, insbesondere 1 bis 50 mg, verabreicht, während die zu verabreichende Menge des Opoids davon abhängt, ob es sich um starkes oder um ein weniger starkes Opioid handelt. Im Falle der kombinierten Verabreichung mit Morphin wird dieses in einer Menge von 10 bis 500 mg p. o., insbesondere 10 bis 300 mg p. o., bzw. in einer Menge von 10 bis 50 mg i. v, verabreicht, im Fälle der kombinierten Gabe mit Tramadol wird dieses in einer Menge von 25 bis 500 mg, insbesondere 25 bis 300 mg, verabreicht. Bei kombinierter Verabreichung mit einem Cytostatikum wird der Wirkstoff (I) in der Regel in einer Menge von 1 bis 500 mg, insbesondere 1 bis 100 mg, verabreicht, während die Menge und die Wahl des Cytostatikums bzw. der Cytostatika individuell festgesetzt werden. Die genannten Dosismengen können vom fachkundigen Anwender ohne weiteres den individuellen Bedürfnissen und Notwendigkeiten angepaßt werden.

Beispiele

Tierexperimentelle Untersuchungen

Prüfung auf antiemetische Wirkung am Frettchen

Die Untersuchung erfolgte in Abwandlung der Methode von C. J. Gardner et al., Br. J. Pharmacol. (1995), 116, 3158-3163. Als Versuchstiere dienten weibliche Frettchen, denen einige Tage vorher ein permanenter i. v. Zugang in die Jugularvene implantiert wurde. Den Tieren wurde 18 h vor Versuchsbeginn das Futter entzogen, Wasser blieb zur freien Verfügung. 60 min nach dem Einsetzen in Einzel-Beobachtungskäfige (ohne Bodeneinstreu mit Zugang zu 35 g Standardfutter) erhielten die Tiere eine i. p. Applikation der Testsubstanzen. 20 min später wurden die Emesisauslösende Substanz (Morphin oder Ipecacucuanha-Extrakt (Emetin)) appliziert und die Tiere nach dem Zurücksetzen in die Beboachtungskäfige über 2 h auf folgende Verhaltensparameter beobachtet

- Latenz bis zur ersten Würgeperiode (min)
- Anzahl der Würgereaktion (retches)
- Anzahl der Brechreakation (vomits)
- Mittlere Dauer der Übelkeitsperioden (sec)
- Nebenwirkungen

Als Würgereaktion (Retches) wurden rhythmische Schluckbewegungen gegen die geschlossene Glottis gewertet, als Brechrekationen (Vomits) das forcierte Herauswürgen von Mageninhalt.
Pro Versuchsgruppe wurden 5 Tiere behandelt.
Zur Emesisauslösung wurde Morphin HCl (RBI Batch 2883/6) in einer Dosis von 0,1 mg/kg i. v. oder Ipecacuanha Fluid Extrakt, DAC 98 (eingestellt auf 2% Emetin) der Fa. Synpharm (Charge 9906B067) entsprechend einer Dosis von 2 mg/kg Emetin oral appliziert.
Das Versuchsergebnis ist als Gruppenmittelwert (x ± sx) der Ereignisse bei den reagierenden Tieren dargestellt. Ferner ist der %-Anteil der Tiere mit Retches und Vomits berechnet.

Ergebnisse

a) Prüfung auf emetische Eigenwirkung: Siehe Tabelle 1

Tabelle 1

a) Prüfung auf antiemetische Wirksamkeit gegenüber Morphin: Siehe Tabelle 2

Tabelle 2

a) Prüfung auf antiemetische Wirkung gegenüber Ipecacuanha-Extrakt: Siehe Tabelle 3

Tabelle 3

Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung

1 g (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol- Hydrochlorid wird in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von Natriumchlorid auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

1. Verwendung von (+ )-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament mindestens einen weiteren Wirkstoff zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen enthält.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament zusätzlich mindestens ein Opioid enthält.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe, die Morphin, Hydromorphon, Fentanyl, Buprenorphin, Tilidin und Tramadol umfaßt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen, enthaltend (+)-(1S,2S)-3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen weiteren Wirkstoff zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Opioid umfaßt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe, die Morphin, Hydromorphon, Fentanyl, Buprenorphin, Tilidin und Tramadol umfaßt.